WO2001062734A1 - Process for producing quinolonecarboxylic acids and intermediates thereof - Google Patents

Description

明細書

キノロンカルボン酸類の製造方法およびその中間体 技術分野

本願発明は、 優れた医薬および農薬等として期待されるキノロンカルボン酸系 合成抗菌薬の効率的な製造方法及びこれに使用する中間体化合物に関するもので ある。 抗菌薬として有用なキノ口ン系合成抗菌薬のうち 5—ァミノ一 8—メチルキノ ロンカルボン酸誘導体は優れた特性を有することが知られている。 このキノロン 類の合成は次に示す様に、

式 （1) の化合物と塩基性置換基化合物 （R— H；置換反応によって塩基性の置 換基を導入できる化合物を意味する。 ） とを反応させて実施される。 例えば、 5 —ァミノ一 8—メチルキノロンカルボン酸の BF₂キレート体 [化合物 （1) に おいて、 R³=NH₂, R⁴=Me, Y = BF₂である化合物] と塩基性置換基ィ匕合 物とを適当な溶媒中、 適当な塩基を共存させて反応させる方法である下記式の方 法が知られている。

すなわち、 （S) —7—第三級ブトキシカルボニルァミノ一 5—ァザスピロ [ 2. 4] ヘプタン （またはその塩酸塩） をジメチルスルホキシド中で、 N, N— ジィソプロピルァミン存在下、 30°Cで 3日間から 4日間反応させた後精製し、 得られた結晶をトリエチルァミン存在下、 メタノール一 1， 2—ジクロロェ夕ン の混合溶媒中で加熱して反応させた後に精製し、 5—アミノー 7— [ (S) -7 一第三級ブトキシカルボニルァミノ— 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプトー 5—ィ ル]— 1ーシクロプロピル一 6， 7—ジフルオロー 1， 4—ジヒドロー 8—メチ ル一 4一ォキソキノリン—3—カルボン酸を得る方法である （特開平 7— 309

864号公報および特開平 8— 198819号公報） 。 しかしながら、 この方法 では目的物の収率が約 10— 30%と低く、 工業的に満足できる方法ではない。 さらに、 5—ァミノ一 8—メチルキノロンカルボン酸 [化合物 (1) において ヽ R³=NH₂， R⁴=Me, Y = Hである化合物] と塩基性置換基化合物とを適 当な溶媒中、 適当な塩基を共存させ加熱する方法が知られている。 すなわち、 ジ メチルスルホキシド中、 トリエチルァミン存在下で、 約 100°Cにて 87時間加 熱攪拌させた後処理し、 得られた結晶を通常行われる方法によりアミノ基の脱保 護を行って精製し、 5—アミノー 7— [ (3 S, 4 S) —3—アミノー 4—ェチ ル一 1一ピロリジニル] 一 1ーシクロプロピル一 6， 7—ジフルオロー 1, 4— ジヒドロー 8—メチルー 4 _ォキソキノリン一 3—力ルボン酸 （特開平 8— 25

9561公報） を得る方法 （下記式） ：

あるいは、 5—ァミノ一 7— [ (S) 一 7—アミノー 5—ァザスピロ [2. 4' ] ヘプトー 5—ィル]一 1ーシクロプロピル一 6 , 7—ジフルオロー 1， 4ージ ヒドロ一 8—メチル一4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸 (Chem. Pharm. Bui 1., , 1376(1996)) を得る方法 (下記式) ：

である。

しかしながら、 これらの方法でも最終物の収率は各々 3 8 %、 5 6 %と低く、 先の方法よりも若干の収率の向上は認められるが、 やはり工業的に満足できる方 法ではない。

この様に、 5—アミノー 8—メチルキノロンカルボン酸誘導体の従来の製造方 法は、 工業的製造方法としては満足し得るものではなかった。

このような状況の下、 本願発明者らは従来法である本願発明の式 （1 ) で表さ れる化合物において、 Y =— B (R⁵ ) ₂のホウ素キレート化合物 [ ( 5—ァミノ 一 1—シクロプロピル _ 6 , 7—ジフルオロー 1 ， 4—ジヒドロ一 8—メチル一 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸一 0³ , 0⁴ ) ジフルォロホウ素] と塩基性 置換基化合物との反応が低収率となる原因を検討した。

