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WO2001066109A1 - Compositions pharmaceutiques orales contenant des derives de n-sulfonylindoline - Google Patents

Compositions pharmaceutiques orales contenant des derives de n-sulfonylindoline Download PDF

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Publication number
WO2001066109A1
WO2001066109A1 PCT/FR2001/000673 FR0100673W WO0166109A1 WO 2001066109 A1 WO2001066109 A1 WO 2001066109A1 FR 0100673 W FR0100673 W FR 0100673W WO 0166109 A1 WO0166109 A1 WO 0166109A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical
pharmaceutical composition
temperature
weight
soft
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2001/000673
Other languages
English (en)
Inventor
Ross Blundell
Simon John Fuller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Priority to AU2001239349A priority Critical patent/AU2001239349A1/en
Publication of WO2001066109A1 publication Critical patent/WO2001066109A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates, in general, to pharmaceutical compositions containing as active ingredient derivatives of N-sulfonyl indoline.
  • the invention relates to pharmaceutical compositions for oral administration containing one or more isomers of N- [5-chloro-3- (2-chlorophenyl) -1- (3,4-dimethoxyphenylsulfonyl) -3-hydroxy-2, 3-dihydro-1H-indole-2-carbonyl] -pyrrolidine-2-carboxamide of formula:
  • the isomer is called ris, the compounds of formula I in which the 2-chlorophenyl and 2-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyl groups are on the same side of the ring.
  • trans isomer is called the compounds of formula I in which these 2-chlorophenyl and 2-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyl groups are each on one side of the ring.
  • active ingredient will denote one or more isomers forming part of formula I above.
  • N-sulfonyl indoline derivatives in question are known compounds which have been described in patent application EP 0526348. These compounds have revealed an affinity for the receptors for vasopressin and for oxytocin and consequently are useful in particular in the treatment of the central nervous system, the cardiovascular system and the gastric sphere.
  • Compound ⁇ This compound will hereinafter be called “Compound ⁇ ”.
  • the compounds of formula I, in particular Compound ⁇ are highly hydrophobic products and show very little solubility in aqueous medium at physiological pH, that is to say between 1, 2 and 7.5.
  • volume of pharmaceutical composition to be administered should be minimized so that such a presentation, in the form, for example, of soft capsules or capsules, is possible.
  • a pharmaceutical envelope of this type cannot be too large for easy ingestion by the patient.
  • microemulsifiable pharmaceutical compositions consisting of liquid pharmaceutical compositions introduced in soft capsules or in capsules and administered orally.
  • microemulsifiable pharmaceutical compositions comprise a hydrophobic active principle of formula I, one or more amphiphilic compounds of glycolic type chosen from propylene glycol, polyethylene glycols of average molecular weight between 400 and 600 and ethers of diethylene glycol, as well as one or more agents non-ionic hydrophilic surfactants, the HLB value of which translates the proportion of hydrophilic groups relative to the lipophilic groups of the molecule according to the GRIFIN WC system [J.Soc. Cosm. Chem., 1, 311 (1949)] is between 12 and 22.
  • Examples of such oral compositions show the use of this or these surfactants in proportions not exceeding 20% by weight of the total composition for concentrations of active principle of formula I not exceeding 15%.
  • compositions exemplified in this patent application essentially liquid compositions capable of being introduced in soft capsules.
  • the results have shown that several of these compositions are too weakly concentrated in active ingredient of formula I in particular in Compound ⁇ to constitute, after introduction into soft capsules, a pharmaceutical unit of acceptable size.
  • Others if they are of sufficient concentrations of Compound ⁇ to form an appropriate pharmaceutical unit, however exhibit poor solubility in an aqueous medium.
  • some of them although of sufficient concentration of Compound ⁇ to constitute a pharmaceutical unit of appropriate size and of acceptable solubility in aqueous medium, offer only a low bioavailability of the active principle.
  • a pharmaceutical composition consisting of Compound ⁇ as an active ingredient, polyethylene glycol 400 or PEG 400, glycol monoethyl diethylene glycol or product brand TRANSCUTOL ® and polysorbate 80 or product TWEEN ® 80 brand.
  • This composition which can be used in soft capsule, allows good bioavailability of the active principle. However, tests have shown that the presence of diethylene glycol monoethyl ether is unnecessary. On the other hand, the toxicological knowledge of this product, orally, is very limited.
  • compositions which can be used in a soft capsule a composition which is both free of monoethyl ether of diethylene glycol, sufficiently concentrated in active principle to constitute a pharmaceutical unit of acceptable size, soluble in aqueous medium and capable offer significant bioavailability of the active ingredient in question, remains of undeniable interest.
  • solubilizing / stabilizing system consisting of a nonionic hydrophilic compound of glycolic type, namely a polyethylene glycol (PEG) of molecular weight less than 20,000 as solubilizer and a set of two amphiphilic surfactants, namely an ethoxylated polysorbate and an ethylene oxide / propylene oxide copolymer as stabilizer, to form solid or semi-solid oral pharmaceutical compositions of high concentration of hydrophobic active compound of formula I, in particular Compound ⁇ and likely to provide increased bioavailability of this compound.
  • PEG polyethylene glycol
  • amphiphilic surfactants namely an ethoxylated polysorbate and an ethylene oxide / propylene oxide copolymer as stabilizer
  • the invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration comprising: • a hydrophobic active principle of formula I, in particular the Compound ⁇
  • a solubilizing / stabilizing system consisting of one or more non-ionic glycolic-type hydrophilic compounds chosen from polyethylene glycols of average molecular weight ranging from 400 to 20,000 and two amphiphilic surfactants, namely polysorbate 20 and poloxamer 407.
  • compositions when they contain one or more polyethylene glycols of average molecular weight ranging from 400 to approximately 1000, are in semi-solid form at room temperature while the compositions containing one or more polyethylene glycols of average molecular weight ranging from approximately 1000 at 20,000 are rather in solid form also at ordinary temperature.
  • the term "semi-solid compositions” denotes the compositions of the invention containing a solubilizer formed from one or more polyethylene glycols of average molecular weight ranging from 400 to 1000 and by “solid compositions”, the compositions of the invention containing a solubilizer formed from one or more polyethylene glycols of average molecular weight ranging from approximately 1000 or rather 1500 to 20,000. Consequently, the semi-solid compositions of the invention can be administered in gelatin capsule or preferably in soft capsule, for example in soft gelatin capsule and the solid compositions of the invention can be administered, for their part, capsules. Generally, the semi-solid compositions constitute preferred compositions of the invention.
  • solubilizing / stabilizing system used in the compositions of the invention has proved to be particularly advantageous since it makes it possible to significantly increase the concentration of the active principle of formula I dissolved, thus making it possible to create pharmaceutical units each containing up to 50mg of
  • this system significantly improves the bioavailability of the active principle ensuring the latter a marked superiority compared to the compositions of the prior art.
  • polysorbate 20 significantly increases the membrane permeability in vitro of Compound ⁇ while poloxamer 407 contributes favorably to increasing its aqueous dissolution.
  • polyethylene glycol it is preferably polyethylene glycol 400.
  • This solubilizing / stabilizing system thus constituted makes it possible to dissolve up to at least 20% by weight of active principle of formula I. Consequently, preferred compositions of the invention will contain 10 to 20% by weight of this active principle.
