LU86901A1

LU86901A1 - Compositions pharmaceutiques de polypeptides adaptees a la resorption gastro-intestinale

Info

Publication number: LU86901A1
Application number: LU86901A
Authority: LU
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1986-05-27
Filing date: 1987-05-26
Publication date: 1987-12-16
Also published as: FR2630916A1; NL8701143A; FI872313L; FR2599254B1; GB2190838B; FI872313A7; NO171484B; SE8702188D0; KR870010870A; SE8702188L; ES2008126A6; MY101233A; BE1000722A4; DK265587D0; GB2190838A; FR2599254A1; IL82645A0; GR870820B; FR2630916B1; WO1987007149A1

Description

r - * a f - 1 - ? La présente invention a pour objet des compositions phar maceutiques contenant des polypeptides thérapeutiquement actifs, adaptées a la résorption gastro-intestinale, par exemple par administration rectale et en particulier par administration orale.

5 Le traitement médical effectué avec des polypeptides est souvent entravé par certaines difficultés. En général, les polypeptides sont rapidement dégradés en di-peptides et en ami no-acides dans les fluides de l'organisme et ils sont mal résorbés à travers la paroi gastro-intestinale, par exemple lorsqu'ils sont adminis-10 très par voie orale ou rectale. Dans la plupart des cas, la faible biodisponibilité, qui est souvent de l'ordre de 0,1 a 1%, ne peut pas être compensée par l'administration de fortes doses, car une telle administration provoque une grande variabilité entre chaque patient, par exemple dans l'aire sous la courbe (AUC) ou la concen-15 tration maximale de médicament (Cpmax). Si Ton veut que le traite- -ς ment soit efficace, il est donc nécessaire d'administrer le médica ment par voie parentérale, généralement par injection. L'injection de compositions pharmaceutiques est douloureuse et, lorsqu'elle doit être répétée à des intervalles réguliers, le traitement peut 20 se révéler très pénible pour le patient.

On a par conséquent cherché pendant de nombreuses années a obtenir des compositions pharmaceutiques à base de polypeptides qui soient d'une part mieux tolérées et plus faciles à administrer, et qui fournissent d'autre part une biodisponibilitê satisfaisante 25 pour un traitement efficace. De nombreux brevets et de nombreuses publications décrivent de nouveaux systèmes permettant une meilleure résorption gastro-intestinale des polypeptides. Jusqu'à maintenant, aucun système n'a présenté d'utilité commerciale acceptable pour les somatostatines, les calcitonines et/ou d'autres 30 polypeptides.

/ £ f - 2 - ' Après des essais approfondis, la demanderesse a constaté de façon surprenante que les mono-saccharides ou les alcools dérivés des sucres et/ou les éthers polyoxyalkyléniques sont des excipients avantageux pour des compositions pharmaceutiques adaptées a 5 la résorption gastro-intestinale, par exemple par administration par voie rectale et de préférence par voie orale. Non seulement ces substances provoquent une résorption accrue des polypeptides a travers la paroi intestinale, mais elles permettent aussi de diminuer la variabilité entre chaque patient dans les paramètres de résorp- 10 tion.

Selon un aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique adaptée à la résorption gastro-intestinale, ladite composition comprenant un polypeptide et ayant une biodisponibilité relative de principe actif dans le plasma sanguin d'au moins 160% 15 après administration, par rapport a 100% lorsque le polypeptide est - administré seul.

La biodisponibilité relative peut être supérieure à 300%, voire supérieure a 350% ou même a 1000% comme le montrent les exemples ci-après, par rapport à l'administration par voie orale ou 20 rectale du polypeptide seul, par exemple lorsque le polypeptide est administré dans une formulation classique.

Les coefficients de variation (CV) en tant que moyens permettant de déterminer la variabilité de résorption entre chaque patient, sont calculés selon les méthodes habituelles en pourcentage, 25 par exemple sur la base de la déviation standard de 1'AUC moyenne en ng.h./ml divisée par VAUC moyenne en ng.h./ml ou de façon analogue sur la base de la Cpmax (ng/ml).

Les essais de biodisponibilité effectués chez les êtres humains et chez les chiens ont montré que le CV peut être de l'or-30 dre de 100% pour des compositions classiques, par exemple des solu-; tions aqueuses.

Selon un autre aspect, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique adaptée à la résorption gastro-intestinale, ladite composition comprenant un polypeptide et ayant un CV infé-35 rieur à 70% après administration.

/ « 9 - 3 -

Pour déterminer le CV, on utilise de préférence au moins 8 animaux.

La biodisponibilité peut être mesurée en tant qu'aire sous la courbe sur une période de 3 ou 7 heures, ou bien jusqu'à 12 5 heures.

Les compositions témoins pour l'administration par voie orale peuvent contenir le même poids de polypeptide dans une solution saline (0,9¾ poids/poids de chlorure de sodium). Les compositions témoins pour l'administration par voie rectale peuvent con-10 tenir le même poids de polypeptide dans un excipient classique pour suppositoires, par exemple un triglycéride.

Les compositions pharmaceutiques de l'invention se présentent de préférence sous forme de doses unitaires.

Il s'agit de préférence de suppositoires pour l'adminis-15 tration par voie rectale. Ces derniers peuvent être préparés selon . les méthodes connues, par exemple par moulage ou par compression.

Les suppositoires peuvent se présenter sous forme de capsules rectales contenant la composition pharmaceutique sous forme solide ou liquide. Ils peuvent également se présenter sous forme de supposi-20 toires creux.

Pour l'administration par voie orale, les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent se présenter sous forme de comprimés, de préférence sous forme de capsules.

Les capsules peuvent contenir le polypeptide sous forme 25 solide, par exemple sous forme de poudre, ou sous forme de solution si le polypeptide est suffisamment stable.

Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont formulées de préférence de telle manière que lorsque le polypeptide est administré, il passe rapidement en solution, par exemple dans 30 les sucs gastriques, par exemple plus de 80% en l'espace de 20 minutes, ou soit libéré à une concentration élevée dans le rectum ou au site d'absorption approprié.

k - 4 - ^ Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent contenir des excipients et des activants de résorption qui sont des monosaccharides, des alcools dérivés des sucres et des éthers poly-alkyléniques, et leurs analogues, décrits ci-après. Elles peuvent 5 contenir en outre des agents de dispersion, par exemple de la silice colloïdale et des diluants comme le lactose.

Les compositions pharmaceutiques administrables par voie orale sont de préférence sous forme de poudres, de préférence encapsulées. Les poudres ont avantageusement un diamètre par exemple 10 de 100 a 400 microns, par exemple environ 200 microns.

Comme excipients de base pour suppositoire, on peut utiliser le beurre de cacao. Il est préférable d'utiliser des excipients synthétiques ou semi-synthétiques. Il peut s'agir de graisses insolubles dans l'eau, par exemple des glycérides (mono-, di- et/ou 15 triglycérides) d'acides gras, par exemple ceux qui sont obtenus a ; partir d'huile de noix de coco ou d'huile de palmiste.

Les glycérides d'acide gras linéaires en Cio-Cis, convenablement saturés, sont préférés. On peut citer par exemple le Witepsol (marque déposée), par exemple les séries Witepsol H fabri-20 quées par la société Dynamit Nobel, RFA, le Suppoçire (marque déposée), par exemple le Suppoçire AM ou AS2 fabriqué par la société Gattefossé, France.

Les compositions de l'invention peuvent contenir d'autres excipients.

25 La biodisponibilité peut être déterminée selon les mé thodes classiques, par exemple comme suit:

Biodisponibilité orale / Méthode A (chiens)

On administre la composition pharmaceutique de l'invention, par exemple sous forme d'une capsule, ou une composition 30 pharmaceutique témoin contenant le polypeptide, par exemple une solution aqueuse, a un groupe de 8 chiens (Beagle) d'un poids corpo- rel d'environ 10 kg qui ont jeûné pendant 20 heures.

-*6 * - 5 - / *. Immédiatement après administration de la composition phar maceutique, on administre 20 ml d'une solution aqueuse isotonique de chlorure de sodium (0,9¾), désignée ci-après solution isotonique.

5 On recueille des échantillons de sang à partir de la veine saphène juste avant l'administration de la composition pharmaceutique et 20, 40, 60, 90 minutes et 3, 5 et 7 heures après l'administration de la composition pharmaceutique.

On centrifuge les échantillons de sang et on détermine de 10 manière classique la concentration en polypeptide dans le plasma en utilisant la méthode radioimmunologique de dosage (RIA).

La biodisponibilité relative est déterminée sur la base de Taire sous la courbe (AUC de 0 a 7 heures).

Biodisponibilité rectale / Méthode B (lapins) 15 On administre par voie rectale des suppositoires (environ , 1,5 g) préparés selon l'invention ou des suppositoires classiques (témoins) contenant le polypeptide, a des lapins (Albino de Nouvelle-Zélande).

On prélève des échantillons de sang a partir de la veine 20 auriculaire juste avant l'administration des suppositoires et 15, 30 minutes et 1, 2, 3, 4, 5, 6 et 7 heures après cette administration. On détermine la concentration en polypeptide dans le sang selon les méthodes habituelles, par exemple selon la méthode RIA.

Pour déterminer la biodisponibilité relative, on procède 25 de manière analogue a celle décrite pour la méthode A. Biodisponibilité rectale / Méthode C (chiens)

On procède de manière analogue a celle décrite précédemment en remplaçant les lapins par des chiens de race Beagle. Biodisponibilité orale / Méthode D (rats) 30 On fait jeûner des rats Wistar (poids corporel environ „ 300 g) pendant 12 heures et on les anesthésie avec de l'uréthane (2 doses de 0,7 mg/kg par voie intrapéritonéale). On leur ouvre l'abdomen pour accéder au tractus gastro-intestinal, en particulier au jéjunum.

* 9 - 6 -

On injecte dans le tractus gastro-intestinal, par exemple dans le jéjunum, une solution de la composition pharmaceutique de l'invention ou le polypeptide.

20 minutes et 1, 2 et 3 heures après l'administration, on 5 prélève des échantillons de sang (par exemple 1 ml) a partir de la veine cave. On centrifuge ces échantillons de sang et on détermine de manière classique la concentration de polypeptide dans le plasma en utilisant la méthode RIA.

On détermine la biodisponibilité relative (aire sous la 10 courbe sur une période de 3 heures) en procédant de manière analogue a celle décrite pour la méthode A.

Biodisponibilité orale / Méthode E (essais cliniques)

Le matin, on administre à des sujets volontaires la composition pharmaceutique de l'invention ou les compositions phar-15 maceutiques témoins. On prélève des échantillons de sang au cours des 12 heures qui suivent et on les analyse selon la méthode RIA.

Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont particulièrement utiles pour des polypeptides qui restent stables pendant de longues périodes dans les sucs gastriques, par exemple ceux 20 qui présentent moins de 50% de dégradation en l'espace de 2 heures dans des sucs gastriques artificiels, ou pendant incubation a 37°C avec des enzymes naturelles comme l'oi-chymotrypsine, la collagénase, la trypsine et la pepsine.

Une grande variété de polypeptides peuvent être utilisés 25 dans les compositions pharmaceutiques de l'invention. Il peut s'agir d'hormones peptidiques ou de leurs analogues. On peut citer par exemple les somatostatines, les calcitonines, les inhibiteurs ACE f et les inhibiteurs de la rênine, et leurs analogues. Le peptide peut contenir deux ou plusieurs acides aminés, convenablement de 7 30 à 40, par exemple jusqu'à 12 acides aminés. Il peut s'agir d'acides aminés linéaires ou mono-cycliques.

"t.

