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WO2001090087A1 - Heterocyclic compounds - Google Patents

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WO2001090087A1
WO2001090087A1 PCT/JP2001/004400 JP0104400W WO0190087A1 WO 2001090087 A1 WO2001090087 A1 WO 2001090087A1 JP 0104400 W JP0104400 W JP 0104400W WO 0190087 A1 WO0190087 A1 WO 0190087A1
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WO
WIPO (PCT)
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methyl
alkyl
dioxane
compound
formula
Prior art date
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Application number
PCT/JP2001/004400
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kenji Kuwabara
Tomiyoshi Aoki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Shinyaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to AU2001258841A priority patent/AU2001258841B2/en
Priority to UA2002129620A priority patent/UA72625C2/uk
Priority to HU0302397A priority patent/HUP0302397A3/hu
Priority to KR1020027016023A priority patent/KR100545507B1/ko
Priority to IL15297901A priority patent/IL152979A0/xx
Priority to MXPA02011609A priority patent/MXPA02011609A/es
Priority to AU5884101A priority patent/AU5884101A/xx
Priority to EP01932267A priority patent/EP1295875A4/en
Priority to JP2001586275A priority patent/JP3591514B2/ja
Priority to BR0111199-0A priority patent/BR0111199A/pt
Priority to CA002410382A priority patent/CA2410382A1/en
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    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel heterocyclic derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention has a blood triglyceride lowering effect and a low density lipoprotein cholesterol (hereinafter referred to as LDL-C) lowering effect, and further has a blood bran lowering effect, a blood insulin lowering effect, or High-density lipoprotein cholesterol (hereinafter referred to as HDLC) increasing effect or atherosclerosis index [ratio of non-high-density lipoprotein cholesterol to HDL-C; (total cholesterol) Value-HD L-C value) Calculated as / HD L-C value. It has a lowering effect and is useful for the prevention or treatment of coronary artery disease, cerebral infarction, hyperlipidemia, arteriosclerosis, diabetes, and the like.
  • LDL-C low density lipoprotein cholesterol
  • HDLC High-density lipoprotein cholesterol
  • Insulin resistance syndrome is a condition that is present in many patients with obesity and non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM).
  • NIDDM non-insulin-dependent diabetes mellitus
  • the abnormalities in lipid metabolism observed here are mainly caused by an increase in triglyceride levels in blood due to an increase in chi-mouth micron-ultra-low-density lipoprotein and its intermediate metabolite, remnant lipoprotein. Decreased values (Diabetes, 37, 1595-1607 (1988); Arch. Intern. Med., 149, 1514-1520 (1989); Diabetes Care, 14, 173-194 (1991)). '
  • compounds that lower the blood triglyceride level and LDL-C level and increase the HDL-C level or lower the atherosclerosis index are anti-arterial hardeners, especially for preventing or preventing ischemic heart disease.
  • Useful as a therapeutic agent can reduce diabetes, hyperinsulinemia, and hypertension, which are other complications that lower blood glucose and blood insulin levels and become a risk factor for atherosclerotic disease. It is thought that by improving pathological conditions such as sickness and obesity, an effective preventive or therapeutic effect of arteriosclerosis is exhibited.
  • a 2-aryl-5-alkyloxazole or a 2-aryl-5-alkylthiazole derivative represented by the general formula (A), which is similar to the compound of the present invention, has a blood lipid lowering effect or a blood glucose lowering effect. It is known to have.
  • ring 1 represents aryl.
  • V represents oxygen or sulfur.
  • a k 1 represents hydrogen, alkyl or haloalkyl.
  • a k 2 represents alkylene.
  • a k 3 represents an alkylene, an alkenylene or an alkylene which may be substituted by alkoxy, alkoxycanolole, acylthio, asinoleamino, aryl or the like.
  • Q is carboxy, 2,4-oxoxolindione-5-yl, 2, 4-thiazolinedione-5-yl or 1,2,4-oxadiazolidine-1!
  • Ring Ar 2 is a group represented by the following formula [B 1] or formula [B 2]. ]
  • U.S. Pat. Nos. 5,510,360 and 5,480,896 disclose that the 1,2,4-oxadiazolidine-13,5-dione derivative contained in the above general formula (II) has a blood lipid lowering effect or It is described as having a blood glucose lowering effect.
  • the compound represented by the above general formula ( ⁇ ) has a 2-aryl-5-alkyloxazole ring or a 2-aryl-5-alkylthiazoyl ring at the (1) -terminal, (2) ) At the other end, carboxy, 2,4-oxazolinedione-1-yl, 2,4-thiazolinedione-5-yl or 1,2,4-oxazinediazolidine-1,5-dione-1 Having a 2-pill, and (3) It is characterized by having an aromatic ring such as benzene represented by ring Ar 2 in the molecule.
  • European Patent Publication No. 220573 describes that an oxazole derivative represented by the general formula (B) has an anti-arthritic activity.
  • Ar 3 represents a substituted phenyl or cheel.
  • R 2 3 represents hydrogen or alkyl.
  • a k 4 represents alkylene having 1 to 2 carbon atoms.
  • R 24 and R 25 each represent alkyl.
  • Q 1 represents force / repoxy, alkoxycarboel, canolebamoy / re, N "to anorequinole force / rebamoyl, or N, N-dialky / recanolebamoyl.
  • An object of the present invention is to have a blood triglyceride lowering effect, a friend LDL-C lowering effect, and a blood bran lowering effect, a blood insulin lowering effect, or an HDL-C increasing effect or an atherosclerosis index lowering effect.
  • Another object of the present invention is to provide an excellent preventive or therapeutic agent for diabetes, hypertension, obesity, etc., which has both hyperlipidemia and arteriosclerosis.
  • the present inventors have found that a heterocyclic derivative represented by the following formula [1] can achieve the above object, and have completed the present invention.
  • the present invention is a heterocyclic derivative represented by the following formula [1], a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing any of them as an active ingredient.
  • R 1 represents aryl, an aromatic heterocyclic group or cycloalkyl.
  • Such aryl or aromatic heterocyclic groups may be substituted by 1 to 3 identical or different alkyl, haloalkyl, trihaloalkyl, alkoxy, halogen or -toro.
  • Het represents a valent aromatic heterocyclic group. Such an aromatic heterocyclic group may be substituted with an alkyl or a trihaloalkyl.
  • D represents alkylene, alkenylene, alkielene or a group represented by the following formula [2].
  • W represents CH or nitrogen.
  • ni represents an integer of 1 to 10, and n represents an integer of 0 to 9.
  • m + n represents an integer in the range of 1-10.
  • -E represents a group represented by the following formula [3] or [4].
  • Y represents oxygen or sulfur.
  • R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen or alkyl.
  • p represents an integer of 0 to 2.
  • Z is carboxy, alkoxycarbonyl, hydroxymethinole, canolebamoinole, N-hydroxycanolebamoy / re, N-anole-kill-l-bamoyl, N, N-dialkyl-l-l-bamoyl, cyano, 1H-5-tetrazolyl, 1-alkyl-l Represents 5-tetrazolyl or 2-alkyl-1-5-tetrazolyl.
  • D is a group represented by the formula [2]
  • E is a group represented by the formula [4] is excluded.
  • Het is represented by the following formula [5z]
  • R 2 2 is hydrogen, alkyl or trihaloalkyl
  • D is alkylene of 2 to several atoms
  • E is formula [4]
  • the compound wherein Y is oxygen also known compounds included.
  • the compound represented by the formula [1] has a blood triglyceride lowering effect and an LDL-C lowering effect, and further has a blood glucose lowering effect, a blood insulin lowering effect, or IiDL-C.
  • the present inventors have found out that they have an increasing effect or an atherosclerotic index lowering effect.
  • Ri H et is the formula [5 z] der
  • D is alkylene of 2 to several atoms
  • R 2 2 is hydrogen, alkyl or bets
  • Compounds that are lyhaloalkyl, compounds wherein E is of the formula [4] and Y is oxygen are novel compounds not disclosed in any literature.
  • D is alkylene, alkenylene or alkynylene having 3 to 10 carbon atoms.
  • et is a divalent aromatic heterocyclic group represented by the following formula [5].
  • X represents oxygen, sulfur or NR 6
  • R 6 represents hydrogen or alkyl
  • R 2 represents hydrogen, alkyl or trihaloalkyl.
  • H et is a divalent aromatic heterocyclic group represented by the formula [5]
  • X is oxygen, sulfur or NR 6
  • more preferred compounds are those which may be substituted with R 1 to 2 alkyl, halogen, trihaloalkyl or alkoxy, and Het is represented by the following formula [ 5a] is a divalent aromatic heterocyclic group represented by the formula: wherein D is an alkylene or alkylene having 3 to 7 carbon atoms.
  • R 15 represents alkyl or trihaloalkyl.
  • a phenyl which may be substituted with 1 to 2 alkyl, halogen, trihaloalkyl or alkoxy.
  • H et is you express by the formula [5 a]
  • X is oxygen, sulfur or NR 6,;
  • R 6 is hydrogen or alkyl,
  • R 1 5 Is alkyl or trihaloalkyl
  • D is alkylene or alkenylene having 3 to 5 carbon atoms
  • E is a group represented by the formula (3)
  • p is 1
  • Y is oxygen
  • Z is carboxy or alkoxycarbonyl
  • R 1 is phenyl optionally substituted with 1 to 2 alkyl, halogen or alkoxy.
  • Het is a divalent fragrance represented by the formula (5a)
  • X is oxygen, sulfur or NR 6
  • R 6 is hydrogen or ⁇
  • R 15 is alkyl or trihaloalkyl
  • D is alkylene, alkylene or alkulene having 5 to 7 carbon atoms
  • E is a group represented by the formula (4)
  • Y is oxygen
  • R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen or alkyl
  • Z is carboxy or alkoxycarbol.
  • a particularly preferred compound is a compound in which R 1 is optionally substituted with 1 to 2 ′ alkyl or alkoxy.
  • R 1 is optionally substituted with 1 to 2 ′ alkyl or alkoxy.
  • R 1 may be substituted with 1 to 2 alkyl, halogen or alkoxy
  • Het is a divalent aromatic compound represented by the formula [5a].
  • a heterocyclic group X is oxygen, R 15 is alkyl, D is C 5-7 alkylene, alkelleen or alkylene, and E is a group represented by the formula (4).
  • Y is oxygen, R 3 and R 4 are the same alkyl, and Z is carboxy.
  • Preferred examples of the compound [1] according to the present invention include the following heterocyclic derivatives of the following (1) to (14) or a Jeologically acceptable salt thereof.
  • alkyl refers to a linear or branched one having 1 to 7 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butynole, isoptile, sec-Petit / re, tert-Ptintole, n-pentynole, isopentynole, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, and isoheptyl.
  • straight-chain ones having 1 to 3 carbon atoms are preferred, and examples include methyl, ethyl, and n-propyl.
  • C “cycloalkyl” has 4 to 8 carbon atoms, for example, cyclobutinole, cyclopentinole Cyclohex / le, Cyclohepty / le, and cyclooctynole. In particular, those having 5 to 7 carbon atoms are preferable.
  • alkylene is a straight or branched chain having 1 to 1,0 carbon atoms, for example, methylene, ethylene, monomethylethylene, 2-methylethylene, trimethylene, tetramethylene, Pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otatamethylene, nonamethylene, and decamethylene. Those having 3 to 10 carbon atoms are preferred, and those having 3 to 7 carbon atoms are particularly preferred.
  • Alkenylene includes linear or branched C 2-10 carbon atoms, for example, ethereene, 1-propenylene, 2-propenylene, 1-butenylene, 2-ptenylene , 3—buturene, 1—penteurene, 2—pentoulene, 3—penteurene, 4—penturene, 4-methyl-1-3—pentenylene, 1—hexenelen, 2—hexenylene, 3—hexenylene , 4—Hexelen, 5—Hexenylene, 1 Heptenylene, 2—Heptenylene, 3—Heptenylene, 4—Heptenelen, 5—Heptenylene, 6—Heptulene, 1—Octylene, 2— Octelen, 3—Lectin, 4 Lectin, 5—Lectin, 6—Lectin, 7—Lectin, 1—Nonnelen, 2 —Nonnelen, 3—Nonne
  • Alkynylene includes straight-chain or branched-chain ones having 2 to 10 carbon atoms, for example, ethylene, 1-propynylene, 2-propielen, 1-butylene, 2-butylene, 3 —Petylene, 1 Pentylene, 2—Pentile 3 —pentinylene, 4 —penturene, 2 —methinolay 3 —pentinylene,
  • Those having 3 to 10 carbon atoms are preferred, and those having 3 to 7 carbon atoms are particularly preferred.
  • Aryl J includes those having 6 to 10 carbon atoms, for example, ferul, 1-naphthyl, and 2-naphthyl. Phuel is preferred.
  • aromatic heterocyclic group a 5- to 6-membered aromatic ring group having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, or a benzene fused ring thereof Groups.
  • Divalent aromatic heterocyclic group is selected from nitrogen, oxygen and sulfur
  • a 5- to 6-membered aromatic ring group having 1 to 4 heteroatoms or a benzene condensed ring group thereof may be mentioned.
  • pyrrolylene, indoleylene, fururene, benzofuranylene, cheellen, penzocheulene, 'xoxazolylene, thiazoli, len benzothiazolylen, imidazolylen, benzoimidazo Rylene, 1H—1,2,4—triazolylen, pyridinylene, pyrimigeren, pyrazulene, 1,3,5—triadylene. .
  • Halogen includes, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • haloalkyl examples include the halogens described above.
  • trihaloalkyl examples include trifluoromethyl, trichloromethyl, 2,2,2-trifluoroethylenol, and 2,2,2-trichloroethyl.
  • Compound [1] can be produced, for example, by the method described below or the method described in Examples.
  • the compound of the present invention [1a] in which ⁇ is £ represented by the formula [3] and ⁇ is an alcoholic carbohydrate can be produced by reacting the compound [11] with the compound [22]. .
  • R 1 Het, D, Y, p, and R 3 have the same meanings as described above.
  • R 11 represents alkyl.
  • This reaction is usually carried out in a suitable solvent (eg, acetonitrile, N, N-dimethyl).
  • a suitable solvent eg, acetonitrile, N, N-dimethyl.
  • Polar solvents such as chloroformate (DMF), tetrahydrofuran '(THF).
  • Ether solvents such as getyl ether, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and methylene chloride, methyl acetate, ethyl acetate, etc. -20 to 150 ° C in the presence of a Lewis acid (for example, boron trifluoride ether complex) in an ester solvent, a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, n-hexane, or a mixed solvent thereof.
  • a Lewis acid for example, boron trifluoride ether complex
  • a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, n-hexane, or a
  • the compound C 1 b] of the present invention in which E is a group represented by the formula [4] and Z is carboxy is obtained by reacting the compound [12] with the compound [13] ⁇ , followed by acid treatment Can be manufactured.
  • Lb (wherein, R 1 Het, Y, R 3 , and R 4 are as defined above. L represents a leaving group such as halogen, methanesulfonyloxy, and toluenesulfonyloxy. T represents halogen. R 13 and R 14 are the same or different and represent alkyl. D 1 represents alkylene, alkenylene or alkynylene having one less carbon number than D (D is as defined above). ]
  • Compound [14] is generally used as a non-protonic solvent (for example, polar solvents such as acetotril, N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), and getyl ether).
  • polar solvents such as acetotril, N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), and getyl ether.
  • ether solvents halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and methylene chloride, ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate, and hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and n-hexane, or mixtures thereof.
  • compound [13] is treated with a metal reagent such as butyllithium or magnesium, and then in the presence of compound [12] and copper iodide or copper bromide at -80 to 150 ° C.
  • a metal reagent such as butyllithium or magnesium
  • compound [12] and copper iodide or copper bromide at -80 to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of the compound [12], the compound [13] and the metal reagent, and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 24 hours.
  • the amount of the metal reagent and the compound [12] to be used is preferably twice the molar amount of the compound [13].
  • Compound [1b] can be usually produced by treating with an acid (eg, hydrochloric acid) in an alcohol solvent (eg, methanol, ethanol) at ⁇ 80 to 80 ° C. for 5 minutes to 24 hours.
  • an acid eg, hydrochloric acid
  • an alcohol solvent eg, methanol, ethanol
  • the compound [1c] of the present invention in which D is an alkylene having an unsaturated bond portion adjacent to Het can also be produced by a Wittig reaction using the compound [15] and the compound [16]. it can.
  • This reaction can be usually carried out in the same solvent as in the above-mentioned Production Method A, in the presence of a base (eg, sodium hydride) at -20 to 150 ° C.
  • a base eg, sodium hydride
  • the reaction time varies depending on the type of the compound [15] and the compound [16] and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 24 hours.
  • the amount of compound [16] to be used is preferably 1- to 1.2-fold the molar amount of compound [15].
  • E is a group represented by the formula '[3] or [4], and Z is alkoxycarbon.
  • the compound [1d] of the present invention is a compound [17] Linoxylin chloride, Thioyl chloride, Lin pentoxide, Davy reagent methyl (2,4-bis (methylthio) 1-1,3-dithia-1,2,4-diphosphethane-1,2,4-disulfide), Lawson It is also possible to react with a reagent (2,4-bis (4-methoxyphenyl) -11,3-dithia-12,4-diphosphethane-1,2,4-disulphide), pammona or alkylamine. Can be manufactured.
  • E 1 represents a group represented by the following formula [31] or formula [41].
  • R 3 , R 4 , R 11 , ⁇ , and ⁇ are as defined above.
  • This reaction is usually carried out in a suitable solvent (e.g., a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, or xylene; a chloroform solvent; a halogenated hydrocarbon solvent such as methylene chloride; ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide (DMF), etc.).
  • a suitable solvent e.g., a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, or xylene; a chloroform solvent; a halogenated hydrocarbon solvent such as methylene chloride; ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide (DMF), etc.
  • a polar solvent such as an ether-based solvent such as tetrahydrofuran (THF) and dimethyl ether, acetic acid, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction time varies depending on the type of reagent used (for example, oxychloride, Lawson's test, alkylamine), the type of compound [.17], and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 24 hours. is there.
  • Oral Sonone reagent, gammoua or alkylamine is preferably 1 to 10 times the molar amount of compound [17].
  • H et is the formula [5 a]
  • a group E is represented by the formula [4]
  • Z is a compound of the invention which is an alkoxycarbonyl [l e] is compound [1 8] and of compound [19] can also be produced.
  • This reaction can be carried out usually at ⁇ 20 to 150 ° C. in the same solvent as in the above-mentioned Production Method A, in the presence of a base (eg, sodium hydride, sodium carbonate).
  • a base eg, sodium hydride, sodium carbonate.
  • the reaction time varies depending on the type of the compound [18] and the compound [19] and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • the compound [19] is preferably used in an amount of 1 to 1.2 times the molar amount of the compound [18].
  • the compound [1d] of the present invention in which H et is the above formula [5a] can also be produced by reacting the compound [20] with the compound [21].
  • This reaction is usually carried out without a solvent or in the same solvent as in the above-mentioned Production Method A, in the presence or absence of a base (eg, sodium hydride, sodium carbonate) at ⁇ 20 to 150 ° C. be able to.
  • a base eg, sodium hydride, sodium carbonate
  • the reaction time varies depending on the type of the compound [20] and the compound [21] and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • the compound [21] is preferably used in an amount of 1 to 1.2 times the molar amount of the compound [20].
  • the compound [1 g] of the present invention can be produced by reacting the compound [1 h] of the present invention with an alcohol [73] or an alkylating agent. '
  • the compound [lh] of the present invention by reacting the compound [lh] of the present invention with the compound [82], that is, ammonia, hydroxylamine, alkylamine or dialkylamine, Z is carpamoyl, N-hydroxycarbamoinole, N-
  • the compound [1i] of the present invention which is aralkyl carpamoyl or N, N-dialkylcarbamoyl, can be produced.
  • R 1 R 11 , H et ;, D, and E 1 have the same meanings as described above.
  • R 7 represents hydrogen
  • R 8 represents hydrogen, hydroxy or alkyl
  • R 7 represents alkyl
  • R 8 represents alkyl
  • E 2 represents a group represented by the following formula [32] or [42]
  • E 3 represents a group represented by the following formula [33] or [43].
  • R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , Y, and p are as defined above.
  • the hydrolysis of the compound [1 g] is usually carried out by using an acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, P-toluenesulfonic acid) or an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butyl alcohol and water in a mixed solvent.
  • the reaction can be carried out at ⁇ 20 to 150 ° C. in the presence of a base (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide).
  • the reaction time varies depending on the type of the compound [1 g] and the reaction temperature. Usually, 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • the amount of the acid or base to be used is preferably 1 to 20 moles per 1 g of the compound.
  • the condensation of the compound [1h] with the alcohol [73] is usually carried out using such an alcohol as a solvent in the presence of an acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, P-toluenesulfonic acid) at -20 to 150 C
  • an acid eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, P-toluenesulfonic acid
  • the reaction time varies depending on the type of the compound [1 h] and the alcohol, and the reaction temperature, but is usually appropriate for 30 minutes to 24 hours.
  • the acid is preferably used in an amount of 0.1 to 1.2 moles per mole of the compound [lh]. ⁇
  • a condensing agent e.g., N, hexyl Cal positive imide to N 5 Jishikuro, 1, 1, One Rubo - Rujii Mi imidazole
  • the reaction time varies depending on the type of the compound [lh], the alcohol and the condensing agent, and the reaction temperature, but is usually appropriate for 30 minutes to 24 hours.
  • the amount of the condensing agent used is based on the compound [lh]. A molar amount of 1 to 1.2 times is preferred.
  • the reaction of the compound [lh] with an alkylating agent can be carried out at ⁇ 20 to 150 ° C. in the same solvent as in the above-mentioned Production Method A.
  • the reaction time varies depending on the compound [lh], the type of the alkylating agent, and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate (the amount of the alkylating agent to be used is 1 to 1 with respect to the compound [1h].
  • the reaction between the compound [lh] and the compound [82] can be carried out in the same manner as in the condensation reaction between the compound [1h] and the alcohol [73].
  • the compound [1i] of the present invention can also be produced by reacting a reactive derivative of the compound [1h] with the compound [82] according to a known method.
  • a reactive derivative of the compound [1h] with the compound [82] according to a known method.
  • Examples thereof include those commonly used for amidation, such as acid halides (eg, acid chlorides and acid promides), mixed acid anhydrides, and active amides.
  • the reaction is carried out using a non-protonic solvent (for example, a polar solvent such as acetonitril, N, N-dimethylformamide (DMF), Ether solvents such as trahydrofuran (THF) and getyl ether; halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and methylene chloride; and hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and n-hexane.
  • a non-protonic solvent for example, a polar solvent such as acetonitril, N, N-dimethylformamide (DMF), Ether solvents such as trahydrofuran (THF) and getyl ether
  • halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and methylene chloride
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and n-hexane.
  • a base for example, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, sodium hydroxide
  • the reaction time varies depending on the type of the acid halide and the compound [82] and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • [82] is preferably used in an amount of 1 to 1.2 times the molar amount of the acid halide.
  • the compound [1k] of the present invention wherein D is alkenylene and the unsaturated bond part thereof is in contact with Het, can also be obtained by dehydrating the compound [1j] of the present invention wherein D is alylene. Can be manufactured.
  • the compound of the present invention [1k] is obtained by hydrogenating the compound of the present invention [lm] in which D is alkynylene and the unsaturated bond portion thereof is in contact with Het. Can also be manufactured.
  • the compound [1 j] of the present invention can also be produced by hydrogenating the compound [lk] of the present invention.
  • the dehydrogenation of the compound [1j] is usually carried out in the same solvent as in the above-mentioned Production Method A, using N-mouth mosscinimide (NBS) or N-chlorosuccinimide (NCS) in the range of -20 to 150 And then reacting with a base (for example, sodium hydroxide, hydroxylating power) in an alcohol solvent such as methanol or ethanol.
  • NBS N-mouth mosscinimide
  • NCS N-chlorosuccinimide
  • the reaction time varies depending on the type of the compound [1j] and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • the amounts of NBS, NCS, and base used are preferably 1 to 1.2 times the molar amount of compound [1j3].
  • the hydrogenation of the compound [lm] can be usually performed at ⁇ 20 to 150 ° C. in the presence of a palladium catalyst (eg, palladium calcium carbonate, palladium carbon) in an alcohol solvent such as methanol or ethanol.
  • a palladium catalyst eg, palladium calcium carbonate, palladium carbon
  • the reaction time varies depending on the type of the compound [lm], the palladium catalyst, and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • the amount of the palladium catalyst to be used is preferably 0.05 to 0.5 monol per compound [lm].
  • the hydrogenation of the compound [lk] can be usually carried out in an alcohol solvent such as methanol or ethanol in the presence of a palladium catalyst (eg, palladium carbon) at ⁇ 20 to 150 ° C.
  • a palladium catalyst eg, palladium carbon
  • the reaction time varies depending on the type of the compound [1k], the palladium catalyst, and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • the amount of the palladium catalyst is 0.0 5 to 0.2 molar amount of the compound [lk] is preferred.
  • the compound of the present invention is a Z Gahi Dorokishimechiru [ln] is, Z is alkoxy force Lupo - can be prepared by reducing a compound of the invention which is Le [1 g].
  • E 4 represents a group represented by the following formula [34] or formula [44].
  • R 3 , R 4 , Y, and p are as defined above.
  • This reaction is carried out using a reducing agent (eg, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium diisobutylaluminum hydride) and an appropriate solvent (eg, tetrahydrofuran (THF), getyl ether, etc.).
  • a reducing agent eg, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium diisobutylaluminum hydride
  • an appropriate solvent eg, tetrahydrofuran (THF), getyl ether, etc.
  • Ether solvent polar solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide
  • alcohol solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, or a mixed solvent thereof
  • the reaction time varies depending on the compound [1 g] and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • the amount of the reducing agent used is preferably 0.5 to 2 moles per mole of the compound [lg].
  • the compound of the present invention [1q] is a compound in which Z is carbamoyl or N-hydroxycarbamoyl.
  • the present invention can be produced from the present compound [1p].
  • E 5 is a group represented by the following formula [3 5] or formula [4 5]
  • E 6 represents a group table by the following equation [3 6] or formula [4 6].
  • R 3 , R 4 , Y, and p are as defined above.
  • R 12 represents hydrogen or hydroxy.
  • a dehydrating agent eg, phosphorus pentoxide, thionyl chloride, This can be done by treatment with trifluoroacetic anhydride, N, N, -dihexyl carbyl imide.
  • the reaction temperature is carried out in one 20 to 200 ° C, the reaction time, the compound [1 p], the kind of dehydration agents and the reaction temperature but is usually, c dewatering 30 minutes to 24 hours is ⁇
  • the amount of the agent to be used is preferably 1 to 5 times the molar amount of the compound [lp].
  • the present compound [1r], wherein E is a group represented by the formula [3] or [4], and Z is 1H-5-tetrazolyl, is a compound of the present invention [1q] wherein Z is cyano. Is reacted with an azide.
  • R 3 , R 4 , Y, and p are as defined above.
  • This reaction is usually carried out in a suitable solvent (alcohol-based solvent such as methanol, ethanol, methoxethanol, hydrocarbon-based solvent such as benzene or toluene, halogenated hydrocarbon-based solvent such as chloroform, methylene chloride, etc.). , N-Dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoside, etc., polar solvents, tetrahydrofuran (THF), etc., or mixed solvents thereof, azide (eg, sodium azide,
  • the reaction can be carried out at 0 to 200 ° C. in the presence of azidotrimethylsilane and azidotrimethyltin.
  • Lithium chloride / ammonium chloride can also be used as an additive.
  • the reaction time varies depending on the compound [1q], the kind of azide and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 100 hours is appropriate.
  • E is a group represented by the formula [3] or [4], and Z is 1-alkyl-15-tetrazolyl in the present compound C ls] wherein Z is 2-alkyl-15-tetrazolyl;
  • the compound of the present invention [1r] which is H-5-tetrazolyl It can be produced by reacting with an alkylating agent.
  • R 20 represents alkyl.
  • E 8 represents a group represented by the following formula [38] or formula [48].
  • R 3 , R 4 , Y, ⁇ , and R 20 are as defined above.
  • This reaction is carried out, for example, at 0 to 150 ° C. in the same solvent as in the above Production Method II, in the presence of an alkylating agent (eg, alkyl halide, alkyl mesylate, alkyl tosylate) and a base.
  • an alkylating agent eg, alkyl halide, alkyl mesylate, alkyl tosylate
  • a base is an organic amine
  • reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually appropriate for 30 minutes to 100 hours.
  • the amount of the halogenating agent and the base to be used is 1 to 10 times, preferably 1 to 5 times, the molar amount of the compound [1r].
  • the compound of the present invention may have a tautomer. Each tautomer is also included in the present invention.
  • the compounds of the present invention may have geometric isomers based on the presence of a double bond. Each geometric isomer and mixtures thereof are also included in the present invention.
  • the compounds of the present invention may exist in stereoisomers based on the presence of an asymmetric carbon. Each stereoisomer and mixtures thereof are also included in the present invention.
  • the stereoisomers can be obtained from the mixture using gel chromatography.
  • the stereoisomer can be obtained from the mixture by liquid chromatography using an optically active substance separation column (for example, CHIRALCEL (registered trademark) OD, CHIRALCEL (registered trademark) OF) manufactured by Daicel Corporation. be able to.
  • an optically active substance separation column for example, CHIRALCEL (registered trademark) OD, CHIRALCEL (registered trademark) OF
  • a pharmaceutically acceptable salt can be formed by a known method.
  • Salts include alkali metal salts (such as sodium salts and potassium salts), alkaline earth metal salts (such as calcium salts and magnesium salts), ammonium salts, and organic amines (such as triethylamine, lysine, and algiene). ) And the like.
  • the alkali metal salt of the compound of the present invention can be obtained by adding one equivalent of sodium hydroxide or a hydroxylic solvent to the compound of the present invention, preferably in an alcohol solvent. Can be.
  • the alkaline earth metal salt of the compound of the present invention is obtained by dissolving the alkaline earth metal salt produced by the above method in water, methanol, ethanol or a mixed solvent thereof, and adding one equivalent of calcium chloride or the like. be able to.
  • a pharmaceutically acceptable salt can be formed by a known method.
  • the salt include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, and salts with organic acids such as fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • the hydrochloride of the compound of the present invention can be obtained by adding 1. equivalent of hydrochloric acid to the compound of the present invention, preferably in an alcohol solvent.
  • the compound of the present invention or a salt thereof can be separated and purified from the reaction mixture by a usual means, For example, it is isolated and purified by using means such as extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, and thin-layer chromatography.
  • the compound used as a starting material in the production of the compound of the present invention is a known compound or can be produced, for example, by the method described below or the method described in Reference Example.
  • D is CH 2 - A D 1 Y hemp compound with oxygen [1 1 a
  • the compound ⁇ Pi Y is sulfur [1 1 b] can be produced by the following method.
  • Compound [51] can be obtained by dehydration-condensing compound [50] and acetone in a suitable solvent (eg, benzene) in the presence of an acid catalyst (eg, p-toluenesulfonic acid).
  • a suitable solvent eg, benzene
  • an acid catalyst eg, p-toluenesulfonic acid
  • Tri-n-butylphosphine and copper iodide are added to compound [51] in a suitable solvent (for example, dry tetrahydrofuran), and reacted with compound [12] at -60 ° C or lower to react with compound [5]. 2] can be obtained.
  • a suitable solvent for example, dry tetrahydrofuran
  • Magnesium may be used instead of tree n-butylphosphine and copper iodide.
  • Compound [52] in a suitable solvent eg, ethanol, methanol
  • acidic conditions eg, with addition of p-pyridinium toluenesulfonate
  • Compound [11a] can be obtained by treatment with C. ,
  • the compound [50] used as a raw material in the production of the compound [11a] can be produced by the following method.
  • D 1 T is as defined above.
  • R 18 represents alkyl.
  • the compound [53] and malonic acid diester [54] are reacted in a suitable solvent (for example, dry tetrahydrofuran) in the presence of a base catalyst (for example, sodium hydrogen hydride) at -50 to 100 ° C.
  • a suitable solvent for example, dry tetrahydrofuran
  • a base catalyst for example, sodium hydrogen hydride
  • Compound [55a] can be obtained by reacting compound [55] in the same manner as in Production Method I described above. Preparation of Compound ⁇ 50b]
  • the compound [50b] in which p is 0 can be produced by the following method.
  • Compound [50b] can be obtained by reacting compound [56] with an oxidizing agent (eg, osmium tetroxide) in a suitable solvent (eg, getyl ether) at ⁇ 20 to ⁇ 0.
  • an oxidizing agent eg, osmium tetroxide
  • a suitable solvent eg, getyl ether
  • the compound [50c] in which p is 2 can be produced by the following method.
  • Compound [60c] can be obtained by reducing compound [60] in the same manner as in Production Method I described above.
  • the compound [50c] can be obtained by reduction in the same manner as described above.
  • Het is a group represented by the formula [5a]
  • D is D 1 —CH 2
  • p is 1
  • Y is The compound [11c] which is oxygen and the compound [11d] wherein Y is sulfur can be produced by the following method.
  • I 1 , R 15 , R 18 , D 1 X, and L have the same meanings as described above.
  • a compound (18) and a dialkyl malonate in a suitable solvent eg, tetrahydrofuran, ethanol
  • a base eg, sodium alkoxide such as sodium ethoxide, sodium hydride
  • the compound [81] can be obtained by reacting in the presence at -20 ° C to room temperature.
  • Compound [11d] can be obtained by reacting compound [11c] in the same manner as in the reaction from compound [1ia] to compound [11b].
  • Compound [13] used as a raw material in Production Method B can be produced by the following method.
  • R 3 , R 4 , R 11 , R 13 , R 14 , D 1 , Y, and T are as defined above. You. ]
  • Compound [61] can be obtained by reacting compound [19] with compound [53] in the same manner as in Production method E.
  • Compound [62] can be obtained by treating compound [61] in the same manner as in the hydrolysis in Production method G described above.
  • Compound [13] can be obtained by reacting compound [62] with compound [63] in a suitable solvent (for example, toluene) at 90 to 150 ° C.
  • a suitable solvent for example, toluene
  • the compound [16] used as a raw material in the production method C can be produced by the following method. 3 ⁇ 4-E
  • the compound [17] used as a raw material in the production method D can be produced by the following method.
  • Compound [69] can be obtained from compound [67] and compound [68] in the same manner as in the production method of compound [59] described above.
  • Compound [70] can be obtained from compound [69] in the same manner as in the production method of compound [60] described above.
  • the compound [70] and the compound [71] are reacted in an appropriate solvent (for example, pyridine) at 50 to 110 ° C, and then water is added thereto to react at 30 to 100 ° C. [72] can be obtained.
  • an appropriate solvent for example, pyridine
  • Compound [17] can be obtained by reacting compound [72] in the same manner as in the production method of compound [1 g] from compound [1 h] in production method G described above. Production of compound [68a]
  • the compound [68] used as a raw material in the production of the compound [17] is as follows: It can be manufactured by a method.
  • E 1 compound is a group represented by the formula [4 1] [6 8 b] is the following It can be manufactured by a method.
  • Compound [19b] can be obtained by reacting compound [19] with compound [75] in the same manner as in the production method of compound [61] described above.
  • Compound [18] used as a raw material in Production Method E can be produced by the following method.
  • Compound [77] and a brominating agent eg, triphenylsphine carbon tetrabromide
  • a sulfonic acid halide eg, p-toluenesulfonic acid chloride
  • the compound [18] can be obtained by reacting at ⁇ 20 to 150 ° C.
  • the compound [21] used as a raw material in the production method F can be produced by the following method. -
  • R 15 , D and EL 1 are as defined above.
  • Reacting compound [78] with an oxidizing agent eg, m-chloroperbenzoic acid
  • a suitable solvent eg, methylene chloride
  • the compound [79] can be reacted with lithium chloride or lithium bromide in a suitable solvent (for example, dry tetrahydrofuran) at room temperature to obtain the compound [80].
  • a suitable solvent for example, dry tetrahydrofuran
  • Compound [21] can be obtained by reacting compound [80] with a Jones reagent (eg, concentrated sulfuric acid and chromium (VI) oxide) in a suitable solvent (eg, acetone) at room temperature. it can.
  • a Jones reagent eg, concentrated sulfuric acid and chromium (VI) oxide
  • a suitable solvent eg, acetone
  • the compound of the present invention has a blood triglyceride lowering action and an LDL-C lowering action, it prevents or prevents diseases such as hyperlipidemia caused by high blood triglyceride level or high blood total cholesterol level. Effective for treatment.
  • the compound of the present invention has a blood triglyceride-lowering effect, and an ultra-low-density lipoprotein cholesterol, in KK-Ay mice, which are NIDDM model animals exhibiting hypertriglyceridemia, high blood bran and hyperinsulinemia.
  • VLDL-C blood triglyceride-lowering effect
  • LDL-C lowering effect LDL-C lowering effect
  • blood glucose lowering effect blood insulin lowering effect
  • HDL-C high effect or arteriosclerosis index lowering effect
  • arteriosclerosis index lowering effect a particularly excellent agent for preventing or treating arteriosclerosis as compared with known compounds.
  • the toxicity of the compound of the present invention is sufficiently lower than the effective dose.
  • the compound of the present invention and the pharmaceutical composition of the present invention are effective for prevention and treatment of arteriosclerosis caused by hyperlipidemia, as well as, for example, myocardial infarction, percutaneous transluminal coronary artery dilatation.
  • Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty PTCA
  • Coronary artery disease including reocclusion after treatment, angina and ischemic heart disease caused by coronary artery disease, cerebral infarction including cortical branch infarction and perforator infarction, thrombus
  • PTCA Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty
  • Coronary artery disease including reocclusion after treatment, angina and ischemic heart disease caused by coronary artery disease, cerebral infarction including cortical branch infarction and perforator infarction, thrombus
  • it can be applied to the prevention or treatment of arteriosclerosis and the like caused by this.
  • the compound of the present invention and the pharmaceutical composition of the present invention can also be applied to the prevention or treatment of obesity, hypertension, diabetes, especially non-insulin-dependent diabetes.
  • the compound of the present invention is administered as a medicament
  • the compound of the present invention is used as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, 0.1 to 99.5%, preferably 0. . as a pharmaceutical composition containing 5% to 90%, in a c carrier administered to an animal, including humans, solid diluents semisolid or liquid, or aid a kind of filler and other formulations Used.
  • the pharmaceutical compositions are administered in dosage unit form.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered intravenously, orally, intraosseously, topically (such as transdermally), or rectally. Needless to say, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods. Oral administration is particularly preferred.
  • the dose as a pharmaceutical composition for preventing or treating arteriosclerosis is desirably determined in consideration of the patient's condition such as age and weight, the administration route, the nature and extent of the disease, etc.
  • the amount of the active ingredient of the present invention per day is in the range of 0.1 to 100 mg / hit, preferably in the range of 0.5 to 20 tng / hit. In some cases, lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. It can also be administered in divided doses two to three times a day.
  • the present invention can also be applied to a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetes and other diseases using the same dose as described above.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetes and other diseases using the same dose as described above.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography ( ⁇ Kogel (registered trademark) C-200, n-hexane: ethyl acetate-20: 1) to give a slightly yellow oil of the target compound. 5 g were obtained.
  • Lithium aluminum hydride (8 g) was added to dry ether (21.4 m1), and a solution of 46.7 g of dibutyl butyl ethyl dibutyl ester (26.7 g) was added dropwise under ice-cooling with stirring. . After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was cooled with ice water and 173 ml of tetrahydrofuran / 14.7 ml of water was added dropwise little by little. Next, 14.7 ml of 1N sodium hydroxide and 35 mi of water were added, and the mixture was stirred for 15 minutes. The insoluble matter was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to give a colorless oily substance of the target compound. 18.2 g were obtained.
