MC1878A1

MC1878A1 - Compositions pharmaceutiques

Info

Publication number: MC1878A1
Application number: MC871918A
Authority: MC
Inventors: Rai Behl Charanjit; Unowsky Joeel
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-10-07
Filing date: 1987-10-06
Publication date: 1989-01-24
Also published as: EP0263493A3; IL84099A0; AU7939487A; PT85871A; ZW18787A1; DK521487A; ZA876930B; DK521487D0; CN87106855A; FI874382A0; PT85871B; IE872667L; NO874193L; HUT45395A; JPS6396138A; NO874193D0; EP0263493A2; HU196903B; FI874382A7; FI874382L

Description

MÉMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D'INVENTION

formée par la société dite:

F. HOFFMANN-LA ROCHE&CIE Société Anonyme

Bâie (Suisse)

pour:

Compositions pharmaceutiques

Priorité d'une demande de brevet déposée aux Etats-Unis le 7.10.1986 sous le No. 916 150

Invention de Charanjit Rai Behl et Joël Unowsky

Grn/21.9.1987

£

V

('

Cette invention concerne des compositions pharmaceutiques administrables oralement qui contiennent de l'acide 5 chénodésoxycholique ou de l'acide désoxycholique, ou un sel de 1'un ou 1'autre de ces acides, 1'un ou 1'autre de ces composés pouvant être utilisé seul ou en combinaison avec un agent synergique, par exemple des glycérides, pour améliorer l'absorption de la substance thérapeutique dans le tractus 10 gastro-intestinal.

En général, l'administration de substances thérapeutiques peut être réalisée de différentes manières, les principales étant l'administration orale, l'administration rectale et l'administration parentérale. Idéalement, un médica-15 ment doit être capable d'être administré sous 1'une ou 1'autre de'ces formes, selon les besoins. Dans la pratique, cependant, de nombreux médicaments, notamment un certain nombre d'antibiotiques, ne sont pas facilement ou suffisamment absorbés dans le tractus gastro-intestinal, ce qui, pour la 20 plupart des applications, limite gravement ou exclut leur utilisation sous des formes d'administration orales. Dans le cas de certaines substances thérapeutiques, comme les médicaments soufrés que l'on utilise pour traiter les inflammations de la muqueuse, le manque de pouvoir absorbant peut 25 être un avantage car il prolonge l'exposition du médicament au tissu superficiel enflammé. Cependant, pour la plupart des antibiotiques, ainsi que pour d'autres médicaments, l'absorption dans le circuit sanguin, à travers l'estomac ou les intestins, est une caractéristique nécessaire et l'admi-30 nistration en comprimés, pilules ou capsules fournit davantage de commodité et, dans certains cas, des avantages physiologiques .

L'un des objets de la présente invention concerne une composition pharmaceutique administrable oralement et com-35 prenant : (a) une substance thérapeutiquement active, dont

la biodisponibilité est améliorée par la présence d'un agent améliorant l'absorption, une quantité efficace de (b) un agent améliorant l'absorption ou des agents (i) choisis dans le groupe constitué par l'acide chénodésoxycholique, l'acide désoxycholique, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, seuls ou en même temps que (ii) un agent synergique pour le composant (b) (i), et (c) un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour ces substances.

Les agents synergiques pour le constituant (b) (i) qui sont utiles comme constituant (b) (ii) dans les compositions selon cette invention sont généralement des esters d'acides gras, notamment, mais pas exclusivement, les esters de gly-cérol et de saccharose. De préférence, le constituant (b) (ii) est un ester d'un acide gras à chaîne moyenne, par exemple en C8~c12* 0n Préfère particulièrement, dans cette invention, les monoesters, les diesters et les triesters, par exemple les glycérides d'acides gras à chaîne moyenne.

Cette invention a également pour objet un procédé de traitement thérapeutique qui comprend l'administration orale à un animal à sang chaud de la composition pharmaceutique absorbable facilement décrite ci-dessus, en quantité thérapeutique efficace.

Comme on va le développer plus en détail dans la suite, 1'invention est applicable à un large spectre de substances thérapeutiquement actives qui ne sont pas normalement administrées par voie orale à cause de leur mauvaise absorption dans le tractus gastro-intestinal, ainsi qu'aux substances thérapeutiques qui sont normalement administrables oralement mais pour lesquelles on désire améliorer l'activité orale. On mentionne spécialement la famille ou la classe des substances connues sous le nom d'antibiotiques p-lactames, dont un certain nombre sont employés dans les exemples pour illustrer la mise en oeuvre de l'invention, et de l'insuline, qui est également citée en exemple.

