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WO2015022454A1 - Nouveau systeme solide instantane auto-emulsionnant a base de cyclodextrines et d'huile (s) pour l'administration orale - Google Patents

Nouveau systeme solide instantane auto-emulsionnant a base de cyclodextrines et d'huile (s) pour l'administration orale Download PDF

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Publication number
WO2015022454A1
WO2015022454A1 PCT/FR2014/000182 FR2014000182W WO2015022454A1 WO 2015022454 A1 WO2015022454 A1 WO 2015022454A1 FR 2014000182 W FR2014000182 W FR 2014000182W WO 2015022454 A1 WO2015022454 A1 WO 2015022454A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
oil
cyclodextrin
cyclodextrins
granules
sedds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2014/000182
Other languages
English (en)
Inventor
Mohamed Skiba
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
IN-CYCLO
IN CYCLO
Original Assignee
IN-CYCLO
IN CYCLO
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by IN-CYCLO, IN CYCLO filed Critical IN-CYCLO
Priority to EP14758594.7A priority Critical patent/EP3033110A1/fr
Publication of WO2015022454A1 publication Critical patent/WO2015022454A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Definitions

  • lipid formulations are a strategy for formulating the active principles of Classes II and IV.
  • emulsions and microemulsions oil in water (O / W) encapsulating and solubilizing insoluble active ingredients, were developed.
  • lipid systems as a pharmaceutical form comes from observations made on patients taking their treatment accompanied by high-fat meals. It has actually been reported that the oral bioavailability of lipophilic active ingredients, for example danazol, is increased when the administration of the latter is accompanied by fatty foods. These lipid systems enable among others to extend the gastric emptying time and so promote solubilization and absorption of the active substance in the gastro intestinal ⁇ (Sunesen et al, Journal of Pharmaceutical Sciences .2005;. 24 (4 ): 297-303). Thus, the lipid-based pharmaceutical forms have made it possible very quickly to formulate lipophilic active substances. These forms have particular properties.
  • liquid lipid systems in the design of drug formulations for oral administration has become widespread. These formulations are preferred to solid forms such as powders and tablets because they improve the bioavailability of many lipophilic or weakly absorbed active ingredients orally.
  • emulsions are more or less viscous liquid forms posing different problems and many studies are moving towards the development of new semi-solid and even solid forms, allowing the use of dry-form technologies (capsules, granules, tablets).
  • a dry emulsion is a form of solid (powdery or non-pulverulent), lipid-based, from which an aqueous continuous phase emulsion can be easily reconstituted in contact with water or when administered orally in vivo. It therefore corresponds to a so-called "no water” emulsion obtained either after removal of the free water from a conventional primary emulsion, or by directly mixing a lipid phase and surfactants.
  • the dry emulsions represent a smaller volume of administration and allow easier unitary shaping (capsules, tablets) favorable to a better therapeutic observance.
  • Dry emulsions improve the well - known instability problems by phase separation: flocculation, coalescence, creaming, sedimentation. They also cause a decrease in lipid oxidation phenomena during manufacture and storage by the elimination of water and a decrease. risks of microbiological contamination.
  • NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • self-emulsifiable systems improve their gastric tolerance.
  • taking oral therapy can improve patient compliance.
  • oily continuous phase emulsions each phase of which is adsorbed on a powdered support, of suitable polarity, in order to obtain a free-flowing powder.
  • hydrophilic silica is added to adsorb the aqueous phase
  • a porous support such as colloidal silica (Aerosil), calcium silicate (Hubersorb) or magnesium aluminometasilicate (Neusilin).
  • dry emulsions can be obtained by lyophilization or spray-drying.
  • the operating conditions are particularly important (temperature, freezing and sublimation rates, choice of cryoprotectant, etc.).
  • nebulization developments are much more numerous. They consist in the manufacture of an aqueous continuous phase emulsion, of low viscosity to facilitate the passage in the nebulization nozzle.
  • This emulsion contains one or more powdery carriers which can be either soluble in water (lactose, maltodextrins, mannitol, cellulose esters, etc.) or insoluble (magnesium aluminum silicate, silicas, etc.).
  • This emulsion is then divided into fine droplets in a nebulization tower to be dried instantly when passing through the hot air stream.
  • the aqueous phase is then evaporated and the solid supports encapsulate the dispersed lipid phase to give an easily redispersible powder in water thanks to its large surface area.
  • the solid supports encapsulate the dispersed lipid phase to give an easily redispersible powder in water thanks to its large surface area.
  • self-emulsifiable systems By mixing a lipid phase, one or more nonionic surfactants and a lipophilic active substance, self-emulsifiable systems can be obtained. These systems have the particularity of forming spontaneously in situ, in contact with gastro-digestive fluids, a fine aqueous continuous phase emulsion allowing the solubilization of the insoluble active substance within lipid droplets. These self-emulsifiable systems have the advantage, compared to other lipid systems, of being thermodynamically stable with a droplet size of 10 to 2000 nm after dispersion in water.
  • self-emulsifiable systems are classified as SEDDS (Self-Emulsifying Drug Delivery Systems), SMEDDS® (Self-Micro-Emulsifying Drug Delivery Systems) and even SNEDDS (Self Nano-Emulsifying Drug Delivery Systems). They occur either in semi-solid forms with waxy appearance hot cast in soft-shell or even hard capsules, or in pulverulent forms.
  • the first limit of SEDDS, SMEDDS ® and SNEDDS is their ability to solubilize the active principle of pharmaceutical interest knowing that its solubility in the various excipients and the mixture of excipients is limited to a thermodynamic point of view; which leads to a rate of encapsulation of limited active ingredient.
  • the active principle is solubilized in the droplets of the emulsion, microemulsion or nano-emulsion obtained.
  • some lipids used in these systems are rapidly metabolized, in particular by pancreatic lipase, which causes destruction of the dispersed system and precipitation of the active ingredient.
  • French Patent Application No. 2850040 describes the formation of systems that can be used for trapping substances of interest by external orbital stirring, at room temperature, from two separate phases, an aqueous phase composed of a solution of cyclodextrins and of an oily phase.
  • the disadvantage of this system is that the orbital stirring process of the emulsion lasts 4 to 6 days, that the beads are not formed instantly, and that a lyophilization step is necessary to recover the beads in powder form .
  • encapsulation ⁇ drug molecules there may be a competition between the active principle and triglycerides at the cavity of the cyclodextrin at the risk of blocking the formation of the beads, as demonstrated when oleic acid is added with soybean oil (M. Hamoudi et al Annales Pharmaceutiques civile Vol 60-Issue 6 Pages 391-398 (2009)).
  • a formulation without or with a very small amount of surfactant to reduce mucosal toxicity is provided.
  • a solid self-emulsifiable system without organic solvents to be packaged in hard capsules or converted into tablets. Stability during the water removal stage (use of an oven or air bed dryer: LAF).
  • a rheological quality of the dry form absence of caking, good flowability, absence of fines, compressible without granulation steps (by direct compression).
  • SP-SEDDS Emulsifymg Drug Delivery Systems
  • the new SP-SEDDS instantaneous system is attractive because it is physically and microbiologically very stable and it is easy to administer it as powders in capsules or in the form of tablets made by compression.
  • the new SP-SEDDS® system has all the advantages of liquid auto-emulsifiable systems and the advantages of a dry form.
  • the new SP-SEDDS® system represents a potential oral delivery system for BCS class II, III and IV substances, and for active ingredients to be protected from light, enzymatic degradation or oxidation.
  • the subject of the invention is the preparation and the use of a new SP-SEDDS® instantaneous solid self-emulsifiable system in the form of pellets or effervescent or non-effervescent granules for the encapsulation of substances of interest and their applications for the oral route.
  • SP-SEDDS® solid self-emulsifiable system
  • the invention also relates to the applications of these self-emulsifiable instant solid lipid systems (SP-SEDDS®), in particular in therapeutics, cosmetics, dietary supplements, in the veterinary and agri-food fields.
  • SP-SEDDS® self-emulsifiable instant solid lipid systems
  • the SP-SEDDS® systems according to the invention are characterized in that they are prepared from oily and / or oleaginous substances and cyclodextrins or their mixture, and form an essentially solid group in which the oily phase is transformed into a solid phase. (powder) instantaneously after addition of a certain amount of water, solid self-emulsifiable lipid system from which an aqueous continuous phase emulsion can be easily reconstituted in contact with water or when administered orally .
  • the process of the present invention is preferably applied to oily and / or oleaginous substances, chosen in particular from oils of animal, vegetable, marine or synthetic origin, and to cyclodextrins chosen from ⁇ -cyclodextrin, ⁇ - cyclodextrin and ⁇ -cyclodextrin and hydroxypropyl, methyl, ethyl, sulfobutylether or acetyl derivatives of ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin and ⁇ -cyclodextrin and mixtures formed from said cyclodextrins and said cyclodextrin derivatives.
  • Cyclodextrins are cyclic oligomers composed of 6, 7 or 8 glucose units, which are respectively called alpha
  • cyclodextrins refers to cyclic oligosaccharides, and / or their derivatives.
  • said cyclodextrins are oligosaccharides and, in particular, natural cyclodextrins, modified cyclodextrins and their derivatives and / or their mixture.
  • the subject of the invention is an SP-SEDDS® system comprising, or consisting of: at least one oily and / or oleaginous substance, chosen in particular from oils of animal, vegetable, marine and synthetic origin, and
  • At least one cyclodextrin chosen from alpha-, beta- and gamma-cyclodextrin and / or their derivatives, in particular their modified derivatives on the primary and / or secondary hydroxyl groups.
  • the cyclodextrin mixture comprises at least two different cyclodextrins, in particular an alpha-cyclodextrin / beta-cyclodextrin, alpha-cyclodextrin / gamma-cyclodextrin, beta-cyclodextrin / gamma-cyclodextrin mixture.