その結果、 ホウ素キレート化合物は、 加熱によって脱キレート化が起こり易い ことが判明した。 このため、 反応促進のために反応温度を上昇させると、 塩基性 置換基化合物との反応よりもホウ素キレートキノ口ン化合物での脱キレート化が 優先して進行し （例えば、 3 0 °Cから 4 0 °Cの加温であっても） 、 一方この脱キ レート化によって生じた化合物はこの温度では塩基性置換基化合物との置換反応 がほとんど進行しないことを確認した。

また、 カルボン酸型キノロン化合物 [ 5—ァミノ一 1—シクロプロピル— 6 ， 7—ジフルオロー 1 ， 4—ジヒドロ一 8—メチル一 4—ォキソキノリン一 3—力 ルボン酸自体のように、 3位のカルボキシル基が誘導体化されていない化合物] とピロリジン誘導体の置換反応では、 高温加熱 （1 1 0 °C) 条件下、 開放系での 反応を行っている。 この方法では、 置換反応と同時にカルボン酸キノロン化合物 自身の分解反応が競争的に起こり、 反応液の着色に加えて反応系が複雑ィ匕するこ とが判明した。 すなわち、 原料化合物の分解によって置換体の収量が低下し、 さ らに反応系の複雑化と着色によって最終目的物の精製が困難となつて一層の収率 低下をきたすと発明者は考えた。

さて芳香族ハロゲン化合物とァミン類との置換反応では、 適当な溶媒中で超高 圧下で反応を行うことで反応が飛躍的に進行することが知られている （Heterocy cles， 21, 319( 1988) ;Chem. Lettリ 1187(1987) ; Synthesis.. 1147 (1990) ;Tetra hedron Lett. , 3923(1990) ;Bull. Chem. Soc. Jpn.₃ M, 42(1991)参照) 。 しか しながら、 この様な高圧下における置換反応は、 ベンゼン、 ピリミジン、 ピラジ ン、 チアゾールなどの単環式ハロゲン化合物との反応が主であり、 ニ璟式ハロゲ ン化合物としてはべンゾキサゾ一ル、 ベンゾチアゾ一ルの数例が知られるのみで 、 4一キノロン化合物についての報告はない。

本願発明の目的は、 優れた抗菌活性、 体内動態および安全性を備えるキノロン 化合物、 とりわけ 7—置換— 5—ァミノ— 8—メチルキノロンカルボン酸誘導体 を、 効率的に製造できる方法を提供することにある。 発明の開示

本願発明者らは鋭意研究した結果、 5—アミノー 1—置換— 6 , 7—ジフルォ 口一 1， 4ージヒドロ一 8 _メチル一4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸と塩 基性置換基化合物との置換反応を高圧下で行うことにより、 上述のようなキノ口 ン原料化合物の分解反応を抑制し、 効率的に 5—ァミノ一 8—メチルキノロン力 ルボン酸誘導体を提供できることを見出し発明を完成した。

さらに本願発明者は、 5位のアミノ基がァシル化された化合物であるときに塩 基性置換基化合物との置換反応が速やかに進み、 特に加圧下の反応において優れ た効果を発揮することを見出して本願発明を完成させたものである。

すなわち、 本願発明は式 （1 )

[式中、 R¹は、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のアルケニル基 、 炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 3か ら 6の環状アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有して いてもよいへテロアリール基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 または炭素数 1 から 6のアルキルアミノ基を表し、 R²は、 水素原子または炭素数 1から 6のアルキルチオ基を表すが、

この R²と上記の R¹とは、 これらが結合している炭素原子および窒素原子と一 緒になって環状構造を形成するように一体化してもよいが、 この璟は、 硫黄原子 を構成原子として含んでもよく、 さらにこの環は、 炭素数 1から 6のアルキル基 を置換基として有していてもよい。

R³は、 水素原子、 アミノ基、 チオール基、 ハロゲノメチル基、 炭素数 1から 6 のアルキル基、 炭素数 2から 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基 、 または炭素数 1から 6のアルコキシ基を表すが、

このうちのァミノ基は、 ホルミル基、 炭素数 1から 6のアルキル基および炭素 数 2から 5のァシル基からなる群から選ばれる 1以上の基を置換基として有して いてもよい。