Les compositions de cette invention peuvent être préparées sous forme d'un solide, d'un semi-solide ou d'un liquide, en diverses formes d'administration orale, comme des pilules, des comprimés, des capsules, des poudres, des granulés ou des billes au moyen de procédés et de techniques standard ou classiques.

Les compositions peuvent également être formulées, ou la forme d'administration orale modifiée, pour une libération précoce ou retardée dans le tractus gastro-intestinal, en fonction des nécessités du traitement. Ainsi, par exemple, si on souhaite que la substance active soit libérée dans l'intestin supérieur ou inférieur, plutôt que dans l'estomac, on peut administrer la composition sous la forme d'une pilule, d'un comprimé, d'une capsule ou de tout autre système de délivrance convenable.

Les agents décrits améliorant l'absorption sont envisagés pour être utilisés dans une large gamme de substances thérapeutiques, selon la présente invention, et en général avec toute substance thérapeutique qui est rendue plus active oralement par la présence de ces agents améliorant l'absorption. Les substances thérapeutiques utilisables dans la mise en oeuvre de l'invention peuvent être choisies, par exemple, parmi les rétinoïdes, les peptides, les polypep-tides, les minéraux nutritifs (par exemple les sels de fer, de calcium, de potassium, de zinc, etc), les protéines (par exemple l'insuline), les antibiotiques (en particulier les fi-lactames) et les vitamines.

Parmi les substances particulièrement préférées pour être utilisées comme substance thérapeutique dans la mise en oeuvre de l'invention figurent les antibiotiques (3-lactames, en particulier les composés ayant un noyau (3-lactame comme structure centrale, c'est-à-dire la structure

qui peut être substituée en diverses positions sur le cycle et/ou condensée avec d'autres systèmes cycliques qui sont eux-mêmes substitués ou non substitués. Quelques exemples d'antibiotiques p-lactames connus englobent les pénicillines, les céphalosporines et les p-lactames monocycliques.

Les antibiotiques /i-lactames particulièrement préférés sont les composés de formule dans laquelle R-j_ est un hydrogène ou un groupe alkyle éventuellement substitué, R2 est SC>3"M+, où M+ est un proton ou 10 un cation, R3 est un groupe acylamino ou hydroxyalkyle, ou R]_ et R2 sont', conjointement avec le noyau p-lactame (azéti-dinone) auquel ils sont fixés,

dans laquelle X est S, 0, SO, SO2 ou CH2 et Y est le groupe

\ / S /

\ X

;h :ooe

'CH3

X.

ou

^ Z

:ooe

15

formules dans lesquelles l'atome de carbone qui groupe -C00E est lié à l'atome d'azote du cycle est un hydrogène, un halogène, un groupe alcoxy porte le (3-lactame, 2 ou CH2-iÇ, T

5

désigne un hydrogène, un groupe alkyle, -C0-0-, pyridinium, carboxamidopyridinium, aminopyridinium, carbamoyloxy, azido, cyano, hydroxyle, le groupe S-phényle gui peut être substitué ou le groupe -S-het, dans lequelle het est un noyau hé-5 térocycligue à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué, et E est un hydrogène, un groupe ester ou un cation formant un sel, pharmaceutiguement utilisable.

Les antibiotiques (3-lactames particulièrement préférés et leurs sels, esters et hydrates pharmaceutiguement accep-10 tables englobent la ceftriaxone, une céphalosporine, décrite par exemple, dans le brevet US n° 4 327 210; le carumoname, un p-lactame monocycligue décrit, par exemple, dans le brevet européen EP-73 063; la pipéracilline, une pénicilline décrite, par exemple, dans le.brevet US n° 4 122 090; le 15 céfamandol, une céphalosporine décrite, par exemple, dans le brevet US n° 3 641 021; la mezlocilline, une pénicilline décrite, par exemple, dans le brevet US n° 3 974 142; la céfa-zoline, une céphalosporine décrite, par exemple, dans le brevet US n° 3 516 997. Le caractère des demandes mentionnées 20 ci-dessus est incorporé ici à titre de référence. Sont également incluses la céfoxitine, 1'amdinocilline, le moxalactame, 11aztréoname, la céfotaxime, la cefménoxine, 11ampicilline, la céfopérazone, la cefsulodine et la thiénamycine, tous étant connus dans la technique.