  • the cyclodextrin mixture comprises three cyclodextrins, in particular an alpha-cyclodextrin / beta-cyclodextrin / gamma-cyclodextrin mixture.
  • the cyclodextrins may be in the dispersed state and / or soluble in the oily phase, for example natural cyclodextrins and, in particular, 1'-cyclodextrin.
  • the SP-SEDDS® system according to the invention may comprise an oily substance content greater than or equal to 10% by weight, in particular greater than or equal to 30% by weight, in particular greater than or equal to 40% by weight, or even greater or equal to 55% by weight relative to the total weight of the SP-SEDDS ® system .
  • the oily or oleaginous substance may especially comprise or consist of at least one fatty acid, especially saturated and / or unsaturated fatty acid, a corresponding ester or triglyceride, in particular a mono- or polyunsaturated fatty acid.
  • fatty acids is intended to mean carboxylic acids comprising from 6 to 50 carbon atoms, in particular from 10 to 30 carbon atoms, and in particular from 12 to 22 carbon atoms.
  • fatty substances which are esters of long-chain carboxylic acids, in particular fats of animal, marine or vegetable origin which can be triesters of glycerol.
  • unsaturated fatty acids within the meaning of the present invention, monounsaturated and / or polyunsaturated fatty acids.
  • the unsaturated fatty acids can come from: of a vegetable oil and are advantageously chosen for example from camelina oil, soybean oil, wheat germ oil, avocado oil or sweet almond oil, oil rapeseed oil, walnut oil, linseed oil, Inca inchi oil, Chia oil, Echium oil, Buglossoides arvensis oil (Ahiflower TM), sunflower oil, walnut oil coconut, grape seed, peanut, cotton, sesame, olive, corn, wheat germ, safflower, lupine, walnut, hazelnut or mixtures thereof, or essential oils or their mixtures.
  • camelina oil soybean oil, wheat germ oil, avocado oil or sweet almond oil, oil rapeseed oil, walnut oil, linseed oil, Inca inchi oil, Chia oil, Echium oil, Buglossoides arvensis oil (Ahiflower TM), sunflower oil, walnut oil coconut, grape seed, peanut, cotton, sesame, olive, corn, wheat germ, safflower, lupine, walnut
  • Animal oil are advantageously chosen for example from fish oil, Krill oil or their mixtures
  • Marine oil and are advantageously chosen, for example, from microalgae oil
  • the oily or oleaginous substance comprises a content of omega fatty acid (s), in particular omega-3, omega-6 and / or omega-9, greater than or equal to 5% by weight, in particular greater than or equal to 55% by weight, in particular greater than or equal to 80% by weight, or even greater than or equal to 99% by weight relative to the total weight of oily substance.
  • omega fatty acid s
  • omega-3, omega-6 and / or omega-9 greater than or equal to 5% by weight, in particular greater than or equal to 55% by weight, in particular greater than or equal to 80% by weight, or even greater than or equal to 99% by weight relative to the total weight of oily substance.
  • the oily and / or oleaginous substances used in the composition of the systems of the invention are liquid and are capable of reacting with the cyclodextrins to transform into powder after adding a certain amount of water with stirring.
  • the invention therefore relates to SP-SEDDS ® systems containing, in addition, one or more substances of pharmacological interest or nutraceutical.
  • These Substances are amphiphilic substances, hydrophilic o u liposoluble substances.
  • the invention advantageously makes it possible to formulate fragile molecules that are sensitive to oxidation, enzymes and / or light, or that can be denatured by conventional encapsulation methods.
  • compositions of the present invention may also include absorption promoters, co-solvents, surfactants, co-surfactants to enhance the solubility of drug molecules and antioxidants to improve the stability of oils, such as glyceryl caprylate / caprate, Cremophor EL ® , polyoxyethylene sorbitan oleate, diethylene glycol monoethyl ether, propylene glycol monocaprylate, ethanol, macrogol 800 to 30, vitamin C, polyphenols, Quercetin and Herbalox ® .
  • Antioxidants which are selected from the following compounds: vitamin C, vitamin A, vitamin E, rosemary extract, curcumin, green tea extract, flavonoids, polyphenols, lycopenes, anthocyanins and / or essential oils.
  • the systems of the invention are in particular in the form of solid solid structure pellets, prepared by extrusion-spheronization.
  • Such pellets generally have a particle size of the order of one micron to several millimeters, in particular from 0.1 to 5 mm, in particular from 0.5 to 3 mm.
  • pellets of the invention can be introduced into capsules or transformed into tablets, for their uses as pharmaceutical compositions, cosmetic, veterinary, dietary supplement or nutraceutically ad reatible by the oral route.
  • the systems of the invention are in particular in the form of effervescent pellets or granules prepared by wet alcoholic granulation after addition of excipient excipients.
  • the invention also relates to a process for preparing the systems defined above.
  • the first step is to prepare a dispersion or solubilization in an oily phase from at least one cyclodextrin
  • the second step consists of stirring, in particular under an inert atmosphere and / or absence of light, at a temperature of 15 to 40.degree. C., preferably of 18 to 37.degree. C., more particularly of 20 to 25.degree. is carried out under conditions of speed and duration for obtaining a suspension or solution of cyclodextrins in the oil.
  • lipophilic or amphiphilic molecules of interest in the oily phase and to improve the solubility of the molecules of interest, provision may be made to use a co-solvent, surfactant, and can improve the chemical stability of the solid self-emulsifiable lipid system by adding antioxidant (s).
  • the third step is to add an aqueous phase with stirring until the conversion of the oily phase into solid granules.
  • this aqueous phase may contain hydrophilic molecules of interest to be encapsulated.
  • the fourth step is to calibrate wet granules through an oscillating granulator.
  • the powder mixture can also be extruded and spheronized after adding Avicel PH 102 to obtain calibrated pellets.
  • the powder mixture can be granulated by alcoholic wet process after adding effervescent excipients, for obtaining effervescent granules.
  • the fifth step is to dry either in a fluidized air bed (LAF) or in a ventilated oven.
  • LAF fluidized air bed
  • the granules or pellets may be film coated or coated to control the release of the molecules of interest.
  • this method of manufacturing SP-SEDDS® systems does not require special equipment for manufacturing, that the manufacturing process does not involve organic solvents, which represents an advantage in terms of safety and environmental protection, and that the solid self-emulsifiable system is formed instantly respecting the ratio between the amount of oil, cyclodextrins and water.
  • SP-SEDDS ® The excipients used for the formation of SP-SEDDS ® systems are non-toxic and biodegradable (oily or oleaginous substances and cyclodextrins).
  • the invention thus provides means of great simplicity and low cost for manufacturing new solid self-emulsifiable lipid systems. Snapshots (SP-SEDDS ®) used in many sectors From 1 1 industry.
  • the invention is aimed in particular at therapeutic applications where these novel systems make it possible in particular to encapsulate medicinal active principles and constitute new galenic forms or any intermediate forms that can be used in the production of other forms of administration (capsules, granules, tablets). ..) for the oral route.
  • Lipid systems self emulsifiable instant solid may be used such that when the used oil is rich in omega 3, omega 6, omega 9 (ALA, EPA, DHA, SDA, GLA and / or CLA ) of animal, vegetable, marine or synthetic origin.
  • SP-® SEDDS may be used such that when the used oil is rich in omega 3, omega 6, omega 9 (ALA, EPA, DHA, SDA, GLA and / or CLA ) of animal, vegetable, marine or synthetic origin.
  • New formulations of dietary products, foods or nutraceuticals can be prepared.
  • the systems have the advantage of masking odors and / or unpleasant tastes and, on the other hand, they make it possible to improve the bioavailability of the active ingredients by the cyclodextrins.
  • a first step 18.5 grams of soybean oil mixture are introduced into a planetary mixer (Hobart type). and sesame oil (50/50%) loaded with 1 gram of nalbuphine. 31.5 grams of ⁇ -cyclodextrins solubilized in the oily phase are added with stirring (variator No. 1) and at room temperature (25 ° C.), then 5 ml of water are added with stirring (variator No. 2). and at room temperature (25 ° C), until the instant formation of granules as a wet powder. The wet granules are then calibrated (1 ⁇ mesh) in an oscillating granulator and then dried in an oven at 45 ° C for 15 minutes to a moisture content of 5 to 6%.
  • Example 2 Preparation of granules of medroxyprogesterone acetate (MPA) as SP-SEDDS ®
  • Example 2 The procedure is as described in Example 1, but using 18.5 grams of a mixture of camelina oil and oleic acid (50/50%) loaded with 50 milligrams of AMP and 31.5 grams of a-cyclodextrins. A powder is obtained (SP-SEDDS ®) after adding 10 ml of water.
  • Example 3 Preparation of granules of fenofibrate in the form of SP-SEDDS ®
  • Example 2 The procedure is as described in Example 1, but using 18.5 grams of a mixture of linseed oil and fish oil (50/50%) loaded with 1 gram of fenofibrate and 31.5 grams of ⁇ -cyclodextrins. A powder is obtained (SP-SEDDS ®) after adding 10 ml of water.
  • Example 4 Preparation of effervescent granules of fenofibrate in the form of SP-SEDDS ®
  • Example 3 The granules obtained in Example 3 are mixed with an acid / base pair (effervescent excipient), sorbitol, a perfume and aspartame (Table 2), and are wet-alcohol granulated.
  • an acid / base pair effervescent excipient
  • sorbitol sorbitol
  • perfume and aspartame Table 2
  • Example 2 The procedure is as described in Example 1, but using 40 grams of olive oil loaded with 10 grams of nimesulide and 40 grams of ⁇ -cyclodextrin. A powder is obtained (SEDDS ® SP) after addition of 125 ml of water. We obtain pellets of average size of 800 ⁇ loaded with 10% nimesulide.
