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MXPA02011609A - Compuestos heterociclicos. - Google Patents

Compuestos heterociclicos.

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Publication number
MXPA02011609A
MXPA02011609A MXPA02011609A MXPA02011609A MXPA02011609A MX PA02011609 A MXPA02011609 A MX PA02011609A MX PA02011609 A MXPA02011609 A MX PA02011609A MX PA02011609 A MXPA02011609 A MX PA02011609A MX PA02011609 A MXPA02011609 A MX PA02011609A
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MX
Mexico
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methyl
acid
alkyl
dioxan
formula
Prior art date
Application number
MXPA02011609A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenji Kuwabara
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Nippon Shinyaku Co Ltd filed Critical Nippon Shinyaku Co Ltd
Publication of MXPA02011609A publication Critical patent/MXPA02011609A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a medicinas para la prevencion o tratamiento de hiperlipidemia que contienen como el ingrediente activo, compuestos heterociclicos de la formula general [1] o sales de los mismos farmaceuticamente aceptables; y compuestos nuevos que incluyen entre aquellos de la formula general [1]: R1 + Het+D+E [en donde R1 es opcionalmente arilo substituido o un grupo heterociclico aromatico opcionalmente substituido; Het es un grupo heterociclico aromatico divalente; D es alquileno, alquenileno, alquinileno o similares; y E es carboxilo o similares]. Los compuestos presentan efecto de disminucion de trigliceridos en la sangre, LDL-C y azucar en la sangre, y son utiles en la prevencion o tratamiento de hiperlipidemia, arteriosclerosis, diabetes, obesidad, etc. (ver formula 1).

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos heterociclicos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos de la presente invención tienen efecto de disminución de triglicéridos en la sangre, efecto de disminución del colesterol de lipoproteina de baja densidad (posteriormente referido como "LDL-C") , y también el efecto de disminución de glucosa en la sangre, efecto de disminución de insulina en la sangre, o efecto de aumento del colesterol de lipoproteina de alta densidad (posteriormente referido como "HDL-C") , efecto de disminución del Índice aterogénico, este Índice es la relación de sin-HDL-C a HDL-C calculado de acuerdo con la fórmula: (colesterol total - HDL-C) / (HDL-C) . Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención y tratamiento de padecimiento de la arteria coronaria, infarto cerebral, hiperlipidemia, arteriosclerosis o diabetes mellitus.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA El síndrome resistente a la insulina complicado por Kef.: 143302 el trastorno del carbohidrato y/o metabolismo lípido e hipertensión atrae la atención como un grupo de riesgos múltiples de alta incidencia del padecimiento cardíaco isquémico. El síndrome resistente a la insulina se encuentra en la mayoría de los pacientes que sufren de obesidad y diabetes mellitus no dependiente de la insulina (DMNDI) . El trastorno metabólico de lípidos aquí reconocido es el incremento en triglicéridos de la sangre principalmente debido al incremento en quilomicrón, lipoproteínas de muy baja densidad, y lipoproteínas remanentes las cuales son metabolitos intermediarios de los mismos, y la disminución en HDL-C (Diabetes, 37, 1595-1607 (1988); Arch. Intern. Med., 149, 1514-1520 (1989); Diabetes Care, 14, 173-194 (1991). Aunque con frecuencia se ha manifestado que el nivel de triglicéridos en la sangre es probablemente un importante factor de riesgo de padecimientos arterioscleróticos, la relevancia clara no se ha establecido. Sin embargo, el nivel se ha reportado ser un factor de riesgo independiente del padecimiento cardíaco isquémico basado en los resultados obtenidos recientemente usando arteriografía (Circulación, 90, 2230-2235 (1994) ) . Es bien sabido que el nivel de HDL-C se correlaciona negativamente con la incidencia de padecimientos cardíacos isquémicos a partir de los resultados de un lote de investigaciones epidemiológicas (Circulación, 79, 8-15(1989)). Se pensó que HDL participa en el transporte de colesterol inverso en el hígado de tejidos extrahepáticos y se demostró que tienen efecto anti-arteriosclerosis, en experimentos de modelo animal (J. Clin. Invest., 85, 1234-1241 (1990); Nature, 353, 265-267 (1991) ) . Se ha confirmado que el nivel de colesterol total en la sangre, especialmente el nivel de LDL-C, positivamente se correlaciona con la incidencia de padecimientos cardíacos isquémicos y la incidencia se puede disminuir reduciendo el nivel en un ensayo de intervención a gran escala (Lipid Research Clinics Program: JAMA, 251, 351(1984); Lipid Research Clinics Program: JAMA, 251, 365(1984)). Por consiguiente, los compuestos que disminuyen el nivel de triglicéridos en la sangre y el nivel de LDL-C, y también incrementan el nivel de HDL-C o disminuyen el índice aterogénico, son útiles como un remedio para arteriosclerosis, especialmente para la prevención o tratamiento de padecimientos cardíacos isquémicos. Además, se espera que los compuestos que mejoran la resistencia a la insulina reduzcan el nivel de glucosa en la sangre y el nivel de insulina de la sangre, y mejoren las condiciones patológicas de complicaciones tales como diabetes mellitus, hiperinsulinemia, hipertensión y obesidad, las cuales pueden ser factores de riesgo de padecimientos arterioscleróticos, y por lo cual ejerce la actividad terapéutica o preventiva, efectiva, en arteriosclerosis . Por lo tanto, se sabe que los derivados de 2-aril-5-alquiloxazol o derivados de 2-aril-5-alquiltiazol de la fórmula general (A) , los cuales tienen alguna similitud con los compuestos de la presente invención, tienen efecto de disminución de lípidos en la sangre o efecto de disminución de glucosa en la sangre. en donde: el anillo Arl es arilo; V es oxígeno o azufre; Akl es hidrógeno, alquilo o haloalquilo; Ak2 es alquileno; Ak3 es alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente substituido por alcoxi, alcoxicarbonilo, aciltio, acilamino o arilo; Q es carboxi, 2, 4-oxazolindion-5-ilo, 2, 4-tiazolindion-5-ilo, o 1, 2, 4-oxadiazolidin-3, 5-dion-2-ilo; Anillo Ar2 es un grupo de la fórmula [Bl ] o [B2 ] .
CB l ] CB 2 ] Por ejemplo, los compuestos incluidos en la fórmula general (A), especialmente derivados de 2, 4-tiazolidindiona, se reporta que tienen efecto de disminución de lípidos en la sangre o efecto de disminución de glucosa en la sangre en USP 5532256, O96/05186, JP H7-188227, A, JP S61-85372, A y USP 5401761. Se describen aquellos compuestos incluidos en la fórmula general (A), especialmente derivados de 2,4-oxazolídindiona, tienen efecto de disminución de lípidos en la sangre o efecto de disminución de glucosa en la sangre en JP H9-124623, A, 095/18125, JP H7-165735, A y USP 5468762 y JP H8-92228, A. Se describe que los compuestos incluidos en la fórmula general (A), especialmente derivados de 1,2,4-oxadiazolidin-3, 5-diona, tienen efecto de disminución de lípidos en la sangre o efecto de disminución de glucosa en la sangre en USP 5510360 y USP 5480896.
Se describe que los compuestos incluidos en la fórmula general (A) , especialmente derivados de ácido carboxílico, tienen efecto de disminución de lípidos en la sangre o efecto de disminución de glucosa en la sangre en 099/462325, O98/00137, O97/31907, 096/38415, JP H9-323982, A, JP H8-325264, A, JP H5-507920, A, USP 5510360 y USP 5480896. El compuesto de la fórmula general (A) se caracteriza porque tiene: (1) anillo 2-aril-5-alquiloxazol o anillo 2-aril-5-alquiltiazol en un extremo; (2) carboxi, 2, 4-oxazolidindion-5-ilo, 2,4-tiazolindion-5-ilo o 1, 2, 4-oxadiazolidin-3, 5-dion-2-ilo en el otro extremo; y (3) un anillo aromático tal como benceno representado por el anillo Ar2 en la molécula. Además, EP-A-220573 describe que derivados de oxazol de la fórmula general (B) muestra la actividad antiartrítica.
CB ] en donde: Ar3 es fenilo o tienilo substituido; R23 es hidrógeno o alquilo; Ak4 es alquileno que tiene 1 a 2 átomos de carbono: R24 y R25 son cada uno alquilo; Ql es carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo o N,N-dialquilcarbamoilo.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Uno de los objetivos de la presente invención es proporcionar un agente terapéutico o preventivo excelente para hiperlipidemia, arteriosclerosis, diabetes mellitus, hipertensión, obesidad y similares, el cual tenga efecto de disminución de triglicéridos en la sangre, efecto de disminución de LDL-C y también el efecto de disminución de glucosa en la sangre, efecto de disminución de insulina en la sangre, o efecto de incremento de HDL-C, efecto de disminución del índice aterogénico. Los presentes inventores han estudiado en forma intensiva para realizar el objetivo anterior, y encontrar aquellos compuestos heterocíclicos de la fórmula [1] posterior que cumplen el objetivo y logran la presente invención. De este modo, la presente invención proporciona un compuesto heterocíclico de la fórmula [1] posterior o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y una composición farmacéutica que comprende el mismo como un ingrediente activo.
R1—Het—D—E Cl] en donde : R1 es arilo, grupo heterocíclíco aromático o cicloalquilo, el arilo o grupo heterocíclico aromático que se substituye opcionalmente por el mismo o diferente uno a tres grupos seleccionados de alquilo, haloalquilo, trihaloalquilo, alcoxi, halógeno y nitro; Het es un grupo heterocíclico aromático, divalente; el grupo heterocíclico aromático se substituye opcionalmente por alquilo o trihaloalquilo; D es alquileno, alquenileno, alquinileno o un grupo de la fórmula [2] : n- en donde es CH o nitrógeno, m es un número entero de 1 - 10 y n es un número entero de 0 - 9, con la condición de que m + n es un número entero de 1 - 10; y E es un grupo de la fórmula [3] ó [4] : C3] en donde Y es oxígeno o azufre; R y R4 son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo; p es un número entero de 0 - 2; Z es carboxi, alcoxicarbonilo, hidroximetilo, carbamoilo, N-hidroxicarbamoilo, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, ciano, lH-5-tetrazolilo, l-alquil-5-tetrazolilo, o 2-alquil-5-tetrazolilo, con la condición de que cuando D es un grupo de la fórmula [2], E no es un grupo de la fórmula [4] . Entre los compuestos heterocíclicos de la fórmula [1], aquellos en donde Het es un grupo de la fórmula [5z] : Í5z] en donde R es hidrógeno, alquilo o trihaloalquilo, D es alquileno que tiene 1 a 2 átomos de carbono, E es un grupo de la fórmula [4], e Y es oxígeno, incluyen los compuestos conocidos . Sin embargo, los presentes inventores han encontrado, por vez primera, que los compuestos de la fórmula [1] tienen efecto de disminución de triglicéridos en la sangre, efecto de disminución de LDL-C, y también efecto de disminución de glucosa en la sangre, efecto de disminución de insulina en la sangre, o efecto de incremento de HDL-C, efecto de disminución del índice aterogénico. Los compuestos heterocíclicos [1] diferentes a aquellos de la fórmula [1] en donde Het es un grupo de la fórmula [5z], D es alquileno que tiene 1 a 2 átomos de carbono, R22 es hidrógeno, alquilo o trihaloalquilo, E es un grupo de la fórmula [4] e Y es oxígeno, son nuevos compuestos que no se han descrito hasta ahora en cualquiera de los documentos . Entre los compuestos [1] de la presente invención, se prefieren aquellos en donde D es alquileno, alquenileno o alquinileno que tiene 3 - 10 átomos de carbono. Otros compuestos preferidos son aquellos en donde Het es un grupo heterocíclico aromático divalente de la fórmula [5] : C5] en donde X es oxígeno, azufre o NR6, Rd es hidrógeno o alquilo, R2 es hidrógeno, alquilo o trihaloalquilo. Los compuestos más preferidos entre compuestos [1] de la presente invención son aquellos en donde Het es un grupo heterocíclico aromático divalente de la fórmula [5], X es oxígeno, azufre o NRe, R6 es hidrógeno o alquilo, R2 es hidrógeno, alquilo o trihaloalquilo, y D es alquileno, alquenileno o alquinileno que tiene 3 - 10 átomos de carbono. Los compuestos todavía más preferidos entre los compuestos [1] de la presente invención son aquellos en donde R1 es fenilo opcionalmente substituido por uno a dos grupos seleccionados de alquilo, halógeno, trihaloalquilo y alcoxi; Het es un grupo heterocíclico aromático divalente de la fórmula [5a] : 15 ~ -< * N-"\ C5a] en donde X es como se definió anteriormente y R15 es alquilo o trihaloalquilo; y D es alquileno o alquenileno que tiene 3 - 7 átomos de carbono. Los compuestos todavía adicionalmente preferidos entre los compuestos [1] de la presente invención son en primer lugar aquellos en donde R es fenilo opcionalmente substituidos por uno a dos grupos seleccionados de alquilo, halógeno, trihaloalquilo y alcoxi, Het es un grupo heterocíclico aromático divalente de la fórmula [5a] , X es oxígeno, azufre o NR6, R6 es hidrógeno o alquilo, R15 es alquilo o trihaloalquilo, D es alquileno o alquenileno que tiene 3 - 5 átomos de carbono, E es un grupo de la fórmula [3], p es 1, Y es oxígeno, R3 es hidrógeno o alquilo y Z es carboxi o alcoxicarbonilo; y en segundo lugar aquellos en donde R1 es fenilo opcionalmente substituido por uno a dos grupos seleccionados de alquilo, halógeno o alcoxi, Het es un grupo heterocíclico aromático divalente de la fórmula [5a] , X es oxígeno, azufre o NR6, Re es hidrógeno o alquilo, R15 es alquilo o trihaloalquilo, D es alquileno, alquenileno o alquinileno que tiene 5 - 7 átomos de carbono, E es un grupo de la fórmula [4], Y es oxígeno, R3 y R4 son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo y Z es carboxi o alcoxicarbonilo .
Los compuestos especialmente preferidos entre los compuestos [1] de la presente invención son en primer lugar aquellos en donde R es fenilo opcionalmente substituido por uno a dos grupos seleccionados de alquilo y alcoxi, Het es un grupo heterocíclico aromático divalente de la fórmula [5a], X es oxígeno, R15 es alquilo, D es alquileno que tiene 3 - 5 átomos de carbono, E es un grupo de la fórmula [3], p es 1, Y es oxígeno, R3 es alquilo y Z es carboxi; y en segundo lugar aquellos en donde R1 es fenilo opcionalmente substituido por uno a dos grupos seleccionados de alquilo, halógeno y alcoxi, Het es un grupo heterocíclico aromático divalente de la fórmula [5a], X es oxígeno, R15 es alquilo, D es alquileno, alquenileno o alquinileno que tiene 5 - 7 átomos de carbono, E es un grupo de la fórmula [4], Y es oxígeno, R3 y R4 son los mismos y cada uno es alquilo y Z es carboxi. Los ejemplos específicos de los compuestos [1] preferidos de la presente invención incluyen los siguientes compuestos heterocíclicos (1)-(14) o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. (1) Acido 2-metil-2-[6-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)- (E) -4-hexeniloxi]propiónico (2) ácido c-5-[4-(5-Metil-2-feniloxazol-4-il)butil]-1, 3-dioxan-r-2-carboxílico (3) ácido 2-metil-2- [6- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) -4-hexiniloxi] propiónico (4) ácido 2-Isobutil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico (5) ácido 2-etil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico (6) ácido 2-metil-c-5-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometilfenil) oxazol-4-il]butil}-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico (7) ácido 2-metil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) - (E) -3-butenil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico (8) ácido c-5- [4- [2- (4-terc-Butilfenil) -5-metiloxazol-4-il]butil) -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico (9) 2-metil-2- [6- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) -hexiloxi] propanol (10) ácido 2-metil-2-[6-[5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] hexiloxi }propiónico (11) ácido 2-metil-c-5-{4-[5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il]butil]-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico (12) ácido 2-metil-c-5-{4-[5-metil-2-(3-fluoro-4-metilfenil) oxazol-4-il]butil]-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico (13) ácido 2-metil-c-5-{4- [5-metil-2- (m-tolil) oxazol-4-il]butil}-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico (14) ácido 2-metil-c-5-[4-[5-metil-2-(3,4-dimetilfenil) oxazol-4-il] butil }-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico. Para propósitos de la presente invención, el término "alquilo" usado aquí significa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo e isoheptilo. Se prefieren los grupos alquilo de cadena recta que tienen 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo y n-propilo. Los ejemplos de la porción alquilo de los grupos "haloalquilo", "trihaloalquilo", "alcoxi", "alcoxicarbonilo", "N-alquilcarbamoilo", "N,N-dialquilcarbamoilo", "l-alquil-5-tetrazolilo" y "2-alquil-5-tetrazolilo" incluyen grupos alquilo como se definen anteriormente. El término "cicloalquilo" significa un grupo cicloalquilo que tiene 4 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopentilo y ciclooctilo. Se prefieren los grupos cicloalquilo que tienen 5 a 7 átomos de carbono. El término "alquileno" significa un grupo alquileno de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 1-metiletileno, 2- metiletileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, nona etileno y decametileno. Se prefieren los grupos alquileno que tienen 3 a 10 átomos de carbono y son más preferidos aquellos que tienen 3 a 7 átomos de carbono . El término "alquenileno" significa un grupo alquenileno de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, etenileno, 1-propenileno, 2-propenileno, 1-butenileno, 2-butenileno, 3-butenileno, 1-pentenileno, 2-pentenileno, 3-pentenileno, 4-pentenileno, 4-metil-3-pentenileno, 1-hexenileno, 2-hexenileno, 3-hexenileno, 4-hexenileno, 5-hexenileno, 1-heptenileno, 2-heptenileno, 3-heptenileno, 4-heptenileno, 5-heptenileno, 6-heptenileno, 1-octenileno, 2-octenileno, 3-octenileno, 4-octenileno, 5-octenileno, 6-octenileno, 7-octenileno, 1-nonenileno, 2-nonenileno, 3-nonenileno, 4-nonenileno, 5-nonenileno, 6-nonenileno, 7-nonenileno, 8-nonenileno, 1-decanileno, 2-decenileno, 3-decenileno, 4-decenileno, 5-decenileno, 6-decenileno, 7-decenileno, 8-decenileno y 9-decenileno. Se prefieren los grupos alquenileno que tienen 3 a 10 átomos de carbono y son más preferidos aquellos que tienen 3 a 7 átomos de carbono . El término "alquinileno" significa un grupo alquinileno de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, etinileno, 1-propinileno, 2-propinileno, 1-butinileno, 2-butinileno, 3-butinileno, 1-pentinileno, 2-pentinileno, 3-pentinileno, 4-pentinileno, 2-metil-3-pentinileno, 1-hexinileno, 2-hexinileno, 3-hexinileno, 4-hexinileno, 5-hexinileno, 1-heptinileno, 2-heptinileno, 3-heptinileno, 4-heptinileno, 5-heptinileno, 6-heptinileno, 1-octinileno, 2-octinileno, 3-octinileno, 4-octinileno, 5-octinileno, 6-octinileno, 7-octinileno, 1-noninileno, 2-noninileno, 3-noninileno, 4-noninileno, 5-noninileno, 6-noninileno, 7-noninileno, 8-noninileno, 1-decinileno, 2-decinileno, 3-decinileno, 4-decinileno, 5-decinileno, 6-decinileno, 7-decinileno, 8-decinileno y 9-decinileno. Se prefieren los grupos alquinileno que tienen 3 a 10 átomos de carbono y son más preferidos aquellos que tienen 3 a 7 átomos de carbono . El término "arilo" significa un grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, fenilo, l-naftilo y 2-naftilo, y se prefiere fenilo. El término "anillo heterocíclico aromático" significa un anillo aromático de 5 - 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo condensado del mismo con un anillo benceno. Los ejemplos incluyen 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, 3-benzofuranilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 3-benzotienilo, 2-oxazolilo, 2-tiazolilo, 2-benzotiazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 2-bencimidazolilo, 1H-1, 2, -triazol-l-ilo, lH-tetrazol-5-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridin-l-óxido-2-ilo, piridin-l-óxido-3-ilo, piridin-l-óxido-4-ilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 1, 3, 5-triazin-2-ilo . El término "anillo heterocíclico aromático divalente" significa un anillo aromático de 5 - 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo condensado del mismo con un anillo benceno. Los ejemplos incluyen pirrolileno, indolileno, furanileno, benzofuranileno, tienileno, benzotienileno, oxazolileno, tiazolileno, benzotiazolileno, imidazolileno, bencimidazolileno, 1H-1, 2, 4-triazolileno, piridinileno, pirimidinileno, pirazinileno y 1, 3, 5-triazinileno. Los ejemplos de "halógeno" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo . Los ejemplos de porción de halógeno de "haloalquilo" y "trihaloalquilo" incluyen el halógeno como se definió anteriormente . Los ejemplos específicos de "trihaloalquilo" incluyen trifluorometilo, triclorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo y 2,2, 2-tricloroetilo. Los compuestos [1] de la presente invención se pueden preparar por los procesos ilustrados posteriormente o en los Ejemplos de trabajo.
PROCESO A Un compuesto [la] de la presente invención en donde E es un grupo de la fórmula [3] y Z es alcoxicarbonilo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto [11] y un compuesto [22] . en donde R1, Het, D, Y, p y R3 tienen el mismo significado como se define anteriormente, y R11 es alquilo. De manera general, la reacción se puede conducir en un solvente apropiado (por ejemplo, un solvente polar tal como acetonitrilo o N, N-dimetilformamida (DMF), solvente de éter tal como tetrahidrofurano (THF) o éter dietílico, solvente de hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o diclorometano, solvente de éter tal como acetato de metilo o acetato de etilo, solvente de hidrocarburo tal como benceno, tolueno o n-hexano, o una mezcla de los mismos) , en la presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, complejo de eterato de trifluoruro de boro) a -20 a 150°C. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase de compuesto [11] y el compuesto [22], o la temperatura de reacción, en general podría ser adecuado que esté entre 30 minutos y 24 horas. El compuesto [22] preferiblemente se usa en una cantidad de 1 a 5 moles a una mol del compuesto [11] .
PROCESO B Un compuesto [lb] de la presente invención en donde E es un grupo de la fórmula [4] y Z es carboxi se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto [12] y un compuesto [13], y luego se trata con ácido.
R3 R4 Acido R »1l—_ H? et-CH2— D1— Y — C— COgH Cib] en donde R1, Het, Y, R3 y R4 tienen el mismos significado como se definen anteriormente, L es un grupo saliente tal como halógeno, metansulfoniloxi o toluensulfoniloxi, T es halógeno, R13 y R14 son los mismos o diferentes y cada uno es alquilo, DI es alquileno, alquenileno o alquinileno que tiene pocos átomos de carbono que aquellos para D por un átomo (D tiene el mismo significado como se define anteriormente) . El compuesto [14] se puede preparar por, en general, tratando un compuesto [13] con un reactivo metálico tal como butil litio o magnesio seguido por la reacción con un compuesto [12] en la presencia de yoduro de cobre o bromuro de cobre a -80 a 150°C, en un solvente aprótico (por ejemplo, un solvente polar tal como acetonitrilo o N, N-dimetilformamida (DMF) , solvente de éter tal como tetrahidrofurano (THF) o éter dietílico, solvente de hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o diclorometano, solvente de éster tal como acetato de metilo o acetato de etilo, solvente de hidrocarburo tal como benceno, tolueno o n-hexano, o una mezcla de los mismos) . Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase de compuesto [12], compuesto [13] y reactivo metálico, o temperatura de reacción, podría ser adecuado que esté entre 30 minutos y 24 horas en general. El reactivo de metal y el compuesto [12] preferiblemente se usan en una cantidad de 1 a 1.2 moles a una mol del compuesto [13]. El compuesto [lb] se puede preparar, en general, por el tratamiento de un compuesto [14] con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico) en un solvente de alcohol (por ejemplo, metanol o etanol) a -80 a 80°C por 5 minutos a 24 horas.
PROCESO C Un compuesto [le] en donde D es alquenileno el cual se une a Het en la porción de enlace no saturada, se puede preparar por la reacción Wittig usando un compuesto [15] y un compuesto [16] .
R1— Het-CHO + Ph3P;!LCH2-Da-E R1— Het-CH=CH-D*-E C15] [16] Clc] en donde R1, Het, E y T tienen el mismo significado como se define anteriormente, Ph es fenilo, D2 es alquenileno que tiene pocos átomos de carbono que aquel para D por dos átomos (D tiene el mismo significado como se define anteriormente) , o un grupo de la fórmula [2] anterior. La reacción se puede conducir, en general, en un solvente similar a aquel usado en el PROCESO A anterior en la presencia de una base (por ejemplo, hidróxido de sodio) a -20 a 150°C. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase de compuesto [15] y compuesto [16], o temperatura de reacción, podría ser adecuado que esté entre 30 minutos y 24 horas en general. El compuesto [16] preferiblemente se usa en una cantidad de 1 a 1.2 moles a una mol del compuesto [15] .