R⁴は、 水素原子、 アミノ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲノメチル基、 ノヽ 口ゲノメトキシ基、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のアルケニル 基、 炭素数 2から 6のアルキニル基、 または炭素数 1から 6のアルコキシ基を表 すが、

このうちのァミノ基は、 ホルミル基、 炭素数 1から 6のアルキル基および炭素 数 2から 5のァシル基からなる群から選ばれる 1以上の基を置換基として有して いてもよい。

さらにこの R⁴と上記の R¹とは、 これらが結合している炭素原子および窒素原 子と一緒になつて環状構造を形成するように一体ィ匕してもよいが、 この環は、 酸 素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を構成原子として含んでもよく、 さらにこの 環は、 炭素数 1から 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。

X¹は、 水素原子またはハロゲン原子を表し、

X²は、 ハロゲン原子を表し、

Yは、 水素原子、 フエニル基、 ァセトキシメチル基、 ビバロイルォキシメチル基 、 エトキシカルボニル基、 コリン基、 ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル 基、 フ夕リジニル基、 5—アルキル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソールー 4一 ィルメチル基、 3—ァセトキシ— 2—ォキソプチル基、 炭素数 1から 6のアルキ ル基、 炭素数 2から 7のアルコキシメチル基、 炭素数 1から 6のアルキレン基と フェニル基とから構成されるフエニルアルキル基、 または次式

-B (R⁵) ₂

(式中、 R⁵は、 フッ素原子または炭素数 2から 7のァシルォキシ基を表す。 ） で表される基を表す。 ]

で表される化合物に対し、 次式

R-H

(式中、 Rは、 窒素原子を結合部位とする含窒素塩基性置換基を表す。 ） で表わされる含窒素塩基性化合物を、 所望により塩基の共存下、 加圧条件下で反 応させることを特徴とする、 式 （2)

(式中、 R R²、 R³、 R⁴、 R、 X¹および Yは、 先の定義と同じである。 ） で表される化合物の製造方法に関するものである。

さらに本願発明は、 式 （1) の化合物が、 式 （Α)

[式中、 X¹は、 水素原子またはハロゲン原子を表し、 X²は、 ハロゲン原子を表 し、 X³は、 水素原子またはハロゲン原子を表し、 R^lsは、 水素原子またはァシ ル基を表し、 R¹⁷は、 ァシル基を表し、 R¹⁸は、 水素原子、 炭素数 1から 6のァ ルキル基、 または次式

-B (R⁵) ₂

(式中、 R⁵は、 ハロゲン原子またはァシルォキシ基を表す。 ） で表されるホウ素含有置換基を表す。 ]

で表される化合物である上記の製造方法に関するものでもある。

そして、 R⁵が、 ハロゲン原子またはアルキルカルボニルォキシ基である上記の 製造方法；

が、 フッ素原子またはァセチルォキシ基である上記の製造方法；

含窒素塩基性化合物 （R— H) が、 式 （B)

[式中、 R¹³および R^2flは、 各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 または ァミノ置換シクロプロピル基 （このアミノ基は置換基または保護基を有していて もよい。 ） を表すか、 あるいは R¹⁹および R^2flは、 一体ィ匕して次式

- (CH₂)「

で表される基となってピロリジン環と共にスピロ環状構造を形成してもよく、 R ²¹は、 ハロゲン原子を表すかまたは置換基もしくは保護基を有していてもよいァ ミノ基を表す。 ]

で表される化合物である上記の製造方法；

R¹⁹および： R^2Dが、 次式

― (CH₂)「

で表される基であり、 R²¹が、 置換基もしくは保護基を有していてもよいアミノ 基である上記の製造方法；

ァミノ基が、 （S) —配位のアミノ基である上記の製造方法；

R¹⁹が、 水素原子であり、 R^2flが、 ァミノ置換シクロプロピル基 （このアミノ基 は置換基または保護基を有していてもよい。 ） であり、 R²¹が、 ハロゲン原子で ある上記の製造方法；

R²¹が、 フッ素原子である上記の製造方法；

R^2Gおよび R²¹が、 シス配置である上記の製造方法；

R^2flが、 （R) —配位であり、 R²¹が、 （S) —配位である上記の製造方法； 等にも関するものである。 さらに本願発明は、 式 （A)