  • Example 6 Preparation of pellets of nimesulide in the form of SP-SEDDtf by extrusion-spheronization a) Preparation of SP-SEDDS ® granules
  • the mass is extruded through the perforated drum (diameter: 1 mm) at a speed of 20 rpm (Caleva model 30).
  • the extrudas are spheronized for 30 sec at a speed of 800rpm (Caleva model 250).
  • Example 6 The pellets obtained in Example 6 are film-coated in an LAF (PROCEPT 4M8). 100 grams of pellets are heated to a temperature of 35 ° C. The 15% (w / v) film coating solution of Aquacoat ECD, 15% Triethylcitrate and a dye is sprayed at 2 ml / min for 15 minutes in Top spray mode (1 bar) . After pelleting, the pellets are dried at a temperature of 50 ° C (Photo 2).
  • Example 8 Preparation and evaluation of the dissolution of ketoprofen pellet form or not SP-SEDD a) Preparation of ketoprofen pellets as SP- SEDDS ®
  • ketoprofen pellets a) The mixture:
  • Ketoprofen 20 grams of Ketoprofen and 180 grams of microcrystalline cellulose are mixed in a planetary mixer for 10 minutes and then 230 ml of water is added.
  • the mass is extruded through the perforated drum (diameter: 1 mm) at a speed of 20 rpm (Caleva model 30).
  • This step is carried out in an oven at 50 ° C. for 12 hours.
  • SP-SEDDS ® pellets charged 10% of nimesulide.
  • Example 2 The procedure is as described in Example 1, but using 37 grams of sunflower oil loaded with 1.1 grams of cholecalciferol and 63 grams of ⁇ -cyclodextrins. A powder (SP-SEDDS ® ) is obtained after adding 60 ml of water.
  • Dissolution medium 4% (m / V) sodium dodecyl sulfate water
  • Sampling time 5, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 150 and 180 minutes.
  • Example 2 The procedure is as described in Example 1, but using 6 grams of oleic acid loaded with 500 milligrams of cyclosporine and 6 grams of -cyclodextrins. A powder (SP-SEDDS ® ) is obtained after adding 60 ml of water.
  • Example 2 The procedure described in Example 1, but using 6 grams of oleic acid charge of 500 milligrams of cyclosporin, of 1 ml of Cremophor EL ® and 6 grams of ⁇ -cyclodextrins. A powder (SP-SEDDS ® ) is obtained after adding 60 ml of water.
  • the passage oral cyclosporin as SEDDS SP ® was evaluated in six rats (Charles River ®) with a mean weight of 250 g.
  • the oral dosage is 10 mg / kg for Formulas 1, 2 and Neoral ® (marketed reference drug). Samples were taken at regular times: 0, 60, 120, 180, 240, 300 and 360 minutes. Plasma determination of cyclosporine is performed by HPLC.
  • Example 12 Formation of SP-SEDD® from 35% (w / w) cc-cyclodextrins and 65% (w / w) of antioxidant stabilized sunflower oils (Herbalox XT-O).
  • Example 2 The procedure is as described in Example 1, but using 260 grams of sunflower oil loaded with 100 mg oleoresin rosemary herbalox XT-0, 140 grams of ⁇ -cyclodextrins and 10 ml of water. Granules of average size of 800 ⁇ are obtained.
  • Example 13 Preparation of SP-SEDD 2 from a mixture of three cyclodextrins and linseed oil
  • Example 14 Preparation of SP-SEDD 2 from a mixture of two cyclodextrins (aet ⁇ ) and linseed oil
  • Example 16 Preparation and evaluation of the stability of Inca inchi oil in the form of SP-SEDD ⁇
  • Example 2 The procedure is as described in Example 1, but using Inca inchi oil representing 50% of the total mass and 200 g of ⁇ -cyclodextrins. Granules having a mean size of 800 ⁇ m are obtained. The stability of the granules is evaluated by the Rancimat Test (ISO 6886), the Rancimat Induction Time (TIR) (expressed in hours).
  • Rancimat Test ISO 6886
  • TIR Rancimat Induction Time
  • the Rancimat test makes it possible to compare the stability of different fatty substances by determining their resistance time to oxidation.
  • the SP-SEDDS ® system works by delaying the initiation of oxidation. Comparing the induction time of a standard oil and an oil formulated as SP-SEDDS ® can prove the improved stability of oils under ® SP-SEDDS shape face 1 oxidation.
  • Example 17 Preparation and evaluation of the stability of conjugated linoleic acid (CLA) at 37% and 50% (m / m) of oil as SP-SEDD.
  • CLA conjugated linoleic acid
  • the stability of the granules is evaluated by the Rancimat Test (ISO 6886)
  • Example 18 preparation of a mixture of vegetable oils, animal and marine rich in omega 3 as SP-5 EU SDS ®! The procedure is as described in Example 1, but using a mixture of oils (camelina oil and various fish and algae oils) (Table 3). Granules of average size of 800 ⁇ are obtained.
  • Example 19 Manufacture of an industrial batch
  • Example 2 The procedure is as described in Example 1, for a batch of 105 kg, that is to say 20 kg of camelina oil, 80 kg of cyclodextrins and 20 liters of water to develop the SP-SEDD system.

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Abstract

L'invention a pour objet un nouveau système sous forme de poudre instantané auto-émulsionnant, leur procédé de préparation ainsi que l'application de ce système huileux associe à une ou un mélange de cyclodextrines pour la formation instantané d'un système sphérique solide de types granules ou pellets effervescents ou non auto-émulsionnant (Spontaneous Powder Self Emulsifying Drug Delivery Systems (SP-SEDDS®) ). Et pour 1 ' encapsulation de substance d'intérêt thérapeutique Applications à 1 ' encapsulation d'une ou plusieurs substances d'intérêt notamment thérapeutique ou préventif, nutritionnel, et utilisables en pharmacie, vétérinaire, nutrition ou agroalimentaire par la voie orale.

Description

NOUVEAU SYSTEME SOLIDE INSTANTANE AUTO-EMULSIONNANT A BASE DE CYCLODEXTRINES ET D'HUILE (S) POUR L'ADMINISTRATION ORALE
Ces dernières années, les nouvelles méthodes de screening utilisées dans l'industrie pharmaceutique ont permis la découverte de nouvelles molécules dont la majorité sont peu solubles dans l'eau et appartiennent aux classes II (peu solubles mais perméables) et IV (peu solubles et faiblement perméables) de la Classification Biopharmaceutique des Substances actives (BCS) . Ces caractéristiques sont défavorables à l'obtention d'une biodisponibilité satisfaisante par voie orale. Le liquide gastro-intestinal étant un milieu aqueux, ces principes actifs ont une faible vitesse de dissolution, ce qui ralentit leur diffusion vers la membrane intestinale et diminue leur absorption.
Le recours à des formulations lipidiques est une stratégie pour formuler les principes actifs des classes II et IV. C'est ainsi que les émulsions puis les microémulsions huile dans eau (H/E) , encapsulant et solubilisant les principes actifs insolubles, ont été développées.
L'idée du développement des systèmes lipidiques en tant que forme pharmaceutique vient d'observations faites sur des patients prenant leur traitement accompagné de repas riches en graisses. Il a été effectivement rapporté que la biodisponibilité orale de principes actifs lipophiles, comme par exemple le danazol, est augmentée lorsque l'administration de ce dernier est accompagnée d'aliments gras. Ces systèmes lipidiques permettent entre autres de rallonger le temps de vidange gastrique et ainsi de favoriser la solubilisation et l'absorption de la substance active au niveau du tractus gastro¬ intestinal (Sunesen et al., Journal of Pharmaceutical Sciences .2005 ; 24 (4) : 297-303). Ainsi, les formes pharmaceutiques à base de lipides ont permis très rapidement la formulation de substances actives lipophiles. Ces formes présentent des propriétés particulières. Elles peuvent modifier la composition du contenu gastro-intestinal, interagir avec des transporteurs membranaires et/ou stimuler le transport des principes actifs par la voie lymphatique. Ainsi, leur capacité à améliorer la biodisponibilité orale de principes actifs peu hydrosolubles ou lipophiles a contribué à leur essor. De plus, e l le s apportent une alternative intéressante par rapport aux formes injectables et permettent, du fait de leur administration orale sous forme de capsules molles ou dures, d'améliorer la compliance des patients.
Depuis plusieurs années, l'utilisation de systèmes lipidiques liquides dans la conception de formulations médicamenteuses destinées à une administration par voie orale s'est largement répandue. Ces formulations sont préférées à des formes solides comme les poudres et les comprimés parce qu'elles permettent d' améliorer la biodisponibilité de nombreux principes actifs lipophiles ou faiblement absorbés par voie orale.
Cependant, les émulsions sont des formes liquides plus ou moins visqueuses posant différents problèmes et de nombreuses études vont vers le développement de formes nouvelles semi- solides et même solides, permettant d'utiliser les technologies des formes sèches (capsules, granulés, comprimés) .
Une émulsion sèche est une forme de solide (pulvérulent ou non) , à base de lipides, à partir de laquelle une émulsion à phase continue aqueuse peut être facilement reconstituée au contact de l'eau ou lors de son administration in vivo par voie orale. Elle correspond donc à une émulsion dite « sans eau » obtenue soit après élimination de l'eau libre d'une émulsion primaire classique, soit en mélangeant directement une phase lipidique et des tensioactifs.
Les intérêts des émulsions sèches sont multiples et se situent à différents niveaux :
Par rapport aux formes liquides lipidiques
Les émulsions sèches représentent un volume d'administration plus petit et permettent une mise en forme unitaire plus aisée (capsules, comprimés) favorable à une meilleure observance thérapeutique .
