[go: up one dir, main page]

WO2005026160A1 - 複素環化合物の結晶 - Google Patents

複素環化合物の結晶 Download PDF

Info

Publication number
WO2005026160A1
WO2005026160A1 PCT/JP2004/013209 JP2004013209W WO2005026160A1 WO 2005026160 A1 WO2005026160 A1 WO 2005026160A1 JP 2004013209 W JP2004013209 W JP 2004013209W WO 2005026160 A1 WO2005026160 A1 WO 2005026160A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
crystal
compound
type
degrees
crystals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2004/013209
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takeshi Okadai
Kazufumi Nakamura
Tetsuji Harabe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Shinyaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Shinyaku Co Ltd filed Critical Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority to MXPA06002666A priority Critical patent/MXPA06002666A/es
Priority to BRPI0414274-8A priority patent/BRPI0414274A/pt
Priority to US10/571,368 priority patent/US20070027198A1/en
Priority to EP04787849A priority patent/EP1666479A1/en
Priority to JP2005513906A priority patent/JPWO2005026160A1/ja
Priority to AU2004272428A priority patent/AU2004272428A1/en
Priority to CA002538425A priority patent/CA2538425A1/en
Publication of WO2005026160A1 publication Critical patent/WO2005026160A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to 2-methyl-c-5- ⁇ 4- [5-methyl-2- (4-methylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl] butyl ⁇ 1,3 dioxane r2-
  • the present invention relates to crystals of carboxylic acid (hereinafter referred to as Compound A).
  • Compound A has a blood triglyceride lowering effect and a low density lipoprotein cholesterol (hereinafter referred to as LDL-C) lowering action, and further has a blood glucose lowering action, a blood insulin lowering action, or a high density lipoprotein.
  • LDL-C low density lipoprotein cholesterol
  • Cholesterol hereinafter referred to as HDL-C
  • arteriosclerosis index ratio of non-high-density lipoprotein cholesterol to HDL-C, calculated as (total cholesterol value-HDL-C value) ZHDL-C value .
  • Patent Document 1 describes that Compound A is useful as a therapeutic agent for each of the above-mentioned diseases, etc., there is no description or suggestion regarding the presence or absence of a crystalline polymorph. It has not been.
  • the difference in crystal form generally affects the efficacy, stability, etc. of the drug.If possible, provide a specific crystalline form as much as possible. Should.
  • Compound A can be produced by the following method (for example, see Patent Document 1).
  • Compound A was produced in a high purity by purifying compound 1 as a synthetic intermediate by column chromatography and then hydrolyzing it.
  • purification methods by column chromatography in large-scale synthesis on an industrial scale is
  • Patent Document 1 International Publication No. 01Z90087 pamphlet
  • the main object of the present invention is to provide specific novel crystals of compound A.
  • compound A has multiple crystal forms. And that these crystals can be produced individually, and completed the present invention.
  • the present invention includes the following.
  • a crystal according to (1) or (2) as an active ingredient a preventive or therapeutic agent for coronary artery disease, cerebral infarction, hyperlipidemia, arteriosclerosis, diabetes, hypertension, or obesity,
  • a drug for preventing or treating coronary artery disease, cerebral infarction, hyperlipidemia, arteriosclerosis, diabetes, hypertension, or obesity which comprises the crystal according to (3) or (4) as an active ingredient;
  • FIG. 1 shows a powder X-ray diffraction spectrum chart of a type I crystal of compound A.
  • the vertical axis indicates the peak intensity (cps), and the horizontal axis indicates the diffraction angle (2 ° [°]).
  • FIG. 2 shows an X-ray powder diffraction spectrum chart of a type II crystal of compound A.
  • the vertical axis indicates the peak intensity (cps), and the horizontal axis indicates the diffraction angle (2 ° [°]).
  • FIG. 3 shows the change over time in the weight of the type I crystal of compound A under the conditions of 25 ° C. and 93% RH.
  • the vertical axis indicates weight change (%), and the horizontal axis indicates storage period (days).
  • FIG. 4 shows the time-dependent weight change of the type II crystal of compound A under the conditions of 25 ° C. and 93% RH.
  • the vertical axis indicates weight change (%), and the horizontal axis indicates storage period (days).
  • FIG. 5 shows the change in the powder X-ray diffraction spectrum chart of type I crystal before and after standing at 25 ° C. and 93% RH for 14 days.
  • the vertical axis indicates the peak intensity (cps), and the horizontal axis indicates the diffraction angle (20 [°]).
  • the upper spectrum shows the powder X-ray diffraction spectrum chart before storage, and the lower spectrum shows the powder X-ray diffraction spectrum chart after storage.
  • FIG. 6 shows changes in the powder X-ray diffraction spectrum chart of the type II crystal before and after standing at 25 ° C. and 93% RH for 14 days.
  • the vertical axis indicates the peak intensity (cps), and the horizontal axis indicates the diffraction angle (20 [°]).
  • the upper spectrum shows the powder X-ray diffraction spectrum chart before storage, and the lower spectrum shows the powder X-ray diffraction spectrum chart after storage.
  • FIG. 7 shows the results of differential scanning calorimetry of Compound I of Type A crystal.
  • the vertical axis indicates heat flow, and the horizontal axis indicates temperature.
  • the graph is a chart when the heating rate is 5, 2, and 1 degree Z minutes in order of the upward force.
  • FIG. 8 shows the results of differential scanning calorimetry of Form II crystal of Compound A.
  • the vertical axis indicates heat flow, and the horizontal axis indicates temperature.
