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WO2001085092A2 - Antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb-1 antidiarrheique - Google Patents

Antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb-1 antidiarrheique Download PDF

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WO2001085092A2
WO2001085092A2 PCT/FR2001/001432 FR0101432W WO0185092A2 WO 2001085092 A2 WO2001085092 A2 WO 2001085092A2 FR 0101432 W FR0101432 W FR 0101432W WO 0185092 A2 WO0185092 A2 WO 0185092A2
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WO
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compound
cannabinoid
diarrhea
antidiarrheal
receptor antagonist
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PCT/FR2001/001432
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Tiziano Croci
Luciano Manara
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Sanofi Aventis France
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Sanofi Synthelabo SA
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals

Definitions

  • the present invention relates to a new use of a cannabinoid receptor antagonist called CB ⁇ receptors. More particularly, the invention relates to the use of a CBj receptor antagonist for the preparation of medicaments useful as antidiarrheals.
  • N-piperidino-5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) - 4-methylpyrazole-3-carboxamide hereinafter called compound A, of formula (I): its pharmaceutically acceptable salts and their solvates, are described in European patent EP-656 354 and by M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Lett., 1994, 350, 240-2424), as central cannabinoid CB ⁇ receptor antagonists.
  • the compound A and its salts which are CBj cannabinoid receptor antagonists can be used for the treatment of appetite disorders, in particular as an appetite suppressant, and in the treatment of disorders linked to the use of psychotropic substances.
  • Delta (9) -tetrahydrocannabinol (Delta (9) -THC) is the main active ingredient extracted from Cannabis Sativa (Tuner, 1985, in Marijuana 84, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford). ⁇ is described in Eur. J. Pharmacol., 1999, 371 (2-3). 187-196 that Delta (9) -THC inhibits gastric motility by action on CB ⁇ receptors.
  • the present invention therefore relates to the use of N-piperidino-5- (4-chlorophenyl) -l- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylpyrazole-3-carboxamide, of one of its pharmaceutically acceptable salts or one of their solvates for the preparation of medicaments useful as antidiarrheals.
  • the administration of compound A, of a pharmaceutically acceptable salt or solvates thereof makes it possible to treat acute or chronic diarrheal disorders of different types and from different origins, for example, and in a nonlimiting manner aqueous diarrheas; diarrhea induced by drug treatment (chemotherapy, antibiotic treatment, etc.); functional diarrhea such as irritable bowel syndrome or irritable bowel disease; radiotherapy-induced diarrhea; diarrhea induced by endocrine tumors, such as carcinoid syndrome, gastrinoma, vipoma, inflammatory diarrhea such as infectious diarrhea, diarrhea due to a food allergy or poor absorption of a food or a foreign body, diarrhea due to ulcerative colitis or Crohn's disease.
  • aqueous diarrheas diarrhea induced by drug treatment (chemotherapy, antibiotic treatment, etc.)
  • functional diarrhea such as irritable bowel syndrome or irritable bowel disease
  • radiotherapy-induced diarrhea diarrhea induced by endocrine tumors, such as carcinoid syndrome, gastrinoma, vipoma
  • inflammatory diarrhea such as infectious diarrhea
  • compound A one of its pharmaceutically acceptable salts or one of their solvates, in combination with another active ingredient, for the preparation of medicaments useful for treating diarrhea.
  • compound A can be combined with a thickening agent for the gastric contents, with an intestinal absorbent or with a gastrointestinal dressing such as clays, pectin, cellulose, methylcellulose, for example.
  • a thickening agent for the gastric contents with an intestinal absorbent or with a gastrointestinal dressing such as clays, pectin, cellulose, methylcellulose, for example.
  • a gastrointestinal dressing such as clays, pectin, cellulose, methylcellulose, for example.