25 L'agent améliorant l'absorption principal, utilisé dans cette invention, est, comme on l'a indiqué, l'acide chénodésoxycholique ou l'acide désoxycholique ou, de préférence, un sel pharmaceutiquement acceptable de l'un ou l'autre. Les acides sont des substances facilement dispo-30 nibles. Les sels peuvent être préparés par réaction de l'un ou l'autre acide avec une base comportant un cation non toxique, pharmacologiguement et pharmaceutiquement acceptable. En général, on considère comme faisant partie du

!

cadre de l'invention toute base qui forme un sel avec un 35 acide carboxylique et dont les propriétés pharmacologiques ne provoquent pas d'effet physiologigue adverse lorsqu'elle

est ingérée par un animal à sang chaud. Les bases convenables englobent ainsi, à titre d'illustration, les hydroxydes ou les carbonates de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux, comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate de potassium, et analogues; l'ammoniaque; les aminés primaires, secondaires et tertiaires, comme les monoalkylamines, les dialkylamines, les trialkylamines; les aminés hétérocycliques azotées,

comme la pipéridine; et les aminoacides basiques, comme la lysine, et analogues. Les sels pharmaceutiquement acceptables ainsi produits constituent l'équivalent fonctionnel de 1'acide chénodésoxycholique ou de 1'acide désoxycholique, et l'homme de métier appréciera que, dans la mesure où les sels sont utiles dans le traitement, la variété des sels envisagés par cette invention n'est limitée que par le critère qui est que les bases employées dans la formation des sels soient non toxiques et physiologiquement et pharmaceutiquement acceptables.

De préférencë, bien que cela ne soit pas nécessaire, l'agent sus-mentionné est utilisé avec un second agent qui améliore encore davantage l'absorption de façon synergique et qui est de préférence un monoglycéride, un diglyçéride ou un triglycéride d'acide gras en C8~c12' ou un mélange de deux de ces glycérides ou plus. Parmi ceux-ci, on préfère en particulier les mélanges contenant une quantité majeure, à savoir plus de 50% en poids, d'un monoglycéride d'un acide gras saturé en Cg-C^ et des quantités mineures d'un diglyçéride et/ou d'un triglycéride d'un acide gras saturé en C8-Ci2- Les substances convenables sont disponibles dans le commerce auprès de Stokely-Van Camp. Inc., Columbus, Ohio, sous le nom d'une ligne de produits de marque "CAPMUL".

Les quantités efficaces voulues du ou des agents améliorant l'absorption, des constituants (b) (i) et (b) (ii), dans la composition, dépendront de facteurs tels que la substance thérapeutique particulière employée, la gravité de

l'affection, l'âge du sujet traité, et ainsi de suite, qui seront laissés à l'appréciation du médecin traitant.

En général, pour des compositions antibiotiques orales, on préfère utiliser d'environ 5 à environ 1000 mg, mieux encore d'environ 50 à environ 500 mg, de chacun des agents améliorant l'absorption utilisés, pour chaque dose unitaire de la composition. Ces compositions contiennent habituellement l'antibiotique p-lactame en quantités d'environ 25 à environ 2500 mg, et plus couramment d'environ 100 à environ 1500 mg, par dose unitaire.

Les compositions orales contenant de l'insuline selon la présente invention emploient typiquement d'environ 5 à environ 1000 mg, plus couramment d'environ 50 à environ 500 mg, de chacun des agents améliorant L'absorption, l'insuline étant normalement présente à raison d'environ 0,1 à environ 20 000 unités, mais plus couramment d'environ 1 à environ 100 unités, sur la base d'une dose unitaire.

L'expression "dose unitaire" est utilisée ici dans le sens classique et signifie une seule application ou administration du médicament au patient selon la quantité indiquée ci-dessus.

En ce qui concerne le véhicule, on peut utiliser tout véhicule solide, semi-solide ou liquide pharmaceutiquement acceptable, dans lequel ces constituants sont solubles ou facilement dispersables. Des exemples sont le beurre de cacao, les polyéthylène-glycols, les polypropylène-glycols, la glycérogélatine, la méthylcellulose, la carboxyméthyl-cellulose et les bases semi-synthétiques Suppocire® (Gattefosse Corp., Elmsford, NY). On préfère à cet égard des mélanges de. triglycérides d'acides gras saturés naturels en c12~c18' Préférence des acides gras végétaux ayant un nombre pair d'atomes de carbone (C^, C^4, C^g, etc) . Les composés convenant particulièrement sont les bases pharmaceutiques de Dynamit Nobel portant la marque "WITEPSOL",

dont certains exemples appropriés sont énumérés ci-dessôus :

8

WITEPSOL

E75

(F

37

-39°C,

indice d'OH 220-230)

WITEPSOL

E76

(F

37

-39°C,

indice d'OH 30-40)

WITEPSOL

E79

(F

36

-38°C,

indice d'OH 25-35)

WITEPSOL

E85

(F

42

-44°C,

indice d'OH 15 max.)