PROCESO D Un compuesto [ld] de la presente invención en donde Het es un grupo de la fórmula [5a] : C5a] en donde X y R15 tienen el mismo significado como se definió anteriormente, E es un grupo de la fórmula [3] ó [4], y Z es alcoxicarbonilo, también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto [17] con oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, pentóxido de fósforo, un reactivo de Davy (2,4-bis (metiltio) -1, 3-ditia-2, 4-difosfetan-2, 4-disulfuro) de metilo, un reactivo de Lawesson (2, 4-bis (4-metoxifenil) -1, 3-ditia-2, 4-difosfetan-2, 4-disulfuro) , amoníaco o alquilamina. Cuando se usa oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo o pentóxido de fósforo, se pueden obtener derivados de oxazol, cuando se usa un metilo reactivo de Davy o un reactivo de Lawesson, se pueden obtener derivados de tiazol, y cuando se usa amoníaco o alquilamina, se pueden obtener derivados de imidazol. etc Ü7) Cid] en donde R1, D y R15 tienen el mismo significado como se define anteriormente, y E1 es un grupo de la fórmula [31] ó [41] : C31] en donde R3, R4, R11, Y y p tienen el mismo significado como se define anteriormente. De manera general, la reacción se puede conducir en un solvente apropiado (por ejemplo, un solvente de hidrocarburo tal como benceno, tolueno o xileno, un solvente de hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o diclorometano, un solvente polar tal como N, N-dimetilformamida (DMF) , solvente de éter como tetrahidrofurano (THF) o éter dietílico, o ácido acético, o una mezcla de los mismos) a -10 hasta 200 °C. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase de reactivo (por ejemplo, oxicloruro de fósforo, reactivo de Lawesson, alquilamina) , la clase de compuesto [17], o temperatura de reacción, en general, podría ser adecuado que esté entre 30 minutos y 24 horas. Preferiblemente se usa oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, pentóxido de fósforo, metilo reactivo de Davy, reactivo de Lawesson, amoníaco o alquilamina, en una cantidad de 1 a 10 moles a una mol del compuesto [17] .
PROCESO E Un compuesto [le] de la presente invención en donde Het es un grupo de la fórmula [5a] anterior, E es un grupo de la fórmula [4] y Z es alcoxicarbonilo, también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto [18] y un compuesto [19].
Cíe] en donde R1, R3, R4, R11, R15, X, Y, L y D1 tienen el mismo significado como se define anteriormente. La reacción se puede conducir, en general, en un solvente similar a aquel usado en el PROCESO A anterior en la presencia de una base (por ejemplo, hidruro de sodio o carbonato de sodio) a -20 a 150 °C. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase de compuesto [18] y el compuesto [19], o temperatura de reacción, en general, podría ser adecuado que esté entre 30 minutos y 24 horas. El compuesto [19] preferiblemente se usa en una cantidad de 1 a 1.2 moles a una mol del compuesto [18] .
PROCESO F Un compuesto [ld] de la presente invención en donde Het es un grupo de la fórmula [5a] anterior, también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto [20] y un compuesto [21] .
C21] Cid] en donde R1, R15, D, E1 y X tienen el mismo significado como se define anteriormente, y L1 es cloro o bromo. La reacción se puede conducir, en general, en la ausencia de un solvente o en un solvente similar a aquel usado en el PROCESO A anterior en la presencia de una base (por ejemplo, hidruro de sodio o carbonato de sodio) a -20 a 150°C.
Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase de compuesto [20] y el compuesto [21], o temperatura de reacción, en general, podría ser adecuado que esté entre 30 minutos y 24 horas. El compuesto [21] preferiblemente se usa en una cantidad de 1 a 1.2 moles a una mol del compuesto [20] .
PROCESO G Un compuesto [lh] de la presente invención, en donde Z es carboxi, se puede preparar sometiendo a hidrolización un compuesto [lg] de la presente invención en donde Z es alcoxicarbonilo . Un compuesto [lg] de la presente invención se puede preparar permitiendo que un compuesto [Ih] de la presente invención se condense con un alcohol [73] o reaccione con un agente de alquilación. Además, un compuesto [li] de la presente invención en donde Z es carbamoilo, N-hidroxicarbamoilo, N-alquilcarbamoilo o N, -dialquilcarbamoilo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto [lh] de la presente invención con un compuesto [82], es decir, amoníaco, hidroxilamina, alquilamina o dialquilamina.
Hidrólisis R1— Het-D-E1 R^-?et— D-E2 Cig] Cih] R 3p1 — OH C73] o Agente de Alquilación R7? 8/ NH C82] R RMfet— D- Cii] en donde R1, R11, Het, D y E1 tienen el mismo significado como se define anteriormente; R7 es hidrógeno y R8 es hidrógeno, hidroxi o alquilo, o R7 es alquilo y R8 es alquilo; E2 es un grupo de la fórmula [32] ó [42]; E3 es un grupo de la fórmula [33] ó [43] : en donde R3, R4, R7, R8, Y y p tienen el mismo significado como se define anteriormente. La hidrólisis del compuesto [lg] de manera general se puede conducir en un solvente mezclado de un solvente de alcohol tal como metanol, etano, isopropanol o alcohol terc-butílico y agua en la presencia de un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido p-toluensulfónico) o una base (por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio) a -20 hasta 150°C. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase de compuesto [lg], o temperatura de reacción, en general, podría ser adecuado que esté entre 30 minutos y 24 horas. El ácido o base preferiblemente se usa en una cantidad de 1 a 20 moles a una mol del compuesto [lg] . Se puede conducir la condensación entre un compuesto [lh] y un alcohol [73], en general, usando el alcohol como un solvente en la presencia de un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido p-toluensulfónico) a -20 hasta 150 °C. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase de compuesto [lh], clase de alcohol, o temperatura de reacción, en general, podría ser adecuado que esté entre 30 minutos y 24 horas. El ácido se usa preferiblemente en una cantidad de 0.1 a 1.2 moles a 1 mol del compuesto [lh] . La reacción de condensación también se puede conducir en un solvente similar a aquel usado en el PROCESO A anterior en la presencia de un agente de condensación (por ejemplo, N,N' -diciclohexilcarbodiimideor 1,1'- 1 carbonildiimidazol) a -20 hasta 150°C. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase de compuesto [lh] , clase de alcohol o agente de condensación, o temperatura de reacción, en general, podría ser adecuado que esté entre 30 minutos y 24 horas. El agente de condensación preferiblemente se usa en una cantidad de 1 a 1.2 moles a 1 mol del compuesto [lh] . La reacción entre un compuesto [lh] y un agente de alquilación (por ejemplo, trimetilsilildiazometano/metanol, yoduro de metilo) se puede conducir en un solvente similar a aquel usado en el PROCESO A anterior a -20 hasta 150°C. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase de compuesto [lh], clase de agente de alquilación, o temperatura de reacción, en general, podría ser adecuado que esté entre 30 minutos y 24 horas. El agente de alquilación preferiblemente se usa en una cantidad de 1 a 2 moles a 1 mol del compuesto [lh] . La reacción entre un compuesto [Ih] y un compuesto [82] se puede conducir en una manera similar a la reacción de condensación entre un compuesto [lh] y un alcohol [73] . Además, un compuesto [li] de la presente invención se puede preparar haciendo reaccionar un derivado reactivo del compuesto [Ih] y un compuesto [82] por un método conocido en la técnica. Los ejemplos de derivados reactivos incluyen reactivos de manera general usados en amidación tales como haluros de ácido (cloruro ácido o bromuro ácido) , anhídrido de ácido mezclado, amida activada, y semejantes. Por ejemplo, cuando se usa haluro de ácido como un derivado reactivo, la reacción se puede conducir en un solvente* aprótico (por ejemplo, un solvente polar tal como acetonitrilo o N, -dimetilformamida (DMF), solvente de éter tal como tetrahidrofurano (THF) o éter dietílico, solvente de hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o diclorometano, solvente de hidrocarburo tal como benceno, tolueno o n-hexano, o una mezcla de los mismos) en la presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, hidróxido de sodio) a -20 hasta 100 °C. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase de haluro de ácido y el compuesto [82], o temperatura de reacción, en general, podría ser adecuado que esté entre 30 minutos y 24 horas. El compuesto [82] preferiblemente se usa en una cantidad de 1 a 1.2 moles a un mol del haluro ácido.
PROCESO H Un compuesto [l ] de la presente invención en donde 3 D es alquenileno el cual se une a Het en la porción de enlace no saturada, también se puede preparar deshidrogenando un compuesto [lj] de la presente invención en donde D es alquileno . Además, un compuesto [Ik] de la presente invención también se puede preparar hidrogenando un compuesto [lm] de la presente invención en donde D es alquinileno el cual se une a Het en la porción de enlace no saturada. Un compuesto [lj] de la presente invención también se puede preparar hidrogenando un compuesto [lk] de la presente invención.
Clm] en donde R1, Het, D2 y E1 tienen el mismo significado como se define anteriormente. La deshidrogenación de un compuesto [lj] se puede conducir haciendo reaccionar el compuesto con N-bromosuccinimida (NBS) o N-clorosuccinimida (NCS) en un solvente similar a aquel usado en el PROCESO A anterior a -20 hasta 150°C, y luego se hace reaccionar con una base (por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio) en solvente de alcohol tal como metanol o etanol. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase de compuesto [lj], o temperatura de reacción, en general, podría ser adecuado que esté entre 30 minutos y 24 horas. Los NBS NCS, o una base preferiblemente se usan en una cantidad de 1 a 1.2 moles a 1 mol del compuesto [lj] . La hidrogenación de un compuesto [lm] se puede conducir en un solvente de alcohol (por ejemplo, metanol o etanol) en la presencia de catalizador de paladio (por ejemplo, carbonato de paladio-calcio o paladio-carbón) a -20 hasta 150°C. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase de compuesto [lm], catalizador de paladio, o temperatura de reacción, en general, podría ser adecuado que esté entre 30 minutos y 24 horas. El catalizador de paladio preferiblemente se usa en una cantidad de 0.05 a 0.5 moles a 1 mol de compuesto [lm] . La hidrogenación de un compuesto [lk] se puede conducir en un solvente de alcohol (por ejemplo, metanol o etanol) en la presencia de catalizador de paladio (por ejemplo, paladio-carbono) a -20 a 150 °C. Aunque el tiempo de 3 reacción varía dependiendo de la clase de compuesto [lk], catalizador de paladio, o temperatura de reacción, en general, podría ser adecuado que esté entre 30 minutos y 24 horas. El catalizador de paladio preferiblemente se usa en una cantidad de 0.05 a 0.2 moles a 1 mol de compuesto [lk] .
PROCESO I Un compuesto [In] de la presente invención en donde Z es hidroximetilo se puede preparar reduciendo un compuesto [lg] de la presente invención en donde Z es alcoxicarbonilo.
Reducción R1— Het — D— E1 R Het — D— E- [lg] Cln) en donde R1, Het, F, E1 tienen el mismo significado como se define anteriormente, E4 es un grupo de la siguiente fórmula [34] ó [44] : [34] en donde R , R , Y y p tienen el mismo significado como ,se define anteriormente.
La reacción se puede conducir en la presencia de un agente de reducción (por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio o hidruro de diisobutilaluminio y litio) en un solvente apropiado (por ejemplo, solvente de éter tal como tetrahidrofurano (THF) o éter dietílico, un solvente polar tal como N, N-dimetilformamida (DMF) o sulfóxido de dimetilo, un solvente de alcohol tal como metanol, etanol o isopropanol, o una mezcla de los mismos) a -20 hasta 100°C. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase de compuesto [lg] o temperatura de reacción, en general, podría ser adecuado que esté entre 30 minutos y 24 horas. El agente de reducción preferiblemente se usa en una cantidad de 0.5 a 2 moles a un mol del compuesto [lg] .
PROCESO J Un compuesto [lq] en donde E es un grupo de la fórmula [3] ó [4] y Z es ciano, se puede preparar a partir de un compuesto [lp] de la presente invención en donde Z es carbamoilo o N-hidroxicarbamoilo.
Agente de Deshidratación, etc R1— Het-D-E5 R^et— D-E6 Clp] Clq] en donde R1, Het y D tienen el mismo significado como se define anteriormente, E5 es un grupo de la fórmula [35] ó [45], y E6 es una fórmula del grupo [36] ó [46]: C35] C45] C36] C46] en donde R3, R4, Y y p tienen el mismo significado como se define anteriormente, y R12 es hidrógeno o hidroxi. Cuando se usa el compuesto de partida en donde Z es carbamoilo, es decir, R12 es hidrógeno, se puede tratar de manera general con un agente de deshidratación (por ejemplo, pentóxido de fósforo, cloruro de tionilo, anhídrido trifluoroacético o N,N-diciclohexilcarbodiimida) sin un solvente o en un solvente similar a aquel usado en el PROCESO A anterior. Aunque, el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase de compuesto [lp]/ la clase de agente de deshidratación, o temperatura de reacción, podría ser adecuado que este entre 30 minutos y 24 horas en general. El agente de deshidratación, preferiblemente se usa en una cantidad de 1 a 5 moles a 1 mol del compuesto [lp] . Cuando se usa el compuesto de partida, en donde Z es N-hidroxicarbamoil, es decir, R12 es hidroxi, la reacción se puede conducir de acuerdo con el método de A. Liguori et al., Synthesis, 168(1987).
PROCESO K Un compuesto [lr] de la presente invención, en donde E es un grupo de la fórmula [3] ó [4] y Z es lH-5-tetrazolilo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto [Iq] de la presente en donde Z es ciano con una azida.
Azida R1— Het— D-E6 ^ RHiet— D-E7 [lq] Clr] en donde R1, Het, D y E6 tienen el mismo significado como se define anteriormente, y E7 es un grupo de la fórmula [37] ó [47]: en donde, R3, R4, Y y p tienen el mismo significado como se define anteriormente. La reacción se puede conducir de manera general en un solvente apropiado (por ejemplo, un solvente de alcohol tal como metanol, etanol o metoxietanol, solvente de hidrocarburo tal como benceno o tolueno, solvente de hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o diclorometano, solvente polar tal como N, N-dimetilformamida (DMF) o dimetil sulfóxido, solvente de éter tal como tetrahidrofurano (THF) , o una mezcla de los mismos) en la presencia de una azida (por ejemplo, azida de sodio, trimetilsilano de azida, o trimetilestaño de azida) de 0 a 200 °C. La reacción se puede conducir en la coexistencia de un aditivo tal como cloruro de litio o cloruro de amonio. Aunque, el tiempo de reacción varía dependiendo de la clase de compuesto [lq] , la clase de la azida, o temperatura de reacción, podría ser adecuado que este entre 30 minutos y 100 horas en general.
PROCESO L Un compuesto [ls] de la presente invención en donde E es un grupo de la fórmula [3] ó [4] y Z es l-alquil-5-tetrazolilo o 2-alquil-5-tetrazolilo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto [Ir] de la presente invención en donde Z es lH-5-tetrazolilo con un agente de alquilación.
R20-L R1— Het-D^)7 R^-Het-D-E8 Clr] Cls] en donde R1, Het, D, E7 y L tienen el mismo significado como se define anteriormente, R20 es alquilo y E8 es un grupo de la fórmula [38] ó [48] : en donde R3, R4, Y, p y R20 tienen el mismo significado como se define anteriormente. La reacción se puede conducir, por ejemplo, en un solvente similar a aquel, usado en el PROCESO A anterior en la presencia de un agente de alquilación (por ejemplo, haluro de alquilo, mesilato de alquilo o tosilato de alquilo) y una base de O a 150°C. Los ejemplos de una base que se usa, incluyen una amina orgánica (por ejemplo, piridina o trietilamina), un hidruro metálico (por ejemplo, hidruro de sodio) , una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio o hidróxido de sodio) . Aunque, el tiempo de reacción varía dependiendo del tipo del material de partida, o temperatura de reacción, podría ser adecuado que este en general, entre 30 minutos y 100 horas. El agente de halogenación y la base son usados, cada uno, en una cantidad de 1 a 10 moles, preferiblemente 1 a 5 moles a una mol del compuesto [lr] . Los presentes compuestos pueden existir como tautómeros . La presente 7" invención abarca tautómeros respectivos dentro del alcance de la invención. Los presentes compuestos pueden existir como isómeros geométricos debido a la presencia de un enlace doble. La presente invención abarca isómeros geométricos respectivos y una mezcla de los mismos. Los presentes compuestos pueden existir como estereoisómeros debido a la presencia de un átomo de carbono asimétrico. La presente invención abarca estereoisómeros respectivos y una mezcla de los mismos. -Tal estereoisómero se puede obtener de una mezcla por medio de cromatografía de columna de gel de sílice. Además, el estereoisómero se puede obtener de una mezcla por cromatografía líquida usando una columna para separar una sustancia ópticamente activa (por ejemplo, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OF, DAICEL, Ltd.). Cuando el compuesto de la presente invención tiene un grupo carboxi, se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable por un método conocido. Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable incluyen sal de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.), sal de metal alcalino terreo (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, etc.), sal de amonio, sal con una amina orgánica (por ejemplo, trietil amina, lisina, arginina, etc.), y similares. Por ejemplo, una sal de metal alcalino del presente compuesto se puede preparar adicionando un equivalente de hidróxido de sodio o hidróxido de potasio al presente compuesto, preferiblemente er un solvente alcohólico. Una sal de metal alcalino terreo del presente compuesto se puede preparar disolviendo la sal de metal alcalino obtenida de acuerdo con el método antes mencionado en agua, metanol, etanol o un solvente mezclado de los mismos y agregar un equivalente de cloruro de calcio o similares.
Cuando el presente compuesto es básico, se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable por un método conocido. Los ejemplos de sal incluyen, una sal con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, o similares; o una sal con un ácido orgánico tal como ácido fumárico, ácido maleico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, o similares. Por ejemplo, un clorhidrato del presente compuesto se puede preparar agregando un equivalente de ácido clorhídrico al presente compuesto, preferiblemente en un solvente de alcohol . El presente compuesto o una sal del mismo se puede aislar y purificar de la mezcla de reacción de la reacción anterior por cualquiera de los métodos convencionales, por ejemplo, extracción, concentración, neutralización, filtración, recristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa delgada, y similares . Los compuestos usados como el material de partida en la preparación de los presentes compuestos son compuestos conocidos, o pueden ser, por ejemplo, preparados de acuerdo con los procesos ilustrados posteriormente o aquellos descritos en los Ejemplos de Referencia.
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS [lia] Y [11b] Entre los compuestos de la fórmula [11] usados como el material de partida en el PROCESO A, aquellos en donde D es CH?-D1 e Y es oxígeno (compuesto [lia]) o azufre (compuesto [11b]) se pueden preparar de acuerdo con los siguientes procesos . en donde R1, Het, D1, p, T y L tienen el mismo significado como se define anteriormente. El compuesto [51] se puede obtener mediante condensación por deshidratación de un compuesto [50] y acetona en un solvente apropiado (por ejemplo, benceno) en la presencia de un catalizador ácido (por ejemplo, ácido p-toluensulfónico) . El compuesto [52] se puede obtener agregando tri-n-butilfosfina y yoduro de cobre al compuesto [51] en un solvente apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano anhidro) y permitiendo que reaccione con el compuesto [12] a temperatura de -60° o inferior. Se puede usar magnesio en lugar de tri-n-butilfosfina y yoduro de cobre. El compuesto [lia] se puede obtener tratando el compuesto [52] en un solvente apropiado (por ejemplo, etanol o metanol) bajo una condición acídica (por ejemplo, en la presencia de p-toluensulfonato de piridinio) de 0 a 100°C. El compuesto [11b] se puede obtener convirtiendo el compuesto [lia] en un bromuro a través de la reacción con un agente de bromación (por ejemplo, trifenilfosfina/tetrabromuro de carbono o tribromuro de fósforo) en un solvente apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano, benceno), y luego hacerlo reaccionar con tiourea a -20 a 100 °C.
PREPARACIÓN DEL COMPUESTO [50a] Entre los compuestos de la fórmula [50] usados como el material de partida en la preparación del compuesto [lia] anterior, los compuestos [50a] en donde p es 1 se pueden preparar de acuerdo con los siguientes procesos. en donde D1 y T tienen el mismo significado como se define anteriormente, y R18 es alquilo. El compuesto [55] se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto [53] y un diéster de ácido malónico [54] en un solvente apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano anhidro) en la presencia de un catalizador básico (por ejemplo, hidruro de sodio) de -50 a 100 °C. El compuesto [50a] se puede obtener sometiendo el compuesto [55] a la reacción de una manera similar a aquella descrita en el PROCESO I anterior.
PREPARACIÓN DEL COMPUESTO [50b] Entre los compuestos de la fórmula [50] usados como el material de partida en la preparación del compuesto [lia] anterior, los compuestos [50b] en donde p es 0 se pueden preparar de acuerdo con los siguientes procesos, en donde, D1 y T tienen el mismo significado como se define anteriormente . El compuesto [50b] se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto [56] con un agente de oxidación (por ejemplo, tetróxido de osmio) en un solvente apropiado (por ejemplo, éter dietílico) de -20 a 50°C.
PREPARACIÓN DEL COMPUESTO [50c] Entre los compuestos de la fórmula [50] usados como el material de partida en la preparación del compuesto [lia] anterior, los compuestos [50c] en donde, p es 2 se pueden preparar de acuerdo con los siguientes procesos. en donde D1, T y R18 tienen el mismo significado como se define anteriormente . El compuesto [59] se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto [55] y un compuesto [58] en un solvente apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano o etanol) en la presencia de una base (por ejemplo, alcóxido de sodio tal como etóxido de sodio o hidruro de sodio) de 20°C a temperatura ambiente. El compuesto [60] se puede obtener sometiendo el compuesto [59] a hidrólisis de una manera similar a aquella descrita en el PROCESO G anterior, seguido por la reacción de descarboxilación por calentamiento de 50 a 150°C en la ausencia de un solvente o en un solvente apropiado (por ejemplo, xileno, tolueno, acetato de etilo, o una mezcla de los mismos) . El compuesto [50c] se puede obtener sometiendo el compuesto [60] a reducción de una manera similar a aquella descrita en el PROCESO I anterior. El compuesto [50c] también se puede obtener sometiendo el compuesto [60] a esterificación de una manera convencional, seguido por la reducción de una manera similar a aquella descrita anteriormente.
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS [11c] Y [lid] Entre los compuestos de la fórmula [11] usados como el material de partida en el PROCESO A, aquellos en donde Het es un grupo de la fórmula [5a], D es D1 -CH2/ p es 1, y Y es oxígeno (compuesto [11c]) o azufre (compuesto [lid]) se pueden preparar de acuerdo con los siguientes procesos. en donde R1, R15, R18, D1, X y L tienen el mismo significado como se define anteriormente. El compuesto [81] se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto [18] y un dialquil ácido malónico en un solvente apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano o etanol) en la presencia de una base (por ejemplo, alcóxido de sodio tal como etóxido de sodio o hidruro de sodio) de -20°C a temperatura ambiente. El compuesto [11c] se puede obtener sometiendo el compuesto [81] a la reacción de una manera similar a aquella descrita en el PROCESO I anterior. El compuesto [lid] se puede obtener sometiendo el compuesto [11c] a la reacción similar a aquella en donde el compuesto [11b] se obtiene del compuesto [lia] .
PREPARACIÓN DEL COMPUESTO [13] El compuesto [13] usado como el material de partida en el PROCESO B se puede preparar de acuerdo con los siguientes procesos.
R3 R4 R3 R4 T— O1-! [53) ?.j?__ _, pn olí T— ní-Y— c— C02Rp [19] 161] R3 R4 Hidrólisis \ / T— D1— Y — C— C02H [62] R13 R14 en donde R3, R4, Rn, R13, R14, D1, Y y T tienen el mismo significado como se define anteriormente. El compuesto [61] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [19] y compuesto [53] de una manera similar a aquella descrita en el PROCESO E. El compuesto [62] se puede obtener tratando el compuesto [61] de una manera similar a la hidrólisis descrita en el PROCESO G anterior. El compuesto [13] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [62] y compuesto [63] en un solvente apropiado (por ejemplo, tolueno) de 90 a 150°C.
PREPARACIÓN1 DEL COMPUESTO [16] El compuesto [16] usado como el material de partida _en el PROCESO C se puede preparar de acuerdo con los siguientes procesos.
Ph3P T-CHg-D2-^ + Ph3P-CH2-D -E C64] C16] en donde E, D , T y Ph tienen el mismo significado como se define anteriormente. El compuesto [16] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [61] y trifenilfosfina en un solvente similar a aquel descrito en el PROCESO A anterior de -20 a 150°C.
PREPARACIÓN DEL COMPUESTO [17] El compuesto [17] usado como el material de partida en el PROCESO D se puede preparar de acuerdo con los siguientes procesos. [72] [17] en donde R1, R11, R15, R18, E1, E2, D y T tienen el mismo significado como se define anteriormente. El compuesto [67] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [65] y compuesto [66] en un solvente similar a aquel descrito en el PROCESO A anterior en la presencia de una base (por ejemplo, trietilamina o dimetilanilina) de -20 a 150°C. El compuesto [69] se puede obtener del compuesto [67] y [68] de una manera similar a aquella usada para la preparación del compuesto [59] anterior. El compuesto [70] se puede obtener del compuesto [69] de una manera similar a aquella usada para la preparación del compuesto [60] anterior. El compuesto [72] se puede obtener permitiendo que el compuesto [70] y compuesto [71] reaccionen en un solvente apropiado (por ejemplo, piridina) de 50 a 110°C, y luego de 30 a 100°C después de la adición de agua. El compuesto [17] se puede obtener sometiendo el compuesto [72] a la reacción similar a aquella descrita en el PROCESO G anterior, en donde el compuesto [lg] se obtiene del compuesto [lh] .
PREPARACIÓN DEL COMPUESTO [68a] Entre los compuestos de la fórmula [68], usados como el material de partida en la preparación del compuesto [17] anterior, el compuesto [68a] en donde E1 es un grupo de la fórmula [31] se puede preparar de acuerdo con los siguientes procesos . en donde D, T, Y, p, R3 y R11 tienen el mismo significado como se define anteriormente. El compuesto [68a] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [22] y compuesto [74] el cual se puede preparar de la misma manera como el compuesto [50], de una manera similar a aquella descrita en el PROCESO A anterior.
PREPARACIÓN DEL COMPUESTO [68b] Entre los compuestos de la fórmula [68] usados como el material de partida en la preparación del compuesto [17] anterior, los compuestos [68b] en donde E1 es un grupo de la fórmula [41] se pueden preparar de acuerdo con los siguientes procesos.