  • the graph is a chart at the time of the heating rate of 5, 7, and 10 degrees Z for the upward force.
  • FIG. 9 shows the results of differential scanning calorimetry of Form A crystal of Compound A.
  • the vertical axis indicates heat flow, and the horizontal axis indicates temperature.
  • the graph is a chart at a heating rate of 5, 1 degree Z for the upward force in order.
  • Form I crystal of Compound A shows 4.9 degrees, 13.7 degrees, and 15.
  • the type I crystal of compound A is an important production intermediate in the production of type II crystals, which is useful as an active pharmaceutical ingredient, as shown in the test examples described below.
  • Form A crystal of compound A has diffraction angles of 12.4 degrees, 13.3 degrees, 17.1 degrees, 20.8 degrees, 22.2 degrees, and 25.9 degrees in the powder X-ray diffraction spectrum. Is characterized by a peak. Of these peaks, the peaks at 12.4, 17.1, and 20.8 degrees are even more characteristic.
  • Type II crystals are stable under high humidity conditions as shown in the test examples described below, are stable even in recrystallization solvents, and can be easily synthesized on an industrial scale.
  • the type I crystal can be obtained, for example, as follows.
  • the type of the organic solvent is particularly preferably toluene, which is preferably an aromatic hydrocarbon-based solvent such as benzene or toluene.
  • the amount of the organic solvent to be used is preferably 5 to 30 times (wZw), more preferably 10 to 20 times (wZw), even more preferably 12 to 15 times (wZw) of the compound A.
  • the heating temperature varies depending on the type and amount of the organic solvent used. Usually, 60-90 ° C is preferred, and 70-80 ° C is particularly preferred. In addition, it is preferable to perform this step under a stream of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the compound A to be used can be produced, for example, by the method described in Patent Document 1, and it is preferable that the compound A be previously treated with activated carbon.
  • Compound A may be in any crystalline form or amorphous.
  • the solution may be filtered to remove insolubles.
  • the filtration is preferably performed under pressure using a funnel with a heating device. If crystalline precipitate is observed in the filtrate, re-dissolve by reheating after filtration.
  • the solution is cooled rapidly to precipitate crystals.
  • a crystallization apparatus having a heating function for dissolving the precipitate and a stirring function for cooling, and it is preferable to perform the crystallization under a stream of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the cooling temperature is preferably 0-20 ° C.
  • the crystallization time after reaching the cooling temperature is preferably 0.5-5 hours. It is preferable to add the type I crystal as a seed crystal.
  • the amount of the seed crystal to be added is preferably 3 to 5% by weight based on the compound A used.
  • the cooling rate is preferably 20-40 ° CZ.
  • the precipitated crystals are collected by a known means such as filtration and centrifugation, and dried.
  • the drying can be carried out under reduced pressure or using a desiccant, and particularly preferably under reduced pressure, for example, at 50-70 ° C. and at 10 mmHg or less for 6-24 hours.
  • the type II crystal can be obtained, for example, as follows.
  • Compound A is dissolved in an organic solvent by heating.
  • the type of the organic solvent is methanol, Particularly preferred is isopropyl acetate, which is preferably an alcoholic solvent such as ethanol or 2-propanol, a carboxylic acid ester solvent such as ethyl acetate or isopropyl acetate, a -tolyl solvent such as acetonitrile, or an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene.
  • Other operations can be performed in the same manner as for the type I crystal.
  • the solution is slowly cooled to precipitate crystals.
  • the cooling temperature is preferably from 0 to 20 ° C, particularly preferably from 5 to 10 ° C.
  • the crystallization time after reaching the cooling temperature is preferably 0.5 to 5 hours, particularly preferably 2 to 3 hours.
  • Form II crystals As seed crystals.
  • the added amount of the seed crystal is preferably 3 to 5% by weight based on the compound A used.
  • the cooling rate is preferably 0.5-5 ° CZ when the seed crystal is added, and 0.5-1 ° CZ when the seed crystal is not added. Other operations can be performed in the same manner as for the type I crystal.
  • High-purity ⁇ type crystals useful as bulk drug substances can be synthesized by the following industrial production methods.
  • Compound 1 can be produced in the same manner as in the method described in Patent Document 1.
  • Compound 1 is directly subjected to hydrolysis without purification by column chromatography (for example, see Patent Document 1) to produce Compound A.
  • a high-purity type II crystal can be produced by producing (crystallizing) the type I crystal of the product A and recrystallizing using the type I crystal.
  • the method for producing the I-type crystal and the ⁇ -type crystal is as described above.
  • This production method does not require a purification step by column chromatography as compared with the conventional production method, and is very useful as a large-scale synthesis method on an industrial scale.
  • the type I crystal of compound A is an important production intermediate in the production of type II crystal of compound A.
  • the powder X-ray diffraction spectrum was measured by Rigaku Corporation RAD-2B (target: Cu, voltage: 40 kV, current: 20 mA, scan speed: 4 degrees Z minute, measurement error: 20 ⁇ 0.2 degrees). It was measured.