WITEPSOL

H5

(F 34-

36°C,

indice d'OH

5 max.)

WITEPSOL

H12

(F

32

-33,5°

C, indice d'

1 OH 15 max.)

WITEPSOL

H15

(F

33

,5-35,

5°C, indice d'OH 15 max

WITEPSOL

H19

(F

33

,5°C,

indice d'OH

20-30)

WITEPSOL

S52

(F

32

-33,5°

C, indice d'

'OH 50-65)

WITEPSOL

S55

(F

33

,5-35,

5°C, indice d'OH 50-65)

WITEPSOL

S58

(F

32

-33,5°

C, indice d'

'OH 60-70)

WITEPSOL

W25

(F

33

,5-35,

5°C, indice d'OH 20-30)

WITEPSOL

W31

(F

35'

-37°C,

indice d'OH 25-35)

WITEPSOL

W35

(F

33

,5-35,

5°C, indice d'OH 40-50)

WITEPSOL

W45

(F

33

,5-35,

5°C, indice d'OH 40-50)

Les. quantités du constituant (c) seront généralement celles qui sont classiques pour les véhicules pharmaceutiques, en quantités pouvant être administrées raisonnablement et avec innocuité.

Tandis que l'invention est décrite plus en détail en ce qui concerne les antibiotiques p-lactames, on insiste encore sur le fait que l'invention est envisagée comme étant applicable à d'autres substances utiles en thérapeutique, qu'elles soient naturelles ou produites semi-synthétiquement ou synthétiquement. Ainsi, par exemple, on conçoit, et on démontre dans la présente description, que l'absorption gastro-intestinale de l'insuline, substance protéinée biocompatible, qui ne peut être, dans le cas habituel, qu'administrée par voie parentérale pour donner un effet satisfaisant, est améliorée à l'aide de l'invention décrite.

La méthode d'administration préférée de la substance thérapeutique, par exemple de l'antibiotique (3-lactame, avec l'un des agents améliorant l'absorption ou les deux, a la forme d'une entité à délitage entérique, à savoir se présente sous une forme posologique solide gastro-résistante et

entérosoluble. Les véhicules peuvent être soit sous forme solide, soit»sous forme liquide, et peuvent être encapsulés dans des capsules dures ou molles, ou le véhicule liquide peut être absorbé sur un support convenable pour donner une poudre coulable, puis introduit dans la capsule, ou en variante pressé en comprimés ou en pilules. D'autres formes posologiques peuvent englober des systèmes de délivrance sans délitage entérique, à savoir des capsules ou des comprimés, dans lesquels l'antibiotique et l'agent améliorant l'absorption sont eux-mêmes gastro-résistants et enté-rosolubles, par exemple sous la forme de billes micro-en-capsulées qui sont chargées dans une capsule dure ou molle, ou pressées en un comprimé. D'autres formes posologiques encore possibles englobent des micro-capsules ou des billes à délitage entérique de 1'antibiotique ou d'une autre substance thérapeutique ou médicament, mélangées avec un agent améliorant 1'absorption qui peut être ensuite encapsulé dans une capsule à délitage entérique ou sans délitage entérique.

L'emploi de matières à délitage entérique, de la manière décrite ci-dessus, sert à protéger l'antibiotique p-lac-tame, ou une autre substance thérapeutique susceptible, du liquide gastrique et à obtenir une délivrance optimale de la substance thérapeutique et de 1'agent améliorant 1'absorption à l'intestin.

L'efficacité des matières à délitage entérique particulières peut être mesurée en utilisant des méthodes USP connues. Simplement à titre d'illustration, les matières à délitage entériqu'e convenant dans le but de cette invention englobent les suivantes :

phtalate d'acétate de cellulose phtalate d'hydroxypropyle et de méthylcellulose phtalate d'acétate de polyvinyle acide méthacrylique esters de l'acide méthacrylique.

10

Ces matières à délitage entérique peuvent être appliquées avec ou sans plastifiants, tels des glycérides acéty-lés ou du phtalate de diéthyle, au moyen de procédés connus de l'homme de métier, dont certains sont illustrés plus en détail ci-dessous.

Le pourcentage de revêtement à délitage entérique appliqué est habituellement d'environ 1 à environ 10% en poids, ou plus, et mieux encore d'environ 2 à environ 8% en poids, par rapport au poids total de la capsule ou du comprimé. Des exemples de formulations à délitage entérique convenables sont indiqués ci-dessous.

