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WO1999044613A1 - COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT EN ASSOCIATION DEUX ANTAGONISTES SELECTIFS DES RECEPTEURS V DE L'ARGININE-VASOPRESSINE, VOIR DES RECEPTEURS vIA ET V¿2? - Google Patents

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT EN ASSOCIATION DEUX ANTAGONISTES SELECTIFS DES RECEPTEURS V DE L'ARGININE-VASOPRESSINE, VOIR DES RECEPTEURS vIA ET V¿2? Download PDF

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WO1999044613A1
WO1999044613A1 PCT/FR1999/000450 FR9900450W WO9944613A1 WO 1999044613 A1 WO1999044613 A1 WO 1999044613A1 FR 9900450 W FR9900450 W FR 9900450W WO 9944613 A1 WO9944613 A1 WO 9944613A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
pharmaceutical composition
receptors
composition according
disorders
Prior art date
Application number
PCT/FR1999/000450
Other languages
English (en)
Inventor
Colette Lacour
Dino Nisato
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Priority to JP2000534215A priority Critical patent/JP2002505289A/ja
Priority to AU26292/99A priority patent/AU2629299A/en
Priority to US09/622,778 priority patent/US6627649B1/en
Priority to EP99906313A priority patent/EP1063996A1/fr
Publication of WO1999044613A1 publication Critical patent/WO1999044613A1/fr

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • compositions containing in association (2S) -1 - [(2R, 3S) -5-chloro-3- (2-chlorophenyl) -l- (3,4-dimethoxybenzenesulfonyl) -3- hydroxy-2,3-dihydro-lH-indole-2-carbonyl] pyrrolidine-2-carboxamide, selective antagonist N ⁇ receptors of arginine-vasopressin, with the l- [4- ( ⁇ -tert-butylcarbamoyl) - 2-methoxybenzenesulfonyl] -5- ethoxy-3-spiro [4- (2-morpholinoethyloxy) cyclohexane] indol-2-one, equatorial isomer, or one of its salts, selective antagonist of V 2 receptors of arginine- vasopressin, and the use of such compositions for the manufacture of medicaments intended to treat
  • Vasopressin is a hormone known for its antidiuretic effect and its effect on the regulation of blood pressure. It stimulates several types of receptors: Ni (N ⁇ a , Vi or V 3 ), N 2 . These receptors are located in the liver, vessels (coronary, renal, cerebral), platelets, kidney, uterus, adrenal glands, central nervous system, pituitary gland. The localization of the different receptors is described in: Jard S. et al, "Nasopressin and oxytocin receptors: an overview in Progress" in Endocrinology., Imura ⁇ . and Shizume K.
  • vasopressin exerts hormonal, cardiovascular, hepatic, renal, antidiuretic, aggregating effects and effects on the central and peripheral nervous systems, on the uterine and intestinal spheres and on the ocular and pulmonary systems.
  • Vasopressin receptor antagonists make it possible to selectively inhibit the effects of the hormone, they can act on the regulation of central and peripheral circulation, in particular coronary, renal and gastric circulation, as well as on water and the release of the adrenocorticotrophic hormone (ACT ⁇ ), (FA Laszlo et al, Pharmacol. Rev., 1991, 43, 73-108). Vasopressin itself as well as some of its peptide analogues are used in therapy and have been shown to be effective. We can cite several journals and numerous articles in the literature demonstrating the potential therapeutic interest of vasopressin receptor antagonists, currently in clinical study: Nasopressin: P. Gross et al. ed.
  • vasopressin V 2 receptor antagonists also called “ANP-2-antagonists” or “N 2 antagonists”
  • N 2 antagonists can be recommended in particular in pathologies of the cardiovascular system, the central and peripheral nervous system, the endocrine system and hepatic, gastric and intestinal, pulmonary and ophthalmic. They act as powerful aquaretics which intervene specifically on the renal reabsorption of water without causing electrolytic leaks ( ⁇ a, K) as do the diuretics conventionally used in clinics, such as furosemide or hydrochlorothiazide.
  • OCH 3 hereinafter referred to as compound A
  • compound A was described in the literature as a potent and selective antagonist of V ⁇ has arginine vasopressin in different species, particularly human N ⁇ receptors, (C. Serradeil-Le Gai et al, J. Clin. Invest., 1993, 92, 224-231). It has only a weak affinity for N 2 receptors.
  • Compound A is the most powerful selective antagonist of human N ⁇ a receptors known to date.
  • CONHC (CH 3 ) 3 hereinafter called compound B
  • compound B has been described in the literature as being a potent and selective antagonist of the arginine-vasopressin V 2 receptors in various species, in particular human V 2 receptors (C. Serradeil-Le Gai et al, J. Clin. InvesL, 1996, 98, 2729-2738).
  • Compound B is the most potent selective human N 2 receptor antagonist known to date.
  • compositions containing such an association can be useful in particular in the treatment of affections of the central and peripheral nervous system, of the cardiovascular system, of the endocrine and hepatic system, of the renal sphere, of the gastric and intestinal sphere, of the pulmonary sphere. , edematous states, hydroelectrolytic disorders, glaucoma, cataracts and in disorders of sexual behavior, in humans and animals.
  • the subject of the present invention is pharmaceutical compositions containing in combination: (2S) -l - [(2R, 3S) -5-chloro-3- (2-chlorophenyl) -l- (3, 4-dimethoxybenzene sulfonyl) -3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indole-2-carbonyl] pyrrolidine-2-carboxamide (compound A), and l- [4- ( ⁇ -tert-butylcarbamoyl) -2 -methoxybenzenesulfonyl] -5-ethoxy-3- spiro [4- (2-morpholinoethyloxy) cyclohexane] indol-2-one, equatorial isomer (compound B), or one of its pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates.