La somatostatine est elle-même le composé de formule » i - 7 - Η-Ala-G1y-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-1 2 3 4 5 6 7

5 -Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH

8 9 10 11 12 13 14

Par analogues, on entend dans la présente description n'importe lequel des oligopeptides connus présentant une activité similaire a celle de la somatostatine et dont la structure dérive 10 de celle de la somatostatine tétradécapeptidique existant dans la nature, par exemple par élimination, substitution, inversion ou dérivation de un ou plusieurs amino-acides du produit naturel ou modification des groupes N ou C terminaux.

Les analogues préférés de la somatostatine sont ceux 15 décrits dans le brevet européen ne 29.579 et le brevet américain ? n° 4.395.403, en particulier ceux qui sont décrits dans ce dernier brevet.

Le polypeptide préféré est l'octréotide répondant a la formule 20 ,-.

H-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol désigné ci-après SMS. La préparation de ce composé est décrite en détail dans les brevets susmentionnés.

25 Un second groupe d'analogues de la somatostatine comprend

ceux décrits dans le brevet belge ne 892.315, en particulier dans les exemples 1 a 20 de ce brevet, et de préférence le composé répondant à la formule I

!-1 30 CH3-(CH2)8-CO-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-oi D'autres analogues de la somatostatine sont décrits dans la demande de brevet allemand n° 3.328.952, en particulier dans les exemples 1 à 8 de cette demande.

» - 8 - > . D'autres analogues de la somatostatine sont ceux répondant . à la formule j . —-1

1. H-Cys-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-OH

5 [voir Vale et coli., Metabolism, 27_, Supp. 1, 139, (1978)] 2.

j—Asn-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba -| 10 [voir la demande de brevet européen n" 1295] 3. |-MeAla-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Phe- [voir Veber et col!., Life Sciences, 3£» 1371 - 1378 (1984) et 15 la demande de brevet européen n° 70021] également connue sous la i. dénomination de cyclo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe).

4. NMePhe-Hif-Trp-Lys-Val-Ala Ι__ -- 1 20 [voir R.F. Nutt et col!., Klin. Wochenschr. (1986) 64 (suppl. VII) 71-73].

Le contenu de toutes les publications mentionnées ci-dessus, y compris les composés cités spécifiquement, est incorporé à la présente demande à titre de référence.

25 Sauf indication contraire, tous les restes d'amino-acides indiqués dans les formules ci-dessus présentent la configuration L selon la nomenclature habituelle. L'abréviation -Thr-ol représente le reste L-Threoninol de formule NH- 30 / CH«-CH(OH)CH (L) 3 \ ch2-oh -MeAla- représente le groupe N-méthyl-alanyle et -MePhe représente 35 le groupe N-méthyl-phénylalanyle.

- 9 -

La somatostatine et ses analogues sont utiles pour le traitement d'un grand nombre de troubles associés a une sécrétion accrue de l'hormone de croissance, par exemple pour le traitement du diabète sucré, de l'acromégalie, etc., ainsi que pour le traite-5 ment des troubles gastro-intestinaux, comme les saignements de l'estomac et des intestins, et des tumeurs gastro-intestinal es. Les polypeptides sont également utiles contre le psoriasis, la démence sénile et la migraine.

Les doses quotidiennes typiques pour l'injection parentê-10 raie sont comprises entre 2 microgrammes et 10 milligrammes, et peuvent être administrées 2 a 4 fois par jour à raison de 0,5 microgramme à 5 milligrammes, par exemple de 50 à 200 mg, de préférence par voie sous-cutanée.

D'autres polypeptides comprennent les calcitonines.

15 Les calcitonines comprennent une catégorie connue de poly peptides à chaîne longue pharmaceutiquement actifs d'une utilité pharmaceutique variée et bien documentée, comme la calcitonine de saumon (Salcatonine), la calcitonine humaine et la calcitonine de l'anguille (Elcatonine). Elles abaissent les taux de calcium dans 20 le sang et elles sont fréquemment utilisées dans le traitement par exemple de la maladie de Paget, de l'hypercalcémie et de l'ostéoporose. Elles peuvent être préparées par extraction a partir de produits naturels ou par synthèse (y compris le génie génétique).

Par calcitonine, on entend également les analogues et les 25 dérivés pharmacologiquement actifs des produits naturels, par exemple ceux dans lesquels un ou plusieurs restes d'ami no-acides présents dans le produit existant dans la nature ont été remplacés, et/ou dans lesquels le N ou C terminal a été modifié, et/ou le cycle a été ouvert.

30 Les calcitonines préférées sont la calcitonine de saumon et ses analogues à chaîne ouverte, par exemple ceux décrits dans la demande de brevet français n°86 16885 dont le contenu est incorporé à la présente demande a titre de référence.

Les inhibiteurs ACE et les inhibiteurs de la rénine sont 35 connus, les premiers par exemple dans Am.Med.J. 77, 690 (1984), - 10 - "Cardiovascular Pharmacology", M. Autonaccio, éd. 1984, page 119, dans les brevets européens n° 158927 A, 156.455 A et dans Ann.Rep.Med.Chem. 1985, Vol. 20_, chapitre 7, et les seconds par exemple dans Ann.Rep.Med.Chem. 1985, Vol. 20, chapitre 26, ainsi 5 que dans les brevets européens n° 156 321, 156 322, 165 151, 161 588 et 163 237. Les inhibiteurs ACE et les inhibiteurs de la rénine sont essentiellement utilisés pour combattre l'hypertension.

Les polypeptides peuvent se présenter sous forme de base libre, sous forme complexes ou sous forme de sels d'addition d'a-10 cides pharmaceutiquement acceptables. Les complexes et les sels sont connus et présentent le même ordre d'activité et de tolérance que les bases libres. Les sels d'addition d'acides appropriés sont par exemple les chlorhydrates et les acétates. On peut également utiliser les polypeptides sous forme d'hydrates.

15 II n'existe que peu de publications consacrées aux pro priétés biopharmaceutiques du SMS. Le SMS est extrêment stable dans les sucs gastriques. La demanderesse a trouvé maintenant que le SMS a un effet de premier passage insignifiant. Chez le rat par exemple, le SMS est excrété essentiellement sous forme de produit non 20 modifié, environ 80¾ dans la bile et 20¾ dans l'urine. Le lieu d'absorption principal est situé a l'extrémité supérieure du tractus intestinal, c'est-à-dire dans le duodénum et le jéjunum. Le SMS a donc une courte durée de transit au site d'absorption. Le SMS est administré de préférence par voie orale sous forme de compositions 25 qui libèrent rapidement le SMS dans l'estomac et fournissent une concentration locale élevée en SMS.