  • the reaction solution was poured into ice water, extracted with ether, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was distilled under reduced pressure to obtain 12.2 ′ Og of the target compound as a colorless oil.
  • N-dimethylformamide is added 4.Og of 60% sodium hydride, and 11.8 g of methyl 2-hydroxyisobutyrate is added dropwise under ice-cooling and stirring. And stirred for 10 minutes. Next, 122 g of 1,6-dibutenemohexane was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • c-1 5 (4-benzoylamino-1,4,4-bis' (ethoxycanolepo-norre) ptinole) 1-2-methinole-1,3-dioxane 1.r-1—potassium ethyl ester, c-5- ( 5-benzoylamino-5,5-bis (ethoxycarbol) pentyl) -1-methyl-1,3-dioxane-r-ethyl-2-carboxylate, c-5- (6-benzoimethyleneamino-6 , 6-Bis (ethoxycarbonyl) hexyl) -1-2-methyl-1,3-dioxane r-2-Fe-Rubonate, c-5- [5,5-Bis (ethoxycanoleponyl) -1 5 — (4—Phenoleo i zylamino) pentile] — 2—Methinole 1, 3-Dioxane 1 r 1 2—
  • c-1 5 [5-Acetyl-5— (3—Funoleo-4-4-methinolebenzinoreamino) pentyl] 1 2 —Methyl-1, 3-dioxane 1 r 1 2 —Carboxylic acid, c — 5 — [5—Acetyl One 5 — (4-Ethylbenzoylamino) pentyl] — 2 —Methyl-1,3-dioxane-1-r-1-carboxylic acid, and
  • Reference example 3 4- (5-Bromopentyl) -1-5-Methino-l 2-Fe-Z-oxazolone, dry ether 6 2-ml 5- (5-Methyl-1-Fe-Loxazolu-Ru 4-yl) 1-1-1-Pen 2.9 g of ethanol was added and dissolved, 8.4 g of carbon tetrabromide was added, and 6.6 g of triphenylphosphine was added little by little under ice-cooling and stirring. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours, the reaction solution was filtered to remove insolubles, and the filtrate was concentrated.
  • the aqueous layer was acidified with hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 24.19 g of a colorless oil.
  • the obtained oily substance was dissolved in 50 ml of ethyl acetate, 150 ml of xylene was added, and the mixture was stirred at 130 ° C for 15 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained crystals were washed with diethyl ether to obtain 17.22 g of the desired compound as colorless crystals.
  • the reaction solution was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the extract was washed with water, 10% hydrochloric acid, water, and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate in that order, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and isopropyl ether was added to the residue for crystallization to obtain 15.1 g of the desired compound as colorless crystals.
  • Boiling point 1 18.5 to 1 19 ° C / 18 mmH g
  • 6-chloro-1--2-ethoxycarbinone 2- (p-to7-leoinoleamino) hexanoic acid and tinole 103.2 g are dissolved in methanol 4 12 m 1, and sodium hydroxide 24 A solution of 98 ml of 5 g of water was added, and the mixture was heated under reflux for 16 hours. The reaction solution was concentrated, ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was acidified with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. After washing with water, the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to obtain 80.0 g of a colorless gum.
  • the extract was washed with 10% hydrochloric acid, ice water, and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate in that order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was crystallized by adding getyl ether to give 7.25 g of the desired compound as colorless crystals.
  • c-1-5 [5-Acetyl-1-5— (3,4-dimethylbenzoylamino) pentyl] -12-methinole-1,3—dioxane-1r—methyl 2-carboxylate, c-1-5— [5 —Acetinole-5— (4-Methoxybenzoylamino) pentyl] -1-Methylizure 1,3-Dioxane r 1-2-Methyl rubonate,
  • Methyl 2-aminoacetate hydrochloride 1 To 250 ml of a dichloromethane suspension of 2.56 g of dichloromethane was added 20.24 g of triethylamine, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. After cooling on ice, a solution of 14.66 g of 2-toyl chloride in 2 Om1 of dichloromethane was slowly added dropwise, and the ice bath was removed, followed by stirring at room temperature for 14 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with dichloromethane. One filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was crystallized by adding t-butyl methyl ether. I let it. By combining both, 17.20 g of the target compound was violent as light brown crystals.
  • the extract was washed with water and saturated saline in that order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction solution was cooled, poured into an aqueous solution of sodium bicarbonate, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • a compound of order ⁇ was produced in the same manner as in Examples 1 and 2.
  • Example 6 2—Methynole 1-5— ⁇ 4- [5-Methynole 2— ( ⁇ -tolyl) oxazol.l—4—isl] butyl ⁇ -1,3-Dioxane 1-r-2—Rubonic acid Methinole Tonolen 17 ml in 7 ml c—5— [5-Acetyl-15— (p-tonoleinoinolemino) pentyl] 1-2—Methyl-1,3, dioxane r—2-Methyluronic acid 0.8 5 g was dissolved, phosphorous chloride 644 mg was added, and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours.
  • reaction solution was cooled, poured into ice water, neutralized with an aqueous solution of sodium bicarbonate, extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • Hl-N RCCDCl 3 6: 1.36 to 1.39 (6H, m), 1.2 (6H, s), 1.54 to 1.61 (2H, m), 1.72 to 1.80 (2H, m), 2.78 to 2.86 (2H, ra), 3.31 to 3.38 (2 ⁇ , m), 3.73 (3 ⁇ , s),

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Description

明 細 書
複 素 環誘 導 体
技 術分 野
本発明は、 新規な複素環誘導体及びその薬学的に許容される塩に関する。 本発明化合物は、 血中トリグリセリ ド低下作用、 及ぴ低比重リポ蛋白質コ レステロール （以下、 L D L— Cという） 低下作用を有し、 さらに血糠低下 作用、.血中インス リ ン低下作用、 又は高比重リポ蛋白質コ レステロール （以 下、 HD L— Cという） 増加作用若しくは動脈硬化指数 〔非高比重リポ蛋白 質コ レステ ロ ール と H D L -Cの比であ り 、 （総コ レステロ ール値 一 HD L- C値） /HD L- C値で算出する。〕 低下作用を有しており、 冠動脈 疾患、 脳梗塞、 高脂血症、 動脈硬化症、 又は糖尿病等の予防又は治療に有用 である。
背 景 技 術
虚血性心疾患発症率の高いマルチリスク群として、 糖 ·脂質代謝異常及び 高血圧症を併発したイ ンスリン抵抗性症候群が注目きれている。 イ ンス リ ン 抵抗性症候群は、 肥満やインス リ ン非依存性糖尿病 （N I DDM) 患者の多 くが呈する病態である。 ここで認められる脂質代謝異常は、 主と してカイ口 ミクロンゃ超低比重リポ蛋白質及びそれらの中間代謝物であるレムナン ト リポ蛋白質の増加による血中 トリグリセリ ド値の増加及ぴ HD L - C値の 低下である （Diabetes, 37, 1595-1607 (1988)； Arch. Intern. Med. , 149， 15 14-1520(1989)； Diabetes Care, 14, 173-194(1991)) 。 '
血中 トリグリセリ ド値が動脈硬化性疾患の重要な危険因子である可能性 は、 以前より多く論じられてきたが、 明確な関連性は確立されていない。 し かしながら、 最近の動脈造影法を用いた成績により虚血性心疾患の独立した 危険因子であるという報告がなされている （Circulation, 90, 2230-2235 (1994)) 。
HD L— C値が虚血性心疾患の発症頻度と逆相関することは、 多くの疫学 的研究によりょく知られている （Circulation, 79, 8 - 15(1989)) 。 高比重 リポ蛋白質は肝外組織から肝へのコレステロール逆転送を行う と考えられ ており、 動物実験においてその抗動脈硬化作用が示されている （J. Cl in. Invest. , 85， 1234-1241 ( 1990)； Nature, 353, 265-267 (1991) ) 。
血中総コレステロール値、'とりわけ L D L 一 C値が虚血性心疾患の発症頻 度と正相関し、 かつこれらを低下させることにより発症率が低減することが 大規模介入試験により確認されている （Lip i d Research Cl ini cs Program : JAMA; 251, 351 (1984)； Lip id Research Cl inics Program: JAMA, 251 , 365 (1984) ) 。
従って、 血中 トリグリセリ ド値及ぴ L D L— C値を低下させ、 かつ H D L — C値を増加させる若しくは動脈硬化指数を低下させる化合物は、 抗動脈硬 化剤と りわけ虚血性心疾患の予防又は治療剤と して有用である。 さらに、 ィ ンス リ ン抵抗性を改善する化合物は、 血糖値及び血中ィンスリン條を低下さ せて動脈硬化性疾患の危険因子となる他の合併症である糖尿病、 高インスリ ン血症、 高血圧症、 肥満等の病態を改善することにより、 効果的な動脈硬化 の予防又は治療作用を示すと考えられる。
これまで、 本発明化合物に類似する、 一般式 （A ) で表される 2—ァリー ルー 5 —アルキルォキサゾ一ル誘導体又は 2—ァリール— 5 —アルキルチ ァゾール誘導体が血中脂質低下作用又は血糖低下作用を有することが知ら れている。
〔A〕
Figure imgf000004_0001
' 〔式中、 環 Α ΐ 1はァリールを表す。 Vは酸素又は硫黄を表す。 A k 1は水 素、 アルキル又はハロアルキルを表す。 A k 2はアルキレンを表す。 A k 3 はアルコキシ、 アルコキシカノレポ-ル、 ァシルチオ、 アシノレアミノ、 又はァ リールなどで置換されていてもよいアルキレン、 アルケニレン又はアルキエ レンを表す。 Qはカルボキシ、 2， 4 —ォキサゾリ ンジオン一 5 —ィル、 2 , 4—チアゾリンジオン一 5—ィル又は 1， 2， 4ーォキサジァゾリジン一 3！
5—ジオン一 2—ィルを表す。 環 A r 2は次の式 〔B 1〕 又は式 〔B 2〕 基 で表される基である。 〕
Figure imgf000005_0001
例えば、 米国特許第 55：¾2256号、 国際公開96/ 05186号、 特開平 7- 1β8227号、 特開昭 61-85372号、 米国特許第54017δ 1号には、 上記一般式 （Α ) に含まれ る 2， 4—チアゾリジンジオン誘導体が血中脂質低下作用又は血糖低下作用 を有する旨が記載されている。
特開平 9- 124623号、 国際公開95/ 18125号、 特開平 7- 165735号、 米国特許第 5468762号、 特開平 8- 92228号には、 上記一般式 （Α ) に含まれる 2， 4—ォ キサゾリジンジオン誘導体が血中脂質低下作用又は血糖低下作用を有する 旨が記載されている。
米国特許第 5510360号、 米国特許第 5480896号には、 上記一般式 （Α ) に含 まれる 1， 2， 4—ォキサジァゾリジン一 3， 5—ジオン誘導体が血中脂質 低下作用又は血糖低下作用を有する旨が記載されている。
国際公開 99/462325号、 国際公開 98/00137号、 国際公開 97/319Q7号、 国際 公開 96/38415号、 特開平 9- 323982号、 特開平 8- 325264号、 特開平 5-507920号， 米国特許第 5510360号、 米国特許第 5480896号には、 上記一般式 （Α ) に含ま れる力/レポン酸誘導体が血中脂質低下作用又は血糖低下作用を有する旨が 記載されている。
上記一般式 （Α ) で表される化合物は、 （ 1 ) —方の末端に 2—ァリール ― 5—アルキルォキサゾール環又は 2—ァリ ルー 5 —アルキルチアゾ一 ル環を有すること、 （ 2 ) 他方の末端にカルボキシ、 2， 4—ォキサゾリン ジオン一 5—ィル、 2， 4一チアゾリンジオン一 5—ィル又は 1 ， 2， 4— ォキサジァゾリジン一 3， 5—ジオン一 2—ィルを有すること、 及ぴ （ 3 ) 分子中に環 A r 2で表されるベンゼンなどの芳香環を有することを特徴と している。
また、 欧州特許公開公報第 220573号には、 一般式 （B ) で表されるォキサ ゾール誘導体が抗関節炎活性を有する旨が記載されている。
〔B〕
Figure imgf000006_0001
〔式中、 A r 3は置換されたフエニル又はチェエルを表す。 R 2 3は、 水素 又はアルキルを表す。 A k 4炭素数 1〜2のアルキレンを表す。 R 2 4、 R 2 5は各々アルキルを表す。 Q 1は力/レポキシ、 アルコキシカルボエル、 カノレバモイ/レ、 N"~ァノレキノレ力/レバモイル、 又は N， N—ジアルキ/レカノレバ モイルを表す。 〕
発 明 の 開 示
本発明の目的は、 血中 トリグリセリ ド低下作用、 友ぴ L D L一 C低下作用 を有し、 さらに、 血糠低下作用、 血中インスリン低下作用、 又は H D L— C 増加作用若しくは動脈硬化指数低下作用を併せ持つ、 高脂血症、 動脈硬化症. 糖尿病、 高血圧、 及び肥満等の優れた予防又は治療剤を提供することにある ( 本発明者らは、 かかる化合物を求め研究を重ねてきた。 その結果、 本発明 者らは、 下記の式 〔 1〕 で表される複素環誘導体が上記目的を達成できるこ とを見出して本発明を完成した。 '
したがって、 本発明'は、 次の式 〔 1〕 で表される複素環誘導体、 及ぴその 薬学的に許容される塩、 並びにそれらのいずれかを有効成分として含有する 医薬組成物である。
R1— Het— D—E
〔1〕 式中、 R 1はァリール、 芳香族複素環基又はシクロアルキルを表す。 かか るァリール又は芳香族複素環基は、 1〜 3個の同一又は異なるアルキル、 ハ 口アルキル、 トリハロアルキル、 .アルコキシ、 ハロゲン又は-トロで置換さ れていてもよい。
H e tは ：価の芳香族複素環基を表す。 かかる芳香族複素環基は、 アルキ ル又はトリハロアルキルで置換されていてもよい。
Dはアルキレン、 ァルケ-レン、 アルキエレン又は次の式 〔 2〕 で表され る基を表す。
一 (C ) <CH2) n—
、 Ύw
〔2〕 Wは C H又は窒素を表す。 niは 1〜 1 0の整数を表し、 nは 0〜9の整数 を表す。 伹し、 m + nは 1〜 1 0の範囲内である整数を表す。, - Eは次の式 〔 3〕 又は式 〔4〕 で表される基を表す。
Figure imgf000007_0001
〔3〕
Yは酸素又は硫黄を表す。 R 3、 R 4は同一又は異なって水素又はアルキル を表す。 pは 0〜2の整数を表す。 Zはカルボキシ、 アルコキシカルボニル, ヒ ドロキシメチノレ、 カノレバモイノレ、 N—ヒ ドロキシカノレバモイ/レ、 N—ァノレ キル力ルバモイル、 N， N—ジアルキル力ルバモイル、 シァノ、 1 H— 5— テトラゾリル、 1 —アルキル一 5 —テトラゾリル、 又は 2 —アルキル一 5— テトラゾリルを表す。 '但し、 Dが式 〔 2〕 で表される基であり、 かつ Eが式 〔4〕 で表される基 である複素環誘導体を除く。
上記の式 〔 1〕 で表される複素環誘導体の中で、 H e tが次の式 〔 5 z ]
Figure imgf000008_0001
〔5z〕
であり、 R 2 2が水素、 アルキル又はトリハロアルキルであり、 Dが炭素数 1〜 2のアルキレンであり、 Eが式 〔4〕 であり、 Yが酸素である化合物に は、 公知の化合物も含まれる。 しかし、 式 〔 1〕 で表される化合物が血中 ト リグリセリ ド低下作用、 及ぴ L D L— C低下作用を有し、 さらに血糖低下作 用、 血中インス リ ン低下作用、 又は IiD L— C増加作用若しくは動脈硬化指 数低下作用を併せ持つことは、 本発明者らによって初めて見出された。
上記の式 〔 1〕 で表される複素環誘導体の中で、 H e tが式 〔 5 z〕 であ り、 Dが炭素数 1〜 2のアルキレンであり、 R 2 2が水素、 アルキル又は ト リハロアルキルであり、 Eが式 〔4〕 であり、 Yが酸素である化合物を除く 化合物は、 いずれの文献にも開示されていない新規化合物である。
本発明にかかる化合物 〔 1〕 の中で好ましい化合物は、 一つには、 Dが炭 素数 3〜 1 0のアルキレン、 ァルケ-レン又はアルキニレンである化合物で あり、 また一^ 3には、 H e tが次の式 〔 5〕 で表される二価の芳香族複素環 基である化合物である。
Figure imgf000008_0002
〔式中、 Xは酸素、 硫黄又は NR 6を表し、 R 6は水素又はアルキルを表し、 R 2は水素、 アルキル又はトリハロアルキルを表す。 〕 本発明にかかる化合物 〔 1〕 の中で、 より好ましい化合物は、 H e t が式 〔 5〕 で表される二価の芳香族複素環基であり、 Xが酸素、 硫黄又は NR 6 であり、 R 6が水素又はアルキルであり、 R 2が水素、 アルキル又は トリハ 口アルキルであり、 Dが炭素数 3〜 1 0のアルキレン、 アルケニレン又はァ ルキ-レンである化合物である。
本発明にかかる化合物 〔 1〕 の中で、 さらに好ましい化合物は、 R 1力 〜 2個のアルキル、 ハロゲン、 トリハロアルキル又はアルコキシで置換され ていてもよいフエュルであり、 H e tが次の式 〔 5 a〕 で表される二価の芳 香族複素環基であり、 Dが炭素数 3〜 7のアルキレン又はァルケ-レンであ る化合物である。
Figure imgf000009_0001
〔式中、 Xは前記と同義である。 R 1 5はアルキル又は ト リハロアルキルを 表す。 〕
本発明にかかる化合物 〔 1〕 の中で、 さらにまた'好ましい化合物は、 一つ には、 R 1が 1〜 2個のアルキル、 ハロゲン、 ト リハロアルキル又はアルコ キシで置換されていてもよいフエニルであり、 H e tが式 〔 5 a〕 で表され る二価の芳香族複素環基であり、 Xが酸素、 硫黄又は N R 6であり、 ； R 6が 水素又はアルキルであり、 R 1 5がアルキル又はトリハロアルキルであり、 Dが炭素数 3〜 5のアルキレン又はアルケニレンであり、 Eが式 〔3〕 で表 される基であり、 pが 1であり、 Yが酸素であり、 R 3が水素又はアルキル であり、 Zがカルボキシ又はアルコキシカルボ-ルである化合物であり、 また一^ ^には、 R 1が 1〜 2個のアルキル、 ハロゲン又はアルコキシで置換 されていてもよいフエニルであり、 H e tが式 〔 5 a ) で表される二価の芳 香族複素環基であり、 Xが酸素、 硫黄又は N R 6であり、 R 6が水素又はァ ルキルであり、 R 1 5がアルキル又はト リハロアルキルであり、 Dが炭素数 5〜 7のアルキレン、 アルケ レン又はアルキュレンであり、 Eが式 〔4〕 で表される基であり、 Yが酸素であり、 R3、 R4が同一又は異なって水素 又はアルキルであり、 Zがカルボ シ又はアルコキシカルボ-ルである化合 物である。
本発明にかかる化合物 〔 1〕 の中で、 特に好ましい化合物は、 一つには R 1が 1 ~ 2'個のアルキル又はアルコキシで置換されていてもよいフエ-ル であり、 H e tが式 〔 5 a〕 で表される二価の芳香族複素環基であり、 が 酸素であり、 .R 1 5がアルキルであり、 Dが炭素数 3〜 5のアルキレンであ り、 Eが式 〔 3〕 で表される基であり、 p力 であり、 Yが酸素であり 、 R 3がアルキルであり、 Zがカルボキシである化合物であり、
また一つには、 R 1が 1〜 2個のアルキル、 ハロゲン又はアルコキシで置換 されていてもよいフエ-ルであり、 H e tが式 〔 5 a〕 で表される二価の芳 香族複素環基であり、 Xが酸素であり、 R 1 5がアルキルであり、 Dが炭素 数 5〜 7のアルキレン、 ァルケエレン又はアルキ-レンであり、 Eが式〔4〕 で表される基であり、 Yが酸素であり、 R 3、 R 4が同一のアルキルであり、 Zがカルボキシである化合物である。
本発明にかかる化合物 〔 1〕 の中で好ましい化合物は、 具体的には次の（1) 〜（14)の複素環誘導体又はその桀学的に許容される塩が挙げられる。
(1) 2—メチノレ一 2 - [ 6 - ( 5—メチノレー 2—フエニルォキサゾーノレ一 4 —ィル） ― (E) — 4—へキセエルォキシ] プロピオン酸
(2) c— 5— [4— ( 5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾーノレ一 4—ィ ノレ） プチル] — 1， 3—ジォキサン一 r— 2—カルボン酸
(3) 2—メチノレ一 2— [ 6— ( 5—メチノレ一 2—フエ -ノレォキサゾーノレ一 4 一ィル） 一 4—へキシュルォキシ] プロピオン酸
(4) 2—イソプチルー c - 5 - [4一 C 5ーメチル一 2—フエュルォキサゾ ール一 4一ィル） プチル] — 1， 3—ジォキサン— r— 2—カルボン酸
(5) 2—ェチル一 c— 5— [4— ( 5—メチノレ一 2—フエエルォキサゾーノレ 一 4—ィル） プチル] — 1， 3—ジォキサン一 r— 2—力/レポン酸 (6) 2—メチル一 c一 5— { 4 - [ 5—メチル一 2— （4— ト リフルォロメ チルフエニル） ォキサゾ一ル一 4—ィル] プチル} 一 1， 3—ジォキサン一 r - 2—力/レボン酸
(7) 2—メチノレー c — 5— [ 4一 （ 5—メチノレー 2—フエ-ルォキサゾーノレ — 4—ィル） - ( E ) — 3—ブテ-ノレ] 一 1， 3—ジォキサン一 r — 2—力 ルボン酸
(8) c - 5 - { 4一 [ 2 - ( 4一 tert—プチルフエニル） 一 5—メチルォキ サゾ一ルー 4一ィル] プチル} 一 2—メチルー 1 , 3—ジォキサン一 r — 2 —カルボン酸
(9) 2—メチル一 2— [ 6— （ 5—メチル一 2—フエ-ルォキサゾールー 4 —ィル) へキシルォキシ] プロパノール
(10) 2 ^メチル一 2— { 6 - [ 5—メチルー 2— （ p— トリル） ォキサゾ 一ルー 4一ィル] へキシルォキシ } プロピオン酸
(11) 2—メチル一 c 一 5 — { 4 - [ 5—メチルー 2— (p— ト リル） ォキ サゾ一 レー 4ーィノレ] プチノレ } — 1， 3—ジォキサン一 r — 2—力ノレボン酸
(12) 2—メチル一 c— 5— { 4 - [ 5—メチル一 2— ( 3—フルオロー 4 —メチノレフェ レ） ォキサゾール一 4—ィノレ] プチノレ } 一 1， 3—ジォキサ ンー r 一 2—力/レポン酸
(13) 2—メチル一 c — 5— { 4— [ 5—メチルー 2— (m— ト リル） ォキ サゾール— 4一ィル] プチル} — 1， 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸
(14) 2—メチノレ一 c — 5— { 4— [ 5—メチル一 2— （ 3， 4—ジメチル フエニル） ォキサゾ一ノレ一 4—ィノレ] プチル} — 1， 3—ジォキサン一 r — 2—力ノレボン酸
本発明において、 「アルキル」 と しては、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1 〜7のもの、 例えば、 メチル、 ェチル、 n-プロピル、 イ ソプロピル、 n-ブチ ノレ、 イソプチ レ、 sec—プチ/レ、 tert-プチノレ、 n—ペンチノレ、 イソペンチノレ、 n -へキシル、 イ ソへキシル、 n -へプチル、 イ ソへプチルが挙げられる。 特に、 直鎖状の炭素数 1〜 3のものが好ましく、 例えば、 メチル、 ェチル、 n -プロ ピルが挙げられる。 Γハロアノレキ zレ」 、 「 ト リ ノヽロアノレキノレ」 、 「ァノレコキシ」 、 アルコキシ カルボエル」 、 「N—アルキル力ルバモイル」 、 「N， N—ジアルキルカル バモイル」 、 「 1 —アルキル一 5—テ トラゾリル」 、 及ぴ 「 2—アルキル— 5—テ トラゾリル」 のアルキル部分としては、 前記のアルキルが挙げられる c 「シクロアルキル」 と しては、 炭素数 4 ~ 8のもの、 例えば、 シクロプチ ノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシ/レ、 シクロへプチ/レ、 シクロォクチノレが 挙げられる。 特に、 炭素数 5 〜 7のものが好ましい。
「アルキレン」 と しては、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1〜： 1 , 0のもの、 例えば、 メチレン、 エチレン、 1 一メチルエチレン、 2—メチルエチレン、 ト リメチレン、 テ トラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタ メチレン、 オタタメチレン、 ノナメチレン、 デカメチレンが挙げられる。 炭 素数 3 〜 1 0のものが好ましく、 特に炭素数 3 〜 7のものが好ましい。
Γアルケニレン」 と しては、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 2〜 1 0のもの, 例えば、 ェテエレン、 1—プロぺニレン、 2—プロぺニレン、 1—ブテユレ ン、 2—プテニレン、 3—ブテュレン、 1 —ペンテエレン、 2 —ペンテユレ ン、 3 —ペンテ-レン、 4 —ペンテュレン、 4—メチル一 3 —ペンテ二レン、 1—へキセエレン、 2—へキセ二レン、 3—へキセュレン、 4—へキセ レ ン、 5—へキセニレン、 1 一へプテニレン、 2 —へプテニレン、 3 —ヘプテ 二レン、 4—ヘプテエレン、 5—ヘプテ レン、 6—ヘプテュレン、 1 —ォ クテ レン、 2 —ォクテ レン、 3 —才クテ二レン、 4 一ォクテ二レン、 5 —才クテエレン、 6—ォクテ レン、 7—ォクテュレン、 1—ノネ レン、 2 _ノネュレン、 3 —ノネ二レン、 4 —ノネ レン、 5 —ノネエレン、 6— ノネ二レン、 7—ノネ二レン、 8 —ノネ-レン、 1—デセニレン、 2—デセ レン、 3—デセ レン、 4 一デセニレン、 5—デセ；レン、 6—デセ レ ン、 7—デセ-レン、 8—デセ レン、 9 —デセニレンが挙げられる。 炭素 数 3 〜 1 0のものが好ましく、 特に炭素数 3 〜 7のものが好ましい。
「アルキニレン」 と しては、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 2 〜 1 0のもの、 例えば、 ェチ レン、 1 一プロピニレン、 2—プロピエレン、 1—プチユレ ン、 2 —プチユレン、 3 —プチ二レン、 1 一ペンチ レン、 2—ペンチユレ ン、 3 —ペンチ二レン、 4 —ペンチュレン、 2 —メチノレー 3 —ペンチ二レン,
1 —へキシュレン、 2 —へキシュレン、 3 —へキシュレン、 4一へキシュレ ン、 5 —へキシニレン、 1 一へプチ-レン、 2 —へプチ二レン、 3 —へプチ ュレン、 4—へプチ二レン、 5—ヘプチニレン、 6 —へプチ二レン、 1 —才 クチエレン、 2 —ォクチュレン、 3 —才クチ二レン、 4 —ォクチ-レン、 5 —ォクチ二レン、 6—ォクチ-レン、 7—ォクチ二レン、 1.—ノ -ニレン、
2—ノ -ニレン、 3—ノ二-レン、 4 一ノュニレン、 5 —ノニニレン、 6― ノニュレン、 7 —ノニニレン、 8 —ノニニレン、 1 —デシ二レン、 2 —デシ 二レン、 3 —デシ二レン、 4 —デシエレン、 5 —デシュレン、 6 —デシエレ ン、 7—デシエレン、 8 —デシ二レン、 9 一デシ二レンが挙げられる。 炭素 数 3 〜 1 0のものが好ましく、 特に炭素数 3 〜 7のものが好ましい。
「ァリール J としては、 炭素数 6 〜 1 0のもの、 例えば、 フェュル、 1 -ナ フチル、 2 -ナフチルが挙げられる。 フエエルが好ましい。
「芳香族複素環基、」 と しては、 窒素、 酸素及び硫黄から選択される 1個か ら 4個までのヘテロ原子を有する 5 〜 6員の芳香環基、 又はそれらのベンゼ ン縮合環基が挙げられる。 例えば、 1—ピロ リル、 2 _ピロ リル、 3 .— ピロ リル、 3 —イ ン ドリル、 2—フリル、 3—フ リル、 3 —ベンゾフラ二ル、 2 一チェニル、 3 —チェ二ノレ、 3 —ベンゾチェェノレ、 2 —才キサゾリノレ、 2― チアゾリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—イ ミダゾリル、 4 一イ ミダゾリル, 2—べンゾイ ミダゾリノレ、 1 H— 1 ， 2， 4— トリァゾーノレ— 1 ーィル、 1 H—テトラゾ一ル一 5 —ィル、 2 —ピリジル、 3 —ピリジル、 4 一ピリジル、 ピリ ジン一 1 —ォキシ ドー 2 —ィル、 ピリ ジン一 1 一ォキシドー 3 —ィル、 ピリ ジン一 1 ーォキシ ド一 4 —ィル、 2—ピリ ミ ジェル、 4—ピリ ミジェル, 2 —ピラジ ル、 1 , 3 ， 5 — トリアジン一 2 —ィルが挙げられる。
「二価の芳香族複素環基」 としては、 窒素、 酸素及ぴ硫黄から選 | される
1個から 4個までのヘテロ原子を有する 5 ~ 6員の劳香環基、 又はそれらの ベンゼン縮合環基が挙げられる。 例えば、 ピロ リ レン、 イ ン ドリ レン、 フラ ュレン、 ベンゾフラ二レン、 チェエレン、 ペンゾチェユレン、'才キサゾリ レ ン、 チアゾリ，レン、 ベンゾチアゾリ レン、 ィ ミダゾリ レン、 ベンゾィミダゾ リ レン、 1 H— 1 ， 2， 4 — ト リ アゾリレン、 ピリジニレン、 ピリ ミジェレ ン、 ピラジュレン、 1 ， 3， 5 — トリアジ-レンが挙げられる。 .