  • the salts of compound B are the salts formed with conventional pharmaceutically acceptable mineral or organic acids such as the hydrochloride, hydrobromide, sulphate, hydrogen sulphate, dihydrogen phosphate, methanesulphonate, maleate, fumarate, succinate, naphthalene -2-sulfonate, glyconate, gluconate, citrate, isethionate, benzenesulfonate, para-toluenesulfonate.
  • conventional pharmaceutically acceptable mineral or organic acids such as the hydrochloride, hydrobromide, sulphate, hydrogen sulphate, dihydrogen phosphate, methanesulphonate, maleate, fumarate, succinate, naphthalene -2-sulfonate, glyconate, gluconate, citrate, isethionate, benzenesulfonate, para-toluenesulfonate.
  • the compounds A and B contained in the pharmaceutical compositions according to the invention are prepared according to known methods such as that described respectively in EP-0 526 348 A or US 5 338 755 and WO 97/15 556.
  • the rats were randomized and placed individually in metabolism cages with water and food ad libitum, they were given orally an aqueous solution of methylcellulose at 0.6
  • the urine was collected over a 24-hour period, the day D-l.
  • the rats are treated orally (solvent or products alone or in combination) and replaced individually in their metabolism cage for a period of 24 hours with water and food ad libitum.
  • the urine is collected over a 24-hour period after treatment, ie on day D0.
  • Urine osmolality and urinary excretion of Na and K ions are also measured during the 24-hour period before and after treatment.
  • Urine osmolality is measured with a freezing point osmometer (Fisk OS 110 model, Elvetec, Marseille, France) and urinary sodium and potassium concentrations are measured with a flame photometer (IL. 943, Instruments Laboratories, Marseille, France).
  • the compounds alone (compound A, compound B) or in combination (compound A + compound B) were suspended in an aqueous solution of 0.6% methylcellulose and administered by gavage in a final volume of 3 ml / kg.
  • Compound B was used in the form of the dihydrogen phosphate monohydrate salt, the doses indicated are expressed in base.
  • the results are expressed in the form of mean + ESM (mean standard error).
  • the statistical analysis of the results is carried out using a two-factor analysis of variance with repeated measurements on the time factor.
  • the comparison of the means is carried out using the Dunnett test for a comparison with respect to a time or to a reference group. Only p values less than 5% are considered significant (p ⁇ 0.05).
  • TEST N ° 1 Compared effect on urinary excretion, osmolality and excretion of Na and K ions in rats after oral administration of compound A alone, compound B alone, and the compound combination A + compound B. a) study carried out by oral administration of a fixed dose of compound A (30 mg / kg) combined with increasing doses of compound B (0.3, 1 or 3 mg / kg).
  • n 10 rats / group;
  • n 6 rats.
  • the results show that: * Compound A administered alone at a dose of 30 mg / kg does not modify, over 24 hours, urinary excretion and urinary osmolality in rats. U also does not modify the urinary excretion of Na + and K + ions, the values obtained being comparable to those of the control group.
  • Urine osmolality (mOsmol / kg H2O)
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing: - (2S) -1 - [(2R, 3S) -5-chloro-3- (2-chloro ⁇ henyl) -l- (3,4 -dimethoxybenzene sulfonyl) -3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indole-2-carbonyl] pyrrolidine-2-carboxamide (compound A); and
  • compound B or one of its pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates; in combination with at least one pharmaceutical excipient.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, inhaled, subcutaneous, intramuscular, intravenous, transdermal, local or rectal administration
  • the active principles of the combination can be administered in unit administration forms , mixed with conventional pharmaceutical carriers, animals and humans.
  • Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral administration forms, aerosols, administration forms topical, implants, forms 10
  • a pharmaceutical vehicle which may be composed of diluents such as lactose, microcrystalline cellulose, starch and adjuvants is added to the active principles of the micronized or non-micronized combination.
  • formulation such as binders (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, etc.) flow agents such as silica, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate, sodium stearyl fumarate.
  • the tablets can be produced by different techniques, direct compression, dry granulation, wet granulation, hot melt.
  • wetting agents or surfactants such as sodium lauryl sulfate can be added to the formulation.
  • the tablets can be naked or coated (sucrose) or coated with various polymers or other suitable materials.
  • the tablets can have a flash, delayed or prolonged release by producing polymer matrices or by using specific polymers in the film coating.
  • a preparation in a capsule is obtained by simple mixing of the active ingredients with dry pharmaceutical vehicles (simple mixing or dry, wet, hot-melt granulation), liquids or semi-solids.
  • the capsules can be soft or hard, film-coated or not so as to have a flash, prolonged or delayed (enteric) activity.
  • a preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active ingredients together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • a sweetener preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • the water-dispersible powders or granules may contain the active ingredients in admixture with dispersing agents, wetting agents or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or flavor correctors .
  • Suppositories are used for rectal administration which are prepared with binders that melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • binders that melt at rectal temperature
  • for parenteral, intranasal or intraocular administration aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions are used which contain dispersing agents and / or agents 11
  • solubilizers for example propylene glycol or butylene glycol.
  • a cosolvent such as for example an alcohol such as ethanol or a glycol such as polyethylene glycol or propylene glycol, and a hydrophilic surfactant such as Tween® 80.
  • a cosolvent such as for example an alcohol such as ethanol or a glycol such as polyethylene glycol or propylene glycol
  • a hydrophilic surfactant such as Tween® 80.
  • the active principles can be dissolved by a triglyceride or a glycerol ester.
  • creams, ointments, gels, eye drops can be used.
  • an aerosol containing, for example, sorbitan trioleate or oleic acid, as well as trichlorofluoromethane, dichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane or any other biologically compatible propellant is used; one can also use a system containing the active principles alone or associated with an excipient, in the form of powder.