Selon un autre aspect, la présente invention concerne une composition pharmaceutique adaptée pour une résorption gastrointestinale améliorée et qui contient a) un mono-saccharide ou un 30 alcool dérivé d'un sucre et/ou b) un éther polyoxyalkylénique.

-¾.

> - 11 -

Les monosaccharides peuvent être choisis parmi les té-troses, les pentoses, les hexoses, les heptoses, les octoses et les nonoses, en particulier l'érythrose, le thréose, l'arabinose, le lyxose, le xylose, le ribose, le rhamnose, le fucose, le digita-5 lose, le chinovose, l'apiose, le glucose, la mannose, le galactose, le fructose, le sorbose, le gulose, le talose, Vallose, l'altrose, l'idose et le glucoheptulose. On peut également utiliser des composés déoxy comme le 3-déoxyglucose, des dérivés aminés comme la glucosamine et des éthers comme le 3-0-méthylglucose et le 3-0-butyl-10 glucose.

Comme monosaccharide, on utilise de préférence le glucose, le fructose ou le xylose, en particulier le glucose, et tout spécialement le xylose.

Comme alcools dérivés des sucres, on utilise de préférence 15 les formes réduites des monosaccharides. Comme exemples d'alcools préférés dérivés des sucres, on peut citer le mannitol et le sorbi-tol, de préférence le mannitol.

Les composants spécialement préférés sont les éthers poly-oxyalkyléniques d'alcools supérieurs, par exemple ceux répondant à 20 la formule générale (A) R0 £ (CH2,n-0 }χΗ CA) dans laquelle RO représente le reste d'un alcool supérieur, en par-25 ticulier d'un alcanol supérieur comme l'alcool laurylique ou céty-lique, d'un alkylphénol ou d'un stérol, en particulier le reste du lanostérol, du dihydrocholestérol ou du cholestérol, ainsi que les mélanges de deux ou plusieurs de ces éthers.

Les éthers polyoxyalkyléniques préférés pour l'utilisation 30 selon l'invention sont les éthers polyoxyéthyléniques et polyoxy- propyléniques (c'est-à-dire ceux où x signifie 2 ou 3 dans la for-mule ci-dessus), en particulier les éthers polyoxyéthyléniques et polyoxypropyléniques de l'alcool laurylique, cétylique et du cholestérol, ainsi que les mélanges de deux ou plusieurs de ces 35 éthers.

9 - 12 -

Le groupe hydroxy situé a l'extrémité de la chaîne poly-oxyalkylénique des éthers mentionnés précédemment peut être partiellement ou totalement acylé, par exemple par des restes acyle d'acides carboxyliques aliphatiques comme l'acide acétique.

5 Les éthers préférés pour l'utilisation selon l'invention ont une valeur HLB (balance hydrophile-lipophile) d'environ 10 a environ 20, en particulier d'environ 12 a environ 16.

Les éthers particulièrement appropriés pour l'utilisation selon l'invention sont ceux dans lesquels le nombre moyen de motifs 10 répétitifs dans le reste polyoxyalkylène (x dans la formule indiquée précédemment) est compris entre 4 et 75, convenablement entre 8 et 30, plus particulièrement entre 16 et 26. Ces éthers peuvent être obtenus selon les techniques connues. Une grande variété de ces produits sont disponibles sur le marché et sont vendus par 15 exemple par la société Amerchol sous la marque Solulan®, par les sociétés KAO Soap, ICI et Atlas sous les marques Emalex®, Brijd) et Laureth®et par la société Croda sous la marque Cetomacrogol

Comme exemples d'éthers polyoxyalkyléniques appropriés pour l'utilisation selon l'invention, on peut citer les composés 20 suivants: (POE = éther polyoxyéthylénique; POP = éther polyoxy-propylénique; x = nombre moyen de motifs répétitifs dans le reste POP/POE).

1. Ethers du cholestérol 1.1 Solulan® C-24 - POE, x = 24.

25 2. Ethers des alcools de la lanoline 2.1 Solulan® 16 - POE, x = 16.

2.2 Solulan® 25 - POE, x = 25.

30 (H) 2.3 Solulan^ 75 - POE, x = 75.

2.4 Solulan® PB-10 - PPE, x = 10.

(?) - 2.5 Solulan 98 - POE, x = 10 - partiellement acétylé Œ) 35 2.6 Solu 1 an^ 97 - POE, x = 9 - entièrement acêtylé t - 13 - 3. Ethers lauryliques 3.1 Emalex® 709 / Laureth® 9 - POE, x = 9.

3.2 Laureth® 4 / Brij® 30 - POE, x = 4.

5 3.3 Laureth® 23 / Brij® 35 - POE, x = 23.

4. Ethers cétyliques 4.1 Cetomacrogol® - POE, x = 20 à 24.

10 Les alcools de la lanoline sont aussi connus sous le nom d'alcools du suint et sont un mélange de cholestérol, de dihydro-cholestérol et de lanostêrol.

Les éthers préférés pour l'utilisation selon l'invention sont les éthers polyoxyéthyléniques du cholestérol, c'est-a-dire 15 ceux répondant à la formule A dans laquelle n = 2 et RO représente un reste cholestéryle, en particulier les éthers dans lesquels le nombre moyen de motifs répétitifs dans le reste polyoxyéthylénique est compris entre 16 et 26, et est plus spécialement d'environ 24.

Plus préférablement, de tels éthers sont substantiellement 20 exempts de produits de contamination, en particulier d'autres éthers polyoxyalkyléniques. Ils contiennent de préférence au moins 75%, plus particulièrement au moins 85%, tout spécialement au moins 90% en poids d'éther polyoxyéthylénique pur du cholestérol.