  • compound A, one of its pharmaceutically acceptable salts or one of their solvates, alone or in combination with another active principle must be formulated in pharmaceutical composition.
  • the active principle in the pharmaceutical compositions suitable for use according to the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, transdermal or local administration, can be administered in unitary form of administration, in mixture with conventional pharmaceutical carriers, animals and humans.
  • suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, pills, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral administration forms, aerosols, implants , forms of local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration.
  • the active principle or the active principles are generally formulated in dosage units.
  • the dosage unit contains from 0.5 to 300 mg, advantageously from 5 to 60 g, preferably from 5 to 40 mg of active principle per dosage unit, for daily administrations, one or more times a day.
  • the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the mode of administration, the age, the weight and the response of said patient.
  • a solid composition is prepared in the form of tablets, it is possible to add to the active ingredient (s) micronized (s) or not a wetting agent such as sodium lauryl sulfate and the whole is mixed with a pharmaceutical vehicle such as silica, starch, lactose, magnesium stearate, talc or the like.
  • a pharmaceutical vehicle such as silica, starch, lactose, magnesium stearate, talc or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, various polymers or other suitable materials or else they can be treated in such a way that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined quantity of active principle.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active principle or the active principles with a diluent such as a glycol or a glycerol ester and by incorporating the mixture obtained in soft or hard capsules.
  • a diluent such as a glycol or a glycerol ester
  • a preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active principle or active principles together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as antiseptics, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • a sweetener preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as antiseptics, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • the powders or granules dispersible in water can contain the active principle or the active principles in mixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone or polyvidone, as well as with sweeteners or flavor correctors.
  • dispersing agents or wetting agents such as polyvinylpyrrolidone or polyvidone
  • suspending agents such as polyvinylpyrrolidone or polyvidone
  • sweeteners or flavor correctors for parenteral administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions are used which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or solubilizing agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • a cosolvent for example an alcohol such as ethanol or a glycol such as polyethylene glycol or propylene glycol, and a hydrophilic surfactant such as polysorbate 80.
  • the active principle can be dissolved by a triglyceride or a glycerol ester.
  • the active principle or the active principles can also be formulated in the form of microcapsules or microspheres, optionally with one or more carriers or additives.
  • the active principle or the active principles can also be presented in the form of a complex with a cyclodextrin, for example ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin or methyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • a cyclodextrin for example ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin or methyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • implants can be used. These can be prepared in the form of an oily suspension or in the form of a suspension of microspheres in an isotonic medium.
  • compound A is administered by the oral route, in a single dose per day.
  • the invention also relates to a method which consists in administering a therapeutically effective amount of compound A, of a pharmaceutically acceptable salt thereof or one of their solvates.
  • EXAMPLE 4 tablet containing 10 mg of compound A.
  • EXAMPLE 5 tablet dosed with 30 mg of compound A.