  • the active ingredients can also be presented in the form of a complex with a cyclodextrin, for example, ce, ⁇ , ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, methyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • the active ingredients can also be formulated in the form of microcapsules or microspheres, optionally with one or more carriers or additives.
  • implants can be used. These can be prepared in the form of an oily suspension or in the form of a suspension of microspheres in an isotonic medium.
  • active ingredients of the combination are present in the quantities adapted to the daily doses envisaged.
  • each dosage unit is suitably adjusted according to the dosage and the type of administration intended, for example tablets, capsules and the like, sachets, ampoules, syrups and the like, drops so that such a dosage unit contains 2.5 to 1000 mg of compound A, preferably 2.5 to 250 mg, and
  • the present invention relates to the use of pharmaceutical compositions containing in combination the compound A with the compound B, for the preparation of medicaments intended for treating all pathologies for which either arginine-vasopressin or receptors V 2 , are involved in or treating all pathologies linked to water overload.
  • the present invention relates to the use of pharmaceutical compositions containing in combination the compound A with the compound B, for the preparation of medicaments intended to treat affections of the central and peripheral nervous systems, of the cardiovascular system, of the endocrine and hepatic system, and of the renal sphere, of the gastric and intestinal sphere, of the pulmonary sphere, the edematous states, the hydroelectrolytic disorders, the glaucoma, the cataract and the disorders of the sexual behavior, at the man and at l 'animal.
  • compositions according to the invention can be used in the treatment or prevention of various vasopressin-dependent conditions as well as in dysfunctions of the secretion of vasopressin, cardiovascular conditions, such as hypertension, or in the general population, either in particular ethnic subgroups, pulmonary hypertension, heart failure, circulatory failure, myocardial infarction, atherosclerosis or coronary vasospasm, in particular in smokers, unstable angina and PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty), cardiac ischemia, hemostasis disorders including hemophilia, Von Willebrand syndrome; affections of the central nervous system, migraine, cerebral vasospasm, cerebral hemorrhage, cerebral ischemia, cerebral edemas, depression, anxiety, bulimia, psychotic states, memory disorders for example; renal dysfunctions such as diabetic nephropathy, renal insufficiency, edemas, renal vasospasm, necrosis of the renal cortex, nephrotic syndrome, hypo
  • compositions according to the invention can also be used in the treatment of disorders of sexual behavior, in overweight or overweight and obesity by advantageously replacing the conventional diuretics already used for this indication.
  • the compositions according to the invention can be used to treat dysmenorrhea or premature labor.
  • the compositions according to the invention can also be used in the treatment of small cell lung cancers, hyponatriemic encephalopathies, Raynaud's disease, Menière's syndrome, pulmonary syndrome, glaucoma and the prevention of cataracts and in post-operative treatments, especially after abdominal, cardiac or hemorrhagic surgery.
  • compositions according to the invention are useful for the manufacture of a medicament for treating affections of the cardiovascular system, renal dysfunctions, hydroelectrolytic disorders, edematous states, glaucoma and cataracts.
  • compositions according to the invention are useful for the manufacture of a medicament for treating hydroelectrolytic disorders such as hyponatremia, edematous states.
  • compositions of the present invention may contain, in addition to the combination of compound A with compound B above or of their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates, other active ingredients which may be useful in the treatment of disorders or diseases listed above.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing several active principles in association, one of which consists of the association of compound A with compound B according to the invention.
  • compositions containing the combination according to the invention associated with a compound acting on the renin-angiotensin system such as an inhibitor of the converting enzyme, an angiotensin antagonist H, a renin inhibitor.
  • a compound acting on the renin-angiotensin system such as an inhibitor of the converting enzyme, an angiotensin antagonist H, a renin inhibitor.
  • Such compositions will be useful in particular in the treatment of hypertension or heart failure.
  • EXAMPLE 1 Capsule containing 25 mg of compound A and 2.5 mg of compound B.
  • EXAMPLE 2 Capsule dosed with 100 mg of compound A and 10 mg of compound B.

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Abstract

L'invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant en association du (2S)-1-[(2R, 3S)-5-chloro-3-(2-chlorophényl)-1-(3,4-diméthoxybenzènesulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indole-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide, antagoniste sélectif des récepteurs V1a de l'arginine-vasopressine, avec le 1-[4-(N-tert-butylcarbamoyl)-2-méthoxybenzènesulfonyl]-5-éthoxy-3-spiro[4-(2-morpholino éthyloxy)cyclohexane]indol-2-one, isomère équatorial, ou l'un de ses sels, antagoniste sélectif des récepteurs V2 de l'arginine-vasopressine. L'invention concerne l'utilisation de telles compositions pour la fabrication de médicaments destinés à traiter toutes pathologies pour lesquelles soit l'arginine-vasopressine, soit les récepteurs V2 sont impliqués.

Description

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT EN ASSOCIAΗON DEUX ANTAGONISTES SELECTIFS DES RECEPTEURS V DE L'ARGININE-VASOPRESSINE, VOIR DES RECEPTEURS VIA ET V2
La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association le (2S)-1-[(2R, 3S)-5-chloro-3-(2-chlorophényl)-l-(3,4- diméthoxybenzènesulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indole-2-carbonyl] pyrrolidine-2-carboxamide, antagoniste sélectif des récepteurs Nιa de l'arginine- vasopressine, avec le l-[4-(Ν-tert-butylcarbamoyl)-2-méthoxybenzènesulfonyl]-5- éthoxy-3-spiro[4-(2-morpholinoéthyloxy)cyclohexane] indol-2-one, isomère equatorial, ou l'un de ses sels, antagoniste sélectif des récepteurs V2 de l'arginine- vasopressine, et l'utilisation de telles compositions pour la fabrication de médicaments destinés à traiter toutes pathologies pour lesquelles soit l'arginine- vasopressine, soit les récepteurs V2 sont impliqués ou à traiter toutes pathologies liées à une surcharge d'eau. La vasopressine est une hormone connue pour son effet antidiurétique et son effet sur la régulation de la pression artérielle. Elle stimule plusieurs types de récepteurs : Ni (Nιa, Vi ou V3), N2. Ces récepteurs sont localisés dans le foie, les vaisseaux (coronaires, rénaux, cérébraux), les plaquettes, le rein, l'utérus, les glandes surrénales, le système nerveux central, l'hypophyse. La localisation des différents récepteurs est décrite dans : Jard S. et al, « Nasopressin and oxytocin receptors : an overview in Progress » dans Endocrinology., Imura Η. and Shizume K. éd., Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188, ainsi que dans les articles suivants : Presse Médicale, 1987 16 (10), 481-485, J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617-632 et Pharmacol. Rev., 1991, 43 (1), 73-108. En particulier, la vasopressine exerce des effets hormonaux, cardiovasculaires, hépatiques, rénaux, antidiurétiques, agrégants et des effets sur les systèmes nerveux central et périphérique, sur les sphères utérine et intestinale et sur le système oculaire et pulmonaire.