Par rapport aux émulsions classiques
Les émulsions sèches permettent d' améliorer les problèmes bien connus d'instabilité par séparation de phases : floculation, coalescence, crémage, sédimentation. Elles entraînent également une diminution des phénomènes d'oxydation des lipides lors de la fabrication et du stockage par l'élimination de l'eau et une diminution. des risques de contamination microbiologique.
Enfin, ces formes jouent un rôle non négligeable sur le contrôle de la libération des substances actives qu'elles contiennent, soit en ralentissant la libération des substances actives hydrophiles, soit surtout en améliorant la biodisponibilité, la réduction des variations inter- et intra- patients de la biodisponibilité des substances actives lipophiles .
Pour certaines molécules comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) , les systèmes auto-émulsionnables améliorent leur tolérance gastrique.
De plus, la prise d'un traitement par voie orale permet d'améliorer la compliance des patients.
Il existe deux grandes classes d' émulsions sèches en fonction de leur modalité d'obtention. Ce sont :
1- Les émulsions sèches obtenues par élimination de l'eau libre d'une émulsion primaire classique généralement par adsorption ou par séchage ;
2- Les émulsions sèches formulées directement en l'absence d'eau (phase lipidique + tensioactifs ) qui sont également appelées systèmes auto- émulsionnables .
Procédés par élimination de l'eau libre
Par adsorption
Ce sont des émulsions à phase continue huileuse dont chacune des phases est adsorbée sur un support pulvérulent, de polarité adaptée, afin d'obtenir une poudre à écoulement libre.
Plusieurs études ont été réalisées avec des supports à base de silice hydrophile et hydrophobe . La fabrication comprend différentes étapes :
En premier lieu, la réalisation d'une émulsion classique contenant une phase aqueuse, une phase huileuse et un tensioactif ;
Puis une silice hydrophile est ajoutée pour adsorber la phase aqueuse ;
Enfin une silice hydrophobe est incorporée jusqu'à l'obtention d'un mélange pulvérulent.
Seule une fraction de 50 à 60 % de système lipidique liquide est adsorbée sur un support poreux tel que la silice colloïdale (Aerosil), silicate de calcium (Hubersorb) ou aluminometasilicate de magnésium (Neusilin) .
Les limitations principales de ces matrices avec un taux d' encapsulation maximum de 30%, plus généralement voisin de 20%, ainsi qu'une redispersion lente dans l'eau conduisent à une biodisponibilité limitée (M.V. Speybroeck et al. Mol. Pharmaceutics 2012, 9, 2750-2760) Par séchage
Après formulation d'une émulsion à phase continue aqueuse, des émulsions sèches peuvent être obtenues par lyophilisation ou par atomisation ( spray-drying) .
Par lyophilisation, les conditions opératoires sont particulièrement importantes (température, vitesses de congélation et de sublimation, choix du cryoprotecteur .. ) .
Par nébulisation, les développements sont beaucoup plus nombreux. Ils consistent en la fabrication d'une émulsion à phase continue aqueuse, de faible viscosité pour faciliter le passage dans la buse de nébulisation. Cette émulsion contient un ou des supports pulvérulents qui peuvent être soit solubles dans l'eau (lactose, maltodextrines , mannitol, esters de cellulose...), soit insolubles (silicate d'aluminium et de magnésium, silices...) . Cette émulsion est ensuite divisée en fines gouttelettes dans une tour de nébulisation pour être séchée instantanément lors du passage dans le courant d'air chaud. La phase aqueuse est alors évaporée et les supports solides encapsulent la phase lipidique dispersée pour donner une poudre facilement redispersible dans l'eau grâce à sa grande surface spécifique. Toutefois, il faut être vigilant quant à l'état physique des supports qui peut être modifié par le procédé de nébulisation et qui a une influence très marquée sur les propriétés d'usage et de conservation de la poudre finale.
Procédés par formulation en absence d' eau
En mélangeant une phase lipidique, un ou des tensioactifs non ioniques et une substance active lipophile, on peut obtenir des systèmes auto-émulsionnables . Ces systèmes ont la particularité de former spontanément in situ, au contact des fluides gastro-digestifs, une émulsion fine à phase continue aqueuse permettant la solubilisation de la substance active insoluble au sein de gouttelettes lipidiques. Ces systèmes auto-émulsionnables ont l'avantage, par rapport aux autres systèmes lipidigues, d'être thermodynamiguement stables avec une taille de gouttelettes de 10 à 2000 nm après dispersion dans l'eau. En fonction de cette taille, les systèmes auto-émulsionnables sont classés en SEDDS ( Self-Emulsifying Drug Delivery Systems) , SMEDDS® (Self Micro-Emulsifying Drug Delivery Systems) et même en SNEDDS (Self Nano-Emulsifying Drug Delivery Systems) . Ils se présentent soit sous des formes semi-solides à aspect cireux coulées à chaud dans des capsules à enveloppe molle ou même dure, soit sous des formes pulvérulentes.
La formulation des systèmes auto-émulsionnables est assez complexe puisque seuls des mélanges bien spécifiques de composés lipophiles (triglycérides à chaînes moyennes ou longues) , de tensioactifs à une valeur HLB (balance hydrophile-lipophile ) élevée et de co-surfactants conduisent à des systèmes efficaces et stables .
En 2000, Pouton {Eur J Pharm Sci 11 Suppl 2: S93-98 (20Û0) ) a établi un système de classification des systèmes auto- émulsionnants , amélioré par la suite en 2006 (Eur J Pharm Sci. 2006; 29 :278-287). Ce système regroupe les formulations en fonction de leur composition, de leur comportement lors d'une dilution et de la distribution granulométrique des entités colloïdales formées au contact d'une phase aqueuse. Cette classification se compose de quatre types de formulations (Tableau 1). Type Type Type Type Type IV
I II III A III B
Composition des formulations
(%, m/m)
Excipients lipophiles 100 40-80 40-80 <20
Surfactants lipophiles 20-60 0-20 (HLB<12)
Surfactants Hydrophiles 20-40 20-50 30-80 (HLB>12)
Co-solvants 0-40 20-50 0-50
Autres dénominations SEDDS SMEDDS®
Taille des particules >1000 <1000 50-1000 dispersées (nia)
Tableau 1 : classification des systèmes auto-émulsionnants
En effet, la mise au point de ces formulations n'est pas toujours évidente et se heurte souvent à des choix déterminants quant à leur efficacité, leur sécurité d'emploi et leur qualité. D'une part, ces choix doivent se faire en fonction des propriétés physicochimiques, de la perméabilité et de la métabolisation pré-systémique éventuelle du principe actif. D'autre part, la grande diversité des excipients disponibles rend plus difficile la conception de ces systèmes. De plus, de nombreux excipients sont connus pour améliorer la biodisponibilité par voie orale de certaines substances actives en agissant plus ou moins spécifiquement sur différents phénomènes de résistance médicamenteuse. Ces derniers correspondent soit à l'efflux, un système de « contre-transport » énergie-dépendant rejetant les molécules substrats hors des cellules à l'aide de protéines membranaires (p- glycoprotéine, BCRP...) soit à la métabolisation pré-systémique de certaines substances actives par des cytochromes intestinaux (CYP3A4...) . Par contre dans certain cas, ces excipients, qu'ils soient de nature amphiphile (Cremophor®, Labrasol®...) ou non (polyéthylène glycol...) , sont capables d'inhiber ces protéines. De plus, Il est également important de souligner que la proportion des différents excipients au sein d'une formulation conditionne le type de système obtenu (type I, II, III ou IV) . (Tableau 1)
Des études de formulation de ces systèmes ont par ailleurs permis de montrer que le processus d' auto-émulsification liquide dépend de la nature du couple huile/tensioactif, de la concentration en tensioactif utilisée, du ratio huile/tensioactif, de la présence de cosolvant, co- tensioactif, de la valeur HLB du tensioactif ainsi que de la température. En effet, seules certaines combinaisons d'excipients pharmaceutiques conduisent à une auto- émulsification efficace.
Les limites de ces systèmes se trouvent au niveau :
De la Capacité de solubilisation
La première limite des SEDDS, SMEDDS® et des SNEDDS est leur capacité à solubiliser le principe actif d'intérêt pharmaceutique sachant que sa solubilité dans les différents excipients et dans le mélange d'excipients est limitée d'un point de vue thermodynamique ; ce qui conduit à un taux d' encapsulation de principe actif limité.
De la Stabilité et compatibilité
Dans le cas des systèmes auto-émulsionnables conditionnés dans des gélules dures ou des capsules molles, l'utilisation de certains co-solvants dans les formules pharmaceutiques peut poser des problèmes de compatibilité avec les enveloppes de gélatine. L' éthanol par exemple peut migrer au travers de la gélatine ce qui fragilise non seulement l'enveloppe mais modifie la composition initiale de la formulation.
De la Lipolyse Suite à l' auto-émulsification des SEDDS , des SMEDDS® et des SNEDDS dans la lumière gastro-intestinale, le principe actif est solubilisé dans les gouttelettes de l'émulsion, de la microémulsion ou de la nano-émulsion obtenue. Cependant certains lipides utilisés dans ces systèmes sont rapidement métabolisés, notamment par la lipase pancréatique, ce qui entraine une destruction du système dispersé et une précipitation du principe actif.
De la Toxicité
L'administration d'une grande quantité d'agents tensioactifs par voie orale implique une toxicité, du fait du risque d'altération de la membrane de l'épithélium intestinal.
La demande de brevet Français N° 2850040 décrit la formation des systèmes utilisables pour piéger des substances d' intérêt par agitation orbitale externe, à température ambiante, à partir de deux phases séparées, une phase aqueuse composée d'une solution de cyclodextrines et d'une phase huileuse. L'inconvénient de ce système est que le procédé d'agitation orbitale de l'émulsion dure 4 à 6 jours, que les billes ne sont pas formées instantanément, et qu'une étape de lyophilisation est nécessaire pour récupérer les billes sous forme de poudre. Au cours de l' encapsulation■ des molécules médicamenteuses, il peut y avoir une compétition entre le principe actif et les triglycérides au niveau de la cavité de la cyclodextrine sous peine de bloquer la formation des billes, comme démontré lorsque l'acide oléique est ajouté à l'huile de soja (M. Hamoudi et al. Annales Pharmaceutiques Française Vol 60-Issue 6 Pages 391-398 (2009) ) .