[式中、 X¹は、 水素原子またはハロゲン原子を表し、 X²は、 ハロゲン原子を表 し、 X³は、 水素原子またはハロゲン原子を表し、 R^lfiは、 水素原子またはァシ ル基を表し、 R¹⁷は、 ァシル基を表し、 R¹⁸は、 水素原子、 炭素数 1から 6のァ ルキル基、 または次式

-B (R⁵) ₂

(式中、 R⁵は、 ハロゲン原子またはァシルォキシ基を表す。 ）

で表されるホウ素含有置換基を表す。 ]

で表される化合物に関するものでもあり、 さらに以下の各化合物にも関する。 R¹⁶が、 水素素原子であり、 R¹⁷が、 ァシル基である上記の各化合物； R¹⁷が、 ァセチル基である上記の各化合物；

1ぉょび ³が、 フッ素原子である上記の各化合物；

R¹⁸が、 水素原子である上記の各化合物；

式 （C一 1)で表される化合物

[式中、 X¹は、 水素原子またはハロゲン原子を表し、 X³は、 水素原子またはハ ロゲン原子を表し、 R¹⁹および R^2Qは、 各々独立して、 水素原子、 低級アルキル 基、 またはァミノ置換シクロプロピル基 （このアミノ基は置換基または保護基を 有していてもよい。 ） を表すか、 あるいは R¹⁹および R^2flは、 一体化して次式 - (CH₂) ₂ - で表される基となってピロリジン環と共にスピロ環状構造を形成してもよく、 R ²¹は、 ハロゲン原子を表すかまたは置換基もしくは保護基を有していてもよいァ ミノ基 表す。 ] ；

R¹⁹および R²⁽⁾が、 次式

- (CH₂) ₂- で表される基であり、 R²¹が、 置換基もしくは保護基を有していてもよいアミノ 基である上記の化合物；

ァミノ基が、 （S) —配位のアミノ基である上記の化合物；

R¹⁹が、 水素原子であり、 R²°が、 ァミノ置換シクロプロピル基 （このアミノ基 は置換基または保護基を有していてもよい。 ） であり、 R²¹が、 ハロゲン原子で ある上記の化合物；

R²¹が、 フヅ素原子である上記の化合物；

R²°および R²¹が、 シス配置である上記の化合物；

R^2Qが、 は） —配位であり、 R²¹が、 （S) —配位である上記の化合物； 式 （C— 2) で表される化合物

[式中、 X¹は、 水素原子またはハロゲン原子を表し、 X³は、 水素原子またはハ ロゲン原子を表し、 は、 水素原子またはァシル基を表し、 R¹⁷は、 ァシル基 を表し、 R¹⁸は、 水素原子、 炭素数 1から 6のアルキル基、 または次式

- B (R⁵) ₂

(式中、 ： R⁵は、 ハロゲン原子またはァシルォキシ基を表す。 ）

で表されるホウ素含有置換基を表し、

R²²および R²³は、 各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 またはァミノ 置換シクロプロピル基 （このアミノ基は置換基を有していてもよい。 ） を表すか

、 あるいは R²²および R²³は、 一体化して次式

- (CH₂)「

で表される基となってピロリジン璟と共にスピロ環状構造を形成してもよく、 R ²³は、 ハロゲン原子を表すかまたは置換基を有していてもよいアミノ基を表す o ] ；

R²²および R²³が、 次式

― (CH₂) ₂ - で表される基であり、 R²⁴が、 置換基を有していてもよいアミノ基である上記 の化合物；

ァミノ基が、 （S) —配位のアミノ基である上記の化合物；

R²²が、 水素原子であり、 R²³が、 ァミノ置換シクロプロピル基 （このァミノ 基は置換基を有していてもよい。 ） であり、 R²⁴が、 ハロゲン原子である上記 の化合物；