Les antagonistes des récepteurs de la vasopressine permettent d'inhiber les effets de l'hormone de façon sélective, us peuvent intervenir sur la régulation de la circulation centrale et périphérique, notamment les circulations coronaire, rénale et gastrique, ainsi que sur la régulation hydrique et la libération de l'hormone adrénocorticotrophique (ACTΗ), (F.A. Laszlo et al, Pharmacol. Rev., 1991, 43, 73-108). La vasopressine elle-même ainsi que certains de ses analogues peptidiques sont utilisés en thérapeutique et ont montré leur efficacité. On peut citer plusieurs revues et de nombreux articles de la littérature démontrant l'intérêt thérapeutique potentiel des antagonistes des récepteurs de la vasopressine, actuellement en étude clinique: Nasopressin : P. Gross et al. éd. John Libbey Eurotext, 1993, en particulier 243-257 et 549-562. F.A. Laszlo and F.A. Laszlo Jr., Clinical perspectives for vasopressin antagoniste, Drug News Perspect., 1993, 6 (8) ; W.G. North, J. Clin. Endocrinol., 1991, 73, 1316-1320. JJ. Legros et al, Prog. Neuro-Pharmacol. Biol. Psychiat., 1988, 12, 571-586 ; K.E. Andersson et al, Drugs Today, 1988, 24 (7), 509-528 ; D.L. Stump et al, Drugs, 1990, 39, 38- 53 ; S. Caltabiano et al, Drugs Future, 1988, 13, 25-30 ; Y. Mura et al, Clin. Nephrol. 1993, 40, 60-61 ; Faseb J., 1994, 8 (5), A 587 : 3398.
De plus, une revue récente de J.D. Albright et al. (Current Pharmaceutical Design, 1997, 3, 615-632) fait le point sur les récepteurs de l'arginine- vasopressine et leurs antagonistes et expose les études pharmacologiques et les applications potentielles en thérapeutique humaine. Les antagonistes des récepteurs Vιa sont notamment préconisables dans les pathologies du système cardiovasculaire. Par ailleurs, les antagonistes des récepteurs V2 de la vasopressine (appelés également « ANP-2-antagonistes » ou « antagonistes N2 ») sont notamment préconisables dans les pathologies du système cardiovasculaire, du système nerveux central et périphérique, du système endocrinien et hépatique, de la sphère gastrique et intestinale, de la sphère pulmonaire et en ophtalmologie. H agissent comme puissants aquarétiques qui interviennent spécifiquement sur la réabsorption rénale de l'eau sans entraîner de fuites électrolytiques (Νa , K ) comme le font les diurétiques classiquement utilisés en clinique, tels que le furosémide ou l'hydrochlorothiazide.
Le (2S)-1-[(2R, 3S)-5-chloro-3-(2-chlorophényl)-l-(3,4-diméthoxybenzène sulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indole-2-carbonyl]pyrrolidine-2- carboxamide, dont le nom de code est SR 49059, de formule :
(D
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OCH3
OCH3 ci-après dénommé composé A, a été décrit dans la littérature comme étant un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs Vιa de l'arginine-vasopressine chez différentes espèces, en particulier des récepteurs Nιa humains, (C. Serradeil-Le Gai et al, J. Clin. Invest., 1993, 92, 224-231). Il ne possède qu'une faible affinité pour les récepteurs N2. Le composé A est le plus puissant antagoniste sélectif des récepteurs Nιa humains connu à ce jour.
Le l-[4-(Ν-tert-butylcarbamoyl)-2-méthoxybenzènesulfonyl]-5-éthoxy-3- spiro[4-(2-morpholinoéthyloxy)cyclohexane]indol-2-one, isomère equatorial, dont le nom de code est SR 121463 ou l'un de ses sels, de formule :
H
OCH2CH2N O
\ /
(π)
Figure imgf000005_0001
CONHC(CH3)3 ci-après dénommé composé B, a été décrit dans la littérature comme étant un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs V2 de l'arginine-vasopressine chez différentes espèces, en particulier des récepteurs V2 humains (C. Serradeil-Le Gai et al, J. Clin. InvesL, 1996, 98, 2729-2738). Le composé B est le plus puissant antagoniste sélectif des récepteurs N2 humains connu à ce jour.
Il a maintenant été trouvé que l'association du composé A, antagoniste sélectif des récepteurs Nιa de l'arginine-vasopressine, avec le composé B, antagoniste sélectif des récepteurs V2 de l'arginine-vasopressine, potentialise les effets produits par le composé B utilisé seul.
Ainsi les compositions pharmaceutiques contenant une telle association peuvent être utiles notamment dans le traitement des affections du système nerveux central et périphérique, du système cardiovasculaire, du système endocrinien et hépatique, de la sphère rénale, de la sphère gastrique et intestinale, de la sphère pulmonaire, les états oedémateux, les désordres hydroélectrolytiques, du glaucome, de la cataracte et dans les troubles du comportement sexuel, chez l'homme et chez l'animal.
Selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association : le (2S)-l-[(2R, 3S)-5-chloro-3-(2-chlorophényl)-l-(3,4-diméthoxybenzène sulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indole-2-carbonyl]pyrrolidine-2- carboxamide (composé A), et le l-[4-(Ν-tert-butylcarbamoyl)-2-méthoxybenzènesulfonyl]-5-éthoxy-3- spiro [4-(2-morpholinoéthyloxy)cyclohexane]indol-2-one, isomère equatorial (composé B), ou l'un de ses sels, hydrates ou solvats, pharmaceutiquement acceptables.
Les sels du composé B sont les sels formés avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables classiques tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le maléate, le fumarate, le succinate, le naphtalène-2-sulfonate, le glyconate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate, le benzènesulfonate, le para- toluènesulfonate.
Les composés A et B contenus dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont préparés selon des méthodes connues telles que celle décrites respectivement dans EP-0 526 348 A ou US 5 338 755 et WO 97/15 556.
L'effet synergique de l'association du composé A et du composé B selon l'invention a été mise en évidence notamment en utilisant le test in-vivo de diurèse aqueuse induite chez le rat conscient normalement hydraté selon la technique décrite par C. Serradeil-Le Gai et al, J. Clin. InvesL, 1996, 98, 2729-
2738.
CONDITIONS EXPERIMENTALES
1) Protocole expérimental
Les différents essais sont effectués sur des rats mâles Sprague Dawley (280+20g) en provenance de chez If fa Credo (France).
Vingt quatre heures avant le début de l'étude, les rats ont été randomisés et placés individuellement dans des cages à métabolisme avec eau et nourriture ad libitum, us ont reçu par voie orale une solution aqueuse de méthylcellulose à 0,6
% à raison de 3 ml/kg. Les urines ont été recueillies sur une période de 24 heures, soit le jour J-l.
Le lendemain matin, les rats sont traités par voie orale (solvant ou produits seuls ou en association) et replacés individuellement dans leur cage à métabolisme pour une période de 24 heures avec eau et nourriture ad libitum. Les urines sont recueillies sur une période de 24 heures après traitement, soit le jour J0. L'osmolalité urinaire et l'excrétion urinaire des ions Na et K sont également mesurées pendant la période de 24 heures avant et après traitement. L'osmolalité urinaire est mesurée avec un osmomètre à point de congélation (modèle Fisk OS 110, Elvetec, Marseille, France) et les concentrations urinaires en sodium et potassium sont mesurées avec un photomètre de flamme (IL. 943, Instruments Laboratories, Marseille, France).
Les composés seuls (composé A, composé B) ou en association (composé A + composé B) ont été mis en suspension dans une solution aqueuse de méthylcellulose à 0,6 % et administrés par gavage sous un volume final de 3 ml/kg.
Le composé B a été utilisé sous forme de sel de dihydrogénophosphate monohydrate, les doses indiquées sont exprimées en base.
2) Expression des résultats
Les résultats sont exprimés sous forme de moyenne + ESM (erreur standard moyenne). L'analyse statistique des résultats est effectuée grâce à une analyse de variance à deux facteurs avec mesures répétées sur le facteur temps. La comparaison des moyennes est réalisée à l'aide du test de Dunnett pour une comparaison par rapport à un temps ou à un groupe de référence. Seules les valeurs de p inférieures à 5 % sont considérées significatives (p < 0,05).
ESSAI N° 1 : Effet comparé sur l'excrétion urinaire, l' osmolalité et l'excrétion urinaires des ions Na et K chez le rat après administration par voie orale du composé A seul, du composé B seul, et de l'association composé A + composé B. a) étude effectuée par administration par voie orale d'une dose fixe de composé A (30 mg/kg) associée à des doses croissantes de composé B (0,3, 1 ou 3 mg/kg).
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le Tableau 1 (volume urinaire), le Tableau 2 (osmolalité urinaire) et Tableau 3 (excrétion urinaire des ions Na et K ) ci-après.
Tableau 1
Volume urinaire (ml)
Groupe mg/kg J-1 J0 [ml/kg] 0-24 h 0-24 h
Contrôle (1) [3] 12,1+1,2 10,80+1,2 solvant
Composé A (2) 30 10,7+1,1 7,3±1,2
0,3 9,1±0,7 15±2
Composé B (1) 1 9,1+0,7 25±2,2a
3 9,5±0,6 72,9±ll,la
Composé A 30+0,3 10,6±0,7 30,4+3,8 a
+ (1) 30+1 9,7±0,7 77,4+7,6ab
Figure imgf000007_0001
Composé B 30+3 12±0,5 128,4±14,5ab a p < 0,05 versus Contrôle, p < 0,05 versus composé B. (1) n = 10 rats/groupe ; (2) n = 6 rats Tableau 2
Osmolalité urinaire (mOsmol kg H2O)
Groupe mg/kg J-1 J0 [ml/kg] 0-24h 0-24h
Contrôle (1) [3] 1236±57 16751132 solvant
Composé A (2) 30 1409±13 24621379
0,3 13711125 10751165a
Composé B (1) 1 1376±99 618127a
3 1443146 292140a
Composé A 30+0,3 1238166 642154ab + (i) 30+1 1238148 269124ab
Figure imgf000008_0001
Composé B 30+3 1169151 173127ab p < 0,05 versus Contrôle, p < 0,05 versus composé B. (1) n = 10 rats/groupe ; (2) n = 6 rats.