Le défi est donc d'élaborer un nouveau système permettant d'éviter tous ces inconvénients et dont les qualités essentielles attendues seront : Un nouveau système permettant une meilleure encapsulation par une forte solubilisation des principes actifs lipophiles dans l'huile.
Éviter les phénomènes de recristallisation des principes actifs lors de la lipolyse due à la mauvaise solubilité du principe actif.
Une formulation sans ou avec une très faible quantité de tensioactif pour réduire la toxicité sur les muqueuses.
Un système auto-émulsionnable solide (poudre) sans solvants organiques pour être conditionné dans des gélules dures ou transformé sous forme de comprimés. Une stabilité au cours de l'étape d'élimination d'eau (utilisation d' étuve ou séchoir à Lit d'Air Fluidisé: LAF) .
Un taux d' encapsulation huile/ (huile+matrice) le plus élevé possible
Une qualité rhéologique de la forme sèche : absence de mottage, bonne coulabilité, absence de fines, comprimable sans étapes de granulation (par compression directe) .
Ce qui a conduit à développer un nouveau système auto-émulsionnable sous forme de poudre instantanée après ajout d'une certaine quantité d'eau (Spontaneous Powder Self-
®
Emulsifymg Drug Delivery Systems (SP-SEDDS ). D'un point de vue
®
pharmaceutique, le nouveau système SP-SEDDS instantané est attrayant car il est physiquement et microbiologiquement très stable et il est facile de l'administrer sous forme de poudres dans des gélules ou sous forme de comprimés fabriqués par compression .
Le nouveau système SP-SEDDS® possède à la fois tous les avantages des systèmes auto-émulsionnables liquides et ceux d'une forme sèche. Le nouveau système SP-SEDDS® représente un système d'administration orale potentiel pour des substances des classes II, III et IV selon la classification BCS, et pour des principes actifs à protéger de la lumière, d'une dégradation enzymatique ou d'une oxydation.
Il est important de noter qu'à l'heure actuelle 40 à 50 % des molécules d' intérêt pharmaceutique commercialisées sont peu ou pas solubles dans l'eau comme les 80 % des molécules en développement. Ce nouveau système sera donc amené à conquérir une part importante du marché des formulations orales.
L'invention a pour objet la préparation et l'utilisation d'un nouveau système auto-émulsionnable solide instantané SP- SEDDS® sous forme de pellets ou de granules effervescentes ou non pour 1 ' encapsulation de substances d'intérêt et leurs applications pour la voie orale.
Description de l'invention
L' inventeur a découvert de manière tout à fait surprenante un nouveau procédé de fabrication pour l'obtention d'un système auto-émulsionnable solide instantané (SP-SEDDS®) .
Les travaux des inventeurs ont montré qu'il était possible de former de nouveaux systèmes lipidiques SP-SEDDS®, composés à base de substances huileuses ou/et oléagineuses et de cyclodextrines et qui n'appartiennent à aucune classe mentionnée dans le tableau 1. Ces nouveaux systèmes sont utilisables tels quels ou pour remplir des gélules mais aussi, avec ou sans étapes de granulation, peuvent être comprimés pour donner des comprimés par compression, et sont utilisables pour encapsuler des substances d'intérêt.
L' invention a donc pour but de fournir un nouveau système SP-SEDDS® pour la microencapsulation, sous forme de poudre ayant un bon écoulement et un bon tassement, comprimable et dispersible dans l'eau ou dans les milieux biologiques, sans tensioactifs et sans solvants organiques et à base de cyclodextrines pour éviter les phénomènes de recristallisation et de précipitation des principes actifs insolubles.
L'invention a également pour objet les applications de ces systèmes lipidiques solides instantanés auto-émulsionnables (SP- SEDDS®) , en particulier en thérapeutique, en cosmétique, en complément alimentaire, dans les domaines vétérinaire et agroalimentaire .
Les systèmes SP-SEDDS® selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont élaborés à partir de substance huileuses et/ou oléagineuses et de cyclodextrines ou leur mélange, et forment un ensemble essentiellement solide où la phase huileuse se transforme en phase solide (poudre) instantanément après ajout d'une certaine quantité d'eau, de type système lipidique auto- émulsionnable solide à partir duquel une émulsion à phase continue aqueuse peut être facilement reconstituée au contact de l'eau ou lors de son administration par voie orale.
Le procédé de la présente invention s'applique, de préférence, aux substances huileuses et/ou oléagineuses, notamment choisies parmi les huiles d'origine animale, végétale, marine ou synthétique et aux cyclodextrines choisies parmi 1 ' a- cyclodextrine, la β-cyclodextrine et la γ-cyclodextrine et aux dérivés hydroxypropyl , méthyl, éthyl, suifobutylether ou acétyl de 1 ' α-cyclodextrine, de la β-cyclodextrine et de la γ- cyclodextrine et aux mélanges formés à partir desdites cyclodextrines et desdits dérivés de cyclodextrines.
Les cyclodextrines sont des oligomères cycliques composés de 6, 7 ou 8 unités de glucose que l'on nomme respectivement alpha
(a), beta ( β) et gamma-cyclodextrine (γ), qui sont connus pour leur aptitude à inclure dans leur cavité hydrophobe des molécules diverses. Le caractère généralement apolaire de leur cavité conduit à inclure préférentiellement des structures moléculaires de type hydrophobe, permettant notamment la solubilisâtion dans l'eau et les milieux biologiques de composés peu ou pas solubles dans ces milieux et éventuellement d'améliorer leur stabilité et leur biodisponibilité. Cette propriété a été mise à profit dans de nombreuses applications dans des domaines aussi variés que 1 ' agroalimentaire, phytosanitaire, la cosmétologie, les industries pharmaceutiques, vétérinaires et chimiques.
Le terme « cyclodextrines », tel qu'utilisé dans la description et les revendications, désigne des oligosaccharides cycliques, et/ou leurs dérivés. Dans un mode préféré de réalisation de l'invention, lesdites cyclodextrines sont des oligosaccharides et, en particulier, des cyclodextrines naturelles, cyclodextrines modifiées et leurs dérivés et / ou leur mélange.
Selon un premier aspect, l'invention a pour objet un système SP-SEDDS® comprenant, ou consistant en : au moins une substance huileuse et/ou oléagineuse, notamment choisie parmi les huiles d'origine animale, végétale, marine et synthétique, et
- au moins une cyclodextrine choisie parmi l'alpha-, la béta- et la gamma- cyclodextrine et/ou leurs dérivés, notamment leurs dérivés modifiés sur les groupements hydroxyles primaires et/ou secondaires .
Selon un autre aspect de l'invention le mélange de cyclodextrines comprend au moins deux cyclodextrines différentes, notamment un mélange alpha-cyclodextrine / béta- cyclodextrine, alpha-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine , béta- cyclodextrine / gamma-cyclodextrine Selon une autre variante, le mélange de cyclodextrines comprend trois cyclodextrines, notamment, un mélange alpha- cyclodextrine / béta-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine.
Dans les systèmes définis ci-dessus les cyclodextrines peuvent être à l'état dispersé et/ou solubles dans la phase huileuse par exemple les cyclodextrines naturelles et, en particulier, 1 ' -cyclodextrine .
Le système SP-SEDDS® selon l'invention peut comprendre une teneur en substance huileuse supérieure ou égale à 10% en poids, notamment supérieure ou égale à 30% en poids, en particulier supérieure ou égale à 40% en poids, voire supérieure ou égale à 55 % en poids par rapport au poids total du système SP-SEDDS®.
La. substance huileuse ou oléagineuse peut tout particulièrement comprendre, voire être constituée, d'au moins un acide gras, notamment saturé et/ou insaturé, un ester ou triglycéride correspondant, en particulier un acide gras mono- ou poly-insaturé .
On entend par « acides gras », au sens de la présente invention, des acides carboxyliques comprenant de 6 à 50 atomes de carbone, notamment de 10 à 30 atomes de carbone, et en particulier de 12 à 22 atomes de carbone.
Le nom de cette classe de composés rappelle leur origine naturelle, les corps gras, qui sont des esters d'acides carboxyliques à longue chaîne, en particulier des graisses d'origine animale, marine ou végétale qui peuvent être des triesters du glycérol.
On entend par « acides gras insaturés », au sens de la présente invention, des acides gras monoinsaturés et/ou polyinsaturés .
En particulier, les acides gras insaturés peuvent provenir soit : d'une huile végétale et sont avantageusement choisis par exemple parmi l'huile de cameline, l'huile de soja, l'huile de germe de blé, l'huile d'avocat ou l'huile d'amande douce, l'huile de colza, l'huile de noix, l'huile de lin, l'huile d' Inca inchi, l'huile de Chia, huile Echium, huile de Buglossoides arvensis (Ahiflower™) , l'huile de tournesol, de noix de coco, de pépins de raisins, d'arachide, de coton, de sésame, d'olive, de maïs, de germe de blé, de carthame, de lupin, de noix, de noisette ou leurs mélanges, ou encore les huiles essentielles ou leurs mélanges.
Huile animale et sont avantageusement choisis par exemple parmi l'huile de poisson, huile de Krill ou leurs mélanges
Huile marine et sont avantageusement choisis par exemple parmi l'huile de micro-algues
La substance huileuse ou oléagineuse comprend une teneur en acide (s) gras oméga, notamment oméga-3, oméga-6 et/ou oméga-9, supérieure ou égale à 5 % en poids, notamment supérieure ou égale à 55 % en poids, en particulier supérieure ou égale à 80 % en poids, voire supérieure ou égale à 99 % en poids par rapport au poids total de substance huileuse.