Formulations à délitage entérique

Ingrédients | % en poids/poids

Solution A :

Phtalate de méthylcellulose et d'hydroxypropyle (HPMCP) • 5,0

Triacétine 0,5

Chlorure de méthylène 47,25

Alcool dénaturé 47,25 Solution B :

HPMCP 10,0 Bioxyde de titane 0,2 Diméthylpolysiloxane 0,05

Acétone 44,875

Alcool dénaturé 44,875 Solution C :

Phtalate d'acétate de cellulose (CAP) 8,5

Phtalate de diéthyle 1,5

Bioxyde de titane 0,2

Acétone 44,9

Alcool dénaturé 44,9 Solution D :

Phtalate d'acétate de polyvinyle 5,0

Glycérides acétylés 0,8

Chlorure de méthylène 4^7,1

11

Alcool dénaturé Solution E :

Acide méthacrylique ou ester d'acide méthacrylique (Eudragit S ou L, Rohm Pharma, GMBH, Wetterstadt, Allemagne Fédérale)

Acétone

Alcool anhydre Plastifiant

46,0 46,0 q. s.

47,1

8,0

On peut formuler les compositions selon cette invention pour qu'elles contiennent, en outre, les quantités habituelles d'additifs ou d'ingrédients supplémentaires, que l'on peut choisir parmi les substances classiques pour compositions pharmaceutiques. Les exemples englobent les agents épaississants, comme l'acide silicique (par exemple les produits de marque "Aerosil"); les bentonites; l'argile colloïdal; les carboxyméthylcelluloses; les montmorillonites modifiées, comme les sels d'alkylammonium de montmorillonites (par exemple les produits du commerce connus sous la marque "Bentone"); les agents épaississants organiques et les agents structuraux, comme les acides et les alcools gras supérieurs saturés contenant de 12 à 20 atomes de carbone (par exemple l'acide stéarique ou palmitique, ou l'alcool stéari-que ou cétylique); les cires; le blanc de baleine; les mono-glycérides d'acides gras supérieurs, saturés ou insaturés, tels que l'acide stéarique, l'acide palmitique ou l'acide oléique; les agents gélifiants comme le stéarate d'aluminium; les agents dispersants comme les tensio-actifs anio-niques, non ioniques ou cationiques; les agents émulsifiants comme la lécithine, et ainsi de suite.

Les compositions peuvent aussi contenir des adjuvants pharmaceutiquement acceptables, comme des liants ou des lubrifiants pour la fabrication des comprimés, des agents stabilisants, des anti-oxydants, des agents aromatiques, des conservateurs, des agents colorants et des agents tampons, choisis parmi les matières connues dans ce but.

12

On utilise des essais in-vivo pour évaluer l'absorption améliorée des formulations de médicaments administrables oralement selon la présente invention.

Tout d'abord, le protocole d'essai in-vivo est le suivant : on emploie deux espèces de sujets d'essai (hommes et rats), recevant toutes deux des administrations d'antibiotiques (3-lactames par voie orale et par voie entérale. Pour l'administration orale, on prépare les antibiotiques dans de l'eau distillée ou dans un véhicule tel que Witepsol H15, seuls ou avec CAPMUL MCM 90 et un agent améliorant l'absorption, comme le chénodésoxycholate de sodium (NaCDC) ou sa forme acide, l'acide chénodésoxycholique, ou le désoxy-cholate de sodium (NaDC) ou sa forme acide, l'acide désoxycholique. Les antibiotiques pour voie entérale sont préparés de la même manière et les mélanges sont administrés dans la zone duodénale.

Les taux plasmatiques des antibiotiques préparés dans les diverses formulations sont mesurés, à la suite de ces administrations, par prise de sang dans le bras pour l'homme et dans la veine caudale pour le rat, et centrifugation immédiate. Les échantillons de sang contenant l'antibiotique prélevés chez les rats sont analysés par un dosage biologique sur une plaque Nunc; E. coli 1346, cultivé pendant une nuit sur une gélose en pente n° 1 d'antibiotique, est lavé avec une solution saline pour donner une suspension présentant un pourcentage de transmission de 90% sur un spec-tromètre Bausch and Lomb Spectronic 20 (650 nm), 16 ml de la suspension résultante sont ajoutés à 600 ml de la gélose n° 1 d'antibiotique fondue, 200 ml de la gélose inoculée sont versés dans chaque plaque de Nunc (243 x 243 x 18 mm) et les puits.de gélose sont retirés soigneusement à l'emporte-pièce de la plaque de gélose pour que l'on puisse ajouter dans chaque puits 20 y.1 de l'échantillon. Dans le cas de la cef-triaxone, on utilise de l'acétonitrile pour déprotéiner l'échantillon avant le dosage.