R3 R4 R3 R4 T-D-T [75] HY—C-C02Rp T-D-Y—C—C02Rp [19] [68b] en donde, D, T, Y, R3, R4 y R11 tienen el mismo significado como se define anteriormente. El compuesto [68b] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [19] y el compuesto [75] de una manera similar a aquella descrita en la preparación del compuesto [61] anterior.
PREPARACIÓN DEL COMPUESTO [18] El compuesto [18] usado como el material de partida en el PROCESO E se puede preparar de acuerdo con los siguientes procesos. en donde R1, R11, R15, X, D1 y L tienen el mismo significado como se define anteriormente. El compuesto [77] se puede obtener del compuesto [76] obtenido por un método como se describió en el PROCESO D anterior, de acuerdo con un método similar a aquel descrito en el PROCESO I anterior. El compuesto [18] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [77] y un agente de bromación (por ejemplo, trifenilfosfina/tetrabromuro de carbono) o un haluro de sulfonilo (por ejemplo, cloruro de p-toluensulfonilo) en un solvente similar a aquel descrito en el PROCESO A anterior de -20 a 150°C.
PREPARACIÓN DEL COMPUESTO [21] El compuesto [21] usado como el material de partida en el PROCESO F se puede preparar de acuerdo con los siguientes procesos. [79] C80] [21] en donde R , D, E y L tienen el mismo significado como se define anteriormente. El compuesto [79] se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto [78] con un agente de oxidación (por ejemplo, ácido m-cloroperbenzoico) en un solvente apropiado (por ejemplo, diclorometano) de -10°C a temperatura ambiente. El compuesto [80] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [79] con cloruro de litio o bromuro de litio en un solvente apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano anhidro) a temperatura ambiente. El compuesto [21] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [80] con un reactivo de Jones (por ejemplo, ácido sulfúrico concentrado y óxido de cromo (VI) ) a temperatura ambiente. El compuesto de la presente invención tiene efecto de disminución de triglicéridos en la sangre y efecto de disminución de LDL-C, y por lo tanto es útil en la prevención y tratamiento de padecimientos tales como hiperlipidemia, los cuales son causados por el elevado nivel de triglicéridos en la sangre o nivel de colesterol total. Los presentes compuestos muestran varios efectos en el ratón KK-AY, animal modelo NIDDM el cual desarrolla hipertrigliceridemia, hiperglice ia e hiperinsulinemia, tal como el efecto de disminución de triglicéridos en la sangre, efecto de disminución del colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (posteriormente referido como ?VLDL-C"') , efecto de disminución de LDL-C, y efecto de disminución de glucosa en la sangre, efecto de disminución de insulina en la sangre, o efecto de incremento de HDL-C o efecto de disminución del índice aterogénico, y se espera que sea un agente terapéutico o preventivo especialmente excelente para la arteriosclerosis en comparación con compuesto conocidos. Además, la toxicidad de los presentes compuestos es demasiado baja comparada con la dosis efectiva. Por consiguiente, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención no sólo son útiles en la prevención y tratamiento de arteriosclerosis causada por hiperlipidemia sino también aplicables para la prevención y tratamiento de, por ejemplo, infarto al miocardio, padecimientos de la arteria coronaria incluyendo reoclusión después de la angioplastía coronaria transluminal percutánea (ACTP) , padecimiento cardíaco isquémico y angina de pecho, causado por padecimientos de la arteria coronaria, infarto cerebral incluyendo infarto de la rama cortical e infarto de la rama de penetración, trombo y arteriosclerosis causada por los mismos, y similares. Además, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden usar en la prevención y tratamiento de obesidad, hipertensión, diabetes mellitus, especialmente diabetes mellitus no dependiente de la insulina. Cuando el compuesto de la invención se administra como una medicina, se puede administrar a mamíferos inclusive de humanos como tal o como una composición farmacéutica que contiene el compuesto en un portador inerte y no tóxico farmacéuticamente aceptable a una concentración de, por ejemplo, 0.1% a 99.5%, preferiblemente de 0.5% a 90%. Los ejemplos de portadores útiles incluyen diluyentes sólidos, semisólidos, o líquidos, rellenadores, y otros auxiliares de formulación, y al menos uno de ellos se emplea. La composición farmacéutica se administra preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar en forma intravenosa, oralmente, en tejidos, localmente (por ejemplo, transdérmica) o rectal. Una forma de dosificación adecuada para cada método de administración es por supuesto empleada. La administración oral es especialmente preferida. La dosificación de la composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de arteriosclerosis, preferiblemente se ajustará en consideración de las condiciones del paciente tal como la edad, peso corporal, la ruta de administración, naturaleza y severidad del padecimiento; pero la dosificación diaria del compuesto de la presente invención como un ingrediente activo para adulto de manera general puede ser 0.1 - 100 mg/humano, preferiblemente 0.5 - 20 mg/humano. El intervalo de dosis anterior no es crítico y una dosificación inferior bajo el intervalo puede ser suficiente en algunos casos, mientras que una dosificación mayor sobre el intervalo puede ser necesaria en otros casos. La dosificación diaria se puede administrar de 2 a 3 divisiones . Cuando la composición farmacéutica es usada en la prevención o tratamiento de diabetes mellitus u otros padecimientos, la dosis del presente compuesto se puede ajustar de acuerdo con aquellas descritas anteriormente.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN Los siguientes Ejemplos incluyendo Ejemplos de Referencia, Ejemplos de Trabajo y Ejemplos de Formulación, se proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente invención con más detalle, lo cual no se deberá construir como limitante del alcance de la presente invención.
Ejemplo de Referencia 1 (4-clorobutil) malonato de dietilo A 458 ml de tetrahidrofurano seco (THF) se adicionaron 13.4 g de hidruro de sodio al 60%, y se adicionaron por goteo 160.6 g de malonato de dietilo con agitación bajo enfriamiento con hielo. Después de la adición, la agitación se continuó por 15 minutos, y se adicionaron 57.3 g de l-bromo-4-clorobutano. La mezcla se agitó por 50 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en agua helada, se neutralizó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se destiló bajo presión reducida para proporcionar 26.8 g del compuesto objetivo como aceite incoloro. P.e. 127-130°C (5mmHg) Los siguientes compuestos se prepararon por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 1. " (3-cloropropil) alonato de dietilo; y (5-cloropentil) malonato de dietilo.
Ejemplo de Referencia 2 (5-hexenil) malonato de dietilo A 120 ml de tetrahidrofurano seco (THF) se adicionó 4.9 g de hidruro de sodio al 60%, y se adicionó por goteo 29.5 g de malonato de dietilo con agitación bajo enfriamiento con hielo. Después de la adición, la agitación se continuó por 15 minutos, y luego se adicionó 10 g de 6-bromo-l-hexeno a la mezcla y se calentó a reflujo por 21 horas. La solución de reacción se enfrió, se vertió en agua helada, se neutralizó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice ( akogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo=20:l) para proporcionar 14.5 g del compuesto objetivo como aceite amarillento. 1H-RMN (CDCl3)d: 1.23-1.47 (10H, m) , 1.84-2.11 (4H, m) , 3.28-3.37 (1H, ) , 4.14-4.25 (4H, m) , 4.91-5.05 (2H, m) , 5.69-5.90 (ÍH, m) .
Ejemplo de Referencia 3 6-Cloro-2-hidroximetil-l-hexanol A 214 ml de éter seco se agregó 8 g de hidruro de aluminio y litio, y se agregó por goteo una solución de 26.7 g de (4-clorobutil) malonato dietílico/53 ml de éter seco con agitación bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió con agua helada, y se agregó gradualmente 173 ml de tetrahidrofurano/14.7 ml de agua. Entonces, se agregó 14.7 ml de una solución de hidróxido de sodio 1N y 35 ml de agua, se agitó por 15 minutos, se filtró para remover insolubles. Lo filtrado se concentró para proporcionar 18.2 g del compuesto objetivo como un aceite incoloro. XH- MN (CDCl3)d: 1.22-1.38 (2H, m) , 1.42-1.58 (2H, ) , 1.68-1.88 (3H, m) , 2.36-2.44 (2H, m) , 3.55 (2H, t) , 3.61-3.72 (2H m), 3.77-3.88 (2H, ) . Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 3. 5-Cloro-2-hidroximetil-l-pentanol; 7-Cloro-2-hidroximetil-l-heptanol; y 2-Hidroximetil-7-octen-l-ol .
Ejemplo de Referencia 4 c-5- (4-clorobutil) -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo A 270 ml de acetonitrilo se agregó 18 g de 6-cloro-2-hidroximetil-l-hexanol y 44 g de piruvato de metilo. A la mezcla de solución, se agregó 65.2 g de eterato trifluoruro de boro (alrededor de 47%) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó por 14 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución de bicarbonato de sodio en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera^, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ( akogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo = 10:1) para proporcionar 14.8 g de compuesto objetivo como un aceite amarillento. 1H-R N (CDCl3)d: 0.99-1.11 (2H, m) , 1.37-1.55 (5H, m) , 1.68-1.82 (2H, m) , 1.95-2.09 (ÍH, m) , 3.41 (2H, t) , 3.48-3.60 (2H, m) , 3.83 (3H, s) , 3.92-4.00 (2H, ) . Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 4. c-5- (3-cloropropil) -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo; y c-5- (5-cloropentil) -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo.
Ejemplo de Referencia 5 [4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) - (Z) -2-butenil] malonato dietílico Se disolvió 2- [4-cloro- (Z) -2-buteniloxi] tetrahidro- 2H-pirano (100 g) en 2000 ml de tetrahidrofurano seco/600 ml de N,N-dimetilformamida seca. A la solución se agregó 100 g de malonato dietílico, y después 25 g de hidruro de sodio al 60% con agitación bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ( akogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo = 9:1) para proporcionar 65.5 g del compuesto objetivo como aceite. iH-RMN (CDCl3)d: 1.27 (6H, t) , 1.50-1.90 (6H, ) , 2.67 (2H, t), 3.39 (1H, t) , 3.45-3.60 (1H, m) , 3.80-3.95 (1H, m) , 4.05-4.35 (6H, ) , 4.61 (1H, dd) , 5.45-5.75 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 6 2-Hidroximetil-6- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) - (Z) -4-hexen-l-ol Se disolvió [4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) - (Z) -2-butenil] malonato dietílico (65.5 g) en 650 ml de tetrahidrofurano seco, y se agregó a ello 15.1 g de borohidruro de sodio . Se agregó gradualmente por goteo una solución de 110 g de metanol/275 ml de tetrahidrofurano con agitación bajo calentamiento a reflujo. Después, se agregó 13.18 g de cloruro de litio y 11 g de borohidruro de sodio y se sometió a reflujo por 1.5 horas. La solución de reacción se enfrió y se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, cloroformo) para proporcionar 22.8 g del compuesto objetivo como aceite. ^-RM (CDCl3)d: 1.40-1.90 (7H, m) , 2.20 (2H, br) , 2.26 (2H, ddd), 3.46-3.90 (6H, m) , 4.10-4.30 (2H, m) , 4.68 (ÍH, dd) , 5.50-5.80 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 7 c-5- [4-hidroxi- (Z) -2-butenil] -2-metil-l, 3-dioxan-r- 2-carboxilato de metilo Se agregó por goteo eterato trifluoruro de boro (alrededor de 47%, 26.8 g) a una solución de 21.79 g de 2-hidroximetil-6- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) - (Z) -4-hexen-l-ol, 430 ml de acetonitrilo y 38.57 g de piruvato de metilo bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó por 15 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en una solución de bicarbonato de sodio en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ( akogel®, n-hexano: acetato de etilo = 7:1) para proporcionar 5.36 g del compuesto objetivo como aceite. 1H-RM (CDCl3)d: 1.51 (3H, s) , 1.85 (2H, dd) , 1.95-2.20 (ÍH, ) , 3.43 (2H, dd) , 3.84 (3H, s) , 3.95 (2H, dd) , 4.14 (2H, dd) , 5.44 (ÍH, ddd), 5.70 (1H, ddd).
Referencia del Ejemplo 8 c-5- [4-cloro- (Z) -2-butenil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo Se disolvió c-5- [4-hidroxi- (Z) -2-butenil] -2-metil-1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo (538 mg) en 12 ml de N,N-dimetilformamida, y 1.13 g de 2, 4, 6-trimetilpiridina y se agregó 396 mg de cloruro de litio. Después se agregó por goteo 1.07 g de cloruro de metansulfonilo enfriado con hielo, la mezcla se agitó por 9 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en agua helada, se agregó a esta 0.5 N de ácido clorhídrico y la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo = 9:1) para proporcionar 561 mg del compuesto objetivo como aceite. XH-RMN (CDCl3)d: 1.52 (3H, s) , 1.89 (2H, dd) , 2.00-2.20 (ÍH, m) , 3.45 (2H, dd) , 3.85 (3H, s) , 3.95 (2H, dd) , 4.00 (2H, dd) , 5.53 (ÍH, ddd), 5.72 (ÍH, ddd).
Ejemplo de Referencia 9 c-5- [4-yodo- (E) -2-butenil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo Se disolvió c-5- [4-cloro- (Z) -2-butenil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo (300 mg) en 5 ml de acetona, y se agregó yoduro de sodio a la misma. La mezcla se calentó a reflujo por 2 horas. La solución de reacción se enfrió, se agregó agua helada a la misma y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para proporcionar 353 mg del compuesto objetivo como aceite. 1H-BMN (CDCl3)d: 1.51 (3H, s) , 1.79 (2H, dd) , 2.00-2.20 (ÍH, m) , 3.41 (2H, dd) , 3.81 (2H, dd) , 3.84 (3H, t) , 3.93 (2H, dd), 5.48-5.93 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 10 c-5- (4-yodobutil) -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo Se disolvió c-5- (4-clorobutil) -2-metil-l, 3-dioxan-r- 2-carboxilato de metilo (14.8 g) en 148 ml de acetona y se agregó 44.2 g de yoduro de sodio. La mezcla se agitó por 22.5 horas a 40 °C. La solución de reacción se concentró, se agregó agua al residuo, y la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para proporcionar 19.9 g del compuesto objetivo como aceite. ^-RMN (CDCl3)d: 0.99-1.10 (2H, m) , 1.30-1.45 (2H, m) , 1.51 (3H, s), 1.72-1.86 (2H, m) , 1.97-2.08 (ÍH, m) , 3.16 (2H, t), 3.40 (2H, t), 3.83 (3H, s) , 3.92-4.00 (2H, m) . Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el -Ejemplo de Referencia 10. c-5- (3-yodopropil) -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, y c-5- (5-yodopentil) -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo.
Ejemplo de Referencia 11 6-Bromo-l- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -2-hexino Se disolvió 13.46 g de 3- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -1-propina, bajo flujo de argón en 135 ml de tetrahidrofurano • anhidro, y se agregó por goteo 60 ml de una solución de hexano de n-butillitio 1.6 N durante 20 minutos con agitación a -10°C de temperatura interna. La mezcla se agitó por 1 hora a la misma temperatura. Después se agitó por 1 hora adicional a temperatura ambiente, la temperatura interna se cambió a -3°C, y se agregó 16.7 ml de triamida de hexametilfosfórico (HMPA) a la mezcla. Después se agregó 58.14 g de 1, 3-dibromopropano en una porción a —10°C de temperatura interna, y la mezcla se agitó por 12 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con éter, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se destiló bajo presión reducida para proporcionar 12.0 g del compuesto objetivo como aceite incoloro. P.e. 121-126°C (5 mmHg) .
Ejemplo de Referencia 12 2- (6-bromohexiloxi) -2-metilpropionato de metilo A 120 ml de N, N-dimetilformamida seca, se agregó 4.0 g de hidruro de sodio al 60%. A la mezcla se agregó por goteo 11.81 g de 2-hidroxiisobutirato de metilo con agitación bajo enfriamiento con hielo, y se agitó por 10 minutos. Después, se agregó 122 g de 1, 6-dibromohexano y se agitó por 15 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ( akogel® 200°C, n-hexano: acetato de etilo = 20:1) para proporcionar 6.25 g del compuesto objetivo como aceite amarillento. ^-RMN (CDCl3)d: 1.42-1.65 (12H, m) , 1.80-1.94 (2H, m) , 3.32-3.45 (4H, m) , 3.73 (3H, s). Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 12. 2- (5-bromopentiloxi) -2-metilpropionato de metilo, 2- (7-bromoheptiloxi) -2-metilpropionato de metilo, 2- (8-bromooctiloxi) -2-metilpropionato de metilo 2-metil-2-[6- (tetrahidro-2H-piran-2-?loxi ) -4-hexiniloxi] propionato, 2- (6-bromohexiloxi) -2-metilpropionato de etilo, y 2- [6- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) - (E) -4-hexeniloxi] -2-metilpropionato de metilo.
Ejemplo de Referencia 13 2- (6-hidroxi-4-hexiniloxi) -2-metilpropionato de etilo Se disolvió 2-metil-2- [6- (terahidro-2H-piran-2-iloxi) -4-hexiniloxi] propionato de etilo (3.72 g) en 37 ml de etanol, y se agregó 15.372 mg de Amberlyst® a la misma y la mezcla se agitó por 1 hora a 55-60°C. Después del enfriamiento, la mezcla se filtró y lo filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel®, C-200, n-hexano: acetato de etilo = 9:1-3:1) para proporcionar 1.98 g del compuesto objetivo como un aceite amarillo pálido. 1H-R N (CDCl3)d: 1.29 (3H, t) , 1.42 ( 6H, s) , 1.70-1.83 (2H, m) , 2.30-2.39 (2H, m) , 3.44-3.50 (2H, m) , 4.14-4.26 (4H, m) .
Ejemplo de Referencia 14 2-metil-2- (8-noneniloxi) propionato de metilo A 500 ml de N,N-dimetilformamida seca, se agregó 17 g de hidruro de sodio al 60%, y 48 g de 2-hidroxiisobutirato de metilo por goteo con agitación bajo enfriamiento con hielo, y se agitó por 10 minutos. Después, se agregó 100 g de 9-bromo-l-nonano (pureza: 63.4%), y la mezcla se agitó por 15 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se destiló bajo presión reducida para proporcionar 29.9 g del compuesto objetivo como aceite amarillento. P.e. 124-127°C (8 mmHg) . Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 14. 2- (6-hepteniloxi) -2-metilpropionato de metilo, 2-metil-2- (7-octeniloxi) propionato de metilo y 2- (9-deceniloxi) -2-metilpropionato de metilo.
Ejemplo de Referencia 15 2- (8, 9-epoxinoniloxi) -2-metilpropionato de metilo Se disolvió 2-metil-2- (8-noneniloxi) propionato de metilo (40 g) en 320 ml de cloruro de metileno, y se agregó 40.8 g de ácido 3-cloroperbenzoico al 70% con agitación bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó por 15 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtró para remover insolubles, y lo filtrado se concentró. El residuo se disolvió en n-hexano y se lavó 4 veces con una solución de carbonato de potasio al 10%, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para proporcionar 43.2 g del compuesto objetivo como aceite incoloro. 1H-RMN (CDCl3)d: 1.25-1.70 (18H, m) , 2.44-2.48 (1H, m) , 2.72-2.77 (ÍH, m) , 2.85-2.97 (1H, m) , 3.34 (2H, t) , 3.73 (3H, s) . Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 15. 2- (6, 7-epoxiheptiloxi) -2-metilpropionato de metilo, 2- (7, 8-epoxioctiloxi) -2-metilpropionato de metilo, 2- (9, 10-epoxideciloxi) -2-metilpropionato de metilo y c-5- (5, 6-epoxihexil) -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo.
Ejemplo de referencia 16 2- (9-cloro-8-hidroxinoniloxi) -2-metilpropionato de metilo Se disolvió 2- (8, 9-epoxinoniloxi) -2-metilpropionato de metilo (26 g) en 260 ml de tetrahidrofurano seco, y se agregó 6.8 g de cloruro de litio y 7 g de ácido acético y la mezcla se agitó por 22 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, se secó sobre sulafto de magnesio anhidro y sé concentró para proporcionar 31.7 g del compuesto objetivo como aceite. Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 16. 2- (7-clpro-6-hidroxiheptiloxi) -2-metil-propionato de metilo, 2- (8-cloro-7-hidroxioctiloxi) -2-metil-propionato de metilo, 2- (10-cloro-9-hidroxideciloxi) -2-metil-propionato de metilo y c-5- (6-cloro-5-hidroxihexil) -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo.
Ejemplo de Referencia 17 2- (9-cloro-8-oxononiloxi) -2-metilpropionato de metilo Se disolvió 2- (9-cloro-8-hidroxinoniloxi) -2-metilpropinato de metilo (31 g) en 465 ml de acetona, y 46 ml del reactivo Jones preparado adicionando 10.2 ml de ácido sulfúrico concentrado y 12 g de óxido crómico (VI) a 45 ml de agua, se agregó por goteo con agitación bajo enfriamiento con hielo. Después de 3 horas de agitación a temperatura ambiente, se descompuso una cantidad en exceso del reactivo Jones adicionando alcohol isopropílico. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ( akogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo = 7.5:1) para proporcionar 18.16 g del compuesto objetivo como aceite. XH-RMN (CDCl3)d: 1.24-1.40 (6H, m) , 1.41 (6H, s) , 1.45-1.75 (4H, m) , 2.58 (2H, t) , 3.34 (2H, t) , 3.73 (3H, s) , 4.07 (2H, s) . Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de referencia 17. 2- (7-cloro-6-oxoheptiloxi) -2-metilpropionato de metilo, 2- (8-cloro-7-oxooctiloxi) -2-metilpropionato de metilo, 2- (10-cloro-9-oxodeciloxi) -2-metilpropionato de metilo y c-5- (6-cloro-5-oxohexil) -2-metil-l, 3-dioxan-r-2- carboxilato de metilo.
Ejemplo de Referencia 18 p-toluoilaminomalonato dietílico Se suspendió clorhidrato de aminomalonato dietílico (20.5 g) en 180 ml de cloruro de metileno, y se agregó 29.4 g de trietilamina mientras se enfría con agua helada. Después de 30 minutos de agitación, se agregó 15 g de cloruro de p-toluoilo por goteo, y la mezcla se agitó por 24 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se lavó con agua, ácido clorhídrico diluido, y agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Al residuo se agregó éter isopropílico, y los cristales resultantes se colectaron por filtración y se secaron para proporcionar 25.9 g del compuesto objetivo como cristal blanco. P.f. 101-102 °C. Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 18. Benzoilaminomalonato dietílico, (4-clorobenzoil) aminomalonato dietílico, (4-fluorobenzoilamino) malonato dietílico, (4-trifluorometilbenzoil) aminomalonato dietílico, (4-terc-butilbenzoil) aminomalonato dietílico y (4-etilbenzoil) aminomalonato dietílico.
Ejemplo de Referencia 19 c-5- [5, 5-bis (etoxicarbonil) -5- (p-toluoilamino) -pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de etilo A 27 ml de etanol seco, se agregó 6.6 g de una solución de etóxido de sodio-etanol al 20% y 5.4 g de p-toluilaminomalonato dietílico, y se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. Después, se agregó una solución de 6.3 g de c-5- (4-yodobutil) -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo/5.4 ml de etanol seco por goteo y se agitó por 15 horas a 50-60°C. La solución de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo = 5:1) para proporcionar 4.34 g del compuesto objetivo como cristales amarillentos. P.f. 60-63°C. Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 19. c-5- (4-benzoilamino-4, 4-bis (etoxicarbonil) -butil) -2-metil-1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de etilo, c-5- (5-benzoilamino-5, 5-bis (etoxicarbonil) -pentil) -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de etilo, c-5- (6-benzoilamino-6, 6-bis (etoxicarbonil) -hexil) -2-metil-1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de etilo, c-5- [5, 5-bis (etoxicarbonil) -5- (4-fluoro-benzoilamino) pentil] -2- etÜ l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de etilo, c-5- [5, 5-bis (etoxicarbonil) -5- (4-trifluoro-metilbenzoilamino) pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de etilo, c-5- [5- (4-terc-butilbenzoilamino) -5, 5-bis- (etoxicarbonil) pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de etilo, c-5- [5-benzoilamino-5, 5-bis (etoxicarbonil) - (E) -2-pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de etilo, 5- (5-benzoilamino-5, 5-bis (etoxicarbonil) pentil-2, 2-dimetil-1, 3-dioxano, c-5- [5, 5-bis (etoxicarbonil) -5- (4-clorobenzoil-amino)péntil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de etilo, c-5- [6, 6-bis (etoxicarbonil) -6- (p-toluoilamino) -hexil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de etilo, c-5- [5, 5-bis (etoxicarbonil) -5- (3-fluoro-4-metilbenzoilamino) pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de etilo y c-5- [5, 5-bis (etoxicarbonil) -5- (4-etilbenzoil-amino)pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de etilo.
Ejemplo de Referencia 20 2- (7-benzoilamino-7, 7-bis (etoxicarbonil) -heptiloxi) -2-metilpropionato de etilo A 5 ml de etanol seco, se agregó 675 mg de una solución de etóxido de sodio-etanol al 20% y 698 mg de benzoilaminomalonato dietílico, y se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. Después, una solución de 914 mg de 6-bromohexiloxi-2-metilpropionato de metilo/ 4 ml de etanol seco se agregó por goteo, y se agitó por 15 horas a 50-60 °C.
La solución de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo = 5:1) para proporcionar 642 mg del compuesto objetivo como un aceite amarillento. 1H-R N (CDCl3)d: 1.10-1.37 (15H, m) , 1.38 (6H, s), 1.42-1.60 (2H, m) , 2.41-2.49 (2H, m) , 3.30 (2H, t) , 4.11-4.33 (6H, m) , 7.40-7.60 (4H, m), 7.81-7.86 (2H, m) .
Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 20. 2-metil-2- [7- (p-toluoilamino) -7, 7-bis (etoxicarbonil) heptiloxi] propionato de etilo, 2- [7-benzoilamino-7, 7-bis (etoxicarbonil) -4-heptiniloxi] -2-metilpropionato de etilo, 2- [7- (4-clorobenzoilamino) -7, 7-bis (etoxicarbonil) heptiloxi] -2-metilpropionato de etilo, 2- [7, 7-bis (etoxicarbonil) -7- (4-fluorobenzoil-amino) heptiloxi] -2-metilpropionato de etilo, 2- [7- (4-terc-butilbenzoilamino) -7, 7-bis (etoxicarbonil) heptiloxi] -2-metilpropionato de etilo, 2- [6-benzoilamino-6, 6-bis (etoxicarbonil) hexil-oxi] -2-metilpropionato de etilo, 2- [8-benzoilamino-d, 8-bis (etoxicarbonil) octil-oxi] -2-metilpropionato de etilo, 5-benzoilamino-5, 5-bis (etoxicarbonil) pentanoato de etilo, 6-benzoilamino-6, 6-bis (etoxicarbonil) hexanoato de etilo, 5, 5-bis (etoxicarbonil) -5- (p-toluoilamino) -pentanoato de etilo y 5- (Benzoilamino) -1-bromo-5, 5-bis (etoxicarbonil) - (E) - 2-penteno de etilo.
Ejemplo de Referencia 21 Acido c-5- [5-carboxi-5- (p-toluoilamino) pentil] -2-metil-1, 3-dioxan-r-2-carboxílico Se disolvió c-5- [5, 5-bis (etoxicarbonil) -5- (p-toluoilamino) pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de etilo (4.2 g) en 33.6 ml de etanol, y se agregó una solución de 2.0 g de hidróxido de sodio/8.4 ml de agua. La mezcla se calentó a reflujo por 5 horas. La solución de reacción se concentró. Se agregó agua al residuo, y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para proporcionar 3.23 g del aceite amarillento. El aceite resultante se agitó por 30 minutos a 130°C para .proporcionar 3.1 g del compuesto objetivo como cristales blancos. P.f. 152-156°C. Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 21. Acido c-5- (4-benzoilamino-4-carboxibutil) -2-metil-1, 3-dioxan-r-2-carboxílico, Acido c-5- (5-benzoilamino-5-carboxipentil) -2-metil-1, 3-dioxan-r-2-carboxílico, Acido c-5- (6-benzoilamino-6-carboxihexil) -2-metil- 1, 3-dioxan-r-2-carboxílico, Acido c-5- [5-carboxi-5- (4-fluorobenzoilamino) pentil] -2-metil-l, 3-díoxan-r-2-carboxílico, Acido c-5- [5-carboxi-5- (4-trifluorometilbenzoilamino) -pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico, Acido c-5- [5- (4-ter-butilbenzoilamino) -5-carboxipentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico, Acido c-5- [5-benzoilamino-5-carboxi- (E) -2-pentenil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico, 5- (5-Benzoilamino-5-carboxipentil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxano, Acido 2- (7-benzoilamino-7-carboxiheptiloxi) -2-meti1-propiónico, Acido 2- [7-carboxi-7- (p-toluoilamino) heptiloxi] -2-metil-propiónico, Acido 2- (7-benzoilamino-7-carboxi-4-heptiniloxi) -2-metil-propiónico, Acido 2-[7-carboxi-7-(4- clorobenzoilamino) heptiloxi] -2-metilpropiónico, Acido 2-[7-carboxi-7- (4-fluorobenzoilamino) heptiloxi] -2-metilpropiónico, Acido 2- [7- (4-terc-butilbenzoilamino) -7-carboxiheptiloxi) -2-metilpropiónico, Acido 2- (8-benzoilamino-8-carboxioctiloxi) -2-metilpropiónico, Acido 2- (6-benzoilamino-6-carboxihexiloxi) -2-metilpropiónico, Acido 5-benzoilamino-5-carboxipentanóico, Acido 6-benzoilamino-6-carboxihexanóico, Acido c-5- [5-carboxi-5- (4-clorobenzoilamino) pentil] - 2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico, Acido c-5- [6-Carboxi-6- (p-toluoilamino) hexil] -2-metil-1, 3-dioxan-r-2-carboxílico, Acido 5-carboxi-5- (p-toluoilamino) pentanóico, Acido c-5- [5-carboxi-5- (3-fluoro- 4-metilbenzoilamino) -pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico y Acido c-5- [5-carboxi-5- (4-etilbenzoilamino) pentil] - 2-metil-l , 3-dioxan-r-2-carboxílico .
Ejemplo de Referencia 22 Acido c-5- [S-acetil-5- (p-toluoilamino) pentil] -2-metil-1, 3-dioxan-r-2-carboxílico Se disolvió ácido c-5- [5-carboxi- (p-toluoilamino) pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico (3.1 g) en 15.5 ml de piridina, y se agregó 10.2 ml de anhídrido acético y se agitó por 1 hora a 90°C. Después, se agregó 10.2 ml de agua por goteo y se agitó por 30 minutos a 90°C. Después la solución de reacción se enfrió, se vertió en agua helada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, cloroformo: metanol = 100:1) para proporcionar 2.2 g del compuesto objetivo como aceite amarillento. ^-RMN (CDCl3)d: 0.99-1.10 (2H, m) , 1.15-1.45 (4H, m), 1.54 (3H, s) , 1.50-1.82 (ÍH, m) , 1.84-2.15 (2H, m) , 2.27 (3H, s), 2.40 (3H, s) , 3.47 (2H, dd) , 3.89-4.04 (2H, m) , 4.82-4.92 (1H, m) , 7.01 (1H, d) , 7.22-7.27 (2H, m) , 7.68-7.74 (2H, m) . Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 22. Acido c-5- (4-Acetil-4-benzoilaminobutil) -2-metil- 8 1, 3-dioxan-r-2-carboxílico, Acido c-5- (5-Acetil-5-benzoilaminopentil) -2-metil-1, 3-dioxan-r-2-carboxílico, Acido c-5- (6-Acetil-6-benzoilaminohexil) -2-metil-1, 3-dioxan-r-2-carboxílico, Acido c-5- (5-Acetil-5- (4-fluorobenzoil-amino) pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico, Acido c-5- (5-Acetil-5- (4-trifluorometilbenzoilamino) entil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico, Acido c-5-[5-Acetil-5- (4-terc-butilbenzoilamino) pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico, Acido c-5- [5-Acetil-5-benzoilamino- (E) -2-pentenil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico, 5- (5-Acetil-5-benzoilaminopentil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxano, Acido 2- (7-Acetil-7-benzoilaminoheptiloxi) -2-metil-propiónico, Acido 2- [7-Acetil-7- (p-toluoilamino) heptiloxi] -2-metil-propiónico, Acido 2- (7-Acetil-7-benzoilamino-4-heptiniloxi) -2-metil-propiónico, Acido 2- [7-Acetil-7- (4-clorobenzoilamino) heptiloxi] - 2-metilpropiónico, Acido 2-[7-Acetil-7- (4- fluorobenzoilamino) heptiloxi] -2-metilpropiónico, Acido 2- [7-Acetil-7- (4-terc-butilbenzoilamino) heptiloxi) -2-metilpropíónico, Acido 2- (8-Acetil-8-benzoilaminooctiloxi) -2-metilpropiónico, Acido 2- (6-Acetil-6-benzoilaminohexiloxi) -2-metilpropiónico, Acido 5-acetil-5-benzoilaminopentanóico, Acido 6-acetil-6-benzoilaminohexanoico, Acido c-5- [5-acetil-5- (4-clorobenzoilamino) pentil] - 2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico, Acido c-5- [6-acetil-6- (p-toluoilamino) hexil] -2-metil-1, 3-dioxan-r-2-carboxílico, Acido 5-acetil-5- (p-toluoilamino) pentanoico, Acido c-5- [5-acetil-5- (3-fluoro-4-metilbenzoilamino) -pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico, Acido c-5- [5-acetil-5- (4-etilbenzoilamino) pentil] -2-metil-1, 3-dioxan-r-2-carboxílico y Acido 7-acetil-7- (benzoilamino) - (E) -4-heptenoico.
Ejemplo de Referencia 23 c-5- [5-acetil-5- (p-toluoilamino) pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo Se disolvió ácido c-5- [5-acetil-5- (p-toluoilamino) pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico (2.1 g) en 44 ml de benceno y se agregó por goteo 4.2 ml de metanol, y una solución de 4.2 ml de trimetilsilildiazometano 2.0 M/hexano con agitación bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó por 1 hora, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo = 2.5:1) para proporcionar 0.85 g del compuesto objetivo como aceite amarillento. 1H-RMN (CDCl3)d: 0.90-1.08 (2H, m) , 1.10-1.40 (4H, m) , 1.50 (3H, s), 1.55-1.80 (ÍH, m) , 1.85-2.16 (2H, m) , 2.27 (3H, s), 2.40 (3H, s) , 3.36 (2H, dd) , 3.82 (3H, s) , 3.92 (2H, dd), 4.80-4.89 (ÍH, m) , 6.89 (ÍH, d) , 7.25 (2H, d) , 7.70 (2H, d) . Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 23. c-5- (4-acetil-4-benzoilaminobutil) -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, c-5- (5-acetil-5-benzoilaminopentil) -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, c-5- (6-acetil-6-benzoilaminohexil) -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, c-5- [5-acetil-5- (4-fluorobenzoila ino) pentil] -2-metil-1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, c-5- [5-acetil-5- (4-trifluorometilbenzoil-a ino) pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, c-5- [5-acetil-5- (4-terc-butilbenzoilamino) -pentil] 2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, c-5- [5-acetil-5-benzoilamino- (E) -2-pentenil] -2-metil-1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo.
Ejemplo de Referencia 24 c-5- [5-acetil-5- (p-toluoilamino) pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, Se disolvió ácido c-5- [5-acetil-5- (p-toluoilamino) pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico (20 g) en 140 ml de acetonitrilo, y 14.5 g de yoduro de metilo y se agregó 14.1 g de carbonato de potasio. La mezcla se calentó a reflujo por 3 horas. La solución de reacción se enfrió, se vertió en agua helada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo = 2:1) para proporcionar 10.3 g del compuesto objetivo como aceite amarillento. Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 24. c-5- (5-acetil-5-benzoilaminopentil) -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, c-5- [5-acetil-5- (4-clorobenzoilamino) pentil] -2-metil-1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, c-5- [6-acetil-6- (p-toluoilamino) hexil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, c-5- [5-acetil-5- (3-fluoro-4-metilbenzoil-amino) pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo y c-5- [5-acetil-5- (4-etilbenzoilamino) pentil] -2-metil-1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo.
Ejemplo de Referencia 25 6-acetil-6-benzoilaminohexanoato de metilo Se disolvió ácido 6-acetil-6-benzoilaminohexanoico (4.35 g) en 100 ml de metanol, y se agregó 0.5 ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se calentó a reflujo por 2.5 1 horas. La solución de reacción se enfrió, se vertió en agua helada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre- sulfato de magnesio anhidro y se concentró para proporcionar 4.4 g del compuesto objetivo como cristales amarillentos. P.f. 59-60°C. Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 25. 2- (7-acetil-7-benzoilaminoheptiloxi) -2-metilpropionato de metilo, 2- [7-acetil-7- (p-toluoilamino) heptiloxi] -2-metil-propionato de metilo, 2- (7-acetil-7-benzoilamino-4-heptiniloxi) -2-metilpropionato de metilo, 2- [7-acetil-7- (4-clorobenzoilamino) heptiloxi] -2-metilpropionato de metilo, 2- [7-acetil-7- (4-fluorobenzoilamino) heptiloxi] -2-metilpropionato de metilo, 2- [7-acetil-7- (4-terc-butilbenzoilamino) heptiloxi] -2-metilpropionato de metilo, 2- (8-acetil-8-benzoilaminooctiloxi) -2-metilpropionato de metilo, * 2- ( 6-acetil-6-benzoilaminohexiloxi ) -2- metilpropionato de metilo, 5-acetil-5-benzoilaminopentanoato de metilo, 5-acetil-5- (p-toluoilamino) pentanoato de metilo y 7-acetil-7- (benzoilamino) - (E) -4-heptanoato de metilo.
Ejemplo de Referencia 26 (3-bromobencil) malonato dietílico Se suspendió hidruro de sodio (60%, 1.6 g) en 20 ml de tetrahidrofurano seco/15 ml de N,N-dimetil formamida seca, y se agregó por goteo 7.6 ml de malonato dietílico bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó por 15 minutos. Entonces se agregó una solución de 5 g de bromuro de 3-bromobencilo/10 ml de tetrahidrofurano seco, y se agitó por una hora bajo enfriamiento con hielo. A la solución de reacción se agregó agua helada, y se extrajo con éter, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo = 10:1) para proporcionar 5.41 g del compuesto objetivo como aceite incoloro. 1H-R (CDCl3)d: 1.22 (6H, t) , 3.81 (2H, d) , 3.61 (ÍH, t), 4.17 (4H, q) , 7.10-7.20 (2H, m) , 7.29-7.40 (2H, ) .
Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 26. (4-bromobencil) alonato dietílico .
Ejemplo de Referencia 27 (4-bromofenil) malonato dietílico Se disolvió 10.85 g de carbonato dietílico en 60 ml de benceno bajo un flujo de argón, y se agregó 2.75 g de hidruro de sodio al 60% y la mezcla se calentó a reflujo. Se agregó por goteo una solución de 5.58 g de 4-bromofenilacetato de etilo/20 ml de benceno a la solución durante 1 hora, y la mezcla se calentó a reflujo por 1 hora.
Después del enfriamiento, lentamente se agregó agua por goteo a la solución de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ( akigel® C-200, n-hexano: acetato de etilo = 10:1) para proporcionar 6.45 g del compuesto objetivo como aceite incoloro. 1H-RMN (CDCl3)d: 1.26 (6H, t) , 4.21 (4H, q) , 4.56 (ÍH, s), 7.29 (2H, d) , 7.50 (2H, d) . Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 27. (3-bromofenil) alonato dietílico.
Ejemplo de Referencia 28 2- (3-bromobencil) -1, 3-propendiol A una solución de 94 ml enfriada en hielo de tolueno de hidruro de diisobutilaluminio 1.0 M se agregó por goteo 5.41 g de (3-bromobencil) malonato dietílico a 15°C o menos bajo flujo de argón. La mezcla se agitó por 30 minutos bajo enfriamiento con hielo, se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas. La solución de reacción se enfrió en hielo, y se agregó por goteo lentamente 21 ml de metanol, después se agregó por goteo 41 ml de ácido clorhídrico 2 N. La mezcla se agitó por 20 minutos a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtró para remover insolubles, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con carbonato ácido de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ( akogel® C-200, cloroformo: metanol = 10:1) para proporcionar 1.96 g del compuesto objetivo como cristales blancos. P.f. 61-63°C. Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 28. 2- (4-bromobencil) -1, 3-propandiol, 2- (4-bromofenil) -1, 3-propandiol y 2- (3-bromofenil) -1, 3-propandiol .
Ejemplo de Referencia 29 5- (3-bromobencil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxano_ Se disolvió 2- (3-bromobencil) -1, 3-propandiol (1.85 g) en una mezcla de 8 ml de acetona/18 ml de benceno, y se agregó 70 mg de monohidrato del ácido p-toluensulfónico. La solución se sometió a deshidratación azeotrópica con un aparato Dean-Stark por 1 hora. Después de la adición de una solución de carbonato ácido de sodio saturado, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de. gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo = 4:1) para proporcionar 1.47 g del compuesto objetivo como aceite incoloro. XH-RMN (CDCl3)d: 1.43 (6H, d) , 1.90-2.10 (ÍH, m) , 2.60 (2H, d) , 3.61 (2H, dd) , 3.86 (2H, dd) , 7.05-7.20 (2H, m) , 7.30-7.40 (2H, m) . Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 29. 5- (4-Bromobencil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxano, 5- (4-Bromofenil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxano y 5- (3-Bromofenil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxano.
Ejemplo de Referencia 30 2, 2-Dimetil-5-{3- [ (5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil]bencil}-l, 3-dioxano Se disolvió 1.45 g de 5- (3-bromobencil) -2, 2-dimetil- 1,3-dioxano bajo flujo de argón en 7 ml de tetrahidrofurano seco, y se enfrió con un baño de acetona-hielo seco. Se agregó a la mezcla 0.9 ml de N,N,N' ,N' -tetrametiletilenendiamina, y después se agregó por goteo n-butillitio (solución de hexano 1.6 M) a -60 °C o menos. Después de 10 minutos de agitación, se agregó una suspensión de 1.03 g de tri-n-butilfosfina y 0.97 g de yoduro de cobre/7 ml de tetrahidrofurano seco y la mezcla se agitó por 10 minutos. Se agregó por goteo una solución de 1.52 g de 4-yodometil-5-metil-2-feniloxazol/7 ml de tetrahidrofurano seco a -60 °C o menos, y la mezcla se agitó por 15 minutos bajo las mismas condiciones. El baño se removió y la mezcla se agitó por 1.5 horas. A la solución de reacción se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con éter, se filtró para remover insolubles, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ( akogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo = 4:1) para proporcionar 0.34 g del compuesto objetivo como cristales blancos. P.f. 85-87°C. Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 30. 2, 2-Dimetil-5-{4- [ (5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil] bencil}-!, 3-dioxano, 2,2-Dimetil-5-{4-[ (5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil] fenil}-l, 3-dioxano y 2,2-Dimetil-5-{3-[ (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil] fenil}-!, 3-dioxano.
Ejemplo de Referencia 31 5- (5-Metil-2-feniloxazol-4-il) -1-pentanol A 17 ml de éter seco, se agregó 550 mg de hidruro de aluminio y litio y se agregó por goteo 3.3 g de 5- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) -1-pentanoato de metilo/10 ml de éter seco.
Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió con agua helada y se agregó gradualmente por goteo 12 ml de tetrahidrofurano/0.7 ml de agua. Después, se agregó 0.7 ml de hidróxido de sodio 1 N y 2.5 ml de agua y se agitó por 15 minutos. La mezcla se filtró para remover insolubles y lo filtrado se concentró para proporcionar 2.9 g del compuesto objetivo como cristales amarillentos. P.f. 40-42°C. Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 31. 4- (5-Metil-2-feniloxazol-4-il) -1-butanol, 4- [5-Metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] -1-butanol, 4- [2- (p-Tolil) -5-trifluorometiloxazol-4-il] -1-butanol, 6- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] -1-hexanol y 6- (5-Metil-2-feniloxazol-4-il) - (E) -4-hexen-l-ol Ejemplo de Referencia 32 4- (5-Bromopentil) -5-metil-2-feniloxazol Se disolvió 5- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) -1-pentanol (2.9 g) en 62 ml de éter secó, y se agregó 8.4 g de tetrabromuro de carbono. A la mezcla se agregó gradualmente 6.6 g de trifenilfosfina bajo enfriamiento con hielo. La mezcla entonces se agitó por 2.5 horas a temperatura ambiente, se filtró para remover insolubles y lo filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo = 10:1) para proporcionar 2.61 g del compuesto objetivo como aceite amarillento. Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 32. 4- (4-Bromobutil) -5-metil-2-feniloxazol, 2- (6-bromo-4-hexiniloxi) -2-metilpropionato de etilo, 4- (4-Bromobutil) -5-metil-2- (p-tolil) oxazol, 4- (4-Bromobutil) -2- (p-tolil) -5-trifluorometil-oxazol, 4- (6-Bromohexil) -5-metil-2- (p-tolil) oxazol y 4- [6-Bromo- (E) -2-hexenil] -5-metil-2-feniloxazol .
Ejemplo de Referencia 33 [5- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) pentil] -malonato dietílico A 35 ml de tetrahidrofurano seco, se agregó 650 mg de hidruro de sodio al 60%, y se agregó por goteo 3.9 g de malonato dietílico con agitación bajo enfriamiento con hielo.
Después la agitación se continuó por 10 minutos, se agregó 4- (4-bromopentil) -5-metil-2-feniloxazol (2.5 g) . La mezcla se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo por 12 horas. La solución de reacción se vertió en agua helada, se neutralizó con ácido clorhídrico diluido y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo = 10:1) para proporcionar 2.75 g del compuesto objetivo como aceite incoloro. 1H-RM (CDCl3)d: 1.26 (6H, t) , 1.32-1.43 (4H, ) , 1.55-1.75 (2H, m) , 1.82-2.00 (2H, m) , 2.31 (3H, s) , 2.47 (2H, t) , 3.31 (1H, t) , 4.19 (4H, q) , 7.37-7.47 (3H, m) , 7.95-8.00 (2H, m) . Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 33. [4- (5-Metil-2-feniloxazol-4-il)butil]malonato dietílico, [4- [5-meti1-2- (p-tolil) oxazol-4-il] util }malonato dietílico, [4- [2- (p-tolil) -5-trifluorometiloxazol-4- il] butil }malonato dietílico y [5- (benzoilamino) -5, 5-bis (etoxicarbonil) - (E) -2-pentenil] alonato dietílico.
Ejemplo de Referencia 34 4- [6, 6-Bis (hidroximetil) hexil] -5-metil-2-feniloxazol A 15 ml de éter seco, se agregó 637 mg de hidruro de aluminio y litio, y se agregó por goteo 2.6 g de [5-(5-metil- 2-feniloxazol-4-il) pentil] malonato dietílico/10 ml de éter seco. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió con agua helada, y se agregó gradualmente por goteo 14 ml de tetrahidrofurano/0.8 ml de agua. A la mezcla se agregó 0.8 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y 2.3 ml de agua, y se agitó por 15 minutos y se filtró para remover insolubles. Lo filtrado se concentró para proporcionar 2.0 g del compuesto objetivo como cristales blancos. P.f. 71-74°C. Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 34. 4- [5, 5-Bis (hidroximetil) pentil] -5-metil-2-feniloxazol, 4- [5, 5-Bis (hidroximetil) pentil] -5-metil-2- (p- tolil) oxazol, 4- [5, 5-Bis (hidroximetil) pentil] -2- (p-tolil) -5-trifluorometiloxazol y 4- [5, 5-Bis (hidroximetil) pentil] -5-etil-2- (p-tolil) oxazol.
Ejemplo de Referencia 35 4-{3- [2, 2-Bis (hidroximetil) etil]bencil}-5-metil-2-feniloxazol Una solución mezclada de 320 mg de 2, 2-dimetil-5-{3- [ (5-metil-2-fenioxazol-4-il)metil]bencil}-l, 3-dioxano, 21 ml de etanol y 21 mg de p-toluensulfonato de piridinio (PST) se agitó por 2 horas a 55-60°C. La solución de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, cloroformo) para proporcionar 305 mg del compuesto objetivo como aceite incoloro. 1H-RMN (CDCl3)d: 1.90-2.15 (ÍH, m) , 2.29 (3H, s) , 2.35 (2H, br) , 2.60 (2H, d) , 3.64 (2H, dd) , 3.78 (2H, dd) , 3.85 (2H, s), 6.90-7.50 (7H, m) , 7.85-8.05 (2H, m) . Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 35. 4-{4-[2,2-Bis (hidroximetil) etil] bencil}-5-metil-2-feniloxazol, 4-{4- [1, 1-Bis (hidroximetil)metil]bencil}-5-metil-2-feniloxazol, 4-{3- [1, 1-Bis (hidroximetil) metil] bencil }-5-metil-2-feniloxazol y 4- [5, 5-Bis (hidroximetil) pentil] -5-metil-2-feniloxazol.
Ejemplo de Referencia 36 5- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) pentanoato El 6-acetil-6-benzoilaminohexanoato de metilo (4.35 g) se disolvió en 87 ml de tolueno, y se adicionaron 2.9 ml de oxicloruro de fósforo y se calentó a reflujo por 50 minutos. La solución de reacción se enfrió, se vertió en agua enfriada con hielo, se neutralizó con solución de carbonato ácido de sodio acuoso, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La solución resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para proporcionar 3.40 g del compuesto objetivo como aceite amarillento. Los siguientes compuestos se prepararon por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 36. 4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il)butanoato de metilo, 4- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il]butanoato de metilo, 6- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] hexanoato de etilo y 6- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) - (E) -4-hexenoato de metilo.
Ejemplo de Refexencia 37 l-bromo-3- [2, 2-bis (etoxicarbonil) -2- (p-toluoilamino) -etil]benceno A 100 ml de etanol seco, se adicionaron 21.45 g de solución de etóxido de sodio-etanol al 20% y 17.61 g de p-toluoilaminomalonato dietílico y se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Después que se adicionaron por goteo 15.00 g de bromuro de 3-bromobencilo, la solución de reacción se agitó por 8 horas a 55°C y luego se concentró. Al residuo se adicionó agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separó por destilación bajo presión reducida para proporcionar 29.82 g del compuesto objetivo como aceite amarillo. 1H-E (CDC13) d: 1.31 ( 6H, t) , 2.41 (3H, s) , 3.74 (2H, s), 4.30 (4H, q) , 6.90-7.40 (7H, m) , 7.60-7.70 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 38 l-bromo-3- [2-carboxi-2- (p-toluoilamino) etil] benceno El l-bromo-3- [2, 2-bis (etoxicarbonil) -2- (p-toluoilamino) -etil] benceno (28.93 g) se disolvió en 200 ml de etanol, y se adicionó una solución de 9.6 g de hidróxido de sodio/60 ml de agua y se calentó a reflujo por 3 horas. La solución de reacción se concentró. Al residuo se adicionó agua, y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para proporcionar 24.19 g del compuesto objetivo como aceite incoloro. El aceite resultante se disolvió en 150 ml de acetato de etilo y, después de la adición de 150 ml de xileno, se agitó por 15 horas a 130°C. El solvente se separó por destilación bajo presión reducida y los cristales resultantes se lavaron con éter dietílico para proporcionar 17.22 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. P.f. 196-197°C.
Ejemplo de Referencia 39 1- [2-acetil-2- (p-toluoilamino) etil] -3-bromobenceno Se disolvió l-bromo-3- [2-carboxi-2- (p-toluoilamino) -etil]benceno (16.84 g) en 85 ml de piridina, y 55 ml de anhídrido acético se adicionó y se agitó por 3 horas bajo atmósfera de argón a 90-95°C. Se adicionó por goteo, gradualmente agua (55 ml) de modo que la temperatura máxima no excedió 100°C, y la mezcla se agitó por 20 minutos a 60-70°C. La solución de reacción se enfrió, se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La solución resultante se lavó con ácido clorhídrico al 10%, agua y solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio consecutivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separó por destilación bajo presión reducida. Los cristales resultantes se lavaron con éter isopropílico para proporcionar 13.31 g del compuesto objetivo como cristales castaños. P.f. 106-107 °C.