「ハロゲン」 と しては、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられ る。
「ハロアルキル」 、 「 ト リ ノヽロアルキル」 のハロゲン部分としては、 前記 のハロゲンが挙げられる。
「トリハロアルキル」 として具体的には、 例えば、 トリフルォロメチル、 トリクロロメチル、 2， 2， 2— ト リ フルォロェチノレ、 2 , 2， 2 — トリク ロロェチルが挙げられる。
本発明.化合物 〔 1〕 は、 例えば次に記載した方法又は実施例に記載した方 法により製造することが'できる。
製法 A
Εが式 〔3〕 で表される £であり、 Ζがアルコギシカルボ-ルである本発 明化合物 〔 1 a〕 は、 化合物 〔 1 1〕 と化合物 〔 2 2〕 とを反応させること により製造できる。
Figure imgf000014_0001
[la]
〔式中、 R 1、 H e t 、 D、 Y、 p 、 R 3は前記と同義である。 R 1 1はアル キルを表す。 〕
本反応は、 通常、 適当な溶媒 （例えば、 ァセ トニトリル、 N， N -ジメチ ルホルムアミ ド （DMF) などの極性溶媒、 テ トラヒ ドロフラン' （TH F) . ジェチルエーテルなどのエーテル系溶媒、 クロ口ホルム、 塩化メチレンなど のハロゲン化炭化水素系溶媒、 酢酸メチル、 酢酸ェチルなどのエステル系溶 媒、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサンなどの炭化水素系溶媒、 又はこれら の混合溶媒） 中、 ルイス酸 （ えば、 三フク化ホウ素エーテル錯塩） の存在 下に、 -20~150 °Cで行うことができる。 反応時間は、 化合物 〔 1 1〕 及ぴ 化合物 〔 2 2〕 の種類、 反応温度によって異なるが、 通常、 30分〜 24時間が 適当である。 化合物 〔 2 2〕 の使用量は化合物 〔 1 1〕 に対して 1〜5倍モ ル量が好ましい。
製法 B
Eが式 〔4〕 で表される基であり、 Zがカルボキシである本発明化合物 C 1 b ] は、 化合物 〔 1 2〕 と化合物 〔 1 3〕 とを反応さ^、 つづいて酸処 理することにより製造できる。
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
R3 R4
酸
■ R1— Het-CHg— 1— Y ~ C— COnH
〔lb〕 〔式中、 R 1 H e t、 Y、 R 3、 R 4は前記と同義である。 Lはハロゲン、 メタンズルホニルォキシ、 トルエンスルホニルォキシなどの脱離基を表す。 Tはハロゲンを表す。 R 1 3、 R 1 4は同一又は異なってアルキルを表す。 D 1は Dより も炭素数が 1個少ない、 アルキレン、 アルケニレン又はアルキ 二レンを表す （Dは前記と同義である。 ） 。 〕
化合物 〔 1 4〕 は、 通常、 非プロ トン性溶媒 （例えば、 ァセ トュ ト リル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （ D M F ) などの極性溶媒、 テ トラヒ ドロフ ラン （THF) 、 ジェチルエーテルなどのエーテル系溶媒、 クロ口ホルム、 塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、 酢酸メチル、 酢酸ェチルな どのエステル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサンなどの炭化水素系 溶媒又はこれらの混合溶媒） 中、 化合物 〔 1 3〕 をプチルリチウム又はマグ ネシゥムなどの金属試薬と処理し、 次に化合物 〔 1 2〕 とョゥ化銅又は臭化 銅の存在下に、 - 80〜150 °Cで反応させることにより製造できる。 反応時間 は、 化合物 〔 1 2〕 、 化合物 〔 1 3〕 及び金属試薬の種類、 反応温度によつ て異なるが、 通常、 30分〜 24時間が適当である。 金属試薬及び化合物 〔 1 2〕 の使用量は化合物 〔 1 3〕 に対して 2 倍モル量が好ましい。
化合物 〔 1 b〕 は、 通常、 アルコール溶媒 （例えば、 メタノール、 ェタノ ール） 中、 - 80〜80°Cで 5分〜 24時間、 酸 （例えば、 塩酸） 処理することによ り製造できる。
製法 C -
Dが、 不飽和結合部分が H e tに隣接する、 ァルケ-レンである本発明化 合物 〔 1 c〕 は、 化合物 〔 1 5〕 と化合物 〔 1 6〕 を用いる W i t t i g反 応によっても製造できる。
T一
R1— Het-CHO + Phゥ ΡΗ¾-Ε^Ε ► Rし Het~CH==CH D^-E
[15〕 〔16〕 tic 〔式中、 1、 H e t、 E、 Tは前記と同義である。 P hはフヱ ルを表す。 D 2は Dより も炭素数が 2個少ないアルケニレン又は上記の式 〔 2〕 で表さ れる基を表す （Dは前記と同義である。 ） 。 〕
本反応は、 通常、 上記の製法 Aと同様の溶媒中、 塩基 （例えぱ、 水素化ナ トリ ウム） 存在下、 -20〜150 °Cで行うことができる。 反応時間は、 化合物 〔 1 5) 及ぴ化合物 〔 1 6〕 の種類、 反応温度によって異なるが、 通常、 30 分〜 24時間が適当である。 化合物 〔 1 6〕 の使用量は化合物 〔 1 5〕 に対し て 1〜1.2倍モル量が好ましい。
製法！）
H e tが次の式 〔5 a〕
Figure imgf000017_0001
〔式中、 X、 R 1 5は前記と同義である。 〕
で表される基であり、 Eが式 '〔3〕 又は 〔4〕 で表される基であり、 Zがァ ルコキシカルボ ルである本発明化合物 〔 1 d〕 は、 化合物 〔 1 7〕 とォキ シ塩化リ ン、 塩化チォエル、 五酸化リ ン、 D a v y試薬メチル （ 2， 4—ビ ス （メチルチオ） 一 1， 3—ジチア一 2， 4ージホスフエタン一 2， 4—ジ スルフイ ド） 、 ローソン試藥 ( 2 , 4 -ビス （4—メ トキシフエエル） 一 1 , 3―ジチア一 2， 4—ジホスフエタン一 2， 4—ジスルフイ ド） 、 ァンモ二. ァ又はアルキルァミンとを反応させることによつても製造できる。 ォキシ塩 化リ ン、 塩化チォュル又は五酸化リ ンを用いるとォキサゾール誘導体が得ら れ、 D a V y試藥メチル又はローソン試薬を用いるとチアゾール誘導体が得 られ、 アンモニア又はアルキルァ ミンを用いるとイ ミダゾ一ル誘導体が得ら れる。 COR10
Rし CONH
D— Ε1
Figure imgf000018_0001
〔17〕 〔ld〕
〔式中、 I 1、 D、 R 1 5は前記と同義である。 E 1は次の式 〔3 1〕 又は式 〔4 1〕 で表される基を表す。
Figure imgf000018_0002
〔31〕 式中、 R 3、 R 4、 R 1 1 , Υ、 ρは前記と同義である。 〕
本反応は、 通常、 適当な溶媒 （ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの炭化 水素系溶媒、 クロ口ホルム、 .塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒. Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド （DMF) などの極性溶媒、 テ トラヒ ドロフ ラン （TH F) 、 ジェチルェ一テルなどのエーテル系溶媒、 酢酸又はこれら の混合溶媒） 中、 -10〜200 で行うことができる。 反応時間は、 用いる試薬 (例えば、 ォキシ塩化リ ン、 ローソン試槳、 アルキルァミ ン） の種類、 化合 物 〔.1 7〕 の種類、 反応温度によって異なるが、 通常、 30分〜 24時間が適当 である。 ォキジ塩化リ ン、 塩化チォエル、 五酸化リン、 D a v y試薬メチル. 口一ソン試薬、 ァンモユア又はアルキルァミンの使用量は化合物 〔 1 7〕 に 対して 1〜 10倍モル量が好ましい。
製法 E
H e tが上記式 〔 5 a〕 であり、 Eが式 〔4〕 で表される基であり、 Zが アルコキシカルボニルである本発明化合物 〔 l e〕 は、 化合物 〔 1 8〕 と化 合物 〔 1 9〕 とを反応させることによつても製造できる。
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
〔式中、 I 1、 R 3、 R 4、 R 1 1 , R 1 5、 X、 Y、 L、 D 1は前記と同義 である。 ：]
本反応は、 通常、 上記の製法 Aと同様の溶媒中、 塩基 （例えば、 水素化ナ トリ ウム、 炭酸ナトリ ウム） の存在下に、 - 20〜150 °Cで行うことができる。 反応時間は、 化合物 〔 1 8〕 及び化合物 〔 1 9〕 の種類、 反応温度によつて 異なるが、 通常、 30分〜 24時間が適当である。 化合物 〔 1 9〕 の使用量は化 合物 〔 1 8〕 に対して 1〜1.2倍モル量が好ましい。
製法 F
H e tが上記式 〔 5 a〕 である本発明化合物 〔 1 d〕 は、 化合物 〔 2 0〕 と化合物 〔 2 1〕 とを反応させることによつても製造できる。
Figure imgf000019_0003
〔21〕 〔ld〕
〔式中、 R i、 R 1 5、 D、 E 1 Λ Xは前記と同義である。 L 1は塩素又は臭 素を表す。 〕 '
本反応は、 通常、 無溶媒又は上記の製法 Aと同様の溶媒中、 塩基 （例えば. 水素化ナドリ ゥム、 炭酸ナ トリ ゥム） の存在又は非存在下に、 - 20〜150 ¾ で行うことができる。 反応時間は、 化合物 〔 20〕 及ぴ化合物 〔 2 1〕. の種 類、 反応温度によって異なるが、 通常、 30分〜 24時間が適当である。 化合物 〔 2 1〕 の使用量は化合物 〔 2 0〕 に対して 1〜1.2倍モル量が好ましい。 製法 G
Zがアルコキシカルボ-ルである本発明化合物 〔 1 g〕 を加水分解するこ とにより、 Zがカルボキシである本発明化合物 〔 1 h〕 を製造することがで きる。
また、 本発明化合物 〔 1 h〕 をアルコール 〔7 3〕 と縮合させる力 、 又は アルキル化剤と反応させることにより、 本発明化合物 〔 1 g〕 を製造するこ とができる。 '
さらに、 本発明化合物 〔 l h〕 を化合物 〔 8 2〕 すなわち、 アンモニア、 ヒ ドロキシルァミン、 アルキルァミン又はジアルキルァミンと反応させるこ とにより、 Zがカルパモイ 7レ、 N—ヒ ドロキシカルバモイノレ、 N—ァ レキル カルパモイル、 又は N， N—ジアルキルカルバモイルである本発明化合物 〔 1 i〕 を製造することができる。
R1— Het+E1 加水分解 ' R1— Het— D—E2
〔lg〕 11 " 〔lh〕
R1丄 -0H〔73〕
又はアルキル化斉 «
Figure imgf000020_0001
〔li〕
〔式中、 R 1 R 1 1 , H e t；、 D、 E 1は前記と同義である。 R 7が水素を 表す場合、 R 8は水素、 ヒ ドロキシ又はアルキルを表し、 R 7がアルキルを 表す場合、 R 8はアルキルを表す。 E 2は次の式 〔3 2〕 又は式 〔4 2〕 で 表される基を表し、 E 3は次の式 〔 3 3〕 又は式 〔4 3〕 で表される基を表 す (
Figure imgf000021_0001
式中、 R 3、 R 4、 R 7、 R 8、 Y、 pは前記と同義である。 〕
化合物 〔 1 g〕 の加水分解は、 通常、 メタノール、 エタノール、 イソプロ パノール、 tert-ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒と水の混合溶媒 中、 酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 P — トルエンスルホン酸） 又は塩基 （例えば, 水酸化ナトリ ウム、 水酸化カリ ゥム） の存在下に、 - 20〜150 °Cで行うこと ができる。 反応時間は、 化合物 〔 1 g〕 の種類、 反応温度によって異なるが. 通常、 30分〜 24時間が適当である。 酸又は塩基の使用量は化合物 〔 1 g〕 に 対して 1〜20倍モル量が好ましい。
化合物 〔 1 h〕 とアルコール 〔 7 3〕 との縮合は、 通常、 かかるアルコー ルを溶媒として用い、 酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 P — トルエンスルホン酸） の存在下に、 - 20〜150 Cで行うことができる。 反応時間は、 化合物 〔 1 h〕 及びアルコールの種類、 反応温度によって異なるが、 通常、 30分〜 24時間が 適当である。 酸の使用量は化合物 〔 l h〕 に対して 0.1〜1.2倍モル量が好 ましい。 ■
また、 かかる縮合反応は、 上記の製法 Aと同様の溶媒中、 縮合剤 （例えば, N, N 5 ージシクロへキシルカルポジイミ ド、 1， 1， 一 ルボ -ルジイ ミ ダゾール） の存在下に- 20〜150 °Cで行うことができる。 反応時間は、 化合 物 〔 l h〕 、 アルコール及び縮合剤の種類、 反応温度によって異なるが、 通 常、 30分〜 24時間が適当である。 縮合剤の使用量は化合物 〔 l h〕 に対して 1〜 1.2倍モル量が好ましい。
化合物 〔 l h〕 とアルキル化剤 （例えば、 トリメチルシリルジァゾメタン /メタノール、 ヨウ化メチル） との反応は、 上記の製法 Aと同様の溶媒中、 - 20〜150 °Cで行う ことができる。 反応時間は、 化合物 〔 l h〕 、 アルキル 化剤の種類、 反応温度によって異なるが、 通常、 30分〜 24時間が適当である ( アルキル化剤の使用量は化合物 〔 1 h〕 に対して 1〜2倍モル量が好ましい。 化合物 〔 l h〕 と化合物 〔 8 2〕 との反応は、 上記の化合物 〔 1 h〕 とァ ルコール 〔 7 3〕 との縮合反応と同様に行う ことができ る。 また化合物 〔 1 h] の反応性誘導体と化合物 〔 8 2〕 を、 公知の方法により反応させる ことによつても本発明化合物 〔 1 i 〕 を製造することができる。 反応性誘導 体と しては、 例えば、 酸ハライ ド （酸ク口 リ ド、 酸プロ ミ ド等） 、 混合酸無 水物、 活性アミ ド等、 アミ ド化に通常用いられるものがあげられる。
反応性誘導体と して、 例えば、 酸ハライ ドを用いる場合、 反応は非プロ ト ン性溶媒 （例えば、 ァセ トニ トリル、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （DM F ) などの極性溶媒、 テ トラヒ ドロフラン （TH F)、 ジェチルエーテルな どのエーテル系溶媒、 クロ口ホルム、 塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水 素系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサンなどの炭化水素系溶媒など又 はこれらの混合溶媒） 中、 塩基 （例えば、 炭酸カリ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素ナトリ ゥム、 炭酸水素力 リ ウム、 ピリジン、 4ージメチルァミノピ リジン、 ト リェチルァミン、水酸化ナト リ ウムなど）の存在下に - 20〜100 °C で行なう ことができる。 反応時間は、 酸ハライ ド及び化合物 〔8 2〕 の種類， 反応温度によって異なるが、 通常、 30分〜 24時間が適当である。 化合物
〔 8 2〕 の使用量は酸ハライ ドに対して 1〜： 1.2 倍モル量が好ましい。
製法 H
Dがアルケェレンであって、 その不飽和結合部分が H e tに瞵接する、 本 発明化合物 〔 1 k〕 は、 Dがアル レンである本発明化合物 〔 1 j 〕 を脱水 素することによつても製造することができる。
また、 本発明化合物 〔 1 k〕 は、 Dがアルキニレンであって、 その不飽和 結合部分が H e t に瞵接する本発明化合物 〔 l m〕 を水素添加することによ つても製造することができる。
さらに、 本発明化合物 〔 1 j 〕 は、 本,発明化合物 〔 l k〕 を水素添加する ことによつても製造することができる。
Figure imgf000023_0001
Clk)
水素添加
R1— Het - C≡C一 D2 - E1
〔lm〕
〔式中、 R 1 H e t、 D 2、 E 1は前記と同義である。 〕
化合物 〔 1 j 〕 の脱水素は、 通常、 上記の製法 Aと同様の溶媒中、 N—プ 口モスクシンイ ミ ド （NB S) 又は N—クロロスクシンイ ミ ド （NC S ) と - 20~150 で反応させ、 次にメ タノール、 エタノールなどのアルコール溶 媒中、 塩基 （例えば、 水酸化ナトリ ウム、 水酸化力リ ゥム） と反応させるこ とにより行う ことができる。 反応時間は、 化合物 〔 1 j 〕 の種類、 反応温度 によって異なるが、 通常、 30分〜 24時間が適当である。 N B S、 NC S、 塩 基の使用量は化合物 〔 1 j 3 に対して 1〜1.2倍モル量が好ましい。
化合物 〔 l m〕 の水素添加は、 通常、 メタノール、 エタノールなどのアル コール溶媒中、 パラジウム触媒 （例えば、 パラジウム炭酸カルシウム、 パラ ジゥム炭素） 存在下に- 20〜150 °Cで行う ことができる。 反応時間は、 化合 物 〔 l m〕 の種類、 パラジウム触媒、 反応温度によって異なるが、 通常、 30 分〜 24時間が適当である。 パラジウム触媒の使用量は化合物 〔 l m〕 に対し て 0.05〜0.5モノレ量が好ましい。
化合物 〔 l k〕 の水素添加は、 通常、 メタノール、 エタノールなどのアル コール溶媒中、 パラジウム触媒 （例えば、 パラジウム炭素） 存在下に- 20〜 150 °Cで行うことができる。 反応時間は、 化合物 〔 1 k〕 の種類、 パラジゥ ム触媒、 反応温度によって異なるが、 通常、 30分〜 24時間が適当である。 パ ラジウム触媒の使用量は化合物 〔l k〕 に対して 0.05〜0.2モル量が好ましい。 製法 I
Zがヒ ドロキシメチルである本発明化合物 〔 l n〕 は、 Zがアルコキシ力 ルポ-ルである本発明化合物 〔 1 g〕 を還元することにより製造することが できる。
Rし Het—!)一 E1 55兀 R1— Het—])一 E4
〔lg〕 〔ln〕
〔式中、 1、 H e t；、 D、 E 1は前記と同義である。 E 4は次の式 〔 3 4〕 又は式 〔4 4〕 で表される基を表す。
Figure imgf000024_0001
〔34〕 式中、 R 3、 R 4、 Y、 pは前記と同義である。 〕
本反応は、 還元剤 （例えば、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ素 ナトリ ウム、 水素化ジィソプチルアルミニウムリチウム） を用いて、 適当な 溶媒 （例えば、 テ トラヒ ドロフラン （THF) 、 ジェチルエーテルなどのェ 一テル系溶媒、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなど の極性溶媒、 メ タノール、 エタノール、 イ ソプロパノールなどのアルコール 系溶媒、 又はこれらの混合溶媒） 中、 - 20〜100 °Cで行うことができる。 反 応時間は、 化合物 〔 1 g〕 及ぴ反応温度によって異なるが、 通常、 30分〜 24 時間が適当である。 還元剤の使用量は化合物 〔 l g〕 に対して、 0.5 〜2倍 モル量が好ま しい。
製法 .T
Eが式 〔 3〕 又は 〔4〕 で表わされる基であり、 Zがシァノである本発明 ィ匕合物 〔 1 q〕 は、 Zが力ルバモイル或いは N—ヒ ドロキシカルバモイルで ある本.発明化合物 〔 1 p〕 から製造することができる。
R^Het-D-E5 脱纖 ，ど R^Het-D-E6
〔lp〕 〔lq〕
〔式中、 R 1 、 H e t、 Dは前記と同義である。 E 5は次の式 〔3 5〕 又は 式 〔4 5〕 で表される基を表し、 E 6は次の式 〔 3 6〕 又は式 〔4 6〕 で表 される基を表す。
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
〔36〕 〔46〕
式中、 R 3、 R 4、 Y、 pは前記と同義である。 R 1 2は水素又はヒ ドロキシ を表す。 〕
原料として Zが力ルバモイルである化合物、 すなわち R 1 2が水素である 化合物を用いる場合、 通常、 無溶媒又は上記の製法 Aと同様の溶媒中、 脱水 剤 （例えば、 五酸化リン、 塩化チォニル、 無水トリフルォロ酢酸、 N， N， —ジシク口へキシルカルボジィミ ド） で処理することにより行うことができ る。 反応温度は、 一 20〜200°Cで行われ、 反応時間は、 化合物 〔 1 p〕 、 脱 水剤の種類、 反応温度によって異なるが、 通常、 30分〜 24時間が竭当である c 脱水剤の使用量は化合物 〔 l p〕 に対して 1〜5倍モル量が好ましい。
原料と して Zが N— ヒ ドロキシカルバモイルである化合物.、 すなわち R 1 2がヒ ドロキシである化合物を用いる場合は、 A. Liguoriらの方法 (Synthesis, 168(1987). ) に準じ T行うことができる。 製法
Eが式 〔 3〕 又は 〔 4〕 で表わされる基であり、 Zが 1 H— 5—テ トラゾ リルである本焭明化合物 〔 1 r〕 は、 Zがシァノである本発明化合物 〔 1 q〕 をアジ化物と反応させることにより製造することができる。
6 アジ化物 1 „ 7
R— Het--D— E b ^ R1— Het— D— E'
〔lq〕 Clr]
〔式中、 1、 H e t、 D、 E 6は前記と同義である。 E 7は次の式 〔 3 7〕 又は式 〔4 7〕 で表される基を表す。
Figure imgf000026_0001
式中、 R 3、 R4、 Y、 pは前記と同義である。 〕
本反応は、 通常、 適当な溶媒 （メタノール、 エタノール、 メ トキシェタノ —ルなどのアルコール系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素系溶媒、 クロ口ホルム、 塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、 N， N—ジ メチルホルムアミ ド （DMF) 、 ジメチルスルホ シドなどの極性溶媒、 テ トラヒ ドロフラン（THF) などのエーテル系溶媒或いはこれらの混合溶媒） 中、 アジ化物 （例えば、 アジ化ナト リ ウム、 アジドト リメチルシラン、 アジ ドトリメチル錫） 存在下 、 0〜200°Cで行う ことができる。 また添加物と し て塩化リチウムゃ塩化アンモ-クムなどを共存させることもできる。 反応時 聞は化合物 〔 1 q〕 、 アジ化 の種類、 反応温度によって異なるが通常 30 分〜 100時間が適当である。
製法 L
Eが式 〔 3〕 又は 〔 4〕 で表わされる基であり、 Zが 1一アルキル一 5― テ トラゾリル文は 2—アルキル一 5—テ トラゾリルである本発明化合物 C l s ] は、 Zが 1 H— 5—テ トラゾリルである本発明化合物 〔 1 r〕 をァ ルキル化剤と反応させることにより製造することができる。
7 R20— L 8
R— Het— D— E R上一 Het— D— E
〔lr〕 〔ls〕
〔式中、 R i、 H e t、 D、 E 7、 Lは前記と同義である。 R 2 0はアルキル を表す。 E 8は次の式 〔 3 8〕 又は式 〔4 8〕 で表される基を表す。
Figure imgf000027_0001
〔48〕
式中、 R 3、 R 4、 Y、 ρ、 R 2 0は前記と同義である。 〕
本反応は、 例えぱ、 上記の製法 Αと同様の溶媒中、 アルキル化剤 （例えば. ハロゲン化アルキル、 アルキルメシラー ト、 アルキルトシラー ト） 及ぴ塩基 の存在下に、 0〜150°Cで行うことができる。 使用される塩基は、 有機アミン
(例えぱピリジン、 トリェチルァミン） 、 金属水素化物 （例えば水素化ナト リ ウム） 、 無機塩基 （例えば炭酸力リ ウム、 炭酸水素ナトリ ウム、 水酸化ナ トリウム） などがあげられる。 反応時間は、 使用する原料の種類、 反応温度 によって異なるが、 通常 30分〜 100時間が適当である。 用いるハロゲン化剤 および塩基の使用量は、 化合物 〔 1 r〕 に対して 1〜10倍モル量、 好適には、 1〜5倍モル量である。 本発明化合物には互変異性体が存在する場合がある。 各互変異性体も本発 明に含まれる。
本発明化合物には、 二重結合の存在に基づく幾何異性体が存在する場合が ある。 各幾何異性体及ぴそれらの混合物も本発明に含まれる。
本発明化合物には、 不斉炭素の存在に基づく立体異性体が存在する場合が ある。 各立体異性体及ぴそれらの混合物も本発明に含まれる。
該立体異性体は、 混合物よりシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーを使用 して得ることができる。
また、 該立体異性体は.、 混合物より光学活性体分離用カラム （例えば、 ダ イセル社製 C H I R A L C E L (登録商標） O D、 C H I R A L C E L (登 録商標） O F ) を用いた液体クロマトグラフィーを使用して得ることができる。 本発明化合物が力ルボキシを有する場合、 公知の方法により薬学的に許容 される塩を形成させることができる。 塩としては、 アルカリ金属塩 （ナトリ ゥム塩、 カリ ウム塩など） 、 アルカリ土類金属塩 （カルシウム塩、 マグネシ ゥム塩など） 、 アンモェゥム塩、 及ぴ有機アミン （トリェチルァミン、 リジ ン、 アルギェンなど） の塩などを挙げることができる。 例えば、 本発明化合 物のアルカリ金属塩は、 本発明化合物に、 好ましくはアルコール系溶媒中で， 1 当量の水酸化ナ トリ ゥム又は水酸化力リ ゥムを加えることによ り得るこ とができる。
本発明化合物のアル力リ土類金属塩は、 前記方法により製造したアル力リ 金属塩を水、 メタノール、 エタノール又はそれらの混合溶媒に溶解し、 1当 量の塩化カルシウムなどを加えることにより得ることができる。
本発明化合物が塩基性である場合、公知の方法により薬学的に許容される 塩を形成させることができる。 塩としては、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 燐酸などの 無機酸との塩、 フマル酸、 マレイ ン酸、 メ タンスルホン酸、 p — トルエンス ルホン酸などの有機酸との塩を挙げる とができる。 例えば、 本発明化合物 の塩酸塩は、 本発明化合物に、 好ましくはアルコール系溶媒中で、 1 .当量の 塩酸を加えることにより得ることができる。
本発明化合物又はその塩は、 前記の反応混合物から通常の分離精製手段、 例えば、 抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 再結晶、 カラムクロマ トグラフィー、 薄 層クロマトグラフィーなどの手段を用いることにより単離精製される。 本発明化合物の製造に出発原料と して用いられる化合物は、公知化合物で あるか、 例えば次に記載した方法又は参考例に記載した方法により製造する ことができる。
化合物 〔 1 1 a〕 及び化合物 〔 1 1 b〕 の製造
製法 Aで原料として用いられる化合物 〔 1 1〕 において、
Dが CH 2— D 1であって Yが酸素であさ化合物 〔 1 1 a〕 及ぴ Yが硫黄で ある化合物 〔 1 1 b〕 は、 次の方法によって製造できる。
Figure imgf000029_0001
〔式中、 I 1、 H e t、 D 1 , p T、 Lは前記と同義である。 〕 化合物 〔 5 0〕 とァセ トンを適当な溶媒 （例えば、 ベンゼン） 中、 酸触媒 (例えば、 p - トルエンスルホン酸）存在下に脱水縮合させて化合物 〔 5 1〕 を得ることができる。
化合物 〔 5 1〕 に適当な溶媒 （例えば、 乾燥テ トラヒ ドロフラン） 中、 ト リー n—プチルホスフインとョゥ化銅を加え、 -60°C以下で化合物 〔 1 2〕 と反応させて化合物 〔 5 2〕 を得ることができる。 トリー n—プチルホスフ インとョゥ化銅の替わりにマグネシウムを用いてもよい。
化合物 〔 5 2〕 を適当な溶媒 （例えば、 ェタノ一ル、 メタノール） 中、 酸 性条件下（例えば、 p — トルエンスルホン酸ピリジユウム添加） に、 0〜100。C で処理して化合物 〔 1 1 a〕 を得ることができる。 ，
化合物 〔 1 1 a〕 と臭化剤 （トリフエニルホスフィ ン/ /四臭化炭素、 三臭 化リン） を適当な溶媒 （例えば、 テ トラヒ ドロフラン、 ベンゼン） 中で反応 させて臭化体と し、続いてチォ尿素と- 20〜100Cで反応させることにより化 合物 〔 1 1 b〕 を得ることができる。
化合物 〔 5 0 a〕 の製造
上記の化合物 〔 1 1 a〕 の製造で原料と して用いられる化合物 〔 5 0〕 に おいて、 pが 1である化合物 〔 5 0 a〕 は、 次の方法によって製造できる。
τ—。し
〔53〕
Figure imgf000030_0001
〔式中、 D 1 Tは前記と同義である。 R 1 8はアルキルを表す。 〕 化合物 〔5 3〕 とマロン酸ジエステル 〔5 4〕 を適当な溶媒 （例えば、 乾 燥テトラヒ ドロフラン） 中、 塩基触媒 （例えば、 水素化ナトリゥム） 存在下 に - 50〜100 °Cで反応させて化合物 〔 5 5〕 を得ることができる。
化合物 〔 5 5〕 を上記の製法 I と同様に反応させて化合物 〔 5 0 a〕 を得 ることができる。 化合物 〖 5 0 b〕 の製造
上記の化合物 〔 1 1 a〕 の製造で原料として用いられる化合物 〔 5 0〕 に おいて、 pが 0である化合物 〔 5 0 b〕 は、 次の方法によって製造できる。
Figure imgf000031_0001
〔式中、 D 1 Tは前記と同義である。 〕
化合物 〔5 6〕 を適当な溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル） 中、 酸化剤 （例 えば、 四酸化オスミウム） と- 20〜δ0 で反応させて化合物 〔 5 0 b〕 を得 ることができる。
化合物 〔 5 0 c〕 の製造
上記の化合物 〔 1 1 a〕 の製造で原料として用いられる化合物 〔 5 0〕 に おいて、 pが 2である化合物 〔 5 0 c〕 は、 次の方法によって製造できる。
B 8 T -， COnR18
8
18
■CH CO R 〔 18
55〕 C°2Rl8 [59] COoR
1)加水分解
2)脱炭酸
Figure imgf000031_0002
〔式中、 D 1 T、 R 1 8は前記と同義である。.〕
化合物 〔5 5〕 と化合物 〔 5 8〕 を適当な溶媒 （例えば、 テトラヒ ドロブ ラン、 エタノール） 中、 塩基 （例えば、 ナトリ ウムエ トキシドなどのナトリ ゥムアルコキシド、 水素化ナトリウム） 存在下、 _20°C〜室温で反応させて 化合物 〔 5 9〕 を得ることができる。 '化合物 〔 5 9〕 を上記の製法 Gと同様にして加水分解した後、 無溶媒又は 適当な溶媒 （例えば、 キシレン、 トルエン、 酢酸ェチル又はこれらの混合溶 媒） 中、 50〜150 に加熱することにより脱炭酸反応させて、 化合物 〔6 0〕 を得ることができる。
化合物 〔 6 0〕 を上記の製法 I と同様に還元させて化合物 〔 5 0 c〕 を得 ることができる。
また、 化合物 〔6 0〕 を常法によってエステル化した後に、 上記と同様に還 元させて化合物 〔 5 0 c〕 を得ることもできる。
化合物 〔 1 1 c〕 及ぴ化合物 〔 1 1 d〕 の製造
製法 Aで原料と して用いられる化合物 〔 1 1〕 において、 H e tが式 〔 5 a〕 で表される基であり、 Dが D 1— CH2であり、 pが 1であり、 Y が酸素である化合物 〔 1 1 c〕 及び Yが硫黄である化合物 〔1 1 d〕 は、 次 の方法によって製造できる。
Figure imgf000032_0001
〔式中、 I 1、 R 1 5、 R 1 8、 D 1 X、 Lは前記と同義である。 ；] 化合物 〔 1 8〕 とマロン酸ジアルキルを適当な溶媒 （例えば、 テ トラヒ ド 口フラン、 エタノール） 中、 塩基 （例えば、 ナト リ ウムエ トキシドなどのナ ト リ ウムアルコキシド、 水素化ナ ト リ ウム） 存在下、 - 20°C〜室温で反応さ せて化合物 〔8 1〕 を得ることができる。
化合物 〔 8 1〕 を製法 I と同様に反応させて化合物 〔 1 1 c〕 を得ること ができる。
化合物 〔 1 1 c〕 を、 化合物 〔 1 i a〕 から化合物 〔 1 1 b〕 への反応と 同様に反応させて化合物 〔 1 1 d〕 を得ることができる。
化合物 〔 1 3〕 の製造
製法 Bで原料として用いられる化合物 〔 1 3〕 は、 次の方法によって製造 できる。
R3 R 4 R3 4
T一 Dし T 〔53〕
HY— C— C02Ru T— D1— Y ~ C— C02 u
〔19〕 〔61〕
加水分解
Figure imgf000033_0001
〔62〕
Figure imgf000033_0002
〔式中、 R 3、 R 4、 R 1 1 , R 1 3、 R 1 4、 D 1 , Y、 Tは前記と同義であ る。 〕
化合物 〔 1 9〕 と化合物 〔 5 3〕 を製法 E と同様に反応させて化合物 〔6 1〕·を得ることができる。
化合物 〔 6 1〕 を上記の製法 Gの加水分解と同様に処理して、 化合物 〔 6 2〕 を得ることができる。
化合物 〔 6 2〕 と化合物 〔 6 3〕 を適当な溶媒 （例えば、 トルエン） 中、 90〜： 150°Cで反応させて化合物 〔 1 3〕 を得ることができる。
化合物 〔 1 '6〕 の製造
製法 Cで原料と して用いられる化合物 〔 1 6〕 は、 次の方法によって製造 できる。 ¾-E
Figure imgf000034_0001
〔式中、 E、 D 2、 T、 P hは前記と同義である。 ：]
化合物 〔6 4〕 と トリフユニルホスフィンを上記の製法 Aと同様の溶媒中 - 2〇〜150 で反応させて化合物 〔 1 6〕 を得ることができる。
化合物 〔 1 7〕 の製造
製法 Dで原料と して用いられる化合物 〔 1 7〕 は、 -次の方法によって製造 できる。
Figure imgf000035_0001
〔66〕 〔67〕
T一 D - E1
歸 18
〔68〕
. Rl-CONH- D-El D加水分解,
CO R18 2)脱炭酸
Figure imgf000035_0002
〔69〕 〔70〕
Figure imgf000035_0003
〔72〕 〔17〕
〔式中、 R 1 R 1 1 , R 1 5、 R 1 8、 E 1 , Ε 2、 D、 Τは前記と同義であ る。 〕
化合物 〔6 5〕 と化合物 〔6 6〕 を上記の製法 Αと同様の溶媒中、塩基 （例 えば、 ト リェチルァミ ン、 ジメチルァエリン） 存在下に- 20〜150 ¾で反応 させて化合物 〔 6 7〕 を得ることができる。
化合物 〔6 7〕 と化合物 〔6 8〕 から、 上記の化合物 〔 5 9〕 の製法と同 様にして、 化合物 〔 6 9〕 を得ることができる。
化合物 〔6 9〕 から、 上記の化合物 〔 6 0〕 の製法と同様にして、 化合物 〔 7 0〕 を得ることができる。
化合物 〔 7 0〕 と化合物 〔 7 1〕 を適当な溶媒 （例えば、 ピリジン） 中、 50〜110°Cで反応させた後、 水を加えて 30〜100°Cで反応させることにより化 合物 〔 7 2〕 を得ることができる。
化合物 〔 7 2〕 を上記の製法 Gにおける化合物 〔 1 h〕 から化合物 〔 1 g〕 の製法と同様に反応させて、 化合物 〔 1 7〕 を得ることができる。 化合物 〔 6 8 a〕 の製造
上記の化合物 〔 1 7〕 の製造で原料と して用い れる化合物 〔 6 8〕 にお いて、 E 1が式 〔3 1〕 で表される基である化合物 〔 6 8 a〕 は、 次の方法 によって製造できる。
Figure imgf000036_0001
〔式中、 D、 T、 Y、 p、 R 3、 R 1 1は前記と同義である。 〕
化合物 〔 5 0〕 と同様にして得られる化合物 〔 7 4〕 と化合物 〔 2 2〕 を 上記の製法 Aと同様に反応させて化合物 〔6 8 a〕 を得ることができる。 化合物 〔 6 8 b〕 の製造
上記の化合物 〔 1 7〕 の製造で原料と して用いられる化合物 〔 6 8〕 にお いて、 E 1が式 〔4 1〕 で表される基である化合物 〔 6 8 b〕 は、 次の方法 によって製造できる。
4 4
R3 R R3
T一 D一 T [75〕
11
HY—C--C02R11 T— D~Y— C— C02
〔19〕 〔68b〕
〔式中、 D、 T、 Y、 R 3、 R 4、 R 1 1は前記と同義である。 〕
化合物 〔 1 9〕 と化合物 〔 7 5〕 を上記の化合物 〔 6 1〕 の製法と同様に 反応させて化合物 〔6 8 b〕 を得ることができる。
化合物 〔 1 8] の製造
製法 Eで原料として用いられる化合物 〔 1 8〕 は、 次の方法によって製造 できる。
Figure imgf000037_0001
[18〕
〔式中、 R i、 R 1 1 , R 1 5、 X、 D 1 Lは前記と同義である,。 〕 上記の製法 Dと同様にして得られた化合物 〔 7 6〕 から、 上記の製法 Ϊ と 同様にして、 化合物 〔 7 7〕 を得ることができる。
化合物 〔 7 7〕 と臭化剤 （例えば、 トリフエ-ル スフィン 四臭化炭素） 又はスルホン酸ハライ ド （例えば、 p — トルエンスルホン酸クロ リ ド） とを 上記の製法. Aと同様の溶媒中、 - 20〜150 °Cで反応させて化合物 〔 1 8〕 を 得ることができる。
化合物 〔 2 1〕 の製造
製法 Fで原料として用いられる化合物 〔 2 1〕 は、 次の方法によって製造 できる。 -
Figure imgf000038_0001
Li-L
Figure imgf000038_0002
〔式中； R 1 5、 D、 E L 1は前記と同義である。 〕
化合物 〔 7 8〕 を適当な溶媒 （例えば、 塩化メチレン） 中、 酸化剤 （例え ぱ、 m—クロ口過安息香酸） と- 10°C〜室温で反応させて化合物 〔 7 9〕 を 得ることができる。
化合物 〔 7 9〕 を適当な溶媒 （例えば、 乾燥テ トラヒ ドロフラン） 中、 塩 化リチゥム又は臭化リチウムと室温で反応させて化合物 〔 8 0〕 を得ること ができる。
化合物 〔8 0〕 を適当な溶媒 （例えば、 アセ トン） 中、 J o n e s試薬 （例 えば、 濃硫酸と酸化ク ロム （VI) ) と室温で反応させて化合物 〔 2 1〕 を得 ることができる。
本発明化合物は、 血中 トリグリセリ ド低下作用、 及ぴ L D L— C低下作用 を有するので、 高い血中 トリグリセリ ド値又は高い血中総コレステロール値 を原因とする高脂血症などの疾患の予防又は治療に有効である。
本発明化合物は、 高トリグリセリ ド血症、 高血糠及ぴ髙ィンスリン血症を 呈する N I D D Mモデル動物である KK-A yマウスにおいて、血中 トリグリセ リ ド低下作用、 並びに超低比重リポ蛋白質コ レステロール （以下、 V L D L 一 Cという） 及び L D L— C低下作用を示し、 さらに血糖低下作用、 血中ィ ンスリン低下作用、 又は HD L— C増加作用若しくは動脈硬化指数低下作用 を示すことから、公知化合物と比較して特に優れた動脈硬化症の予防又は治 療剤になると期待される。 また、 本発明化合物の毒性は有効量に比べて充分 低い。
これらのことから、 本発明化合物及ぴ本発明医薬組成物は、 高脂血症に起 因する動脈硬化症の予防及び治療に有効.であるほか、 例えば、 心筋梗塞、 経 皮経管冠動脈拡張術 （P T C A ； Percutaneous Transluminal Coronary Angioplas ty) 処理後の再閉塞を含む冠動脈疾患、 冠動脈疾患を原因とする 狭心症及ぴ虚血性心疾患、 皮質枝梗塞及ぴ穿通枝梗塞を含む脳梗塞、 血栓及 ぴこれを原因とする動脈硬化症等の予防又は治療にも適用することができ る。
さらに、 本発明化合物及び本発明医薬組成物は、 肥満、 高血圧、 糖尿病、 特にイ ンス リン非依存性糖尿病の予防又は治療にも適用することができる。 本発明化合物を医薬と して投与する場合、 本発明化合物は、 そのまま又は 医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば 0. 1〜99. 5 %、 好 ましくは 0. 5〜90 %含有する医薬組成物として、 人を含む動物に投与される c 担体と しては、 固形、 半固形又は液状の希釈剤、 充填剤及びその他の処方 用の助剤一種以上が用いられる。 医薬組成物は、 投与単位形態で投与するこ とが望ましい。 本発明医薬組成物は、 静脈內投与、 経口投与、 組織内投与、 局所投与 （経皮投与等） 又は経直腸的に投与することができる。 これらの投 与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。 経口投与が特に好ま しい。
動脈硬化症の予防用又は治療用医薬組成物としての用量は、 年齢、 体重等 の患者の状態、 投与経路'、 病気の性質と程度等を考慮した上で設定すること が望ましいが、 通常は、 成人に対して本発明の有効成分量として、 1 日あた り、 0. l〜100mg/ヒ トの範囲、 好ましくは 0. 5〜20tng/ヒ トの範囲である。 場合によっては、 これ以下で足りるし、 また逆にこれ以上の用量を必要とす ることもある。 また 1 日 2〜 3回に分割して投与することもできる。
糖尿病及ぴその他の疾患の予防用又は治療用医薬組成物としても、 前記に 準じた用量を用いて適用することができる。 発 明 を 実 施 す る た め の 最 良 の，形 態
以下に本発明化合物に係る参考例、 実施例、 試験例及び製剤例を掲げて本 発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。 参考例 1 .
(4—クロ口プチノレ） マロ ン酸ジェチノレ
乾燥テトラヒ ドロフラン （THF) 4 5 8 m l に 6 0 %水素化ナトリ ウム 1 3. 4 gを加え、 氷冷撹拌下でマロン酸ジェチル 1 6 0. 6 gを滴下した ( 滴下後、 1 5分間撹拌した後 1一ブロモ一 4—クロロブタン 5 7. 3 gを加 えて室温で 5 0時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 希塩酸で中和した後酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した後、 濃縮した。 残留物を減圧蒸留して、 目的化合物の無色油状物
2 6. 8 gを得た。 ， .
沸点 1 2 7〜 1 3 0 °C ( 5 m m H g )
参考例 1 と同様にして次の化合物を製造した。
( 3—クロ口プロピル） マロン酸ジェチノレ
( 5—クロ口ペンチノレ) マロン酸ジェチル
参考例 2
( 5—へキセ ノレ） マ ロ ン酸ジェチノレ
乾燥テトラヒ ドロフラン （TH F) 1 20 m l に 6 0 %水素化ナト リ ウム 4. 9 gを加え、 氷冷撹拌下でマロン酸ジヱチル 2 9. 5 gを滴下した。 滴 下後、 1 5分間撹拌した後 6—ブロモ一 1—へキセン 1 0 gを加えて、 2 1 時間加熱還流した。 反応液を冷却し、 氷水に注ぎ、 希塩酸で中和した後酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 濃縮した。 残留物をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ一 （ヮ コーゲル （登録商標） C一 2 0 0、 n—へキサン： 酢酸ェチル- 20 : 1 ) で精製して、 目的化合物の微黄色油状物 1 4. 5 gを得た。
iH-NM!UCDCl 3) δ ： 1.23〜1.47(10H,m)， 1.84~2.11 (4H, m) ,
3.28~3.37 (1H, m) , 4.14〜 25 (4H, m〉， 4.91〜 5.05 (2H, in) ,
5.69—5.90 (1H, ra) 参考例 3 '
6—クロロ ー 2—ヒ ドロキシメチノレ一 1 一へキサノーノレ.
乾燥エーテル 2 1 4 m 1 に水素化リチウムアルミニウム 8 gを加えて、 氷 冷撹拌下で 4一クロ口プチルマ口ン酸ジヱチル 2 6. 7 gノ乾燥ヱ一テル 5 3 m l の溶液を滴下した。 室温で.1時間撹拌した後、 氷水で冷却しテ トラ ヒ ドロフラン 1 7 3 m l /水 1 4. 7 m l を少しずつ滴下した。 次に、 1 N 水酸化ナトリ ウム 1 4. 7 m l と水 3 5 m i を加えて 1 5分間撹袢した後、 不溶物を濾過して除き、 濾液を濃縮して、 目的化合物の無色油状物 1 8. 2 gを得た。
!H-NMRCCDCl 3) δ ： 1.22—1.38(2H,m), 1.42~1.58 (2H, m) ,
1.68〜1.88(3H, m)， 2.36— 2.44(2H, m) , 3.55 (2H, t) ,
3.61~3.72 (2H, m) , 3.77— 3, 88 (2H, m)
参考例 3 と同様にして次の化合物を製造した。 .
5 _クロロ ー 2—ヒ ドロキシメチ レー 1 一ペンタノ一ノレ、
7—クロ口一 2—ヒ ドロキシメチ /レー 1·—ヘプタノ一ノレ、
2—ヒ ドロキシメチ レ一 7—ォクテン一 1 ーォ一ノレ
参考例 4
c - 5 - (4一クロ口プチノレ） 一 2—メチノレ一 1. 3—ジォキサン一 r — 2 ―力ルポン酸メチル
ァセ トェ ト リ /レ 2 7 0 m l に 6 —クロ口 一 2—ヒ ドロキシメチルー 1 一 へキサノ一ル 1 8 g及ぴピルビン酸メチル 4 4 gを加えた。 その混合溶液に、 室温撹拌下三フッ化ホウ素エーテル錯塩 （約 4 7 %) 6 5. 2 gを加えて、 1 4時間撹拌した。 反応液を重曹の氷水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した c 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮し た。残留物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （ヮコ ーゲル（登録商標） C一 2 0 0、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 1 0 : 1 ) で精製して、 目的化 合物の微黄色油状物 1 4. 8 gを得た。
^•H - NMR(CDC13) δ ： 0.99〜 1.11 (2Η, m) , 1.37〜 1.55 (5H， m) ,
1.68〜1.82(2Η， m)， 1.95— 2.09 (1Η, m) , 3.41 (2Η, t) , 3.48〜 3.60 (2Η, m) , 3.83 (3H, s), 3.92〜4.00 (2H, m)
参考例 4 と同様にして次の化合物を製造した。
c— 5 - (3—クロ口プロピル) 一 2—メチノレ一 1， 3—ジォキサン r — 2—カルボン酸メチル、
c— 5 - ( 5—クロ口ペンチノレ） 一 2—メチル一 1 , 3—ジォキサン一 ！： 一 2—カルボン酸メチノレ .
