WO2000066117A1 - Utilisation du (2s)-1- [(2r,3s)-5- chloro-3- (2-chlorophenyl)-1- (3,4-dimethoxybenzenesulfonyl)- 3-hydroxy-2,3- dihydro-1h-indole-2-carbonyl] pyrrolidine- 2-carboxamide pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement du phenomene de raynaud - Google Patents
Utilisation du (2s)-1- [(2r,3s)-5- chloro-3- (2-chlorophenyl)-1- (3,4-dimethoxybenzenesulfonyl)- 3-hydroxy-2,3- dihydro-1h-indole-2-carbonyl] pyrrolidine- 2-carboxamide pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement du phenomene de raynaud Download PDFInfo
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Definitions
- the present invention relates to a new use of a selective antagonist of the V 1a receptors for arginine-vasopressin.
- compound A hereinafter referred to as compound A, was described in the literature as a potent and selective antagonist of ⁇ a of arginine vasopressin in different species, particularly receptors ⁇ a human, (C. Serradeil-Le Gay fl al., J. Clin. Invest., 1993, 92, 224-231). It has only a weak affinity for V 2 receptors.
- Compound A is the most potent selective human V 1a receptor antagonist known to date.
- the effects of compound A on vasoconstriction in humans induced by injection of arginine-vasopressin have been described in the literature by R. Weber et al., Hypertension, 1997, 30 (5), 1121-1127.
- compound A as well as its pharmaceutically acceptable solvates and / or hydrates, are useful in the treatment or prevention of Raynaud's phenomenon.
- Raynaud's phenomenon includes Raynaud's disease (primary) and Raynaud's syndrome (secondary).
- the subject of the present invention is the use of (2S) -1 - [(2R, 3S) -5-chloro-3- (2-chlorophenyl) -1 - (3,4- dimethoxybenzenesulfonyl) -3-hydroxy-2,3-dihydro-1 / - / - indole-2-carbonyl] pyrrolidine-2-carboxamide, its pharmaceutically acceptable solvates and / or hydrates, for the preparation of medicaments useful in the treatment or prevention of Raynaud's phenomenon.
- the subject of the present invention is the use of (2S) -1-
- the present invention relates to the use of (2S) -1 - [(2R, 3S) -5-chloro-3- (2-chlorophenyl) -1 - (3,4- dimethoxybenzenesulfonyl) -3 -hydroxy-2,3-dihydro-1H-indole-2-carbonyl] pyrrolidine-2-carboxamide, of its pharmaceutically acceptable solvates and / or hydrates, for the preparation of medicaments useful in the treatment or prevention of Raynaud's syndrome.
- the subject of the present invention is a method of treatment or prevention of Raynaud's phenomenon by administration of an appropriate dose of compound A, of its pharmaceutically acceptable solvates and / or hydrates.
- compound A and its pharmaceutically acceptable solvates and / or hydrates are generally administered in dosage units.
- Said dosage units are preferably formulated in pharmaceutical compositions in which the active principle is mixed with a pharmaceutical excipient.
- the active ingredient alone or in combination with another active ingredient can be administered in unit form administration, mixed with conventional pharmaceutical carriers, animals and humans.
- Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral administration forms, aerosols, topical administration forms, implants, subcutaneous, transdermal, intramuscular, intravenous, intranasal and rectal administration forms.
- oral forms of administration are preferred.
- the daily dosage of compound A is from 0.05 to 5 mg / kg, advantageously from 1 to 2.5 mg / kg, preferably from 2 to 2.5 mg / kg, to be administered in one or more times.
- Compound A and its solvates and / or hydrates are generally formulated in dosage units containing from 2.5 to 1000 mg, advantageously from 2.5 to 500 mg, preferably from
- the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the mode of administration, the age, the weight and the response of said patient.
- compositions can be prepared according to patent EP 526,348 B1 and US patent 5,338,755 or international application WO 98/24430.
- Lactose monohydrate 344.40 mg Modified corn starch 60.77 mg
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Abstract
La présente invention concerne l'utilisation du (2S)-1- [(2R,3S)-5- chloro-3- (2-chlorophenyl)-1- (3,4-dimethoxybenzenesulfonyl)- 3-hydroxy- 2,3-dihydro-1H- indole-2-carbonyl] pyrrolidine- 2-carboxamide, de ses solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention du phénomène de Raynaud.
Description
UTILISATION DU (2S)-1-[(2R,3S)-5-CHLORO-3-(2-CHLOROPHENYL)-1- (3,4-DIMETHOXYBENZENESULFONYL)-3-HYDROXY-2,3-DIHYDRO- 1 H-INDOLE-2-CARBONYL] PYRROLIDINE-2-CARBOXAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS UTILES DANS LE TRAITEMENT DU PHENOMENE DE RAYNAUD.
La présente invention a pour objet une nouvelle utilisation d'un antagoniste sélectif des récepteurs V1a de l'arginine-vasopressine.
Le (2S)-1-[(2R, 3S)-5-chloro-3-(2-chlorophényl)-1-(3,4- diméthoxybenzènesulfonyI)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1/- -indole-2- carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide, dont le nom de code est SR 49059, de formule :
On a maintenant trouvé que le composé A, ainsi que ses solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, sont utiles dans le traitement ou la prévention du phénomène de Raynaud.