Ejemplo de Referencia 40 l-bromo-3- { [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il]metil}-benceno El 1- [2-acetil-2- (p-toluoilamino) etil] -3-bromobenceno (13.26 g) se disolvió en 260 ml de tolueno, y se adicionaron 6.8 ml de oxicloruro de fósforo y se calentó a reflujo por 3 horas. La solución de reacción se enfrió, se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La solución resultante se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano : acetato de etilo=4:l) para proporcionar 10.86 g del compuesto objetivo como cristales amarillentos. P.f. 74-75°C.
Ejemplo de Referencia 41 3-{ [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il]metil}-benzaldehído Se adicionó N, N-dimetilformamida (30 ml) a 9.48 g de l-bromo-3-í [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il]metil}benceno, 2.83 g de formiato de sodio y 0.97 g de dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), y la mezcla se agitó por 9 horas a 110°C bajo burbujeo con monóxido de carbono. A la solución de reacción se adicionó agua, y se extrajo con acetato de etilo, se filtró para remover los insolubles, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano : acetato de etilo=4:l) para proporcionar 3.58 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. P.f. 98-99°C.
Ejemplo de Referencia 42 Alcohol 3-{ [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il]metil}-bencílico Se suspendió 3- { [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il]metil} -benzaldehído (3.54 g) en 35 ml de metanol, y se adicionaron 230 mg de borohidruro de sodio a este con agitación bajo enfriamiento con hielo, y se agitó por 1.5 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separó por destilación bajo presión reducida para proporcionar 3.54 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. P.f. 97-99°C.
Ejemplo de Referencia 43 Bromuro de 3- { [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] metil }bencilo Se disolvió alcohol 3- { [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il]metil}-bencílico (3.52 g) se disolvió en 60 ml de diclorometano. Después de la adición de 3.77 g de trifenilfosfina y 5.17 g de tetrabromuro de carbono, la mezcla se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano : acetato de etilo=4:l) para proporcionar 3.96 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. P.f. 101-102°C.
Ejemplo de Referencia 44 3-{ [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il]metil}-bencil-malonato dietílico A 15 ml de tetrahidrofurano seco y 7 ml de N,N-dimetilformamida seca, se adicionaron 0.88 g de hidruro de sodio al 60%. A la mezcla se adicionaron por goteo 4.40 g de malonato dietílico con agitación bajo enfriamiento con hielo.
Después de 15 minutos de agitación, se adicionó una solución de 3.93 g de bromuro de 3- { [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] metil }bencilo/5 ml de tetrahidrofurano seco y se agitó por 1 hora bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano : acetato de etilo=5:l) para proporcionar 3.95 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. ^H-BMN (CDC13) d: 1.17 (6H, t) , 2.25 (3H, s) , 2.38 (3H, s), 3.18 (2H, d) , 3.62 (ÍH, t) , 4.07 (2H, s) , 4.12 (4H, q) , 7.00-7.30 (6H, m) , 7.80-7.90 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 45 2-[3-{ [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il]metil}bencil] -1, 3-propandiol A 30 ml de tetrahidrofurano seco, se adicionaron 854 mg de hidruro de litio-aluminio, y se adicionaron por goteo 3.94 g de 3- [ [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il]metil }bencil-malonato " dietílico/10 ml de tetrahidrofurano seco con agitación bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó por 1.5 horas a temperatura ambiente y se enfrió con agua helada. A la mezcla se adicionaron por goteo, consecutivamente, 0.85 ml de agua, 0.85 ml de solución de hidróxido de sodio al 15% y 2.5 ml de agua, y se agitó por 15 minutos. La mezcla se filtró para remover los insolubles, y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, cloroformo:metanol=20: 1) para proporcionar 2.32 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. P.f. 114-115°C.
Ejemplo de Referencia 46 (3-fluoro-4-metilbenzoil) aminomalonato dietílico A una -solución de 10.1 g de ácido 3-fluoro-4-metilbenzoico y 15.2 g de clorhidrato de aminomalonato dietílico en 200 ml de N, N-dimetilformamida, se adicionaron consecutivamente 9.7 g de 1-hidroxibenzotriazol, 23 ml de trietilamina y 13.8 g de clorhidrato de l-(3-dimetila inoprspil) -3-etilcarbodiimida, y se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. Después de la adición de agua a la solución de reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, ácido clorhídrico al 10%, agua, solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio consecutivamente, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente destiló por extracción bajo presión reducida y el residuo se recristalizó por la adición de éter isopropílico para proporcionar 15.1 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. P.f. 102-103°C.
Ejemplo de Referencia 47 1- (p-toluensulfoniloxi) -3- [2- (p-tolil) -5-trifluoro-metiloxazol-4-il]propano Se sintetizó 3- [2- (p-tolil) -5-trifluorometiloxazol-4-il] -1-propanol (6.40 g) de acuerdo con el método de Ka ase et al . (Chem. Pharm. Bul!., 46, 749-756(1998)) se disolvió en 35 ml de diclorometano. A la solución se adicionaron consecutivamente 293 mg de 4- (dimetilamino) piridina, 4.7 ml de trietilamina y 5.13 g de cloruro de p-toluensulfonilo, y se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo, y se lavó consecutivamente con agua, ácido clorhídrico al 10% y una solución acuosa de solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló por extracción bajo presión reducida para proporcionar 10.08 g del compuesto objetivo como cristales café pálido. P.f. 57-58°C.
Ejemplo de Referencia 48 4- [2- (p-tolil) -5-trifluorometiloxazol-4-il] -butanonitrilo A 40 ml de dimetiisulfóxido, se adicionaron 10.08 g de 1- (p-toluensulfoniloxi) -3- [2- (p-tolil) -5-trifluorometil-oxazol-4-il] propano, 1.16 g de cianuro de sodio y se agitó por 2 horas a 90 °C. Se adicionó agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con éter dietílico, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló por extracción bajo presión reducida para proporcionar 6.35 g del compuesto objetivo como cristales café pálido. P.f. 41-42.5°C.
"Ejemplo de Referencia 49 4- [2- (p-tolil) -5-trifluorometiloxazol-4-il]butanoato de metilo El 4- [2- (p-tolil) -5-trifluorometiloxazol-4-il]butanonitrilo (5.28 g) se disolvió en 40 ml de metanol, y se agitó por 10 minutos bajo enfriamiento con hielo bajo burbujeo con gas de cloruro de hidrógeno. Después de que el burbujeo se paró, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 30 minutos. A la solución de reacción se adicionó 5 ml de agua, y la mezcla se agitó por 30 minutos, se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. Después de la adición de agua, la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano : acetato de etilo=4:l) para proporcionar 5.63 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. P.f. 44.5-45°C.
Ejemplo de Referencia 50 4- (fluorometil) benzoato de metilo Se adicionó el acetonitrilo seco (150 ml) a 25.00 g de 4- (bromometil) benzoato de metilo, 19.02 g de fluoruro de potasio y 9.51 g de fluoruro de calcio, y la mezcla se calentó a reflujo por 3 días. La solución de reacción se concentró. Después de la adición de 200 ml de acetonitrilo, los insolubles se removieron por filtración, y el filtrado se concentró de nuevo. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (YMC- GEL® SIL-60-230/70, n-hezano: acetato de etilo=10 : 1-4 : 1) , seguido por destilación bajo presión reducida para proporcionar 14.45 g del compuesto objetivo como aceite incoloro. P. e. 118.5-119°C/18 mmHg. 1H-R N (CDCl3)d: 3.93 (3H, s) , 5.44 (2H, d) , 7.40-7.46 (2H, ) , 8.03-8.09 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 51 Ácido 4- (fluorometil) benzoico A 200 ml de metanol, se disolvieron 8.68 g de 4- (fluorometil) benzoato de metilo, y se adicionaron por goteo 77ml de solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN con agitación y enfriamiento. La mezcla luego se agitó por 3.5 horas a temperatura ambiente. Después de que la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1N, los cristales precipitados se 1 colectaron por filtración, y el filtrado se concentró. Los cristales precipitados se combinaron con el residuo obtenido concentrando el filtrado, y se adicionó agua a este. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida para proporcionar 7.47 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. P.f. 192-194°C.
Ejemplo de Referencia 52 Cloruro de 4- (fluorometil) benzoilo Se disolvió el ácido 4- (fluorometil) benzoico (6.20 g) en 30 ml de benceno, y se adicionaron 0.3 ml de N,N-dimetilformamida y luego se adicionaron por goteo 4.4 ml de cloruro de tionilo. La mezcla se agitó por 1 hora a 40°C y luego se calentó a reflujo por 1 hora adicional. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida para proporcionar 6.70 g del compuesto objetivo como aceite amarillo pálido.
Ejemplo de Referencia 53 6-Cloro-2-etoxicarbonil-2- (p-toluoilamino) -hexanoato de etilo Se disolvió sodio (6.42 g) en 390 ml de etanol a temperatura ambiente. A la solución se le adicionaron 78.0 g de p-toluoilaminomalonato dietílico, y se adicionaron por goteo, bajo calentamiento a reflujo, 47.9 g de l-bromo-4-clorobutano. La mezcla se calentó a reflujo por 20 horas. Se concentró la solución de reacción. Al residuo se le adicionó agua, y la mezcla se lavó con acetato de etilo. Después del lavado con ácido clorhídrico al 10% y agua en forma secuencial, la solución se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo=9:l) para proporcionar 55.7 g del compuesto objetivo como aceite incoloro. 1H-RMN (CDCl3)d: 1.26 (6H, t) , 1.26-1.42 (2H, m) , 1.72-1.86 (2H, m) , 2.41 (3H, s), 2.44-2.52 (2H, m) , 3.51 (2H, t) , 4.28 (4H, q) , 7.24-7.28 (2H, m) , 7.48 (ÍH, s) , 7.71-7.75 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 54 Acido 6-cloro-2- (p-toluoilamino) hexanoico Se disolvió 6-cloro-2-etoxicarbonil-2- (p-toluoilamino) -hexanoato de etilo (103.2 g) en 412 ml de etanol, y se adicionó una solución de 24.5 g de hidróxido de sodio/98 ml de agua, y se calentó a reflujo por 16 horas. Se concentró la solución de reacción. Al residuo se adicionó acetato de etilo. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para proporcionar 80.0 g de goma incolora. A la goma resultante, se adicionaron 75 ml de ácido acético y se calentó a reflujo por 10 horas. Después de que la mezcla se agitó y se mantuvo fría, se lavaron los cristales precipitados con acetato de etilo y se recristalizaron a partir de ácido acético para proporcionar 26.0 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. P.f. 177-181°C.
Ejemplo de Referencia 55 8-Cloro-4- (p-toluoilamino) -3-octanona Se disolvió el ácido 6-cloro-2- (p-toluoilamino) hexanoico (10.0 g) en 15 ml de piridina seca, y se adicionaron 15 ml de anhídrido propiónico y se agitó por 2.5 horas a 90°C. A la mezcla se le adicionaron 15 ml de agua lentamente de modo que la temperatura máxima no excediera 85°C, y se agitó por 20 minutos a 80°C. La solución de reacción se enfrió, se vertió en agua helada y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con ácido clorhídrico al 10%, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera en forma secuencial, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo=8: 1-4:1) para proporcionar 6.0 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. P.f. 85-86°C.
Ejemplo de Referencia 56 4- (4-Clorobutil) -5-etil-2- (p-tolil) oxazol A 150 ml de tolueno, se disolvieron 6.5 g de 8-cloro-4- (p-toluoilamino) -3-octanona, y se adicionaron 4.1 ml de oxicloruro de fósforo y se calentó a reflujo por 1.5 horas. La solución de reacción se enfrió, se vertió en agua helada y se extrajeron con acetato de etilo. El extracto se lavó con una saturada de carbonato ácido de sodio, y salmuera en forma secuencial, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo=8:l) para proporcionar 5.5 g del compuesto objetivo como cristales amarillentos. XH-RM (CDCl3)d: 1.27 (3H, t) , 1.78-1.87 (4H, m) , 2.38 (3H, s), 2.52 (2H, t) , 2.67 (2H, q) , 3.57 (2H, t) , 7.23 (2H, d) , 7.84-7.89 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 57 4- [5-etil-2- (p-tolil) oxazol-4-il]butil malonato dietílico A 32.8 ml de solución de etanol-etóxido de sodio al 21%, se adicionaron bajo calentamiento a reflujo 16.7 ml de malonato dietílico. Luego, se adicionaron por goteo 5.0 g de 4- (4-clorobutil) -5-etil-2- (p-tolil) oxazol/5ml de etanol y la mezcla se calentó a reflujo por 7 horas bajo atmósfera de argón. La solución de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo=10:l) para proporcionar 2.65 g del compuesto objetivo como aceite amarillo. 1H-RMN (CDCl3)d: 1.25 ( 6H, t) , 1.29 (3H, t) , 1.35- 1.46 (2H, m) , 1.65-1.73 (2H, m) , 1.88-1.99 (2H, m) , 2.39 (3H, s), 2.48 (2H, t) , 2.66 (2H, q) , 3.32 (ÍH, t) , 4.13-4.26 (4H, m) , 7.22 (2H, d) , 7.87 (2H, d) .
Ejemplo de Referencia 58 Los siguientes compuestos se prepararon por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 6 antes mencionado . 2,2-Dimetil-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxano, 4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butirato de metilo y 3- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) propionato de metilo.
Ejemplo de Referencia 59 1- (o-Toluoilamino) -2-propanol A 100 ml de una solución de 5.83g de l-amino-2-propanol en tolueno, se adicionaron 18.0 ml de trietilamina, y 10 ml de una solución de 10.00 g de cloruro de o-toluoilo en tolueno se adicionaron por goteo lentamente con agitación bajo enfriamiento con hielo. Después de 30 minutos de agitación, se removió el baño de hielo, y la mezcla se agitó por 1 hora adicional a temperatura ambiente. A la solución de reacción se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con ácido clorhídrico al 10%, agua helada y solución de carbonato ácido de sodio, acuosa, saturada, en forma secuencial, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida. El residuo se cristalizó por la adición de éter dietílico para proporcionar 7.25 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. P.f. 78-81°C. Los siguientes compuestos se prepararon por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo de Referencia 59. 1- (4-Fluorometilbenzoilamino) -2-propanol, 1- (m-Toluoilamino) -2-propanol y 1- (Ciclohexilcarbonilamino) -2-propanol.
Ejemplo de Referencia 60 1- (o-Toluoilamino) -2-propanona Se adicionó clorocromato de piridinio (15.91 g) a 143 ml de una suspensión de 7.13 g de 1- (o-toluoilamino) -2-propanol y 15.91 g de celita en diclorometano con agitación. La mezcla se agitó por 4 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (Wakogel® C-200, cloroformo) y el solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida. El eluato se purificó de nuevo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo=l:2) para proporcionar 5.73 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. P.f. 65-66°C. Los siguientes compuestos se prepararon por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo de Referencia 60. 1- (2, 4-Dimetilbenzoilamino) -2-propanona, 1- (4-Fluorometilbenzoilamino) -2-propanona, 1- (m-Toluoilamino) -2-propanona, 1- (3, 4-Dimetilbenzoilamino) -2-propanona, 1- (4-Metoxibenzoilamino) -2-propanona y 1- (Ciclohexilcarbonilamino) -2-propanona.
Ejemplo de Referencia 61 c-5- [5-Acetil-5- (o-toluoilamino) pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo Bajo atmósfera de argón, 40 ml de una suspensión de 1.18 g de hidruro de sodio al 60% en N, N-dimetilformamida se enfriaron a -25°C en baño de acetona-hielo seco, y luego 15 ml de una solución de 5.65 g de 1- (o-toluoilamino) -2-propanona en N, N-dimetilformamida se adicionaron por goteo lentamente. Después de 1 hora de agitación, se adicionaron lentamente por goteo 5 ml de una solución de 10.09 g de c-5- (4-yodobutil) -2-metil-1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo en N,N-dimetilformamida, y se agitó la mezcla por otra hora adicional. A la solución de reacción se adicionó 1 ml de ácido clorhídrico ÍN, y luego agua, y la mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con solución acuosa de solución de hidróxido de sodio acuoso al 0.5%, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo=l:l) para proporcionar 6.38 g del compuesto objetivo como aceite incoloro. XH-RMN (CDCl3)d: 1.01-1.08 (2H, m) , 1.22-1.39 (4H, m) , 1.51 (3H, s), 1.62-1.71 (2H, m) , 1.97-2.09 (1H, m) , 2.28 (3H, s), 2.44 (3H, s) , 3.39 (2H, t) , 3.83 (3H, s) , 3.94 (2H, dd) , 4.84 (ÍH, q) , 6.49 (ÍH, d) , 7.22-7.42 (4H, m) . Los siguientes compuestos se prepararon por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 61. c-5- [5-acetil-5- (2, 4-dimetilbenzoilamino) -pentil] -2-metil-1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, c-5- [5-acetil-5- (4-fluorometilbenzoilamino) -pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, c-5- [5-acetil-5- (m-toluoilamino)pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, c-5- [5-acetil-5- (3, 4-dimetilbenzoilamino) pentil] -2-metil-1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, c-5- [5-acetil-5- (4-metoxibenzoilamino) -pentil] -2-metil-1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, c-5- [5-acetil-5- (2-tenoilamino) pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo y c-5- [5-acetil-5- (ciclohexilcarbonilamino) pentil] -2- 1 metil-1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo.
Ejemplo de Referencia 62 1- (3, 4-Dimetilbenzoilamino) -2-propanol A 30 ml de una solución de 5.00 g de ácido 3,4-dimetilbenzoico y 2.75 g de l-amino-2-propanol en N,N-dimetilformamida, se adicionó en forma secuencial 4.95 g de 1-hidroxibenzotriazol, 6.96 ml de trietilamina y 7.02 g de clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, y se agitó " por 15 horas a temperatura ambiente. Después de la adición de agua, la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico al 10%, agua helada y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, en forma secuencial, y se secó sobre -sulfato de magnesio anhidro. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida para proporcionar 6.28 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. P.f. 77-78°C. Los siguientes compuestos se prepararon por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo de Referencia 62. 1- (2, 4-Dimetilbenzoilamino) -2-propanol y 1- (4-Metoxibenzoilamino) -2-propanol .
Ejemplo de Referencia 63 2- (2-tenoilamino) acetato de metilc A 250 ml de una suspensión de 12.56 g de clorhidrato de 2-aminoacetato de metilo en diclorometano, se adicionaron 20.24 g de trietilamina, y se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. Después del enfriamiento con hielo, se adicionaron lentamente por goteo 20 ml de una solución de 14.66 g de cloruro de 2-tenoilo en diclorometano. El baño de hielo se removió y la mezcla se agitó por 14 horas a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se colectaron por filtración y se lavaron con diclorometano. El solvente se removió a partir del filtrado por destilación bajo presión reducida. Al residuo se adicionó éter t-butil metílico para precipitar. Los productos se combinaron para proporcionar 17.20 g del compuesto objetivo como cristales color café. ^?-RMN (CDCl3)d: 3.80 (3H, s) , 4.23 (2H, d) , 6.62 (1H, br) , 7.09 (ÍH, dd) , 7.50 (ÍH, dd) , 7.57 (ÍH, dd) .
Ejemplo de Referencia 64 2- (2-tenoilamino) acetato de sodio A 20Ó ml de una solución de 16.70 g de 2- (2-tenoilamino) acetato de metilo en metanol, se agregó 20 ml de solución acuosa de 4.02 g de hidróxido de sodio y se calentó a reflujo por 30 minutos. El solvente se destiló por extracción bajo presión reducida. El residuo se cristalizó por adición de isopropanol para" proporcionar 18.03 g del compuesto objetivo como cristales amarillo pálido.
Ejemplo de Referencia 65 1- (2-tenoilamino) -2-propanona A 44.0 ml de una suspensión de 16.70 g de 2- (2-tenoilamino) acetato de sodio en ß-picolina, se adicionó 42.7 ml de anhídrido acético, y se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. Después del enfriamiento con hielo, 26.3 ml de etanol, 129.7 ml de agua y 45.2 ml de ácido clorhídrico concentrado se agregaron lentamente en forma de gotas en secuencia, y la mezcla se agitó por 15 minutos como tal. Después de la remoción del baño de hielo, la mezcla se agitó por otros 15 minutos a temperatura ambiente. Se adicionó agua (250 ml) y se colectaron los cristales precipitados y se lavaron con agua. A los cristales se les agregó 37.0 ml de agua, y la mezcla se calentó a reflujo por 1 hora. Después se adicionó 14.0 g de cloruro de sodio, la mezcla se calentó a reflujo por otra hora. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro.
Después de la adición de carbono activado (Kyoryoku-sirasagi© MOIWY433) , la mezcla se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. El solvente se destiló por extracción bajo presión reducida. El residuo se cristalizó por la adición de éter metílico de t-butilo para proporcionar 7.15 g del compuesto objetivo como cristales marrón pálido. 1H-RMN (CDCl3)d: 2.27 (3H, s) , 4.34 (2H, d) , 6.80 (ÍH, br) , 7.09 (1H, dd) , 7.50 (ÍH, dd) , 7.57 (ÍH, dd) .
Ejemplo de Referencia 66 4-[5,5-Bis (bromometil) pentil ] -5-meti1-2- (p-tolil) oxazol A 15 ml de una solución de 2.25 g de 4- [5, 5-bis (hidroximetil) pentil] -5-metil-2- (p-tolil) oxazol en N,N-dimetilformamida, se agregaron consecutivamente 3.92 ml de ?-colidina, 2.57 g de bromuro de litio y 2.3 ml de cloruro de metansulfonilo, y se agitó bajo calentamiento por 2.5 horas a 80°C. A la solución de reacción se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló por extracción bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n- hexano: acetato de etilo=9:l) para proporcionar 1.45 g del compuesto objetivo como un aceite marrón. XH-RMN (CDCl3)d: 1.30-1.55 (2H, m) , 1.60-1.85 (4H, m) , 1.95-2.15 (1H, m) , 2.31 (3H, s), 2.38 (3H, s) , 2.49 (2H, t) , 2.82-3.05 (4H, m) , 7.38-7.45 (2H, m) , 7.94-8.01 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 67 4- [5, 5-Bis (acetiltiometil) pentil] -5-metil-2- (p-tolil) oxazol A 4 ml de una solución de 923 mg de 4- [5, 5-bis (bromometil) pentil] -5-metil-2- (p-tolil) oxazol en polietilenglicol #200, se adicionó 1.18 g de tiolacetato de potasio, y se agitó bajo calentamiento por 1.5 horas a 80°C. A la solución de reacción se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló por extracción bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo=9:l) para proporcionar 830 mg del compuesto objetivo como un aceite marrón. 1H-R N (CDCl3)d: 1.35-1.50 (4H, m) , 1.55-1.70 (2H, m) , 1.75-1.95 (ÍH, m) , 2.32 (3H, s) , 2.33 (6H, s), 2.38 (3H, s), 2.47 (2H, t), 2.82-3.05 (4H, m) , 7.20-7.25 (2H, m) , 7.84-7.89 (2H, m) . Se preparó el siguiente compuesto por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 67. 5-metil-4- (6-acetiltiohexil) -2- (p-tolil) oxazol.
Ejemplo de Referencia 68 4- [5, 5-Bis (mercaptometil) pentil] -5-meti1-2- (p-tolil) oxazol A 8 ml de una solución de 830 mg de 4- [5, 5-bis (acetiltiometil) pentil] -5-meti1-2- (p-tolil) oxazol en metanol, se adicionó 8 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN, y se calentó a reflujo por 1 hora. La solución de reacción se acidificó con ácido clorhídrico ÍN, se extrajo con diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló por extracción bajo presión reducida para proporcionar 635 mg del compuesto objetivo como un aceite amarillo pálido. 1H-RMN (CDCl3)d: 1.25-1.95 (9H, m) , 2.31 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.48 (2H, t) , 2.55-2.85 (4H, m) , 7.16-7.24 (2H, m) , 7.81-7.89 (2H, dd) .
Ejemplo de Referencia 69 6-yodohexanoato de etilo A 112" ml de una solución de 13.38 g de 6-bromohexanoato de etilo en acetona, 26.97 g de yoduro de sodio se adicionó y calentó a reflujo por 18 horas. La solución de reacción se enfrió, se filtró para remover los insolubles y después de la adición de agua, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera consecutivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para proporcionar 16.21 g del compuesto objetivo como un aceite rojo-amarillo. ^•H-RMN (CDCl3)d: 1.26 (3H, t) , 1.39-1.51 (2H, m) , 1.58-1.73 (2H, m) , 1.78-1.92 (2H, m) , 2.31 (2H, t) , 3.19 (2H, t), 4.13 (2H, q) .
Ejemplo de Referencia 70 7-acetil-7- (p-toluoilamino) heptanoato de etilo Una suspensión (100 ml) de hidruro de sodio al 60% (2.64 g) en N, -dimetilformamida se enfrió a -18 °C con un baño de cloruro de sodio frío, y 31 ml de una solución de 12.62 g de 1- (p-toluoilamino) -2-propanona en N, N-dimetilformamida se adicionó en forma de gotas lentamente. Después de agitar por 1 hora, 31 ml de una solución de 16.21 g de 6-yodohexanoato de etilo en N, N-dimetilformamida, se adicionó en forma de gotas lentamente. El baño frío se removió y la mezcla se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. Después de la adición de agua helada, la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera consecutivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló por extracción bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo=3:l) para proporcionar 13.13 g del compuesto objetivo como un aceite amarillo. XH-RMN (CDCl3)d: 1.20-1.45 (4H, m) , 1.24 (3H, t), 1.54-1.77 (3H, m) , 2.01-2.08 (ÍH, m) , 2.23-2.31 (2H, t) , 2.40 (3H, s), 2.78 (3H, s) , 4.11 (2H, q) , 4.18-4.90 (ÍH, m) , 6.90 (ÍH, d) , 7.25 (2H, d) , 7.71 (2H, d) .