  • the differential scanning calorimetry in Example 1 and Example 2 was measured by using DSC C7 (Period of heating: 10 ° CZ, measuring range: 50 ° C (constant temperature 1 minute) ⁇ 180 ° C) manufactured by PerkinElmer. .
  • the differential scanning calorimetry in Test Example 4 was measured by using a DSC-50 (heating rate: 2 ° CZ, measuring range: room temperature ⁇ 220 ° C) manufactured by Shimadzu Corporation.
  • Test Example 5 The differential scanning calorimetry in Test Example 5 was performed using Perkin Elmer's DSC7 (measuring range from 130 ° C to 160 ° C when the heating rate was Sl ° CZ, and the heating rate was 2, 5, 7, 10). In the case of ° CZ, the measurement range was from 120 ° C to 170 ° C).
  • Toluid product A (0.5 g) obtained by the production method of Reference Example 1 was mixed with toluene (6 ml) and heated and dissolved in a 90 ° C. oil bath with stirring. After visually confirming that the mixture became uniform, the mixture was kept for 5 minutes, and then subjected to hot pressure filtration. Immediately after the filtration, the mixture was ice-cooled and stirred in an ice bath, and then stirred for 10 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with toluene (lml), and dried at 60 ° C under reduced pressure (5 mmHg) to obtain the desired product (460 mg).
  • Fig. 1 shows a powder X-ray diffraction spectrum chart of the strong crystal. It is evident that Form I shows peaks at diffraction angles of 4.9 degrees, 13.7 degrees, 15.5 degrees, 18.6 degrees, 19.7 degrees, and 21.0 degrees. Of these peaks, the peaks at 4.9 degrees, 13.7 degrees and 19.7 degrees are even more characteristic.
  • Toluene compound A (1. Og) obtained by the production method of Reference Example 1 was mixed with toluene (12 ml), heated and dissolved in an oil bath at 90 ° C. with stirring. After visually confirming that the mixture became uniform, the mixture was held for 5 minutes, and then subjected to hot pressure filtration. After filtration, the solution was gradually cooled, cooled to 25 ° C, and kept for 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with toluene (2 ml), and dried under reduced pressure (5 mmHg) at 60 ° C to obtain the desired product (890 mg).
  • Fig. 2 shows a powder X-ray diffraction spectrum chart of the strong crystal. It is evident that Form II crystals show peaks at diffraction angles of 12.4, 13.3, 17.1, 20.8, 22.2, and 25.9 degrees. Of these peaks, the peaks at 12.4, 17.1, and 20.8 degrees are even more characteristic.
  • Isopropyl acetate 150 ml was added to the crude product (10. Og) obtained by the production method of Reference Example 1 and the mixture was heated and dissolved at an internal temperature of 80 to 90 degrees under stirring. After visually confirming that the mixture became uniform, the mixture was maintained for 30 minutes, and then subjected to hot pressure filtration. After filtration, it was cooled to 10 ° C in 0.5 degree Z minutes and kept for 0.5 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with isopropyl acetate (5 ml), and dried at 60 ° C under reduced pressure (5 mmHg) to obtain the desired product (8.5 g).
  • the type I crystal showed a weight increase of about 2.3% due to moisture absorption.
  • a crystal form transition (type I ⁇ type II) was observed.
  • the type ⁇ crystals showed no increase in weight due to moisture absorption.
  • the transition of the crystal form (type ⁇ type 1) was not observed.
  • type II crystals can be recrystallized with various solvents besides toluene and can be easily produced, but type I crystals can be produced only when recrystallized with toluene solvent. it can.
  • type ⁇ crystals which are more stable in recrystallization solvents than type I crystals, are useful as active pharmaceutical ingredients.
  • thermodynamic stability of the compound A crystal was determined by differential scanning calorimetry. Differential scanning calorimetry was performed on the type I crystal of compound A at a heating rate of 1, 2, and 5 degrees Z minutes, and on the type II crystal at a heating rate of 1, 5, 7, and 10 degrees Z minutes. The results are shown in Fig. 7 (differential scanning calorimetry chart of type I crystal), Fig. 8 and Fig. 9 (differential scanning calorimetry chart of type I crystal).
  • the type I crystal gave only one endothermic peak that was not related to the heating rate.
  • the peak of type I crystal cannot be confirmed when the heating rate is 10 ° Z, but when the heating rate becomes slow at 7, 5 ° Z, A peak originating from the I-type crystal was observed, and the area became large. The result was even more remarkable in the case of 1 degree Z.
  • the present inventors considered whether or not the purification efficiency could be improved by obtaining the type I crystal rather than obtaining the type II crystal in the first crystallization, and made a vigorous study. Specifically, 5-fold volume (wZw) of toluene was added to the crude conjugate A, and the mixture was heated and dissolved. The seed crystal was calored, cooled rapidly with ice-cooling and stirring, and the suspension was filtered. did. The obtained crystals were dried at 50 ° C. under reduced pressure to obtain compound A type I crystal (crystallization).
  • the type II crystal of compound A is stable even under high humidity conditions, is stable even in a recrystallization solvent, and is easy to produce on an industrial scale.
  • type I crystals of compound A are important intermediates for producing type II crystals, which are useful as active pharmaceutical ingredients.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明の主目的は、２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸の新規な特定の結晶を提供することにある。 本発明として、例えば、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも１２．４度、１７．１度、２０．８度の回折角にピークを示す、２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸の結晶、及び、該結晶を有効成分として含有する冠動脈疾患、脳梗塞、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、高血圧、若しくは肥満に対する予防薬又は治療薬を挙げることができる。