Le phénomène de Raynaud comprend la maladie de Raynaud (primaire) et le syndrome de Raynaud (secondaire).
Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet l'utilisation du (2S)-1 -[(2R,3S)-5-chloro-3-(2-chlorophényl)-1 -(3,4-
diméthoxybenzènesulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1 /-/-indole-2-carbonyl] pyrrolidine-2-carboxamide, de ses solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention du phénomène de Raynaud. En particulier, la présente invention a pour objet l'utilisation du (2S)-1-
[(2R,3S)-5-chloro-3-(2-chlorophényl)-1-(3,4-diméthoxybenzènesulfonyl)-3- hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carbonyl] pyrroIidine-2-carboxamide, de ses solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention de la maladie de Raynaud.
En particulier aussi, la présente invention a pour objet l'utilisation du (2S)-1 -[(2R,3S)-5-chloro-3-(2-chlorophényl)-1 -(3,4- diméthoxybenzènesulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indole-2-carbonyl] pyrrolidine-2-carboxamide, de ses solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention du syndrome de Raynaud.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet une méthode de traitement ou de prévention du phénomène de Raynaud par administration d'une dose appropriée du composé A, de ses solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptables.
Le composé A, ses solvats et/ou hydrates, sont préparés selon le procédé décrit dans le brevet EP-526 348 B1 et dans le brevet US 5 338 755.
Pour leur utilisation en tant que médicaments, le composé A et ses solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptables sont généralement administrés en unités de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un exipient pharmaceutique. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, le principe actif seul ou en association avec un autre principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale,
les aérosols, les formes d'administration topiques, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, transdermique, intramusculaire, intraveineuse, intranasale et les formes d'administration rectale.
Selon la présente invention, les formes orales d'administration sont préférées.
Le dosage journalier du composé A est de 0,05 à 5 mg/kg, avantageusement de 1 à 2,5 mg/kg, préférentiellement de 2 à 2,5 mg/kg, à administrer en une ou plusieurs fois. Le composé A et ses solvats et/ou hydrates sont généralement formulés en unité de dosage contenant de 2,5 à 1000 mg, avantageusement de 2,5 à 500 mg, préférentiellement de
2,5 à 250 mg, de principe actif par unité de dosage, à administrer une fois, deux fois ou plusieurs fois en même temps, selon la nécessité. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyennes, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse dudit patient.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées selon le brevet EP 526 348 B1 et le brevet US 5 338 755 ou la demande internationale WO 98/24430.
Les effets du composé A ont été déterminés au cours d'une étude clinique réalisée en double aveugle, versus placebo, chez des patients âgés de 24 à 67 ans, présentant un phénomène de Raynaud primaire ou secondaire, en utilisant un test au froid, selon G. Bizzini Pezzetta et al.,
(Quantification of vasomotor altération in Raynaud's Phenomenon by digital plethysmography versus chronothermobiology in Proceedings of the 20th European Conférence on Microcirculation, Paris, France, August 30-September 2, 1998). Les patients ont reçu, par voie orale, une dose de 300 mg par jour de composé A, pendant une période de sept jours en plan croisé versus placebo, avec une période d'élimination de 21 jours. On a mesuré les effets sur la pression systolique digitale et la température digitale avant et après le test au froid. On a observé que le composé A, administré par voie orale pendant 7 jours, à des patients présentant un phénomène de Raynaud, montrait des effets positifs, comparé au placebo, sur la pression systolique digitale et le réchauffement digital.
Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 : Gélule dosée à 5 mg de composé A.
Composé A micronisé 5,00 mg
Lactose monohydrate 344,40 mg Amidon de maïs modifié 60,77 mg
Silice colloïdale anhydre 2,125 mg
Stéarate de magnésium 4,25 mg
Talc 8,50 mg Pour une gélule blanc opaque n° 0 remplie à 425 mg. EXEMPLE 2 : Gélule dosée à 25 mg de composé A
Composé A micronisé 25,00 mg
Lactose monohydrate 327,40 mg
Amidon de maïs modifié 57,77 mg
Silice colloïdale anhydre 2,125 mg Stéarate de magnésium 4,25 mg
Talc 8,50 mg Pour une gélule blanc opaque n° 0 remplie à 425 mg. EXEMPLE 3 : Gélule dosée à 100 mg de composé A
Composé A micronisé 100,00 mg Lactose monohydrate 263,60 mg
Amidon de maïs modifié 46,52 mg
Silice colloïdale anhydre 2,125 mg
Stéarate de magnésium 4,25 mg
Talc 8,50 mg Pour une gélule blanc opaque n° 0 remplie à 425 mg.
Claims
1. Utilisation du (2S)-1 -[(2R,3S)-5-chloro-3-(2-chlorophényl)-1 -(3,4- diméthoxybenzènesulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1 7-indole-2- carbonyl] pyrrolidine-2-carboxamide, de ses solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention du phénomène de Raynaud.
2. Utilisation selon la revendication 1 dans le traitement ou la prévention de la maladie de Raynaud.
3. Utilisation selon la revendication 1 dans le traitement ou la prévention du syndrome de Raynaud.
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2000
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Also Published As
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