Les compositions pharmaceutiques de la présente invention 25 peuvent être utilisées pour les mêmes indications que d'autres formes des mêmes principes actifs, par exemple des formes pour l'administration par voie parentérale.

Les quantités appropriées de principe actif, de mono-saccharide ou d'alcool dérivé d'un sucre et d'éther polyoxyalkylé-30 nique peuvent être déterminées par des tests de biodisponibilité classiques, par exemple selon les méthodes décrites précédemment effectuées en clinique ou sur les animaux. Si on le désire, les essais peuvent être effectués pour des applications répétées, par exemple au "steady state" (taux basal), et peuvent comprendre des 35 études d'interaction avec les aliments. Les concentrations d'agents * - 14 - actifs dans le sang peuvent être mesurées selon les méthodes habituelles, par exemple selon la méthode RIA.

Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont administrées convenablement de 2 à 4 fois par jour, de préférence lors-5 que le patient est a jeun, par exemple environ 1 heure avant les repas.

La quantité exacte de monosaccharide ou d'alcool dérivé d'un sucre a) peut varier dans de larges limites. Ces substances sont de préférence présentes en des quantités comprises entre envi-10 ron 50 et 100 mg par dose unitaire.

La quantité exacte d'éther polyoxyalkylénique b) peut varier dans de larges limites. Elle sera de préférence comprise entre 5 et 200 mg par dose unitaire. Pour les doses à administrer par voie orale, la quantité d'éther polyoxyalkylénique est de préfé-15 rence comprise entre environ 20 et 200 mg. Pour l'administration par voie rectale, la quantité d'éther polyoxyalkylénique est de préférence comprise entre environ 40 et 60 mg.

Lorsque le monosaccharide ou l'alcool dérivé d'un sucre a) et l'éther polyoxylalkylénique b) sont tous deux présents, le com-20 posant a) est de préférence présent en une quantité d'environ 10 a 500 mg, par exemple environ 400 mg, dans le cas d'une forme solide, ou de 10 mg a 10 g pour 20 ml dans le cas d'une forme liquide. Le composant b) est de préférence présent en une quantité d'environ 5 à 200 mg, par exemple environ 100 mg dans le cas d'une forme so-25 lide, ou en une quantité d'environ 5 à 500 mg pour 20 ml dans le cas d'une forme liquide.

La quantité exacte de polypeptide présent peut elle aussi varier dans de larges limites. Convenablement, elle est de l'ordre d'environ 2 a 10 mg. La quantité de SMS est de préférence comprise 30 entre 100 microgrammes et 35 mg par dose unitaire, par exemple entre 2 et 8 mg.

On a constaté que l'association de xylose et d'éther poly-oxyéthylénique constitue un excipient particulièrement intéressant pour les compositions pharmaceutiques de l'invention, le coeffi-35 cient de variation par exemple étant faible avec une telle association.

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Selon un autre aspect, la présente invention concerne une composition comprenant du xylose et un éther polyoxyéthylénique, de préférence dans un rapport pondéral de 2:1 a 1:2. La quantité d'éther polyoxyéthylénique présente est de préférence de l'ordre de 5 50 a 100 mg, par dose unitaire. Ces compositions peuvent être transformées en compositions pharmaceutiques de manière analogue a celle décrite dans la présente demande ou dans la littérature.

On pense, sans que cela puisse être considéré comme engageant la demanderesse de quelque manière que ce soit, qu'il se 10 forme des produits d'addition labiles entre les principes pharmacologiquement actifs comme le SMS et les éthers polyoxyalkyléniques, ce qui conduit a une augmentation de la résorption.

Comme cela a été indiqué plus haut, les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées selon les mé-15 thodes habituelles, par exemple en mélangeant le polypeptide avec le monosaccharide ou l'alcool dérivé d'un sucre et l'éther polyoxy-alkylénique.

Dans les exemples suivants: AUC = (aire sous la courbe) se réfère aux valeurs moyennes (sauf 20 indication contraire) en ng.h./ml. Elles se réfèrent a une période de 0 à 7 heures après l'administration de la substance active, sauf indication contraire.

Les valeurs Cpmax sont données en ng/ml (sauf indication contraire).

25 SEM = erreur type sur la moyenne n = nombre d'animaux CV = coefficient de variation

Les biodisponibilités relatives et absolues sont données en pourcent par rapport aux valeurs de référence.

30 SMS ac = acétate de SMS

2,3 mg d'acétate de SMS équivalent à 2 mg de SMS à l'état pur.

5,8 mg d'acétate de SMS équivalent a 5 mg de SMS à l'état pur.

P0ECE = éther polyoxyéthylénique du cholestérol.

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Le POECE (A) contient une composante stêroïdique représentant au moins 92% en poids de cholestérol et un nombre moyen de 24 motifs éthylènoxy.

Le POECE (B) contient environ 60% d'éthers polyoxyéthyléniques de 5 stérols, la composante principale étant le cholestérol, avec un nombre moyen de 24 motifs éthylènoxy. Le reste est constitué d'un alcool supérieur éthoxylê de façon similaire, principalement 1'hexyldécanol. Il est commercialisé par la société Amerchol Edison, New Jersey, Etats-Unis.

10 La solution saline (0,9% de NaCl) comprend de l'eau bidistillée.

De plus amples informations, par exemple en ce qui concerne le Solulan C24, sont donnés dans H.P. Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe", 2ème édition, Edito Cantor, Aulendorf.

Les figures indiquent les taux plasmatiques (ng/ml) en 15 fonction du temps (T) en heures.

EXEMPLES

1. Biodisponibilité du SMS a partir de suppositoires 1.1 Pour la méthode B (voir plus haut) on prépare des suppo sitoires (1,5 g) (moulés ou comprimés) a base de triglycéride 20 (Witepsol)®qui contiennent 5,8 mg de SMS sous forme d'acé tate (= 5 mg de SMS). Pour la comparaison, on effectue une injection par voie intraveineuse (0,58 mg d'acétate de SMS) afin de déterminer la biodisponibilité absolue.