Description

明 細 書
複素環化合物の結晶
技術分野
[0001] 本発明は、 2—メチルー c— 5— {4— [5—メチルー 2— (4 メチルフエ-ル)— 1, 3—ォキ サゾールー 4 ィル]ブチル } 1, 3 ジォキサン r 2—力ルボン酸（以下、化合物 Aと いう）の結晶に関する。
[化 1]
Figure imgf000002_0001
化合物 A
背景技術
[0002] 化合物 Aは、血中トリグリセリド低下作用、及び低比重リポ蛋白質コレステロール (以 下、 LDL-Cという）低下作用を有し、さらに血糖低下作用、血中インスリン低下作用 、又は高比重リポ蛋白質コレステロール (以下、 HDL— Cという）増加作用若しくは動 脈硬化指数〔非高比重リポ蛋白質コレステロールと HDL-Cの比であり、（総コレステ ロール値 - HDL- C値) ZHDL- C値で算出する。〕低下作用を有している。従って 、冠動脈疾患、脳梗塞、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、高血圧、若しくは肥満に 対する予防薬又は治療薬として有用である。このことは、特許文献 1に記載されてい る。
しかし、特許文献 1には、化合物 Aが上記各疾患に対する治療薬等として有用であ ることが記載されているものの、結晶多形の存在の有無などについては記載も示唆も されていない。
医薬に結晶多形が存在する場合、結晶形の相違は、一般に当該医薬の有効性、 安定性等に影響を与えるものであるから、力かる場合にはできる限り特定の結晶形の ものを提供すべきである。
[0003] 化合物 Aは、下記の方法により製造することができる（例えば、特許文献 1参照。 ) o
[化 2]
C02Et
C02Et
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
化合物 1 化合物 A
化合物 Aは、合成中間体である化合物 1をカラムクロマトグラフィーにより精製した後 、加水分解することによって、高純度のものが製造されていた。しかしながら、工業ス ケールでの大量合成においてカラムクロマトグラフィーによる精製方法を用いることは
、相当量のシリカゲル、溶媒を使用せざるを得なぐ製造原価が高騰するとともに、使 用済溶媒が環境に悪影響を与えることになる。更に、操作工程の煩雑性、困難性の 点からも、化合物 Aの別途合成法が切望されて ヽた。
特許文献 1：国際公開第 01Z90087号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明の主目的は、化合物 Aの特定の新規結晶を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、化合物 Aには、複数の結晶形が存在する こと、及びこれら結晶が個々に製造しうることなどを見出し、本発明を完成した。
本発明としては、下記のものを挙げることができる。
(1) 粉末 X線回折スペクトルにおいて、少なくとも 4. 9度、 13. 7度、 19. 7度の回折 角にピークを示す、化合物 Aの結晶、
(2) さらに 15. 5度、 18. 6度、 21. 0度の回折角にピークを示す、（1)記載の結晶、
(3) 粉末 X線回折スペクトルにおいて、少なくとも 12. 4度、 17. 1度、 20. 8度の回 折角にピークを示す、化合物 Aの結晶、
(4) さらに 13. 3度、 22. 2度、 25. 9度の回折角にピークを示す、（3)記載の結晶、
(5) (1)又は (2)記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物、
(6) (3)又は (4)記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物、
(7) (1)又は (2)記載の結晶を有効成分として含有する、冠動脈疾患、脳梗塞、高 脂血症、動脈硬化症、糖尿病、高血圧、若しくは肥満に対する予防薬又は治療薬、
(8) (3)又は (4)記載の結晶を有効成分として含有する、冠動脈疾患、脳梗塞、高 脂血症、動脈硬化症、糖尿病、高血圧、若しくは肥満に対する予防薬又は治療薬、
(9) 次の工程を有することを特徴とする（3)又は (4)記載の結晶の製造方法。
(i) 2—メチルー c—5—{4—[5—メチルー 2—(4 メチルフエ-ル）ー1, 3 ォキサゾール 4 ィル]ブチル } 1, 3 ジォキサン r~2—力ルボン酸から（1)又は（2)記載の結晶 を製造する工程、
(ii)上記 (i)で得られた結晶から（3)又は (4)記載の結晶を製造する工程。
図面の簡単な説明
[図 1]化合物 Aの I型結晶の粉末 X線回折スペクトルチャートを表す。縦軸はピーク強 度 (cps)を、横軸は回折角（2 Θ [° ])を示す。
[図 2]化合物 Aの II型結晶の粉末 X線回折スペクトルチャートを表す。縦軸はピーク強 度 (cps)を、横軸は回折角（2 Θ [° ])を示す。
[図 3]25°C、 93%RH条件下における化合物 Aの I型結晶の経時的重量変化を表す 。縦軸は重量変化 (％)を、横軸は保管期間（日数)を示す。
[図 4]25°C、 93%RH条件下における化合物 Aの II型結晶の経時的重量変化を表す 。縦軸は重量変化 (％)を、横軸は保管期間（日数)を示す。 [図 5]25°C、 93%RH条件下、 14日間放置前後における I型結晶の粉末 X線回折ス ベクトルチャートの変化を表す。縦軸はピーク強度 (cps)を、横軸は回折角（2 0 [° ] )を示す。上方のスペクトルは保管前、下方のスペクトルは保管後の粉末 X線回折ス ぺクトノレチャートを示す。
[図 6]25°C、 93%RH条件下、 14日間放置前後における II型結晶の粉末 X線回折ス ベクトルチャートの変化を表す。縦軸はピーク強度 (cps)を、横軸は回折角（2 0 [° ] )を示す。上方のスペクトルは保管前、下方のスペクトルは保管後の粉末 X線回折ス ぺクトノレチャートを示す。
[図 7]化合物 Aの I型結晶の示差走査熱量測定結果を示す。縦軸は熱流、横軸は温 度を示す。グラフは、上力も順に、昇温速度 5、 2、 1度 Z分のときのチャートである。
[図 8]化合物 Aの II型結晶の示差走査熱量測定結果を示す。縦軸は熱流、横軸は温 度を示す。グラフは、上力も順に、昇温速度 5、 7、 10度 Z分のときのチャートである。
[図 9]化合物 Aの II型結晶の示差走査熱量測定結果を示す。縦軸は熱流、横軸は温 度を示す。グラフは、上力も順に、昇温速度 5、 1度 Z分のときのチャートである。 発明を実施するための最良の形態
[0007] 化合物 Aの I型結晶は、粉末 X線回折スペクトルにおいて、 4. 9度、 13. 7度、 15.