Les substances huileuses et/ou oléagineuses entrant dans la composition des systèmes de l'invention sont liquides et sont capables de réagir avec les cyclodextrines pour se transformer en poudre après ajout d'une certaine quantité d'eau sous agitation .
L'invention vise donc les systèmes SP-SEDDS® renfermant, en outre, une ou plusieurs substances d'intérêt pharmacologique ou nutraceutique . Ces substances d'intérêt sont des substances amphiphiles, hydrophiles ou des substances liposolubles.
L'invention permet avantageusement de formuler des molécules fragiles, sensibles à l'oxydation, aux enzymes et/ou à la lumière, ou pouvant être dénaturées par les méthodes d' encapsulation classiques.
Les compositions de la présente invention peuvent également comprendre des promoteurs d'absorption, co-solvants, tensioactifs , co-tensioactifs pour améliorer la solubilité des molécules médicamenteuses et des antioxydants pour améliorer la stabilité des huiles , tels que glycéryl caprylate/caprate, Cremophor EL®, oléate de sorbitane polyoxyéthylène, éther monoéthylique du diéthylène glycol, monocaprylate de propylène glycol, éthanol, macrogol 800 à 30, vitamine C, polyphénols, Quercetine et Herbalox®. Des antioxydants qui sont choisis parmi les composés suivants : vitamine C, vitamine A, vitamine E, extrait de romarin, curcumine, extrait de the vert, flavonoïdes, polyphénols, lycopenes, anthocyanes et/ou les huile essentielles .
Selon un mode de réalisation de l'invention, les systèmes de l'invention se présentent notamment sous forme de pellets solides à structure pleine, préparées par extrusion- sphéronisation . De telles pellets présentent, de manière générale, une granulométrie de l'ordre du micron à plusieurs millimètres, notamment de 0,1 à 5 mm, en particulier de 0,5 à 3 mm.
Ces différents systèmes peuvent être également pelliculés pour maîtriser la libération d'un principe actif sous forme de libération prolongée ou programmée. Les pellets de l'invention peuvent être introduites dans des gélules ou transformées en comprimés, pour leurs utilisations comme compositions pharmaceutiques, cosmétiques, vétérinaires, complément alimentaire ou nutraceutiques ad inistrables par la voie orale.
Selon un mode de réalisation de l'invention, les systèmes de l'invention se présentent notamment sous forme de pellets ou granules effervescent préparées par granulation humide alcoolique après ajout d'excipients d'effervescences.
L'invention vise également un procédé de préparation des systèmes définis ci-dessus.
Ce procédé est caractérisé en ce qu' il comprend les étapes suivantes :
1) la première étape consiste à préparer une dispersion ou une solubilisation dans une phase huileuse à partir d' au moins une cyclodextrine
2) la deuxième étape consiste à agiter notamment sous atmosphère inerte et/ou absence de lumière, à une température de 15 à 40° C, de préférence de 18 à 37°C, plus particulièrement de 20 à 25° C. L'agitation est réalisée dans des conditions de vitesse et de durée permettant d'obtenir une suspension ou solution de cyclodextrines dans l'huile.
En variante, après l'agitation, l'ajout de molécules d'intérêt lipophiles ou amphiphiles dans la phase huileuse, et pour améliorer la solubilité des molécules d'intérêt, on peut prévoir d'utiliser un co-solvant, tensioactif, et on peut améliorer la stabilité chimique du système lipidique auto- émulsionnable solide par ajout d' antioxydant ( s ) .
3) la troisième étape consiste à ajouter une phase aqueuse sous agitation jusqu'à la transformation de la phase huileuse en granules solides.
En variante : - au cours de l'ajout de la phase aqueuse, cette phase aqueuse peut contenir des molécules d'intérêt hydrophiles pour être encapsulées.
4) la quatrième étape consiste à calibrer des granules humides à travers un granulateur oscillant.
En variante :
le mélange de poudres peut être également extrudé et sphéronisé après ajout d'Avicel PH 102 pour obtenir des pellets calibrées .
- le mélange de poudre peut être granulé par voie humide alcoolique après ajout d'excipients d'effervescences, pourl ' obtention des granules effervescents.
5) la cinquième étape consiste à sécher soit dans un lit d'air fluidisé (LAF) , soit dans une étuve ventilée.
En variante, les granules ou les pellets peuvent être pelliculées ou enrobées pour contrôler la libération des molécules d'intérêt.
De manière avantageuse, on notera que ce procédé de fabrication des systèmes SP-SEDDS® ne nécessite pas d'appareillages spéciaux pour la fabrication, que le procédé de fabrication ne fait pas intervenir de solvants organiques, ce qui représente un avantage en terme de sécurité et de protection de l'environnement, et que le système auto-émulsionnable solide est formé instantanément en respectant le rapport entre la quantité d'huile , de cyclodextrines et d'eau.
Les excipients mis en jeu pour la formation des systèmes SP- SEDDS® sont non toxiques et biodégradables (substances huileuses ou oléagineuses et cyclodextrines). L'invention fournit ainsi des moyens de grande simplicité et de faible coût pour fabriquer de nouveaux systèmes lipidiques auto-émulsionnables solides instantanés (SP-SEDDS®) utilisables dans de nombreux secteurs de 11 industrie .
L'invention vise en particulier des applications en thérapeutique où ces nouveaux systèmes permettent notamment d'encapsuler des principes actifs médicamenteux et constituent de nouvelles formes galéniques ou toutes formes intermédiaires utilisables dans la réalisation d'autres formes d'administration (gélules, granules, comprimes..) pour la voie orale.
Une autre application d' intérêt concerne le domaine des compléments alimentaires. Les systèmes lipidiques auto- émulsionnables solides instantanés (SP-SËDDS®) peuvent être utilisés tels que, lorsque l'huile utilisée est riche en oméga 3, oméga 6, oméga 9 (ALA, EPA, DHA, SDA, GLA ou/et CLA) d'origine animale, végétale, marine ou synthétique.
De nouvelles formulations de produits diététiques, d'aliments ou d' alicaments peuvent être préparées. On notera d'une part, que dans ces applications, les systèmes présentent l'avantage de masquer les odeurs et/ou les goûts désagréables et d'autre part, permettent d'améliorer la biodisponibilité des actifs par les cyclodextrines .
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront donnés dans les exemples qui suivent et qui se rapportent à des modes de réalisation de l'invention mettant en jeu, à titre illustratif, les cyclodextrines et des huiles d'origine végétale, animale, végétale ou marine, comme substances huileuses .
Exemple 1 : Préparation des granules de nalbuphine sous forme de SP-SEDDS®
Dans une première étape, on introduit dans un mélangeur planétaire (type Hobart) 18,5 grammes de mélange d'huile de soja et d'huile de sésame (50/50%) chargés de 1 gramme de nalbuphine. On ajoute sous agitation (variateur N°l) et à température ambiante (25°C) 31,5 grammes d' α-cyclodextrines solubilisés dans la phase huileuse, puis 5 ml d'eau est ajoutée sous agitation (variateur N°2) et à température ambiante (25°C), jusqu'à la formation instantanée de granules sous forme de poudre humide. Les granules humides sont alors calibrées (maille de 1 μπι) dans un granulateur oscillant, puis séchées dans une étuve à 45°C pendant 15 minutes jusqu'à une teneur en humidité de 5 à 6%.
On obtient des granules de taille moyenne de 800 μηα chargées de 2% de nabulphine (Photo 1)
Exemple 2 : Préparation des granules d'acétate de Medroxyprogestérone (AMP) sous forme de SP-SEDDS®
On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 18,5 grammes de mélange d'huile de cameline et d'acide oléique (50/50%) chargés de 50 milligrammes d'AMP et de 31,5 grammes d' a-cyclodextrines . On obtient une poudre (SP-SEDDS®) après ajout de 10 ml d'eau.
On obtient des granules de taille moyenne de 800 μπι chargées d'acétate de Medroxyprogestérone.
Exemple 3 : Préparation des granules de fénofibrate sous forme de SP-SEDDS®
On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 18,5 grammes de mélange d'huile de lin et d'huile de poisson (50/50%) chargés de 1 gramme de fénofibrate et de 31,5 grammes d' α-cyclodextrines . On obtient une poudre (SP-SEDDS®) après ajout de 10 ml d'eau.
On obtient des granules de taille moyenne de 800 μπι chargées de fénofibrate et d'oméga 3 (ALA, EPA et DHA) . Exemple 4 : Préparation des granules effervescentes de fénofibrate sous forme de SP-SEDDS®
Les granules obtenues dans l'exemple 3 sont mélangées avec un couple acide/base (excipient effervescent), du sorbitol, un parfum et de l'aspartame (tableau 2), et sont granulés par voie humide alcoolique.
On obtient des granules effervescentes de taille moyenne de 890 μιη chargées de fénofibrate.
Figure imgf000023_0001
Tableau 2 : Formule de granules effervescentes
Exemple 5 : Préparation et évaluation de la dissolution de nimesulide sous forme de SP-SEDDS®
On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 40 grammes d'huile d'olive chargés de 10 grammes de nimesulide et de 40 grammes d' α-cyclodextrinès . On obtient une poudre (SP- SEDDS®) après ajout de 125 ml d'eau. On obtient des granules de taille moyenne de 800 μιη chargées à 10% de nimesulide.
Conditions opératoires pour les tests de dissolution
Milieu de dissolution: Tampon à pH 7,4
Volume: 500 ml
Température: 37 °C ± 0.5 °C
Vitesse de rotation: 100 rpm
Échantillon: 33 mg de nimesulide
Volume prélevé: 5.0 ml avec compensation Temps de prélèvement: 5, 10, 15, 20, 30, 40 minutes.