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes dits récepteurs CB1 pour la préparation de médicaments utiles comme antidiarrhéiques, plus particulièrement le N-pipéridino-5 (4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylpyrazde-3-carboxamide, également connu sous les dénominations SR 141716 (A) ou rimonalant

Description

UTILISATION D'UN ANTAGONISTE DES RECEPTEURS AUX CANNABINOÏDES CBi POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS UTILES
COMME ANTIDIARRHEIQUES
La présente invention concerne une nouvelle utilisation d'un antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes dits récepteurs CB^. Plus particulièrement, l'invention se rapporte à l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs CBj pour la préparation de médicaments utiles comme antidiarrhéiques.
Des familles de composés ayant une affinité pour les récepteurs aux cannabinoïdes ont été décrites dans plusieurs brevets et demandes de brevets, en particulier la demande européenne EP-576 357, qui décrit des dérivés du pyrazole, et la demande WO 96/02248 qui décrit notamment des dérivés du benzofurane.
Plus particulièrement, le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)- 4-méthylpyrazole-3-carboxamide, ci-après dénommé composé A, de formule (I) :
Figure imgf000002_0001
ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvats, sont décrits dans le brevet européen EP-656 354 et par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Lett., 1994, 350, 240- 244), comme antagonistes des récepteurs aux cannabinoïdes centraux CB^.
Il est décrit que le composé A et ses sels qui sont des antagonistes des récepteurs aux cannabinoïdes CBj peuvent être utilisés pour le traitement des troubles de l'appétit, notamment en tant qu'anorexigène, et dans le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes.
Le delta(9)-tétrahydrocannabinol (Delta(9)-THC) est le principal constituant actif extrait de Cannabis Sativa (Tuner, 1985, in Marijuana 84, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford). ïï est décrit dans Eur. J. Pharmacol., 1999, 371(2-3). 187-196 que le Delta(9)-THC inhibe la motilité gastrique par action sur les récepteurs CB^.
Par ailleurs, A.A. Izzo et al (Eur. J. Pharmacol, 1999, 384(1), 37-42) et Naunyn- Schiniedebergs (Arch. Pharmacol., 1999, 359(1), 65-70) ont étudié, chez le rongeur, le rôle des récepteurs aux cannabinoïdes sur la motilité intestinale, la défécation et la diarrhée : ils ont trouvé que l'activation exogène des récepteurs aux cannabinoïdes CB^ produit une réduction de la motilité intestinale dans la partie supérieure du tractus gastro-intestinal ; ils ont aussi observé que le composé A augmente la défécation, le transit gastro-intestinal et l'accumulation de fluide intestinal. De façon surprenante, on a maintenant trouvé que le composé A, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvats inhibent la diarrhée, montrant ainsi un effet antidiarrhéique.
Selon un de ses aspects, la présente invention concerne donc l'utilisation du N- pipéridino-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3- carboxamide, d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable ou d'un de leurs solvats pour la préparation de médicaments utiles comme antidiarrhéiques.
Ainsi, l'administration du composé A, d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable ou solvats, permet de traiter les troubles diarrhéiques aigus ou chroniques de différents types et de différentes origines, par exemple, et de manière non limitatives les diarrhées aqueuses ; les diarrhées induites par un traitement médicamenteux (chimiothérapie, traitement antibiotique....) ; les diarrhées fonctionnelles telles que le syndrome du colon irritable ou la maladie du colon irritable ; les diarrhées induites par la radiothérapie ; les diarrhées induites par les tumeurs endocrines, telles que le syndrome carcinoïde, le gastrinome, le vipome, les diarrhées d'origine inflammatoire comme les diarrhées infectieuses, les diarrhées dues à une allergie alimentaire ou à une mauvaise absorption d'un aliment ou d'un corps étranger, les diarrhées dues à une colite ulcérative ou à une maladie de Crohn.
Selon la présente invention, on peut également utiliser le composé A, un de ses sels pharmaceutiquement acceptable ou un de leurs solvats, en association avec un autre principe actif, pour la préparation de médicaments utiles pour traiter les diarrhées.
Par exemple le composé A peut être associé à un agent épaississant du contenu gastrique, à un absorbant intestinal ou à un pansement gastro-intestinal tels que les argiles, la pectine, la cellulose, la méthylcellulose, par exemple. Pour son utilisation en tant que médicament, le composé A, un de ses sels pharmaceutiquement acceptable ou un de leurs solvats, seul ou en association avec un autre principe actif, doit être formulé en composition pharmaceutique.
Dans les compositions pharmaceutiques adaptées à l'utilisation selon la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou locale, le principe actif, seul ou en association avec un autre principe actif, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les pilules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les implants, les formes d'administration locale, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire.