5度、 18. 6度、 19. 7度、 21. 0度の回折角にピークを示すことを特徴とする。該ピー クのうち、 4. 9度、 13. 7度、 19. 7度のピークがことさら特徴的である。
化合物 Aの I型結晶は、後記の試験例に示す通り、医薬原末として有用である II型 結晶の製造における重要な製造中間体である。
[0008] 化合物 Aの II型結晶は、粉末 X線回折スペクトルにおいて、 12. 4度、 13. 3度、 17 . 1度、 20. 8度、 22. 2度、 25. 9度の回折角にピークを示すことを特徴とする。該ピ ークのうち、 12. 4度、 17. 1度、 20. 8度のピークがことさら特徴的である。
II型結晶は、後記の試験例に示す通り、高湿度条件下において安定であり、また、 再結晶溶媒中においても安定で、工業スケールにおける大量合成が容易である。
[0009] T の 诰
I型結晶は、例えば、次のようにして得ることができる。
(1)溶解工程 化合物 Aを有機溶媒に加熱して溶解させる。該有機溶媒の種類は、ベンゼン、トル ェンなどの芳香族炭化水素系溶媒が好ましぐトルエンが特に好ましい。該有機溶媒 の使用量は化合物 Aに対して 5— 30倍 (wZw)が好ましぐ 10— 20倍 (wZw)がさ らに好ましぐ 12— 15倍 (wZw)が特に好ましい。加熱温度は、有機溶媒の種類及 び使用量によって異なる力 通常、 60— 90°Cが好ましぐ 70— 80°Cが特に好ましい 。また、本工程を窒素、アルゴンなどの不活性ガス気流下に行うことが好ましい。 用いられる化合物 Aは、例えば、特許文献 1に記載された方法により製造することが でき、あら力じめ活性炭処理しておくのが好ましい。また、化合物 Aは、いかなる結晶 形又は非晶質でもよい。
不溶物を除去するために該溶液をろ過してもょ 、。ろ過中の結晶析出を防ぐために 、ろ過は加圧下で、加温装置付きロートを用いて実施するのが好ましい。ろ過液に結 晶析出が見られる場合には、ろ過後に再加熱して再溶解する。
[0010] (2)冷却工程
該溶液を急速に冷却して結晶を析出させる。この工程には、析出物を溶解するた めの加温機能及び冷却するための撹拌機能付き晶析装置を使用することが好ましく 、窒素、アルゴンなどの不活性ガス気流下に行うことが好ましい。
冷却温度は 0— 20°Cが好ましい。冷却温度に到達後の晶出時間は 0. 5— 5時間 が好ましい。また、 I型結晶を種晶として添加するのが好ましい。該種晶の添加量は、 用いられる化合物 Aに対して 3— 5重量％が好ましい。冷却速度は、 20— 40°CZ分 が好ましい。
[0011] (3)結晶採取、乾燥工程
析出結晶をろ過、遠心分離など公知の手段によって採取し、乾燥させる。該乾燥は 、減圧又は乾燥剤により行うことができ、特に減圧下に行うのが好ましぐ例えば、 50 一 70°Cで、 lOmmHg以下で 6— 24時間行うことができる。
[0012] II型結晶の製诰
II型結晶は、例えば、次のようにして得ることができる。
(1)溶解工程
化合物 Aを有機溶媒に加熱して溶解させる。該有機溶媒の種類は、メタノール、ェ タノール、 2—プロパノールなどのアルコール系溶媒、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル などのカルボン酸エステル系溶媒、ァセトニトリルなどの-トリル系溶媒、トルエンなど の芳香族炭化水素系溶媒が好ましぐ酢酸イソプロピルが特に好ましい。その他の操 作は、 I型結晶と同様に行うことができる。
[0013] (2)冷却工程
該溶液を徐々に冷却して結晶を析出させる。冷却温度は 0— 20°Cが好ましぐ 5— 10°Cが特に好ましい。冷却温度に到達後の晶出時間は 0. 5— 5時間が好ましぐ 2 一 3時間が特に好ましい。また、溶液が 60°Cに冷却された時に、 II型結晶を種晶とし て添加するのが好ましい。該種晶の添カ卩量は、用いられる化合物 Aに対して 3— 5重 量％が好ましい。冷却速度は、種晶を添加する場合には、 0. 5— 5°CZ分が好ましく 、種晶を添加しない場合には、 0. 5— 1°CZ分が好ましい。その他の操作は、 I型結 晶と同様に行うことができる。
[0014] (3)結晶採取、乾燥工程
I型結晶と同様の工程により行うことができる。
[0015] Π の丁. 诰
医薬原末として有用な高純度の Π型結晶は、以下の工業的製造方法により合成す ることがでさる。
[化 3]
-0 C02Mc e- ^C02H
-0 Me
-O^Me
化合物 1 化合物 A 化合物 Aの I ¾結晶 化合物 Aの I I型結晶
化合物 1は、特許文献 1に記載の方法と同様に製造することができる。かかる化合 物 1はカラムクロマトグラフィーで精製することなぐそのまま加水分解 (例えば、特許 文献 1参照。）を行い、化合物 Aを製造する。得られた化合物 Aを用いて、まず化合 物 Aの I型結晶を製造 (結晶ィ匕）し、かかる I型結晶を用いて再結晶することにより、高 純度の II型結晶を製造することができる。なお、 I型結晶及び Π型結晶の製造方法は 、上述の通りである。
本製造方法は、従来の製造方法と比べ、カラムクロマトグラフィーによる精製工程が 不要であり、工業スケールでの大量合成法として非常に有用である。また、化合物 A の I型結晶は、化合物 Aの II型結晶の製造において、重要な製造中間体である。 実施例
[0016] 以下に、本発明結晶にかかる参考例、実施例、及び試験例を掲げて本発明を更に 詳しく説明する。
粉末 X線回折スペクトルは、理学電機 (株）の RAD— 2B (ターゲット： Cu、電圧： 40k V、電流： 20mA、スキャンスピード: 4度 Z分、測定誤差： 2 0 ±0. 2度）により測定し た。
実施例 1及び実施例 2における示差走査熱量測定は、パーキンエルマ一社の DS C7 (昇温速度： 10°CZ分、測定範囲： 50°C (定温 1分)→180°C)により測定した。 試験例 4における示差走査熱量測定は、島津製作所 (株)の DSC - 50 (昇温速度： 2°CZ分、測定範囲：室温→220°C)により測定した。
試験例 5における示差走査熱量測定は、パーキンエルマ一社の DSC7 (昇温速度 力 Sl°CZ分の時の測定範囲は 130°C→160°C、昇温速度が 2、 5、 7、 10°CZ分の時 は、測定範囲は 120°C→170°C)により測定した。
試験例 6における化合物 Aの純度は、以下の方法により測定した。
装置 ： Agilent 1100 Series (Agilent社）
カラム ： Cadenza CD— C18 250 X 4. 6mm (インタタト株式会社） カラム温度： 40°C
移動層 ：ァセトニトリル Z水 Zメタンスルホン酸 = 550Z450Z1
流速 : 0. 7mL,分
検出器 ： UV検出器
測定波長 ：240nm