Tableau 3
Na+ (μmole) K+ (μmole)
Groupe mg/kg J-1 J0 J-1 J0 [ml/kg] 0-24h 0-24h 0-24h 0-24h
Contrôle (1) [3] 1773149 17281127 21571107 23671112 Solvant
Composé A 30 19031100 16681131 2265172 21901182
(2)
0,3 1772199 16681201 20011110 22541200
Composé B 1 18401123 1783151 2034168 2334198 (1) 3 19031100 21681197 20221113 26481230
Composé A 30+0,3 18471101 21281131 22581115 27061158
+ (i) 30+1 18401123 23681130ab 2110194 30101204ab
Composé B 30+3 19041100 23521192a 2330160 27011195
Figure imgf000008_0002
p < 0,05 versus Contrôle, p < 0,05 versus composé B. (1) n = 10 rats/groupe ; (2) n = 6 rats. Les résultats montrent que : * le composé A administré seul à la dose de 30 mg/kg ne modifie pas, sur 24 heures, l'excrétion urinaire et F osmolalité urinaire chez le rat. U ne modifie pas non plus l'excrétion urinaire des ions Na+ et K+, les valeurs obtenues étant comparables à celles du groupe contrôle.
* le composé B administré seul à des doses de 0,3, 1 ou 3 mg/kg augmente significativement et d'une manière dose-dépendante l'excrétion urinaire du rat. H diminue significativement sur 24 heures, d'une manière dose-dépendante, l' osmolalité urinaire. Il ne modifie par l'excrétion urinaire des ions Na et K .
* l'association composé A + composé B potentialise significativement, l'augmentation de l'excrétion urinaire obtenue avec le composé B utilisé seul. Elle potentialise significativement, la diminution de l' osmolalité urinaire obtenue avec le composé B administré seul. Elle ne modifie pratiquement pas l'excrétion urinaire des ions Na et K .
D a également été observé, lors de cette étude, que l'association du composé A avec le composé B, potentialise, à la dose de 30 + 3 mg/kg, l'allongement de la durée de l'excrétion urinaire obtenue avec le composé B administré seul à la dose de 3 mg/kg. b) étude effectuée par administration par voie orale d'une dose fixe de composé B (lmg/kg) associée à des doses croissantes de composé A (3J0 ou 30 mg/kg).
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le Tableau 4 (excrétion urinaire), le Tableau 5 (osmolalité urinaire) et le Tableau 6 (excrétion urinaire des ions Na et K ) ci-après.
Tableau 4
Volume urinaire (ml)
Groupe mg/kg J-1 J0 [ml/kg] 0-24 h 0-24 h
Contrôle (1) [3] 12,ι±l,2 10,80±1,2 solvant
Composé A (2) 30 10,7±1,1 7,3±1,2
Composé B (1) 1 11,7±1,5 31,6±3,5a
Composé A 3+1 12,1+0,7 37+5,9 a
+ (i) 10+1 11,6+0,9 47,7±4,2ab
Figure imgf000009_0001
Composé B 30+1 11,5+1,5 69,4±3,5ab p < 0,05 versus Contrôle, p < 0,05 versus composé B. (1) n = 10 rats/groupe ; (2) n = 6 rats. Tableau 5
Osmolalité urinaire (mOsmol/kg H2O)
Groupe mg/kg J-1 JO [ml/kg] 0-24h 0-24h
Contrôle (1) [3] 17021229 19881271 Solvant
Composé A (2) 30 1409113 24621379
Composé B (1) 1 1308168 616151a
Composé A 3 + 1 15111137 6671133a
+ (1) 10 + 1 1570167 429135a
Figure imgf000010_0001
Composé B 30 + 1 1478185 325145* p < 0,05 versus Contrôle ; (1) n = 10 rats/groupe ; (2) n = 6 rats.
Tableau 6
Na+ (μmole) K+ (μmole)
Groupe mg/kg J-1 J0 J-1 J0 [ml kg] 0-24 h 0-24 h 0-24h 0-24h
Contrôle (1) [3] 2249194 21421136 2464199 28531115 Solvant
Composé A 30 19031100 16681131 2265172 21901182 (2)
Composé B 1 2039180 22031251 2519165 2944137 (2)
Composé A 3 + 1 2221188 23591160 2369188 29241147
+ (1) 10 + 1 22481103 25011100 24321103 31351109
Figure imgf000010_0002
Composé B 30 + 1 21211172 24751204 22431141 31841407
(1) n = 10 rats/groupe ; (2) n = 6 rats.
Les résultats obtenus montrent que :
* le composé B administré seul à la dose de 1 mg/kg augmente significativement sur 24 heures l'excrétion urinaire du rat. Il diminue significativement l' osmolalité urinaire du rat et ne modifie pas l'excrétion urinaire des ions Na+ et K .
* l'association composé A + composé B potentialise significativement, d'une manière dose-dépendante, l'augmentation de l'excrétion urinaire, obtenue avec le composé B utilisé seul. Elle potentialise d'une manière dose-dépendante, la diminution de F osmolalité urinaire, obtenue avec le composé B administré seul.
Elle ne modifie pas l'excrétion urinaire des ions Na et K .
Les résultats obtenus dans l'étude a) et l'étude b) montrent que l'association du composé A avec le composé B potentialise l'effet aquarétique induit par le composé B administré seul, sans modifier sensiblement l'excrétion urinaire des ions Na+ et K . Cette potentialisation de l'effet aquarétique se retrouve aussi bien en associant une dose fixe de composé A avec des doses variables de composé B qu'inversement en associant une dose fixe de composé B avec des doses variables de composé A. Pour son utilisation en tant que médicament, les compositions pharmaceutiques contenant l'association du composé A et du composé B doivent être formulées en unités de dosage.