参考例 5
[4— (テ トラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ） 一 （ Z ) — 2—プ テュル] マロン酸ジェチル
2— [ 4—クロ口一 （Z) — 2—プテエルォキシ〕 テトラヒ ドロ一 2 H— ピラン 1 0 0 gを乾燥テトラヒ ドロフラン 2 0 0 O m l /乾燥 N， N—ジメ チルホルムァミ ド 6 0 0 m 1 に溶かし、 マ口ン酸ジェチル 1 0 0 gを加え、 氷冷撹桦下で 6 0 %水素化ナトリウム 2 5 gを添加し、 室温で 1時間撹拌し た。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮し、 残留物をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （ヮコ一ゲル （登録商標） C一 2 0 0、 n—へキ サン ：酢酸ェチル = 9 : 1 ) で精製して、 目的化合物の油状物 6 5. 5 gを 得た。
!H-NMR CDCls) δ ： 1.27 (6Η, t) , 1.50〜 1.90 (6H, m) , 2.67 (2Η, t),
3.39(1H, t), 3.45〜3.60(lH，m), 3.80~3.95 (1H, m) , 4.05~4.35 (6H， m)，
4.61 (1H, dd), 5.45〜5.75(2H, m)
参考例 6
2—ヒ ドロキシメチノレー 6— （テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィルォキ シ） 一 （Z) — 4一へキセン一 1 —ォーノレ
[ 4一 （テ トラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ） 一 （Z ) — 2— プテュル] マ口ン酸ジェチル 6 5. 5 gを乾燥テトラヒ ドロフラン 6 5 0 m 1 に溶かし、 水素化ホウ素ナトリウム 1 5. 1 gを加え、 加熱還流搅拌下メ タノール 1 1 0 gノテ トラヒ ドロフラン 2 7 5 m l の溶液を少しずつ滴下 した。 次に、 塩化リチウム 1 3. 1 8 g と水素化ホウ素ナトリウム 1 1 gを 加え、 1 . 5時間還流した。 反応液を冷却し、 氷水に注ぎ、 酢酸ヱチルで抽 出した。 有機層を飽和禽塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後. 濃縮し、 残留物をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー （ヮコ一ゲル （登録 商標） C一 2 0 0、 ク ロ口ホルム） で精製して、 目的化合物の油状物 2 2. 8 gを得こ。
!H-NMRCCDCl 3) δ 1.40—1.90 (7Η, m) , 2.20 (2H, br) , 2.26 (2H, ddd) ,
3.46〜3.90(6Η, m)， 4.10〜4.30 (2Η, m) , 4.68(111, dd) , 5· 50~ 5.80 (2Η, m) 参考例 7
c— 5— [4—ヒ ドロキシー （Z) — 2」ブテエル] — 2—メチル一 1 , 3 —ジォキサン一 r — 2—カルボン酸メチル
2—ヒ ドロキシメチル一 6— （テ トラヒ ドロー 2H—ピラン一 2—ィルォ キシ） 一 （Z ) — 4一へキセン一 1 —オール 2 1. 7 9 g、 ァセ トニ トリル 4 3 0 m 1及ぴピルビン酸メチル 3 8. 5 7 gの溶液に、 三フッ化ホウ素ェ テール錯塩 （約 4 7 %) 2 6. 8 gを氷冷下で滴下し、 室温で 1 5時間撹拌 した。 反応液を重曹の氷水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 留物 をシリ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フィ ー （ヮ コ一ゲル （登録商標）
C— 2 0 0、 n—へキサン ： 酢酸ェチル- 7 : 1 ) で精製して、 目的化合物 の油状物 5. 3 6 gを得た。
!H-NMRCCDCl 3) δ ： 1.51 (3Η, s), 1.85 (2H, dd) , 1.95〜 2.20 (1H， m)，
3.43 (2H, dd), 3, 84 (3H, s), 3.95 (2H, dd) , 4.14 (2H, dd) , 5.44 (1H, ddd) , 5.70 (1H, ddd)
参考例 8
c— 5— [4—クロ口 一 （Z) — 2—ブテェノレ] — 2—メチル一 1 , 3 -ジ. ォキサン一 1- - 2—力ノレボン酸メチル
c - 5 - [ 4ーヒ ドロキシ一 （Z ) — 2—ブテエル] 一 2—メチル一 1， 3—ジォキサン一 r — 2—力ルボン酸メチル 5 3 8 m gを N， N—ジメチル ホルムアミ ド 1 2 m 1 に溶かし、 2， 4， 6— ト リメチルピリジン 1. 1 3 g と塩化リチウム 3 9 6 m gを加え、 塩化メタンスルホ-ル 1. 0 7 gを氷 冷下で滴下した後、 室温で 9時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 0. 5 N 塩酸を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マ トグラフィ ー （ヮコ一ゲル （登録商標） C— 2 0 0、 n—へキサン ： 酢 酸ヱチル = 9 ： 1 ) で精製して、 目的化合物の油状物 5 6 1 m gを得た。 ^-NMRCCDCl 3) δ ： 1.52(3H, s), 1.89 (2H, dd) , 2.00〜2.20 (1H, m)，
3.45 (2H, dd), 3, 85 (3H, s) , 3.95 (2H, dd) , 4.00 (2H, dd) , 5.53 (1H, ddd) , 5.72 (1H, ddd)
参考例 9
c - 5 - [4—ョードー （E) — 2—ブテニル] 2—メチル一 1 , 3—ジ ォキサン一 r一 2—力ノレボン酸メチル
アセ トン 5 m l に c— 5— [4—クロ口一 （Z) — 2—ブテュル] 一 2— メチルー 1， 3 —ジォキサン一 r - 2—カルボン酸メチル 3 0 O m gを溶解 し、 ヨウ化ナト リウム 1. 8 gを加えて、 2時間加熱還流した。 反応液を冷 却し、 氷水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し, 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮して、 目的化合物の油状物 3 5 3 m gを得 ·た。
^ -麵 R(CDC13) 5 ： 1.51 (3Η, s) , 1.79 (2H, dd) , 2.00〜2.20 (1Η， m) ,
3.41 (2Η, dd) , 3.81 (211, dd) , 3.84 (3Η, t) , 3.93 (2Η, dd) , 5.48~5.93 (2Η, m) 参考例 1 0
c - 5 - (4—ョードプチル） 一 2—メチルー 1 , 3—ジォキサン一 r — 2 —力ルポン酸メチル
アセ トン 1 4 8 m l に c一 5— (4—クロ口プチル） 一 2—メチル一 1， 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸メチル 1 4. 8 gを溶解し、 ヨウ化ナ トリウム 4 4. 2 gを加えて、 4 0 °Cで 2 2. 5時間搅拌した。 反応液も濃 縮し、 残留物に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮して、 目的化合物の油状 物 1 9. 9 gを得た。
!H-NMRiCDCl 3) δ ： 0.99〜 1.10 (2H， m) , 1.30~1. 5 (2H, m) , 1.51 (3H, s) , 1.72〜1.86(2H，m), 1.97〜2.08 (1H， m)， 3.16 (2H, t) , 3.40 (2H, t) , 3.83 (3H, s), 3.92~4.00 (2H, ra)
参考例 1 0 と同様にして次の化合物を製造した。
c - 5 - (3—ョ一ドプロピル） 一 2—メチルー 1， 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸メチル、 及び
c - 5 - ( 5—ョードペンチ/レ） 一 2—メチノレ一 1， 3—ジォキサン一 r一 2—カルボン酸メチル
参考例 1 1
6—プロモ一 1一 （テ トラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ） — 2— へキ.シン
アルゴン気流下、 3— （テ トラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィルォキン） — 1一プロピン 1 3. 4 6 gを脱水テトラヒ ドロフラン 1 3 5 m l に溶解し . 内温を一 1 0 °Cで撹拌しながら、 1 . 6 Nの n—プチルリチウムへキサン溶 液 6 0 m l を 2 0分間を要して滴下し、 1時間同温度で撹拌した。 更に室温 で 1時間撹拌後、 内温一 3 にして、 へキサメチルホスホリ ック トリアミ ド (HMP A) 1 6. 7 m 1 を加えた後、 内温を一 1 0 で 1， 3 —ジプロモ プロパン 5 8. 1 4 gを一気に加え、 室温で 1 2時間搅拌した。 反応液を氷 水に注ぎ、 エーテルで抽出し、 水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残留物を減圧蒸留して、 目的化合物の無色油状物 1 2. O'gを得 た。
沸点 1 2 1〜 1 2 6 °C ( 5 mmHg)
参考例 1 2 '
2 - ( 6—プロモへキシルォキシ） 一 2—メチ 7レプロピオン酸メチ /レ
乾燥 N， N—ジメチルホルムアミ ド 1 2 0 m l に、 6 0 %水素化ナト リ ウ ム 4. O gを加え、 2—ヒ ドロキシイソ酪酸メチル 1 1. 8 1 gを氷冷撹拌 下で滴下し、. 1 0分間撹拌した。 次に 1， 6—ジブ口モへキサン 1 2 2 gを 加えて、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出. 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ.ゥムで乾燥した後、 濃縮した。 残留 物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （ヮコーゲル （登録商標） C一 2 0 0、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 2 0 : 1 ) で精製して、 目的化合物の 微黄色油状物 6. 2 5 gを得た。
-匪 R(CDC13) δ ： 1.42〜1.65(12H，m)， 1.80〜 1.94 (2H, ra) ,
3.32~3.45 (4Η, m) , 3.73 (3Η, s)
'参考例 1 2と同様にして次の化合物を製造した。
2 - ( 5—ブロモペンチルォキシ） 一 2—メチルプロピオン酸メチル、 2— （ 7—ブロモヘプチルォキシ） 一 2—メチルプロピオン酸メチル、 2 - ( 8—ブロモォクチルォキシ） 一 2—メチルプロピオン酸メチル、 2—メチルー 2— [ 6 — (テ トラヒ ドロ一 2H—ピラン一 2—ィルォキシ） —4—へキシュルォキシ] プロピオン酸ェチル、
2— （ 6—プロモへキシルォキシ） 一 2—メチルプロピオン酸ェチル、 及び 2— [ 6— （ 5—メチノレ一 2—フエ二ルォキサゾーノレ一 4—イスレ） 一 ( E ) — 4—へキセエノレオキシ] 一 2—メチルプロピオン酸メチノレ
参考例 1 3
2— （6—ヒ ドロキシ一 4—へキシュルォキシ） 一 2—メチルプロピオン酸 ェチル
2—メチノレー 2— [ 6— (テ トラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィ /レオキシ） — 4—へキシュルォキシ] プロピオン酸ェチル 3. 7 2 gをエタノール 3 7 m 1 に溶かし、 ァンバーリス ト （登録商標） 1 5 3.7 2 m gを加え、 5 5 〜 6 0°Cで 1時間搅拌した。 冷却後濾過し、 窗液を濃縮した。 残留物をシリ 力ゲル力ラムクロマ トグラブイ一 （ヮコ一ゲル （登録商標） C— 2 0 0、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 9 ： ；！ 〜 3 ： 1 ) で精製して、 目的化合物の淡 黄色油状物 1 . 9 8 gを得た。
-ト NMR(CDC13〉 δ ： 1.29 (3Η, t) , 1. 2 (6H, s) , 1.70〜 1.83 (2Η, m)，
2.30~2.39 (2Η, m) , 3.44〜 3.50 (2Η, m) , 4.14~4.26 (4Η, m)
参考例 1 4
2—メチルー 2— ( 8—ノネニルォキシ） プロピオン酸メチル
、乾燥 N， N-ジメチルホルムァミ ド 5 0 0 m 1 に、 6' 0 %水素化ナ トリ ウム 1 7 gを加え、 2—ヒ ドロキシィ ソ酪酸メチル 4 8 gを水冷撹拌下で滴下し、 1 0分間撹拌した。 次に、 9 —プロモ一 1—ノネン （純度 6 3. 4 %) 1 0 0 gを加えて、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃 縮した。 残留物を減圧蒸留し、 目的化合物の微黄色油状物 2 9. 9 gを得た c 沸点 ： 1 2 4〜 1 2 7 °C ( 8 mmHg)
参考例 1 4 と同様にして次の化合物を製造した。
2 - (6—ヘプテ ルォキシ〉 一 2—メチルプロピオン酸メチノレ、
2—メチル一 2— ( 7—ォクテニルォキシ） プロピオン酸メチル、 及ぴ 2— （ 9—デセニルォキシ） 一 2—メチノレプロピオン酸メチル
参考例 1 5
2— ( 8 , 9—エポキシノエルォキシ） 一 2—メチルプロピオン酸メチル
2—メチルー 2— （ 8—ノネニルォキシ） プロピオン酸メチル 4 0 gを塩 化メチレン 3 2 0 m l に溶かし、 氷冷撹拌下で 7 0 % 3—クロ口過安息香酸 4 0. 8 gを添加し、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応液を濾過し不溶物を除 き、 濾液を濃縮して、 残留物を n—へキサンに溶かし、 1 0 %炭酸カリ ウム 水溶液で 4回洗浄、 水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮して 目的化合物の無色油状物 4 3. 2 gを得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ ： 1.25~1.70(18H, m) , 2.44〜 2.48 (1H， m) ,
2.72〜2.77(1Η, m), 2.85〜 2.97 (1Η， m) , 3.34 (2Η, t) , 3.73 (3Η, s)
参考例 1 5 と同様にして次の化合物を製造した。
2— (6 , 7—エポキシへプチルォキシ） 一 2—メチルプロピオン酸メチル、 2— ( 7， 8—エポキシォクチ/レオキシ） — 2—メチルプロピオン酸メチル、 2 - (9, 1 0—エポキシデシルォキシ） 一 2—メチルプロピオン酸メチル、 及ぴ c一 5— （ 5， 6—エポキシへキシル） 一 2—メチノレ一 1， 3—ジォキサン — 1：— 2—カルボン酸メチノレ
参考例 1 6
2 - ( 9一クロ口一 8—ヒ ドロキシノエルォキシ） 一 2—メチ /レプロピオン 酸メチル '
2— (8， 9一エポキシノニルォキ、ン） 一 2—メチルプロピオン酸メチノレ 2 6 gを乾燥テ トラヒ ドロフラン 2 6 0 m 1 に溶かし、 塩化リチウム 6. 8 g と酢酸 7 gを加えて、 室温で 2 2時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出、 飽和重曹水溶液で洗浄、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 濃縮し目的化合物の油状物 3 1 . 7 gを得た。 参考例 1 6 と同様にして次の化合物を製造した。
' 2 - ( 7—クロロー 6—ヒ ドロキシヘプチルォキシ) 一 2—メチルプロピオ ン酸メチル、
2 - ( 8—クロ口一 7—ヒ ドロキ、 /ォクチ/レオキシ） 一 2—メチノレプロピオ ン酸メチル、
2 - ( 1 0—クロ.口一 9—ヒ ドロキシデシルォキシ） 一 2—メチノレプロピオ ン酸メチル、 及び
c — 5— ( 6—クロ口一 5—ヒ ドロキシへキシル ) 一 2—メチ レ一 1， 3— ジォキサン一 1-一 2—カルボン酸メチル
参考例 1 7
2 - ( 9—クロロー 8—ォキソノエルォキシ） 一 2—メチルプロピオン酸メ チル
2 - ( 9—クロ口一 8—ヒ ドロキシノ ノレオキシ） 一 2—メチノレプロピオ ン酸メチル 3 l gをアセ トン 4 6 5 m l に溶かし、 氷冷撹拌下で、 水 4 5 m 1 に濃硫酸 1 0 . 2 m l と酸化ク ロム （VI) 1 2 g を加えて調製した J o n e s試薬 4 6 m 1 を滴下した。 室温で 3時間樑拌した後、 ィソプロピ ル.アルコールを加えて過剰の j o n e s試薬を分解し、 氷水に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃 縮した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 （ヮコーゲル （登録 商標） C— 2 0 0、 n—へキサン：酢酸ェチル = 7 · 5 : 1 ) で精製して、 目的化合物の油状物 1 8. 1 6 gを得た。 '
!H- MR CDCls)^ ： 1.24〜1.40(6H, m), 1.41 (6H, s) , 1. 5~1.75 (4Η, ra) , 2.58 (2Η, t) , 3.34 (2Η, t) , 3.73 (3Η, s) , 4.07 (2Η, s)
参考例 1 7と同様にして次の化合物を製造した。
2 - ( 7.—クロ口 一 6—ォキソヘプチルォキシ） 一 2—メチルプロピオン酸 メチル、
2 - ( 8—クロロー 7—ォキソォクチルォキシ） 一 2—メチルプロピオン酸 メチル、
2— ( 1 0—クロ口 一 9ーォキソデシルォキシ） 一 2—メチルプロピオン酸 メチル、 及び
c - 5 - ( 6—クロロー 5—ォキソへキシノレ） 一 2—メチノレ一 1 ， 3—ジォ キサン一 ！：一 2—カルボン酸メチル
参考例 1 8 ,
一トルオイノレアミノマロン酸ジェチル
ァミノマロ ン酸ジェチル塩酸塩 2 0 . 5 gを塩化メチレン 1 8 0 m 1 に懸 濁し、 氷水冷却下でト リェチルァミ ン 2 9 . 4 gを加えて 3 0分間撹拌後、 塩化 P—トルオイル 1 5 gを滴下し、 室温で 2 4時間撹拌した。 反応液を水 洗、 次に希塩酸で洗浄し、 水洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮 した。 残留物にイ ソプロピルエーテルを加えて、 結晶を濾取、 乾燥して、 目 的化合物の白色結晶 2 5 . 9 gを得た 9 融点 1 0 1〜 1 0 2
参考例 1 8 と同様にして次の化合物を製造した。
ベンゾィ /レアミ ノマロ ン酸ジェチ 7レ、
( 4一ク ロ口べンゾィル） ァミ ノマロン酸ジェチル、 ' ( 4—フ Zレオ口べンゾィ /レアミノ） マロン酸ジェチル、
( 4 — ト リ フルォロメチルベンゾィル） ァミ ノマロン酸ジェチズレ、
( 4— tert—ブチノレべンゾィ レ） ァミノマロン酸ジェチノレ、 及び
( 4—ェチ レベンゾィ. /レ） ァミノマロ ン酸ジェチノレ
参考例 1 9
c一 5— [ 5 , 5—ビス （エ トキシカルボニル） 一 5— ( p—トルオイルァ ミノ） ぺシチノレ] 一 2—メチル一 1 , 3—ジォキサン一 r — 2— ^jy ^ン
：!^"ノレ- 乾燥エタノール 2 7 m 1 に 2 0 %ナ ト リ ゥムェ トキシ ドーエタノール溶 液 6 . 6 g と p—トルオイルァミノマロン酸ジェチル 5 . 4 gを加えて、 室 温で 3 0分撹袢した。 次に c — 5— （ 4—ョードプチル） — 2—メチルー 1 , 3 —ジォキサン一 r一 2—力ルボン酸メチル 6 . 3 g /乾燥エタ ノール 5 . 4 m l の溶液を滴下し、 5 0〜 6 0 °Cで 1 5時間撹桦した。 反応液を氷 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィ一 （ヮコ一ゲル （登録商標） C— 2 0 0、 n—へキサン ：酢酸ェ チル = 5 ： 1 ) で精製して、 目的化合物の微黄色結晶 4 . 3 4 gを得た。 融 点 6 0〜 6 3
参考例 1 9 と同様にして次の化合物を合成した
c一 5— （ 4—ベンゾィルァミノ一 4， 4—ビス'（エ トキシカノレポ-ノレ） プ チノレ） 一 2—メチノレ一 1， 3—ジォキサン一. r一 2—力ルポン酸ェチル、 c - 5 - ( 5—ベンゾィルァミノー 5， 5 -ビス （ェ トキシカルポ-ル） ぺ ンチル） 一 2—メチルー 1， 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸ェチル、 c - 5 - ( 6—ベンゾイメレアミノー 6， 6—ビス （エ トキシカルボニル） へ キシル） 一 2—メチルー 1， 3—ジォキサン一 r — 2—力ルボン酸ェチル、 c - 5 - [ 5 , 5—ビス （エ トキシカノレポニル） 一 5— ( 4—フノレオ口べ i ゾィルァミノ） ペンチ レ] — 2—メチノレ一 1， 3—ジォキサン一 r一 2—力 ルボン酸ェチ/レ、
c - 5 - [ 5 , 5 -ビス （ェ トキシカルボニル) — 5— ( 4— ト リ フルォロ メチルベンゾィルァミ ノ ) ペンチル] 一 2—メチノレー 1， 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸ェチノレ、
c — 5 - [ 5— ( 4— tert—プチノレべンゾイノレア ミ ノ ） 一 5， 5 — ビス (ェ トキシカルボェノレ） ペンチノレ] — 2—メチル一 1， 3—ジォキサン一 r一 2 一力ルポン酸ェチル、
c — 5— [ 5—ベンゾィルァミノ一 5， 5—ビス （ェ トキシカルボ-ル）. ― ( E ) 一 2—ペンテ-ル] — 2—メチル一 1， 3—ジォキサン一 r一 2—力 ルポン酸ェチノレ、
5 - ( 5—ベンゾイノレアミノ一 5， 5—ビス （エ トキシ力/レポニル） ペンチ ル） 一 2， 2—ジメチル一 1， 3—ジォキサン、
c— 5 - [ 5， 5—ビス （エ トキシカノレポ- 7レ) 一 5— ( 4—クロ口べンゾ ィルァミノ） ペンチル] — 2 —メチル一 1， 3 —ジォキサン— 1- — 2 —カル ボン酸ェチル、
c - 5 - [ 6 , 6 —ビス （エ トキシカルボ： =：/レ） - 6 - ( p— トルオイ/レア ミノ） へキシル] — 2 —メチルー 1 ， 3 —ジォキサン一 r — 2—カルボン酸 ェチル、
c - 5 - [ 5 ， 5—ビス （エ トキシカノレポニル） 一 5— （ 3—フルオロー 4 一メチルベンゾィルァミノ） ペンチル] — 2—メチルー 1 ， 3 —ジォキサン — r — 2—力ルポン酸ェチル、 及ぴ
c - 5 - [ 5 ， 5—ビス （エ トキシカルボニル） - 5 - ( 4ーェチノレべンゾ ィルァミ ノ） ペンチル] — 2—メチルー 1 ， 3 —ジォキサン— r — 2 —カル ボ.ン酸ェチル
参考例 2 0
2— （ 7—ベンゾィルアミノー 7 , 7 — ビス （エ トキシカルボニル） へプチ ノレォキシ） 一 2—メチノレプロピオン酸ェチノレ
乾燥ェタノ一 7レ 5 m 1 に 2 0 %ナ ト リ ゥムェ トキシ ドーエタノール溶液
6 7 5 m g とべンゾィルァミノマロン酸ジェチル 6 9 8 m gを加えて、 室温 ' で 3 0分撹袢した。 次に 6 —プロモへキシルォキシ一 2 —メチルプロピオン 酸メチル 9 1 4 m g /乾燥ェタノール 4 m 1 の溶液を滴下し、 5 0〜 6 0 で 1 5時間撹袢した。 反応液を水水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した c 残留物をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （ヮコ一ゲル （登録商標）
C— 2 0 0、 n—へキサン： 酢酸ェチル- 5 ： 1 ) で精製して、 目的化合 物の微黄色油状物 6 4 2 m gを得た。
-画 R (CDC1 3 ) δ ： 1. 10〜1. 37 ( 15H， m) , 1. 38 (6H, s) , 1. 42〜 1· 60 (2H, m)， 2. 41 ~ 2. 49 (2H, m) , 3. 30 (2H, t) , 4, 11〜4. 33 (6Η， m)， 7. 40~ 7. 60 (4Η, m) , 7. 81 ~ 7. 86 (2Η, m)
参考例 2 0 と同様にして次の化合物を製造した。
2—メチル一 2— [ 7 - ( ρ — トルオイルァミノ） 一 7， 7 —ビス （エ トキ シカルポエル） ヘプチルォキシ] プロピオン酸ェチル、 2 - [ 7—ベンゾィルアミノー 7， 7—ビス （エトキシカルポ二ル） -4- へプチ二ルォキシ] — 2—メチノレプロピオン酸ェチル、
2 - [ 7— （ 4—クロ口べンゾィルァミノ） 一 7， 7—ビス （エ トキシカル ポニル） ヘプチルォキシ] — 2—メチルプロピオン酸ェチル、
■ 2 - [ 7 , 7—ビス （エ トキシカルボエル） 一 7— (4—フルォ口べンゾィ ノレァミノ） ヘプチルォキシ] 一 2—メチノレプロピオン酸ェチル、
2 - [ 7 - (4—tert—ブチルベンゾィルァミ ノ） 一 7， 7—ビス （ェ トキ シカルボュル） ヘプ'チルォキシ] — 2—メチルプロピオン酸ェチル、 2 - [ 6—ベンゾィルァミノ一 6， 6 -ビス （ェ トキシカルボニル） へキシ ルォキシ] — 2—メチノレプロピオン酸ェチル、
2 - [ 8—ベンゾィルアミノー 8， 8—ビス （エ トキシカルボニル） ォクチ ノレオキシ] — 2—メチノレプロピオン酸ェチノレ、
5—ベンゾイノレアミノー 5， 5—ビス （エ トキシカルボ二ノレ） ペンタン酸ェ チル、
6—ベンゾィ /レアミノー 6， 6—ビス （エ トキシカルポ-ル） へキサン酸ェ チル、
5 , 5 -ビス （ェ トキシカルボニル） 一 5— ( p - トルオイルァミノ） ペン タン酸ェチル、 及ぴ
5 - (ベンゾィルァミノ） 一 1 —ブロモー 5， 5—ビス （エ トキシカノレポ二 ル） 一 （ E) — 2—ペンテン
参考例 2 1
c - 5 - [ 5—力ノレボキシ一 5— （ ΐ>— トノレオイ/レアミノ） ペンチノレ] - 2 —メチルー 1， 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸
c一 5— [ 5， 5—ビス （エ トキシカルボュル） 一 5— (p— トルオイル ァミノ） ペンチル] 一 2—メチル一 1， 3 —ジォキサン一 r— 2—カルボン 酸ェチル 4. 2 gをエタノール 3 3. 6 m 1 に溶力 し、 水酸化ナ ト リ ウム 2. O g/水 8. 4 m l の溶液を加えて、 5時間加熱還流した。 反応液を濃 縮し、 残留物に水を加えて、 塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮し て微黄色油状.物 3 . 2 3 gを得た。 得られた油状物を 1 3 0 °Cで 3 0分間撹 袢し、 目的化合物の白色結晶 3 , 1 gを得た。 融点 1 5 2 ~ 1 5 6 °C 参考例 2 1 と同様にして次の化合物を製造した ' c 一 5— ( 4 —ベンゾィルアミ ノー 4一力/レポキシプチル） 一 2—メチル— 1 ， 3 —ジォキサン一 r — 2 —カルボン酸、
c - 5 - ( 5—ベンゾィルァミノ一 5—カルボキシペンチル） 一 2—メチル 一 1 ， 3 —ジォキサン一 ！： 一 2—カルボン酸、
c - 5 - ( 6—ベンゾィルァミノ一 6 —カルボキシへキシル） 一 2—メチル — 1 ， 3 —ジォキサン一 ！： _ 2—力ルボン酸、
c - 5 - [ 5—カルボキシ一 5— ( 4—フルォロベンゾィルァミ ノ） ペンチ ル] 一 2—メチル一 1 ， 3—ジォキサン一 ！： 一 2—カルボン酸、
c - 5 - [ 5—カルボキシー 5— ( 4— トリ フルォロメチルべンゾィルアミ ノ ) ペンチル] 一 2 —メチル一 1 ， 3—ジォキサン一 r 一 2—カルボン酸、 c - 5 - [ 5— ( 4— tert—プチノレべンゾィルァミ ノ） 一 5—カルボキシぺ ンチル] 一 2—メチル一 1 ， 3 —ジォ サン— r — 2 —カルボン酸、 c — 5— [ 5—べンゾイノレアミ ノー 5—カノレポキシ一 （E ) — 2 —ペンテュ ノレ] — 2—メチ レ一 1 ， 3 —ジォキサン一 r 一 2—カノレポン酸、
5 - ( 5—ベンゾィルァミノ一 5 —カルボキシペンチル） 一 2 ， 2—ジメチ ル一 1 ， 3—ジォキサン、
2 — （ 7 —べンゾィルァミノ一 7—カルポキシヘプチルォキシ） 一 2—メチ ルプロピオン酸、 .
2 - [ 7—カルボキシーア一 （p — トルオイルァミノ） ヘプチルォキシ] ― 2—メチルプロピオン酸、
2 - ( 7—ベンゾィルアミノー 7—力ノレポキシ一 4—へプチ： レオキシ） 一 2—メチルプロピオン酸、
2— [ 7 —カノレポキシ一 7— ( 4—クロ口べンゾィルァミ ノ） へプチ/レオキ シ] — 2—メチルプロピオン酸、
2— し 7—カノレポキシ一 7— ( 4—フノレオ口ベンゾイメレアミノ） ヘプチノレオ キシ] — 2—メチルプロピオン酸、 2 - [ 7 - ( 4— tert—ブチルベンゾィルァミノ） 一 7—カルボキシへプチ ルォキシ] 一 2—メチルプロピオン酸、
2— ( 8—ベンゾィルアミノー 8—カルボキシォクチルォキシ） 一 2—メチ ルプロピオン酸、
2 - (6—ベンゾィルアミノー 6—カルボキシへキシルォキシ） 一 2—メチ ノレプロピオン酸、
5—ベンゾィルアミノー 5—カルボキシペンタン酸、
6—ベンゾィルアミノー 6—カルボキシへキサン酸、 '
c - 5 - [ 5—力ルポキシ一 5— ( 4—クロ口べンゾィルァミノ） ペンチル] — 2 ·^メチノレ一 1， 3 —ジォキサン一 r 一 2—カルボン酸、
c - 5 - [ 6—力ルポキシ一 6— ( p— トノレオイ/レアミノ） へキシル] — 2 —メチルー 1， 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸、
5—カルボキシ一 5— （p— トルオイルァミノ） ペンタン酸、
c - 5 - [ 5—カルボキシ一 5— ( 3—フルオロー 4ーメチノレベンゾィルアミ ノ） ペンチ/レ]'— 2—メチル一 1， 3—ジォキサン一 r— 2—力ルボン酸、 及び c - 5 - [ 5—力ルポキシ一 5— （ 4—ェチルベンゾィルァミノ）ペンチル] ― 2—メチ /レー 1 , 3—ジォキサン一 r 一 2—力ルボン酸
参考例 2 2
c - 5 - [ 5—ァセチルー 5— （p — トノレオイ/レアミノ） ペンチル] 一 2— メチル一 1 , 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸
c — 5— [ 5 —力ルポキ、 一 5 - ( p - トルオイルァミノ） ペンチノレ] - 2—メチル一 1， 3 —ジォキサン一 r — 2—力ルボン酸 3. l gをピリ ジン 1 5. 5 m 1 に溶かし、 無水酢酸 1 0. 2 m 1 を加えて 9 0 °Cで 1時間撹拌 した。 次に水 1 0. 2 m 1 を滴下した後 9 0 °Cで 3 0分間撹拌した。 反応液 を冷却し、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィー （ヮコ ーゲル （登録商標） C一 2 0 0、 クロ口ホルム ： メタノ ール- 1 0 0 : 1 ) で精製して、 目的化合物の微黄色油状物 2. 2 gを得た。 !H-NMRCCDCl 3) δ ： 0.99〜1.10(2H，m)， 1.15〜 1.45 (4H, m)， 1.54 (3H, s), 1.50〜1.82(1H， m), 1.84〜2.15 (2H, m) , 2.27 (3H, s) , 2.40 (3H, s), 3.47 (2H, dd), 3.89〜4.04 (2H， ra)， 4.82〜4.92 (1H， m)， 7.01(1H, d),
7.22〜7.27(2H， m)， 7.68〜7.74 (2H, m)
参考例 2 2と同様にして次の化合物を製造した。
c - 5 - ( 4ーァセチル一 4—ベンゾィルアミノブチル） 一 2—メチル一 1， 3—ジォキサン一 r一 2—力ノレボン酸、 .
c 一 5— ( 5—ァセチル一 5—ベンゾイノレアミノペンチ 7レ） 一 2—メチ レー 1， 3—ジォキサン一 r — 2—力ルボン酸、
c - 5 - ( 6—ァセチルー 6—べンゾィルァミノへキシル） — 2—メチルー 1， 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸、
c - 5 - [ 5—ァセチルー 5— (4—フルォロベンゾィルァミノ） ペンチル] - 2—メチル一 1， 3 —ジォキサン一 r一 2—カルボン酸、
c - 5 - [ 5ーァセチル一 5— （ 4一 ト リフルォロメチルベンゾィルァミノ） ペンチル] — 2—メチノレ一 1， 3—ジォキサン一 ！： 一 2—カルボン酸、 c一 5— [ 5—ァセチノレー 5— （ 4— tert—プチルベンゾィルァミ ノ) ペン チル] — 2—メチノレ一 1， 3—ジォキサン一 ！： 一 2—力ルボン酸
c - 5 - [ 5—ァセチル一 5—ベンゾィルアミノー （E) — 2—ペンテュル] — 2—メチルー 1， 3—ジォキサン— r一 2—カルボン酸、
5 - ( 5—ァセチ /レー 5—ペンゾイスレアミノペンチノレ） 一 2， 2—ジメチル — 1 , 3—ジォキサン、
2— （ 7—ァセチル一 7—ペンゾィルァミノへプチルォキシ） 一 2—メチル プロピオン酸、
2— [ 7—ァセチルー 7— ( p— トルオイルァミノ） ヘプチルォキシ] 一 2 -メチルプロピオン酸、
2— ( 7—ァセチル一 7 ^~ペンゾイメレアミ ノー 4一ヘプチ ルォキシ） 一 2 ―メチルプロピオン酸、
2 - [ 7ーァセチル一 7— ( 4—ク口口べ.ンゾィルァミノ） ヘプチルォキシ] — 2—メチルプロピオン酸、
2— [ 7—ァセチル一 7— （ 4一フルォ口べンゾイ ノレアミ ノ） へプチ/レオキ シ] 一 2—メチルプロピオン酸、
2 - [ 7 —ァセチノレー 7 — （ 4 — tert—プチノレべンゾィ Zレアミノ） へプチノレ ォキ.シ] 一 2—メチルプロピオン酸、
2 — （ 8—ァセチ レ一 8—ベンゾィルアミノォクチルォキシ） 一 2 —メチル プロピオン酸、
2 - ( 6 —ァセチルー 6 —ベンゾィルァミノへキシルォキシ） 一 2 —メチル プロピオン酸、
5—ァセチル一 5一ベンゾィルアミノペンタン酸、
6—ァセチル一 6—べンゾィルァミノへキサン酸、
c一 5 — [ 5 —ァセチノレー 5 — ( 4—クロ口べンゾイノレアミノ） ペンチノレ] — 2—メチルー 1 , 3 —ジォキサン一 r一 2—力/レポン酸、
c - 5 - [ 6 -ァセチル一 6 - ( p - トノレオイ/レアミ ノ） へキシ /レ] - 2 - メチルー 1 ， 3—,ジォキサン一 ！： 一 2—カルボン酸、
5—ァセチノレ一 5 — ( p—トルオイノレアミノ） ペンタン酸、
c一 5 — [ 5—ァセチルー 5 — ( 3 —フノレオ口一 4ーメチノレべンゾィノレアミ ノ） ペンチル] 一 2 —メチル一 1 , 3—ジォキサン一 r 一 2 —カルボン酸、 c — 5 — [ 5 —ァセチル一 5 — ( 4—ェチルベンゾィルァミノ） ペンチル] — 2 —メチルー 1 ， 3—ジォキサン一 r一 2—カルボン酸、 及び
7—ァセチル一 7— （ペンゾィルァミノ） 一 （E) — 4 —ヘプテン酸 参考例 2 3
c - 5 - [ 5 —ァセチノレ一 5 — ( 13 — トルオイ レア ミ ノ） ペンチル] - 2 - メチルー 1 , 3—ジォキサン一 r 一 2—力ルポン酸メチノレ
c — 5 — [ 5 —ァセチノレ一 5 — （ ρ — トノレオイ レアミノ） ペンチ/レ] ― 2 一メチル一 1 ， 3 —ジォキサン一 ！：一 2 —カルボン酸 2. l gにベンゼン 4 4 m l とメタノール 4. 2 m 1 を加えて溶かし、 氷冷撹拌下で 2. O Mト リメチルシリルジァゾメタンへキサン溶液 4 . 2 m l を滴下し、 1時間撹拌 した後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ヮコ一 ゲル （登録商標） C一 2 0 0 、 n一へキサン ： 酢酸ェチル = 2 . 5 : 1 ) で精製して目的化合物の微黄色油状物 0 . 8 5 gを得た。 !H-NMRCCDCls) 6 : 0.90〜1.08(2H，m)， 1.10~1.40 (4H, m) , 1.50 (3H, s) , 1.55〜1.80(1H， m), 1.85〜 2.16 (2H， ra)， 2.27 (3H, s) , 2.40 (3H, s),
3.36 (2H, dd), 3.82(3H, sj, 3.92 (2H, dd), 4.80〜4.89 (1H, m) , 6.89(1H, d), 7.25 (2H, d), 7.70 (2H, d)
参考例 2 3 と同様にして次の化合物を製造した。
c - 5 - ( 4—ァセチルー 4—ベンゾイノレアミノブチル） 一 2—メチルー 1， 3—ジォキサン一 r— 2—力ルボン酸メチル、
c— 5— （ 5—ァセチノレ一 5—ベンゾイノレアミノペンチノレ） 一 2—メチルー 1 , 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸メチル、
c— 5— ( 6—ァセチル一 6—ペンゾィルァミノへキシル） 一 2—メチルー 1， 3—ジォキサン一 r一 2—カルボン酸メチル、
c - 5 - [ 5—ァセチル一 5 - ( 4 -フルォロベンゾィルァミノ） ペンチル]
— 2—メチル一 1， 3—ジォキサン一 r一 2—力ノレボン酸メチノレ、
c - 5 - [ 5—ァセチノレー 5— ( 4— ト リフルォロメチノレべンゾィ レアミノ） ペンチノレ] 一 2—メチノレ一 1， 3—ジォキサン一 r一 2—カノレポン酸メチ /レ、 c - 5 - [ 5—ァセチルー 5— ( 4—teirt—ブチルベンゾィルァミノ） ペン チル] 一 2—メチルー 1， 3—ジォキサン一 r一 2—力ルボン酸メチル、 及び c— 5— [ 5—ァセチルー 5—ベンゾィルァミノ一 （E) — 2—ペンテニル] — 2—メチルー 1， 3 —ジォキサン一 r一 2—カルボン酸メチル
参考例 2 4
c - 5 - [ 5—ァセチル一 5— ( p—トルオイルァミノ） ペンチル] 一 2— メチノレー 1 , 3—ジォキサン一 r一 2一力ルポン酸メチ レ
c - 5 - [ 5—ァセチル一 5 - ( p - トルオイルァミノ） ペンチル] 一 2 —メチルー 1， 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸 2 0 gをァセ トニ トリ ル 1 4 O m l に溶かし、 ヨ ウ化メチル 1 4. 5 g及ぴ炭酸カリ ウム 1 4. 1 gを加え 3時間加熱還流した。 反応液を冷却し、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残留物をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー （ヮコ一ゲル （登録商標） C— 2 0 0、 n—へキサン ： 酢酸ェチ /レ= 2 : 1 ) で精製して、 目的化合物 の微黄色油状物 1 0. 3 gを得た。
参考例 24と同様にして次の化合物を製造した。
c一 5— ( 5—ァセチル— 5—べンゾィルァミノペンチル） 一 2—メチルー 1， 3—ジォキサ,ン r — 2—力ルボン酸メチル、
c — 5— [ 5—ァセチノレ一 5— ( 4—クロ口べンゾィ /レアミノ） ペンチル] — 2—メチル一 1， 3 —ジォキサン一 ] r— 2—力 レボン酸メチル、
c— 5— [ 6—ァセチノレー 6— ( p — トノレオイ 7レアミノ） へキシル] — 2— メチル一 1， 3 —ジォキサン一 r.一 2—力ルボン酸メチル、
c— 5— [ 5—ァセチノレー 5— ( 3 —フノレオ口一 4—メチノレベンゾィルアミ ノ） ペンチノレ] — 2—メチル一 1， 3—ジォキサン一 r 一 2—カルボン酸メ チル、 及ぴ
c - 5 - [ 5—ァセチルー 5— ( 4—ェチルベンゾィルァミノ） ペンチル] — 2—メチル一 1 , 3—ジォキサン一 1： — 2—力ルボン酸メチル
参考例 2 5
6—ァセチルー 6—ペンゾィルアミ ノへキサン酸メチル
6—ァセチルー 6—ペンゾィ /レアミノへキサン酸 4. 3 5 gをメタノ一ゾレ 1 0 0 m 1 に溶かし、 濃硫酸 0. 5 m l を加えて、 2. 5時間加熱還流した。 反応液を冷却し、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮し、 微黄色結晶 4. 4 gを得た。
融点 5 9〜 6 0 °C
参考例 2 5と同様にして次の化合物を製造した。
2— ( 7 —ァセチル一 7—ベンゾィルァミノへプチルォキシ） 一 2—メチル プロピオン酸メチ^"、
2 - [ 7一ァセチルー 7— ( p— トルオイルァミノ） ヘプチルォキシ] 一 2 —メチルプロピオン酸メチル、
2 - ( 7—ァセチルー 7—ベンゾィルアミノー 4一へプチ ルォキシ） 一 2 —メチルプロピオン酸メチル、
2— [ 7—ァセチルー 7 - (4—クロ口ペンゾィルァミノ ) ヘプチルォキシ] — 2—メチルプロピオン酸メチル、 67
2 - [ 7—ァセチルー 7 - ( 4 -フルォロベンゾイノレアミノ） ヘプチノレオキ シ] 一 2—メチルプロピオン酸メチル、
2— [ 7—ァセチル一 7— ( 4— tert—ブチルベンゾィルァミノ） ヘプチル ォキシ] — 2—メチルプロピオン酸メチル、
2 - ( 8—ァセチ レ一 8—ベンゾィルアミノォクチノレオキシ） 一 2—メチル プロピオン酸メチル、
2— ( 6—ァセチルー 6 べンゾィルァミノへキシ /レオキシ） 一 2—メチル プロピオン酸メチル、
5—ァセチル一 5—ベンゾィルアミノペンタン酸メチル、
5—ァセチルー 5— ( p— トルオイルァミノ） ペンタン酸メチル、 及び
7—ァセチル一 7— （ベンゾィルァミノ） ― (E) — 4—ヘプテン酸メチル 参考例 2 6
(3—プロモベンジノレ）マ口ン酸ジェチノレ
6 0 %水素化ナト リ ウム 1. 6 gを乾燥テトラヒ ドロフラ 2 0 m l 乾 燥 N， N—ジメチルホルムアミ ド 1 5 m 1 に懸濁し、 氷冷下でマロン酸ジェ チル 7. 6 m l を滴下して 1 5分撹拌した。 次に臭化 3 ―プロモペンジル 5 gノ乾燥テ トラヒ ドロフラン 1 0 m l の溶液を加えて、 氷冷下で 1時間撹抨 した。 反応液に氷水を加え、 エーテルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残留物をシリ力ゲルカラムク口マ ト グラフィー （ヮコ一ゲル （登録商標） C— 2 0 0、 n—へキサン ：酢酸ェ チル = 1 0 : 1 ) で精製して、 目的化合物の無色油状物 5. 4 1 gを得た。 !H-N RCCDCl 3) 6 ： 1.22 (6H, t) , 3.81(2H，d), 3.61 (1H, t) , 4.17 (4H, q) , 7.10〜7.20 (2H, m)， 7.29~7.40 (2H, m)
参考例 2 6 と同様にして次.の化合物を製造した。
(4—ブロモペンジル） マロン酸ジェチノレ
参考例 2 7
( 4—プロモフエ-ル） マロン酸ジェチノレ
アルゴン気流下、 炭酸ジェチル 1 0. 8 5 gをベンゼン 6 0 m 1 に溶解し.