  • compositions of the invention generally comprise at least 30% by weight, usually 30 to 50% by weight of a solubilizer formed from one or more polyethylene glycols of average molecular weight ranging from 400 to 20,000, preferably from 400 to 1000 and at least 20% by weight of a mixture of polysorbate 20 and poloxamer 407 preferably from 20 to 50% by weight.
  • a solubilizer formed from one or more polyethylene glycols of average molecular weight ranging from 400 to 20,000, preferably from 400 to 1000 and at least 20% by weight of a mixture of polysorbate 20 and poloxamer 407 preferably from 20 to 50% by weight.
  • compositions of the invention comprising, as solubilizer / stabilizer system, from 30 to 50% by weight of a solubilizer formed from one or more polyethylene glycols of average molecular weight ranging from 400 to
  • polysorbate 20 preferably 400 to 1,000 and 10 to 25% by weight of polysorbate 20 as well as 10 to 25% by weight of poloxamer 407 as a stabilizer.
  • compositions for oral administration comprising: • from 10 to 20% by weight of a hydrophobic active principle of formula I, in particular of Compound ⁇ • a solubilizing / stabilizing system consisting of 30 to 50% by weight of polyethylene glycol 400, from 10 to 25% by weight of polysorbate 20 and from 10 to 25% by weight of poloxamer 407.
  • a particularly preferred pharmaceutical composition corresponds to the following formulation , hereinafter called Composition A, and constitutes a more specific aspect of the invention:
  • Another subject of the invention relates to a pharmaceutical form for oral administration consisting of a capsule containing a pharmaceutical composition for oral administration comprising:
  • a solubilizing / stabilizing system consisting of one or more non-ionic glycolic-type hydrophilic compounds chosen from polyethylene glycols of average molecular weight ranging from 1000 to 20,000 and two amphiphilic surfactants, namely polysorbate 20 and poloxamer 407.
  • a pharmaceutical form for oral administration consisting of a pharmaceutical soft capsule shell containing a pharmaceutical composition for oral administration comprising:
  • a solubilizing / stabilizing system consisting of one or more nonionic hydrophilic compounds of glycolic type chosen from polyethylene glycols of average molecular weight ranging from 400 to 1000 and two amphiphilic surfactants, namely polysorbate 20 and poloxamer 407.
  • the invention relates to a pharmaceutical form for oral administration consisting of a pharmaceutical soft capsule shell containing a pharmaceutical composition for oral administration comprising:
  • the subject of the invention is a pharmaceutical form for oral administration consisting of an envelope of a pharmaceutical soft capsule containing the composition A above.
  • compositions of the invention in particular Composition A above, have been able to demonstrate their qualities and advantages compared with compositions of the state of the art.
  • composition B a composition in the form of powder containing the micronized active principle
  • Composition C a composition in liquid form forming part of patent application WO 98 / 24430
  • composition B (Treatment B) of formulation:
  • composition C (Treatment C) of formulation:
  • compositions of the invention may be added to the compositions of the invention.
  • additional pharmaceutical vehicles or excipients usually consisting of ingredients present in the envelope of pharmaceutical soft capsules, so as to achieve a state of equilibrium between the components in question located on the one hand in the envelope of the capsule and secondly in the content thereof.
  • composition for oral administration comprising:
  • a solubilizing / stabilizing system consisting of one or more non-ionic glycolic-type hydrophilic compounds chosen from polyethylene glycols of average molecular weight ranging from 400 to 1000 and two amphiphilic surfactants, namely polysorbate 20 and poloxamer 407
  • composition for oral administration comprising:
  • a solubilizing / stabilizing system consisting of 30 to 50% by weight of polyethylene glycol 400, from 10 to 25% by weight of polysorbate 20 and from 10 to 25% by weight of poloxamer 407
  • composition A comprising one or more additional pharmaceutical vehicles or excipients consisting of ingredients present in the envelope of pharmaceutical soft capsules.
  • excipients or vehicles of this type which are usually added to the semi-solid compositions of the invention can be selected from water, polyols and sugars.
  • polyols and sugars there may be mentioned more specifically glycerol, sorbitans, sorbitol and mannitol.
  • a particularly interesting mixture of such ingredients is made including sorbitans, sorbitol, mannitol and reducing sugars, marketed under the brand ANIDRISORB ®.
  • ANIDRISORB ® sorbitans, sorbitol, mannitol and reducing sugars
  • ANIDRISORB ® By way of example, may be incorporated into the compositions in question more ingredients selected from 5-10% water, up to 15% of glycerol and up to 2% of product ANIDRISORB ®, these percentages being expressed by weight of the total composition of the invention, that is to say of the composition formed of the active principle, of the solubilizing / stabilizing system and of the additional pharmaceutical vehicles or excipients.
  • compositions of the invention containing additional pharmaceutical vehicles or excipients can be administered in soft capsules.
  • Another subject of the invention therefore relates to a pharmaceutical form for oral administration consisting of a pharmaceutical soft capsule shell containing a pharmaceutical composition for oral administration comprising:
  • a hydrophobic active principle of formula I in particular the Compound ⁇ • a solubilizing / stabilizing system consisting of one or more non-ionic glycolic-type hydrophilic compounds chosen from polyethylene glycols of average molecular weight ranging from 400 to 1000 and two amphiphilic surfactants, namely polysorbate 20 and poloxamer 407 • as well as one or more additional pharmaceutical vehicles or excipients consisting of ingredients present in the envelope of the pharmaceutical soft capsule.
  • the invention relates to a pharmaceutical form for oral administration consisting of a pharmaceutical soft capsule shell containing a pharmaceutical composition for oral administration comprising:
  • a solubilizing / stabilizing system consisting of 30 to 50% by weight of polyethylene glycol 400, from 10 to 25% by weight of polysorbate 20 and from 10 to 25% by weight of poloxamer 407
  • the invention relates to a pharmaceutical form for oral administration consisting of a pharmaceutical soft capsule shell containing a pharmaceutical composition for oral administration, namely the
  • Composition A comprising one or more vehicles or excipients additional pharmaceuticals made up of ingredients present in the envelope of the pharmaceutical soft capsule
  • migrations of ingredients forming part of the solubilizing / stabilizing system of the pharmaceutical compositions of the invention can also occur this time from the content of the soft capsule to the envelope thereof.
  • a pharmaceutical form for oral administration consisting of a pharmaceutical soft capsule shell containing a pharmaceutical composition for oral administration comprising
  • a solubilizing / stabilizing system consisting of one or more nonionic hydrophilic compounds of glycolic type chosen from polyethylene glycols of average molecular weight ranging from 400 to 1000 and two amphiphilic surfactants, namely polysorbate 20 and poloxamer 407,
  • the invention relates to a pharmaceutical form for oral administration consisting of a pharmaceutical soft capsule shell containing a pharmaceutical composition for oral administration comprising
  • a solubilizing / stabilizing system consisting of 30 to 50% by weight of polyethylene glycol 400, from 10 to 25% by weight of polysorbate 20 and from 10 to 25% by weight of poloxamer 407
  • the invention relates to a form pharmaceutical for oral administration consisting of a pharmaceutical soft capsule shell containing a pharmaceutical composition for oral administration, namely Composition A optionally comprising one or more vehicles or excipients additional pharmaceuticals made up of ingredients present in the envelope of the pharmaceutical soft capsule, this envelope of soft capsule containing or several components of the solubilizing / stabilizing system.
  • These components can be selected from polysorbate 20, poloxamer 407 and polyethylene glycols of average molecular weight ranging from 400 to 1000, for example PEG 400.