- 17 - „ AUC Biodisponibilité absolue + SEM [%]

Suppos. avec acétate de 5 SMS seul (moulé) 968 +_ 219 22 (n = 6)

Suppos. avec POECE (A) (50 mg) et mannitol 1617 _+ 366 37 (n = 6) (90 mg) (comprimé) 10

Suppos. avec POECE (A) (50 mg) et mannitol 2263 + 504 55 (n = 6) (90 mg) (moulé) 15 Lorsque la substance active est administrée par voie rec tale, la biodisponibilité relative de la composition de l'invention est supérieure a 160% par rapport au témoin.

1.2 Des suppositoires contenant les mêmes doses qu'a l'exemple 1.1 20 sont administrés de manière analogue a des chiens (Beagle).

Résultats 25 AUC Biodisponibilité absolue + SEM [%]

Suppos. avec acétate de SMS seul (type creux) 2+.3 1 (n = 3) 30

Suppos. avec POECE (A) (50 mg) et

Mannitol (40 mg) 64 _+ 14 20 (n = 4) (type creux) - 18 -

Lorsque la substance active est administrée par voie rec- » taie, la biodisponibilité relative est augmentée a plus de 1000%.

k>

EXEMPLES

5 2. Biodisponibilité du SMS après administration par voie orale

La méthode A (voir plus haut) a été effectuée pendant une période de 7 heures. Les quantités de SMS ci-dessous se réfèrent à l'acétate de SMS.

2.1 Effets de la forme solide par rapport à une solution aqueuse 10

Composition n AUC Biodisponibilité + SEM relative [%] 2.3 mg de SMS dans 15 20 ml de solution isotonique 4 6,6 _+ 1,1 100 (NAC1 0,9% dans de l'eau distillée) [Témoin] 20

2.3 mg de SMS

+ 100 mg de lactose 4 6,5 + 1,8 100

Valeur limite d'analyse de la méthode RIA: 0,25 ng/ml.

- 19 - 2.2 Effets du POECE sous une forme solide

Composition n AUC. + Biodisponibilité _ S.E.ttT relative [%] 2,3 mg SMS + ö 2.2.1 + 100 mg de lactose 8 4,3 - 0,9 100 2.2.2 2,3 mg SMS 4 5,2 - 1,9 121 + 10mg POECE (B) ' 10----- 2.2.3 2,3®f S*J8 4 16,3 “ 5>2 379 + 20mg POECE (B) ’ 15 2*2*4 +^0^ POECE (B) 8 14’° " 3>3 326

5 2,3 mg SMS

i · + 100mg POECE (C) 8 13,8 - 3,0 321 20

Valeur limite d'analyse de la méthode RIA: 1 mg/ml

Comme les chiffres l'indiquent, la biodisponibilité relative par voie orale est augmentée à plus de 120%, voire à plus de 300% pour un rapport POECE:SMS supérieur a 8:1.

25 Les courbes plasmatiques des essais 2.2.1, 2.2.2, 2.2.3 et 2.2.5 sont indiquées a la figure 1.

ί - 20 - 2.3 Effets du glucose en solution aqueuse

Composition n AUC Biodisponibilité _+ SEM rel ative [%] 5 2.2.1 Témoin 4 6,6 _+ 1,1 100 2.3.1 2,3 mg de SMS dans 20 ml de solution 4 19,9 +_ 1,4 302 10 de glucose (10 g de glucose/20 ml d'eau distillée) 15 Valeur limite d'analyse de la méthode RIA: 0,25 ng/ml.

Les courbes plasmatiques des essais 2.1.1 et 2.3.1 sont indiquées a la figure 2.

2.4 Effets du glucose dans des capsules de gélatine dure 20 2.2.1 Témoin 8 4,3 +_ 0,9 100 2.4.1 2,3 mg de SMS 4 13,1+7,1 305 25 + 400 mg de glucose

Valeur limite d'analyse de la méthode RIA: 1 ng/ml.

* - 21 - ί 2.5 Effets de l'association glucose et POECE (B) dans des capsules de gélatine dure . . Biodisponibilité

Composition n AUC + S.E.M. relative [«] 5 2.2.1 Témoin 8 4,3 - 0,9 100 f2j3.mg SM5)____ 2.2.5 + 100 mg POECE(B) 8 13*8 ~ 3J° 321 10 (2,3 mg SMS) 2.4.1 + 400 mg de glucose 4 13,1 ~ 7,1 305 __(2,3. in g,.SMS)____

2,3 mg SMS

15 2.5.1 + 100 mg POECE (B) 4 48,8 - 17,9 1135 + 400 mg (b^igVj-cose

Valeur limites d'analyse de la méthode RIA: 1 ng/ml.

20

Les courbes plasmatiques des essais 2.2.1, 2.2.5, 2.4.1 et 2.5.1 sont indiquées à la figure 3.

L'effet synergétique de l'association POECE (B) et glucose est tout à fait évident.

* - 22 - 3. Détermination de la biodisponibilité du SMS appliqué localement dans le jéjunum Méthode D (voir plus haut). La biodisponibilitê (AUC) est déterminée sur une période de 3 heures. Les quantités de SMS 5 ci-dessous se réfèrent a l'acétate de SMS.