Ainsi selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant : - le (2S)-1-[(2R, 3S)-5-chloro-3-(2-chloroρhényl)-l-(3,4-diméthoxybenzène sulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indole-2-carbonyl]pyrrolidine-2- carboxamide (composé A) ; et
- le 1 -[4-(N-tert-butylcarbamoyl)-2-méthoxybenzènesulfonyl]-5-éthoxy-3- spiro[4-(2-morpholinoéthyloxy)cyclohexane]indol-2-one, isomère equatorial
(composé B), ou l'un de ses sels, hydrates ou solvats, pharmaceutiquement acceptables ; en association avec au moins un excipient pharmaceutique.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs de l'association peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les formes d'administration topique, les implants, les formes 10
d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on ajoute aux principes actifs de l'association micronisés ou non un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon et des adjuvants de formulation comme des liants (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, etc..) des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le le tribéhénate de glycérol, le stéarylfumarate de sodium. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide, hot melt.
Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent être ajoutés à la formulation.
Les comprimés peuvent être nus ou dragéifiés (saccharose) ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriés.
Les comprimés peuvent avoir une libération flash, retardée ou prolongée en réalisant des matrices polymériques ou en utilisant des polymères spécifiques au niveau du pelliculage.
On obtient une préparation en gélule par simple mélange des principes actifs avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange ou granulation sèche, humide, hot-melt), liquides ou semi-solides.
Les gélules peuvent être molles ou dures, pelliculées ou non de manière à avoir une activité flash, prolongée ou retardée (entériques).
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir les principes actifs conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir les principes actifs en mélange avec des agents de dispersion, des agents mouillants ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents 11
solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on peut utiliser un cosolvant comme par exemple un alcool tel que l'éthanol ou un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol, et un tensioactif hydrophile tel que le Tween® 80. Pour préparer une solution huileuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser les principes actifs par un triglycéride ou un ester de glycérol.
Pour l'administration locale on peut utiliser des crèmes, des pommades, des gels, des collyres.
Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches sous forme multilaminée ou à réservoir dans lequel les principes actifs peuvent être en solution alcoolique.
Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant les principes actifs seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre. Les principes actifs peuvent être également présentés sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple, ce, β, γ-cyclodextrine, 2-hydroxypropyl-β- cyclodextrine, méthyl-β-cyclodextrine.
Les principes actifs peuvent être formulés également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitements chroniques, on peut utiliser les implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de microsphères dans un milieu isotonique. Dans chaque unité de dosage les principe actifs de l'association sont présents dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 2,5 à 1000 mg de composé A, de préférence de 2,5 à 250 mg, et de
0,5 à 500 mg de composé B, de préférence de 1 à 250 mg, ladite unité de dosage devant être administrée une à quatre fois par jour. 12
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des compositions pharmaceutiques contenant en association le composé A avec le composé B, pour la préparation de médicaments destinés à traiter toutes pathologies pour lesquelles soit l'arginine-vasopressine, soit les récepteurs V2, sont impliqués ou à traiter toutes pathologies liées à une surcharge d'eau.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des compositions pharmaceutiques contenant en association le composé A avec le composé B, pour la préparation de médicaments destinés à traiter les affections des systèmes nerveux central et périphérique, du système cardiovasculaire, du système endocrinien et hépatique, et de la sphère rénale, de la sphère gastrique et intestinale, de la sphère pulmonaire, les états oedémateux, les désordres hydroélectrolytiques, le glaucome, la cataracte et les troubles du comportement sexuel, chez l'homme et chez l'animal.
Ainsi les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être utilisées dans le traitement ou la prévention de différentes affections vasopressine- dépendantes ainsi que dans les dysfonctionnements de la sécrétion de la vasopressine, les affections cardiovasculaires, comme l'hypertension, soit dans la population générale, soit dans des sous groupes ethniques particuliers, l'hypertension pulmonaire, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance circulatoire, l'infarctus du myocarde, l'athérosclérose ou le vasospasme coronaire, en particulier chez le fumeur, les angines instables et PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty), l'ischémie cardiaque, les dérèglements de l'hémostase notamment l'hémophilie, le syndrome de Von Willebrand ; les affections du système nerveux central, la migraine, le vasospasme cérébral, l'hémorragie cérébrale, l'ischémie cérébrale, les oedèmes cérébraux, la dépression, l'anxiété, la boulimie, les états psychotiques, les troubles de la mémoire par exemple ; les dysfonctionnements rénaux comme la néphropathie diabétique, l'insuffisance rénale, les oedèmes, le vasospasme rénal, la nécrose du cortex rénal, le syndrome néphrotique, les hyponatriémies, Fhypokaliémie, le diabète ou la lithiase rénale ; les affections du système gastrique, comme le vasospasme gastrique, l'hypertension portale, Fhépatocirrhose, les ulcères, la pathologie de vomissements, par exemple la nausée y compris la nausée due à une chimiothérapie, le mal des transports, ou encore le syndrome de la sécrétion inappropriée de l'hormone anti diurétique (SIADH), le syndrome de Schwartz- Bartter, les complications du diabète sucré; les affections du système hépatique tel que les cirrhoses du foie ; les ascites abdominales et tous les désordres provoquant une rétention d'eau anormale, soit généralisée, soit localisée ; la cellulite ; les désordres surrénaliens (maladie de Cushing) et en particulier l'hypercorticisme et 13
l'hyperaldostéronisme. Les compositions selon l'invention peuvent également être utilisées dans le traitement des troubles du comportement sexuel, dans la surcharge pondérale ou l'excès de poids et l'obésité en remplaçant avantageusement les diurétiques classiques déjà utilisés pour cette indication. Chez la femme, les compositions selon l'invention peuvent être utilisés pour traiter la dysménorrhée ou le travail prématuré. On peut également utiliser les compositions selon l'invention dans le traitement des cancers pulmonaires à petites cellules, des encéphalopathies hyponatriémiques, de la maladie de Raynaud, du syndrome de Menière, du syndrome pulmonaire, du glaucome et de la prévention de la cataracte et dans les traitements post-opératoires, notamment après une chirurgie abdominale, cardiaque ou hémorragique.