Dans les compositions pharmaceutiques adaptées à l'utilisation selon la présente invention, le principe actif ou les principes actifs sont généralement formulés en unités de dosage. L'unité de dosage contient de 0,5 à 300 mg, avantageusement de 5 à 60 g, de préférence de 5 à 40 mg de principe actif par unité de dosage, pour les administrations quotidiennes, une ou plusieurs fois par jour.
Bien que ces dosages soient des exemples de situations moyennes, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse dudit patient.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on peut ajouter au(x) principe(s) actif (s) micronisé(s) ou non un agent mouillant tel que le laurylsulfate de sodium et on mélange le tout avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif ou les principes actifs avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycérol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif ou les principes actifs conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif ou les principes actifs en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone ou polyvidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on peut utiliser un cosolvant, par exemple un alcool tel que l'éthanol ou un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol, et un tensioactif hydrophile tel que le polysorbate 80. Pour préparer une solution huileuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser le principe actif par un triglycéride ou un ester de glycérol.
Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches sous forme multilaminée ou à réservoir dans lequel le principe actif est en solution alcoolique.
Le principe actif ou les principes actifs peuvent être formulés également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Le principe actif ou les principes actifs peuvent être également présentés sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple α-, β- ou γ- cyclodextrine, 2- hydroxypropyl-β-cyclodextrine ou méthyl-β-cyclodextrine.
Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitements chroniques, on peut utiliser des implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de microsphères dans un milieu isotonique.
De façon préférentielle, le composé A est administré par la voie orale, en une prise unique par jour. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne aussi une méthode qui consiste à administrer une quantité thérapeutiquement efficace du composé A, d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable ou un de leurs solvats.
Les effets du composé A ont été étudiés chez le chien sur un modèle de diarrhée induite par de l'huile de ricin. On administre par voie intra-gastrique à des chiens beagles, de 10 + 2 kg, l'huile de ricin (1 ml/kg) 2 heures après un repas léger. Les animaux traités reçoivent en outre, le composé A, à différentes doses, avec le repas.
Le comportement des animaux et les épisodes diarrhéiques sont ensuite suivis pendant 24 heures.
Les résultats sont indiqués dans le tableau ci-après. Tableau 1
Figure imgf000006_0001
L'administration d'huile de ricin induit des diarrhées chez tous les chiens non traités et on constate que le composé A inhibe de façon dose dépendante les diarrhées induites.
Sur le plan expérimental, on observe également que l'effet antidiarrhéique du composé A ne s'accompagne pas d'un effet constipant.
EXEMPLE 1 : gélule dosée à 5 mg de composé A.
Composé A micronisé 5,00 mg
Amidon de maïs 51 ,00 mg
Lactose monohydrate 99,33 mg
Polyvidone 4,30 mg
Laurylsulfate de sodium 0,17 mg
Carboxyméthyl cellulose de sodium réticulée 8,50 mg Eau purifiée : Q.S. pour granulation humide
Stéarate de magnésium 1,70 mg
Pour une gélule blanc opaque n° 3 remplie à 170 mg EXEMPLE 2 : gélule dosée à 10 mg de composé A.
Composé A micronisé 10,00 mg
Amidon de maïs 51 ,00 mg
Lactose monohydrate 94,33 mg
Polyvidone 4,30 mg
Laurylsulfate de sodium 0,17 mg
Carboxyméthyl cellulose de sodium réticulée 8,50 mg Eau purifiée : Q.S. pour granulation humide
Stéarate de magnésium 1,70 mg
Pour une gélule blanc opaque n° 3 remplie à 170 mg EXEMPLE 3 : gélule dosée à 20 mg de composé A.
Composé A micronisé 20,00 mg
Amidon de maïs 51 ,00 mg
Lactose monohydrate 84,33 mg
Polyvidone 4,30 mg
Laurylsulfate de sodium 0,17 mg
Carboxyméthyl cellulose de sodium réticulée 8,50 mg Eau purifiée : Q.S. pour granulation humide
Stéarate de magnésium 1,70 mg
Pour une gélule blanc opaque remplie à 170 mg EXEMPLE 4 : comprimé dosé à 10 mg de composé A.
Composé A micronisé 10,00 mg
Amidon de maïs 50,00 mg Lactose monohydrate 200 mesh 211 ,50 mg
Hydroxypropylméthylcellulose 6 cP 9,00 mg
Carboxyméthylamidon sodique 15,00 mg
Laurylsulfate de sodium 1,50 mg
Stéarate de magnésium 3,00 mg Eau purifiée : Q.S.
Pour un comprimé terminé à 300 mg EXEMPLE 5 : comprimé dosé a 30 mg de composé A.
Composé A micronisé 30,00 mg Amidon de maïs 80,00 mg
Lactose monohydrate 200 mesh 252,00 mg
Povidone K 30 12,00 mg
Carboxyméthylcellulose sodique réticulée 20,00 mg
Laurylsulfate de sodium 2,00 mg Stéarate de magnésium 4,00 mg Eau purifiée : Q.S.
Pour un comprimé terminé à 400 mg

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation du N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4- méthylpyrazole-3-carboxamide, d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable ou d'un de leurs solvats, pour la préparation de médicaments utiles comme antidiarrhéiques.
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