6 0 %水素化ナトリ ゥム 2. 7 5 gを加えて加熱還流した。 その中に 4ーブ ロモフエニル酢酸ェチル 5. 5 8 g ベンゼン 2 0 m l の溶液を 1時間で滴 下した後、 1時間還流した。 反応液を冷却し、 氷水をゆつく りと滴下した後. 有機層を分液し、 水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル （登録商標） C - 2 0 0 , n一へキサン：酢酸ェチル = 1 0 : 1 ) で精製して、 目的化合物 の無色油状物 6. 4 5 gを得た。
-賺（CDC13) S ： 1.26(6H, t), 4.21 (4H, q) , 4.56 (1Η, s) , 7.29 (2H, d) , 7.50 (2H, d)
参考例 2 7と同様にして次の化合物を製造した。
( 3—ブロモフエ二ノレ) マロ ン酸ジェチノレ
参考例 2 8
2— ( 3—プロモベンジル） 一 1 , 3—プロパンジォー 7レ
1 . 0 M水素化ジィソブチルアルミニゥムー トルェン溶液 9 4 m l を氷冷 し、 アルゴン気流下で、 （ 3 —ブロモベンジル） マロ ン酸ジェチル 5. 4 1 gを内温 1 5 ^以下で滴下し、 氷冷下で 30分撹拌後、 室温に上昇させ 2時間 撹拌した。 反応液を氷冷し、 メタノール 2 1 m l をゆっく りと滴下後、 2 N 塩酸 4 1 m l を滴下し、 室温で 20分撹拌した。 不溶物を濾過して除き、 酢酸 ェチルで抽出、 飽和犟曹水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後, 濃縮した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （ヮコ一ゲル （登 録商標） C— 2 0 0、 クロ口ホルム ： メタノール- 1 0 : 1 ) で精製して、 目的化合物の白色結晶 1 . 9 6 gを得た。 融点 6 1〜 6 3 °C
参考例 2 8と同様にして次の化合物を製造した。
2 - ( 4一プロモベンジ /レ） 一 1， 3—プロパンジオースレ、
2— ( 4 —プロモフェニル） 一 1， 3 —プロパンジォ一/レ、 及ぴ
2— ( 3—プロモフエ-ル） 一 1 , 3—プロパンジォ一/レ
参考例 2 9
5— ( 3—ブロ乇ベンジル） 一 2 , 2—ジメチノレ一 1， 3，ジォキサン
2— （ 3 —プロモベンジノレ） 一 1， 3 —プロノ ンジォ一ノレ 1 . 8 5 g をァ セ トン 8 m 1 ベンゼン 1 8 m 1 に溶解し、 p - トルエンスルホン酸一水和 物 7 0 m gを加えた。 ディーンスターク （Dean- Stark) の装置を用いて 1時 間共沸脱水した後、 飽和重曹水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残留物をシリ力ゲルカラムク口マト グラフィ一 （ヮコ一ゲル （登録商標） C— 2 0 0、 n—へキサン ： 酢酸ェ チル 4 ： 1 ) で精製して、 目的化合物の無色油状物 1. 4 7 gを得た。 1 H-NMR (CDC13 ) δ ： 1. 3 (6H, d) , 1.90〜 2.10 ( 1 H， m) , 2.60 (2H, d) ,
3.61 (2Η, dd), 3.86 (2Η, dd) , 7.05~7.20 (2H, m) , 7.30〜 7· 40 (2H， m)
参考例 2 9 と同様にして次の化合物を製造した。
5— （4—ブロモベンジル） 一 2， 2—ジメチルー 1， 3—ジォキサン、 5 - (4一プロモフエエル） 一 2， 2—ジメチルー 1 , 3—ジォキサン、 及ぴ 5 - ( 3—ブロモフエエル） 一 2， 2—ジメチルー 1 , 3—ジォキサン 参考例 3 0
2 , 2—ジメチルー 5— { 3— [ ( 5—メチルー 2—フエ ルォキサゾール — 4—ィル） メチル] ベンジル } — 1 , 3—ジォキサン
アルゴン気流下で 5— （ 3—プロモベンジル） — 2， 2—ジメチル一 1 , 3—ジォキサン 1. 4 5 gを乾燥テトラヒ ドロフラン 7 m 1 に溶解し、 ドラ ィアイス一アセ トン浴で冷却、 N, N, N' , N' —テ トラメチルエチレン ジァミン 0. 9 m l を加え、 n—プチルリチウム （ 1. 6 Mへキサン溶液） を— 6 0 ¾以下で滴下した。 10分撹拌後 ト リ 一 n —プチルホスフィ ン 1 . 0 3 8 とョゥ化銅0. 9 7 g Z乾燥テ トラヒ ドロフラン 7 m 1 の懸濁液 を加え 10分間撹拌した。 次に、 4—ョ一ドメチル一 5—メチル _ 2—フエェ ルォキサゾ一ル 1 . 5 2 g /乾燥テ トラ ヒ ドロ フラ ン 7 ηα 1 の溶液を 一 6 0 ¾以下で滴下し、 そのまま 15分間撹袢後、 浴をはずし 1.5時間撹拌し た。 反応液に飽和塩化アンモェゥムを加えた後、 水で薄めて、 エーテルで抽 出、 不溶物を濾過して除き、 水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ヮコ一ゲル （登 録商標） C— 2 0 0、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 4 1 ) で精製して、 目的化合物の白色結晶
0. 3 4 gを得た。 融点 8 5〜 8 7 °C 参考例 3 0 と同様にして次の化合物を製造した。
2， 2—ジメチルー 5— { 4 - [ ( 5—メチルー 2—フエニルォキサゾール — 4—ィル） メチル] ペンジル } — 1， 3—ジォキサン、
2， · 2—ジメチルー 5— { 4 - [ ( 5—メチノレ一 2—フエ二ルォキサゾ一ル 一 4一ィル） メチル] フエ-ル} - 1 , 3—ジォキサン、 及ぴ
2， '2—ジメチル一 5— { 3 -· [ ( 5—メチルー 2—フエニルォキサゾール 一 4—ィル） メチル] フエ-ル} — 1， 3—ジォキサン
参考例 3 1
5 - ( 5—メチルー' 2—フエニルォキサゾール一 4—ィル） 一 1 —ペンタノ —ル
乾燥エーテル 1 7 m l に水素化リチウムアルミニウム 5 5 0 m gを加え て、氷冷.撹拌下で 5— （ 5—メチル— 2—フェニルォキサゾ一ル一 4—ィル） — 1—ペンタン酸メチル 3. 3 g /乾燥エーテル 1 0 m l を滴下した。 室温 で 1時間撹拌した後、 氷水で冷却しテトラヒ ドロフラン 1 2 m l /水 0 , 7 m l を少しずつ滴下した。 次に、 1 N水酸化ナト リ ウム 0. 7 m l と水 2. 5 in 1 を加えて 1 5分間撹拌した後、 不溶物を濾過して除き、 濾液を濃 縮して、 目的化合物の微黄色結晶 2. 9 gを得た。 融点 4 0〜4 2°C
参考例 3 1 と同様にして次の化合物を製 した。
4— ( 5—メチノレ一 2—フェ -ルォキサゾール一 4—ィル） 一 1—ブタノー ル、
4 - [ 5—メチ レ一 2— （ρ—ト リ レ） ォキサゾーノレ一 4—ィノレ] — 1 —プ タノール、
4— [ 2— （ p—トリル） 一 5—トリフルォロメチルォキサゾ一ルー 4ーィ ル] 一 1—ブタノール、
6— [ 5—メチル一 2— （ρ—トリノレ） ォキサゾーノレ一 4—ィノレ] — 1—へ キサ /—ル、 及び
6 - ( 5—メチルー 2—フエ-ルォキサゾ一ルー 4一ィル） ― （E) — 4— へキセン一 1 —オール
参考例 3 2 4一 （ 5—ブロモペンチル） 一 5—メチノレ一 2—フエェ Zレオキサゾ一ノレ , 乾燥エーテル 6 2 m l に 5— ( 5—メチル一 2—フェ -ルォキサゾ一ルー 4一ィル） 一 1 —ペンタノール 2. 9 gを加えて溶かし、 四臭化炭素 8. 4 gを加えて、 氷冷撹拌下でトリフエニルホスフイン 6. 6 gを少しずつ添加 した。 添加後室温で 2. 5時間撹拌し、 反応液を濾過して不溶物を除き、 濾 液を濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ヮコ一ゲル (登録商標） C— 2 0 0、 n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 0 ： 1 ) で精製 して、 目的化合物の微黄色油状物 2. 6 1 gを得た。
参考例 3 2 同様にして次の化合物を製造した。
4— (4—ブロモプチル） 一 5—メチノレ一 2—フ エ -ノレォキサゾ一ノレ、
2 - ( 6—ブロモ一 4一へキシュルォキシ） _ 2—メチノレプロピオン酸ェチ ル、
4— ( 4ーブロモプチノレ） 一 5—メチノレー 2— ( p— ト リノレ） ォキサゾーノレ, 4— (4—プロモブチノレ） 一 2— (p— ト リル） 一 5— ト リプルォロメチル ォキサゾ一ノレ、
4— (6—ブロ モへキシノレ） 一 5—メチノレ一 2— ( p— ト リ ル） ォキサゾ一 ル、 及ぴ
4— [ 6—プロモ一 （E) — 2—へキセュノレ] — 5—メチル一 2—フエ -ノレ ォキサゾ一ノレ
参考例 3 3
[ 5— ( 5—メチル一 2—フェュノレオキサゾ一ノレ一 4一ィル） ペンチル 1 マ Pン酸ジェチル
乾燥テ トラヒ ドロフラン 3 5 m l に 6 0 %水素化ナ ト リ ウム 6 5 0 m g を加え、 氷冷撹拌下でマロン酸ジェチル 3. 9 gを滴下した。 滴下後、 1 0 分間撹拌した後 4一 （4—プロモペンチル） 一 5—メチル一 2—フエ-ルォ キサゾ一ル 2. 5 gを加えて室温で 1 0分間撹拌した後、 1 2時間加熱還流 した。 反応液を氷水に注ぎ、 希塩酸で中和した後酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した c 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ヮコ一ゲル （登録商標） C— 2 0 0、 n—へキサン：酢酸ェチル- 1 0 : 1 ) で精製して、 目的化合 物の無色油状物 2. 7 5 gを得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ ： 1.26 (6Η, t) , 1.32〜 1.43 (4H， m)， 1.55〜 1.75 (2H， m) , 1.82〜2.00(2H，m), 2.31 (3H, s) , 2.47 (2Η, t) , 3.31(1Η, t) , 4.19 (4Η, q) , 7.37〜7.47(3Η, m〉， 7.95〜8.00 (2Η， ra)
参考例 3 3 と同様にして次の化合物を製造した。- 〔4— ( 5—メチ 7レー 2—フエニノレオキサゾ一/レー 4一ィル） ブチノレ] マロ ン酸ジェチル、
{ 4— [ 5—メチル— 2— ( p—ト リル） ォキサゾール— 4—ィル] プチル} マ ロ ン酸ジェチノレ、
{ 4 - [ 2 - (p—ト リル） 一 5—ト リフルォロメチルォキサゾ一ル一 4— ィル] プチル） マロン酸ジェチル、 及び
[ 5 - (ベンゾィルァミノ） 一 5， 5—ビス （エ トキシカルポ-ル） 一 （E) — 2—ペンテ二ゾレ] マロン酸ジェチル
参考例 3 4
4— [ 6 , 6—ビス （ヒ ドロキシメチル） へキシ /レ] 一 5—メチル一 2—フ ュ：=ノレ才キサゾ一/レ
乾燥エーテル 1 5 in 1 に水素化リチウムアルミニウム 6 3 7 m gを加え て、 氷冷撹拌下で [ 5— （ 5—メチル— 2—フエニルォキサゾ一ルー 4ーィ ル） ペンチル] マロン酸ジェチル 2. 6 g /乾燥エーテル 1 0 m I を滴下し た。 室温で 2時間撹拌した後、 水水で冷却しテトラヒ ドロフラン 14m l Z 水 0. 8 m 1 を少しずつ滴下した。 次に、 1 N水酸化ナ トリ ウム水溶液 0. 8 m l と水 2. 3 in 1 を加えて 1 5分間撹拌した後、 不溶物を濾過して 除き、 濾液を濃縮して、 目的化合物の白色結晶 2. 0 gを得た。 融点 7 1〜 7 4 °C
参考例 3 4と同様にして次の化合物を製造した。
4— [ 5， 5—ビス （ヒ ドロキシメチノレ） ペンチノレ] 一 5—メチル一 2—フ ェエノレオキサゾ一ノレ、
4一 [ 5， 5 -ビス （ヒ ドロキシメチル） ペンチル]— 5—メチノレー 2 - ( p — ト リル） ォキサゾール、
4— [ 5， 5—ビス （ヒ ドロキシメチル） ペンチル] 一 2— （ p—トリル） — 5— トリ フルォロメチルォキサゾ一ル、 及ぴ
4— [ 5 , 5—ビス （ヒ ドロキシメチル） ペンチル]一 5—ェチル一 2— （ p 一ト リル） 才キサゾ一ノレ
参考例 3 5
4— { 3— [ 2 , 2 -ビス （ヒ ドロキシメチル） ェチル] ベンジル } — 5— メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル ,
2 , 2—ジメチル一 5— { 3 - [ ( 5—メチル一 2—フエニルォキサゾ ール一 4—ィル） メチノレ] ベンジル } — 1， 3—ジォキサン 3 2 0 m g、 ェ タノール 2 1 m 1及び ρ—トルエンスルホン酸ピリ ジニゥム （P P T S ) 2 1 m gの混合液を 5 5〜 6 0 °Cで 2時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残留 物をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ一 （ヮコ一ゲル （登録商標） C— 20 0、 クロ口ホルム） で精製して、 目的化合物の無色油状物 3 0 5 m gを 得た。
!H-N RCCDClg) δ ： 1.90〜2.15(1H, m), 2.29 (3H， s) , 2.35 (2H, br) ,
2.60 (2H, d), 3.64(2H, dd), 3.78 (2H, dd), 3.85 (2H, s), 6.90〜 7.50 (7H， m)，
7.85〜8.05 (2H, m)
参考例 3 5 と同様にして次の化合物を製造した。
4— { 4— 〔 2， 2—ビス （ヒ ドロキシメチル） ェチル] ベンジノレ） 一 5— メチノレー 2—フエ ルォキサゾ一ノレ、
4一 { 4— [ 1 , 1—ビス （ヒ ドロキシメチル） メチル] ベンジル } - 5 - メチ /レー 2— フエ -ノレォキサゾ一ノレ、
4— { 3 - [ 1， 1—ビス （ヒ ドロ ^シメチル） メチル] ベンジル } 一 5— メチルー 2—フエュルォキサゾール、 及び '
4一 [ 5， 5—ビス （ヒ ドロキシメチル） ペンチノレ] — 5—メチル一 2—フ ェ /レオキサゾール
参考例 3 6
5― し 5—メチル一 2—フエ-ルォキサゾール一 4ーィル）_ペンタン酸メチ トルエン 8 7 m 1 に 6 —ァセチル一 6 —べンゾィルアミ ノへキサン酸メ チル 4. 3 5 gを溶かし、 ォキシ塩化リン 2. 9 m l を加えて、 5 0分加熱 還流した。 反応液を冷却し、 氷水に注ぎ、 重曹水溶液で中和した後、 酢酸ェ チルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後 濃縮し、 目的化合物の微黄色油状物 3. 4 0 gを得た。
参考例 3 6と同様にして次の化合物を製造した。
4— ( 5—メチルー 2—フエ ノレオキサゾール一 4—ィ レ) ブタン酸メチル, 4— [ 5—メチル一 2— '( p— トリル） ォキサゾ一ル一 4一ィル] ブタン酸 メチル、
6— [ 5—メチルー 2— ( p— トリル） ォキサゾーノレ一 4—ィノレ] へキサン 酸ェチル、 及ぴ
6— （ 5—メチルー 2—フエ -ノレォキサゾーノレ一 4—ィ /レ） 一 ( E ) — 4— へキセン酸メチル
参考例 3 7
1 —プロモー 3 _ [ 2 , 2—ビス （エ トキシカルボ-ル） 一 2— (p— トル オイルァミノ） ェチル] ベンゼン
乾燥エタノール 1 0 O m l に 2 0 %ナト リ ゥムェ トキシ ド一エタノール 溶液 2 1. 4 5 g と p— トルオイルァミノマロン酸ジェチル 1 7. 6 1 gを 加えて、 アルゴン雰囲気下室温で 3 0分撹拌した。 次に臭化 3—プロモベンジ ル 1 5. 0 0 gを滴下し、 5 5 で 8時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残留 物に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 '目的化合物 2 9. 8 2 gを黄色油状物として得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ ί.31 (6Η, t) , 2.41 (3Η, s) , 3.74 (2Η, s) , 4.30 (4Η, q) , 6.90〜 7.40 (7Η， m)， 7.60〜 7.70 (2Η， m)
参考例 3 8
1 —ブロモ一 3 — 「 2—カルボキシ一 2— ( ΐ»— トルオイルァミ ノ） ェチル] ペンゼン 1—ブロモー 3— [ 2， 2—ビス （エ トキシカルボュル） — 2— （p— ト ルオイルァミノ） ェチル] ベンゼン 28. 9 3 gをエタノール 2 0 0 m l に 溶かし、 水酸化ナトリ ウム 9. 6 g /水 60 m 1 の溶液を加えて、 3時間加 熱還流した。 反応液を濃縮し、 残留物に水を加えて、 ジェチルェ一テルで洗 浄した。 水層は塩酸で酸性と した後、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 濃縮して無色油状物 24..1 9 gを得た。 得られた油 状物を酢酸ェチル 5 0 m l に溶かし、 キシレン 1 5 0 m l を加えて、 1 30°Cで 1 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去後、 得られた結晶をジェチルェ —テルで洗浄し、 目的化合物 1 7. 22 gを無色結晶として得た。
融点 1 96〜1 97^
参考例 3 9
1一 [ 2—ァセチル— 2 - ( p - トルオイルァミノ） ェチル] 一 3—ブロモ ベンゼ
1ーブロモー 3— [ 2—カルボキシー 2— （p— トルオイルァミノ） ェチ ル] ベンゼン 1 6. 8 4 gをピリジン 8 5 m 1 に溶力 し、 無水酢酸 5 5 m l を加えて、 アルゴン雰囲気下 9 0〜 9 5 °Cで 3時間撹拌した。 次に水 5 5 m 1 を最高温度が 1 0 0 °C以下になるようにゆつく り滴下した後、 6 0〜 70 で 20分間撹拌した。 反応液を冷却し、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。 10 %塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で順次洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去後、 得られた結晶をイソプロピルェ 一テルで洗浄し、 目的化合物 13. .31 gを微褐色結晶として得た。
融点： I 06〜107°C
参考例 4 0
1一プロモ一 3— { [ 5—メチノレ一 2— (P— トリ /レ） ォキサゾール一 4―, ィノレ] メチル } ベンゼン
トルエン 2 6 0 m l に 1— [ 2—ァセチル一 2— (p— トルオイルァミノ） ェチル ] ■— 3—プロモベンゼン 1 3 . 2 6 g を溶かし、 ォキシ塩化リ ン 6. 8 m l を加えて、 3時間加熱還流した。 反応液を冷却後、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 濃縮し 。 残留物をシリ力ゲルカラムクロマ トグ ラフィ一 （ヮコ一ゲル （登録商標） C— 2 0 0、 n—へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1 ) で精製して、 目的化合物の微黄色結晶 1 0. 8 6 gを得た。
融点 74〜 7 5 °C
参考例 4 1
3— { [ 5—メチル一 2— ( p— トリル） ォキサゾール一 4—ィル] メチル } ■ ペンズアルデヒ ド
1 —プロモ一 3— { [ 5—メチル一 2— （ p— トリル） ォキサゾール一 4 一ィル] メチル } ベンゼン 9. 4 8 g、 ギ酸ナトリ ウム 2 · 8 3 g及び二塩 化ビス （ト リ フエエルホスフィン） パラジウム （Π) 0. 9 7 に^[， N— ジメチルホルムアミ ド 30m lを加え、 一酸化炭素を通気しながら 1 1 0°Cで 9時間 攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 不溶物を濾去後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 濃縮した。 残留物をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一 (ヮコーゲル （登録商標） C— 2 0 0、 n—へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1 ) で精製して、 目的化合物の無色結晶 3. 5 8 gを得た。
融点 9 8〜 9 9。C
参考例 4 2
3— { [ 5—メチル一 2— （ p— ドリル） ォキサゾ一ルー 4—ィル] メチル } ベンジルアルコール
3— { [ 5—メチル一 2— (ρ— トリル） ォキサゾールー 4一ィル] メチ ル } ベンズアルデヒ ド 3. 5 4 gをメタノール 35 m 1に懸濁し、 氷冷攪拌下 水素化ほう素ナトリウム 23 Omgを加え、 室温で 1. 5時間攪袢した。 反応液を 氷水に注ぎ酢酸ェチルで抽出し、 水冼後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した c 減圧下溶媒を留去し、 目的化合物の無色結晶 3. 5 4 gを得た。
融点 9 7〜 9 9 °C
参考例 4 3
3 - { [ 5—メチノレ一 2— （p— ト リル） ォキサゾ ルー 4—ィル] メチル ) ベンジノレプロミ ド
3— { [ 5—メチノレ一 2— (p— トリノレ） ォキサゾ一メレー 4ーィル Ί メチ ル} ベンジノレアルコール 3. 5 2 gをジクロロメタン 6 Om 1に溶かし、 トリ フエニルホスフィン 3. 77 g及び四臭化炭素 5. 1 7 gを加え、 室温で 30分攪拌 した。 反応液を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ 一ゲル （登録商標） C— 2 0 0、 n一へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1 ) で精 製して'、 目的化合物の無色結晶 3. 9 6 gを得た。
融点 1 0 1 ~ 1 0 2 °C
参考例 4 4
3— { [ 5—メチルー 2— ( P— ト リル） ォキサゾ一ル一 4—ィル] メチル } ベンジルマロン酸ジェチル
乾燥テ トラヒ ドロフラン 1 5 m 1 及び乾燥 N， N—ジメ.チルホルムアミ ド 7 m 1に 6 0 %水素化ナトリ ウム 0. 8 8 gを加え、 氷冷撹拌下でマロン酸ジ ェチル 4. 4 0 gを滴下した。 滴下後 1 5分間撹拌した後、 3— { [ 5—メ チル一 2— ( p— トリル） ォキサゾール一 4—ィル] メチル } ベンジルプロ ミ ド 3. 9 3 g 乾燥テトラヒ ドロフラン 5 m l の溶液を加えて、 氷冷下 1 時間攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残留物をシリ力ゲルカラムク ロマ トグラフィ一 （ヮコ一ゲル （登録商標） C一 2 0 0、 n一へキサン ： 酢酸ェチル == 5 ： 1 ) で精製して、 目的化合物の無色油状物 3. 9 5 gを得 た。
!H-NMRCCDCl 3) δ 1.17 (6Η, t) , 2.25(3H, s) , 2.38 (3H, s) , 3.18 (2H, d) , 3.62 (1H, t), 4.07(211， s), 4.12 (4H, q) , 7.00~7.30 (6H, ra) ,
7.80~7.90 (2H, m)
参考例 4 5
2— [ 3— { [ 5—メチルー 2— （ΐ>一 トリ ル） ォキサゾール一 4ーィノレ:！ メチル } ベンジ レ] — 1 , 3—プロ/ ンジォ一ノレ
乾燥テトラヒ ドロフラン 3 0 m 1 に水素化リチウムアルミ -ゥム 8 5 4 m gを加え、 氷冷撹拌下で 3— { [ 5—メチル一 2— （p — ト リ ル） ォキサ ゾ一ル一 4ーィノレ〕 メチノレ } ペンジルマロン酸ジェチル 3. 9 4 乾燥テ トラヒ ドロフラ ン 1 0 m l を滴下した。 室温で 1, 5時間撹拌した後、 氷水 で冷却し、 水 0. 8 5 m l 、 1 5 %水酸化ナトリウム水溶液 0. 8 5 m l 、 水 2. 5 m l を順次滴下して 1 5分間撹拌した。 不溶物を濾去後、 濾液を一 旦濃縮し、 残留物を酢酸ェチルに溶かして無水硫酸マグネシウムで乾燥した c 減圧下溶媒を留去し、 残留物をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィー （ヮコ一 ゲル （登録商標） C— 2 0 0、 クロ口ホルム ： メタノ一ル = 2 0 ： 1 ) で 精製して、 目的化合物の無色結晶 2. 3 2 gを得た。
融点 1 1 4 ~ 1 1 5 °C
参考例 4 6
(3—フルォロ一 4 ーメチルベンゾィル） ァミノマロン酸ジェチル
3—フルォロ一 4—メチル安息香酸 1 0. 1 g及ぴァミ ノマロン酸ジェチル塩 酸塩 1 5. 28の1^, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 200 m 1に、 1ーヒ ドロキシ ベンゾトリアゾール 9. 7 g、 トリェチルァミン 23m 1、 1— (3—ジメチルアミ ノプロピル） 一 3一ェチルカルボジィミド塩酸塩 1 3. 8 gを順次添加し、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 水、 1 0%塩酸、 水、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去し、 残留物にイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ、 目的化合物 1 5. 1 gを無色結晶として得た。
融点 1 02〜： L 03°C
参考例 4 7
1一 ( 一トノレエンス/レホニ/レオキシ) — 3— [ 2 - (ρ—トリル） - 5 - ト リ フルォロメチノレオキサゾ一ノレ一 4—ィノレ] プロパン
K a a s eらの文献 （Chem. Pharm. Bull. , 46, 749-756(1998)) に準じて合成 した 3— [ 2 - ( ρ—ト リノレ） 一 5—トリフルォロメチノレオキサゾ一ルー 4 一ィル] — 1一プロパノ一ル 6 , 4 0 gをジグロロメタン 3 S m l に溶かし、 4一 （ジメチルァミノ） ピリジン 2 9 3 m g、 トリェチルァミン 4. 7 m l 及ぴ塩化 p - トルエンスルホュル 5. 1 3 gを順次添加し、 室温で 3時間攪 拌した。 .反応液に酢酸ェチルを加え、 水、 1 0 %塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 目的化 合物 10. 08 gを淡褐色結晶として得た。 融点 57〜58°C
参考例 4 8 ' 4— [ 2— ( p—トリル） 一 5—ト リ フノレォロメチノレオキサゾ一ノレ一 4—ィ ル] プタンュ ト リル
1 — ( p—トルエンスルホェ レオキシ） 一 3— [ 2— （ P—トリノレ） 一 5 — トリ フルォロメチルォキサゾ一ル一 4—ィル] プロパン 1 0. 0 8 gをジ メチルスルホキシド 4 0 ra 1 に溶かし、 シァン化ナトリ ウム 1. 1 6 gを加 え、 9 0 °Cで 2時間攪拌した。 反応液に水を加えてジェチルエーテルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 目的化合物 6. 3 5 gを淡褐色結晶として得た。
融点 4 1〜 42. 5°C
参考例 4 9
4一 [ 2— ( P—ト リル） 一 5—ト リ フルォロメチノレオキサゾ一ノレ一 4—ィ ル] ブタン酸メチル
4— [ 2— ( p—トリル） 一 5—トリ フルォロメチ /レオキサゾ ル一 4一 ィル] ブタンエ トリル 5. 2 8 gをメタノール 4 Om 1に溶かし、 塩化水素ガス を通気しながら氷冷下で 1 0分間攪拌した。 通気をやめて室温に昇温し、 さらに 30 分攪袢した。 反応液に水 5 m 1を加えて 30分攪拌し、 室温で一晚放置した。 反応液 に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフ ィー （ヮコ一ゲル（登録商標） C— 2 0 0、 n一へキサン：酢酸ェチル = ： 1 ) で精製して、 目的化合物の無色結晶 5， 6 3 gを得た。
融点 4 4. 5〜4 5 °C '
参考例 5 0
4— (フルォロメチル） 安息香酸メチル
4一 （プロモメチル） 安息香酸メチル 2 5 . O O g、 ふつ化カ リ ウム 1 9. 0 2 g及びふつ化カルシウム 9. 5 1 gに乾燥ァセ トェ ト リル 1 5 0 m 1 を加え、 3 日間加'熱還流した ό 反応液をー且濃縮し、 ァセ トエ トリル 2 0 0 m l を加えて不溶物を濾去後、 再度濃縮した。 残留物をシリ力ゲル力 ラムクロマ トグラフィー （YMC · G E L (登録商標） S I L— 6 0 — 2 3 0 / 7 0、 n—へキサン： 酢酸ェチル = 1 0 ： 1〜 4 ： 1 ) で精製後、 減圧蒸留を行い、 目的化合物の無色油状物 1 4. 4 5 gを得た。
沸点 1 1 8. 5〜1 1 9 °C/ 1 8 mmH g
1 H-NMR (CDC13 ) δ 3.93 (3Η, s) , 5.44 (2Η, d) , 7.40~7.46 (2Η, m) ,
8.03 ~ 8.09 (2Η, ιη)
参考例 5 1
4一 （フルォロメチル） 安息香酸 '
4― (フルォロメチル） 安息香酸メチル 8. 6 8 gをメ タノール 2 0 0 m 1 に溶かし、 氷冷攪拌下で 1 N水酸化ナトリ ゥム水溶液 7 7 m 1 を滴下し、 室温で 3. 5時間攪拌した。 1 N塩酸で酸性とした後、 析出晶を滤集し、 濾 液については濃縮した。 析出晶と濾液濃縮残留物を合わせて水を加え、 酢酸 ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 目 的化合物 7. 47 gを無色結晶として得た。
融点 1 9 2〜 1 9 4 °C
参考例 5 2
4— (フノレオ口メチル) ベンゾイルクロ リ ド
' 4 - (クルォロメチル） 安息香酸 6. 2 0 gをベンゼン 3 0 m l に溶かし， N, N—ジメチルホルムアミ ド 0. 3 m 1を加えた後、 塩化チォ -ル 4. 4 m 1を滴 下し、 40 で 1時間攪拌した後、 さらに 1時間加熱還流した。 減圧下溶媒を 留去し、 目的化合物 6. 70 gを淡黄色油状物として得た。
参考例 5 3
6一クロロー 2 —ェ トキシカルボ二ルー 2— （ 一 トルオイルァミノ） へキ サン酸ェチル
エタノール 3 9 0 m 1 にナトリウム 6. 4 2 gを加え、 室温で溶かした。 p— トルオイルァミノマロン酸ジェチル 7 8. O gを加え、 加熱還流下、 1 一プロモー 4一クロロプタン 4 7. 9 gを滴下し、 2 0時間加熱還流した。 反応液を濃縮し、 残留物に水を加えて、.酢酸ェチルで洗浄した。 1 0%塩酸、 水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィー （ヮコ一ゲル （登録商標） C— 2 0 0、 n —へキサン： 酢酸ェチル = 9 ： 1 ) で精製して、 目的化合物の無色油状物 5 5. 7 gを得た。
1H-NMR(CDC13) δ 1.26 (6Η, t) , 1.26~1.42 (2H, m) , 1· 72〜 1.86 (2H， m) , 2.41 (3Η, s), 2.44〜2· 52(2Η, m)， 3.51 (2Η, t) , 4.28(4Η, q),
7· 24〜7.28(2Η， m), 7.48(1Η, s), 7· 71〜7.75 (2Η, m)
参考例 5 4
6—クロ口一 2— ( u—トルオイルァミノ） へキサン酸
6—クロ口一 2—エ トキシカルボ二ノレ一 2— (p— ト 7レオイノレアミノ） へ キサン酸ェ,チノレ 1 0 3. 2 gをメタノール 4 1 2 m 1 に溶かし、 水酸化ナト リ ウム 2 4. 5 g 水 9 8 m 1の溶液を加えて、 1 6時間加熱還流した。 反 応液を濃縮し、 残留物に酢酸ェチルを加え、 塩酸で酸性と した後、 酢酸ェチ ルで抽出した。 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、 無色ガム 状物質 8 0. 0 gを得た。 得られたガム状物質に酢酸 7 5 m 1 を加えて、 1 0時間加熱還流した。 攪拌放冷後、析出した結晶を酢酸ェチルで洗浄し、 さらに 酢酸から再結晶させて、 目的化合物 26. 0 gを無色結晶として得た。
融点 1 77〜 1 81 °C
参考例 5 5
8—クロ口— 4— ( p— トルオイ レアミノ） 一 3—ォクタノン
6—クロ口一 2— ( p—トルオイルァミノ） へキサン酸 1 0. 0 gを乾燥 ピリジン 1 5 m l に溶かし、 無水プロピオン酸 1 5 m l を加えて、 9 0 °Cで 2. 5時間撹拌した。 次に水 1 5 m l を最高温度が 8 5 °C以下になるように ゆつく り滴下した後、 8 0°Cで 2 0分間撹拌した。 反応液を冷却し、 氷水に 注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。 1 0%塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ヮコ一ゲル （登録商標） C — 2 0 0、 n—へキサン：酢酸ェチル = 8 ： 1〜 4 ： 1 ) で精製して、 目的化 合物 6. 0 gを無色結晶として得た。
融点 8 5〜 86 °C 参考例 5 6
4一 （ 4—クロ口ブチル） 一 5—ェチル一 2 - ( p— トリル） ォキサゾーノレ トルェン 1 5 0 m l に 8—クロ口 一 4一 （ρ— トノレオイゾレアミノ） 一 3— ォクタノン 6. 5 gを溶かし、 ォキシ塩化リン 4. 1 m l を加えて、 1. 5 時間加熱還流した。 反応液を冷却後、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。. 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 濃縮した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (ヮコーゲル （登録商標） C— 2 0 0、 n—へキサン：酢酸ェチル = 8 : 1 ) で精製して、 目的化合物の微黄色結晶 5. 5 gを得た。
1 H-NMR(CDC13) δ 1.27 (3Η, t) , 1.78〜し 87 (4Η, m)， 2.38 (3H, s) , 2.52 (2Η, t) , 2.67 (2Η, q) , 3.57 (2Η, t) , 7.23 (2Η, d) , 7.84~7.89 (2Η, ra) 参考例 5 7
4 - [ 5ーェチルー 2— ( 一 トリル） ォキサゾ一/レー 4ーィ レ] プチルマ 口ン酸ジェチル
' 2 1 %ナトリ ウムエトキシド—エタノール溶液 3 2. 8 m l に、 加熱還流 下で、 マロン酸ジェチノレ 1 6. 7 m l を加え、 次に 4— ( 4一クロ口プチル） — 5—ェチル一 2— ( p— ト リル） ォキサゾール 5. O g Zエタノール 5 m 1 を滴下し、 アルゴン雰囲気下で 7時間加熱還流した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残留 '物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ヮコ一ゲル （登録商標） C— 2 0 0、 n—へキサン： 酢酸ェチル = 1 0 : 1 ) で精製して、 目的化合物 2. 6 5 gを黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDC13) δ 1.25 (6Η, t) , 1.29 (3Η, t) , 1.35〜 1.46 (2Η， ra) ,
1.65〜1.73(2Η， ra), 1.88〜 1.99 (2Η， m)， 2.39 (3Η, s) , 2.48 (2Η, t),
2.66 (2Η, q) , 3.32(1Η, t), 4.13~4.26 (4Η, m) , 7.22 (2Η, d) , 7.87 (2Η, d) 参考例 5 8
後記する実施例 6 と同様にして次の化合物を製造した。
2 , 2—ジメチノレ一 5— [4— ( 5—メチ レ一 2—フエエノレオキサゾール一 4—ィル） ブチル ] — 1， 3 —ジォキサン 4— ( 5—メチノレー 2—フエ二ルォキサゾールー 4—ィル） 酪酸メチル、 及び 3— （ 5—メチル一 2—フエニルォキサゾ一ルー 4一ィル） プロピオン酸メ チル
参考例 59
1— (o—トルオイルァミノ） 一 2—プロパノール
1—アミノー 2—プロパノール 5 · 83 gのトルエン溶液 1 00 m 1 にトリェチル ァミン 1 8. Om lを添加し、 水冷攪拌下、 塩化 o―トルオイル 10. 00 gのトル ェン溶液 1 Om lをゆつくり滴下した。 30分攪拌後、 氷浴をはずし室温でさらに 1 時間攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 10%塩酸、 氷水、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒 を留去した。 残留物にジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 目的化合物 7. 25 g を無色結晶として得た。
融点 78〜 81 °C
参考例 5 9 と同様にして次の化合物を製造した。
1一 (4—フルォロメチルベンゾィルァミノ） - 2—プロパノール、
1— (m—トルオイルァミノ） 一 2—プロパノール、 及ぴ
1— (シクロへキシノレカノレポニノレアミノ） 一 2—プロパノーノレ
参考例 60
1— (o—トノレオイノレアミノ） 一2—プロパノン
ー （o—トルオイルァミノ） 一 2—プロパノール 7. 1 3 g及びけいそう土濾過 助剤 1 5. 9 1 gのジクロ口メタン懸濁液 1 43 m 1に、 攪拌下クロロクロム酸ピリ ジニゥム 1 5. 9 1 gを添加し、室温で 4時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （ヮコ一ゲル （登録商標） C— 2 0 0、 ク ロ口ホル ム） で精製後、 減圧下溶媒を留去した。溶出物を再度シリカゲルカラムクロマト グラフィー （ヮコ一ゲル （登録商標） C— 2 0 0、 n—へキサン： 酢酸ェチ ル = 1 ： 2) で精製し、 目的化合物 5. 7 3, gを無色結晶として得た。
融点 65〜 66
参考例 6 0と同様にして次の化合物を製造した。
1 - (2, 4一ジメチルペンゾィルァミノ） 一 2—プロパノン、 1一 （4—フルォロメチルベンゾィルァミノ） 一2—プロパノン、
1— (m—トルオイルァミノ） 一2—プロパノン、 · '
1 - (3， 4ージメチルベンゾィルァミノ） —2—プロパノン、
1一 （4ーメ トキシペンゾィルァミノ） 一2—プロパノン、 及ぴ
1一 （シクロへキシルカルボニルァミノ） 一2—プロパノン
参考例 6 1 ·
c - 5 - [ 5—ァセチルー 5— ( o—トルオイルァミノ） ペンチル] — 2— メチルー 1 , 3—ジォキサン一 r — 2—力ルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、 600 /。水素化ナトリウム 1. 1 8 gの N， N—ジメチルホルム アミド懸濁液 4 Om 1をドライアイス一アセトン浴にて一 25°Cに冷却後、 1一 （o ートノレオイルァミノ） 一2—プロパノン 5. 65 の1^， N—ジメチルホルムアミ ド 溶液 1 5m 1をゆっくり滴下した。 1時間攪拌後、 c — 5— （ 4一ョードプチル） — 2—メチル一 1 , 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸メチル 1 0. 0 9 gの N， N—ジメチルホルムアミド溶液 5 tn 1をゆっくり滴下し、 さらに 1時間攪拌 した。 反応液に 1 N塩酸 1 m 1を添加した後、 水を加えてジェチルエーテルで抽出し た。 0. 5%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下溶媒を留去した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （ヮコ一 ゲル （登録商標） C一 2 0 0、 n一へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製 し、 目的化合物 6. 3 8 gを無色油状物として得た。
!H-NMR CDCl 3) δ 1.01~1.08(2H, m), 1.22〜 1.39 (4H, m〉， 1.51 (3Η, s) , 1· 62〜1· 71 (2H, m)， 1.97〜 2.09 (1Η， m)， 2.28 (3Η, s) , 2.44 (3H, s) ,
3.39(2H，t)， 3.83 (3H, s) , 3.94(211, dd) , 4.84 (1H, q) , 6.49 (1H, d) ,
7.22~7.42 (4H, m)
参考例 6 1 と同様にして次の化合物を製造した。
c - 5 - [ 5—ァセチル一 5— ( 2， 4—ジメチルペンゾィルァミノ） ペン チル] — 2—メチル一 1， 3—ジォキサン— ] r— 2—力ルボン酸メチル、 c - 5 - [ 5—ァセチルー 5— ( 4—フルォロメチルベンゾィルァミノ） ぺ ンチル] 一 2—メチルー 1， 3—ジォキサン— r —.2—カルボン酸メチル、 c - 5 - [ 5—ァセチル一 5 — （m— トノレオイルァミノ） ペンチル] — 2— メチル一 1， 3 —ジォキサン一 r一 2—カルボン酸メチル、
c一 5— [ 5—ァセチル一 5 — (3， 4—ジメチルベンゾィルァミノ） ペン チル] 一 2—メチノレ一 1， 3 —ジォキサン一 r — 2—カルボン酸メチル、 c一 5— [ 5—ァセチノレ一 5— (4—メ トキシペンゾィルァミノ） ペンチル] 一 2—メチズレー 1， 3—ジォキサン一 r 一 2—力ルボン酸メチル、
c一 5— [ 5—ァセチル一 5— （ 2—テノィルァミノ） ペンチル] 一 2—メチ ルー 1， 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸メチル、 及び
c - 5 - [ 5—ァセチルー 5— (シクロへキシルカルボ-ルァミノ） ペンチル]
— 2—メチル一 1， 3 —ジォキサン一 r — 2—カルボン酸メチル
参考例 6 2
1— (3, 4—ジメチルベンゾィルァミノ） 一2—プロパノール
3， 4—ジメチル安息香酸 5. 00 g及び 1ーァミノ— 2—プロパノール 2. 75 gの N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 3 Om 1に、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾ
—ル 4. 95 g、 トリェチルァミン 6, 96to l、 1一 （3—ジメチルァミノプロピ ル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 7. 02 gを順次添加し、 室温で 1 5時間攪 拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 1 0%塩酸、 氷水、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去し、 目的化合物 6. 28 gを無色結晶として得た。
融点 77〜 78。C
参考例 6 2 と同様にして次の化合物を製造した。
1— (2, 4—ジメチルベンゾィルァミノ） 一2—プロパノール、 及ぴ
1 - (4—メ トキシペンゾィルァミノ） 一2—プロパノール
参考例 63
2 - (2—テノィルァミノ） 酢酸メチル
2—ァミノ酢酸メチル塩酸塩 1 2. 56 gのジクロ口メタン懸濁液 250 m 1にト リェチルァミン 20. 24 gを添加し、 室温で 30分攪拌した。 氷冷後、 塩化 2—テ ノィル 14. 66 gのジクロロメタン溶液 2 Om 1をゆつく り滴下し、 氷浴をはずし 室温で 14時間攪拌した。 析出した結晶を濾集し、 ジクロロメタンで洗浄した。 一方 の濾液は、 減圧化溶媒を留去し、 残留物に. t—ブチルメチルエーテルを加えて結晶化 させた。 両者を合わせ、 目的化合物 1 7. 20 gを微褐色結晶として獰た。
iH- NMR(CDC13) S 3.80(3H， s), 4.23(2H，d)， 6.62 (1H, br) , 7.09(1H, dd) , 7.50 (1H, dd), 7.57 (1H, dd)
参考例 64
2- (2—テノィルァミノ） 酢酸ナトリウム
2— ( 2—テノィルァミノ） 酢酸メチル 1 6. 70 gのメタノール溶液 200m l に、 水酸化ナトリウム 4. 02 gの水溶液 20m lを添加し、 30分加熱還流した。 減圧化溶媒を留去し、 残留物にイソプロパノールを加えて結晶化させ、. 目的化合物 18. 03 gを淡黄色結晶として得た。 ， 参考例 65
1— (2—テノィルァミノ） 一2—プロパノン
2— （2—テノィルァミノ） 酢酸ナトリウム 16. 70 gの —ピコリン懸濁液 44. Om lに無水酢酸 42. 7m 1を添加し、 室温で 3時間攪拌した。 氷冷後、 ェ タノール 26. 3m l、 水 1 29. 7m l及ぴ濃塩酸 45. 2m lを順次ゆっくり滴 下し、 そのまま 1 5分間、 氷浴をはずし室温でさらに 1 5分間攪拌した。 水 250m 1を添加し、 析出した結晶を濾集、 水洗した。 水 3 7. Om lを添カ卩して 1時間加熱 還流し、 さらに塩化ナトリウム 14. 0 gを添加して 1時間還流を続けた。 反応液に 酢酸ェチルを加えて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭（強力白鷺（登 録商標） MO I WY 4 3 3 ) を加えて室温で 3 0分攪抨した。 減圧化溶媒を 留去し、 残留物に t—ブチルメチルエーテルを加えて結晶化させ、 目的化合物 7. 1 5 gを淡褐色結晶として得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ 2.27 (3Η, s) , 4.34(2H, d) , 6.80 (1Η, br) , 7.09 (1H, dd) , 7.50 (1H, dd), 7.57 (1H, dd)
参考例 66
4— [ 5 , 5—ビス （プロモメチル） ペンチル] 一 5—メチルー 2— ( - ト リ ノレ） 才キサゾ一ノレ
4一 [ 5 , 5—ビス （ヒ ドロキシメチル） ペンチノレ] 一 5—メチノレー 2— (P— トリル） ォキサゾ一ル 2. 2 5 の1^， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 1 5 m 1に、 ー コリジン 3. 9 2 m 1、 臭化リチウム 2. 5 7 g及ぴ塩化メ タンスルホエル 2. 3 m l を順次添加し、 8 0°Cで 2. 5時間加熱攪袢した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （ヮコーゲル（登録商標） C— 2 0 0、 n—へキ 'サン：酢酸ェチル- 9 ： 1 ) で精製し、 目的化合物 1 . 4 5 gを褐色油状物として得た。
!H-NMRiCDCl 3) δ 1.30〜1.55(2H, m) , 1.60〜 85 (4H, ra) ,
L 95〜2.15(1H， m), 2.31 (3H, s), 2.38 (3H, s) , 2.49 (2H, t) ,
2.82~3.05 (4H, m), 7.38〜7.45 (2H, m) , -7.94~8.01 (2H, m)
参 例 67
4一 [ 5 , 5—ビス （ァセチルチオメチノレ） ペンチノレ] — 5—メチル一 2—
( T3— トリル） ォキサゾ一ル
4— [ 5， 5—ビス （プロモメチル） ペンチル] _ 5—メチルー 2— ( ρ· ― トリル） ォキサゾール 9 2 3 m gのポリエチレングリコール # 200溶液 4 m 1にチオール酢酸力リウム 1. 1 8 gを添加し、 8 0 °Cで 1. 5時間加熱攪枰 した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィー （ヮコーゲル （登録商標） C— 2 0 0、 n一へキサン： 酢酸ェチ ル = 9 ： 1 ) で精製し、 目的化合物 8 3 0 m gを褐色油状物として得た。 1H-NMR (CDC13) δ 1.35〜1.50 (4Η, m) , 1, 55~1.70 (2H, m)，
1.75〜1.95(1H， m), 2.32(3H, s) , 2.33 (6H, s) , 2.38 (3H, s) , 2.47 (2H, t) , 2.82~3.05 (4H, m) , 7.20~7.25 (2H, m), 7.84〜 7.89 (2H, m)
参考例 67と同様にして次の化合物を製造した。
5—メチル一 4一 （ 6 —ァセチゾレチォへキシ 7レ〉 一 2— ( p— ト リノレ） ォキ サゾ一ノレ
参考例 68
4— [ 5 , 5—ビス （メルカプトメチル） ペンチル] 一 5—メチル一 2— （ ρ 一 ト リ /レ） 才キサゾー /レ .