[0017] 参考例 1 化合物 Aの製诰（1) 特許文献 1記載の方法に準じて化合物 1 (ィ匕合物 Aのメチルエステル体)を合成し、 次いでかかる化合物 1 250mgをメタノール 2. 5mlに溶解し、水酸化ナトリウム 51m gZ水 0. 6mlの溶液を加えて、 1時間還流した。反応液を冷却し氷水に注ぎ、希塩 酸で酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、濃縮した。残留物にジェチルエーテルを加え、析出物を濾取して 化合物 Aを 23 lmg得た。
— NMR( S： CDC1 )
3
1.00— 1.12 (2H,m) 1.26— 1.46 (2H,m) 1.57— 1.77 (2H,m) 1.57 (3H,s) 2.04 (lH,m) 2.31 (3H,s) 2.37 (3H,s) 2.52 (2H,t) 3.50 (2H,t) 3.98 (2H,dd) 7.23 (2H,d) 7.85 (2H,d) 9.38 (lH,br)
参考例 2 化合物 Aの製诰 (2)
工程 1 c— 5— [5—ァセチルー 5— (p—トルオイルァミノ）ペンチル]— 2—メチルー 1, 3- ジォキサン r 2—力ルボン酸の製造
特許文献 1記載の合成方法に準じて合成した c 5— (4 ョードプチル)—2—メチルー 1, 3 ジォキサン r 2—力ルボン酸メチル 64. Ogと 1— (p—トルオイルァミノ）— 2 プロ パノン 34. 4gを N, N—ジメチルホルムアミド 192mLに溶解し、 85%水酸化カリウム 1 3. 6gを加え、 3時間室温で攪拌した。その後、反応液に水 385mLをカロえ、トルエン 385mLで有機層を抽出した。この有機層を 1%塩酸水溶液 137mL、水 128mLで 順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して目的化合物のトルエン溶液を得た。 工程 2 化合物 1の製造
工程 1で得られた c—5—[5 ァセチルー 5 (p—トルオイルァミノ）ペンチル] 2—メチ ルー 1, 3—ジォキサン r 2—力ルボン酸のトルエン溶液に、ォキサリルクロリド 28. 6g を加え、 50°Cで 3時間反応した。反応後、水 11. 8g及び 15%水酸化カリウム水溶液 210gを順に加え有機層を洗浄後、再度水 76mLで有機層を洗浄し、粗化合物 1のト ルェン溶液を得た。
工程 3 化合物 Aの製造
工程 2で得られた化合物 1のトルエン溶液に，水酸化ナトリウム水溶液 (水酸化ナトリ ゥム 15. 0g、水 72. 6gで調製）、メタノール 36mLをカ卩ぇ 50°Cで攪拌した。反応後、 濃塩酸で中和し、酢酸ェチル 363mLで抽出、有機層を水 145mLで洗浄した。有機 層を減圧濃縮した後、トルエン 145mLを加え再度濃縮し、粗ィ匕合物 Aを得た。
[0019] 実施例 1 化合物 Aの I型結晶の製造
参考例 1の製法で得られたィ匕合物 A (0. 5g)にトルエン (6ml)をカ卩えて攪拌下、 90 °Cのオイルバスで過熱溶解した。均一になったことを目視確認して 5分間保持した後 、熱時加圧ろ過を行った。ろ過後、直ちに氷浴にて氷冷攪拌を行い、そのまま 10分 間攪拌した。析出した結晶をろ取し、トルエン（lml)で洗浄し、 60°Cで減圧乾燥（5m mHg)して目的物（460mg)を得た。
融点 154—157°C
力かる結晶の粉末 X線回折スペクトルチャートを図 1に示す。 I型結晶は、 4. 9度、 1 3. 7度、 15. 5度、 18. 6度、 19. 7度、 21. 0度の回折角にピークを示すことが明ら かである。該ピークのうち、 4. 9度、 13. 7度、 19. 7度のピークがことさら特徴的であ る。
かかる結晶を示差走査熱量測定した結果、 154— 156°Cで吸熱が始まり、 159— 1 60°Cに吸熱ピークを示した。
[0020] 実施例 2 化合物 Aの II型結晶の製诰 ( 1)
参考例 1の製法で得られたィ匕合物 A (1. Og)にトルエン（12ml)をカ卩えて攪拌下、 9 0°Cのオイルバスで加熱溶解した。均一になったことを目視確認して 5分間保持した 後、熱時加圧ろ過を行った。濾過後徐冷し 25°Cまで冷却して 2時間保持した。析出 した結晶をろ取し、トルエン（2ml)で洗浄し、 60°Cで減圧乾燥（5mmHg)して目的 物（890mg)を得た。
融点 150—153°C
力かる結晶の粉末 X線回折スペクトルチャートを図 2に示す。 II型結晶は、 12. 4度 、 13. 3度、 17. 1度、 20. 8度、 22. 2度、 25. 9度の回折角にピークを示すことが明 らかである。該ピークのうち、 12. 4度、 17. 1度、 20. 8度のピークがことさら特徴的 である。
かかる結晶を示差走査熱量測定した結果、 149一 150°Cで吸熱が始まり、 153— 1 54°Cに吸熱ピークを示した。 [0021] 実施例 3 化合物 Aの II型結晶の製造 (2)
参考例 1の製法で得られたィ匕合物 Αの粗製物（10. Og)に酢酸イソプロピル（150m 1)を加えて攪拌下、内温 80— 90度で加熱溶解した。均一になったことを目視確認し て 30分間保持した後、熱時加圧ろ過を行った。ろ過後 0. 5度 Z分で 10°Cまで冷却 して 0. 5時間保持した。析出した結晶をろ取し、酢酸イソプロピル（5ml)で洗浄し、 6 0°Cで減圧乾燥（5mmHg)して目的物（8.5g)を得た。
融点 150—153°C
力かる結晶の粉末 X線回折スペクトルは、実施例 2と一致した。
[0022] 実施例 4 化合物 Aの II型結晶の製造（3)
参考例 2で得られた粗ィ匕合物 Aにトルエン 145mlを添加後加熱溶解し，冷却撹拌 下、 I型の種晶 0. 7gを添加し室温まで冷却した。該懸濁液をろ過後，結晶を 50°Cで 減圧乾燥して I型の化合物 Aを 24. 2g得た。力かる化合物の I型結晶に酢酸イソプロ ピル 360mLを添加し、 80°Cで加熱溶解後、 0. 5—1. 0°CZ分の速度で室温まで撹 拌下冷却し，懸濁液をろ過した。結晶を減圧下 50°Cで乾燥し，化合物 Aの II型結晶 を
19. 8g得た。
[0023] 試験例 1 吸湿件に閣する枪討
化合物 Aの I型結晶及び Π型結晶それぞれ約 lgを秤量びんに精密に量り， 25°C9 3%RHのデシケーター中に保管し， 3日， 7日及び 14日後の重量変化を測定すること により吸湿量を測定した。また、保管前後の粉末 X線回折スペクトルを測定した。その 結果を図 3 (1型結晶の重量変化)、図 4 (11型結晶の重量変化)、図 5 (1型結晶の粉末 X線回折スペクトル）、図 6 (Π型結晶の粉末 X線回折スペクトル）に示す。
I型結晶は、図 3に示す通り、吸湿に起因する約 2. 3%の重量増加が認められた。 また、図 5に示す通り、結晶形の転移 (I型→Π型）が認められた。