  • compositions of the invention can be prepared by solubilizing the active principle of formula I in the solubilizer chosen, namely polyethylene glycol of average molecular weight ranging from 400 to 20,000, to which the stabilizer consisting of the two amphiphilic surfactants and optionally one or more has been added.
  • solubilizer chosen, namely polyethylene glycol of average molecular weight ranging from 400 to 20,000, to which the stabilizer consisting of the two amphiphilic surfactants and optionally one or more has been added.
  • additional pharmaceutical vehicles or excipients such as those mentioned above.
  • solubilization will be favored by heating the assembly formed by the solubilizing / stabilizing system optionally containing one or more additional pharmaceutical vehicles or excipients, until a liquid mixture is obtained.
  • the pharmaceutical compositions of the invention contain the poloxamer 407 melting at 56 ° C, the preparation of these compositions will generally require heating the components to about 60 ° C.
  • these pharmaceutical compositions in liquid form, can be introduced at this temperature directly into capsules or at a temperature of 40 ⁇ C into envelopes of soft pharmaceutical capsules such as soft gelatin capsules, to constitute a pharmaceutical form which can be administered orally.
  • the preparation of the semi-solid compositions of the invention, in particular of Composition A requires heating the components to around 60 ° C. until the compounds of formula I, especially Compound ⁇ , are dissolved, maintain the assembly at this temperature to ensure the elimination of the trapped air and then cool the composition formed to the temperature of about 40 ⁇ C, the highest temperature compatible with the filling of soft capsules.
  • the pharmaceutical composition in the molten state momentarily retains its liquid state which gradually undergoes viscosity changes: a beginning of solidification appears and the mixture is transformed gradually. bit in a biphasic set.
  • the characteristics of the equipment used for filling the soft capsules also requires that part of the volume of material to be introduced stays for a certain time, up to 20 hours, in the device in question where maintaining and controlling a given temperature represent operations that are difficult to manage.
  • ingredients forming part of the envelope of the soft capsuie added to the pharmaceutical composition to be introduced into it if they can constitute a means as mentioned above to reduce the tendency to transfer of material after encapsulation, can also contribute to reducing the viscosity important and the rheology changes observed during the preparation of the composition and its encapsulation.
  • ingredients will be chosen from water, polyols and sugars.
  • Glycerol, sorbitans, sorbitol or mannitol or the product ANIDRISORB ® represent ingredients or mixtures of ingredients capable of being added to the composition to reduce its viscosity.
  • water which constitutes a particularly preferred ingredient, could be incorporated in large excess into the pharmaceutical composition during its preparation so as to obtain a viscosity sufficiently low to facilitate the implementation of the encapsulation phase.
  • the water could be removed from the material until a balance is created such that the water levels in the envelope and in the composition introduced are similar to the water level usually recorded during of the manufacture of this composition.
  • This operation requires longer drying periods but, in return, provides valuable assistance to the encapsulation process while avoiding other changes in stability, for example the transfer of water from the envelope to its contents.
  • pharmaceutical forms are therefore prepared for oral administration containing a semi-solid pharmaceutical composition according to the invention by cooling this composition from its formation temperature, that is to say from a temperature of the order of 60 ° C to a temperature ranging from the temperature room temperature up to 25 ° C, without transient stay at an intermediate temperature, by reheating the composition in question to a maximum temperature of 40 ⁇ C then by introducing it into a soft pharmaceutical capsule
  • the preparation itself of the semi-solid composition for encapsulation also presents certain difficulties.
  • the vigorous stirring of the mixture of the ingredients of this composition necessary to promote the dispersion of the compounds of formula I, in particular of Compound ⁇ in the solubilizing system / stabilizer and bring about its rapid dissolution has the drawback of causing a large concomitant introduction of air with the consequence of producing foam on the surface of the material.
  • the elimination of the air present in the composition has been carried out by maintaining the material at a high temperature so as to allow the trapped air to escape on its own. This can take a long time.
  • the time required for the elimination of air will also vary. Consequently, the batches will be subject to temperature variation profiles in time.
  • the preparation of the composition in question will be carried out, preferably under vacuum, by dissolving the active ingredient in the solubilizing / stabilizing system
  • the pharmaceutical composition is stirred after it has cooled from its formation temperature at about 60 ° C. to ambient temperature or a temperature close to this, for example a temperature ranging from room temperature up to 25 ° C. Consequently, pharmaceutical forms for oral administration are prepared containing a semi-solid pharmaceutical composition according to the invention by cooling this composition from its formation temperature, that is to say from a temperature of the order of 60 ° C. up to a temperature ranging from room temperature to the temperature of 25 ⁇ C, without transient stay at an intermediate temperature, by subjecting the composition in question to stirring after cooling and then introducing it into a soft pharmaceutical capsule .
  • This stirring operation may however require the elimination, before encapsulation, of relatively large volumes of air introduced into this material which has become semi-solid at the temperature considered. This elimination can be carried out by more or less prolonged stay of the composition at this temperature. To avoid this drawback, the stirring phase is preferably carried out under vacuum.
  • the pharmaceutical composition thus obtained after stirring, according to the method described above, has a viscosity compatible with its introduction into a pharmaceutical soft capsule, this operation being able to be carried out directly.
  • the pharmaceutical composition can be stirred during its cooling from its formation temperature at about 60 ° C. to ambient temperature or a temperature close to this, for example a temperature ranging from room temperature up to 25 ° C. This operation induces a decrease in viscosity such that the composition becomes sufficiently liquid to be poured directly into the envelope of soft pharmaceutical capsules.
  • compositions for oral administration are prepared containing a semi-solid pharmaceutical composition according to the invention by cooling, with stirring, this composition from its formation temperature, that is to say from a temperature of the order of 60 ° C to a temperature ranging from room temperature to 25 ⁇ C, without transient stay at an intermediate temperature, then by introducing it into a soft pharmaceutical capsule.
  • the stirring phase can preferably be carried out under vacuum.
  • This alternative involving the agitation of the pharmaceutical composition during its cooling avoids the transient passage of the latter through a semi-solid state, with the consequence of a reduction in the introduction of air during the agitation phase.
  • composition A The semi-solid composition (Composition A) of the formulation is prepared:
  • the solubilizing / stabilizing system is first prepared from
  • Example 1 The Composition A obtained in Example 1 is cooled from the temperature of 60 ° C. to ambient temperature then it is kept under vigorous stirring. Then reheated to about 40 ⁇ C and then introduced into soft capsules the composition formed, at a rate of 278 mg per capsule.
  • the formulation composition is prepared:
  • the solubilizing / stabilizing system is first prepared from
  • Example 3 With vigorous mechanical stirring, the composition obtained in Example 3 is cooled from the temperature of 60 ° C to about 25 ° C, then warmed to about 40 ° C. The composition formed is then introduced into soft capsules at a rate of 356.408 mg per capsule.
  • the solubilizing / stabilizing system is first prepared from
  • Example 5 The composition as obtained in Example 5 is introduced directly into capsules, at a rate of 278 mg per capsule.

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Abstract

L'invention concerne une composition pharmaceutique orale, comprenant: un principe actif hydrophobe constitué d'un ou de plusieurs isomères du N-[5-chloro-3-(2-chlorophényl)-1-(3,4-diméthoxyphénylsulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indole-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carboxamide; un système solubilisant/stabilisant constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400 à 20.000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407; et éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques.