4— [ 5， 5—ビス （ァセチノレチオメチ 7レ） ペンチル〕 一 5—メチルー 2 ― ( P— ト リル） ォキサゾール 8 3 O m gのメタノール溶液 8 m 1に 1 N水酸 化ナトリウム水溶液 8 m 1 を添加し、 1時間加熱還流した。 反応液を 1 N塩酸 で酸性とした後、 ジクロロメタンで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去し、 目的化合物 6 3 5 m gを淡黄色油状物と して得だ。 4 -應 R(CDC13) δ 1.25〜195(9H, m)， 2.31 (3H, s) , 2.38 (3H, s) , 2.48 (2H, t) , 2.55〜2.85(4H, m)， 7.16~7.24(2H, ra) , 7.81~7.89 (2H, dd)
参考例 6 9.
_6_ -ョ一ドへキサン酸ェチル
6一プロモへキサン酸ェチノレ 1 3. 3 8 gのァセ トン溶液 1 1 2 m 1 にョ ゥ化ナトリ ウム 2 6. 9 7 gを添加し、 1 8時間加熱還流した。 反応液を冷 却後、 不溶物を濾去し、 アセ トンで洗浄した。 濾液を濃縮し、 残留物に水を 加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮して、 目的化合物 1 6. 2 1 gを赤 黄色油状物と して得た。
1 H-NMR (CDC.13 ) δ 1.26 (3Η, t) , 1.39〜 1.51 (2H， m)，. 1· 58〜 1.73 (2H， m) , 1.78~1.92 (2H, m) , 2.31 (2H, t), 3.19 (2H, t) , 4.13 (2H, q)
参考例 7 0
7—ァセチルー 7— ( p— トルオイルァミノ） ヘプタン酸ェチル
60%水素化ナトリウム 2. 64 ¾の1^， N—ジメチルホルムアミド懸濁液 100 m 1を氷—食塩浴にて— 1 8°Cに冷却後、 1— (p—トルオイ/レアミノ） 一2—プロ パノン 1 2. 62 gの N, N—ジメチルホルムアミド溶液 3 lm 1をゆっくり滴下し た。 1時間攪桦後、 6—ョードへキサン酸ェチル 1 6. 2 1 §の ， N—ジメチ ルホルムアミ ド溶液 3 1m lをゆつくり滴下し、氷浴をはずし室温でさらに 1 8時間 攪拌した。 反応液に水水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減庄下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （ヮコ一ゲル（登録商標） C一 2 0 0、 n—へキサン： 酢酸ェチル = 3 : 1 ) で精製し、 目的化合物 1 3. 1 3 gを黄色油状物と し て得た。
!H-NMRCCDCl 3) δ 1.20~1. 5(4H, ra), 1.24(3Η, ΐ) , 1.54〜 1.77〈3Η， m) , 2.01〜2.08(1Η, m)， 2· 23〜 2.31 (2Η， t)， 2.40 (3Η, s), 2.78 (3Η, s) , 4.11 (2H, q), 4.18〜4.90(lH,ra)， 6.90(1H, d), 7.25 (2H, d) , 7.71(2H, d) 参考例 7 1
2— （ 6—ョードへキシルォキシ） 一 2—メチルプロピオン酸ェチル
2 — （ 6 —ブロモへキシルォキシ） 一 2—メチルプロ ピオン酸ェチル 1 2. 1 6 gのアセトン溶液 7 6 m 1 にヨウ化ナトリ ウム 1 8. 5 2 gを添 加し、 1 8時問加熱還流した。 反応液を冷却後、 不溶物を濾去し、 アセ トン で洗浄した。 濾液を濃縮し、 残留物に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮して、 目的化合物 1 4. 4 6 gを赤黄色油状物として得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ 1■ 29 (3Η, t) , 1.37〜 1.40 (4Η, m)， L 41 (6H, s) ,
1, 55〜1.62(2H, m)， 1.80〜 1.87 (2H， m)， 3.19(2H，t), 3.56 (2H, t) ,
4.12 (2H, q)
参考例 7 2
2 - [ 7—ァセチル— 7— ( p— トルオイルァミノ） ヘプチルォキシ] — 2 ―メチ レプロピオン酸ェチル
60 %水素化ナトリウム 1. 8 1 gのN， N—ジメチルホルムアミ ド'懸濁液 70 m 1を氷—食塩浴にて— 1 8 に冷却後、 1一 （p—トルオイルァミノ） 一 2—プロパ ノン 8. 678の1^， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 21 m 1をゆっく り滴下した。 1時間攪拌後、 2— ( 6—ョードへキシル.ォキシ） 一 2—メチルプロピオン酸 ェチル 1 4. 1 0 gの N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 21 m 1をゆっく り滴下 し、 氷'浴をはずし室温でさらに 1 8時間攪桦した。 反応液に氷水を加えて酢酸ェチル で抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶 媒を留去した。残留物をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィー（ヮコ一ゲル（登 録商標） C一 2 0 0、 n一へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1 ) で精製し、 目的 化合物 1 2. 2 0 gを黄色油状物として得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ 1.23~1. 1 (6Η, in), 1.27 (3H, t) , 1.39 (6H, s) ,
1.51〜1.57(2H，m), 1.71〜 1.74 (1Η, m)， 2.01〜 2.08 (1H， ra)， 2.27 (3H, s) , 2.40(3H，s)， 3.32 (2Η, t) , 4.17 (2H, q) , 4.80〜 4.90 (1H, ra) ,· 6.89 (III, d)，
7.25 (2H, d), 7.71 (2H, d) 参考例 7 3
7 - (ベンゾィルァミノ） 一 7—カルボキシ一 （E) — 4—ヘプテン酸
[ 5 - (ベンゾィルァミノ） 一 5， 5—ヒ、、ス （ェ トキシカルボ-ル） - (E) — 2—ペンテ二ノレ] マロン酸ジェチル 8. 5 O gのエタノール.溶液 1 7 0 m 1 に、 水酸化ナトリ ウム 5. 5 3 gの水溶液 3 4 m 1 を添加し、 2 0時間加 熱還流した。 反応液を濃縮し、 残留物に水を加えて、 ジェチルエーテルで洗 浄した。 水層は塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 濃縮して淡黄色油状物 6. 5 8 gを得た。 得られた油 状物を酢酸ェチル 9 0 m l に溶かし、 キシレン 9 O m l を加えて、 1 3 0 で 1 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去後、得られた結晶をイソプロピルエーテル で洗浄し、 目的化合物 4. 52 gを無色結晶として得た。
融点 1 38 °C
実施例 1
2—メチルー c一 5— [ 4— ( 5—メチル一 2—フエ-ルォキサゾ一ノレ一 4 —ィル） ブチル] — 1 , 3—ジォキサン一 r一 2—カルボ.ン酸メチル ' ァセ ト- ト リル 4 3 2 m l に 4— [ 5， 5—ビス （ヒ ドロキシメチル） ぺ ンチル] 一 5—メチル一 2—フエュ/レオキサゾ一ノレ 3 6 gを溶かし、 ピ /レビ ン酸メチル 2 5 · 4 gを加えた。 その混合物に、 室温撹拌下三フッ化ホウ素 エーテル錯塩 （約 4 7 %) 3 5. 3 gを加えて、 2時間還流した。 反応液を 冷却し、 重曹の氷水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィー （ヮコ一ゲル （登録商標） C— 2 0 0、 n一へキサン ： 酢酸ェチル = 7. 5 : 1 ) で精製して、 先に溶出した画分を 濃縮し、 目的化合物の無色油状物 1 6. 5 gを得た。 .
^■H -醒 R(CDC13) δ ： 1.00〜1.12(2H， m), 1.22〜 1.40 (2H, m)，
1.55~1.70 (5H, m), 1.90〜2.20 (1H， m) , 2.30 (3H, s) , 2.45 (2Η, t) ,
3.39 (2Η, t), 3.82(3H，s), 3.95(2H，dd), 7.37~7.47 (3H, m) ,
7.92〜8.03 (2H, m)
実施例 2 2 —メチルー t一 5— [ 4 — ('5—メチル一 2—フエニノレオキサゾ一ルー 4 —ィル） ブチル] — 1 , 3—ジォキサン— r一 2—カルボン酸メチル
実施例 1の後画分を集めて濃縮し、 残留物 1 1 gを再度シリカゲルカラム クロマ トグラフィー （ヮコーゲル （登録商標） C— 2 0 0、 n—へキ.サン ： 酢酸ェチル = 7. 5 ： 1 ) で精製して、 目的化合物の無色油状物 0. 8 3 g を得た。
!H-NMRCCDCl 3) 6 ： 1.33〜1,44(3H, m), 1.51 (3H, s) , 1.63〜 1.78 (4Η， m)，
2.33 (3Η, s), 2.51 (2Η, ΐ) , 3.75〜 3.81 (2Η， m)， 3.83 (3Η, s) ,
3, 91〜3.99(2H，m), 7.38〜7， 45 (3Η, m) , 7· 96〜8· (U(2H， m)
実施例 1及び 2と同様にし τ次の化合物を製造した。
c - 5 - [ 4 一 '（ 5—メチル一 2—フエエルォキサゾ一ル一 4—ィル） ブチ ル] 一 1， 3一ジォキサン一 r一 2—カルボン酸メチル、
t - 5 - [ 4 — ( 5 —メチノレー 2—フエ -/レオキサゾ一ノレ一 4 ーィ レ） プチ ノレ] — 1 ， 3—ジォキサン一 1-一 2—カノレポン酸メチ レ、
2—ェチル一 c — 5 — [ 4 — ( 5—メチル一 2—フエニ レオキサゾ一ノレ一 4 —ィル） プチル] 一 1， 3—ジォキ.サン一 r — 2—力ルボン酸メチル、 2—イ ソプチルー c一 5 — [ 4 — （ 5—メチノレ一 2—フエ ルォキサゾ一ル — 4 —ィル） プチル] ー 1， 3—ジォキサン一 r— 2—力ルボン酸メチル、 2 , 5—ジメチノレ一 c — 5 — [ 4 - ( 5—メチノレ一 2—フ エ二/レオキサゾ一 ルー 4 —ィノレ） プチル] — 1， 3—ジォキサン一 1：— 2—カルボン酸メチル, 2 , 5—ジメチルー t— 5 — [ 4 — ( 5—メチ レ一 2—フエュ /レオキサゾ一 ノレ一 4 i IV) プチスレ] — 1， 3 -ジォキサン一 r一 2—力/レボン酸メチノレ,
5—ェチル一 2—メチノレ一 c — 5 — [ 4 — ( 5—メチノレー 2—フエ二ルォキ サゾーノレ— 4 —ィ /レ） プチル] — 1 ， 3—ジォキサン一 r — 2—力ルボン酸 メチノレ、
5—ェチノレ一 2—メチ Zレ一 t一 5 — [4 — （ 5—メチルー 2—フエ-/レオキ サゾ一/レー 4ーィ/レ） プチル] 一 1， 3—ジォキサン— r一 2—力ノレボン酸 メチル、 ，
2—メチノレー c — 5 — [ 3 — ( 5—メチ /レ一 2—フエ-ルォキサゾーノレ一 4 一ィル） プロピル] — 1， 3 —ジォキサン— ！ r — 2—力ルポン酸メチル、 2—メチルー t — 5— [ 3— ( 5—メチル一 2—フェュルォキサゾ一ル一 4 —ィル） プロピル] 一 1， 3 —ジォキサン一 r 一 2—力ルボン酸メチル、 2—メチル— c 一 5— ( 4— [ ( 5 —メチル一 2—フェニルォキサゾールー 4一ィル） メチノレ〕 ベンジル } — 1， 3'—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸 メチル、
2—メチノレー c 一 5— { 4— [ ( 5—メチノレー 2—フエニノレオキサゾ一ノレ一 4一ィル） メチル] フエュル } — 1， 3—ジォキサン一 r — 2—力ルボン酸 メチル、
2—メチノレ一 c — 5— { 3— [ ( 5—メチノレ一 2—フエニノレオキサゾール一 4—ィノレ） メチノレ〕 フエエノレ} - 1 , 3—ジォキサン一： t — 2—力ノレボン酸 メチル、
2—メチル一 c 一 5— { 4 - [ 2— ( ρ— ト リル） 一 5— トリフルォロメチ ルォキサゾール一 4—ィル] プチル} — 1， 3—ジォキサン一 r — 2—カル ボン酸メチル、
2—メチノレ一 c— 5— { 4 - [ 5—ェチルー 2 (p— ト リル） ォキサゾール 一 4—ィル] プチル} - 1 , 3―ジォキサン一 r一 2—カルボン酸メチル、 及ぴ 2—ェチルー c — 5— { 4— [ 5—メチノレー 2— ( ρ — ト リル） ォキサゾ一 ルー 4—ィル] プチ/レ} — 1 , 3—ジォキサン一 r 一 2—力ルボン酸ェチノレ 実施例 3
2—メチル一 c — 5— [ 4— ( 2—フエ - レォキサゾ一ルー 4—ィル） ブ チル] - 1 , 3 —ジォキサン一 r 一 2—力ルボン酸メチル
ァセ トエト リル 5 m l に 4— [ 5， 5—ビス （ヒ ドロキシメチル） ペンチ ル] 一 2—フエ-ルォキサゾール 1. 2 5 gを溶かし、 ピルビン酸メチル 9 2 7 m gを加えた。 その混合物に、 室温撹拌下三フッ化ホウ素エーテル錯 '塩 （約 4 7 %) 1 . 3 gを加えて、 3 0時間室温で撹拌した。 反応液を重曹 の氷水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム クロマ トグラフィー （ヮコーゲル （登録商標） C— 2 0 0、 n—へキサン ： イソプロピルエーテル == 1 ： 1 ) で精製して、 先に溶出した画分を濃縮し、 目的化合物の白色結晶 4 5 0 m gを得た。
融点 7 1〜 7 4 °C
-隱（CDC13) δ ： 1.01〜1.12(2H，m)， 1.27〜 1.43 (2H, m)， 1.51 (3H, s), 1.59〜 1.74 (2H, m) , 1.90〜2.20 (1H， m) , 2.56(2H，t), 3.39 (2H, t),
3.83 (3H, s) , 3.96 (2H, dd) , 7.41~7.47 (4H, m) , 7.99〜 8.05 (2H， m) 実施例 4
2—メチ/レー t — 5— [ 4— ( 2—フエニノレオキサゾ一ノレ一 4—ィノレ） プチ ル] 一 1 , 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸メチル
実施例 3の後画分を集めて濃縮し、残留物を再度シリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （ヮコーゲル （登録商標） C一 2 0 0、 n—へキサン ： ィ ソ プロピルエーテル == 1 : 1 ) で精製レて、 目的化合物の無色油状物 1 1 0 m gを得た。
^•H-膽（CDC13) S ： 1.25〜1.48(2H, m), 1.51 (3H, s) , 1.63〜 1.80 (5Η, m)， 2.62(2Η, t), 3.76〜3.86(5Η, tn)， 3.92〜4.00 (2Η， m〉 , 7.41~7.47 (4H,m)， 8.00~8.05 (2Η, m)
実施例 5
2—メチル一 5— { 3 - [ ( 5—メチ レ一 2—フエ -ノレォキサゾーノレ一 4― ィル） メチル] ベンジル） 一 1， 3—ジォキサン一 2—カルボン酸メチル ァセ トニ ト リル 5 m 1 に 4— { 3 - [ 2 , 2—ビス （ヒ ドロキシメチル） ェチル] ベンジル } 一 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル 2 9 7 m g及 びピルビン酸メチル 3 6 9 m gを加えた。 その混合物に、 室温撹拌下三フッ 化ホウ素エーテル錯塩 （約 4 7 %) 5 4 4 m gを加えて、 室温で 1 4時間撹 拌した。 反応液を重曹の氷水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル （登録商標） C— 200、 n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製して、 cis : trans= 2. 5 ： 1 (NMRめ積分値より） の混合物の無色油状物 1 8 5 to gを得た。
実施例 6 2—メチノレ一 c一 5— { 4 - [ 5—メチノレ一 2— ( ρ—ト リ ル） ォキサゾ一. ル— 4—イスレ] ブチル } - 1 , 3—ジォキサン一 r一 2—力ルボン酸メチノレ トノレェン 1 7 m l に c— 5— [ 5—ァセチル一 5— （p—トノレオイノレア ミ ノ） ペンチル] 一 2—メチル一 1， 3 ジォキサン一 r ― 2—力ルポン酸メ チ.ル 0. 8 5 gを溶かし、 ォキシ塩化リン 6 4 4 m gを加えて、 2. 5時間 加熱還流した。 反応液を冷却し、 氷水に注ぎ、 重曹水溶液で中和.した後、 酢 酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ヮコ一ゲル （登 録商標） C— 2 0 0、 クロ口ホルム ： メ タノ一ル= 1 0 0 ： 1 ) で精製し て目的化合物の白 結晶 0. 4 2 gを得た。
融点 9 2〜 9 4 °C
元素分析 （C2 2H2 9N05として）
計算値 (%) C: 68.20 II： 7.54 N: 3.61
実測値 (%) C: 68.07 H: 7.43 N: 3.65
実施例 6と同様にして次の化合物を製造した。
2—メチノレー c一 5— [ 3— ( 5—メチル一 2—フエニルォキサゾール一 4 —ィル） プロピル] — 1， 3—ジォキサン一 ： r — 2—力ルボン酸メチル、 2—メチノレ一 c — 5. _ [4— （ 5—メチル一 2—フエニノレオキサゾール一 4 —イノレ） プチノレ] 一 1 , 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸メチノレ、 2—メチ /レー c — 5— [ 5 - ( 5—メチル一 2—フエエルォキサゾーノレ一 4 —ィノレ） ペンチノレ] — 1 , 3一ジォキサン一 r一 2—力.ルボン酸メチノレ、 c一 5— { 4― [ 2— (4ーフノレオロフェニル) 一 5—メチルォキサゾーノレ — 4—ィル] ブチル } — 2—メチル一 1， 3 _ジォキサン一 r— 2—カルボ ン酸メチル、
c - 5 - { 4 - [ 2 - ( 4— tert—プチノレフエ二ノレ） 一 5—メチルォキサゾ —ルー 4—ィル] プチル} 一 2—メチルー 1， 3 —ジォキサン一 r — 2—力 ルボン酸メチル、
2—メチル一 c一 5— { 4— [ 5—メチノレー 2— （ 4—ト リフノレオロメチノレ フエ二ノレ） ォキサゾ一 /レー 4—ィル] プチル} 一 1， 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸メチル、
2—メチルー c 一 ' 5— [ 4— ( 5—メチノレー 2—フエニルォキサゾ一 /レ一 4 —ィル） ― (E) — 2—ブテュル] — 1， 3 —ジォキサン— r — 2—カルボ ン酸メチル、
2— チルー 2— [ 6 - ( 5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾールー 4—ィ ル） へキ.シルォキシ] プロピオン酸メチル、 '
2—メチル一 2— { 6 - [ 5—メチル一 2— ( p— トリル） ォキサゾールー 4—ィル] へキシルォキシ } プロピオン酸メチル、
2—メチル一 2— [ 6— （ 5—メチルー 2—フエ-ルォキサゾ一ル一 4—ィ ル） 一 4—へキシュルォキシ] プロピオン酸メチル、
2— { 6 - [ 2— (4—クロ口フエ ル） 一 5—メチノレオキサゾール一 4一 ィル] へキシノレォキシ } 一 2—メチノレプロピオン酸メチ レ、
2— { 6 - [ 2 - (4—フルオロフェエル） 一 5—メチルォキサゾ一ルー 4 —ィル] へキシルォキシ } 一 2—メチルプロピオン酸メチル、
2 - { 6 - [ 2 - ( 4— tert—プチルフエ二ノレ） 一 5—メチルォキサゾーノレ — 4一ィル] へキシルォキシ } 一 2—メチルプロピオン酸メチノレ、
2—メチル一 2— [ 7— ( 5—メチル一 2—フエ-/レオキサゾ一ノレ一 4—ィ ル） ヘプチルォキシ] プロピオン酸メチル、
2—メチル一 2— [ 5 - ( 5—メチル一 2—フエエルォキサゾール一 4—ィ 'ル） ペンチ/レオキシ] プロピオン酸メチル、
2 - [ 6— ( 5—ェチル一 2—フエ -/レオキサゾール一 4—ィノレ） へキシル ォキシ] — 2—メチルプロピオン酸メチル、
2—メチル一 2— { 6 - [ 5—メチル一 2— (4—ピリジル） ォキサゾ一ル — 4一.ィル] へキシルォキシ } プロピオン酸メチル、
2—メチルー 2— { 6 - 〔 5—メチルー 2— ( 3—ピリジル） ォキサゾール 一 4—ィル] へキシルォキシ } プロピオン酸メチル、
2—メチル一 c 一 5— { 4 - [ 5—メチルー 2— （4—クロ口フエェ レ） ォ キサゾ一ル一 4—ィル] ブチル } — 1 , 3—ジォキサン一 r一 2—カルボン 酸メチル、 2—メチルー c一 5— { 5 - [ 5—·メチル一 2— （ p—ト リル） ォキサゾ一 ノレ一 4—ィノレ] ペンチノレ },— 1， 3—ジォキサン一 ！： 一 2—力ノレボン酸メチ ル、
2—メチル一 c — 5— { 4 - [ 5—メチルー 2— （ 3—フルオロー 4—メチ ノレフエ- レ） ォキサゾ一ルー 4—ィズレ] プチル} — 1， 3—ジォキサン一 r — 2—力ルボン酸メチル、 '
2—メチル一 c — 5— { 4 - [ 5—メチルー 2— ( 4—ェチルフエ-ル） ォ キサゾ一ルー 4 ーィノレ] ブチノレ } — 1， 3—ジォキサン一 r — 2—力ルボン 酸メチル、
2—メチルー c一 5— { 4 - [ 5—メチノレ一 2— （ 2， 4ージメチゾレフェュ ノレ） ォキサゾール一4—ィル] ブチル） 一 1， 3—ジォキサン一 ！：一 2—力 ルボン酸メチル、
2—メチノレ一 c — 5— { 4 - [ 2— ( 4—フノレオロメチルフエニル) — 5— メチノレオキサゾ一ルー 4—ィノレ] プチル} — 1， 3—ジォキサン一 ！：一 2— カルボン酸メチル、
2—メチル一 c— 5— { 4 - [ 5— 'メチル一 2— (m— ト リル） ォキサゾ一 ルー 4—ィル] プチル} 一 1， 3—ジォキサン一 r — 2—力ルボン酸メチル、 2—メチノレ一 c — 5— { 4 - [ 5—メチノレ一 2— （ o—ト リル） ォキサゾー ルー 4—ィ Zレ] プチル } — 1 , 3—ジォキサン一 r— 2—カルボン酸メチル、 2—メチルー c — 5— { 4 - [ 5—メチル一 2— ( 3， 4—ジメチルフエ ノレ） ォキサゾールー 4—ィノレ] プチル} — 1， 3—ジォキサン一 r— 2—力 ル.ボン酸メチル、
2—メチル一 c — 5— { 4 - [ 5—メチルー 2— ( 4—メ トキシフエ-/レ） ォキサゾーノレ一 4—ィル] プチノレ） 一 1， 3—ジォキサン一 r— 2—力/レポ ン酸メチ /レ、
2—メチルー c一 5— { 4 - [ 5—メチル一 2— ( 2—チェエル） ォキサゾ 一ルー 4一ィル] プチル} 一 1， 3—ジォキサン一 ！：一 2—カルボン酸メチ ル、
2—メチル一c一 5— {4一 [ 2—シクロへキシ /レ一 5—メチルォキサゾ一ノレ 一 4—ィル] ブチル } — 1， 3—ジォキサン一 r一 2—カルボン酸メチル、 及び 2—メチル一 2— { 6 - [ 5—メチルー 2— （p—ト リル） ォキサゾールー 4一ィル] へキシルォキシ } プロピオン酸ェチノレ
実施例 7
2—メ_チルー 2— [ 6— ( 2—プェ -ルォキサゾール一 4—ィノレ） へキシル ォキシ] プロピオン酸メチル
ベンズアミ ド 9 5 6 m g と 2— ( 8—クロ口 一 7—ォキソォクチルォキ シ） 一 2—メチルプロピオン酸メチル 1 . 1 gを 1 2 0。Cで 2時間撹拌した c 反応液を冷却し、 酢酸ェチルに溶かし、 飽和重曹水溶液を加えて洗浄、 水洗, 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （ヮコ一ゲル （登録商標） C一 2 0 0、 n—へキサン ： 酢酸ェチル: = 9 ： 1 ) で精製して、 目的化合物の無色油状物 6 5 8 m gを得 た。
1 H-NM (CDC1 3 ) δ ： 1. 36〜 1. 50 ( 10H, m)， 1. 55〜 1. 80 (4H， m)，
2. 54〜2. 63 (2H， m)， 3. 35 (2H, t)， 3. 73 (3H, s) , 7. 41 ~ 7. 47 (4Η, m) ,
7. 99 ~ 8. 05 (2Η, ra)
実施例 7 と同様にして次の化合物を製造した。
2—メチル一 2— [ 7 - ( 2—フエ二/レオキサゾ一ノレ一 4ーィノレ） へプチノレ ォキシ] プロピオン酸メチル、
2— { 7 - [ 2— ( 4—クロ口フエエル） ォキサゾーノレ一 4 —ィ ノレ] へプチ ノレォキシ } — 2—メチルプロピオン酸メチノレ、
2 - { 7 - [ 2 - ( 4—フルオロフェニル） ォキサゾ一 /レー 4一ィル] ヘプ チルォキシ } — 2—メチノレプロピオン酸メチノレ、
2 - { 6 - [ 2— ( 4—フルオロフェニノレ） ォキサゾ一ル一 4—ィノレ] へキ シルォキシ } 一 2—メチルプロピオン酸メチル、 及ぴ
2—メチル一 2— [ 8— （ 2—フエ二ルォキ ゾ一ル一 4—ィル） ォクチル ォキシ] プロピオン酸メチル
実施例 8
2—メチル— 2— [ 7 - ( 2—フエエルチアゾ一ルー 4—ィル) _ヘプチルォ キシ] プ pピオン酸メチル
チォベンズァミ ド 7 8 3 m g と 2 — ( 9—クロ口一 8—ォキソノニルォキ シ） 一 2—メチルプロピオン酸メチル 1 . 0 gを 1 2 0 °Cで 2時間撹拌した ( 冷却後、 反応液を酢酸ェチルに溶かし、 飽和重曹水溶液を加えて洗浄し、 水 洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮し、 残留物をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィ一 （ヮコ一ゲル （登録商標） C— 2 0 0 、 η —へキサ ン ：酢酸ェチル = 9 : 1 ) で精製して、 目的化合物の淡黄色油状物 9 6 3 m gを得た。
Hl-N RCCDCl 3) 6 ： 1.36〜 1.39 (6H, m)， 1. 2 (6H, s), 1.54~1.61 (2H, m) , 1.72〜1.80(2H, m)， 2.78〜2.86 (2H， ra) , 3.31〜3.38 (2Η， m) , 3.73 (3Η, s) ,
6.87 (1Η, s), 7.39~7.46 (3Η, m) 7.9卜 7.96 (2Η， m)
実施例 8 と同様にして次の化合物を製造した。
2—メチルー 2 — [ 8 - ( 2—フエ-ルチアゾール一 4—ィル） ォクチルォ キシ] プロピオン酸メチル
実施例 9
2—メチル一 c一 5 _ [ 4― ( 5—メチル一 2—フエニルォキサゾーノレ一 4. ーィノレ） プチル] — 1 , 3 —ジォキサンー r — 2—カルボン酸
2—メチノレ一 c一 5 — [ 4 一 （ 5—メチノレー 2—フエ二/レオキサゾ一ノレ一 4—ィル） プチル] — 1 ， 3—ジォキサン一 ]:一 2 —力ルボン酸メチル 1 5. 7 6 gをメタノール 2 1 5 m 1 に溶かし、 水酸化ナトリウム 2. 5 3 g 水 2 8 m 1 の溶液を加えて、 4時間還流した。 反応液を冷却し、 氷水に 注ぎ、 希塩酸で酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮した。 残留物をトルエン Zn—へ キサンに加熱溶解し、 放冷後、 析出物を濾取して目的物 1 3. 5 2 gを得た c !H-NMRCCDCl 3) δ ： 1.00〜 1.15 (2H， m)， 1.25〜し 45 (2H， m)，
1.50〜1.70 (5H, m) , 1, 90〜 2.20 (1H, m)， 2.32 (3H, s) , 2.52 (2H, t) ,
3.49 (2H, dd) , 3.99 (2Η, dd) , 7.40~7.50 (3H， m), 7.90~8.05 (2Η, m) ,
9, 70(111, br)
元素分析 （C2 0Η2 5Ν05とし τ) 計算値 （o/o) C: 66.84 H: 7.01 : 3.90
実測値 （。/。） C: 66.76 H: 7.09 N: 3.82
実施例 1 0
2—メチル一 c — 5— { 3— [ ( 5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4一ィル） メチル] ベンジル } — 1 , 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸
2—メチル一 5— { 3 - [ ( 5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾールー 4 一ィル） メチル] ベンジル } 一 1， 3—ジォキサン一 2—カルボン酸メチル (cis： trans = 3 ： 1の混合物） 1 8 5 m gをメタノール 5 m l に溶かし、 2 N水酸化ナトリ ウム 0. 5 m l を加えて、 1時間還流,した。 反応液を冷却 し氷水に注ぎ、 希塩酸で酸性と し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮した。 残留物にエーテル を加えて、 析出結晶を濾取、 ァセトニトリルから再結晶し、 乾燥して目的化 合物の白色結晶 1 0 9 m gを得た。 融点 1 4 7〜 1 4 9 C
元素分析 （C24H2 5N05と して）
計算値 (%) C: 70.75 H: 6.18 N: 3.44
実測値 （％) C: 70.85 H: 6.26 N: 3.33
実施例 1 1
2—メチルー c — 5— { 4 - [ 5—メチル一 2— ( P— ト リル） ォキサゾ一 ル一 4—ィ /レ] プチル:！ 一 1 , 3 —ジォキサン一 ！： 一 2—力ノレボン酸
2—メチルー c - 5 - { 4 - [ 5—メチル一 2 - ( ρ— トリノレ） ォキサゾ 一ルー 4一ィル] プチル} 一 1， 3—ジォキサン一 ！： 一 2—カルボン酸メチ ル 2 5 0 m gをメタノ'ール 2. 5 m 1 に溶かし、 水酸化ナトリウム 5 1 m g //水 0. 6 m l の溶液を加えて、 1時間還流した。 反応液を冷却し氷水に注 ぎ、 希塩酸で酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮した。 残留物にエーテルを加えて、 析出物を濾取した。 析出物をァセ トニトリルに加熱溶解じ、 放冷後、 析出物 を濾取し、 乾燥して目的化合物 1 9 6 m gを得た。
元素分析. (C2 ιΗ2 7 NO 5と して）
計算値 （％) C: 67.54 H: 7.29 N: 3.75 実測値. (%) C:.67.57 H: 7.25 N: 3.76
実施例 1 1 と同様にして実施例 1 2〜 5 2の化合物を製造した。
実施例 1 2
2—メチル一 t — 5— [ 4— ( 5—メチルー 2—フエニルォキサゾール一 4 —ィル） プチル] — 1 , 3—ジォキサン一 r — 2—力ルボン酸
融点 1 3 5〜 1 4 0°C
ト NMR(CDC13) S ： 1.38- 1.50(3H，m)， 1.56 (3H, s) , 1.60 - 1.80 (4Η, m) , 2.33 (3H, s), 2.54 (2H, t) , 3.79 (2H, dd) , 4.03 (2H, dd) , 7.20(lH，br)，
7.40-7.50 (3H,m) , 7.90— 8.10 (2H， m)
元素分析 （C2 0H2 5N05として）
計算値 （％) C: 66.84 H: 7.01 N: 3.90
実測値 (%) C: 67.35 H: 7.00 N: 3.77
実施例 1 3
2—メチノレー c 一 5— [ 5— ( 5—メチノレ一 2—フエニノレオキサゾ ルー 4. —ィル） ペンチル；！ — 1， 3—ジォキサン一 ！ r — 2—力ノレボン酸
融点 1 3 5〜 1 3 7。C
元素分析 （C2 !H27 NO 5として） ,
計算値 （<½) C: 67.54 H: 7.29 N: 3.75
実測値 (%) C: 67.44 H: 7.34 N: 3.77
実施例 1 4
2—メチル一 c— 5— [4— ( 2—フエ ルォキサゾ一ノレ一 4—ィル） プチ ル] - 1 , 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸 '
元素分析 （(^ 9H2 3N05として）
計算値 （％) C: 66.07 H: 6.71 N: 4, 06
実測値 （％) C: 66.09 H: 6.75 N: 4， 03
実施例 1 5
c - 5 - [ 4— ( 5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾールー 4ーィノレ） ブチ ル] 一 1 , 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸
融点 1 1 9〜 1 2 1 °C 元素分析 (Ci 9H2 3 NO 5として）