Ejemplo de Referencia 71 2- (6-yodohexiloxi) -2-metilpropionato de etilo A 76 ml de una solución de 12.16 g de 2- (6-bromohexiloxi) -2-metilpropionato de etilo en acetona, se adicionó 18.52 g de yoduro de sodio, y se calentó a reflujo por 18 horas. La solución de reacción se enfrió, se filtró para remover los insolubles y sé lavó con acetona. Lo filtrado se concentró y, después de la adición de' agua, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera consecutivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para proporcionar 14.46 g del compuesto objetivo como un aceite rojo-amarillo. XH-RMN (CDCl3)d: 1.29 (3H, t) , 1.37-1.40 (4H, m) , 1.41 (6H, s), 1.55-1.62 (2H, m) , 1.80-1.87 (2H, m) , 3.19 (2H, t) , 3.56 (2H, t), 4.12 (2H, q) .
Ejemplo de Referencia 72 2- [7-acetil-7- (p-toluoilamino) heptiloxi] -2-metilpropionato de etilo Una suspensión (70 ml) de 1.81 g de hidruro de sodio al 60% en N, N-dimetilformamida se enfrió a -18°C con baño de cloruro de sodio frío, y 21 ml de una solución de 8.67 g de 1- (p-toluoilamino) -2-propanona en N, N-dimetilformamida se adicionó lentamente. Después de 1 hora de agitación, 21 ml de una solución de 14.10 g de 2- ( 6-yodohexiloxi) -2-metilpropionato de etilo en N, -dimetilformamida se adicionó lentamente en forma de gotas. El baño se removió y la mezcla se agitó por 18 horas adicionales a temperatura ambiente. La solución de reacción fue después de la adición de agua helada, extraída con acetato de etilo, lavada con agua y salmuera consecutivamente, secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló por extracción bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo=3:l), para proporcionar 12.20 g del compuesto objetivo como cristales amarillos . 1H-R N (CDCl3)d: 1.23-1.41 (6H, m) , 1.27 (3H, t) , 1.39 (6H, s), 1.51-1.57 (2H, m) , 1.71-1.74 (ÍH, m) , 2.01-2.08 (ÍH, m) , 2.27 (3H, s) , 2.40 (3H, s) , 3.32 (2H, t) , 4.17 (2H, q) , 4.80-4.90 (ÍH, m) , 6.89 (1H, d) , 7.25 (2H, d) , 7.71 (2H, Ejemplo de Referencia 73 Acido 1- (benzoilamino) -7-carboxi- (E) -4-heptanoico A 170 ml de una solución de 8.50 g de [5- (benzoilamino) -5, 5-bis (etoxicarbonilo) - (E) -2-pentenil] -malonato dietílico en etanol, se adicionó 34 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio (5.53 g) , y se calentó a reflujo por 20 horas. La solución de reacción se concentró, y el residuo fue, después de la adición de agua, lavado con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para proporcionar 6.58 g de aceite amarillo pálido. El aceite resultante se disolvió en 90 ml de acetato de etilo. A la solución se adicionó 90 ml de xileno y se agitó por 15 horas a 130°C. El solvente se destiló por extracción bajo presión reducida, y los cristales resultantes se lavaron con éster isopropílico para proporcionar 4.52 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. P.f. 138°C.
Ejemplo 1 2-metil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo Se disolvió 4- [5, 5-Bis (hidroximetil) pentil] -5-metil- 2-feniloxazol (36 g) en 432 ml de acetonitrilo, y se adicionó 25.4 g de piruvato de metilo. A la mezcla, se agregó con agitación a temperatura ambiente 35.3 g de eterato trifluoruro de boro (alrededor de 47%), y se sometió a reflujo por 2 hora. La solución de reacción se enfrió, se vertió en una solución de agua helada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo=7.5:l) y las fracciones eluídas más pronto se concentraron para proporcionar 16.5 g del compuesto objetivo como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCl3)d: 1.00-1.12 (2H, m) , 1.22-1.40 (2H, m) , 1.55-1.70 (5H, m) , 1.90-2.20 (ÍH, m) , 2.30 (3H, s), 2.45 (2H, t), 3.39 (2H, t), 3.82 (3H, s), 3.95 (2H, dd) , 7.37-7.47 (3H, m) , 7.92-8.03 (2H, m) .
Ejemplo 2 2-metil-t-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo Las últimas fracciones del Ejemplo 1 se colectaron y concentraron para obtener 11 g del residuo, el cual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo=7.5:l) nuevamente para proporcionar 0.83 g del compuesto objetivo como un aceite incoloro. XH-RMN (CDCl3)d: 1.33-1.44 (3H, m) , 1.51 (3H, 1.63-1.78 (4H, m) , 2.33 (3H, s), 2.51 (2H, t) , 3.75-3.81 (2H, m) , 3.83 (3H, s), 3.91-3.99 (2H, m) , 7.38-7.45 (3H, m) , 7.96-8.01 (2H, m) . Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en los Ejemplos 1 y 2. c-5-[4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il)butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, t-5-[4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il)butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2-etil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) -butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2-isobutil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2, 5-dimetil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2, 5-dimetil-t-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 5-etil-2-metil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 5-etil-2-metil-t-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2-metil-c-5- [3- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) propil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2-metil-t-5- [3- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) propil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2-metil-c-5-{4- [ ( 5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil]bencil }-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2-metil-c-5-{4- [ (5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil] fenil}-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2-metil-c-5-{3- [ ( 5-meti1-2-feniloxazol-4-il) metil] fenil} -1 , 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2-metil-c-5-{4- [2- (p-tolil) -5-trifluorametil-oxazol-4-il] butil} -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2-metil-c-5-{4- [5-etil-2- (p-tolil) -oxazol-4-il] butil}-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, y 2-etil-c-5-{4- [5-meti1-2- (p-tolil) -oxazol-4-il]butil}-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de etilo, Ejemplo 3 2-metil-c-5-[4- [2—feniloxazol-4-il) util] -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo A 5 ml de acetonitrilo, se disolvió 1.25 g de 4-[5, 5-bis (hidroxi-metil) pentil] -2-feníloxazol, y se adicionó 927 mg de piruvato de metilo. A la mezcla, se adicionó 1.3 g de eterato trifluoruro de boro (alrededor de 47%), con agitaciones a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en solución de agua helada de carbonato ácido de sodio y se extrajo coh acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: isopropiléter=l : 1) y las fracciones eluidas primero se concentraron para proporcionar 450 mg del compuesto objetivo como cristales blancos. P.f 71-74°C. ^-RMN (CDCl3)d: 1.01-1.12 (2H, ) , 1.27-1.43 (2H, m) , 1.51 (3H, s), 1.59-1.74 (2H, m) , 1.90-2.20 (1H, m) , 2.56 (2H, t), 3.39 (2H, t) , 3.83 (3H, s) , 3.96 (2H, dd) , 7.41-7.47 (4H, m) , 7.99-8.05 (2H, m) .
Ejemplo 4 2-metil-t-5-[4-(2-feniloxazol-4-il)butil]-l,3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo Las últimas fracciones del Ejemplo 3 se colectaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: isopropiléter=l : 1) nuevamente para proporcionar 110 mg del compuesto objetivo como aceite incoloro.
XH-RMN (CDCl3)d: 1.25-1.48 (2H, m) , 1.51 (3H, s) , 1.63-1.80 (5H, m) , 2.62 (2H, t) , 3.76-3.86 (5H, m) , 3.92-4.00 (2H, m) , 7.41-7.47 (4H, m) , 8.00-8.05 (2H, m) .
Ejemplo 5 2-metil-5-{ 3- [ (5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil]bencil}-l, 3-dioxan-2-carboxilato de metilo A 5 ml de acetonitrilo, se adicionó 297 mg de 4-{3-[2, 2-bis- (hidroximetil) etil] bencil } -5-metil-2-feniloxazol y 369 mg de piruvato de metilo. A la mezcla se adicionó 544 mg de eterato trifluoruro de boro (alrededor de 47%) con agitaciones a temperatura ambiente, y se agitó por 14 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en una solución de agua helada. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo=3:l) para proporcionar 185 mg de una mezcla (cis:trans = 2.5:1, basado en un valor integral de RNM) co o un aceite incoloro.
Ejemplo 6 2-metil-c-5-{4- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4- il]butil}-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo Se disolvió c-5- [5-acetil-5- (p-toluoilamino) pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-carboxilato de metilo (0.85 g) , en 17 ml de tolueno . auj. v L t *l l g ae oxicioruro ae fósforo, la mezcla se calentó a reflujo por 2.5 horas. La solución de reacción se enfrió, se vertió en agua helada, se neutralizó con solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, cloroformo: metanol=100 : 1) para proporcionar 0.42 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. P. f. 92-94°C. Análisis elemental para C22H29N05. Calculado (%) : C, 68.20; H, 7.54; N, 3.61 Encontrado (%) : C, 68.07; H, 7.43; N, 3.65. Se prepararon los siguientes compuestos por el -mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 6. 2-metil-c-5- [3- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) propil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2-metil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2-metil-c-5- [5- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) pentil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo c-5-{ 4- [2- (4-fluorofenil) -5-metilloxazol-4-il)butil}-2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo c-5-{4-[2- (4-terc-butilfenil) -5-metiloxazol-4-il]buril}-2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2-metil-c-5-{4- [5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) oxazol-4-il]buril}-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2-metil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) - (E) -2-butenil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato, 2-meti1-2- [6- ( 5-metil-2-feniloxazol-4-il) hexiloxi] propionato de metilo, 2-metil-2-{ 6- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] hexiloxi }propionato de metilo, 2-metil-2- [6- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) -4-hexiniloxi] propionato de metilo, 2-{ 6- [2- (4-clorofenil) -5-metiloxazol-4-il] hexiloxi} -2-metilpropionato de metilo, 2-{6-[2- (4-fluorofenil) -5-metiloxazol-4-il] hexiloxi }-2-metilpropionato de metilo, 2-{6-[2- (4-terc-butilfenil) -5-metiloxazol-4-il] - hexiloxi }-2-metilpropionato de metilo, 2-metil-2- [7- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) heptiloxi ]própionato de metilo, 2-metil-2- [5- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) pentiloxi] propionato de metilo, 2- [6- (5-etil-2-feniloxazol-4-il) hexiloxi] -2-metilpropionato de metilo, 2-metil-2-{ 6- [5-metil-2- (4-piridil) oxazol-4-il] hexiloxi }propionato de metilo, 2-metil-2-{6-[5-metil-2- (3-piridil) oxazol-4-il] hexiloxi }propionato de metilo, 2-meti1-c-5- { 4- [5-metil-2- (4-clorofenil) oxazol-4-il] butil]-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2-metil-c-5- [5- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il]pentil}-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2-metil-c-5-{4-[5-metil-2-(3-fluoro-4-metilfenil) oxazol-4-il] butil} -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2-metil-c-5-{4- [5-metil-2- (4-etilfenil) oxazol-4-il]butil}-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2-metil-c-5-{4- [5-metil-2- (2, 4-dimetil-fenil) oxazol-4-il]butil}-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2-metil-c-5-{ 4- [2- (4-fluorometilfenil) -5-metiloxazol-4-il] butil} -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2-metil-c-5-{4- [5-metil-2- (m-tolil) oxazol-4-il] butil}-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2-metil-c-5-{4- [5-metil-2- (o-tolil) oxazol-4-il] butil} -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2-metil-c-5-{4- [5-metil-2- (3, 4-dimetil-fenil) oxazol-4-il]butil}-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2-metil-c-5-{ 4- [5-metil-2- (4-metoxifenil) -oxazol-4-il] butil}-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2-metil-c-5-{4- [5-metil-2- (2-tienil) oxazol-4-il]butil}-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo, 2-metil-c-5-{ 4- [2-ciclohexil-5-metiloxazol-4-il] butil }-l, 3 dioxan-r-2-carboxilato de metilo y 2-metil-2-{ 6- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il]hexiloxi}propionato de etilo.
Ejemplo 7 2-metil-2- [6- (2-feniloxazol-4-il) hexiloxi] -propionato de metilo Una mezcla de 956 mg de benzamida y 1.1 g de 2- (8-cloro-7-oxooctiloxi) -2-metilpropionato de metilo, se agitó por 2 horas a 120°C. La solución de reacción se enfrió, se disolvió en acetato de etilo, se lavó agregando hidrogencarbonato de sodio, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo=9:l) para proporcionar 658 mg del compuesto objetivo como un aceite incoloro, aH-RMN . (CDCl3)d: 1.36-1.50 (10H, m) , 1.55-1.80 (4H, m) , 2.54-2.63 (2H, m) , 3.35 (2H, t) , 3.73 (2H, s) , 7.41-7.47 (4H, m) , 7.99-8.05 (2H, m) . Se prepararon los siguientes compuestos por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 7. 2-metil-2- [7- (2-feniloxazol-4-il) heptiloxi] propionato de metilo, 2-{7-[2-(4-clorofenil)oxazol-4-il]heptiloxi}-2-metilpropionato de metilo, 2-{7-[2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il]heptil-oxi}-2-metilpropionato de metilo, 2- {6- [2- (4-fluorofenil) oxazol-4-il] hexiloxi } -2-metilpropionato de metilo, y 2-metil-2- [8- (2-feniloxazol-4-il) octiloxi] propionato de metilo.
Ejemplo 8 2-metil-2- [7- (2-feniltiazol-4-il) heptiloxi] -propionato de metilo Una mezcla de 783 mg de tiobenzamida y 1.0 g de 2- (9-cloro-8-oxononiloxi) -2-metilpropionato de metilo, se agitó por 2 horas a 120°C. La solución de reacción se enfrió y se disolvió en acetato de etilo, se lavó agregando hidrogencarbonato de sodio, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo=9:l), para proporcionar 963 mg del compuesto objetivo como un aceite amarillo pálido. ^•H-RMN (CDCl3)d: 1.36-1.39 (6H, m) , 1.42 (6H, s), 1.54-1.61 (2H, m) , 1.72-1.80 (2H, m) , 2.78-2.86 (2H, m) , 3.31-3.38 (2H, m) , 3.73 (3H, s) , 6.87 (1H, s) , 7.39-7.46 (3H, m) , 7.91-7.96 (2H, m) . Se preparó el siguiente compuesto por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 8. 2-metil-2- [8- (2-feniltiazol-4-il) octiloxi] - propionato de metilo.
Ejemplo 9 Acido 2-metil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) util] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico Se disolvió 2-metil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo (15.76 g) , en 215 ml de metanol, y una solución de 2.53 g de hidróxido de sodio/28 ml de agua se adicionó y la mezcla se sometió a reflujo por 4 horas. La solución de reacción se enfrió, se vertió en agua helada, se acidificó con ácido clorhídrico diluto y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se disolvió con calor en tolueno/n-hexano y toleró refrigerarse. Lo precipitado se colectó por filtración para proporcionar 13.52 g del compuesto objetivo. ^-RMN (CDCl3)d: 1.00-1.15 (2H, m) , 1.25-1.45 (2H, m) , 1.50-1.70 (5H, m) , 1.90-2.20 (1H, m) , 2.32 (3H, s) , 2.52 (2H, t), 3.49 (2H, dd) , 3.99 (2H, dd) , 7.40-7.50 (3H, m) , 7.90-8.05 (2H, m) , 9.70 (ÍH, br) . Análisis elemental para C2oH25NOs . Calculado ( % ) : C, 66. 84 ; H, 7 . 01 ; N, 3 . 90 Encontrado (%): C, 66.76; H, 7.09; N, 3.82 Ejemplo 10 Acido 2-metil-c-5-{ 3- [ (5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil] bencil }-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico 2-metil-5-{ 3- [ (5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil]bencil} -1, 3-dioxan-2-carboxilato de metilo (una mezcla de cis : tans=3 : 1) (185 mg) se disolvió en 5 ml de metanol y 0.5 ml de hidróxido de sodio 2N se adicionó y se sometió a reflujo por 1 hora. La solución de reacción se enfrió, se vertió en agua helada, se acidificó con ácido clorhídrico diluyó y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Al residuo se adicionó éter. Los cristales precipitados se colectaron por filtración, se recristalizó de acetonitrilo y se secó para proporcionar 109 mg del compuesto objetivo como cristales blanco. P.f. 147-149°C. Análisis elemental para C24H25N05. Calculado (%) : C, 70.75; H, 6.18; N, 3.44 Encontrado (%) : C, 70.85; H, 6.26; N, 3.33, Ejemplo 11 Acido 2-metil-c-5-{4- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-11] butil }-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico 2-metil-c-5-{ 4- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il]butil} -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo (250 mg) se disolvió en 2.5 ml de metanol, y una solución de 51 mg de hidróxido de sodio/0.6 ml de agua se adicionó y se sometió a reflujo por 1 hora. La solución de reacción se enfrió, se vertió en agua helada, se acidificó con ácido clorhídrico diluto y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Al residuo se adicionó éter. Los precipitados se colectaron por filtración, se disolvieron en acetonitrilo bajo calentamiento y se dejaron reposar para enfriarse. Los precipitados se colectaron por filtración y se secaron para proporcionar 196 mg del compuesto objetivo. Análisis elemental para C2?H27 0s. Calculado (%): C, 67.54; H, 7.29; N, 3.75 Encontrado (%) : C, 67.57; H, 7.25; N, 3.76. Los compuestos de los ejemplos 12-52 se prepararon por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 11.
Ejemplo 12 Acido 2-metil-t-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 135-140°C. XH-RMN (CDCl3)d: 1.38-1.50 (3H, m) , 1.56 (3H, s), 1.60-1.80 (4H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.54 (2H, t) , 3.79 (2H, dd) , 4.03 (2H, dd) , 7.20 (1H, br) , 7.40-7.50 (3H, m) , 7.90-8.10 (2H, m) . Análisis elemental para C20H25N?5. Calculado (%) : C, 66.84; H, 7.01; N, 3.90 Encontrado (%): C, 67.35; H, 7.00; N, 3.77.
Ejemplo 13 Acido 2-metil-c-5- [5- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) pentil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 135-137°C Análisis elemental para C2?H2NOs. Calculado (%): C, 67.54; H, 7.29; N, 3.75 Encontrado (%): C, 67.44; H, 7.34; N, 3.77 Ejemplo 14 Acido 2-metil-c-5-[4- (feniloxazol-4-il) butil] -1, 3- dioxan-r-2-carboxílico Análisis elemental para C?9H23N05. Calculado (%) : C, 66.07; H, 6.71; N, 4.06 Encontrado (%) : C," 66.09; H, 6.75; N, 4.03.
Ejemplo 15 Acido c-5-[4-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)butil]-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 119-121°C Análisis elemental para C?9H23N05. Calculado (%) : C, 66.07; H, 6.71; N, 4.06 Encontrado (%) : C, 66.02; H, 6.87; N, 4.18.
Ejemplo 16 Acido t-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il)butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico P . f . 103-105 °C Análisis elemental para C?9H23N05 , Calculado (% ) : C, 66 . 07 ; H, 6 . 71 ; N, 4 . 06 Encontrado (%): C, 66.07; H, 6.99; N, 4.04 Ejemplo 17 Acido 2-metil-t-5-{4- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] butil} -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 120-122°C Análisis elemental para C2aH27N05. Calculado (%) : C, 67.54; H, 7.29; N, 3.75 Encontrado (%) : C, 67.61; H, 7.35; N, 3.74.
Ejemplo 18 Acido c-5-{ 4- [2- (4-terc-butilfenil) -5-metiloxazol-4-il] butil } -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico Análisis elemental para C2H33N05. Calculado (%): C, 69.37; H, 8.00; N, 3.37 Encontrado (%) : C, 69.26; H, 7.96; N, 3.43.
Ejemplo 19 Acido c-5-{4- [2- (4-fluorofenil) -5-metiloxazol-4-il] butil} -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 138-139.5°C Análisis elemental para C2,H2^FN05. Calculado (%) : C, 63.65; H, 6.41; N, 3.71 Encontrado (%) : C, 63.62; H, 6.58; N, 3.69, Ejemplo 20 Acido 2-metil-c-5-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometilfenil) -oxazol-4-il] butil } -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico Análisis elemental para C2?H24F3N0s. Calculado (%) : C, 59.01; H, 5.66; N, 3.28 Encontrado (%) : C, 59.14; H, 5.83; N, 3.29.
Ejemplo 21 Acido 2-etil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico Análisis elemental para C2?H2NOs, Calculado (%): C, 67.54; H, 7.29; N, 3.75 Encontrado (%) : C, 67.05; H, 7.24; N, 3.60 Ejemplo 22 Acido 2-isobutil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 126-130°C Análisis elemental para C23H3?N05. Calculado (%) : C, 68.80; H, 7.78; N, 3.49 Encontrado (%) : C, 68.72; H, 7.88; N, 3.45.
Ejemplo 23 Acido 2, 5-dimetil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 147-150°C Análisis elemental para C2?H27NOs. Calculado (%) : C, 67.54; H, 7.29; N, 3.75 Encontrado (%) : C, 68.17; H, 7.76; N, 3.46.
Ejemplo 24 Acido 2, 5-dimetil-t-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 142-144°C Análisis elemental para C2?H2NOs. Calculado (%) : C, 67.54; H, 7.29; N, 3.75 Encontrado (%) : C, 67.35; H, 7.37; N, 3.44.
Ejemplo 25 Acido 5-etil-2-metil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxari-r-2-carboxílico P.f. 155-158°C Análisis elemental para C22H29N05. Calculado (%) : C, 68.20; H, 7.54; N, 3.61 Encontrado (%) : C, 68.18; H, 7.59; N, 3.4! Ejemplo 26 Acido 5-etil-2-metil-t-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 126-130°C Análisis elemental para C22H29N05. Calculado (%): C, 68.20; H, 7.54; N, 3.61 Encontrado (%) : C, 67.77; H, 7.57; N, 3.47 Ejemplo 27 Acido 2-metil-c-5- [3- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) propil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 131-134°C Análisis elemental para CigH^NOs. Calculado (%): C, 66.07; H, 6.71; N, 4.06 Encontrado (%) : C, 65.59; H, 6.69; N, 3.92 Ejemplo 28 Acido 2-metil-t-5- [3- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) propil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 164-166°C Análisis elemental para C?9H23N?5. Calculado (%) : C, 66.07; H, 6.71; N, 4.06 Encontrado (%) : C, 65.64; H, 6.70; N, 3.91.
Ejemplo 29 Acido 2-metil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-ii; (E) -2-butenil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 148-150°C Análisis elemental para C2oH3N05. Calculado (%) : C, 67.21; H, 6.29; N, 3.92 Encontrado (%): C, 67.26; H, 6.36; N, 3.82.
Ejemplo 30 Acido 2-metil-5-{ 4- [ (5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil] bencil }-l, 3-dioxan-2-carboxílico Se obtuvo una mezcla (cis : trans=4 : 1 basada en el valor integral de RMN) . Análisis elemental para C2H25N05. Calculado (%) : C, 70.75; H, 6.18; N, 3.44 Encontrado (%) : C, 70.69; H, 6.23; N, 3.45, Ejemplo 31 Acido 2-metil-c-5-{4- [ [5-metil-2-feniloxazol-4-il) etil] fenil }-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 215-216°C Análisis elemental para C23H23N05. Calculado (%) : C, 70.21; H, 5.89; N, 3.56 Encontrado (%) : C, 70.02; H, 5.88; N, 3.35.
Ejemplo 32 Acido 2-metil-c-5-{3- [ (5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil]pentil }-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 122-124°C Análisis elemental para C23H23N05. Calculado ( % ) : C, 70 . 21 ; H, 5 . 89 ; N, 3 . 56 Encontrado (%) : C, 70.05; H, 6.08; N, 3.51.
Ejemplo 33 Acido 2-metil-c-5-[ 4- [5-metil-2- (3-piridil) oxazol-4-il] butil}-!, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 126-129°C Análisis elemental para C?9H2N205. Calculado (%): C, 63.32; H, 6.71; N, 7.77 Encontrado (%) : C, 63.16; H, 6.73; N, 7.57.
Ejemplo 34 Acido 2-metil-2- [5- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) pentiloxi] propiónico P.f. 66-68°C Análisis elemental para C?9H25N04»H20 Calculado (%) : C, 65.31; H, 7.29; N, 4.01 Encontrado (%) : C, 65.20; H, 7.84; N, 4.03.
Ejemplo 35 Acido 2-metil-2- [6- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) hexiloxi] propiónico Análisis elemental para C2QH2 N04, Calculado (%) : C, 69.54; H, 7.88; N, 4.05 Encontrado (%): C, 69.12; H, 7.86; N, 4.11 Ejemplo 36 Acido 2-metil-2- [7- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) heptiloxi] propiónico , P.f. 70-71°C Análisis elemental para C2?H2gN04. Calculado (%) : C, 70.17; H, 8.13; N, 3.90 Encontrado (%): C, 70.03; H, 8.15; N, 3.90 Ejemplo 37 Acido 2-metil-2-{ 6- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il) hexiloxi }propiónico Análisis elemental para C2?H29N04. Calculado (%) : C, 70.17; H, 8.13; N, 3.90 Encontrado (%) : C, 70.07; H, 8.07; N, 3.92.
Ejemplo 38 Acido 2-metil-2-[6- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) 4-hexiniloxi] propiónico Análisis elemental para C20H23NO4. Calculado (%) : C, 70.36; H, 6 79; N, 4.10 Encontrado (%) : C, 70.24; H, 6.51; N, 3.90.