Description

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ORALES CONTENANT DES DERIVES DE
N-SULFONYLINDOLINE
Le présente invention se rapporte, d'une manière générale, à des compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif des dérivés de N-sulfonyl indoline.
En particulier, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques pour administration orale contenant un ou plusieurs isomères du N-[5-chloro-3-(2- chlorophényl)-1-(3,4-diméthoxyphénylsulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indole-2- carbonyl]-pyrrolidine-2-carboxamide de formule :
Figure imgf000002_0001
Ces composés de formule I ci-dessus se présentent en effet sous forme d'isomères cis-trans autour de la liaison 2,3 de l'indoline.
Par convention, on appelle isomère ris, les composés de formule I dans lesquels les groupements 2-chlorophényle et 2-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyle sont du même côté du cycle.
A l'inverse, on appelle isomère trans les composés de formule I dans lesquels ces groupements 2-chlorophényle et 2-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyle sont chacun d'un côté du cycle.
En outre, ces composés de formule I se présentent sous forme d'isomères optiques en raison du carbone asymétrique représenté par l'astérisque.
Les différents isomères évoqués ci-dessus ainsi que leurs mélanges font partie de là formule I.
De plus, dans la présente description de même que dans les revendications, on désignera par « principe actif » un ou plusieurs isomères faisant partie de la formule I ci-dessus.
Les dérivés de N-sulfonyl indoline en question sont des composés connus ayant été décrits dans la demande de brevet EP 0526348. Ces composés ont révélé une affinité pour les récepteurs de la vasopressine et de l'ocytocine et en conséquence sont utiles notamment dans le traitement du système nerveux central, du système cardio-vasculaire et de la sphère gastrique.
Parmi les isomères les plus représentatifs de cette série, on peut citer : le (2S) 1-[(2R,3S) (5-chloro-3-(2-chlorophényl)-1-(3,4-dιméthoxyphénylsulfonyl)-
3-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indoie-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carboxamide répondant à la formule développée :
Figure imgf000003_0001
Ce composé sera dénommé par la suite « Composé α ». Les composés de formule I, en particulier le Composé α, sont des produits hautement hydrophobes et se montrent très peu solubles en milieu aqueux à des pH physiologiques c'est-à-dire compris entre 1 ,2 et 7,5.
Or, il est connu que des substances médicamenteuses sont mieux diffusées dans le flux sanguin à partir du tractus gastro-intestinal si elles se présentent sous forme dissoute dans des compositions pharmaceutiques. Toutefois, cette solubilisation qui peut être obtenue dans des solvants organiques spécifiques à la substance considérée doit, pour conserver son efficacité maximale, maintenir (stabiliser) cet état solubilisé de la molécule lors de la dilution de la composition pharmaceutique en milieu aqueux. Certaines formulations de type microémulsions permettent de faire coexister une telle phase organique, contenant la substance pharmaceutique hydrophobe solubilisée, et une phase aqueuse.
Cependant, le volume de composition pharmaceutique à administrer devrait être minimisé pour qu'une telle présentation, sous forme, par exemple, de capsule molle ou de gélule, soit envisageable. En effet, une enveloppe pharmaceutique de ce type ne peut être de taille trop importante pour une ingestion aisée par le patient.
Ceci étant et compte tenu de la relation dose/activité présentée par les composés de formule I. il apparaît intéressant en conséquence de pouvoir disposer d'unités pharmaceutiques contenant en particulier des doses individuelles de Composé α de l'ordre de 50mg.
On a déjà décrit dans la demande de brevet WO 98/24430, des formes pharmaceutiques constituées de compositions pharmaceutiques liquides introduites en capsules molles ou en gélules et administrâmes par voie orale. Ces compositions pharmaceutiques microémulsionnables comprennent un principe actif hydrophobe de formule I, un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi le propylèneglycol, des polyethyleneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600 et des éthers de diéthylèneglycol, ainsi qu'un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques dont la valeur HLB traduisant la proportion des groupements hydrophiles par rapport aux groupements lipophiles de la molécule selon le système de GRIFIN W.C. [J.Soc. Cosm. Chem., 1 , 311 (1949)] est comprise entre 12 et 22.
Des exemples de telles compositions orales montrent l'utilisation de ce ou ces agents tensioactifs dans des proportions ne dépassant pas 20% en poids de la composition totale pour des concentrations en principe actif de formule I n'excédant pas 15%.
Dans le cadre de la présente invention, on a effectué des essais préliminaires avec des compositions pharmaceutiques exemplifiées dans cette demande de brevet essentiellement des compositions liquides susceptibles d'être introduites en capsules molles. Les résultats ont montré que plusieurs de ces compositions sont trop faiblement concentrées en principe actif de formule I notamment en Composé α pour constituer, après introduction en capsules molles, une unité pharmaceutique de taille acceptable. D'autres, si elles sont de concentrations suffisantes en Composé α pour former une unité pharmaceutique appropriée, présentent cependant une solubilité appauvrie en milieu aqueux. Enfin, certaines d'entre elles, quoique de concentration suffisante en Composé α pour constituer une unité pharmaceutique de taille appropriée et de solubilité acceptable en milieu aqueux n'offrent qu'une faible biodisponibilité du principe actif.
Au surplus, on a décrit plus spécifiquement, dans cette demande de brevet, une composition pharmaceutique constituée du Composé α comme principe actif, de polyéthylèneglycol 400 ou PEG 400, de monoéthyl éther de diéthylèneglycol ou produit de marque TRANSCUTOL® et de polysorbate 80 ou produit de marque TWEEN® 80.
Cette composition, susceptible d'être utilisée en capsule molle, permet une bonne biodisponibilité du principe actif. Toutefois, des tests ont montré que la présence de monoéthyl éther de diéthylèneglycol est inutile. D'autre part, les connaissances toxicologiques de ce produit, par voie orale, sont très limitées.
En conséquence, la mise au point d'une composition pharmaceutique utilisable en capsule molle, composition qui soit à la fois exempte de monoéthyl éther de diéthylèneglycol, suffisamment concentrée en principe actif pour constituer une unité pharmaceutique de taille acceptable, soluble en milieu aqueux et capable d'offrir une biodisponibilité importante du principe actif en question, reste d'un intérêt incontestable.
Or, on a trouvé qu'il est possible, au départ d'un système solubilisant/stabilisant constitué d'un composé hydrophile non ionique de type glycolique, à savoir un polyéthylèneglycol (PEG) de poids moléculaire inférieur à 20.000 comme solubilisant et d'un ensemble de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir un polysorbate éthoxylé et un copolymère oxyde d'éthylène/oxyde de propylène comme stabilisant, de former des compositions pharmaceutiques orales solides ou semi-solides de concentration élevée en composé actif hydrophobe de formule I notamment en Composé α et susceptibles de fournir une biodisponibilité accrue de ce composé.
En conséquence, l'invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant : • un principe actif hydrophobe de formule I, en particulier le Composé α
• un système solubilisant/stabilisant constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyethyleneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400 à 20.000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407.
Ces compositions, lorsqu'elles contiennent un ou plusieurs polyethyleneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400 à environ 1000, se présentent sous forme semi-solide à température ambiante tandis que les compositions contenant un ou plusieurs polyethyleneglycols de poids moléculaire moyen allant d'environ 1000 à 20.000 sont plutôt sous forme solide également à température ordinaire.