13

Les échantillons de sang contenant l'antibiotique prélevés chez les hommes sont analysés par une méthode analytique par HPLC décrite par I.H. Patel et coll, "Multiple Intravenous Dose Pharmacokinetics of Ceftriaxone in Man" (Pharmacocinétique de doses intraveineuses multiples de ceftriaxone chez l'homme), Chemotherapy 27 (Suppl. 1) : 47-56 (1981), page 49, dont le contenu est incorporé ici à titre de référence.

Le tableau suivant (tableau 1) donne les résultats sous forme des taux sanguins d'antibiotique, en et des pourcentages de biodisponibilité chez l'homme et chez les rats après la prise spécifiée d'antibiotique dans l'eau ou avec l'agent améliorant l'absorption.

Le tableau indique que l'on obtient des taux supérieurs significatifs de ceftriaxone, de céfamandolen de carumoname, d'amdinocilline, de moxalactame et de thiénamycine lorsqu'on prépare ces antibiotiques dans du chénodésoxycholate de sodium plutôt que dans de l'eau. Comme le montre le tableau, l'emploi de désoxycholate de sodium accroît également le taux de ceftriaxone. Le tableau indique également que l'absorption de ceftriaxone est améliorée de façon synergique par l'utilisation de CAPMUL MCM 90.

14

N<

TABLEAU 1 TAUX SANGUINS DES ANTIBIOTIQUES Formulation Espèce % de

-max biodisponibilité (ucr/ml)

1)* Ceftriaxone (1,5 g) Witepsol H15 (2,95 g)

2) Ceftriaxone (1,5 g) NaCDC (0,25 g) Witepsol H15 (2,95 g)

3) Ceftriaxone (1,0 g) NaCDC (0,25 g)

CAPMUL MCM (0,75 g) Witepsol H15 (1,8 g)

4)* Ceftriaxone (6 mg) Eau (0,5 ml)

5) Ceftriaxone (6 mg) NaCDC (2,5 mg) Eau (0,5 ml)

6)* Ceftriaxone (6 mg) Witepsol H15 (14 mg)

7) Ceftriaxone (6 mg) NaCDC (2,5 mg)

Witepsol H15 (11,5 mg)

8) Ceftriaxone (6 mg) CAPMUL MCM (10 y.1) Eau (0,5 ml)

9) Ceftriaxone (6 mg) NaCDC (2,5 mg)

CAPMUL MCM 90 (10 y.1) Eau

10) Ceftriaxone (6 mg)

NaDC (2,5 mg)

Eau (0,5 ml)

11)*Cefamandole (5 mg) Eau (0,5 ml)

homme homme homme rat rat rat rat rat rat rat rat

< 1

environ 5

environ 10

3.4 28,1

4.5 28,0

4,5

43,0

23,7

7,0

1,55

10,7

12,8

2,0 23,5

2.5 27,0

5.6 46,0

22,7

1,3

15

TABLEAU 1 (suite)

TAUX SANGUINS

DES ANTIBIOTIQUES

N° Formulation

Espèce

% de cmax

biodisponibilité

(ucr/ml)

12) Cefamandole (5 mg)

rat

39,5

11,3

NaCDC (2,5 mg)

Eau

13)*Carumoname (5 mg)

rat

0,0

Eau (0,5 ml)

14) Carumoname (5 mg)

rat

15,9

2,0

NaCDC (2,5 mg)

Eau (0,5 ml)

15)*Amdinocilline (5 mg)

rat

6,0

0,7

Eau (0,5 ml)

16) Amdinocilline (5 mg)

rat

37,0

6,8

NaCDC (2,5 mg)

Eau (0,5 ml)

17)*Moxalactame (5 mg)

rat

0,0

Eau (0,5 ml)

18) Moxalactame (5 mg)

rat

16,2

3,7

NaCDC (2,5 mg)

Eau (0,5 ml)

19)*Thiénamycine (5 mg)

rat

0,0

Eau (0,5 ml)

20) Thiénamycine (5 mg)

rat

100,0

52,0

NaCDC (10,0 mg)

Eau (0,5 ml)

* Formulation témoin ou comparative

De plus, on utilise un essai in-vivo pour évaluer l'absorption améliorée des formulations à base d'insuline administrées oralement qui entrent également dans le cadre de la présente invention.