Méthode d'analyse: CLHP
Colonne : Cl 8 à 5μτα Kromasil
Phase mobile: KH2P04 0,01M/CAN (40/60%) , pH 1,5
Détection : UV à 260 nm; Temps de Rétention 10 minutes.
Résultats : Le taux de libération est de 100% à partir de 120 min (Figure 1)
Exemple 6 : Préparation des pellets de nimesulide sous forme de SP-SEDDtf par extrusion-sphéronisation a) Préparation de granules de SP-SEDDS®
On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 40 grammes d'huile d'olive chargés de 20 grammes de nimésulide et de 40 grammes d' α-cyclodextrines . On obtient une poudre (SP- SEDDS®) après ajout de 125 ml d'eau, qui sera extrudée et spheronisée . b) Préparation des pellets de SP-SEDDS® par extrusion- sphéronisation a) Le mélange:
On mélange dans un mélangeur planétaire, 100 g de granules de SP-SEDDS® et 100 g de cellulose microcristalline pendant 10 minutes, puis un volume de 150 ml d'eau est ajouté.
a) L'Extrusion
La masse est extrudée à travers le tambour perforé (diamètre: 1 mm) à une vitesse de 20 rpm (Caleva model 30) .
b) La sphéronisation
Les extrudas sont sphéronises pendant 30 sec à une vitesse de 800rpm (Caleva model 250) .
c) Le séchage
Cette étape a été réalisée dans une étuve à 50°C pendant 12 heures. On obtient des pellets de SP-SEDDS® chargées à 10% de nimésulide (Photo 2) . Exemple 7 ; Pelliculage des pellets de nimésulide sous forme de SP-SEDDS® pour une libération entérale
Les pellets obtenues dans l'exemple 6, sont pelliculées dans un LAF (PROCEPT 4M8 ) . 100 grammes de pellets sont chauffés à une température de 35°C. La solution de pelliculage à 15% (m/v) de polymères composée d'Aquacoat ECD, de 15% de Triethylcitrate et d'un colorant, est pulvérisée à 2 ml/min pendant 15 minutes, en mode Top spray (1 bar) . Après pelliculage, les pellets sont séchés à une température de 50°C (Photo 2).
Exemple 8 : Préparation et évaluation de la dissolution des pellets Ketoprofène sous forme ou non de SP-SEDD a) Préparation des pellets de ketoprofène sous forme de SP- SEDDS®
On opère comme décrit dans l'exemple 6, mais en utilisant 80 grammes d'huile de maïs chargés de 40 grammes de Ketoprofène et de 80 grammes d' -cyclodextrines . On obtient une poudre (SP- SEDDS®) après ajout de 100 ml d'eau, qui sera extrudée et sphéronisée .
On obtient des pellets de SP-SEDDS® chargées à 10% de Ketoprofène .
b) Préparation des pellets de ketoprofène a) Le mélange:
On mélange dans un mélangeur planétaire, 20 grammes de Ketoprofène et 180 grammes de cellulose microcristalline pendant 10 minutes, puis un volume de 230 ml d'eau est ajouté.
a) L' Extrusion
La masse est extrudée à travers le tambour perforé (diamètre: 1 mm) à une vitesse de 20 rpm (Caleva model 30) .
b) La sphéronisation Les extrudas sont sphéronises pendant 30 sec à une vitesse de 800rpm (Caleva model 250) .
c) Le séchage
Cette étape est réalisée dans une étuve à 50°C pendant 12 heures. On obtient des pellets de SP-SEDDS® chargées à 10% de nimésulide .
Conditions opératoires pour les tests de dissolution
Milieu de dissolution: Tampon à pH 7,4
Volume: 500 ml
Température: 37 °C ± 0.5 °C
Vitesse de rotation: 100 rpm
Échantillon: 30 mg de Ketoprofene
Volume prélevé: 5.0 ml avec compensation
Temps de prélèvement: 5, 10, 15, 20, 30, 40 minutes.
Méthode d' analyse: CLHP
Colonne : C18 à 5μια Kromasil
Phase mobile: KH2P04 0,01M/CAN (40/60%) pH 1,5
Détection : UV à 260 nm; Temps de Rétention 10 minutes
Résultats :Le taux de libération est de 100% pour le ketoprofène sous forme de SP-SEDD^® (1) et de 20% pour le contrôle (2) . (Figure 2)
Exemple 9 : Préparation et évaluation de la dissolution de Cholécalciférol (Vit D3) sous forme de SP-SEDD^
On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 37 grammes d'huile de tournesol chargés de 1,1 grammes de cholécalciférol et de 63 grammes d' α-cyclodextrines . On obtient une poudre (SP-SEDDS®) après ajout de 60 ml d'eau.
On obtient des granules de taille moyenne de 800 μπι chargées à 1,1% de cholécalciférol. Conditions opératoires pour les tests de dissolution
Milieu de dissolution: eau à 4% (m/V) de sodium dodecyl sulfate
Volume: 500 ml
Température: 37 °C ± 0.5 °C
Vitesse de rotation: 100 rpm
Échantillon: 200 mg de cholécalciférol
Volume prélevé: 5.0 ml ayec compensation
Temps de prélèvement: 5, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes.
Méthode d' analyse: CLHP
Colonne : C18 à 3μια Kromasil
Phase mobile: acétonitrile/méthanol (95/5%)
Débit 1,5 ml/min - Volume d'injection : 25 μΐ
Détection : UV à 254 nm; Temps de Rétention 6 minutes
Conclusion
La libération de la vitamine D3 n'est pas totale. Cependant, on atteint environ 70 % de libération en 180 minutes. Il semblerait que l' encapsulation de la vitamine D3 conduise à un effet retard (Figure 3) .
Exemple 10 : Préparation et évaluation biopharmaceutique de SP- SEDDS® à partir d'huile encapsulant la Cyclosporine A
1- Préparation de SP-SEDDE de cyclosporine sans crémophore EL® (Formule 1)
On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 6 grammes d'acide oléique chargés de 500 milligrammes de cyclosporine et de 6 grammes d' -cyclodextrines . On obtient une poudre (SP-SEDDS®) après ajout de 60 ml d'eau.
On obtient des minigranules de taille moyenne de 800 μπι chargées de cyclosporine. 2- Préparation de SP-SEDD^ de cyclosporine avec crémophore EL® (Formule 2)
On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 6 grammes d'acide oléique chargés de 500 milligrammes de cyclosporine, d' 1 ml de crémophore EL® et de 6 grammes d' α-cyclodextrines . On obtient une poudre (SP-SEDDS®) après ajout de 60 ml d'eau.
On obtient des granules de taille moyenne de 800 μη chargées de cyclosporine .
ETUDE PRECLINIQUE
Le passage par voie orale de la cyclosporine sous forme de SP- SEDDS® (Formules 1 et 2) a été évalué chez six rats (Charles River®) de poids moyen de 250 g. La posologie administrée par voie orale est de 10 mg / kg pour les formules 1, 2 et Neoral® (médicament de référence commercialisé) . Les prélèvements ont été réalisés à des temps réguliers : 0, 60, 120, 180, 240, 300 et 360 minutes. Le dosage plasmatique de la cyclosporine est réalisé par CLHP.
Conditions chromatographiques de la méthode de dosage CLHP
Colonne: SUPELCOSIL™ LC-18, 120 x 4.6 mm, C18 μιη Température colonne: 70°C Débit: 1,0 ml/min Détection: 210 nm Volume injectée: 50 μΐ
Phase mobile: 85% d' acétonitrile + 15% d'eau (v/v)
Durée d'analyse: 10 minutes Temps de rétention: 6 minutes environ Les concentrations plasmatiques de cyclosporine des formules et 2, comparées à celles de la spécialité de référence Neoral sont représentées dans la figure 4 et le tableau 3.
Figure imgf000029_0001
Tableau 3 : paramètres pharmacocinétiques
Exemple 11 : Formation de SP-SEDDS® à partir de 50% (m /m) d' a- cyclodextrines et 50% (m/m) d'huile de Lin.
On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 200 grammes d'huile de Lin, 200 grammes d' α-cyclodextrines et 40 ml d'eau. On obtient des granules de taille moyenne de 800 μπι (Photo 2) .
Exemple 12 : Formation de SP-SEDD^ à partir de 35% (m/m) d'cc- cyclodextrines et 65% (m/m) d'huiles de tournesol stabilisée par un antioxydant (Herbalox XT-O) .
On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 260 grammes d'huile de tournesol chargée de 100 mg d'oleoresin rosemary herbalox XT-O, 140 grammes d' α-cyclodextrines et 10 ml d'eau. On obtient des granules de taille moyenne de 800 μπι.
Exemple 13 : Préparation de SP-SEDD^ à partir d'un mélange de trois cyclodextrines et d'huile de lin
On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant un mélange de trois cyclodextrines (α, β et γ) dans un rapport 1/1/1 qui représente 50% de la masse totale et 200 g d'huile de lin. On obtient des granules de taille moyenne de 800 um.
Exemple 14 : préparation de SP-SEDD^ à partir d'un mélange de deux cyclodextrines (aet β) et d'huile de lin
On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant un mélange de deux cyclodextrines ( ot et P ) dans un rapport 1/1 qui représente 50% de la masse totale et 200 g d'huile de lin. On obtient des granules de taille moyenne de 800 m.
Exemple 15 : préparation de SP-SEDDH à partir d'un mélange d'huile végétale et d'huile de poisson
On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant un mélange d'huiles (huile de cameline et huile de poisson Denomega®) dans un rapport 1/1 qui représente 50% de la masse totale et 200 g d' α-cyclodextrines . On obtient des granules de taille moyenne de 800 um.