3.1 Effets du POECE

10 Composition n AUC Biodisponibilité _+ SEM relative 3.1.1 50 microgrammes de SMS dans 0,5 ml 15 d'une solution aqueuse isotonique 9 2,0 +_ 1,2 100¾ (NaCl 0,9¾) [Témoin] 20 3.1.2 Comme pour 3.1.1 avec + 7,2 mg de 6 125,4+42,3 6270¾ POECE (B) 0 - 23 - , 3.2 Effets du glucose et du xylose en solution aqueuse

Composition n AUC (0-3 h) Biodisponibilité ± SEM relative 5

3.2.1 50 microgrammes de SMS

dans 50 ml de sol.

aqueuse isoton. 6 0,5 0,4 100% 10 (NaCl 0,9%) [Témoin]*

3.2.2 50 microgrammes de SMS

+ 27,5 mg de 6 3,8 + 0,6 760% 15 glucose dans 0,5 ml d'eau bidistillée *

3.2.3 50 microgrammes de SMS

+ 100 mg de 6 2,6 +_ 0,4 520% 20 glucose dans 0,5 ml d'eau bidistillée **

3.2.4 50 microgrammes de SMS

+ 250 mg de 6 26,2 + 7,2 5240% 25 glucose dans 0,5 ml d'eau bidistillée **

3.2.5 50 microgrammes de SMS

+ 23 mg de xylose 6 6,6 _+ 2,0 1320% 30 dans 0,5 ml d'eau bidistillée * * isotonique 35 ** hypertonique - 24 - 3.2.6 50 microgrammes de

SMS

+ 85 mg de xylose 6 6,1 _+ 0,6 1220 dans 0,5 ml d'eau 5 bidistillée ** 3.2.7 50 microgrammes de

SMS

+ 210 mg de xylose 6 46,2 7,8 9240 10 dans 0,5 ml d'eau bidistillée ** * isotonique ** hypertonique 15

Valeur limite d'analyse de la méthode RIA: 0,2 ng/ml.

Avec des quantités équivalentes de monosaccharide, l'augmentation de la résorption due au xylose est meilleure que celle 20 obtenue avec le glucose.

Exemple 4

Coefficient de variation Méthode: biodisponibilité par voie orale / Méthode A 25 On administre a des groupes de 8 chiens (Beagle) une cap sule de gélatine dure contenant 2,3 mg d'acétate de SMS, 100 mg de P0ECE (A) et 100 mg de xylose (composition A) et 2,3 mg de SMS ac dans 20 ml d'une solution saline (témoin). L'expérience a été répétée.

30 Les résultats obtenus (AUC moyenne et médiane, Cpmax moyenne et médiane et coefficient de variation) sont indiqués dans le tableau suivant.

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Sur la base des valeurs AUC et Cpmax médianes, on constate une réduction marquée du coefficient de variation entre sujets avec les compositions de l'invention. De plus, les valeurs AUC et Cpmax moyennes sont plus proches des valeurs médianes.

5 Les valeurs du coefficient de variation sont en outre sem blables d'un essai à l'autre. Cela indique que la variabilité entre sujets est faible.

Pour les compositions pharmaceutiques de l'invention, les valeurs AUC médianes sont augmentées par un facteur de 2 à 3 par 10 rapport à la valeur témoin et la valeur Cpmax médiane est augmentée par un facteur d'au moins 3.

Exemple 5

Coefficient de variation

Effets de différentes doses de POECE en solution ou sous forme de 15 poudre

Méthode de biodisponibilité A

Des solutions et des poudres contenant 2,3 mg de SMS sous forme d'acétate sont administrées à des chiens Beagle selon la méthode de biodisponibilité A et en procédant de manière analogue à 20 celle décrite à l'exemple 4.

Les résultats sont indiqués dans le tableau suivant. Dans ce tableau, POECE signifie POECE B et HGC signifie capsules de gélatine dure.

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- 28 -

Les résultats montrent une baisse du coefficient de variation lorsque la substance a essayer est en solution, (comparaison des essais 5.1.2 et 5.1.3 avec le témoin 5.1.1). Simultanément, les valeurs médianes de 11 AUC et du Cpmax présentent une augmentation.

5 Pour les formes solides, on constate une augmentation des valeurs de 1'AUC et du Cpmax (comparaison de l'essai 5.2.1 avec le témoin 5.1.1).

te - 29 -

Exemple 6 “ En procédant de manière analogue a celle décrite a l'exem ple 1, on a obtenu les résultats suivants en utilisant 5,8 mg d'acétate de SMS. On utilise différentes sortes de suppositoires, 5 par exemple du type creux, moulé ou comprimé.

n AUC T max. Biodisponibilité + SEM en h. [%] 10 6.1.1 Témoin (intrav.) 0,58 mg d'acét. de SMS 6 4128 + 522 0,14 100 15 6.1.2 Type creux c avec 50 mg - de P0ECE (A) + 50 mg de 20 glucose 12 2406+394 0,83 58 6.1.3 Type moulé avec 50 mg de P0ECE (A) 6 2263 + 504 1,08 55 25 6.1.4 Comme pour 6.1.2

Type capsule contenant 30 100 mg de glucose 6 2269+599 0,75 55 - 30 -

Exemple 7

En procédant de manière analogue à celle décrite à l’exemple 1.1, on a administré 2,3 mg d'acétate de SMS au lieu de 5,8 mg, soit sous forme de capsules à administrer par voie rectale, soit 5 sous forme de suppositoires comprimés. Les résultats obtenus sont les suivants:

Composition n Biodisponibilité * % 10 7.1 Type capsule avec 96 mg de xylose + POECE (B) 6 59 15 7.2 Type suppos. comprimé comme pour 7.1 5 52,5 ^ 7.3 Type suppos. comprimé contenant 96 mg 6 2,0 20 mannitol 7.4 Comme pour 7.3 avec en plus 50 mg de POECE (B) 6 17,7 25 7.5 Type capsule avec 96 mg de xylose 6 3,8 7.6 Type capsule avec 30 200 mg de lactose 6 2,4 7.7 Type capsule avec * 200 mg de lactose et 50 mg de POECE (B) 6 45,7 * par rapport à l'administration par voie intraveineuse 35 - 31 -

Préparation des formulations Capsules de gélatine dure ^ Une capsule de gélatine dure contient: 5 Ingrédients Poids

Acétate de SMS 2,3 mg* POECE (A) 100 mg

Xylose 100 mg 10 Silice colloïdale+ 2,5 - 3,3 mg * équivaut à 2 mg de SMS + marque Aerosil 200.

15 Les ingrédients sont mélangés les uns avec les autres et passés a travers un tamis dont les mailles ont une dimension de ç 200 jj. Avec ce mélange, on remplit des capsules de gélatine dure.