Dans le contexte de la présente invention, aussi bien dans la description que dans les revendications, on désignera pour « compositions semi-solides » les compositions de l'invention contenant un solubilisant formé d'un ou de plusieurs polyethyleneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400 à 1000 et par « compositions solides », les compositions de l'invention contenant un solubilisant formé d'un ou de plusieurs polyethyleneglycols de poids moléculaire moyen allant d'environ 1000 ou plutôt 1500 à 20.000. En conséquence, les compositions semi-solides de l'invention peuvent être administrées en gélule ou de préférence en capsule molle, par exemple en capsule molle de gélatine et les compositions solides de l'invention peuvent être administrées, quant à elles, sous forme de gélules. Généralement, les compositions semi-solides constituent des compositions préférées de l'invention.
Le système solubilisant/stabilisant utilisé dans les compositions de l'invention s'est révélé particulièrement intéressant puisqu'il permet d'augmenter de manière importante la concentration du principe actif de formule I dissous permettant ainsi de créer des unités pharmaceutiques contenant chacune jusqu'à 50mg de
Composé α.
En outre, ce système améliore de manière significative la biodisponibilité du principe actif assurant à ce dernier une supériorité marquée par rapport aux compositions de l'état de la technique. En fait, on a trouvé que le polysorbate 20 augmente de façon importante la perméabilité membranaire in vitro du Composé α alors que le poloxamère 407 contribue favorablement à en accroître la dissolution aqueuse.
Quant au polyéthylèneglycol, il s'agit de préférence du polyéthylèneglycol 400. Ce système solubilisant/stabilisant ainsi constitué permet de dissoudre jusqu'au moins 20% en poids de principe actif de formule I. Par conséquent des compositions préférées de l'invention contiendront de 10 à 20% en poids de ce principe actif.
Les compositions de l'invention comprennent généralement au moins 30% en poids, habituellement de 30 à 50% en poids d'un solubilisant formé d'un ou de plusieurs polyethyleneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400 à 20.000, de préférence de 400 à 1000 et au moins 20% en poids d'un mélange de polysorbate 20 et de poloxamère 407 de préférence de 20 à 50% en poids.
Habituellement, on formera des compositions de l'invention comprenant comme système solubilisant/stabilisant, de 30 à 50% en poids d'un solubilisant formé d'un ou de plusieurs polyethyleneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400 à
20.000, de préférence de 400 à 1000 et de 10 à 25% en poids de polysorbate 20 ainsi que de 10 à 25% en poids de poloxamère 407 en tant que stabilisant.
En conséquence, l'invention concerne plus spécifiquement des compositions pharmaceutiques pour administration orale comprenant : • de 10 à 20% en poids d'un principe actif hydrophobe de formule I, en particulier de Composé α • un système solubilisant/stabilisant constitué de 30 à 50% en poids de polyéthylèneglycol 400, de 10 à 25% en poids de polysorbate 20 et de 10 à 25% en poids de poloxamère 407. Une composition pharmaceutique particulièrement préférée répond à la formulation suivante, ci-après dénommée Composition A, et constitue un aspect plus spécifique de l'invention :
Figure imgf000007_0001
Un autre objet de l'invention concerne une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une gélule contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant :
• un principe actif hydrophobe de formule I, en particulier le Composé α
• un système solubilisant/stabilisant constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyethyleneglycols de poids moléculaire moyen allant de 1000 à 20.000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407.
De même, un autre objet de l'invention se rapporte à une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant :
• un principe actif hydrophobe de formule I, en particulier le Composé α
• un système solubilisant/stabilisant constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyethyleneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400 à 1000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407.
Plus particulièrement, l'invention se rapporte à une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant :
• de 10 à 20% en poids d'un principe actif hydrophobe de formule I, en particulier de Composé α • un système solubilisant/stabilisant constitué de 30% à 50% en poids de polyéthylèneglycol 400, de 10 à 25% en poids de polysorbate 20 et de 10 à 25% en poids de poloxamère 407.
En outre l'invention a pour objet une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant la Composition A ci-dessus.
Différents tests pratiqués avec des compositions de l'invention en particulier la Composition A ci-dessus ont pu mettre en évidence leurs qualités et avantages par rapport à des compositions de l'état de la technique.
Par exemple, on a entrepris des essais cliniques chez l'homme en vue d'étudier la biodisponibilité du Composé α à partir de différentes compositions.
Essais in vivo chez l'homme
On a comparé la Composition A semi-solide à deux autres compositions contenant le Composé α à savoir une composition sous forme de poudre contenant le principe actif micronisé (Composition B) et une composition sous forme liquide faisant partie de la demande de brevet WO 98/24430 (Composition C).
A cet effet, on a pratiqué des essais cliniques sur 12 volontaires sains de sexe masculin lesquels ont reçu, à jeun, 100mg de Composé α soit deux capsules molles contenant chacune 50 mg de principe actif :
1) sous forme de capsules molles contenant la Composition A (Traitement A)
2) sous forme de gélules contenant la Composition B (Traitement B) de formulation :
Figure imgf000008_0001
3) sous forme de capsules molles contenant la Composition C (Traitement C) de formulation :
Figure imgf000009_0001
On a alors effectué des dosages sanguins 0 ; 0,25 ; 0,5 ; 1 ; 1,5 ; 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 16, 24, 48 et 72 heures après administration, puis on a relevé l'aire sous les courbes définies par la concentration du Composé α en fonction du temps (AUC).
Les résultats (AUC) ont été exprimés par rapport au résultat du Traitement B ramené à 1 :
Traitement Rapport des AUC
A 4,567
B 1
C 2,47
Ces résultats montrent une augmentation très importante de la biodisponibilité du Composé α à partir de l Composition A à savoir une biodisponibilité relative, en faveur de la composition de l'invention, multipliée par 4,5 par rapport à la Composition B et par 1,8 par rapport à la Composition C.
Des tests de stabilité de longue durée entrepris avec des lots de capsules molles contenant des compositions semi-solides selon l'invention, en particulier des lots de capsules molles contenant la Composition A, ont montré que ces compositions restent chimiquement stables. Quelques mois après fabrication de ces lots, on a toutefois enregistré pour certains d'entre eux des changements physiques sous la forme d'une modification de l'état semi-solide du contenu des capsules molles en un état liquide visqueux.
Cette altération de l'état physique des compositions semi-solides de l'invention pourrait résulter d'une migration observée de divers composants de l'enveloppe de la capsule vers la composition contenue, en particulier une migration d'eau.
Or, on a remarqué qu'il peut être possible d'inhiber la migration de composants de l'enveloppe de la capsule et de maintenir, de manière prolongée, l'état semi- solide d'origine en ajoutant aux compositions de l'invention, avant introduction dans les capsules molles, des véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires habituellement constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques, de manière à atteindre un état d'équilibre entre les composants en question situés d'une part dans l'enveloppe de la capsule et d'autre part dans le contenu de celle-ci.
En conséquence, un autre objet de l'invention concerne une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant :
• un principe actif hydrophobe de formule I, en particulier le Composé α
• un système solubilisant/stabilisant constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyethyleneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400 à 1000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407
• ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques.
De même, l'invention concerne une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant :
• de 10 à 20% en poids d'un principe actif hydrophobe de formule I, en particulier de Composé α
• un système solubilisant/stabilisant constitué de 30 à 50% en poids de polyéthylèneglycol 400, de 10 à 25% en poids de polysorbate 20 et de 10 à 25% en poids de poloxamère 407
• ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques.