Ejemplo 39 Acido 2- {6- [2- (4-clorofenil) -5-metiloxazol-4-il] hexiloxi } -2-metilpropiónico Análisis elemental para C20H26ClNO , Calculado (%): C, 63.24; H, 6.90; N, 3.6. Encontrado (%) : C, 63.17; H, 6.82; N, 3.82.
Ejemplo 40 Acido 2-{ 6- [2- (4-fluorofenil) -5-metiloxazol-4-il] hexiloxi } -2-metilpropiónico P.f. 6"4-67°C. Análisis elemental para C20H26FNO4. Calculado (%) : C, 66.10; H, 7.21; N, 3.85 Encontrado (%): C, 66.18; H, 7.30; N, 4.06.
Ejemplo 41 Acido 2-{ 6- [2- (4-terc-butilfenil) -5-metiloxazol-4-il] hexiloxi } -2-metilpropiónico P.f. 89-91°C. Análisis elemental para C24H3ßN04. Calculado (%) : C, 71.79; H, 8.79; N, 3.49 Encontrado (%) : C, 71.79; H, 8.81; N, 3.52.
Ejemplo 42 Acido 2- [6- (5-etil-2-feniloxazol-4-íl) hexiloxi] -2-metilpropiónico P.f. 88.5-89°C Análisis elemental para C2?H29N04. Calculado (%): C, 70.71; H, 8.13; N, 3.90 Encontrado (%): C, 70.36; H, 8.07; N, 3.90 Ejemplo 43 Acido 2-metil-2- [6- (2-feniloxazol-4-il) hexiloxi] -propiónico P.f. 75-77°C Análisis elemental para C?9H25N0 , Calculado (%) : C, 68.86; H, 7.60; N, 4.23 Encontrado (%) : C, 68.89; H, 7.62; N, 4.27 Ejemplo 44 Acido 2-metil-2- [7- (2-feniloxazol-4-il) heptiloxi] propiónico P.f. 72-75°C Análisis elemental para C2QH27N0 . Calculado (%) : C, 69.54; H, 7.88; N, 4.05 Encontrado (%) : C, 69.67; H, 7.89; N, 4.06, Ejemplo 45 Acido 2-metil-2- [8- (2-feniloxazol-4-il) octiloxi] propiónico P.f. 59-61°C Análisis elemental para C2?H29N04, Calculado (%) : C, 70.17; H, 8.13; N, 3.90 Encontrado (%) : C, 70.02; H, 8.30; N, 3.91.
Ejemplo 46 Acido 2-{7- [2- (4-clorofenil) oxazol-4-il] heptiloxi } • 2-metilpropiónico P.f. 91-93°C Análisis elemental para C20H26ClNO4. Calculado (%) : C, 63.24; H, 6.90; N, 3.69 Encontrado (%) : C, 63.39; H, 6.98; N, 3.72.
Ejemplo 47 Acido 2- {7- [2- (4-fluorofenil) oxazol-4-il] heptiloxi}-2-metilpropiónico P.f. 67-74°C Análisis elemental para C20H26FNO4. Calculado (%) : C, 66.10; H, 7.21; N, 3.85 Encontrado (%) : C, 65.90; H, 7.06; N, 3.84.
Ejemplo 48 Acido 2-{ 6- [2- (4-fluorofenil) oxazol-4-il] hexiloxi} 2-metilpropiónico P.f. 80-83°C Análisis elemental para C?9H24FN04. Calculado (%): C, 65.31; H, 6.92; N, 4.01 Encontrado (%) : C, 65.15; H, 6.77; N, 3.91 Ejemplo 49 Acido 2-metil-2- [7- (2-feniltiazol-4-il) heptiloxi] propiónico P.f. 71-72°C Análisis elemental para C20H27NO3S . Calculado (%) : C, 66.45; H, 7.53; N, 3.87 Encontrado (%) : C, 66.46; H, 7.57; N, 3, Ejemplo 50 Acido 2-metil-2- [8- (2-feniltiazol-4-il) octiloxi] propiónico P.f. 64-70°C Análisis elemental para C2?H29N0j3S*H20 Calculado (%) : C, 64.09; H, 7.94; N, 3.56 Encontrado (%) : C, 64.67; H, 7.89; N, 3.83, Ejemplo 51 Acido 2-metil-2-{ 6- [5-metil-2- (4-piridil) oxazol-4- il] hexiloxi Jpropiónico P.f. 91-93°C Análisis elemental para C?9H26N20 . Calculado (%): C, 65.88; H, 7.56; N, 8.09 Encontrado (%) : C, 65.79; H, 7.52; N, 8.03.
Ejemplo 52 Acido 2-metil-2-{6- [5-metil-2- (3-piridil) oxazol-4-il] hexiloxi }propiónico ^-RMN (CDCl3)d: 1.25-1.50 (10H, m) , 1.55-1.75 (4H, m) , 2.34 (3H, s), 2.50 (2H, t) , 3.45 (2H, t) , 7.35-7.42 (ÍH, m) , 8.26-8.30 (ÍH, m) , 8.62-8.66 (ÍH, m) , 9.21-9.22 (ÍH, m) .
Ejemplo 53 Acido 2-metil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) - (E) -3-butenil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico Se disolvió 2-metil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo (7.5 g) , en 30 ml de N, N-dimetilformamida, y una solución de 3.57 g de N-bromosuccinimida (NBS) /20 ml de N, N-dimetilformamida se adicionó en forma de gotas con agitaciones bajo enfriamiento en hielo. Después de 30 minutos de agitación, la solución de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo=7:l), para proporcionar 215 mg de aceite. El aceite resultante se disolvió en 3 ml de metanol. A la solución se agregaron 70 mg de hidróxido de sodio y 0.8 ml de agua, y la mezcla se sometió a reflujo por 2.5 horas, y se concentró. Después de la adición de hielo, el residuo se acidificó con ácido clorhídrico ÍN, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, acetato de etilo) , para proporcionar 30 mg del compuesto objetivo. 1H-RMN (CDCl3)d: 1.22 (2H, ddd), 1.65 (3H, s), 2.00-2.30 (3H, m) , 2.38 (3H, s) , 3.51 (2H, dd) , 4.02 (2H, dd) , 4.20 (ÍH, br) , 6.15-6.40 (2H, m) , 7.40-7.60 (3H, m) , 7.90-8.20 (2H, m) .
Ejemplo 54 2-metil-2- [6- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) - (E) -4- hexeniloxi] propionato de potasio A 20 ml de una solución de 920 mg de 2- [6- (5-metil-2-feniloxazol-4-'il) - (E) -4-hexeniloxi] -2-metilpropionato de metilo en metanol, 20 ml de una solución acuosa de 206 mg de hidróxido de sodio se adicionó, y se calentó a reflujo por 20 horas. La solución de reacción se concentró. Después de la adición de agua helada, el residuo se acidificó con ácido clorhídrico al 10%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló por extracción bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, cloroformo) para proporcionar 670 mg de ácido 2- [6- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) - (E) -4-hexeniloxi] -2-metil propiónico como un aceite incoloro. Una porción (100 mg) del aceite se convirtió en la sal de potasio con hidróxido de sodio. Después de la adición de isopropiléter, los precipitados se colectaron por filtración para proporcionar 88 mg del compuesto objetivo. Análisis elemental para C20H24NO4K* 1/2H20 Calculado (%) : C, 61.51; H, 6.45; N, 3.59 Encontrado (%): C, 61.56; H, 6.24; N, 3.53.
Ejemplo 55 2-metil-2- [6- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) hexiloxi] -propanol A 214 ml de éter seco, 1.35 g de hidruro de aluminio y litio se adicionó, y una solución de 10.7 g de 2-metil-2- [6- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) hexiloxi] -propionato de metilo/40 ml de éter seco se adicionó en forma de gotas con agitación bajo enfriamiento en hielo y se agitó por 1 hora. A la mezcla se adicionó en forma de gotas 43 ml de tetrahidrofurano/1.7 ml de agua, seguido por adición de 6.3 ml de agua y 1.7 ml de hidróxido de sodio ÍN, y la mezcla se agitó por 15 minutos y se filtró para remover los insolubles. Lo filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo=3:l), para proporcionar 8.44 g del compuesto objetivo. Análisis elemental para C20H29NO3. 1/2 H20 Calculado (%) : C, 70.55; H, 8.88; N, 4.11 Encontrado (%): C, 70.95; H, 8.67; N, 4.21.
Los compuestos de los Ejemplos 56-58 se prepararon por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 55. Ejemplo 56 2-{6-[2-(4-terc-butilfenil)-5-metiloxazol-4-il]-hexiloxi } -2-metilpropanol 2H-RMN (CDCl3)d: 1.14 (6H, s) , 1.34-1.43 (ÍH, m) , 1.45-1.75 (6H, ) , 1.95-2.10 (ÍH, m) , 2.31 (3H, s) , 2.47 (2H, t), 3.30-3.41 (4H, ) , 7.41-7.45 (2H, m) , 7.88-7.92 (2H, m) . Análisis elemental para C24H37N03«H 0 Calculado (%) : C, 71.07; H, 9.69; N, 3.45 Encontrado (%) : C, 70.89; H, 9.32; N, 3.20.
Ejemplo 57 2-metil-2-[ 6- [5-metil-2- (3-piridil) oxazol-4-il] hexiloxi Jpropanol 1H-R N (CDCl3)d: 1.15 (6H, s) , 1.34-1.40 (4H, m) , 1.45-1.85 (4H, m) , 1.95-2.10 (ÍH, ) , 2.34 (3H, s) , 2.45 (2H, t), 3.31-3.40 (4H, m) , 7.27-7.36 (ÍH, m) , 8.22-8.28 (ÍH, m) , 8.61-8.64 (1H, m) , 9.20-9.21 (ÍH, m) . Análisis elemental para C?9H28N203»H20 Calculado (%) : C, 65.12; H, 8.63; N, 7.99 Encontrado (%) : C, 65.24; H, 8.40; N, 7.73.
Ejemplo 58 r-2-hidroximetil-2-metil-c-5-{ 4- [5-metil-2- (p- tolil) oxazol-4-il] butil }-l, 3-dioxano P.f. 58-59°C. Análisis elemental para C2?H29N0 Calculado (%) : C, 70.17; H, 8.13; N, 3.90 Encontrado (%) : C, 69.97; H, 8.05; N, 3.8! Ejemplo 59 Sal de 2-metil-2-{ 6- [5-metil-2- (4-piridil) oxazol-4-il] hexiloxi }propanolmetansulfonato 2-metil-2-{6-[5-metil-2-(4-piridil)oxazol-4-il] hexiloxi }propionato de metilo (210 mg) , se disolvió en 20 ml de éter seco, y 44 mg de hidruro de litio y aluminio se adicionó y se agitó por 30 minutos habo enfriamiento en hielo. Después, 5 ml de tetrahidrofurano/0.33 ml de agua se agregaron en forma de gotas, se agitó por 15 minutos y se filtró para remover los insolubles, y lo filtrado se concentró. El residuo se disolvió en éter. A la solución se le agregó 59 mg de ácido metansulfónico/1 ml de éter, y se filtró para colectar cristales precipitados, los cuales se lavaron con éter y se secaron para proporcionar 195 mg del compuesto objetivo como cristales amarillo pálidos. P.f. 128-130°C. Análisis elemental para C?9H28N203 • CH403S • H20 Calculado (%) : C, 53.79; H, 7.67; N, 6.27 Encontrado (%) : C, 53.87; H, 7.28; N, 6.17 Ejemplo 60 Acido 2-metil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxan-r-2-carbohidroxámico Se disolvió ácido 2-metil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico (350 mg) en 7.5 ml de tetrahidrofurano, y 174 mg de 1,1'-carbonildiimidazol se adicionó y se agitó por 24 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró y se adicionó 3 ml de metanol para disolver el residuo, y una solución de 190 mg de cloruro de amonio hidroxilo/6 ml de metanol y 336 mg de trietilamina se agregaron en forma de gotas, y se agitó por 4 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de carbonato hidrógeno de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, cloroformo: metanol=100 : 1) , para proporcionar 53.8 mg del compuesto objetivo como cristales blancos. P.f. 115-116°C.
Análisis elemental para C20H26N2O5 • 1/4H20 Calculado (%) : C, 63.39; H, 7.05; N, 7.39 Encontrado (%) : C, 63.35; H, 6.85; N, 7.37. Los compuestos de los Ejemplos 61-77 se prepararon por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 11.
Ejemplo 61 Acido 2-metil-c-5-{4-[5-metil-2-(4-clorofenil) oxazol-4-il] butil} -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 145-146°C Análisis elemental para C2oH24ClN05 Calculado (%) : C, 60.99; H, 6.14; N, 3.56 Encontrado (%): C, 60.75; H, 6.25; N, 3.36.
Ejemplo 62 Acido 2-metil-c-5- { 5- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] pentil} -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 118-119°C Análisis elemental para C22H29N05 Calculado (%): C, 68.20; H, 7.54; N, 3.61 Encontrado (%): C, 68.20; H, 7.53; N, 3.60.
Ejemplo 63 Acido 2-etil-c-5-{4-[5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] pentil}-!, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 123-126°C Análisis elemental para C22H29N05 Calculado (%): C, 68.20; H, 7.54; N, 3.61 Encontrado (%) : C, 69.22; H, 7.53; N, 3.21.
Ejemplo 64 Acido 2-metil-c-5-{4-[5-metil-2-(3-fluoro-4-metilfenil) -oxazol-4-il]butil}-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico Análisis elemental para C2?H26FN05 Calculado (%) : C, 64.44; H, 6.69; N, 3.58 Encontrado (%): C, 64.49; H, 6.68; N, 3.90.
Ejemplo 65 Acido 2-metil-c-5-{4- [5-metil-2- (4-etilfenil) oxazol-4-il] butil} -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 147°C Análisis elemental para C22H29N05 Calculado (%) : C, 68.20; H, 7.54; N, 3.61 Encontrado (%) : C, 67.99; H, 7.50; N, 3.76.
. Ejemplo 66 Acido 2-metil-c-5-{4- [2- (p-tolil) -5-trifluorometiloxazol-4-il] butil }-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 130-131°C. Análisis elemental para C2?H24F3N0s Calculado (%) : C, 59.01; H, 5.66; N, 3.2Í Encontrado (%) : C, 59.11; H, 5.67; N, 3.16, Ejemplo 67 Acido 2-metil-c-5-{4-[5-metil-2-(2,4-dimetilfenil)-oxazol-4-il] butil }-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 130-131°C. Análisis elemental para C22H29N0s Calculado (%) : C, 68.20; H, 7.54; N, 3.61 Encontrado (%) : C, 68.25; H, 7.53; N, 3.65.
Ejemplo 68 Acido 2-metil-c-5-{ - [2- (4-fluorometilfenil) -5-metiloxazol-4-il] butil }-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 144-145°C. Análisis elemental para C2?H26FN05 Calculado (%) : C, 64.44; H, 6.69; N, 3.58 Encontrado (%): C, 64.35; H, 6.69; N, 3.52 Ejemplo 69 Acido 2-metil-c-5-{4- [5-etil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] butil }-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 160-161°C. Análisis elemental para C22H29N05 Calculado (%) : C, 68.20; H, 7.54; N, 3.61 Encontrado (%) : C, 68.15; H, 7.52; N, 3.56.
Ejemplo 70 Acido 2-metil-c-5-{ 4- [5-metil-2- (p-tolil) -tiazol-4-il] butil }-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico Análisis elemental para C2?H27N0S Calculado (%) : C, 64.76; H, 6.99; N, 3.60 Encontrado (%) : C, 64.68; H, 6.97; N, 3.64.
Ejemplo 71 Acido 2-metil-c-5-{4- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] butil }-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico Análisis elemental para C2?H27N05 Calculado (%): C, 67.54; H, 7.29; N, 3.75 Encontrado (%) : C, 67.57; H, 7.22; N, 3.80, Ejemplo 72 Acido 2-metil-c-5-{4- [5-metil-2- (o-tolil) oxazol-4-il] butil} -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 121-122°C Análisis elemental para C21H27NOs Calculado (%) : C, 67.54; H, 7.29; N, 3.75 Encontrado (%) : C, 67.47; H, 7.29; N, 3.71.
Ejemplo 73 Acido 2-metil-c-5-{4- [5-metil-2- (3, 4-dimetilf enil) -oxazol-4-il] butil }-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico Análisis elemental para C22H29N05 Calculado (%) : C, 68.20; H, 7.54; N, 3.61 Encontrado (%) : C, 68.31; H, 7.53; N, 3.65.
Ejemplo 74 Acido 2-metil-c-5-{4-[5-metil-2-(4-metoxifenil) oxazol-4-il] butil } -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico Análisis elemental para C2?H27N06 Calculado (%): C, 64.77; H, 6.99; N, 3.60 Encontrado (%) : C, 64.80; H, 7.13; N, 3.57.
Ejemplo 75 Acido 2-metil-c-5-{4- [5-metil-2- (2-tienil) -oxazol-4-il]butil}-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico Análisis elemental para Ci8H23N05S Calculado (%) : C, 59.16; H, 6.34; N, 3.83 Encontrado (%) : C, 59.45; H, 6.32; N, 3.76.
Ejemplo 76 Acido 2-metil-c-5-{ 4- [2-ciclohexil-5-metiloxazol-4-il] butil }-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico P.f. 118-121°C Análisis elemental para C2oH3?N05 Calculado (%): C, 65.73; H, 8.55; N, 3.83 Encontrado (%): C, 65.75; H, 8.57; N, 3.80.
Ejemplo 77 Acido 2-metil-c-5-{4- [1, 5-dimetil-2- (p-tolii; imida zol-4-il] butil } -1, 3 -dioxan-r-2- carboxí lico P.f. 192-194°C (descompuesto) . Análisis elemental para C22H30N204 • 1 H20 Calculado (%): C, 65.32; H, 7.97; N, 6.93 Encontrado (%) : C, 65.36; H, 7.58; N, 6.75, Ejemplo 78 2-metil-c-5 [3-{ [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-íl]metil}bencil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo Se disolvió 2- [3-{ [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il]metil}bencil] -1, 3-propandiol (2.29 g) , en 38 ml de acetonitrilo, y se adicionó 2.65 g de piruvato de metilo. A la mezcla se adicionó 3.69 g de eterato trifluoruro de boro (alrededor de 47%) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo=4:l), y las fracciones eluidas temprano se concentraron para proporcionar 752 mg g del compuesto objetivo como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDC13) d: 1.49 (3H, s) , 2.20-2.35 (3H, m) , 2.25 (3H, s), 2.38 (3H, s) , 3.48 (2H, t) , 3.80-3.95 (4H, m) , 3.83 (3H, s), 6.92-7.24 (6H, m) , 7.80-7.90 (2H, m) .
Ejemplo 79 2-metil-t-5-[3-{ [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il]metil}bencil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo Las fracciones tardías del Ejemplo 78 se colectaron y concentraron para proporcionar 294 mg del compuesto objetivo como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDC13) d: 1.57 (3H, s) , 2.20-2.35 (ÍH, m) , 2.25 (3H, s), 2.38 (3H, s) , 2.98 (2H, d) , 3.70-3.88 (4H, ) , 3.82 (3H, s), 3.93 (2H, dd) , 7.00-7.30 (6H, m),' 7.87 (2H, d) .
Ejemplo 80 Acido 2-metil-c-5- [3-{ [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] -metil }bencil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico A 20 ml de metanol, se disolvió 968 mg de 2-metil-c-5- [3-{ [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il]metil}bencil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo. Después de la adición de 3.3 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN, la mezcla se calentó a reflujo por 1.5 horas. La solución de reacción se concentró. El residuo fue después de la adición de agua, lavado con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico ÍN y se extrajo con éter dietílico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cristalizó agregando éter dietílico, y se lavó con éter isopropílico para proporcionar 733 mg del compuesto objetivo como cristales incoloros . P.f 151-152°C. Análisis elemental para C25H27N05 Calculado (%) : C, 71.24; H, 6.46; N, 3.32 Encontrado (%) : C, 71.50; H, 6.42; N, 3.48.
Ejemplo 81 Acido 2-metil-t-5- [-3-{ [5-2- (p-tolil) oxazol-4-il]metil}bencil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico Se preparó el compuesto objetivo por el mismo procedimiento como el Ejemplo 80 Análisis elemental para C2sH27N05 Calculado (%): C, 71.24; H, 6.46; N, 3.32 Encontrado C, 70.18; H, 6.34; N, 3.31.
Ejemplo 82 Acido 2-metil-c-5-{4- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] butil} -1, 3-ditian-r-2-carboxílico A 2 ml de una solución de 124 mg de 2-metil-c-5-{ 4- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] butil} -1, 3-ditian-r-2-carboxilato de metilo en metanol, 1 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN se adicionó, y se calentó a reflujo por 1.5 horas. La solución de reacción se concentró. El residuo fue, después de la adición de agua, lavado con éter dietílico.
La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1N, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se cristalizó agregando isopropiléter, y se lavó con n-hexano para proporcionar 88 mg del compuesto objetivo como cristales incoloros . P.f. 157-159°C. Análisis elemental para C2?H27N03S2 Calculado (%) : C, 62.19; H, 6.71; N, 3.45 Encontrado (%) : C, 61.93; H, 6.70; N, 3.40 Ejemplo 83 Acido 2-metil-t-5-{ 4- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] butil}-l, 3-ditian-r-2-carboxílico Se preparó el compuesto objetivo por el mismo procedimiento como el Ejemplo 82.
P.f. 162-164°C. Análisis elemental para C2?H27N03S02 Calculado (%) : C, 62.19; H, 6.71; N, 3.45 Encontrado (%) : C, 61.75; H, 6.66; N, 3.42, Ejemplo 84 Acido 2-metil-2- { 6- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] hexil-tiojpropiónico Bajo atmósfera de argón, 24 mg de hidróxido de sodio triturado se agregaron a 2 ml de una solución de 100 mg de 4-(6-acetiltiohexil) -5-metil-2- (p-tolil) oxazol en acetona, y se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. A la solución de reacción se le agregó 20 µl de agua, seguida por adición de 113 mg de 1, 1, l-tricloro-2-metil-2-propanol • 0.5 hidruro (cloretona) , y después 96.5 mg de hidróxido de sodio triturado en tres porciones a intervalos de 30 minutos. La mezcla se agitó por 18 horas adicionales a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró. El residuo fue, después de la adición de agua, extraído con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, y los lavados se acidificaron con ácido clorhídrico ÍN y se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera consecutivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se extrajo por destilación por extracción bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (Wakogel® C-200, cloroformo: metanol=100 : 1) y los cristales resultantes se lavaron con n-hexano para proporcionar 28.0 mg del compuesto objetivo como cristales amarillo pálidos. P.f 111°C Análisis elemental para C2?H29N03S2 Calculado (%): C, 67.17; H, 7.78; N, 3.73 Encontrado (%) : C, 67.33; H, 7.85; N, 3.67.
Ejemplo 85 2-metil-2-{6-[5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] -hexiloxi }propiononitrilo Se adicionó tribromuro de fósforo (6.77 g) a 94 ml de una solución de 4.90 g de ácido 2-metil-2-{ 6- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] hexiloxi Jpropionohidroxámico en benceno, y se calentó a reflujo por 4 horas. La solución de reacción se enfrió, se vertió en agua helada. Después de la adición de solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera consecutivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo=9:l) para proporcionar 3.32 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. P.f 36°C Análisis elemental para C21H28N204 • 1/5H20 Calculado (%): C, 73.31; H, 8.32; N, 8.14 Encontrado (%) : C, 73.21; H, 8.27; N, 7.88.
Ejemplo 86 5- [1-metil-l- { 6- [5-meti1-2- (p-tolil) oxazol-4-il] hexiloxi } etil] tetrazol Se adicionó azida de sodio (4.12 g) y 2.97 g de cloruro de amonio a 27 ml de una solución de 2.70 g de 2-metil-2-{ 6- [5-meti1-2- (p-tolil) oxazol-4-il] hexiloxi }-propiononitrilo en N, N-dimetilformamida, y se agitó por 1.5 horas a 120°C. A la solución de reacción se adicionó agua helada, y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera consecutivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n- cloroformo: metanol=100 : 1 hasta 50:1) y se recristalizó de isopropiléter para proporcionar 1.69 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. P.f. 87°C. Análisis elemental para C2?H29N502 Calculado (%) : C, 65.77; H, 7.62; N, 18.26 Encontrado (%) : C, 65.67; H, 7.65; N, 17.97.
Ejemplo 87 2-metil-c-5- { 4- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il]butil}-l, 3-dioxan-r-2-carboxamida Bajo atmósfera de argón, 45 ml de una solución de 3.00 g de ácido 2-metil-c-5-{ 4- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il]butil}-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico en tetrahidrofurano, se enfrió con hielo y se adicionó 1.12 ml de trietilamina y después 5 ml de una solución de 959 mg de cloroformiato de etilo en tetrahidrofurano en forma de gotas. Después de 45 minutos de agitación, 45 ml de tetrahidrofurano saturado con amoniaco se adicionó en forma de gota, y se agitó por 1 hora adicional. A la solución de reacción se adicionó agua, y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con hidrogencarbonato de sodio saturado y agua consecutivamente y se secó sobres sulfato de magnesio anhidro. El solvente se extrajo por destilación por extracción bajo presión reducida y los cristales resultantes se lavaron con éter dietílico para proporcionar 2.81 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. P.f. 146-147°C. Análisis elemental para C21H28N204 Calculado (%) : C, 67.72; H, 7.58; N, 7.52 Encontrado (%) : C, 67.26; H, 7.54; N, 7.39.