一方、 Π型結晶は、図 4に示す通り、吸湿に起因する重量増加が認められな力つた 。また、図 6に示す通り、結晶形の転移 (Π型→1型)も認められな力つた。
以上の結果より、 I型結晶と比較して高湿度条件下において非常に安定であり、結 晶形の転移も生じない Π型結晶は、医薬原末として有用であることが示唆された。 [0024] 試験例 2 化合物 Aの再結晶に用いる溶媒についての検討
化合物 Aの所定量を精密に量り、種々の溶媒を所定量加え、加熱（80— 90°C)溶 解した。その後該溶液を冷却し、析出した結晶の粉末 X線回折スペクトルを測定して 、析出晶の結晶形を調べた。その結果を表 1に示す。
[表 1]
Figure imgf000012_0001
表 1に示す通り、 II型結晶は、トルエンの他、種々の溶媒で再結晶することができ、 容易に製造し得るが、 I型結晶は、トルエン溶媒で再結晶する場合のみ製造すること ができる。
また、トルエンを用いた再結晶では、 I型結晶のみならず II型結晶も得られたことか ら、トルエンを用いた再結晶についてさらに検討を行った。その結果を次の試験例 3 、 4で述べる。
[0025] 試験例 3 冷却工程についての検討
化合物 Aをトルエンで再結晶する場合における、冷却工程が結晶形に及ぼす影響 を検討した。
化合物 Aの所定量を精密に量り、トルエンを所定量加え、加熱（80— 90°C)溶解し た。その後、種々の速度で室温まで冷却し、析出した結晶の粉末 X線回折スペクトル を測定し、析出晶の結晶形を調べた。その結果を表 2に示す。
[表 2] 冷却速度 fe日曰形
0 . 5〜 1 . 0度/分 Π型
1 . 0〜 2 . 0度/分 Π型
2 . 0〜 5 . 0度/分 Π型
2 0〜 4 0度/分 I型
表 2に示す通り、 I型結晶を製造するためには、溶液を急速に冷却（20— 40°CZ分 )して晶析する必要がある力 II型結晶を製造するためには、溶液を除々に冷却 (0. 5— 5°CZ分)晶析すれば製造することができ、大量合成も容易である。
[0026] 試験例 4 溶^:^:介転移につ!ヽての檢討
トルエン (溶媒)が化合物 Aの結晶形に及ぼす影響を検討した。
化合物 Aの I型及び Π型結晶を 50mg量り、それぞれトルエン lml中に懸濁させて終 夜攪拌した。その後、結晶を濾別して乾燥し、示差走査熱量測定により結晶形の確 認を行った。その結果、 II型結晶は終夜攪拌後も結晶形の転移は生じず、攪拌前の 結晶形を維持したが、 I型結晶は Π型結晶に転移することが明らかとなった。
以上の結果より、 I型結晶と比較して再結晶溶媒中で安定な Π型結晶は、医薬原末 として有用であることが示唆された。
[0027] 試験例 5 熱力学的安定性についての検討
示差走査熱量測定による化合物 Aの結晶の熱力学的安定性を検討した。 化合物 Aの I型結晶を昇温速度 1、 2、 5度 Z分、 Π型結晶を昇温速度 1、 5、 7、 10 度 Z分で示差走査熱量測定を行った。その結果を図 7 (I型結晶の示差走査熱量測 定チャート）、図 8及び図 9 (Π型結晶の示差走査熱量測定チャート）に示す。
図 7に示す通り、 I型結晶は昇温速度に関係なぐただ一つの吸熱ピークのみを与 えた。一方、図 8、図 9に示す通り、 II型結晶は昇温速度が 10度 Z分のときには I型結 晶のピークを確認できないが、 7、 5度 Z分と昇温速度が緩やかになると I型結晶に由 来するピークが認められ、その面積も大きくなり、 1度 Z分の場合ではこの結果はさら に顕著なものとなった。
[0028] 試験例 6 ffi化合物 Aの精製方法にっ 、ての枪討
上述の通り、従来は、化合物 Aの製造過程において、カラムクロマトグラフィーによ る精製が必須であった。かかる工程を工業的生産工程から排除すベぐ結晶化及び 再結晶による精製方法について検討した。
まず、カラムクロマトグラフィーによる精製を行っていない粗ィ匕合物 Aを用いた、化 合物 Aの II型結晶の結晶化及び再結晶を検討した。具体的には、粗化合物 Aに対し て 5倍容量 (wZw)のトルエンをカ卩え、加熱溶解した後、 0. 5-1. 0°CZ分の速度で 室温まで撹拌下冷却し，懸濁液をろ取した。得られた結晶を減圧下 50°Cで乾燥し， 化合物 Aの II型結晶を得た (結晶化)。得られた化合物 Aの II型結晶に、再度 15倍容 量 (wZw)の酢酸イソプロピルをカ卩え、加熱溶解した後、 0. 5-1. 0°CZ分の速度で 室温まで撹拌下冷却し，懸濁液をろ取した。結晶を減圧下 50°Cで乾燥し，化合物 A の II型結晶を得た (再結晶）。その結果を表 3に示す。
[表 3]
Figure imgf000014_0001
表 3に示す通り、 II型結晶の結晶化及び再結晶では、不純物の除去効果が低ぐ 計 2回の結晶ィ匕 '再結晶によっては、医薬原末として望ましい純度 99%以上のものを 得ることができな力つた。
そこで、本発明者らは、最初の結晶化で II型結晶を得るのではなぐ I型結晶を得る ことによって精製効率を高めることができないかと考え、力かる検討を行った。具体的 には、粗ィ匕合物 Aに 5倍容量 (wZw)のトルエンを加え、加熱溶解した後、種晶をカロ え、氷冷攪拌下、急速に冷却し，懸濁液をろ取した。得られた結晶を減圧下 50°Cで 乾燥し、化合物 Aの I型結晶を得た (結晶化)。得られた化合物 Aの I型結晶に、再度 15倍容量 (wZw)の酢酸イソプロピルをカ卩え、加熱溶解した後、 0. 5-1. 0°CZ分 の速度で室温まで撹拌下冷却し，懸濁液をろ取した。結晶を減圧下 50°Cで乾燥し， 化合物 Aの II型結晶を得た (再結晶）。その結果を表 4に示す。
[表 4] 粗化合物 Aの純度 結晶化時の化合物 Aの純度 再結晶後の化合物 Aの純度
6 4 % 9 8 . 4 % 9 9 . 2 %
6 6 % 9 7 . 7 % 9 9 - 3 %
7 0 % 9 8 , 5 % 9 9 . 4 %
表 4に示す通り、最初に I型結晶で結晶化させることにより、精製効率が飛躍的に向 上することを見出した。力かる結晶を再度 Π型結晶で再結晶することにより、純度 99 %以上の II型結晶を製造することができた。
これらの結果より、大量合成に不適なカラムクロマトグラフィーによる精製を行うこと なぐ結晶ィ匕 '再結晶により純度 99%以上の粗ィ匕合物 Aの II型結晶を製造する方法 を確立することができた。従って、化合物 Aの I型結晶は、医薬原末として有用な II型 結晶の重要な製造中間体であることは明らかである。
産業上の利用可能性
化合物 Aの II型結晶は、高湿度条件下においても安定であり、また、再結晶溶媒中 にお 、ても安定で、工業スケールにおける製造が容易である。
一方、化合物 Aの I型結晶は、医薬原末として有用な II型結晶を製造する上で重要 な製造中間体である。