Dans ce protocole d'essai, on fait jeûner des rats pendant une nuit, on les anesthésie et on effectue une administration du médicament par voie interne par injection daîis le

16

duodénum. On recueille les prélèvements de sang sur du papier prétraité chimiquement (Chemistrip bg, Boehringer Mann-heim Diagnostics, Inc., Baltimore, MD) par saignement de la queue à divers intervalles de temps, et on mesure le taux de glucose par lecture d'un appareil de surveillance du glucose sanguin Accucheck bg (Biodynamics, Baltimore, MD).

Les formulations suivantes sont ainsi administrées : Formulations à base d'insuline :

1)

Eau

0,5 ml

Insuline

0 unité

NaCDC

0 mg

2)

Eau

0,5 ml

Insuline

10 unités

NaCDC

0 mg

3)

Eau

0,5 ml

Insuline .

10 unités

NaCDC

2,5 mg

4)

Eau

0,5 ml

Insuline

20 unités

NaCDC

0 mg

5)

Eau

0,5 ml

Insuline

20 unités

NaCDC

2,5 mg

Le tableau suivant indique les résultats, sous forme de taux sanguins de glucose en mg/dl (mg%) chez les rats, à divers intervalles de temps, à la suite d'une prise de 10 ou de 20 unités de l'insuline dans l'eau ou avec l'agent améliorant l'absorption.

On peut voir que la présence de chénodésoxycholate de sodium (NaCDC) dans les formulations conduit à un abaissement temporaire significatif du sucre sanguin, ce qui indique une absorption améliorée de l'insuline induite par NaCDC. L'élévation initiale du taux sanguin de glucose en réponse à l'anesthésie et à la chirurgie était attendue.

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TABLEAU 2

Résumé des effets de l'insuline sur le glucose sanguin, avec et sans agent améliorant 1'absorption (rats)

Taux sanguins de glucose, mg/dl Formulation

N°1

N° 2

N° 3

N° 4

N° 5

(h2o)

Insuline

10

10+NaCDC

20

Temps (mn)

+NaCDC

A l'anesthésie

67,5

74,0

82,5

73,5

A l'injection

99,0

95,3

106,0

117,0

115,0

15

83,2

83,0

84,6

94,5

73,0

30

77,5

00

o en

52,0

95,0

47,0

60

73,0

81,8

57,0

90,0

38,5

90

81,0

72,5

68,0

80,3

43,8

120

71,0

65,5

64,6

82,5

43,5

150

69,5

73,0

76,0

92,8

67,8

Dans les essais ci-dessus, les solutions des médicaments sont préparées par dissolution du médicament dans de l'eau distillée, sous agitation à la température ambiante,

et, si l'agent améliorant l'absorption est présent, addition de l'agent améliorant l'absorption sous forme particulaire, lentement et sous agitation continue, pour former une suspension finement divisée.

La suite présente un mode opératoire que l'on peut utiliser pour préparer une composition de médicament adminis-trable oralement selon cette invention, sous la forme particulière de capsules de gélatine molles.

Procédé discontinu - Capsules de gélatine molles (10 000 unités)

On mélange à la température ambiante, dans un malaxeur à cylindres, 10 000 g de ceftriaxone et 2 500 g de désoxy-cholate de sodium. Dans un récipient séparé fait en acier inoxydable, on fait fondre 17 500 g de Witepsol H15 par chauffage ménagé à 40-50°C. On ajoute lentement au Witepsol

18

fondu le mélange de ceftriaxone et de désoxycholate de sodium et on mélange soigneusement pour former une dispersion homogène. On ajoute à cette dispersion 7 500 g de Capmul MCM 90 et on mélange bien pour obtenir l'homogénéité. La dispersion résultante est dégazée, puis amenée à une température de 40°C. En utilisant une machine d'encapsulation de gélatine molle standard, on charge la dispersion dans des capsules de gélatine molle (en nombre de 10 000). Après un cycle de séchage approprié, on enrobe ces capsules d'un revêtement à délitage entérique en utilisant des modes opératoires standard, tels que ceux qui ont été décrits ci-des-sus.

Des formulations particulières pour divers antibiotiques et pour l'insuline sont maintenant illustrées.