Ejemplo 88 2-metil-c-5-{ 4- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] -butil}-!, 3-dioxan-r-2-carbonitrilo Bajo atmósfera de argón, 2.04 ml de trietilamina se adicionó en forma de gotas a 34 ml de una solución de 2.27 g de ácido 2-metil-c-5- { 4- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] butil}-l, 3-dioxan-r-2-carboxamida en tetrahidrofurano. Después de 10 minutos de agitación bajo enfriamiento en hielo, se adicionó en forma de gotas lentamente, 5 ml de una solución de 1.53 g de anhídrido trifluoroacético en tetrahidrofurano, y se agitó adicionalmente 1 hora. A la solución de reacción se adicionó agua, y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con hidrogencarbonato de sodio saturado y agua consecutivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se extrajo por destilación por extracción bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo=4:l), para proporcionar 2.07 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. P.f. 79-80°C. Análisis elemental para C21H26N203 Calculado (%) : C, 71.16; H, 7.39; N, 7.90 Encontrado (%) : C, 71.01; H, 7.42; N, 7.90.
Ejemplo 89 2-metil-c-5-{4- [5-meti1-2- (p-tolil) oxazol-4-il]butil}-l, 3-ditin-r-2-carboxilato de metilo A 20 ml de una solución de 635 mg de 4- [5, 5-bis (mercaptometil) pentil] -5-metil-2- (p-tolil) oxazol en acetonitrilo, se adicionó 0.344 ml de piruvato de metilo y 0.48 ml de eterato trifluoruro de boro (alrededor de 47%), y se calentó a reflujo por 2 horas. La solución de reacción se calentó, se vertió en agua enfriada en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo=9:l), y las fracciones eluidas primero se concentraron para proporcionar 124 mg del compuesto objetivo como aceite incoloro. XH-RMN (CDCl3)d: 1.25-1.55 (4H, m) , 1.69 (3H, s) , 1.70-1.90 (3H, m) , 2.31 (3H, s) , 2.38 (3H, s) , 2.40-2.60 (4H, m) , 3.54 (2H, ) , 3.77 (3H, s) , 7.22 (2H, s) , 7.86 (2H, s) .
Ejemplo 90 - 2-metil-t-5-{4-[5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il]butil}-l, 3-ditian-r-2-carboxilato de metilo Las últimas fracciones del Ejemplo 89 se colectaron y se concentraron para proporcionar 124 mg del compuesto objetivo como un aceite incoloro. XH-RMN (CDCl3)d: 1.30-1.50 (4H, m) , 1.55-1.90 (7H, m) , 2.31 (3H, s) , 2.38 (3H, s), 2.47 (2H, t) , 2.58 (2H, dd) , 3.07 (2H, dd) , 3.11 (2H, s) , 7.23 (2H, d) , 7.87 (2H, d) .
Ejemplo 91 Acido 2-metil-2-{ 6- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] hexiloxi }propionohidroxámico A 20 ml de una solución de 4.84 g de 2-metil-2-{ 6- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] hexiloxi }prspionato de etilo en metanol, se adicionó 3.47 g de cloruro de hidroxilamonio, y después se adicionó 12.5 ml de solución de hidróxido de potasio 5M en metanol en forma de gotas lentamente bajo enfriamiento en hielo con agitación. Se removió el baño helado y la mezcla se agitó por 36 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró. El residuo se acidificó con solución acuosa de ácido acético al 50%, se adicionó agua a esto y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera serialmente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se concentró después de la adición de tolueno, y nuevamente se concentró después de la adición de etanol para proporcionar 4.90 g del compuesto objetivo como un aceite amarillo pálido. 1H-RM (CDCl3)d: 1.36-1.41 (4H, ) , 1.38 (6H, s), 1.53-1.70 (4H, m) , 2.31 (3H, s) , 2.38 (3H, s) , 2.48 (2H, t) , 3.37 (2H, t), 7.23 (2H, d) , 7.87 (2H, d) .
Ejemplo 92 2-metil-c-5-{4- [1, 5-dimetil-2- (p-tolil) imidazol-4-il]butil}-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo A 20 ml de una solución de 0.80 g de c-5- [5-acetil-5- (p-toluoilamino) pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo en xileno, 1.5 ml de una solución de metilamina 2 en tetrahidrofurano y 0.84 ml de ácido acético se adicionó. La mezcla se sometió a deshidratación azeotrópica con un aparato Dean-Stark por 2 horas. La solución de reacción se enfrió, se vertió en hidrogencarbonato de sodio acuoso, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, cloroformo: metanol=100 : 1) , para proporcionar 634 mg del compuesto objetivo como un aceite amarillo pálido. XH-R N (CDCl3)d: 0.97-1.10 (2H, m) , 1.20-1.40 (2H, m) , 1.50 (3H, s), 1.54-1.70 (2H, m) , 1.90-2.15 (ÍH, m) , 2.18 (3H, s), 2.38 (3H, s) , 2.51 (2H, t) , 3.38 (2H, t) , 3.53 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.95 (2H, dd) , 7.23 (2H, dd) , 7.45 (2H, dd) .
Ejemplo 93 2-metil-c-5-{4-[5-metil-2- (p-tolil) tiazol-4-il]butil}-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo A 10 ml de tetrahidrofurano, se disolvió 1.01 g de c-5- [5-acetil-5- (p-toluilamino) pentil] -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxilato de metilo. Después de la adición de 1.42 g de 2,4-bis (metiltio) -1, 3-ditia-2, 4-difosfetano-2, -disulfuro (metilo reactivo Davy) , la mezcla se agitó por 3 horas a 50-55°C y 3 horas adicionales a 70-75 °C. A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo, y se lavó con ácido clorhídrico al 10%, agua y hidróxido de sodio consecutivamente al 10%, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel columna de gel de sílice (Wakogel® C-200, n-hexano: acetato de etilo=5:l) para proporcionar 384 mg del compuesto objetivo como un aceite amarillo pálido. 1H-RM (CDCl3)d: 1.00-1.15 (2H, m) , 1.23-1.40 (2H, m) , 1.51 (3H, s) , 160-1.77 (2H, m) , 1.92-2.14 (ÍH, m) , 2.37 (6H, s), 2.66 (2H, t) , 3.39 (2H, t) , 3.83 (3H, s) , 3.95 (2H, dd) , 7.20 (2H, d) , 7.75 (2H, d) .
Ejemplo Experimental 1 Efectos en el metabolismo lípido y carbohidratos en ratones KK-Ay El experimento se realizó usando los compuestos descritos en los Ejemplos como compuestos de prueba y troglitazona (5- [4- (6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametilcroman-2-ilmetoxi) bencil] -2, 4-tiazolidindiona) como un compuesto de control. Cada compuesto de prueba fue administrado oralmente a ratones KK-Ay (10 semanas de edad), modelo animal NIDDM, por 4 días a una dosificación dada. Al siguiente día de la última administración, la sangre se colectó de recipientes de sangre del extremo de la cola bajo condiciones no rápidas para preparar el plasma heparinizado. Posteriormente, la sangre se colectó de una vena grande abdominal bajo anestesia pentobarbital para preparar el suero. El nivel de glucosa (GS) , nivel e triglicéridos (TG) y nivel de insulina (IV) en el plasma se midió usando una prueba de glucosa CII Wako (Wako Puré Chemical Industries, Ltd), CLINTECH TG-S (IATORON LABORATORIES, INC.) o prueba E de triglicéridos WAKO (Wako Puré Chemical Industries, Ltd) , y un equipo de medición de insulina de rata (Morinaga Biochemistry Research Institute) o REBIS-insulina-ratón-T (Mouse Insulin Elisa (TMB) Equipo, Shibayagi Co., Ltd), respectivamente. También, la suma del nivel de VLDL-C y LDL-C en el suero (posteriormente, referido como "(V) LDL-C"), nivel total de colesterol (TC) y nivel HDL, se midió usando un sistema de cromatografía líquida de alta resolución para la medición del colesterol de lipoproteína (TOSOH CORPORATION). El nivel de (V) LDL-C se midió debido a que el VLDL-C y LDL-C no pueden ser medidos de manera separada. Se calculó el índice aterogénico (AI) de conformidad con la siguiente fórmula: AI = [(nivel TC) - (Nivel HDL-C) ]/ (nivel HDL-C) Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Efectos en el metabolismo lípido y carbohidratos de ratones KK-A? Porcentaje de cambio de cada parámetro Compuest o de Dosis comparadi o con el grupo de control (%) ? prrueba (mg/Jcg) TG (V) IJ3L GS Ina HD - AI -C C Ejemplo 39 1 -56 -14 -20 -53 36 -73 Ejemplo 14 1 -29 -22 -67 -38 19 -45 Ejemplo 9 1 -46 -12 -36 -29 36 -49 Ejemplo 54 1 -72 -24 -14 -77 24 -83 Ejemplo 38 1 -50 -21 -39 -3B 38 -65 Ejemplo 21 3 -52 -18 -26 -26 5 -38 Ejemplo 20 1 -31 -15 -44 -33 30 -44 Ejemplo 53 3 -51 -46 -37 -49 3 -62 Ejemplo ?e 3 -43 -12 -1 -20 76 -65 Ejemplo 55 10 -45 -22 2 -44 62 -72 Ejemplo 3*7 3 -51 -5 -27 -54 33 -70 Ejemplo 11 3 -83 -36 -T.6 -89 11 -91 Ejemplo 81 1 -62 -8 -21 -76 32 -83 Ejemplo 64 1 -53 -12 -.20 -63 21 -72 Ejemplo 70 3 -37 -15 5 -33 41 -53 Ejemplo 71 3 -89 -51 - 61 -90 1 -90 Ejemplo 73 3 -92 -53 -68 -90 -8 -85 Ejemplo 74 3 -46 -18 -33 . -58 55 -72 Ejemplo 75 3 -47 -23 -29 -50 37 -61 Troglitazona 300 -11 -a -22 -26 -B -7 Los presentes compuestos mostraron excelente efecto de disminución de triglicéridos en la sangre y efecto de disminución de (V) LDL-C. Además, los presentes compuestos mostraron efecto de disminución de la glucosa en la sangre, efecto de disminución de insulina en la sangre o efecto de incremento de HDL-C o efecto de disminución del índice aterogénico. Es claro que los presentes compuestos son útiles como un agente preventivo o terapéutico para arteriosclerosis, y similares.
Formulación Ejemplo 1 Tableta (para administración oral) Formulación por una tableta (200 mg) Compuesto del Ejemplo 71 20 mg Almidón de maíz 88 mg Celulosa cristalina 80 mg Carboximetilcelulosa de calcio_ 10 mg Anhídrido de ácido silícico ligero 1 mg Estearato de magnesio 1 mg Se comprimió una mezcla que contiene los ingredientes de la relación anterior, para formar una tableta para administración oral.
Formulación Ejemplo 2 Tableta (para administración oral) Formulación por una tableta (120 mg) Compuesto del Ejemplo 11 1 mg Lactosa 60 mg Almidón de maíz 30 mg Celulosa cristalina 20 mg Hidroxipropilcelulosa 7 mg Estearato de magnesio 2 mg Se comprimió una mezcla que contiene los ingredientes de la relación anterior, para formar una tableta para administración oral.
Formulación Ejemplo 3 Tableta (para administración oral) Formulación por una tableta (180 mg) Compuesto del Ejemplo 73 100 mg Lactosa 45 mg Almidón de maíz - 20 mg Hidroxipropilcelulosa substituida baja 9 mg Alcohol polivinílico (parcialmente Saponificado) 5 mg Estearato de magnesio 1 mg Se comprimió una mezcla que contiene los ingredientes de la relación anterior, para formar una tableta para administración oral.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL Los presentes compuestos tienen excelente efecto de disminución de los triglicéridos en la sangre, efecto de disminución de (V) LDL-C, y efecto de disminución de la glucosa en la sangre, efecto de disminución de insulina en la sangre o efecto incrementado de HDL-C o efecto de disminución de índice aterogénico todos juntos, y por lo tanto, es útil en la prevención o tratamiento de padecimientos de la arteria coronaria, infarto cerebral, hiperlipidemia, arteriosclerosis, diabetes mellitus, hipertensión, obesidad y similares.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (28)

REIVI DICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Agente terapéutico preventivo para la hiperlipidemia, caracterizado porque comprende como un ingrediente activo un compuesto heterocícliclo de la fórmula [I], o una sal del mismos farmacéuticamente aceptable: R1—Het—D—E Cl] en donde: R1 es arilo, grupo heterocíclico aromático o cicloalquilo, el grupo heterocíclico aromático o arilo se substituye opcionalmente por el mismo o diferente de uno a tres grupos seleccionados de alquilo, haloalquilo, trihaloalquilo, alcoxi, halógeno y nitro; Het es un grupo heterocíclico aromático, divalente; el grupo heterocíclico aromático se substituye opcionalmente por alquilo o trihaloalquilo; D es alquileno, alquenileno, alquinileno o un grupo de la fórmula [2] : en donde W es CH o nitrógeno, m es un número entero de 1 - 10 y n es un número entero de 0 - 9, con la condición de que m + n es un número entero de 1 - 10; y E es un grupo de la fórmula [3] ó [4] : [33 en donde Y es oxígeno o azufre; R3 y R4 son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo; p es un número entero de 0 - 2; Z es carboxi, alcoxicarbonilo, hidroximetilo, carbamoilo, N-hidroxicarbamoilo, N-alqúilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, ciano, lH-5-tetrazolilo, l-alquil-5-tetrazolilo, o 2-alquil-5-tetrazolilo, con la condición de que cuando D es un grupo de la fórmula [2], E no es un grupo de la fórmula [4] .
2. Agente terapéutico o preventivo para la hiperlipidemia de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque D es alquileno, alquenileno o alquinileno que tiene 3 - 10 átomos de carbono.
3. Agente terapéutico o preventivo para la hiperlipidemia de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Het es un grupo heterocíclico aromático divalente de la fórmula [5] : en donde X es oxígeno, azufre o NR6, R6 es hidrógeno o alquilo y R2 es hidrógeno, alquilo o trihaloalquilo.
4. Agente terapéutico o preventivo para la hiperlipidemia de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Het es un grupo heterocíclico aromático divalente de la fórmula [5] : en donde X es oxígeno, azufre o NR6, R6 es hidrógeno o alquilo; y R2 es hidrógeno, alquilo o trihaloalquilo; y D es alquileno, alquenileno o alquinileno que tiene 3 - 10 átomos de carbono .
5. Agente terapéutico o preventivo para la hiperlipidemia de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente substituido por uno a dos grupos seleccionados de alquilo, halógeno, trihaloalquilo y ^lcoxi Het es un grupo heterocíclico aromático divalente de la fórmula [5a] : [5a3 en donde X es oxígeno, azufre o NR6, R6 es hidrógeno o alquilo; y R15 es alquilo o trihaloalquilo; y D es alquileno o alquenileno que tiene 3 - 7 átomos de carbono.
6. Agente terapéutico o preventivo para la hiperlipidemia de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente substituido por uno a dos grupos seleccionados de alquilo, halógeno, trihaloalquilo y alcoxi; Het es un grupo heterocíclico aromático divalente de la fórmula [5a] ; X es oxígeno, azufre o NR6; R6 es hidrógeno o alquilo; R15 es alquilo o trihaloalquilo; D es alquileno o alquenileno que tiene 3 - 5 átomos de carbono; E es un grupo de la fórmula [3] en donde p es 1, Y es oxígeno, R3 es hidrógeno o alquilo, y Z es carboxi o alcoxicarbonilo.
7. Agente terapéutico o preventivo para la hiperlipidemia de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente substituido por uno a dos grupos seleccionados de alquilo, halógeno, trihaloalquilo y alcoxi; Het es un grupo heterocíclico aromático divalente de la fórmula [5a] ; X es oxígeno, azufre o NR6; R6 es hidrógeno o alquilo; R15 es alquilo o trihaloalquilo; D es alquileno, alquenileno o alquinileno que tiene 5 - 7 átomos de carbono; E es un grupo de la fórmula [4] en donde Y es oxígeno, R3 y R4 son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo, y Z es carboxi o alcoxicarbonilo .
8. Agente terapéutico o preventivo para la hiperlipidemia de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente substituido por uno a dos grupos seleccionados de alquilo y alcoxi; Het es un grupo heterocíclico aromático divalente de la fórmula [5a] ; en donde X es oxígeno, R15 es alquilo; D es alquileno que tiene 3 - 5 átomos de carbono; E es un grupo de la fórmula [3] en donde p es 1, Y es oxígeno, R3 es alquilo, y Z es carboxi.
9. Agente terapéutico o preventivo para la hiperlipidemia .de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente substituido por uno a dos grupos seleccionados de alquilo, halógeno y alcoxi; Het es un grupo heterocíclico aromático divalente de la fórmula [5a] ; en donde X es oxígeno, R15 es alquilo; D es alquileno, alquenileno o alquínileno que tiene 5 - 7 átomos de carbono; E es un grupo de la fórmula [4] en donde Y es oxígeno, R3 y R4 son los mismos o diferentes y cada uno es alquilo, y Z es carboxi.
10. Agente terapéutico o —preventivo para la hiperlipidemia de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de los compuestos (1) a (14) posteriores: (1) Acido 2-metil-2-[6- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) -(E) -4-hexeniloxi]propiónico, (2) ácido c-5- [4- (5-Metil-2-feniloxazol-4-il) util] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico, (3) ácido 2-metil-2-[6- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) - 4-hexiniloxi] propiónico, (4) ácido 2-isobutil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) util] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico, (5) ácido 2-etil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico, (6) . ácido 2-metil-c-5r{4-[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) oxazol-4-il] butil }-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico, (7) ácido 2-metil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) - (E) -3-butenil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico, (8) ácido c-5-{4-[2-(4-terc-Butilfenil)-5-metiloxazol-4-il]butil) -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico, (9) 2-metil-2-[6-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)-hexiloxi] propanol, (10) ácido 2-metil-2-{ 6- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] hexiloxi } propiónico, (11) ácido 2-metil-c-5-{4-[5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] butil }-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico, (12) ácido 2-metil-c-5-{4-[5-metil-2- (3-fluoro-4-metilfenil) oxazol-4-il] butil} -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico, (13) ácido 2-metil-c-5-{4- [5-metil-2- (m-tolil) oxazol-4-il] butil }-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico, y (xiv) ácido 2-metil-c-5-{4-[5-metil-2-(3,4-dimetilfenil) oxazol-4-il] butil } -1, 3-dioxan-r-2-carboxí lico.
11. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende como un ingrediente activo un compuesto heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
12. Agente terapéutico o preventivo para la artereosclerosis, caracterizado porque comprende como un ingrediente activo un compuesto heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
13. Agente terapéutico o preventivo para el padecimiento cardíaco isquémico, caracterizado porque comprende como un ingrediente activo un compuesto heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
14. Agente terapéutico o preventivo para el infarto cerebral, caracterizado porque comprende como un ingrediente activo un compuesto heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
15. Agente terapéutico o preventivo para la reoclusión después de PTCA, caracterizado porque comprende como un ingrediente activo un compuesto heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
16. Agente terapéutico o preventivo para la diabetes mellitus, caracterizado porque comprende como un ingrediente activo un compuesto heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
17. Compuesto heterocíclico de la fórmula [1], de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque un compuesto de la fórmula [1] en donde D es alquileno tiene 1 a 6 átomos de carbono, E es un grupo de la fórmula [4] en donde Y es oxígeno se excluye.
18. Compuesto heterocíclico de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque D es alquileno, alquenileno o alquinileno que tiene 3-10 átomos de carbono, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
19. Compuesto heterocíclico de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado Het es un grupo heterocíclico aromático divalente de la fórmula [5] : [53 en donde X es oxígeno, azufre o NR6, R6 es hidrógeno o alquilo, y R2 es hidrógeno, alquilo o trihaloalquilo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
20. Compuesto heterocíclico de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Het es un grupo heterocíclico aromático divalente de la fórmula [5] : [53 en donde' X es oxígeno, azufre o NR6, R6 es hidrógeno o alquilo, y R2 es hidrógeno, alquilo _o trihaloalquilo; y D es alquileno, alquenileno o alquinileno que tiene 3 - 10 átomos de carbono; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
21. Compuesto heterocíclico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque _ Het es un grupo heterocíclico aromático divalente de la fórmula [5a] : [5a3 en donde X es oxígeno, azufre o NR6, R6 es hidrógeno o alquilo; y R15 es alquilo o trihaloalquilo; y D es alquileno o alquenileno que tiene 3 - 7 átomos de carbono, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
22. Compuesto heterocíclico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente substituido por uno a dos grupos seleccionados de alquilo, halógeno, trihaloalquilo y alcoxi; Het es un grupo heterocíclico aromático divalente de la fórmula [5a] en donde X es oxígeno, azufre o NR6; R6 es hidrógeno o alquilo; RÍO es alquilo o trihaloalquilo; y D es alquileno o alquenileno que tiene 3 - 5 átomos de carbono; E es un grupo de la fórmula [3] en donde p es 1, Y es oxígeno, R3 es hidrógeno o alquilo, y Z es carboxi o alcoxicarbonilo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
23. Compuesto heterocíclico de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente substituido por uno a dos grupos seleccionados de alquilo, halógeno y alcoxi; Het es un grupo heterocíclico aromático divalente de la fórmula [5a] en donde X es oxígeno, azufre o NR6; R6 es hidrógeno o alquilo; R15 es alquilo o trihaloalquilo; y D es alquileno, alquenileno o alquinileno que tiene 7 átomos de carbono; E es un grupo de la fórmula [4] en donde Y es oxígeno, R3 y R4 son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo, y Z es carboxi o alcoxicarbonilo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
24. Compuesto heterocíclico de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente substituido por uno a dos grupos seleccionados de alquilo y alcoxi; Het es un grupo heterocíclico aromático divalente de la fórmula [5a] en donde X es oxígeno, R15 es alquilo; y D es alquileno que tiene 3 - 5 átomos de carbono; E es un grupo de la fórmula [3] en donde p es 1, Y es oxígeno, R3 es alquilo, y Z es carboxi; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
25. Compuesto heterocíclico de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente substituido por uno a dos grupos seleccionados de alquilo, halógeno y alcoxi; Het es un grupo heterocíclico aromático divalente de la fórmula [5a] en donde X es oxígeno, RlD es alquilo; y D es alquileno, alquenileno o alquinileno que tiene 7 átomos de carbono; E es un grupo de la fórmula [4] en donde Y es oxígeno, R3 y R4 son los mismos o diferentes y cada uno es alquilo, y Z es carboxi; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
26. Compuesto heterocíclico de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de los compuestos (1) a (10) posteriores: (1) ácido c-5-[4- (5-Metil-2-feniloxazol-4-il)butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico, (2) ácido 2-isobutil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico, (3) ácido 2-etil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) butil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico, (4) ácido 2-metil-c-5-{4-[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) oxazol-4-il] butil} -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico, (5) ácido 2-metil-c-5- [4- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) - (E) -3-butenil] -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico, (6) ácido c-5-{4-[2- (4-terc-Butilfenil) -5-metiloxazol-4-il] butil) -2-metil-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico, (7) ácido 2-metil-c-5-{ 4- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il]butil}-l, 3-dioxan-r-2-carboxílico, (8) ácido 2-metil-c-5-{4- [5-metil-2- (3-fluoro-4-metilfenil) oxazol-4-il] butil } -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico, (9) ácido 2-metil-c-5-{ 4- [5-metil-2- (m-tolil) oxazol- 4-il] butil}-!, 3-dioxan-r-2-carboxílico, y (10) ácido 2-metil-c-5-{4-[5-metil-2- (3,4-dimetilfenil) oxazol-4-il] butil } -1, 3-dioxan-r-2-carboxílico c una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
27. Compuesto heterocíclico, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de los compuestos (1) a (11) posteriores : (1) Acido 2-metil-2-[6-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)-hexiloxi] propiónico, (2) 2-metil-2- [6- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) -4-hexiloxi] propionato de metiio, (3) ácido 2-metil-2-{ 6- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] hexiloxi Jpropiónico, (4) 2-metil-2-{6-[5-metil-2- (p-tolil) oxazol-4-il] hexiloxi }propionato de metilo, (5) ácido 2-metil-2- [6- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) -4-hexiniloxi] propiónico, (6) 2-metil-2-[6- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) -4-hexiniloxi]propionato de metilo, (7) ácido 2-{ 6-[2- (4-clorofenil) -5-metiloxazol-4-il] hexiloxi } -2-metilpropiónico, (8) 2-{6-[2- (4-clorofénil) -5-metiloxazol-4-il] hexiloxi } -2-metilpropionato de metilo, (9) ácido 2-metil-2- [6- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) -(E) -4-hexeniloxi] propiónico, (10) 2-[6- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) - (E) -4- hexeniloxi] -2-metilpropionato de metilo y (11) 2-metil-2- [6- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) hexiloxi] propanol, o una sal dé los mismos farmacéuticamente aceptable.
28. Compuesto heterocíclico de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de los compuestos (1) a (6) posteriores: (i) Acido 2-metil-2-[6- (5-metil-2-feniloxazol-4-il ) -hexiloxi] propiónico, (ii) ácido 2-metil-2-{ 6- [5-metil-2- (p-tolil) oxazol- 4-il] hexiloxi }propiónico, (iii) ácido 2-metil-2- [6- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) -4-hexiniloxiJpropiónico, (iv) ácido 2-{ 6- [2- (4-clorofenil) -5-metiloxazol-4-il] hexiloxi } -2-metilpropiónico, (v) ácido 2-metil-2- [6- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) -(E) -4-hexeniloxi]propiónico y (vi) 2-metil-2- [6- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) hexiloxi] propanol, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable. * ' J ' ' RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere á~ medicinas para la prevención o tratamiento de hiperlipidemia que contienen como el ingrediente activo, compuestos heterocíciicos de la fórmula general [1] o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables; y compuestos nuevos que incluyen entre aquellos de la fórmula general [1] : * R1 + Het+D+E [en donde R1 es opcionalmente arilo substituido o un grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituido; Het es un grupo heterocíclico aromático divalente; D es alquileno, alquenileno, alquinileno o similares; y E es carboxilo o similares] . Los compuestos presentan efecto de disminución de triglicéridos en la sangre, LDL-C y azúcar en la sangre, y son útiles en la prevención o tratamiento de hiperlipidemia, arteriosclerosis, diabetes, obesidad, etc. R1—Het—D- [13
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