Claims

請求の範囲
[1] 粉末 X線回折スペクトルにおいて、少なくとも 4. 9度、 13. 7度、 19. 7度の回折角に ピークを示す、 2—メチルー c— 5— {4— [5—メチルー 2— (4 メチルフエ-ル）— 1, 3—ォキ サゾールー 4 ィル]ブチル }ー1 , 3 ジォキサン r 2—力ルボン酸の結晶。
[2] さらに 15. 5度、 18. 6度、 21. 0度の回折角にピークを示す、請求項 1記載の結晶。
[3] 粉末 X線回折スペクトルにおいて、少なくとも 12. 4度、 17. 1度、 20. 8度の回折角 にピークを示す、 2—メチルー c—5—{4—[5—メチルー 2—(4 メチルフエ-ル )ー1, 3—才 キサゾ一ルー 4 ィル]ブチル }ー1, 3 ジォキサン r 2—力ルボン酸の結晶。
[4] さらに 13. 3度、 22. 2度、 25. 9度の回折角にピークを示す、請求項 3記載の結晶。
[5] 請求項 1又は 2記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
[6] 請求項 3又は 4記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
[7] 請求項 1又は 2記載の結晶を有効成分として含有する、冠動脈疾患、脳梗塞、高脂 血症、動脈硬化症、糖尿病、高血圧、若しくは肥満に対する予防薬又は治療薬。
[8] 請求項 3又は 4記載の結晶を有効成分として含有する、冠動脈疾患、脳梗塞、高脂 血症、動脈硬化症、糖尿病、高血圧、若しくは肥満に対する予防薬又は治療薬。
[9] 次の工程を有することを特徴とする、請求項 3又は 4記載の結晶の製造方法。
(i)粗 2—メチルー c—5—{4—[5—メチルー 2— (4 メチルフエ-ル)ー1 , 3—才キサゾ一 ルー 4 ィル]ブチル } 1 , 3 ジォキサン r~2—力ルボン酸から請求項 1又は 2記載の 結晶を製造する工程、
(ii)上記 (i)で得られた結晶から請求項 3又は 4記載の結晶を製造する工程。
PCT/JP2004/013209 2003-09-12 2004-09-10 複素環化合物の結晶 Ceased WO2005026160A1 (ja)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MXPA06002666A MXPA06002666A (es) 2003-09-12 2004-09-10 Cristal de compuesto heterociclico.
BRPI0414274-8A BRPI0414274A (pt) 2003-09-12 2004-09-10 cristais de um composto heterocìclico
US10/571,368 US20070027198A1 (en) 2003-09-12 2004-09-10 Crystal of heterocyclic compound
EP04787849A EP1666479A1 (en) 2003-09-12 2004-09-10 Crystal of heterocyclic compound
JP2005513906A JPWO2005026160A1 (ja) 2003-09-12 2004-09-10 複素環化合物の結晶
AU2004272428A AU2004272428A1 (en) 2003-09-12 2004-09-10 Crystal of heterocyclic compound
CA002538425A CA2538425A1 (en) 2003-09-12 2004-09-10 Crystals of a heterocyclic compound

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003-320556 2003-09-12
JP2003320556 2003-09-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005026160A1 true WO2005026160A1 (ja) 2005-03-24

Family

ID=34308606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2004/013209 Ceased WO2005026160A1 (ja) 2003-09-12 2004-09-10 複素環化合物の結晶

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20070027198A1 (ja)
EP (1) EP1666479A1 (ja)
JP (1) JPWO2005026160A1 (ja)
KR (1) KR20060123087A (ja)
CN (1) CN1849317A (ja)
AU (1) AU2004272428A1 (ja)
BR (1) BRPI0414274A (ja)
CA (1) CA2538425A1 (ja)
MX (1) MXPA06002666A (ja)
RU (1) RU2006111451A (ja)
WO (1) WO2005026160A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102014103827A1 (de) * 2014-03-20 2015-09-24 Thyssenkrupp Ag Antriebsvorrichtung zum Antrieb eines Werkzeugschiebers in einer Falzanlage

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001090087A1 (en) * 2000-05-26 2001-11-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Heterocyclic compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001090087A1 (en) * 2000-05-26 2001-11-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Heterocyclic compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KUWABARA K. ET AL.: "A highly selective peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARalpha) agonist, NS-220, decreases plasma glucose levels and ameliorates lipoprotein profiles in diabetic mice", CIRCULATION, vol. 106, no. 19, 2002, pages II-210, XP002903455 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004272428A1 (en) 2005-03-24
US20070027198A1 (en) 2007-02-01
CA2538425A1 (en) 2005-03-24
EP1666479A1 (en) 2006-06-07
JPWO2005026160A1 (ja) 2007-11-08
CN1849317A (zh) 2006-10-18
MXPA06002666A (es) 2006-06-06
BRPI0414274A (pt) 2006-11-07
RU2006111451A (ru) 2006-07-27
KR20060123087A (ko) 2006-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5159788B2 (ja) １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物の結晶形
JP3751942B2 (ja) リスペリドンの調製
JP2008239629A (ja) 新規なベンラファクシン塩酸塩多型形状、ならびにその調製方法
JP2014530805A (ja) アジルサルタンの結晶形並びにその製造及び使用
WO2014056434A1 (en) Crystalline form and amorphous form of apixaban and preparation thereof
JP4184666B2 (ja) カベルゴリンの結晶性形態ｉを調製するための方法
WO2014048404A1 (en) A method of preparing a highly pure potassium salt of azilsartan medoxomil
JP2876712B2 (ja) 光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体
WO2013072923A1 (en) Process for the preparation of crystalline linezolid
FR2468370A1 (fr) Nouvelles pyridothienotriazines et leur procede de preparation
AU2019209865B2 (en) Solid forms of fasoracetam
WO2005026160A1 (ja) 複素環化合物の結晶
CN109641934B (zh) 胆酸衍生物游离碱，晶型及其制备方法和应用
WO2008090565A1 (en) Novel thermodynamically stable polymorphic form-l of letrozole
CA3091528A1 (en) Crystal form of oxopicolinamide derivative and preparation method therefor
CN109678706B (zh) 一种菊苣酸的合成方法和l-菊苣酸晶型制备
JP7426832B2 (ja) 新規結晶構造を有するイグラチモド及びその製造方法
EP4330255A1 (en) Processes for the synthesis of valbenazine
EP0761656B1 (en) Alternate crystal form of tazofelone ((+,-)-5-((3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)methyl)-4-thiazolidinone)
CN117480170A (zh) 用于合成缬苯那嗪的方法
US6063799A (en) Alternate crystal form of Tazofelone
EP1384708A1 (en) Process for the manufacture of form I of nolomirole hydrochloride
JP2022527990A (ja) ケノデオキシコール酸誘導体の調製方法
HK40035144B (zh) 两种化合物的制备方法
JP2010100562A (ja) アムロジピン製造中間体の精製方法

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200480026302.0

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZM

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG MD RU TJ TM AT BE BG CH CY DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005513906

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004787849

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2006/002666

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007027198

Country of ref document: US

Ref document number: 2538425

Country of ref document: CA

Ref document number: 1020067004807

Country of ref document: KR

Ref document number: 10571368

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004272428

Country of ref document: AU

Ref document number: 860/CHENP/2006

Country of ref document: IN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2004272428

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20040910

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004272428

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006111451

Country of ref document: RU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004787849

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0414274

Country of ref document: BR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020067004807

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10571368

Country of ref document: US

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2004787849

Country of ref document: EP