^ Vitesse de dissolution (méthode a la palette tournante HCl (0,1 N) au moins 85,5¾ après 20 minutes.

20 La formulation donnée ci-dessus est préférée. Les composi tions pharmaceutiques de l'invention contenant d'autres quantités d'ingrédients et d'autres ingrédients peuvent être préparées de manière analogue, par exemple avec l'équivalent de 8 mg de SMS, 100 mg de POECE (A) et 100 mg de xylose.

25 D'autres formulations peuvent être préparées selon les mé thodes connues.

On peut modifier les formulations susmentionnées en remplaçant le SMS par une quantité équivalente de calcitonine de saumon.

- 32 -

Suppositoires

Un suppositoire a par exemple la composition suivante:

Ingrédients Poids 5 1. Acétate de SMS 5,8 mg* 2. Acide citrique cristallisé 0,85 mg 3. Dihydrate de citrate trisodique 0,5 mg 4. Mannitol 92,85 mg 10 5. POECE (B) 50 mg 6. Acide stéarique 3 mg 7. Stéarate de magnésium 0,7 mg 8. Excipient pour suppositoires jusqu'à environ 1,5 à 1,9 g (par exemple le Witepsol H15)

15 * correspondant à 5 mg de SMS

? Les ingrédients 1 à 4 et les ingrédients 5 à 7 sont mélan- gés séparément, puis combinés pour obtenir une poudre. Si on le désire, les ingrédients peuvent être granulés.

20 On mélange ensuite la poudre ou le granulat avec l'exci pient fondu, on verse le tout dans les moules à suppositoires et on laisse refroidir.

Si on le désire, on peut mélanger les ingrédients (en omettant totalement l'acide stéarique et le stéarate de magnésium), 25 puis on mélange avec l'excipient sous forme de poudre et on comprime à basse température, par exemple à -10°C, dans les moules à suppositoires, ou bien on moule à une température légèrement supérieure.

Les suppositoires contenant 0,5 et 1 mg de SMS peuvent 30 être préparés de manière analogue. Comme POECE (B), on peut utiliser le Cetomacrogol 1000.

y - 33 -

Exemple 8: Essais cliniques

Les essais cliniques ont été effectués avec une solution ^ aqueuse contenant 8 mg de SMS (composition A) et une capsule de gé latine dure contenant 2 mg de SMS, 100 mg de xylose et 100 mg de 5 POECE (B) (composition B).

Les compositions ont été administrées le matin et des échantillons de sang ont été prélevés au cours des 12 heures suivantes. L'AUC a été calculée au cours des 12 heures suivantes.

Les résultats obtenus (se référant a une dose unique de 10 8 mg) sont les suivants:

Composition AUC CV Cpmax CV

(médiane) (%) (médiane) (%) 15 A 1,24 128 0,32 132 B 31,29 71 8,72 66

Les résultats indiquent que la composition pharmaceutique de l'invention possède un coefficient de variation nettement plus 20 faible que la solution aqueuse ainsi qu'une biodisponibilité nettement augmentée.

La Cpmax de la composition B est nettement supérieure à la Cpmax d'environ 3,2 ng/ml“l obtenue à la suite de l'administration par voie sous-cutanée d'une dose thérapeutique de 100 micro-25 grammes de SMS.

Claims

1. Une composition pharmaceutique adaptée à la résorption gastro-intestinale, ladite composition comprenant un polypeptide et 5 ayant une biodisponibilité relative de principe actif dans le plasma sanguin d'au moins 160¾ après administration, par rapport a 100¾ lorsque le polypeptide est administré seul.

2. Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la biodisponibilité relative est supé- 10 ri eure à 300¾.

3. Une composition pharmaceutique adaptée à la résorption gastro-intestinale, ladite composition comprenant un polypeptide et ayant un coefficient de variation inférieur a 70¾ après administration. 15 4.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 a 3, caractérisée en ce que le polypeptide est ä la calcitonine de saumon.

5. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 a 3, caractérisée en ce que le polypeptide est 20 l'octréotide.

6. Une composition pharmaceutique adaptée pour une résorption gastro-intestinale améliorée et comprenant un polypeptide et a) un monosaccharide ou un alcool dérivé d'un sucre et/ou b) un éther polyoxyalkylénique. 25 7.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce que le polypeptide est l'octréotide.

8.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce que le polypeptide est la calcitonine de saumon. 30 9.- Une composition pharmaceutique selon Tune quelconque des revendications 6 a 8, caractérisée en ce que le monosaccharide est le glucose. * - 35 - fr

10.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 6 a 8, caractérisée en ce que le monosaccharide est le xylose. " 11.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque 5 des revendications 6 à 10, caractérisée en ce les composants a) et b) sont tous deux présents.

12.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 6 a 11, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dose unitaire solide. 10 13.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle contient de 10 à 500 mg de composant a).

14. Une composition pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle contient de 5 à 200 mg de composant 15 b).

15. Une composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce que l'éther polyalkylénique est un éther polyoxyêthylénique.

16. Une composition pharmaceutique selon la revendication 20 15, caractérisée en ce que l'éther polyalkylénique est un éther polyoxyêthylénique ayant une moyenne de 24 motifs éthylénoxy.

17. Une composition pharmaceutique selon la revendication 16, caractérisée en ce que l'éther est un éther polyoxyêthylénique d'un stérol. 25 18.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 17, caractérisée en ce que l'éther est un éther polyoxyêthylénique du cholestérol.

19.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 18, caractérisée en ce qu'elle contient 100 mg d'éther polyoxy-30 éthylénique du cholestérol, 100 mg de xylose et du SMS. - 36 -

20.- Une composition, caractérisée en ce qu'elle com-c prend du xylose et un éther polyoxyéthylénique.

21. Une composition selon la revendication 20, caractéri- ^ sée en ce que le rapport du xylose a l'éther polyoxyéthylénique est 5 compris entre 2:1 et 1:2.

22.- Une composition à résorption gastro-intestinale et thérapeutiquement efficace, caractérisée en ce qu'elle contient, comme principe actif, la calcitonine ou l'octréotide.