計算値 （％) C: 66.07 H: 6.71 N: 4.06
実測値 （0/ο) C: 66.02 Η: 6.87 Ν: 4.18
実施例 1 6
t - 5 - [4— ( 5—メチル一 2—フエニルォキサゾ -ル一 4ーィル） ブチ 7レ] 一 1 , 3 —ジ才キサン一 r— 2—力/レポン酸
融点 1 0 3〜1 0 5 °C
元素分析 （Ci 9H2 3N05と して）
計算値 (%) C: 66.07 H: 6.71 N: 4.06
実測値 (%) C: 66.07 II： 6.99 N: 4.04
実施例 1 7
2—メチル一 t一 5— { 4 - [ 5—メチル一 2— ( P—ト リル） ォキサゾ一 ノレ一 4ーィノレ] プチ/レ} — 1 , 3—ジォキサン一 r — 2—力ルボン酸 融点 1 2 0〜 1 2 2 °C
元素分析 （C2 ιΗ2 7N05として）
計算値 （％) C: 67.54 II： 7.29 N: 3.75
実測値 (%) C: 67.61 H: 7.35 N: 3.74
'実施例 1 8
c - 5 - { 4一 [ 2— ( 4— tert—プチルフエエル） 一 5—メチルォキサゾ 一ノレ一 4ーィ /レ] ブチル } — 2—メチノレー 1. 3—ジォキサンー r -_2 -力 ルボン酸
元素分析 （C2 4H3 3N05として）
計算値 （％) C: 69.37 II： 8.00 N: 3.37
実測値 （％) C: 69.26 II： 7.96 N: 3.43
実施例 1 9
c - 5 - { 4 - [ 2— ( 4—フノレオロフェュノレ） 一5—メチルォキサゾ一ル — 4—ィル] プチル} 一 2—メチル一 1， 3—ジォキサン一 r一 2—カ レポ ン酸
翻!点 1 3 8〜： I 3 9. 5 °C 元素分析 （C2 0H2 4FN05と して）
計算値 （％) C: 63.65 H: 6.41 N: 3.71
実測ィ直 （％) C: 63.62 II： 6.58 N: 3.69
実施例 2 0
2 -メチルー c — 5— { 4 - [ 5—メチル一 2— (4— ト リフルォロメチル フエェノレ） ォキサゾール一 4ーィ ノレ] プチノレ） 一 1， 3—ジォキサン一 r— 2—カルボン酸
元素分析 （C2 iH24F3N05と して）
計算値 (%) C: 59.01 H: 5.66 N: 3.28
実測値 （％) C: 59.14 H: 5.83 N: 3.29
実施例 2 1
2—ェチル— c — 5— [ 4— ( 5—メチノレ一 2—フ エ -ノレォキサゾ一ノレ一 4 一ィル） プチル] — 1 , 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸
元素分析 （C2 7N05と して）
計算値 （％) C: 67.54 H: 7.29 N: 3.75
実測値 （％) C: 67.05 H: 7.24 N: .3.60
実施例 2 2
2—イソプチノレ一 c一 5— [ 4— （ 5—メチノレ一 2—フエ二ルォキサゾ一 /レ — 4—ィル） プチル] — 1 , 3—ジォキサン一 r - 2—カルボン酸
融点 1 2 Θ〜 1 3 0
元素分析 （C2 3H3 iNOsと して）
計算値 （％) C: 68.80 H: 7.78 N: 3.49
実測値 （％) C: 68.72 H: 7.88 N: 3.45
実施例 2 3
2 , 5—ジメチル一 c — 5— [ 4 - ( 5—メチノレー 2—フエ-/レオキサゾ一 ルー 4ーィル）.プチル] — 1 , 3—ジォキサン一 r一 2—力ルボン酸
融点 1 4 7〜 1 5 0 °C
元素分析 （C2 ιΗ2 7N05と して）
計算値 （o/o) C: 67.54 H: 7.29 N: 3.75 実測値 （％) C: 68.17 H: 7.76 N: 3.46
実施例 2 4
2, 5—ジメチル一 t — 5— [4一 ( 5ーメチルー 2一フエ-ノレォキサゾ一 ルー 4—ィル） ブチル] 一 1 , 3—ジォキサン一 r 一 2—カルポン酸 融点 1 4 2〜 1 4 4 °C
元素分析 （C2 ιΗ2 7N05として）
計算値 （。/。） C: 67.54 - H: 7.29 N: 3.75
実測値 （％) C: 67.35 H: 7.37 N: 3.44
実施例' 2 5
5—ェチルー 2—メチルー c 一 5— [4— （ 5—メチル一 2—フエ二ルォキ サゾ一ルー 4—ィル） プチル] — 1 , 3—ジォキサン一 ： r — 2—カルボン酸 融点 1 5 5〜 1 5 8 °C
元素分析 （C2 2H2 9N05と して）
計算値 (%) C: 68.20 H: 7.54 N: 3.61
実測値 （％) C: 68.18 H: 7.59 N: 3.49
実施例 2 6
5—ェチルー 2—メチ /レー t 一 5— [4— ( 5—メチ /レー 2—フエニノレオキ サゾールー 4一ィル） プチル] — 1， 3—ジォキサン— r 一 2—カルボン酸 融点 1 2 6〜 1 3 0 °C
元素分析 （C2 2H2 9N05として）
計算値 (%) C: 68.20 H: 7.54 N: 3.61
実測値 （％) C: 67.77 H: 7： 57 N: 3.47
実施例 2 7
2—メチル一 c 一 5— [ 3 - (5—メチ /レー 2—フエェ /レオキサゾ一 レ一 4 —ィル） プロピル] 一 1 , 3 —ジォキサン一 r — 2—力ルポン酸
融点 1 3 1〜 1 3 4。C
元素分析 （Ci 9H2 3N05と して）
計算値 （％) C: 66.07 H: 6.71 N: 4.06
実測値 （％) C: 65.59 II： 6.69 N: 3.92 実施例 2 8
2—メチル一 t一 5 [ 3— （ 5—メチル一 2—フエ-ルォキサゾ一/レー 4
—ィル） プロピル] — 1 , 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸
融点 1 6 4〜 1 6 6 °C
元素分析 C 9H2 3N05として）
計算値 （％) C: 66.07 H: 6.71 N: 4.06
実測値 (%) C: 65.64 H: 6.70 N: 3.91
実施例 2 9
2—メチノレ一 c一 5— [4 - 【5—メチノレー 2—フエェ 7レオキサゾール一 4
—ィル) _一 (El — 2—ブテュル] 3_—ジォキサン一 r— 2—カルボ ン酸
融点 1 4 8〜 1 5 0 °C
元素分析 （C20H2 3N05と して）
計算値 (%) C: 67.21 H: 6.49 N: 3.92
実測値 （％) C: 67.26 H: 6.36 N: 3.82
実施例 3 0
2—メチノレー 5 — { 4 - [ ( 5—メチ /レ一 2—フエェ /レオキサゾ一ル一 4一 ィル） メチル] ベンジル） 一 1 , 3 -ジォキサン一 2—カルボン酸
cis： trans= 4 ： 1 (NMRの積分値より） の混合物を得た。
元素分析 （C24H2 5N05と して）
計算値 （％) C: 70.75 H: 6.18 N: 3.44
実測値 （％) C: 70.69 H: 6.23 N: 3.45
実施例 3 1
2—メチノレ一 c - 5 - { 4 - [ ( 5—メチルー 2—フェ-ゾレオキサゾ一/レ一 4一ィル） メチル] フエ二ノレ } — 1 , 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸 融点 2 1 5〜 β 1 6
元素分析 （C2 3H23NO5として）
計算値 （％) C: 70.21 H: 5.89 N: 3.56
実測値 ( % ) C: 70.02 . H: 5.88 N: 3.35 . 実施例 3 2
2—メチルー c — 5— { 3 - [ (—5—メチル 2—フエュルォキサゾ一ノレ
4—ィル） メチル] フエエル） 一 1， 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸 融点 1 2 2〜 1 2 4 °C
元素分析 （C2 3H2 3N05として）
計算値 （。/。） C: 70.21 H: 5.89 N: 3.56
実測ィ |ΐ (%) C: 70.05 Η: 6.08 Ν: 3.51
実施例 3 3
2—メチルー c一 5— { 4 - [ 5—メチル一 2— ( 3—ピリジノレ） ォキサゾ ルー 4—ィル] プチル} — 1 , 3—ジォキサン— r — 2—力ルボン酸 融点 1 2 6〜 1 2 9 °C
元素分析 （ 9H24N205として）
計算値 （。/。） C: 63.32 H: 6.71 N: 7.77
実測値 （％) C: 63.16 H: 6.73 N: 7.57
実施例 3 4
2—メチ /レー 2— [ 5— （ 5—メチノレー 2—フエ二/レオキサゾ一 /レー 4—ィ ル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 ' 融点 6 6〜 6 8 °C
元素分析 （C1 9H2 5N04'H20として）
計算値 (%) C: 65.31 H: 7.79 N: 4.01
実測値 (%) C: 65.20 H: 7.84 N: 4.03
実施例 3 5
2—メチ Zレ一 2— 「 6— し 5—メチルー 2—フエエルォキサゾ' ルー 4ーィ ル） へキシルォキシ] プロピオン酸
元素分析 （C2 0H2 7N04として）
計算値 （％) C: 69.54 H: 7.88 N: 4.05
実測値 (%) C: 69.12 H: 7.86 N: 4.11
実施例 3 6
2—メチル一 2— _「 7— ( 5—メチル一 2—フエニルォキサゾ一ノレ一 4—ィ ル） ヘプチルォキシ] プロピオン酸 ,
融点 7 0〜 7 1 °C
元素分析 （C2 iH2 9N04として）
計算値 （％) C: 70.17 . H: 8.13 N: 3.90
. 実測値 （％) C: 70.03 H: 8.15 N: 3.90
実施例 3 7
2—メチルー 2— {_ 6 - [ 5—メチノレ一 2— (_p - ト リル） ォキサゾ一ル'
4一ィル] へキシルォキシ } プロピオン酸
元素分析 （C2 9N04として）
計算値 （％) C: 70.17 H: 8.13 N: 3.90
実測値 （％) C: 70.07 H: 8.07 N: 3.92
実施例 3 8
2—メチ 7レ一 2— [ 6— ( 5—メチノレ一 2—フエニノレオキサゾ一ルー 4ーィ ノレ） 一 4—へキシュルォキシ] プロピオン酸
元素分析 （C2 0H2 3N04として）
計算値 （o/o) C: 70.36 H: 6.79 N: 4.10
実測値 （％) C: 70.24 H: 6.51 N: 3.90
実施例 3 9
2 - { 6 - [ 2 - ( 4一クロ口フエェ/レ） 一 5—メチルォキサゾ一ノレ一 4— ィル] へキシノレォキシ } — 2—メチルプロピオン酸
元素分析 （C2 0H2 6C1N04として）
計算値 （。/o) C: 63.24 H: 6.90 N: 3.69
実測値 (%) C: 63.17 H: 6.82 N: 3.82
実施例 4 0
2 - { 6 - [ 2— ( 4—フノレオロフェエル） 一 5—メチ レオキサゾ一/レー 4 一ィル] へキシルォキシ } — 2—メチルプロピオン酸
融点 6 4〜 6 7 °C
元素分析 （C2 oH2 6FN04として） 計算値 （％) C: 66.10 H: 7.21 N: 3.85
実測値 （°/。） C: 66.18 H: 7.30 N: 4,06
実施例 4 1
2— { 6 - [ 2— ( 4— tert—プチノレフエ-/レ） 一 5—メチノレオキサゾール 一 4—ィル] へキシルォキシ } — 2—メチルプロピオン酸
融点 8 9〜 9 1 °C
元素分析 （C2 4H3 5N04として）
計算値 （<½) C: 71.79 H: 8.79 N: 3.49
実測値 （。/o) C: 71.79 H: 8.81 N: 3.52
実施例 4 2
2 - [ 6— ( 5—ェチル一 2—フエエルォキサゾーノレ一 4—ィノレ） へキシル ォキシ] — 2—メチルプロピオン酸
融点 8 8. 5〜 8 9 °C
元素分析 （C2 ιΗ2 9N04として）
計算値 （％) C: 70.17 II： 8.13 N: 3.90
実測値 （％) C: 70.36 H: 8.07 N: 3.90
実施例 4 3
2—メチ /レー 2— [ 6 - ( 2—フエ -ノレォキサゾーノレ一 4一ィル） へキシノレ ォキシ] プロピオン酸
融点 7 5〜 7 7
元素分析 9H2 5N04として）
計算値 （％) C: 68.86 H: 7.60 N: 4.23
実測値 (%) C: 68.89 H: 7.62 N: 4.27
実施例 4 4
2—メチル一 2— [ 7 - ( 2—フエュルォキサゾール一 4—ィル） へプチル ォキシ] プロピオン酸
融点 7 2〜 7 5 °C
元素分析 （C2 0H2 7N04と して）
計算値 (%) C: 69.54 H: 7.88 N: 4.05 実測値 （0/ο) C: 69.67 Η: 7.89 Ν: 4.06
実施例 4 5
2—メチル一 2— [ 8— ( 2—フエエルォキサゾールー 4 ィル） ォクチル .ォキシ] プロピオン酸
融点 5 9〜 6 1 °C
元素分析 （C2 iH2 9N04と して）
計算値 .（％) C: 70.17 H: 8.13 N: 3.90
実測値 （％) C: 70.02 H: 8.30 N: 3.91
実施例 4 6
2 - { 7 - C 2 - (4一クロ口フエエル） ォキサゾ一ルー 4—ィル] へプチ ノレォキシ } — 2—メチルプロピオン酸 '
融点 9 1 〜 9 3
元素分析 （C2 0H2 6C1N04と して）
計算値 (%) C:. 63.24 H: 6.90 N: 3.69
実測値 (%) C: 63.39 H: 6.98 N: 3.72
実施例 4 7
2 - { 7 - [ 2— ( 4—フルオロフェエル） ォキサゾ—ルー 4—ィル] ヘプ チルォキシ } — 2—メチルプロピオン酸
融点 6 7〜 7 4 °C
元素分析 （C2 0H2 6FN04として）
計算値 (%) C: 66.10 H: 7.21 N: 3.85
実測値 （％) C: 65.90 H: 7.06 N: 3.84
実施例 4 8
2— { 6 - [ 2— (4—フルオロフェェル） ォキサゾ一ルー 4—ィル] へキ 'シルォキシ } — 2—メチルプロピオン酸
融点 8 0〜 8 3 °C '
元素分析 （C1 9H24FN04として）
計算値 （％) C: 65.31 H: 6.92 N: 4.01
実測値 （％) C: 65.15 II： 6.77 N: 3.91 実施例 4 9
2—メチル一 2— [ 7— （ 2—フエ-ルチアゾールー 4—'ィル） ヘプチルォ キシ] プロピ才ン酸
融点 7 1〜 7 2 °C
元素分析 （C2 0H2 7N03Sとして）
計算値. (。/。） C: 66.45 H: 7.53 N: 3.87
実測値 （％) C: 66.46 H: 7.57 N: 3.98
実施例 5 0
2—メチルー 2— [ 8— ( 2—フェ^/レチアゾ一ノレ一 4一ィル） オタチノレオ キシ] プロピオン酸
圈!点 6 4〜 7 0 °C
元素分析 （C2 1H2 9N03S*H20として）
計算値 （o/o) C: 64.09 H: 7.94 N: 3.56
実測値 (%) C: 64.67 H: 7.89 N: 3.83
実施例 5 1
2—メチル一 2— { 6— [ 5 —メチ レー 2— (4—ピリジ 7レ） ォキサゾーノレ
— 4—ィル] へキシルォキシ } プロピオン酸
融点 9 1〜 9 3
元素分析 （C1 9H26N204として）
計算値 (%) C: 65.88 H: 7.56 N: 8.09
実測値 （％) C: 65.79 H: 7.52 8.03
実施例 5 2
2—メチ /レー 2— { 6— [ 5—メチ IV -_2一 J_ 3一ピリ_ジ /レ〕 ォキサゾ一ノレ — 4一ィル] へキシルォキシ } プロピオン酸
!H-NMRCCDCl 3) δ ： 1.25-1.50 (10H, ra), 1.55 - 1.75 (4H, m)， 2.34 (3H, s) , 2.50 (2Η, t), 3.45 (2H, t) , 7.35 - 7.42 (1H， m)， 8.26 - 8.30 (1H, m) ,
8.62-8.66 (1H， m) , 9.21-9.22 (1H, ra)
実施例 5 3
2—メチルー c 一 5— 4一 5—メチルー 2—フエエルォキサゾール一 4. —ィル） 一 (E) 一 3 —プテュル] — 1 , 3—ジォキサン一 r — 2—カルボ ン酸
2—メチ /レー c一 5— [ 4— ( 5—メチノレ一 2—フエ- 7レオキサゾ一/レー 4一ィル） プチル] — 1 ， 3—ジォキサン一 r一 2 —力ルボン酸メチル 7. 5 gを Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド 3 0 m 1 に溶かし、 氷冷撹拌下、 N—プロモスクシンイ ミ ド （N B S ) 3. 5 7 g /N, N—ジメチルホルム アミ ド 2 O m 1 の溶液を滴下レた。 滴下後 3 0分撹拌し、 反応液を氷水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 濃縮した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフ ィー （ヮコ一ゲル （登録商標） C— 2 0 0、 n —へキサン ： 酢酸ェチル = 7 : 1 ) で精製して、 油状物 2 1 5 in gを得た。 得られた油状物をメタノ一 ル 3 m l に溶かし、 水酸化ナトリ ウム 7 0 m gと水 0. 8 m l を加えて、 2. 5時間還流した後、 濃縮した。 残留物に水を入れ、 1 N塩酸で酸性とし、 酢 酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後, 濃縮した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （ヮコーゲル （登 録商標） C— 2 0 0、 酢酸ェチル） で精製し、 目的物 3 0 m gを得た。
!H-NMRCCDCl 3) 6 ： 1.22 (2H, ddd) , 1.65(3H， s), 2.00-2.30 (3H, ra) ,
2.38(3H， s)， 3.51 (2Η, dd) , 4.02 (2H, dd) , 4.20 (1H, br) , 6.15-6.40 (2H, m) , 7.40-7.60 (3H，m), 7.90- 8.20 (2H， m) '
実施例 5 4
2—メチ /レー 2 — [ 6 — ( 5—メチル一 2—フエ-/レオキサゾ一/レー 4——ィ ル） 一 （E) — 4一へキセ /レオキシ] プロピオン酸カリ ウム
2 — [ 6 - ( 5—メチルー 2—フェエルォキサゾ一ルー 4一ィル） 一 (E) — 4一へキセニルォキシ]— 2—メチルプロピオン酸メチル 9 2 O m gのメ タノール溶液 2 0 m l に水酸化ナトリウム 206mgの水溶液 2 m 1 を添加し、 2 0時間加熱還流した。 反応液を濃縮し、 残留物に氷水を加えた後、 1 0 % 塩酸で酸性とした。 酢酸ェチルで抽出後、 水洗し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラ フィー （ヮコ一ゲル （登録商標） C一 2 0 0、 クロ口ホルム） で精製し、 2— [ 6 - ( 5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾールー 4—ィル） 一 （E) ― 4一へキセ -ルォキシ] — 2—メチルプロピオン酸 6 7 0 m gを無色油状 物と して得た。 得られた油状物のうち 1 0 0 m gを水酸化力リ ゥムにて力リ ゥム塩と し、 イソプロピルエーテルを加え、 析出物を濾取して、 目的化合物 88m gを得た。
元素分析 （C2 oH2 4N04K'l/2H20と して）
計算値 （％) C: 61.51 H: 6.45 N: 3.59
実測値 （％) C: 61.56 H: 6.24 N: 3.53
実施例 5 5 、
2—メチル一 2— [ 6 - ( 5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4ーィ ル） へキシルォキシ] プロパノール
乾燥エーテル 2 1 4 m 1 に水素化リチウムアルミェゥム 1 . 3 5 gを加え て、 氷冷撹抨下で 2—メチル一 2— [ 6— ( 5—メチル一 2—フェ-ルォキ サゾールー 4—ィル） へキシルォキン] プロピオン酸メチル 1 0. 7 g Z乾 燥エーテル 4 0 m 1 の溶液を滴下し、 1時聞撹拌した。 次に、 テ トラヒ ドロ フラン 43m l Z水 1. 7 m 1 を滴下した後、 水 6. 3 m 1 と 1 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 1. 7 m l を加えて、 1 5分間撹拌した後、 不溶物を濾過し て除き、濾液を濃縮した。残留物をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィー（ヮ コーゲル （登録商標） C一 2 0 0、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 3 : 1 ) で精製して、 目的物 8. 4 4 gを得た。
元素分析 （C2 0H2 9N0.3'1/2H20と して）
計算値 （％) C: 70.55 H: 8.88 N: 4.11
実測値 （％) C: 70.95 H: 8.67 N: 4.21
実施例 5 5 と同様にして実施例 5 6〜 5 8の化合物を製造した。
実施例 5 6 '
2— { 6 - 「 2— ( 4— tert—プチノレフエェ 7レ） 一 5—メチルォキサゾ一ル 一 4一ィル] へキシノレォキシ } — 2—メチノレプロパノーノレ
!H-NMRCCDCl 3) δ ： 1.14 (6Η, s) , 1.34-1.43(11H, m) , 1. 5-1.75 (6Η, m) , 1.95-2.10 (1Η, m), 2.31 (3H, s) , 2.47 (2H, t) , 3.30-3.41 (4H, m) , 7.41-7.45 (2H， m) , . 7.88—7.92 (2H， m)
元素分析 （C2 4H3 7Ν03 ·Η20と して）
計算値 (%) C: 71.07 Ή: 9.69 Ν: 3.45
実測値 （％) C: 70.89' Η: 9.32 Ν: 3.20
実施例 5 7
2—メチルー 2— 16- [ 5—メチル- 2— し 3—ピリジル ォキサゾール
— 4—ィル] へキシルォキシ } プロパノール
1H-N R(CDC13) δ ： 1.15 (6Η, s) , 1.34-1. 0 (4H, m) , 1. 5-1.85 (4Η, m) , 1.95-2.10(1Η, m) , 2.34(3Η, s) , 2.45 (2Η, t), 3.31-3.40 (4Η, m) ,
7.27-7.36 (1Η, m) , 8.22-8.28 (1H, m) , 8.61-8.64 (1Η, m) , 9.20- 9.21 (1Η, m) 元素分析 （C^ 9Η2 8Ν203 ·Η20と して）
計算値 （<½) C: 65.12 Η: 8.63 Ν; 7.99
実測値 （％) C: 65.24 Η: 8.40 Ν: 7.73
実施例 5 8
r 一 2—ヒ—ドロキシメチ レ一 2—メチノレ一 c -_5一丄 4一—[ 5——メチル一 2 一 （ ー ト リ ノレ） ォキサゾーノレ— 4—ィノレ] ブチノレ } 3 -ジォキサン 融点 5 8〜 5 9 °C
元素分析 （C2 2 9N04と して）
計算値 （o/0) C: 70.17 H: 8.13 N: 3.90
実測値 （％) C: 69.97 H: 8.05 N: 3.88
実施例 5 9
2—メチノレー 2— —{ 6—丄 5—メチノレ一 2 4—ピリジル) _ォキサゾール
— 4一ィル] へキシルォキシ } プロパノール メタンスルホン酸塩
2—メチルー 2— { 6 - [ 5—メチル一 2— (4—ピリジル） ォキサゾー ル一 4一ィル] へキシルォキシ } プロピオン酸メチル 2 1 0 m gを乾燥ェ一 テル 2 0 m 1 に溶かし、 水素化リチウムアルミニウム 4 4 m gを加えて、 氷 冷下で 30分間撹拌した。 次に、 テ トラヒ ドロフラン 5 m l Z水 0. 3 3 m l を滴下し、 1 5分間搅桦した後、 不溶物を濾過して除き、 濾液を濃縮した。 残留物をエーテルに溶かし、 メタンスルホン酸 5 9 m gZエーテル l m l を 加えて、 析出結晶を濾取し、 エーテルで洗浄、 乾燥して目的物の淡黄色結晶 1 9 5 m gを得た。 ·
融点 1 2 8〜： 1 3 0 °C
元素分析 （C1 9H2 8N203'CH403S'H20 LT)
計算値 （％) C: 53.79 H: 7.67 N: 6.27
実測値 （％) C: 53.87 H: 7.28 N: 6.17
実施例 6 0
2—メチ/レ一 c - 5 - [4— ( 5—メチル一 2—フェニノレオキサゾ一ルー 4 一ィル） ブチノレ] — 1 , 3 ^~ジォキサン一 ！： _ 2—力ルポヒ ド.ロキサム酸
2—メチ レー c— 5 - [4— ( 5—メチノレ一 2—フェニノレオキサゾ一 レー 4—ィル） プチル] ー 1， 3—ジォキサン一 ] : — 2—力ルボン酸 3 5 0 to g をテ トラヒ ドロフラン 7. 5 m l に溶かし、 1， 1 ， 一カルボュルジイ ミダ ゾール 1 7 4 m gを加えて、 室温で 2 4時間撹拌した。 反応液を濃縮した後 メタノ一ル 3 m 1 を加えて溶かし、 塩化ヒ ドロキシルアンモニゥム 1 9 0 m g Zメタノール 6 m l と ト リエチルァミン 3 3 6 m gの混合溶液を滴下し、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 飽和重曹 水溶液で洗浄し、 飽和食塩水で洗诤、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残留物をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ一 （ヮコ一ゲル （登 録商標） C一 2 0 0、 クロ口ホルム ： メ タノール = 1 0 0 ： 1 ) で精製し て、 目的物の白色結晶 5 3. 8 m gを得た。
融点 1 1 5〜： L 1 6 °C
元素分析 （C2 0Η2 6Ν205·1/4Η20と して）
計算値 （％) C: 63.39 Η: 7.05 Ν: 7.39
実測値 (%) C: 63.35 Η: 6.85 Ν: 7.37
実施例 1 1 と同様にして実施例 6 1〜 7 7の化合物を製造した。
実施例 6 1
2—メチ /レー c — 5— { 4 - [ 5—メチノレ一 2— （4—クロ口フエニル） ォ. キサゾール一 4ーィル Ί プチル 1_ — 1._ 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン 融点 1 4 5〜： I 4 6 °C
元素分析 （C2 0H24C1N05として）
計算値 （％) C: 60.99 H: 6.14 N: 3.56
実測値 （0/o) C: 60.75 H: 6.25 N: 3.36
実施例 6 2
2—メチル一 c — 5— { 5 - [ 5—メチル一 2— （ p — ト リル） ォキサゾー ル一 4—ィル] ペンチル} — 1 , 3—ジォキサン— r — 2—カルボン酸 融点 1 1 8〜： I 1 9 °C
元素分析 （C22H2 9N05として）
計算値 (%) C: 68.20 H: 7.54 N: 3.61
実測値 （％) C: 68.20 H: 7, 53 N: 3.60
実施例 6 3
2—ェチル一 c — 5— { 4 - [ 5—メチル一 2— （P— リル） ォキサゾ一 ル— 4一ィル] プチル} — 1 , 3—ジォキサン一 ！： 一 2—カルボン酸 融点 1 2 3〜： I 2 6 °C
元素分析 （C2 2H2 9N05として）
計算値 (%) C: 68.20 H: 7, 54 N: 3.61
実測値 (%) C: 69.22 H: 7.53 N: 3.21
実施例 6 4
2—メチ /レー c 一 5— {,4 - [ 5—メチ /レー 2— （ 3 —フ 7レオ口一 4一メチ ルフエニル） ォキサゾール一 4—ィル] ブチル } — 1 , 3 —ジォキサン一 r 一 2—カルボン酸
元素分析 （C2 6FN05として）
計算値 （％) C: 64.44 H: 6.69 N: 3.58
実測値 (%) C: 64.49 II： 6.68 N: 3.90 · 実施例 6 5 ,
2—メチルー c一 5— { 4 - [ 5—メチルー 2— (4—ェチルフエ二 7レ） ォ キサゾ一ルー 4一ィル] プチル} - 1. 3 -ジォキせン一 r 一 2—カルボン 融点 1 4 7°C
元素分析 (C2 2H2 9N05として）
計算値 （％) C: 68.20 H: 7.54 N: 3.61
実測値 （％) C: 67.99 H: 7.50 N: 3.76
実施例 6 6
2—メチル一 c — 5— { 4 - [ 2— ( ト リル） — 5— ト リフルォロメチ ノレオキサゾ一/レー 4—ィノレ] ブチ/レ} 一 1， 3—ジォキサン— r— 2—力ノレ ボン酸 ,
融点 1 3 0〜 1 3 1 °C
元素分析 （C2 iH24P3N05として）
計算値 (%) C: 59.01 H: 5.66 N: 3.28
実測値 （％) C: 59, 11 H: 5.67 . N: 3.16
実施例 6 7
2—メチル一 c — 5— { 4 - 5—メチルー 2— し 2j_ 4—ジメチルフエ二 ル） ォキサゾール一4一ィル] プチル} 3―ジォキサン一 t — 2—力 ルボン酸
融点 1 3 0— 1 3 1 °C '
元素分析 （C2 2H2 9N05として）
計算値 （％) C: 68.20 H: 7.54 N: 3.61
実測値 （％) C: 68.25 H: 7.53 N: 3.65
実施例 6 8
2—メチル一 c — 5——— { 4一 「 2 4—フノレ才ロメチノレフェニノレ） 一 5— メチルォキサゾ一ルー 4—ィル] プチル} 一 1 , 3 -ジォキサン一 r一 2 カルボン酸
融点 1 4 4〜 1 4 5。C
元素分析 （C2 1H2 6FN05として）
計算値 (%) C: 64.44 H: 6.69 N: 3.58
実測値 （％) C: 64.35 H: 6.69 N: 3.52
実施例 Θ 9 2—メチル一 c — 5 — { 4 - [ 5 —ェチル— 2— ( 一 ト リル） ォキサゾー ノレ一 4 —ィノレ] プチ/レ} — 1， 3 —ジォキサン ： c 一 2—カルボン酸 融点 1 6 0〜 1 6 1 °C
元素分析 （C2 2H2 9N05として）
計算値 （％) C:. 68.20 H: 7.54 N: 3.61
実測値 （％) C: 68.15 H: 7.52 N: 3.56
実施例 7 0
2—メチル一 c — 5 — { 4 — [.5 —メチルー 2— ( p — ト リル） チアゾ一ル 一 4 —ィル] ブチル } — 1 , 3 —ジォキサン一 r 一 2 —カルボン酸
元素分析 （C2 iH2 7N04Sとして）
計算値 （o/o) C: 64.76 H: 6.99 N: 3.60
実測値 （％) C: 64.68 H: 6.97 N: 3.64
実施例 7 1
2—メチノレ一 c — 5 — { 4 — [ 5—メチノレ一 2 — (m— ト リ ノレ） ォキサゾ一 ル一 4 —ィル] プチル} — 1 , 3 —ジォキサン一 r — 2—カルボン酸 元素分析 （C2 ;LH2 7N05として）
計算値 （％) C: 67.54 H: 7.29 N: 3, 75
実測値 （％) C: 67.57 H: 7.22. N:. 3.80
実施例 7 2
2—メチル一 c 一 5 — ( 4 - [ 5 —メチ Zレー 2— （ o — ト リル） ォキサゾ一 ル— 4—ィル] プチル： 1 — 1 , 3 —ジォキサン一 r — 2—カルボン酸 融点 1 2 1〜 1 2 2 °C
元素分析 （C2 ιΗ2 7N05として）
計算値 (%) C: 67.54 H: 7.29 N: 3.75
実測値 （％) C: 67.47 H: 7.29 N: 3.71
実施例 7 3 '
2—メチルー c — 5 — { 4 一 [ 5—メチノレー 2— （ 3 , 4—ジメチルフエェ ル） ォキサゾーノレ一 4—ィノレ] プチル} 一 1 , 3 —ジォキサン一 r 一 2—力 ルボン酸 元素分析 (C2 2H2 9 NO 5と して)
計算値 （o/o) C: 68.20 H: 7.54 N: 3.61
実測値 （<½) C: 68.31 Η: 7.53 Ν: 3.65
実施例 7 4 '
_2_ -メチル一 c一 5— { 4 - [ 5—メチル一 2— （4—メ トキシフエェ ォキサゾール— 4一ィル] ブチル） — 1 , 3—ジォキサン一！ r— 2—カルボ ン酸
元素分析 （C2 iH2 7NO6として）
計算値 (o/o) C: 64.77 H: 6.99 N: 3.60
実測値 （0/ο) C: 64.80 H: 7.13 N: 3.57
実施例 7 5
2—メチルー c 一 5— { 4— [ 5—メチル— 2— ( 2—チェエル） ォキサゾ —ルー 4一ィル] ブチル } - 1 , 3 —ジォキサン一 r — 2—カルボン酸 元素分析 （Ci 8H2 3N05Sとして）
計算値 (%) C: 59.16 H: 6.34 N: 3.83
実測値 （0/o) C: 59.45 II： 6.32 Ν: 3.76
実施例.7 6
2—メチノレー c 一 5— { 4— [ 2—シクロへキシノレ一 5—メチノレオキサゾ一 ルー 4一ィル] プチル} — 1 , 3—ジォキサン一 r — 2—力ルボン酸 融点 1 1 8〜 1 2 1
元素分析 （C2 0H3 jNOsとして）
計算値 (%) C: 65.73 H: 8.55 N: 3.83
実測値 （％) C: 65.75 H: 8.57 N: 3.80
実施例 7 7 .