Tout particulièrement, les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utiles pour la fabrication d'un médicament pour traiter les affections du système cardiovasculaire, des dysfonctionnements rénaux, les désordres hydroélectrolytiques, les états oedémateux, le glaucome et la cataracte.
Plus précisément, les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utiles pour la fabrication d'un médicament pour traiter les désordres hydroélectrolytiques tel que l'hyponatrémie, les états oedémateux.
Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté de l'association du composé A avec le composé B ci-dessus ou de leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant plusieurs principes actifs en association dont l'un est constitué de l'association du composé A avec le composé B selon l'invention.
Ainsi, selon la présente invention, on peut préparer des compositions pharmaceutiques contenant l'association selon l'invention associé à un composé agissant sur le système rénine-angiotensine tel qu'un inhibiteur de l'enzyme de conversion, un antagoniste de l'angiotensine H, un inhibiteur de la rénine. On peut également associer l'association selon l'invention, par exemple, avec un vasodilatateur périphérique, un inhibiteur calcique, un béta-bloquant, un alpha- 1- bloquant ou diurétique. De telles compositions seront utiles en particulier dans le traitement de l'hypertension ou de la défaillance cardiaque.
De façon avantageuse, on peut préparer des compositions pharmaceutiques contenant l'association du composé A avec le composé B selon l'invention associée à un antagoniste spécifique de l'angiotensine H, de préférence à l'irbesartan. 14
Ces associations permettront de renforcer les activités thérapeutiques de l'association selon l'invention.
EXEMPLE 1 Gélule dosée à 25 mg de composé A et 2,5 mg de composé B.
Composé A micronisé 25,00 mg Composé B exprimé en base 2,50 mg
Lactose monohydrate 324,90 mg
Amidon de maïs modifié 57,77 mg
Silice colloïdale anhydre 2,125 mg
Stéarate de magnésium 4,25 mg Talc 8,50 mg
Pour une gélule blanc opaque n° 0 remplie à 425 mg
EXEMPLE 2 Gélule dosée à 100 mg de composé A et 10 mg de composé B.
Composé A micronisé 100,00 mg Composé B exprimé en base 10,00 mg
Lactose monohydrate 253,60 mg
Amidon de maïs modifié 46,52 mg
Silice colloïdale anhydre 2,125 mg
Stéarate de magnésium 4,25 mg Talc 8,50 mg
Pour une gélule blanc opaque n° 0 remplie à 425 mg
EXEMPLE 3 Comprimé dosé à 25 mg de composé A et 2,5 mg de composé B. Composé A micronisé 25,00 mg
Composé B exprimé en base 2,50 mg
Lactose monohydrate QSP 300,00 mg
Amidon de maïs 50,00 mg
Polyvinylpyrrolidone K30 9,00 mg Eau purifiée QS
Stéarate de magnésium 3,00 mg
Pour un comprimé nu terminé à 300 mg 15
EXEMPLE 4 Comprimé dosé à 100 mg de composé A et 10 mg de composé
B.
Composé A micronisé 100,00 mg
Composé B exprimé en base 10,00 mg Lactose monohydrate QSP 450,00 mg
Cellulose microcristalline 50 μm 50,00 mg
Hydroxypropylméthylcellulose 6 CP 13,50 mg
Eau purifiée QS
Stéarate de magnésium 4,50 mg Carboxymethylcellulose sodique réticulée 9,00 mg
Pour un comprimé nu terminé à 450 mg

Claims

16REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique contenant en association : le (2S)-l-[(2R, 3S)-5-chloro-3-(2-chlorophényl)-l-(3,4-diméthoxybenzène sulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indole-2-carbonyl]pyrrolidine-2- carboxamide (composé A) et, le l-[4-(N-tert-butylcarbamoyl)-2-méthoxybenzènesulfonyl]-5-éthoxy-3- spiro[4-(2-morpholinoéthyloxy)cyclohexane]indol-2-one, isomère equatorial (composé B), ou l'un de ses sels, hydrates ou solvats pharmaceutiquement acceptables.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle les principes actifs de l'association sont mélangés à au moins un excipient pharmaceutique.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, sous forme d'unité de dosage.
4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, contenant de 2,5 à 1000 mg de composé A, et de 0,5 à 500 mg de composé B.
5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 contenant de 2,5 à 250 mg de composé A et de 1 à 250 mg de composé B.
6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 contenant en outre un autre principe actif.
7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 caractérisée en ce que l'autre principe actif est un antagoniste spécifique du récepteur de l'angiotensine π.
8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 caractérisé en ce que l'antagoniste spécifique du récepteur de l'angiotensine II est Firbesartan.
9. Utilisation de compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la fabrication d'un médicament pour traiter toutes pathologies pour lesquelles soit l'arginine-vasopressine, soit les récepteurs V2 sont impliqués ou pour traiter toutes pathologies liées à une surcharge en eau.
10. Utilisation selon la revendication 9 pour la fabrication d'un médicament pour traiter les affections des systèmes nerveux central et périphérique, du système cardiovasculaire, du système endocrinien et hépatique, de la sphère rénale, de la sphère gastrique et intestinale, de la sphère pulmonaire, les états oedémateux, les désordres hydroélectrolytiques, le glaucome, la cataracte et les troubles du comportement sexuel, chez l'homme et chez l'animal. 17
11. Utilisation selon la revendication 10 pour la fabrication d'un médicament pour traiter les affections du système cardiovasculaire, des dysfonctionnements rénaux, les désordres hydroélectrolytiques, les états oedémateux, le glaucome et la cataracte.
12. Utilisation selon la revendication 11 pour la fabrication d'un médicament pour traiter les désordres hydroélectrolytiques tels que rhyponatrémie et les états oedémateux.
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