En outre, l'invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour administration orale constituée de la Composition A comprenant un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques. A titre d'exemples, des excipients ou véhicules de ce type que l'on ajoute habituellement aux compositions semi-solides de l'invention peuvent être sélectionnés parmi l'eau, des polyols et des sucres.
Comme polyols et sucres préférés, on peut citer de façon plus spécifique le glycérol, des sorbitanes, le sorbitol et le mannitol. Un mélange particulièrement intéressant de tels ingrédients, est constitué notamment de sorbitanes, sorbitol, mannitol et sucres réducteurs, commercialisé sous la marque ANIDRISORB®. A titre exemplatif, on peut incorporer aux compositions en question des ingrédients supplémentaires choisis parmi 5 à 10% d'eau, jusqu'à 15% de glycérol et jusqu'à 2% de produit ANIDRISORB®, ces pourcentages étant exprimés en poids de la composition totale de l'invention c'est-à-dire de la composition formée du principe actif, du système solubilisant/stabilisant et des véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires.
Les compositions pharmaceutiques semi-solides de l'invention contenant des véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires peuvent être administrées en capsule molle. Un autre objet de l'invention concerne, en conséquence, une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant :
• un principe actif hydrophobe de formule I, en particulier le Composé α • un système solubilisant/stabilisant constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyethyleneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400 à 1000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407 • ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique.
De même, l'invention concerne une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant :
• de 10 à 20% en poids d'un principe actif hydrophobe de formule I, en particulier de Composé α
• un système solubilisant/stabilisant constitué de 30 à 50% en poids de polyéthylèneglycol 400, de 10 à 25% en poids de polysorbate 20 et de 10 à 25% en poids de poloxamère 407
• ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique.
En outre, l'invention se rapporte à une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale à savoir la
Composition A comprenant un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique
A l'inverse, des migrations d'ingrédients faisant partie du système solubilisant/stabilisant des compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent également survenir cette fois à partir du contenu de la capsule molle vers l'enveloppe de celle-ci
En conséquence, l'ajout de tels ingrédients aux composants de l'enveloppe de la capsule molle pourrait contrôler ce transfert de matière et, a l'équilibre, contribuer favorablement au maintien de l'état semi-solide du contenu de cette capsule Aussi, un autre objet de l'invention concerne-t-il une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant
• un principe actif hydrophobe de formule I, en particulier le Composé α
• un système solubilisant/stabilisant constitué d'un ou de plusieurs composes hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyethyleneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400 à 1000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407,
• et éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques, supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique, cette enveloppe de capsule molle contenant un ou plusieurs ingrédients faisant partie du système solubilisant/stabilisant De même, l'invention se rapporte à une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant
• de 10 à 20% en poids d'un pπncipe actif de formule I, en particulier de Composé α
• un système solubilisant/stabilisant constitué de 30 à 50% en poids de polyéthylèneglycol 400, de 10 à 25% en poids de polysorbate 20 et de 10 à 25% en poids de poloxamère 407
• et éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique, cette enveloppe de capsule molle contenant un ou plusieurs composants du système solubilisant/stabilisant En outre, l'invention concerne une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale a savoir la Composition A comprenant éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique, cette enveloppe de capsule molle contenant ou plusieurs composants du système solubilisant/stabilisant.
Ces composants peuvent être sélectionnés parmi le polysorbate 20, le poloxamère 407 et des polyethyleneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400 à 1000, par exemple le PEG 400.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées en solubilisant le principe actif de formule I dans le solubilisant choisi à savoir le polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen allant de 400 à 20.000 auquel on a ajouté le stabilisant constitué des deux tensioactifs amphiphiles et éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques additionnels tels que ceux dont il est question ci-dessus.
Si nécessaire, on favorisera la solubilisation en chauffant l'ensemble formé par le système solubilisant/stabilisant contenant éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires et ce, jusqu'à l'obtention d'un mélange liquide. Comme les compositions pharmaceutiques de l'invention contiennent le poloxamère 407 fondant à 56°C, la préparation de ces compositions nécessitera généralement de chauffer les composants à environ 60°C.
Par la suite, et selon les cas, ces compositions pharmaceutiques, sous forme liquide, peuvent être introduites à cette température directement dans des gélules ou à une température de 40βC dans des enveloppes de capsules molles pharmaceutiques telles que des capsules molles de gélatine, pour constituer une forme pharmaceutique administrable par voie orale.
Cette opération d'introduction ou de remplissage des capsules molles est habituellement dénommée « encapsulation ».
A titre d'exemple, la préparation des compositions semi-solides de l'invention, en particulier de la Composition A, nécessite de chauffer les composants à environ 60°C jusqu'à dissolution des composés de formule I, notamment du Composé α, de maintenir l'ensemble à cette température pour assurer l'élimination de l'air emprisonné puis de refroidir la composition formée jusqu'à la température d'environ 40βC, température la plus élevée compatible avec le remplissage de capsules molles.
Suite au refroidissement de 60βC jusqu'à 40°C, la composition pharmaceutique, à l'état fondu garde momentanément son état liquide qui peu à peu subit des modifications de viscosité : un début de solidification apparaît et le mélange se transforme peu à peu en un ensemble biphasique.
Les -caractéristiques de l'équipement utilisé pour le remplissage des capsules molles nécessite d'autre part qu'une partie du volume de matière à introduire séjourne un certain temps, jusqu'à 20 heures, dans le dispositif en question où le maintien et le contrôle d'une température donnée représentent des opérations difficiles à gérer.
Aussi, durant cette période d'attente et au cours du processus même d'encapsulation mené à environ 40°C, observe-t-on également un accroissement de la viscosité du mélange à introduire et, en fin d'opération, des zones de solidification.
Le pompage au sein du dispositif d'encapsulation d'une telle masse de matière de viscosité accrue devient alors difficile et engendre, par conséquent, d'importants problèmes techniques.
Les ingrédients faisant partie de l'enveloppe de la capsuie molle ajoutés à la composition pharmaceutique à y introduire, s'ils peuvent constituer un moyen comme cité précédemment pour diminuer la tendance à un transfert de matière après encapsulation, peuvent contribuer également à réduire la viscosité importante et les changements de rhéologie observés lors de la préparation de la composition et de son encapsulation.
Ces ingrédients seront choisis parmi l'eau, des polyols et des sucres. Le glycérol, des sorbitanes, le sorbitol ou le mannitol ou encore le produit ANIDRISORB® représentent des ingrédients ou mélanges d'ingrédients susceptibles d'être ajoutés à la composition pour en réduire la viscosité.
En particulier, l'eau qui constitue un ingrédient particulièrement préféré, pourrait être incorporée en grand excès à la composition pharmaceutique lors de sa préparation de façon à obtenir une viscosité suffisamment faible pour faciliter la mise en oeuvre de la phase d'encapsulation. Lors du séchage, après cette opération, l'eau pourrait être éliminée de la matière jusqu'à la création d'un équilibre tel que les taux en eau dans l'enveloppe et dans la composition introduite soient semblables au taux en eau habituellement enregistré lors de la fabrication de cette composition.
Cette opération nécessite des périodes de séchage plus prolongées mais, en contrepartie, apporte une aide précieuse au processus d'encapsulation tout en évitant d'autres changements de stabilité par exemple le transfert d'eau depuis l'enveloppe jusqu'à son contenu.