2—メチル一 c一 5— { 4 - [ 1 , 5—ジメチルー 2— ( U— ト リル） イ ミ ダゾ一 /レー 4一ィル] プチル} — 1 , 3—ジォキサン一 ！： 一 2—力ルボン酸 融点 1 9 2〜： 9 4 °C (分解）
元素分析 （C2 2Η3 0Ν204 ·1Η20として）
計算値 （o/0) C: 65.32 Η: 7.97 Ν: 6.93 実測値 （％) C: 65.36 H: 7.58 N: 6.75
実施例 7 8
2—メチルー c一 5 _ [ 3— { [ 5—メチルー 2— ( p—トリル） ォキサゾ 一ルー 4—ィノレ] メチル } ベンジノレ] - 1 , 3—ジォキサン一 ！：一 2—カル ボン酸メチル
ァセ トニ トリル 3 8 m l に 2— [ 3— { [ 5—メチ.ル一 2— ( p—ト リル） ォキサゾ一ルー 4—ィル] メチノレ } ベンジノレ] - 1 , 3—プロノヽ0ンジォ一ノレ 2. 2 9 gを溶かし、 ピルビン酸メチル 2. 6 5 gを加えた。 その混合物に, 室温撹拌下三フッ化ホウ素ェ—テル錯塩 （約.4 7 %) 3. 6 9 gを加えて、 室温で 1 8時間攪袢した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 濃縮した。 残留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一 （ヮコ一ゲル (登録商標） C— 2 0 0、 n—へキサン ：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) で精製し て、 先に溶出した圃分を濃縮し、 目的化合物の無色油状物 7 5 2 m gを得た c i-NMRCCDCls) δ ： 1.49 (3Η, s) , 2.20〜 2.35 (3Η, tn)， 2.25 (3Η, s),
2.38 (3H, s), 3.48 (2H, t) , 3.80~3.95 (4H, ra) , 3.83 (3H, s) ,
6.92〜7.24(6H,m), 7· 80〜 7.90 (2H, m)
実施例 7 9
2—メチルー t — 5— [ 3— { [ 5—メチル一 2— （り一 トリル） ォキサゾ —ルー 4—ィル] メチル } ペンジノレ] — 1 , 3—ジォキサン一 ：！：一 2—カル ボン酸メチ レ
実施例 78の後画分を集めて濃縮し、 目的化合物の無色油状物 2 9 4 m g を得た。
-隱（CDC13) S ： 1.57 (3H, s),, 2.20〜 2.35 (1H， m) , 2.25 (3H， s)，
2.3'8 (3,H， s)， 2.98 (2H, d) , 3.70~3.88 (4H, m) , 3.82(3H, s) , 3.93 (2H, dd) ,
7.00〜7.30(6H， m)， 7.87 (2H, d)
実施例 8 0
2—メチル一 c — 5— C 3 - { 「 5—メチルー 2— （p— トリル） ォキサゾ 一ノレ一 4—ィ /レ] メチノレ） ベンジノレ 1 - 1._ 3 -ジォキサン一 r — 2—力ノレ ボン酸 . ,
2—メチルー c — 5— [ 3 - { [ 5—メチル一 2— （p— トリル） ォキサ ゾー 7レー 4ーィノレ] メチル） ベンジ レ] — 1， 3—ジォキサン一！：一 2—力 ルボン酸メチル 9 6 8 m gをメタノール 2 0 m l に溶かし、 1 N水酸化ナト リ ウム水溶液 3. 3 m l を加えて、 1. 5時間加熱還流した。 反応液を濃縮 し、 残留物に水を加えて、 ジェチルエーテルで洗浄した。 水層は 1 N塩酸で 酸性とした後、 ジェチルエーテルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 イソプロピルェ —テルで洗浄し、 目的化合物 73 3 m gを無色結晶として得た。
融点 1 5 1 ~ 1 5 2 °C
元素分析 （C2 5H2 7 O5として）
計算値 （％) C: 71.24 H: 6.46 N: 3,32
実測値 （％) C: 71.50 H: 6.42 N: 3.48
実施例 8 1
2—メチルー t — 5— [ 3— { [ 5—メチルー 2— ( P— トリル） ォキサゾ 一ルー 4一ィル] メチル } ベンジル] 一 1 , 3—ジォキサン— r — 2—カル ボン酸
実施例 8 0と同様にして製造した。
元素分析 （C2 5H2 7N05として）
計算値 （％) C: 71.24 H: 6.46 N: 3.32
実測値 (%) C: 70.18 H: 6.34 N: 3.31
実施例 8 2
2—メチル一 c 一 5— { 4— [ 5—メチルー 2— ( p— トリノレ） ォキサゾ一 ル— 4一ィル] ブチル } — 1 , 3 —ジチアン— r — 2—カルボン酸
2—メチ /レ一 c— 5— { 4一 [ 5 —メチルー 2— ( p— ト リル） ォキサゾ ルー 4一ィル] プチル} — 1， 3—ジチアン一 r — 2—力ルボン酸メチノレ
1 2 4 m gのメタノ一ル溶液 2 m Γに 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 1 m 1 を添 加し、 1 . 5時間加熱還流した。 反応液を濃縮し、 残留物に水を加えて、 ジ ェチルエーテルで洗浄した。 水層は 1 N塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチルで 抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残留物にイソプロピ ルエーテルを加えて結晶化させ、 η—へキサンで洗浄し、 目的化合物 88mgを無色 結晶として得た。
融点 1 5 7〜 1 5 9 °C
元素分析 （C2 7N03S2として）
計算値 （o/o) C: 62.19 H: 6.71 N: 3.45
実測値 （％) C: 61.93 H: 6.70 N: 3.40
実施例 8 3 ·
2—メチルー t 一 5— { 4 - [ 5—メチル— 2— ' ( p— トリル） ォキサゾ一 ルー 4一ィル] ブチル } — 1 , 3—ジチアン一 r — 2—力ルポン酸
実施例 8 2と同様にして目的化合物を製造した。
融点.1 6 2〜： 1 6 4 °C
元素分析 （C2 1H2 7N03S2として）
計算値 （％) C: 62, 19 H: 6.71 N: 3.45
実測 ίίϊ (%) C: 61.75 Η: 6.66 Ν: 3.42
実施例 8 4
2—メチル一 2— ( 6— [ 5—メチルー 2— ( ρ— ト リ ノレ） ォキサゾーノレ一 4—ィル] へキシノレチォ } プロピオン酸
アルゴン雰囲気下、 4— ( 6—ァセチルチオへキシル） 一 5—メチル一 2— ( ρ— トリル） ォキサゾール 1 0 O m gのァセ トン溶液 2 m 1 に粉砕した水 酸化ナトリウム 2 4 m gを添加し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水 2 0 μ ΐ を加えた後、 1， 1， 1 — ト リクロロー 2—メチル一 2—プロパノール 0. 5水和物 （クロレトン） 1. 1 3 m gを添加し、 粉碎水酸化ナト リウム 9 6. 5 m gを 3 0分間隔で 3回に分けて加え、 室温でさらに 1 8時間攪拌 した。 反応液を濃縮し、 残留物に水を加えてジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水洗し、 洗液は 1 N塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わ 、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （ヮコ —ゲル （登録商標） C一 2 0 0、 クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 0 ： 1 ) で精製し、 さらに得られた結晶を n—へキサンで洗浄し、 目的化合物 2 8. 0 m gを淡黄色結晶と して得た。
融点 1 1 1 °C
元素分析 （C2 3_112 9N03Sとして）
計算値 （％) C: 67.17 H: 7.78 N: 3.73
実測値 （％) C: 67.33 H: 7.85 N: 3.67
実施例 8 5
2—メチルー 2— { 6— [ 5—メチル一 2— ( p—トリル） ォキサゾールー
4—ィル] へキシルォキシ } プロピオノエトリル
2—メチノレー 2— { 6 - L 5—メチル一 2— (p—ト リノレ） ォキサゾール — 4—ィル] へキシルォキシ } プロピオノヒ ドロキサム酸 4. 9 0 gのベン ゼン溶液 9 4 m 1 に三臭化リン 6. 7 7 gを添加し、 4時間加熱還流した。 反 応液を 却後、 氷水に注ぎ、 飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一 （ヮコ一ゲル （登録商標） C— 2 0 0、 n—へキサン：酢酸ェチル- 9 ： 1 ) で精製し、 目的化合物 3. 3 2 gを無色結晶として得た。
融点 3 6
元素分析 （C2 !_Η2 8Ν202·1/5Η20として）
計算値 (%) C: 73.31 Η: 8.32 Ν: 8.14
実測値 (%) C: 73.21 Η: 8.27 N:' 7.88
実施例 8 6
5— [ 1一メチル一 1一 { 6— [ 5—メチル一 2— （ ρ—トリル） ォキサゾ 一ノレ一 4ーィノレ] へキシルォキシ） ェチ/レ] テ トラゾール
2—メチ レ一 2— { 6 - [ 5—メチノレ一 2 - ( ρ—トリノレ） ォキサゾ一 レ — 4—ィル] へキシルォキシ } プロピオノニ トリル 2. ァ の^"， Ν—ジ メチルホルムァミ ド溶液 27 m 1に、 ァジ化ナトリウム 4. 1 2 g及ぴ塩化ァンモ- ゥム 2. 97 gを添加し、 1 20 °Cで 1. 5時間攪袢した。 反応液に氷水を加えて酢 酸工チルで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一 （ヮコ一ゲル （登録 商標） C一 2 0 0、 クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 0 ： 1〜5 0 ： 1 ) で精製後、 イソプロ'ピルヱ一テルより再結晶し、 目的化合物 1. 6 9 gを無色結晶 として得た。
融点 8 7 °C
元素分析 （C2 ιΗ2 9N502として）
計算値 （％) C: 65.77 H: 7.62 N: 18.26
実測値 （％) C: 65.67 II： 7.65 N: 17.97
実施例 8 7
2—メチル一 c 一 5 — { 4 - [ 5 —メチル一 2— ( p — ト リル） ォキサゾ ルー 4—ィル] ブチル } — 1 , 3—ジォキサン一 r — 2—カルボキシァミ ド アルゴン雰囲気下、 2—メチルー c — 5 — { 4 — [ 5 —メチル一 2— ( p - トリル） ォキサゾールー 4—ィル] プチル} — 1， 3ージォキサン— r ― 2 一力ルボン酸 3 . 0 0 gのテ トラヒ ドロフラン溶液 4 5 m 1 を氷冷し、 トリ ェチルァミン' 1 . 1 2 m 1 次いでクロ口ぎ酸ェチル 9 5 9 m gのテ トラヒ ド 口フラン溶液 5 m l を滴下した。 4 5分攪拌後、 アンモニア飽和のテ トラヒ ドロフラン 4 5 m l を滴下し、 さらに 1時間攪拌した。 反応液に水を加えて酢 酸ェチルで抽出し > 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順次洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去後、 得られた結晶をジェチルエーテルで洗浄 し、 目的化合物 2. 8 1 gを無色結晶として得た。
融点 1 4 6〜1 4 7°C
元素分析 （C2 1H2 8N204として）
計算値 （％) C: 67.72 H: 7.58 N: 7.52
実測値 （％) C: 67, 26 H: 7.54 N: 7.39
実施例 8 8
2—メチル一 c — 5 — { 4 - [ 5—メチル一 2— ( ΐ> — ト リル） ォキサゾー ノレ一 4 —ィノレ] プチル} — 1 , 3 —ジォキサン一 ！ · 一 2—カルボ二 ト リノレ アルゴン雰囲気下、 2—メチルー c 一 5 — { 4 - [ 5 —メチル一 2— ( p - ト リル） ォキサゾール— 4 —ィル] プチル} 一 1， 3 —ジォキサン一 r 一 2 —カルボキシアミ ド 2. 2 7 gのテ トラヒ ドロブラン溶液 3 4 m 1 に ト リエ チルァミン 2. 0 4 m l を滴下した。 氷冷下 1 0分攪拌後、 無水 トリフルォ 口酢酸 1. 5 3 gのテトラヒ ドロフラン溶液 5 m l をゆつく り滴下し、 さら に 1時間攪拌した。 反応液に水を加えてジェチルエーテルで抽出し、飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液、 水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去した。 残留物をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー （ヮコ一ゲル （登録 商標） C— 2 0 0、 n一^ "キサン： 酢酸ェチル = 4 ： 1 ) で精製し、 目的化 合物 2. 0 7 gを無色結晶として得た。
融点 79〜 80 °C
元素分析 （C2 12 6N203として）
計算値 （o/o) C: 71.16 H: 7.39 N: 7.90
実測値 （％) C: 71.01 H: 7.42 N: 7.90
実施例 8 9 ,
2—メチル一 c — 5— { 4 - 「 5—メチル一 2— ( P—ト リル） ォキサゾー ルー 4ーィノレ] プチル} 一 1 , 3—ジチアン一 r — 2—力ルボン酸メチル
4— [ 5， ·5—ビス （メルカプトメチ レ） ペンチノレ] 一 5—メチノレ一 2— ( ρ—ト リル） ォキサゾ一/レ 6 3 5 m gのァセ トニトリル溶液 2 0 m l に、 ピルビン酸メチル 0. 3 4 4 m 1 及び三フッ化ホウ素エーテル錯塩 （約 4 7 %) 0. 4 8 m l を添加し、 2時間加熱還流した。 反応液を冷却後、 氷 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシゥム'で乾燥した後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （ヮコ一ゲル （登録商標） C一 2 0 0、 n一^ «キサン ：酢 ェ チル = 9 ： 1 ) で精製し、 先に溶出した画分を濃縮し、 目的化合物の無色結 晶 1 2 4 m gを得た。 » 1 H-NM (CDC13 ) δ ： 1.25〜 55 (4H， m) , 1.69(3H，s), 1.70〜 1· 90 (3H， m)， 2.31 (3H, s), 2.38 (3H, s) , 2.40~2.60 (4H, m) , 3.54 (2H, m) , 3.77(3H, s) , 7.22(2H, s), 7.86 (2H, s)
実施例 9 0
2—メチルー t一 5— { 4— _「 5—メチノレ一 2— L —ト リル） ォキサゾー ノレ一 4ーィノレ] ブチル } — 1， 3—ジチアン一 r 一 2—力ノレボン酸メチノレ 実施例 8.9の後画分を集めて濃縮し、 目的化合物の無色油状物 1 2 4 m g を得た。
1H-N R(CDC13) δ ： 1.30-1.50 (4H, m), 1.55〜 1· 90 (7H， m) , 2.3l(3H，s)， 2.38 (3H, s), 2.'47(2H, t) , 2,58(2H, dd) , 3.0.7 (2H, dd)， 3.11 (2H, s) , 7.23(2H, d) , 7.87 (2H, d)
実施例 9 1
2—メチル一 2— { 6 - [ 5—メチノレー 2— （p— ト リル） ォキサゾー Zレー
4—ィル] へキシルォキシ） プロピオノヒ ドロキサム酸
2—メチル一 2— { 6— [ 5—メチノレー 2 - ( ρ— トリノレ） ォキサゾ一/レ
— 4一ィル〕 へキシルすキシ } プロピオン酸ェチル 4. 8 4 gのメタノール 溶液 2 0 m 1 に塩化ヒ ドロキシルアンモ -ゥム 3. 4 7 gを添加し、 次に氷 冷攪袢下で 5 M水酸化力リウムメタノール溶液, 1 2. 5 m l をゆっく り滴下 し、 氷浴をはずして室温で 36時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残留物を 5 0 % 酢酸水溶液で酸性とした後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残留物にトルエンを加えて濃縮し、 さらにエタノールを加えて濃縮し、 目的 化合物 4. 9 0 gを淡黄色油状物として得た。
H— NMR(CDC13) δ ： 1.36〜1.41(4H，ra〉， 1.38(611, s) , 1· 53〜 1.70 (4H， m)， 2.31 (3H, s), 2.38 (3H, s) , 2.48 (2H, t), 3.37 (2H, t), 7.23 (2H, d) ,
7.87 (2H, d)
実施例 9 2 -
2—メチル一 c — 5— { 4 - [ 1 , 5—ジメチル一 2— ( p— トリル） イミ ダゾ一ルー 4ーィノレ] プチ/レ } 一 1 , 3—ジォキサン一 ！： 一 2 -力ルポン酸 メチル
c一 5— [ 5―ァセチルー 5— ( p— トルオイルァミノ） ペンチル] - 2 —メチル一 1， 3 —ジォキサン一 r — 2—力/レポン酸メチル 0. 8 0 gのキ シレン溶液 2 0 m 1 に、 2 Mメチルァミンのテ トラヒ ドロフラン溶液 1. 5 111 1及ぴ酢酸0. 8 4 m 1 を添加し、 ディーンスターク （Dean- Stark) の装 置を用いて 2時間共沸脱水した。 反応液を冷却後、 飽和炭酸水素ナトリ ウム 水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出後、 無水硫酸マグネシウ で乾燥し、 濃縮した c 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （ヮコ一ゲル （登録商標） C一 2 0 0、 クロ口ホルム ： メタノール- 1 0 0 : 1 ) で精製し、 目的化合 物 6 3 4 m gを淡黄色油状物として得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ ： 0.97~1.10 (2Η, tn) , 1.20~ 1/40 (2H, in), 1.50 (3H, s), 1.54〜1.70(2H， m)， 1· 90〜 2.15 (1H, m)， 2.18(3H, s)， 2.38(3H， s),
2.51 (2H, t), 3.38 (2H, t) , 3.53 (3H, s) 3.83(3H, s), 3.95 (2H, dd) ,
7.23 (2H, dd), 7, 45 (2H, dd)
実施例 9 3
2—メチル一 c — 5 — { 4 - [ 5 —メチル一 2— （t> — ト リル） チアゾール — 4 —ィル] プチル} — 1 , 3 —ジォキサン一 r — 2—力ルボン酸メチル c - 5 - [ 5 —ァセチノレ一 5— ( p—トノレオイルァミノ） ペンチゾレ] — 2 ーメチルー 1， 3—ジォキサン— r — 2—力ルボン酸メチル 1 . O l gをテ トラヒ ドロフラン 1 0 m l に溶かし、 2， 4 一ビス （メチルチオ） 一 1 ， 3 —ジチア一 2， 4 —ジホスフエタン一 2， 4 —ジスルフイ ド （D a V y試薬 メチル） 1 . 4 2 gを加えて、 5 0〜 5 5 °Cで 3時間、 さらに 7 0〜 7 5 °C で 3時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 1 0 %塩酸、 水、 1 0 %水 酸化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル （登 録商標） C— 2 0 0、 n—へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1 ) で精製して、 目 的化合物 3 8 4 m gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDC13) δ 1.00~1.15 (2Η, m) , 1.23〜 1.40 (2H， m) , 1.51 (3Η, s) , 1.60〜1.77(2Η, m)， 1.92〜 2.14 (1Η， m)， 2.37 (6Η, s)， 2.66 (2H, t) ,
3.39 (2Η, t), 3.83 (3Η, s) , 3.95 (2H, dd) , 7.20 (2H, d) , 7.75. (2H, d)
試験例 1
κκ- Ayマウスの糖 ·脂質代謝に及ぼす影響 被験藥物として、 実施例記載の化合物、 及ぴ対照薬物である トログリタゾ ン （Troglitazone、 5— [ 4 — （ 6 —ヒ ドロキシ一 2， 5， 7 , 8 —テ トラ メチルクロマン一 2—ィルメ トキシ） ベンジル] — 2， 4一チアゾリジンジ オン） を用いた。
N I DDMモデル動物である KK- Ayマウス （10週齢、 雄性） に、 所定の含 量の被験薬物を 4·日間経口投与した。 最終投与の翌日に非絶食条件で、 尾血 管より採血してへパリ ン加血漿を調製し、 この後ペントバルビタール麻酔下 で腹部大静脈より採血して血清を調製した。 血漿中の血糖 （B G) 値、 トリ グリセリ ド （TG) 値、 インスリン （ I n s ) 値を、 それぞれグルコース CI I-テス トヮコ一 （和光純薬製） 、 ク リンテック TG- S (ャトロン製） あるい はトリグリセライ ド E-テス トヮコ一 （和光純薬製） 、 ラッ トイ ンスリン測 定キッ ト （森永製） あるいはレビスインスリ ン-マウス- T (シバヤギ製） で 測定した。 また、 血清中の V L D L— C値と L D L— C値の合計 〔以下、
(V) L D L— C値という〕 値、 総コレステロール （T C) 値及ぴ HD L— C値を、 リポ蛋白コレステロール測定用高速液体ク口マトグラフィ一システ ム （東ソ一製） を用いて測定した。 なお、 （V) L D L— C値を測定したの は、 V L D L— Cと L D L— Cを分離して測定できないためである。 動脈硬 化数 （A I ) は、 次の式により算出した。
A I = 〔 （T C値） — （H D L— C値） 〕 Z (H D L— C値）
結果を表 1に示す。
表 1 KK- A y マウスの糖 ' 脂質代謝 (こ及ぼす影響 被験薬物 投与量 対照群に対する変化率（¾)
( 、mg/k，gj TG BG I ns (V) LDL-C HDし - C A I ま施例 3 9 一 56 -14 -20 -5严3 36 —73 表施例 1 4 -29 -22 - 67 - 38 19 —45
1
実施例 9 -46 -12 -36 -29 36 -49
1
実施例 5 4 -72 - 24 -14 - 77 24 - 83
1
実施例 3 8 - 50 -21 - 39 -38 38 -65
1
実施例 2 1 3 -52 - 18 -26 -26 5 -38 ，，
実施例 2 0 1 -31 -15 -44 - 33 30 -44 実施例 5 3 3 - 51 -46 -37 -49 3 - 62 実施例 1 8 3 -43 - 12 一 1 - 20 76 -65 実施例 5 5 10 - 45 - 22 2 -44 62 - 72 実施例 3 7 3 -51 一 5 -27 -54 33 -70
Λ也 W!I I 1 o o 1 β
tjy 1 1 -»1 実施例 8 1 1 -62 -8 -21 -76 32 -83 実施例 6 4 1 -53 -1 2 -20 - 63 21 -72 実施例つ 0 3 -37 -15 5 - 33 41 -53 実施例 7 1 3 - 89 -51 -61 - 90 1 -90 実施例 7 3 3 -92 -53 - 68 -90 -8 -85 実施例 7 4 3 - 46 - 18 -33 -58 55 - 72 実施例 7 5 3 -47 -23 -29 -50 37 - 61
Trog l i tazone 300 一 1 1 - 9 ' 一 22 一 26 _8 一 7 本発明化合物は、 優れた血中 トリグリセリ ド低下作用、 及び （V ) L D L 一 C低下作用を示した。 さらに、 本発明化合物は、 血糖低下作用、 血中イン スリン低下作用、 又は H D L— C増加作用若しくは動脈硬化指数低下作用を 示した。 本発明化合物が動脈硬化症等の予防又は治療剤と して有用であるの が明白である。
製剤例 1
錠剤 （内服錠）
処方 1錠 200mg 中 実施例 7 1 の化合物 20 mg
トウモロコシ澱粉 88 mg
結晶セルロース ， 80 mg
カノレポキシメチルセルロースカルシウム 10 rag
軽質無水ケィ酸 1 mg
ステアリン酸マグネシゥム 1 mg
この比率の混合末を打錠成形し内服錠とする。
製剤例 2
錠剤 （内服錠）
処方 1錠 120mg 中
実施例 1 1 の化合物 1 mg
乳糖 60 mg
トウモロコシ澱粉 30 mg
結晶セルロース 20 mg
ヒ ドロキシプロピノレセルロース 7 mg
ステアリン酸マグネシウム 2 mg
この比率の混合末を打錠成形し内服錠とする。
製剤例 3
錠剤 （内服錠）
処方 1錠 180mg 中
実施例 7 3の化合物 100 mg
乳糖 45 mg
トウ乇ロコシ澱粉 20 mg
低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 9 mg
ポリ ビ ルアルコール （部分ケン化物） 5 mg
ステアリ ン酸マグネシゥム 1 mg
この比率の混合末を打錠成形し内服錠とする。
産 業 上 の 利 用 可 能 性
以上に示したように、 本発明化合物は、 優れた血中トリグリセリ ド低下作 用、 及ぴ （V) LD L— C低下作用を有し、 さらに、 血糖低下作用、 血中ィ ンスリ ン低下作用、 又は HD L— C増加作用若しくは動脈硬化指数低下作用 を併せ持つので、 冠動脈疾患、 脳梗塞、 高脂血症、 動脈硬化症、 糖尿病、 高 血圧及び肥満等の予防及ぴ治療に有効である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 次の式 〔 1〕 で表される複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩 を有効成分とする高脂血症の予防又は治療剤。
R1— Het— D— E
式中、 R 1はァリール、 芳香族複素環基又はシクロアルキルを表す。 かか るァリール又は芳香族複素環基は、 1〜 3個の同一又は異なるアルキル、 ハ 口アルキル、 ト リハロアルキル、 アルコキシ、 ハロゲン又はニトロで置換さ れていてもよい。
H e tは二価の芳香族複素環基を表す。 かかる芳香族複素環基は、 アルキ ル又はトリハロアルキルで置換されていてもよい。 ·
Dはアルキレン、 ァルケ-レン、 アルキニレン又は次の式 [ 2〕 で表され る基を表す。 '
Figure imgf000122_0001
〔2〕
Wは C H又は窒素を表す。 mは 1〜 1 0の整数を表し、 nは 0〜 9の整数 を表す。 但し、 m + れは 1〜 1 0の範囲内である整数を表す。
Eは次の式 〔 3〕 又は式 〔4〕 で表される基を表す。
Figure imgf000123_0001
Yは酸素又は硫黄を表す。 R 3、 R 4は同一又は異なって水素又はアルキル を表す。 Pは 0〜2の整数を表す。 Zはカルボキシ、 アルコキシカルボエル. ヒ ドロキシメチル、 力/レバモイ zレ、 N—ヒ ドロキシカノレバモイズレ、 N—アル キル力ルバモイル、 N, N—ジアルキル力ルバモイル、 シァノ、 1 H— 5— テ トラゾリル、 1一アルキル一 5—テ トラゾリル、 又は 2—アルキル一 5— テトラゾリルを表す。
伹し、 Dが式 〔 2〕 で表される基であり、 かつ Eが式 〔4〕 で表される基 である複秦環誘導体を除く。
2. Dが炭素数 3〜1 0のアルキレン、 アルケニレン又はアルキ-レンで ある請求項 1に記載の髙脂血症の予防又は治療剤。
3. H e 1:が次の式 〔 5〕 で表される二価の芳香族複素環基である請求項 1に記蛾の高脂血症の予防又は治療剤。
Figure imgf000123_0002
〔5〕 式中、 Xは酸素、 硫黄又は NR 6を表し、 R。は水素又はアルキルを表し、 R 2は水素、 アルキル又はトリハロアルキルを表す。
4. H e tが次の式 〔 5〕 で表される二価の芳香族複素環基であり、 Dが 炭素数 3〜 1 0のア レキレン、 ァルケ： レン又はアルキ-レンである請求項 1に記載の髙脂血症の予防又は治療剤,
Figure imgf000124_0001
〔5〕 式中、 Xは酸素、 硫黄又は N R 6を表し、 R 6は水素又はアルキルを表し、 R 2は水素、 アルキル又は トリハロアルキルを表す。
5 . R 1が 1〜 2個のアル.キル、 ハロゲン、 ト リハロアルキル又はアルコ キシで置換されていてもよいフエニルであり、 H e tが次の式 〔 5 a〕 で表 される二価の芳香族複素環基であり、 Dが炭素数 3〜 7のアルキレン又はァ ルケエレンである請求項 4に記載の髙脂血症の予防又は治療剤。
Figure imgf000124_0002
式中、 Xは酸素、 硫黄又は N R 6を表し、 R 6は水素又はアルキルを表す。 R 1 5はアルキル又はト リハロアルキルを表す。
. 6 . R 1力 S 1〜 2個のアルキル、 ハロゲン、 ト リハロアルキル又はアルコ キシで置換されていてもよいフエニルであり、 H e tが式 〔 5 a〕 で表され る二価の芳香族複素環基であり、 Xが酸素、 硫黄又は N R 6であり、 R 6が 水素又はアルキルであり、 R 1 5がアルキル又はトリハロアルキルであり、 Dが炭素数 3〜 5のアルキレン又はアルケニレンであり、 Eが式 〔 3〕 で表 される基であり、 pが 1であり、 Yが酸素であり、 R 3が水素又はアルキル であり、 Zがカルボキシ又はアルコキシカルボニルである請求項 5に記載の 高脂血症の予防又は治療剤。
7 . R 1が 1〜 2個のアルキル、 ハロゲン又はアルコキシで置換されてい てもよいフエュルであり、 H e tが式 〔 5 a〕 で表される二価の芳香族複素 環基であり、 Xが酸素、 硫黄又は NR 6であり、 R 6が水素又はアルキルで あり、 R 1 5がアルキル又はト リハロアルキルであり、 Dが炭素数 5〜 7の アルキレン、 アルケュレン又はアルキュレンであり、 Eが式 〔4〕 で表され る基であり、 Yが酸素であり、 R 3、 R4が同一又は異なって水素又はアル キルであり、 Zがカルボキシ又はアルコキシカル ルである請求項 5 に記 載の高脂血症の予防又は治療剤。
8. R 1が 1〜 2個のアルキル又はアルコキシで置換されていてもよいフ ェエルであり、 H e tが式 〔 5 a〕 で表される二価の芳香族複素環基であり、 Xが酸素であり、 R 1 5がアルキルであり、 Dが炭素数 3〜 5のアルキレン であり、 Eが式 〔 3〕 で表される基であり、 pが 1であり、 Yが酸素であり、 R 3がアルキルであり、 Zがカルボキシである請求項 6に記載の高脂血症の 予防又は治療剤。
9. R 1が 1〜 2個のアルキ /レ、 ハロゲン又はアルコキシで置換されてい てもよいフエ ルであり、 H e tが式 〔 5 a ) で表される二価の芳香族襖素 環基であり、 Xが酸素であり、 R 1 5がアルキルであり、 Dが炭素数 5〜 7 のアルキレン、 アルケニレン又はアルキニレンであり、 Eが式 〔4〕 で表さ れる基であり、 Yが酸素であり、 R 3、 R 4が同一のアルキルであり、 Zが カルボキシである請求項 Ίに記載の高脂血症の予防又は治療剤。
1 0. 次の（1)〜 4 )の化合物からなる群から選択される請求項 1 に記載 の高脂血症の予防又は治療剤。
(1) 2—メチル一 2— [ 6 - ( 5—メチノレー 2—フエ-/レオキサゾ一ルー 4 —ィル） 一 （E) — 4—へキセニルォキシ] プロピオン酸
(2) c - 5 - E 4 - ( 5—メチノレ一 2—フエ -ノレォキサゾール一 4—ィル） プチル] — 1， 3—ジォキサン一 r 一 2—力ルボン酸 .
(3) 2—メチノレ一 2— [ 6— （ 5—メチノレ一 2—フエュノレオキサゾール一 4 —ィ'ル） 一4一へキシ /レオキシ] プロピオン酸
(4) 2—イ ソプチルー c一 5— [ 4— ( 5—メチル一 2—フエ-ノレォキサゾ —ル— 4—ィノレ) プチノレ] — 1， 3—ジォキサン一 r — 2—力ノレボン酸 (5) 2—ェチノレー c— 5— [4— ( 5—メチル一 2—フエニノレオキサゾ一ノレ — 4—ィル） プチル] 一 1， 3—ジォキサン一 r — 2—力ルボン酸
(6) 2—メチルー c— 5— { 4 - [ 5—メチル一 2— (4—トリ フルォロメ チルフエエル） ォキサゾ一ル一 4—ィ レ] ブチル } — 1 , 3—ジォキサン一 r一 2—力 7レボン酸
(7) 2—メチル一 c — 5— [4— ( 5—メチノレ一 2—フエ二ルォキサゾ一ノレ — 4—ィル） 一 （E) — 3—ブテュル] 一 1， 3—ジォキサン一 ]: — 2—力 ルボン酸
(8) c - 5 - { 4— [ 2— (4— tert—プチ/レフェ -ル） 一 5—メチルォキ サゾール一 4ーィ レ] ブチル } — 2—メチノレー 1， 3—ジォキサン一 r — 2
—カルボン酸
(9) 2—メチル一 2— [ 6 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾールー 4 —ィノレ） へキシノレオキシ] プロノヽ0ノ ーノレ
(10) 2—メチル一 2— { 6 - [ 5—メチルー 2— （ p— ト リル） ォキサゾ 一ルー 4—ィル] へキシルォキシ } プロピオン酸
(11) 2—メチル一 c— 5— { 4— [ 5—メチル一2— ( p— トリル） ォキ サゾ一ルー 4—ィル] プチル} — 1 ， 3—ジォキサン一 1- — 2—カルボン酸
(12) 2—メチ レ一 c — 5— { 4— [ 5—メチノレ一 2— ( 3—プノレオ口 一 4 —メチノレフエ ル） ォキサゾーノレ一 4ーィノレ] プチノレ } — 1 , 3—ジォキサ ンー r — 2—力ノレボン酸
(13) 2—メチ /レ一 c — 5— { 4— [ 5—メチノレ一 2— (m—ト リル) ォキ サゾールー 4—ィル] プチル} — 1， 3—ジォキサン一 ！：一 2—カルボン酸
(14) 2—メチル一 c一 5— { 4 - [ 5—メチル一 2— ( 3， 4—ジメチル フエエル） ォキサゾールー 4—ィル] プチル} - 1 , 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸
1 1. 請求項 2〜1 0記載の複素環誘導体又はその藥学的に許容される塩 を有効成分とする医薬組成物。
1 2. 請求項 1：〜 1 0記載の複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩 を有効成分とする動脈硬化症の予防又は治療剤。
1 3 . 請求項 1〜 1 0記載の複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩 を有効成分とする虚血性心疾患の予防又は治療剤。、
1 4 . 請求項 1〜 1 0記載の複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩 を有効成分とする脳梗塞疾患の予防又は治療剤。
1 5 . 請求項 1〜 1 0記載の複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩 を有効成分とする P T C A術後の再狭窄の予防又は治療剤。
1 6 . 請求項 1〜 1 0記載の複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩 を有効成分とする糖尿病の予防又は治療剤。
1 7 . 請求項 1記載の複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩。 但し、 H e tが次の式 〔 5 z〕
Figure imgf000127_0001
〔 〕
であり、 R 2 2が水素、 アルキル又はトリハロアルキルであり、 Dが炭素 1〜 2のアルキレンであり、 Eが式 〔4〕 であり、 Yが酸素である化合物を 除く。
1 8 . Dが炭素数 3〜 1 0のアルキレン、 ァノレケ レン又はアルキニレン である請求項 1 7に記載の複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩。
1 9 . H e tが次の式 〔 5〕 で表される二価の芳香族複素環基である請求 項 1 7に記載の複素環誘導体又はその藥学的に許容される塩。
Figure imgf000127_0002
〔5〕 式中、' Xは酸素、 硫黄又は N R 6を表し、 R 6は水素又はアルキルを表し、 R 2は水素、 アルキル又は トリハロアルキルを表す。
2 0. H e tが次の式 〔 5〕 で表される二価の芳香族複素環基であり、 D が炭素数 3〜 1 0のアルキレン、 アルケュレン又はアルキエレンである請求 項 1 7に記載の複.素環誘導体又はその薬学的に許容される塩。
Figure imgf000128_0001
式中、 Xは酸素、'硫黄又は N R 6を表し、 R 6は水素又はアルキルを表し、 R 2は水素、 アルキル又は トリハロアルキルを表す。
2 1. R 1力 S 1〜 2 のアルキル、 ハロゲン、 トリハロアルキル又はアル コキシで置換されていてもよいフエュルであり、 H e tが次の式 〔 5 a〕 で 表される二価の芳香族複素環基であり、 Dが.炭素数 3〜 7のアルキレン又は ァルケ-レンである請求項 2 0に記載の複素環誘導体又はその薬学的に許 容される塩。
Figure imgf000128_0002
式中、 Xは酸素、 硫黄又は NR 6を表し、 R 6は水素又はアルキルを表す。 R 1 5はアルキル又はトリハ'口アルキルを表す。
2 2 · R 1が 1〜 2個のアルキル、 ハロゲン、 トリハロアルキル又はアル コキシで置換されていてもよいフエ-ルであり、 H e tが式 〔 5 a〕 で表さ れる二価の芳香族複素環基であり、 が酸素、 硫黄又は N R 6であり、 R 6 が水素又はアルキルであり、 R 1 5がアルキル又はト リハロアルキルであり、 Dが炭素数 3〜 5のアルキレン又はアルケ-レンであり、 Eが式 〔 3〕 で表 される基であり、 pが 1.であり、 Yが酸素であり、 R 3が水素又はアルキル であり、 Zがカルボキシ又はアルコキシカルボニルである請求項 2 1に記載 の複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩。
2 3 . R 1が 1〜 2個のアルキル、 ハロゲン又.はアルコキシで置換されて いてもよいフエュルであり、 H e tが式 〔 5 a〕 で表される二価の芳香族複 素環基であり、 Xが酸素、 硫黄又は N R 6であり、 R 6が水素又はアルキル であり、 R 1 5がアルキル又はトリハロアルキルであり、 Dが炭素数 5〜 7 のアルキレン、 ァルケエレン又はアルキニレンであり、 Eが式 〔4〕 で表さ れる基であり、 Yが酸素であり、 R 3、 R 4が同一又は異なって水素又はァ ルキルであり、 Zがカルボキシ又はアルコキシカルボ ルである請求項 2 1 に記載の複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩。
2 4 . R 1が 1〜 2個のアルキル又はアルコキシで置換されていてもよい フエニルであり、 H e tが式 〔 5 a ) で表される二価の芳香族複素環基であ り、 Xが酸素であり、 R 1 5がアルキルであり、 Dが炭素数 3 ~ 5のアルキ レンであり、 Eが式 〔 3〕 で表される基であり、 pが 1であり、 Yが酸素で あり、 R 3がアルキルであり、 Zがカルポキシである請求項 2 2に記載の複 素環誘導体又はその薬学的に許容される塩。
2 5 . R 1力 S 1〜 2個のアルキル、 ハロゲン又はアルコキシで置換されて いてもよいフエ-ルであり、 H e tが式 〔 5 a〕 で表される二価の芳香族複 素環基であり、 Xが酸素であり、 R 1 5がアルキルであり、 Dが炭素数 5〜 7のアルキレン、 アルケ レン又はアルキニレンであり、 Eが式 〔4〕 で表 される基であり、 Yが酸素であり、 R 3、 R 4が同一のアルキルであり、 Z がカルボキシである請求項 2 3に記載の複素環誘導体又はその薬学的に許 容される塩。 , 2 6 . 次の（1)〜（1 4 )の化合物からなる群から選択される請求項 1 7に記 載の複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(1) 2—メチル一 2— [ 6 - ( 5—,メチルー 2—フエ二/レオキサゾ一7レー 4 —ィル） ― ( E ) — 4—へキセ -ルォキシ] プロピオン酸
(2) c - 5 - [ 4— ( 5—メチ /レ一 2—フエエルォキサゾーノレ一 4—ィノレ） ブチル] 1， 3—ジォキサン一 ！： 一 2—カルボン酸
(3) 2—メチル一 2— [ 6 - ( 5—メチル一 2—フエ二/レオキサゾ一ルー 4 —ィル） 一 4—へキシェルォキシ] プロピオン酸
(4) 2—イソプチノレ一 c一 5— [ 4 - ( 5—メチル一 2—フエ-ノレォキサゾ ール一 4—ィル） プチノレ] — 1 , 3 —ジォキサン— ！ r — 2—カノレポン酸
(5) 2—ェチ Zレー c — 5— [4— ( 5—メチルー 2—フエ -ルォキサゾール — 4—ィ /レ） プチル] — 1 , 3—ジォキサン一 ！： 一 2—力ルボン酸
(6) 2—メチルー c — 5— { 4 - [ 5—メチル一 2— (4— ト リ フルォロメ チノレフェニル） ォキサゾ一ルー 4—ィル] プチ/レ} — 1， 3—ジォキサン一 r — 2—力/レポン酸
(7) 2—メチノレー c— 5— [4— ( 5—メチ レ _ 2—フエュルォキ ゾ一ノレ — 4—ィル） - ( E ) 一 3—プテュル] 一 1 , 3—ジォキサン一 ！： 一 2—力 ルボン酸
(8) c - 5 - { 4 - [ 2 - ( 4一 tert—プチルフエ二 7レ） 一 5—メチノレオキ サゾール一 4—ィル] ブチル } — 2—メチル一 1， 3—ジォキサン一 ！： 一 2
—カルボン酸
(9) 2—メチルー 2— [ 6— ( 5—メチ レ一 2—フエニノレオキサゾ一 レー 4 —イノレ） へキシルォキシ] プロパノー レ
(10) 2—メチルー 2— { 6 - [ 5—メチルー 2— ( p— ト リル） ォキサゾ ール一 4—ィル] へキシルォキシ } プロピオン酸
(11) 2—メチノレ一 c 一 5— { 4一 [ 5—メチル一 2— ( p— トリノレ） ォキ サゾーノレ一 4—ィノレ] プチノレ } — 1 , 3—ジォキサン一 r — 2—力ノレボン酸
(12) 2—メチル一 c— 5— { 4一 [ 5—メチルー 2— （ 3 —フルオロー 4 一メチルフエニル） ォキサゾ一ノレ一 4—ィ'ノレ] プチノレ） 一 1， 3—ジォキサ ン一 r — 2—力ルボン酸
(13) 2—メチズレ一 c 一 5— { 4 - [ 5—メチルー 2— （m— ト リノレ） ォキ サゾールー 4一ィル] プチル} 一 1， 3—ジォキサン一 r — 2—カルボン酸
(14) 2—メチルー c 一 5— { 4一 [ 5—メチノレ一 2— （ 3， 4—ジメチル フエ-ノレ） ォキサゾ一ルー 4ーィル ] プチノレ } — 1， 3—ジォキサン一 r — 2—力ノレボン酸
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