Exemple 16 : préparation et évaluation de la stabilité de l'huile Inca inchi sous forme de SP-SEDD^
On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant l'huile Inca inchi représentant 50% de la masse totale et de 200 g d' ot-cyclodextrines . On obtient des granules de taille moyenne de 800 um. La stabilité des granules est évaluée par le Test Rancimat (ISO 6886), le Temps d'Induction au test Rancimat, (TIR) (exprimé en heures) .
Le test Rancimat permet de comparer la stabilité de différents corps gras par la détermination de leur temps de résistance à l'oxydation. Le système SP-SEDDS® agit en retardant l'initiation de l'oxydation. La comparaison des temps d'induction d'une huile standard et d'une huile formulée sous forme SP-SEDDS® permet de prouver la stabilité améliorée des huiles sous forme SP-SEDDS® face à 1 ' oxydation .
Cette évaluation par la méthode Rancimat montre que les huiles sous forme SP-SEDDS® présentent un facteur de stabilité de 13 fois plus importante que dés huiles standard (Figure 5) .
Exemple 17 : préparation et évaluation de la stabilité d'acide linoléique conjugué (CLA) à 37% et 50% (m/m) d'huile sous forme de SP-SEDD^.
On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant le CLA qui représente 37 ou 50% de la masse totale additionné de 200 grammes d' cc-cyclodextrines . On obtient des granules de taille moyenne de 800 μπκ
La stabilité des granules est évaluée par le Test Rancimat (ISO 6886)
Cette évaluation par la méthode Rancimat montre que les huiles sous forme SP-SEDDS® présentent un facteur de stabilité de 3 fois plus importante que des huiles standard à 37% pour huile d'origine Polaris et de 2,8 fois pour l'huile d'origine Cognis (Figure 6) .
Exemple 18 : préparation d'un mélange d'huiles végétale, marine et animale riches en oméga 3 sous forme de SP-SEDD!5® On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant un mélange d'huiles (huile de cameline et différentes huiles de poissons et d'algues) (tableau 3) . On obtient des granules de taille moyenne de 800 μπι.
Figure imgf000032_0001
Tableau 4 : Composition des formulations
Exemple 19 : Fabrication d'un lot industriel
fabriquer des comprimés avec une teneur 20% d'huile de cameline
On opère comme décrit dans l'exemple 1, pour un lot de 105 kg, soit 20 Kg d'huile de cameline, 80 Kg d' -cyclodextrines et 20 Litres d'eau pour élaborer le système SP-SEDD^ puis on ajoute 5 Kg de Croscarmellose sodique (désintégrant) .
Compression : pour l'obtention de comprimés avec une dureté de 60N et un diamètre de 12mm (Photo 3)
Composition d' un comprimé
Huile de cameline 200 mg
oc-cyclodextrine 800 mg
Croscarmellose 63 mg
Masse totale 1063mg

Claims

REVENDICATIONS
1. Systèmes pour microencapsulation sous forme de poudre instantanée auto-émulsionnable (SP-SEDDS®) , caractérisées en ce qu'ils sont obtenues à partir d'au moins une substance huileuse et/ou oléagineuse, notamment choisie parmi les huiles d'origines animale, végétale, marine et synthétique ou leur mélange, et d'au moins une cyclodextrine choisie parmi l'alpha-, la béta- et la gamma-cyclodextrine et/ou leurs dérivés, ou mélange de cyclodextrines , qui forment un ensemble où la phase huileuse se transforme instantanément en phase solide sous forme de granules après ajout d'une certaine quantité d'eau.
2. Systèmes selon la revendication précédente, tel qu'ils comprennent une teneur en substance huileuse ou oléagineuse supérieure ou égale à 10 % en poids, notamment supérieure ou égale à 30 % en poids, en particulier supérieure ou égale à 50 % en poids, voire supérieure ou égale à 55 % en poids par rapport au poids total de la composition.
3. Systèmes selon l'une quelconque des revendications précédentes, tel que les substances huileuses sont des huiles végétales et sont avantageusement choisis par exemple parmi l'huile de cameline, l'huile de soja, l'huile de germe de blé, l'huile d'avocat ou l'huile d'amande douce, l'huile de colza, l' huile de lin, l'huile d' Inca inchi, l'huile de Chia, huile Echium, huile de Buglossoides arvensis (Ahiflower™) , l'huile de tournesol, de noix de coco, de pépins de raisins, d'arachide, de coton, de sésame, d'olive, de maïs, de germe de blé, de carthame, de lupin, de noix, de noisette ou leurs mélanges, ou encore les huiles essentielles ou leurs mélanges, des huiles animales et sont avantageusement choisis par exemple parmi l'huile de poisson, huile de Krill ou leurs mélanges, et/ou des huiles marines et sont avantageusement choisis par exemple parmi l'huile de micro-algues.
4. Systèmes selon l'une quelconque des revendications précédentes, tel que la substance huileuse ou oléagineuse comprend une teneur en acide (s) gras oméga, notamment oméga-3, oméga-6 et/ou oméga-9, supérieure ou égale à 5 % en poids, notamment supérieure ou égale à 55 % en poids, en particulier supérieure ou égale à 80 % en poids, voire supérieure ou égale à 99 % en poids par rapport au poids total de substance huileuse.
5. Systèmes selon l'une quelconque des revendications précédentes, tel que la cyclodextrine est choisie parmi 1 ' cc- cyclodextrine, la β-cyclodextrine et la γ-cyclodextrine et en ce que les dérivés de cyclodextrine sont choisis parmi les dérivés hydroxypropylés, méthylés, éthylés, sulfobutylés éther ou acétylés de l' oc-cyclodextrine, de la β-cyclodextrine et de la γ- cyclodextrine et les mélanges binaires ou ternaires desdites cyclodextrines et desdits dérivés de cyclodextrine ( s ) .
6. Systèmes selon l'une quelconque des revendications précédentes, tel qu'ils comprennent au mois deux cyclodextrines, notamment :
- un mélange alpha-cyclodextrine / béta-cyclodextrine,
- un mélange alpha-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine,
- un mélange béta-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine, un mélange alpha-cyclodextrine / béta-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine .
7. Procédé de préparation de système instantanée auto- émulsionnable sèches en cinq étapes selon l'une quelconque des revendications précédentes, tel qu'il comprend les étapes ci- après :
1) la première étape consiste à préparer une dispersion ou une solution à partir d'au moins une cyclodextrine et d'une phase huileuse, 2) la deuxième étape consiste à agiter notamment sous atmosphère inerte et/ou absence de lumière, à une température de 15 à 40° C, de préférence de 18 à 37°C, plus particulièrement de 20 à 25° C. L'agitation est réalisée dans des conditions de vitesse et de durée permettant d'obtenir une suspension ou une solution de cyclodextrines dans l'huile.
En variante, après l'agitation, une ou des molécule (s) d'intérêt, lipophile(s) ou amphiphile ( s ) , est (sont) ajoutée (s) dans la phase huileuse, et pour améliorer la solubilité des molécules d'intérêt, on peut prévoir d'utiliser un co-solvant, un (ou des) tensioactif ( s ) , co-tensioactif (s), et on peut améliorer la stabilité chimique du système lipidique auto- émulsionnable solide par ajout d' antioxydant ( s ) .
3) la troisième étape consiste à ajouter une phase aqueuse par fraction et sous agitation jusqu'à la transformation de la phase huileuse en granules solides ou pellets.
En variante :
- au cours de l'ajout de la phase aqueuse, celle-ci peut contenir des molécules d'intérêt de nature hydrophile.
4) la quatrième étape consiste à calibrer des granules humides à travers un granulateur oscillant.
En variante :
le système (SP-SEDDS) peut être également extrudé et sphéronisé après ajout d'Avicel PH 102 pour obtenir des pellets calibrées .
- le système (SP-SEDDS) peut être granulé par voie humide alcoolique après ajout d'excipients d'effervescences, pour l'obtention des granules effervescents.
5) la cinquième étape consiste à sécher les granules ou pellets soit dans un lit d'air fluidisé (LAF) , soit dans une étuve ventilée .
En variante, les granules ou les pellets peuvent être pelliculées ou enrobées pour contrôler la libération des molécules d'intérêt.
8. Procédé de préparation de système instantanée auto- émulsionnable sèches selon les revendications 1 ou 7, tel que la quantité d'eau ajoutée permettant d'obtenir instantanément une poudre .
9. Systèmes selon les revendications 1,7 ou 8, tel qu'ils comprennent des tensioactifs/co-tensioactifs qui sont choisis parmi les composés suivants :glycéryl caprylate/caprate , Cremophor EL® et oléate de sorbitane polyoxyéthylène, éther monoéthylique du diéthylène glycol, monocaprylate de propylène glycol, éthanol absolu, et macrogol 800 à 300.
10. Systèmes selon les revendications 1,7 ou 8, tel qu'ils comprennent des antioxydants qui sont choisis parmi les composés suivants : vitamine C, vitamine A, vitamine E, extrait de romarin, curcumine, extrait de the vert, flavonoïdes, polyphénols, lycopenes, anthocyanes et/ou les huile essentielles .
11. Systèmes selon les revendications 1,7 ou 8, tel qu'ils comprennent une ou plusieurs substances d' intérêt pharmaceutique, nutraceutique, cosmétique ou vétérinaire liposoluble ou hydrosolubles.
12. Systèmes selon les revendications 1, 7, 8 ou 11, tel qu'ils se présentent sous la forme d'une poudre, de comprimés, de mini comprimés, de gélules, pellètes, de granules, de microgranules pelliculées ou non ou sous une forme effervescente.
13. Systèmes selon les revendications 1, 7, 8, 11 ou 12, pour leur utilisation comme compositions pharmaceutiques, cosmétiques, vétérinaires, complément alimentaire ou nutraceutiques administrables par la voie orale.
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