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Exemple 1

mg/dose unitaire

25 mg

500 mg

250 mg

2000 mg

1000 mg

Ingrédients

Médicament, par exemple,

Ceftriaxone,

Cefamandol, Cefazoline,

Cefoxitine, Carumoname,

Aztréoname, Amdinocilline,

Moxalactame, Cefotaxime,

Pipéracilline, Mezclocilline,

Sel de sodium de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxy-imino)acétamido]-3-[(5-méthyl-2H-l,2,3,4-tétrazol-2-yl)méthyl] -:8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyligue Cefménoxime, Céfopérazone,

Cefsulodine, Thiénamycine 25 mg Chénodésoxycholate de sodium 250 mg

Witepsol H15, q.s. 1000 mg

Total 1000 mg

L'exemple suivant illustre des formes posologiques orales selon l'invention, dans lesquelles on utilise, en combinaison, deux additifs améliorant l'absorption. Dans ces formulations, Capmul MCM 90 est un mélange de glycérides d'acides gras saturés contenant environ 90% de monoglycé-rides dans l'intervalle Cg-C^g*

1000 mg

250 mg

3000 mg

20

Exemple 2

mg/dose unitaire

Ingrédients 25 mg 500 mg 1000 mg

Médicament, par exemple,

Ceftriaxone,

Cefamandol, Cefazoline,

Cefoxitine, Carumoname,

Aztréoname, Amdinocilline,

Moxalactame, Cefotaxime,

Pipéracilline, Mezclocilline,

Sel de sodium de l'acide

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-

4-thiazolyl)-2-(méthoxy-

imino)acétamido]-3—[(5—

méthyl-2H-l,2,3,4-tétrazol-

2-yl)méthyl] -.8-oxo-5-thia-l-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-

2-carboxylique

Cefménoxime, Céfopérazone,

Cefsulodine, Thiénamycine

25

mg

500

mg

1000

mg

Chénodésoxycholate de

sodium

250

mg

250

mg

250

mg

Capmul MCM 90

750

mg

750

mg

750

mg

Witepsol H15, q.s.

2000

mg

3000

mg

4000

mg

Total

2000

mg

3000

mg

4000

mg

21

Claims

REVENDICATIONS

1.- Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique orale, caractérisé en ce qu'il comprend le mélange (a) d'une substance thérapeutiquement active, dont la biodisponibilité est améliorée par la présence d'un agent améliorant l'absorption, (b) d'une quantité efficace d'un agent améliorant l'absorption qui comprend (i) un premier ingrédient choisi dans le groupe constitué par l'acide chénodésoxycholique, l'acide désoxycholique et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces acides, seul ou en combinaison avec (ii) un second ingrédient qui, en combinaison avec (b) (i), améliore encore davantage de façon synergique l'absorption, et (c) un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour (a) et (b).

2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la composition se trouve sous la forme d'un solide, d'un semi-solide ou d'un liquide.

3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la composition est un solide, avec ou sans enrobage à délitage entérique.

4.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la substance thérapeutiquement active est choisie dans le groupe constitué par les antibiotiques, les rétinoïdes, les peptides, les polypeptides, les protéines, les vitamines et les minéraux nutritifs.

5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la substance thérapeutiquement active est un antibiotique p-lactame.

6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'antibiotique (3-lactame est choisi dans le groupe constitué par la ceftriaxone, le céfamandol, la céfazoline, la céfoxi-tine, le carumoname, 1'aztréoname, 1'amdinocilline, le moxa-lactame, la céfotaxime, la pipéracilline, la mezlocilline, la cefménoxime, la céfopérazone, la cefsulodine et la thié-namycine.

22

7.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la substance thérapeutiquement active est une protéine.

8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la substance thérapeutiquement active est 1'insuline.

9.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le constituant (b) (i) est un sel de l'acide chénodésoxycho-lique.

10.- Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le constituant (b) (i) est le chénodésoxycholate de sodium.

11.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le constituant (b) (i) est un sel de l'acide désoxycholique.

12.- Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le constituant (b) (i) est le désoxycholate de sodium.

13.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le constituant (b) (i) est un ester d'un acide gras.

14- Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le constituant (b) (ii) est un ester de glycérol ou de saccharose.

15.- Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le constituant (b) (ii) est un monoglycéride ou un di-glycéride ou un triglycéride d'un acide gras à chaîne moyenne, ou un mélange de deux ou plus des composés ci-dessus.

16.- Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'agent améliorant l'absorption comprend du désoxycholate de sodium et des glycérides d'un acide gras en Cg-C10.

17.- Emploi (a) d'une substance thérapeutiquement active, (b) d'une quantité efficace d'un agent améliorant l'absorption qui comprend (i) un premier ingrédient choisi dans le groupe constitué par l'acide chénodésoxycholique, l'acide désoxycholique et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces acides, seul ou en combinaison avec (ii) un second ingrédient qui, en combinaison avec (b) (i), améliore encore davantage de façon synergique l'absorption, et (c) un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour (a) et (b), poua:. la

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fabrication de compositions pharmaceutiques présentant une biodisponibilité améliorée de ladite substance thérapeutiquement active.

18.- Invention essentiellement telle que décrite ci-dessus.

O ft i G I N A U