D'autre part, on a observé que si on laisse la matière liquide de la composition pharmaceutique obtenue à une température de l'ordre de 60CC se solidifier complètement par refroidissement jusqu'à la température ambiante ou une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25°C, sans séjour transitoire à une température intermédiaire par exemple 40°C, puis se réchauffer jusqu'à une température de l'ordre de 40°C, cette matière garde sa qualité de semi-solide homogène. La viscosité est diminuée grâce à cet accroissement de température de 25βC à 40βC offrant ainsi une meilleure manipulation automatique de la composition pharmaceutique dans le dispositif de remplissage de capsules molles Selon l'invention on prépare, en conséquence, des formes pharmaceutiques pour administration orale contenant une composition pharmaceutique semi-solide selon l'invention en refroidissant cette composition depuis sa température de formation, c'est-à-dire depuis une température de l'ordre de 60°C jusqu'à une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25°C, sans séjour transitoire à une température intermédiaire, en réchauffant la composition en question jusqu'à une température maximale de 40βC puis en l'introduisant dans une capsule molle pharmaceutique
La préparation elle-même de la composition semi-solide pour encapsulation présente également certaines difficultés En particulier, la vive agitation du mélange des ingrédients de cette composition nécessaire pour favoriser la dispersion des composés de formule I, notamment du Composé α dans le système solubilisant/stabilisant et amener sa dissolution rapide présente l'inconvénient de provoquer une importante introduction concomitante d'air avec pour conséquence la production d'écume à la surface de la matière. A ce jour, l'élimination de l'air présent dans la composition a été réalisée en maintenant la matière à température élevée de façon à permettre à l'air empπsonné de s'échapper de lui-même. Cette opération peut être longue. Comme les tailles de lots de capsules molles à remplir de ce mélange peuvent varier les unes par rapport aux autres, le temps nécessaire à l'élimination de l'air vaπera également En conséquence, les lots seront sujets à des profils de variations de température dans le temps.
De façon à minimiser l'introduction d'air lors de la préparation de la composition et éviter de cette manière l'étape d'élimination de cet air, on réalisera, de préférence sous vide, la préparation de la composition en question par dissolution du principe actif dans le système solubilisant/stabilisant
Par ailleurs, des études ont montré que les compositions semi-solides de l'invention sont sensibles à l'application de forces de cisaillement provoquées par exemple par une agitation de la matière En fait, l'énergie fournie lors de l'agitation s'est révélée suffisante pour réduire la viscosité de cette matière jusqu'à sa liquéfaction et ainsi faciliter l'encapsulation de celle-ci
Après arrêt de cette agitation, le retour vers l'état semi-solide de la matière peut être très lent et nécessiter plusieurs jours ou davantage sans pour autant que cet état semi-solide primitif soit complètement recouvré Selon l'invention, on provoque une agitation de la composition pharmaceutique et ce, après son refroidissement depuis sa température de formation à environ 60°C jusqu'à la température ambiante ou une température proche de celle-ci par exemple une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25°C. En conséquence, on prépare des formes pharmaceutiques pour administration orale contenant une composition pharmaceutique semi-solide selon l'invention en refroidissant cette composition depuis sa température de formation, c'est-à-dire depuis une température de l'ordre de 60°C jusqu'à une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25βC, sans séjour transitoire à une température intermédiaire, en soumettant la composition en question à une agitation après son refroidissement puis en l'introduisant dans une capsule molle pharmaceutique.
Cette opération d'agitation peut nécessiter cependant l'élimination, avant encapsulation, de volumes d'air relativement importants introduits dans cette matière devenue semi-solide à la température considérée. Cette élimination peut être effectuée par séjour plus ou moins prolongé de la composition à cette température. Pour éviter cet inconvénient, on réalisera, préférentiellement sous vide, la phase d'agitation.
La composition pharmaceutique ainsi obtenue après agitation, selon la méthode décrite ci-dessus, présente une viscosité compatible avec son introduction en capsule molle pharmaceutique, cette opération pouvant être réalisée directement.
De manière alternative et préférée, on peut entreprendre l'agitation de la composition pharmaceutique durant son refroidissement depuis sa température de formation à environ 60°C jusqu'à la température ambiante ou une température proche de celle-ci par exemple une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25°C. Cette opération induit une diminution de la viscosité telle que la composition devient suffisamment liquide pour être versée directement dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques.
En conséquence, on prépare des formes pharmaceutiques pour administration orale contenant une composition pharmaceutique semi-solide selon l'invention en refroidissant, sous agitation, cette composition depuis sa température de formation c'est-à-dire depuis une température de l'ordre de 60°C jusqu'à une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25βC, sans séjour transitoire à une température intermédiaire, puis en l'introduisant dans une capsule molle pharmaceutique.
Lors de cette opération d'agitation, de faibles quantités d'air sont toutefois introduites dans la matière. De manière à éliminer cette incorporation d'air, la phase d'agitation peut être conduite de préférence sous vide. Cette alternative impliquant l'agitation de la composition pharmaceutique durant son refroidissement évite le passage transitoire de celle-ci par un état semi-solide, avec pour conséquence une réduction d'introduction d'air durant la phase d'agitation.
De manière à réduire encore davantage la viscosité pour faciliter l'introduction de la composition dans des capsules molles, on peut combiner les différents paramètres d'amélioration évoqués précédemment dans le cadre de cette réduction de viscosité.
Par exemple, on peut envisager l'ajout d'un excès d'eau lors de la formation de la composition à environ 60βC, le maintien de celle-ci sous vive agitation durant son refroidissement jusqu'à la température ambiante ou une température proche pour obtenir une matière capable d'être versée puis son réchauffement jusqu'à environ 40°C pour obtenir une composition homogène et facile à encapsuler.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation de compositions et de formes pharmaceutiques de l'invention.
EXEMPLE 1
Composition semi-solide
On prépare la composition semi-solide (Composition A) de formulation :
Figure imgf000017_0001
en appliquant le procédé suivant :
On prépare d'abord le système solubilisant/stabilisant à partir de
Figure imgf000017_0002
puis, sous agitation mécanique et à la température de 60°C, on ajoute, sous atmosphère d'azote, 180mg de Composé α par gramme de composition finale. EXEMPLE 2 Capsule molle de composition semi-solide
On refroidit la Composition A obtenue à l'Exemple 1 depuis la température de 60°C jusqu'à la température ambiante puis on maintient sous vive agitation. On réchauffe alors jusqu'à environ 40βC et on introduit alors en capsules molles la composition formée, à raison de 278mg par capsule.
EXEMPLE 3
Composition semi-solide avec véhicules et excipients additionnels
On prépare la composition de formulation :
Figure imgf000018_0001
en appliquant le procédé suivant :
On prépare d'abord le système solubilisant/stabilisant à partir de
Figure imgf000018_0002
puis, sous agitation mécanique et à la température de 60°C, on ajoute, sous atmosphère d'azote, 140mg de Composé α par gramme de système solubilisant/stabilisant.
Toujours sous agitation mécanique et sous atmosphère d'azote, on additionne alors, à 60βC, les véhicules ou excipients suivants :
Figure imgf000018_0003
EXEMPLE 4 Capsule molle de composition semi-solide avec des véhicules ou excipients additionnels
Sous vive agitation mécanique, on refroidit la composition obtenue à l'Exemple 3 depuis la température de 60°C jusqu'à environ 25°C, puis on réchauffe jusqu'à environ 40°C. On introduit ensuite en capsules molles la composition formée à raison de 356,408mg par capsule.
EXEMPLE 5 Composition solide On prépare la composition solide de formulation :
Figure imgf000019_0001
en appliquant le procédé suivant :
On prépare d'abord le système solubilisant/stabilisant à partir de
Figure imgf000019_0002
puis, sous agitation mécanique et à la température de 60°C, on ajoute, sous atmosphère d'azote, 180mg de Composé α par gramme de composition finale.
EXEMPLE 6
Gélule de composition solide
On introduit directement dans des gélules, la composition telle qu'obtenue à l'Example 5, à raison de 278 mg par gélule.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique pour administration orale comprenant :
• un principe actif hydrophobe constitué d'un ou de plusieurs isomères du N-[5- chloro-3-(2-chloroρhényl)-1-(3,4-diméthoxyphénylsulfonyl)-3-hydroxy-2,3- dihydro-1 H-indole-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carboxamide de formule :
Figure imgf000020_0001
• un système solubilisant/stabilisant constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyethyleneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400 à 20.000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407.
2. Composition pharmaceutique selon la Revendication 1 , caractérisée en ce que le système solubilisant/stabilisant est constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyethyleneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400 à 1000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407.
3. Composition pharmaceutique selon la Revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le principe actif est le (2S)1-[(2R,3S)(5-chioro-3-(2-chlorophényl)-1-(3,4- diméthoxyphénylsulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carbonyl]- pyrrolidine-2-carboxamide.
4. Composition pharmaceutique selon une des Revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le composé amphiphile de type glycolique est le polyéthylèneglycol 400.
5. Composition pharmaceutique selon une des Revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle contient de 10% à 20% en poids de principe actif.
6. Composition pharmaceutique selon une des Revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins 30% en poids d'un solubilisant formé d'un ou de plusieurs polyethyleneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400 à
20.000 et au moins 20% en poids d'un mélange de polysorbate 20 et de poloxamère 407.
7. Composition pharmaceutique selon la Revendication 6, caractérisée en ce qu'elle comprend de 30% à 50% en poids de solubilisant et de 20% à 50% en poids d'un mélange de polysorbate 20 et de poloxamère 407.
8. Composition pharmaceutique selon la Revendication 7, caractérisée en ce qu'elle comprend de 10% à 25% en poids de polysorbate 20 et de 10% à 25% en poids de poloxamère 407.
9. Composition pharmaceutique selon une des Revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend :
• de 10% à 20% en poids d'un principe actif hydrophobe selon la Revendication 1 ou 3
• un système solubilisant/stabilisant constitué de 30% à 50% en poids de polyéthylèneglycol 400, de 10% à 25% en poids de polysorbate 20 et de 10% à 25% en poids de poloxamère 407.
10. Composition pharmaceutique selon une des Revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend en poids :
• 18% d'un principe actif constitué du (2S)1-[(2R,3S)(5-chloro-3-(2- chlorophényl)-1-(3,4-diméthoxyphénylsuifonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H- indole-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carboxamide
• un système solubilisant/stabilisant constitué de 46% de polyéthylèneglycol 400, de 18% de polysorbate 20 et de 18% de poloxamère 407.
11. Composition pharmaceutique selon une des Revendications 2 à 10, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques.
12.Composition pharmaceutique selon la Revendication 11 , caractérisée en ce qu'elle contient des ingrédients présents dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques sélectionnés parmi l'eau, des polyols et des sucres.
13. Composition pharmaceutique selon la Revendication 12, caractérisée en ce que les polyols et les sucres sont le glycérol, des sorbitanes, le sorbitol et le mannitol.
14. Composition pharmaceutique selon la Revendication 12 ou 13, caractérisée en ce qu'elle contient des ingrédients présents dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques constitués d'un mélange de sorbitanes, sorbitol, mannitol et sucres réducteurs commercialisé sous la marque ANIDRISORB®.
15. Composition pharmaceutique selon une des Revendications 12 à 14, caractérisée en ce qu'elle contient des ingrédients présents dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques choisis parmi 5 à 10% d'eau, jusqu'à 15% de glycérol et jusqu'à 2% de produit commercialisé sous la marque ANIDRISORB®, ces pourcentages étant exprimés en poids de la composition totale.
16. Forme pharmaceutique pour administration orale, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'une gélule contenant une composition pharmaceutique selon une des revendications 1 , 3 et 5 à 8.
17.Forme pharmaceutique pour administration orale, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique selon une des Revendications 2 à 10, cette composition comprenant éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique.
18.Forme pharmaceutique selon la revendication 17, caractérisée en ce que la composition contient des ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique sélectionnés parmi l'eau, des polyols et des sucres.
19.Forme pharmaceutique pour administration orale selon la Revendication 18, caractérisée en ce que les polyols et les sucres sont le glycérol, des sorbitanes, le sorbitol et le mannitol.
20. Forme pharmaceutique selon la Revendication 18 ou 19, caractérisée en ce que la composition contient des ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique constitués d'un mélange de sorbitanes, sorbitol, mannitol et sucres réducteurs commercialisé sous la marque ANIDRISORB®.
21. Forme pharmaceutique selon une des Revendications 18 à 20, caractérisée en ce que la composition contient des ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique choisis parmi 5 à 10% d'eau, jusqu'à 15% de glycérol et jusqu'à 2% de produit commercialisé sous la marque ANIDRISORB®, ces pourcentages étant exprimés en poids de la composition totale.
22. Forme pharmaceutique pour administration orale, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique selon une des Revendications 2 à 10, cette composition comprenant éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique et l'enveloppe de capsule molle contenant un ou plusieurs composants du système solubilisant/stabilisant.
23. Procédé de préparation d'une forme pharmaceutique selon une des Revendications 17 à 21 , caractérisé en ce que : a) l'on solubilise, à une température de l'ordre de 60°C, le principe actif dans le polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen allant de 400 à 1000 auquel on a ajouté le polysorbate 20 et le poloxamère 407 et éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle, pour obtenir la composition pharmaceutique, b) l'on introduit à cette température dans une gélule ou à une température maximale de 40°C dans une capsule molle pharmaceutique, la composition pharmaceutique ainsi formée.
24.Procédé selon la Revendication 23, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique contient, comme ingrédient, de l'eau en excès. 25.Procédé selon la Revendication 23 ou 24, caractérisé en ce que l'on refroidit la composition pharmaceutique depuis une température de l'ordre de 60βC jusqu'à une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de
25βC, sans séjour transitoire à une température intermédiaire, on la réchauffe jusqu'à une température maximale de 40°C puis on l'introduit dans une capsule molle pharmaceutique.
26.Procédé selon la Revendication 23 ou 24, caractérisé en ce que l'on refroidit la composition pharmaceutique depuis une température de l'ordre de 60°C jusqu'à une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25°C, sans séjour transitoire à une température intermédiaire, on la soumet à une agitation puis on l'introduit dans une capsule molle pharmaceutique.
27.Procédé selon la Revendication 23 ou 24, caractérisée en ce que l'on refroidit, sous agitation, la composition pharmaceutique depuis une température de l'ordre de 60°C jusqu'à une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25°C, sans séjour transitoire à une température intermédiaire, puis on l'introduit dans une capsule molle pharmaceutique.
28. Procédé selon une des Revendications 23 à 27, caractérisé en ce que la solubilisation du principe actif est réalisée sous vide.
29. Procédé selon la Revendication 26 ou 27, caractérisé en ce que l'agitation est réalisée sous vide.
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