R ²⁴が、 フヅ素原子である上記の化合物；

R²³および R²⁴が、 シス配置である上記の化合物；

R²³が、 （R) —配位であり、 R²⁴が、 （S) —配位である上記の化合物；

R¹⁶が、 水素素原子であり、 R¹⁷が、 ァシル基である上記の化合物；

R¹⁷が、 ァセチル基である上記の化合物；

X ¹および X ³が、 フッ素原子である上記の各化合物；

R¹⁸が、 水素原子である上記の各化合物；

等である。

本発明の製造方法は、 例えば以下に示す置換反応を、

(1) (2) (式中、 R R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R、 X¹、 X²および Yは、 先の定義に 等しい。 ）

加圧の条件下によつて実施することを特徴とする。

先ず、 式 （1 ) または式 （2 ) で表される化合物の置換基について説明する。 置換基; R¹は、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のアルケニル基 、 炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、 置換基を有する炭素数 3から 6の環状 アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよい ヘテロァリール基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 または炭素数 1から 6のァ ルキルアミノ基である。

ここで、 炭素数 1から 6のアルキル基としては、 ェチル基が特に好ましい。 炭 素数 2から 6のアルケニル基としては、 ビニル基または 1一イソプロぺニル基が 好ましい。 炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基としては、 2 _フルォロェチル 基が好ましい。 置換基を有する環状アルキル基の置換基としてはハロゲン原子が よく、 ハロゲン原子としてはフッ素原子が特に好ましい。

置換基を有してもよいァリール基としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のァ ルキル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基等からなる群から選ばれる 1から 3の 基を置換基として有していてもよいフエ二ル基等を挙げることができ、 フェニル 基、 2—フルオロフェニル基、 4一フルオロフェニル基、 2 , 4—ジフルオロフ ェニル基、 2—フルオロー 4—ヒドロキシフエニル基、 3—アミノー 4 , 6—ジ フルオロフェニル基および 4 , 6—ジフルオロー 3—メチルァミノフエニル基が 好ましい。

ヘテロァリール基は、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選ばれる 1以上の異 原子を含む、 5員璟または 6員環の芳香族複素璟化合物から導かれる置換基であ る。置換基 R ¹のへテロァリ一ル基としては例えば、 ピリジル基、 ピリミジル基 等を挙げることができる。 これらの璟上の置換基としては、 アルキル基やハロゲ ン原子等が好ましい。 6—ァミノ— 3， 5—ジフルオロー 2—ピリジル基が特に 好ましい。

炭素数 1から 6のアルコキシ基としてはメトキシ基が好ましい。 炭素数 1から 6のアルキルアミノ基としてはメチルァミノ基が好ましい。

置換基 R¹としては、 ハロゲノシクロアルキル基が好ましく、 2—ハロゲノシ クロプロピル基が好ましい。 このハロゲン原子としてはフヅ素原子が好ましい。 置換基 R²は、 水素原子または炭素数 1から 6のアルキルチオ基を表すか、 あ るいは R²と とが、 これらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒にな つて炭化水素系の環状構造を形成するように一体ィ匕してもよい。 このように形成 された環は、 硫黄原子を構成原子として含んでもよく、 さらにこの環は炭素数 1 から 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。 ここで形成される環は、 4員環から 6員環の大きさのものでよく、 さらにこの環は、 飽和でも、 部分飽和 でもあるいは不飽和のいずれであってもよい。 このようにして形成される縮合璟 構造としては、 次に示すものを挙げることができる。

Alkyl or H 置換基 X¹は、 水素原子またはハロゲン原子であるが、 ハロゲン原子の場合は フッ素原子が好ましい。 これらのうちではフッ素原子または水素原子が置換基と して好ましい。

置換基 R³は、 水素原子、 アミノ基、 チオール基、 ハロゲノメチル基、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアル キニル基、 または炭素数 1から 6のアルコキシ基を表すが、

このうちのァミノ基は、 ホルミル基、 炭素数 1から 6のアルキル基および炭素 数 2から 5のァシル基からなる群から選ばれる 1以上の基を置換基として有して いてもよい。

アルキル基としては、 炭素数 1から 6の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが 、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 ノルマルプロピル基およびイソプロピル基で ある。 アルケニル基としては、 炭素数 2から 6の直鎖状または分枝鎖状のもので よいが、 好ましくはビニル基である。 アルキニル基としては、 炭素数 2から 6の 直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、 好ましくはェチニル基である。 ハロゲノ メチル基のハロゲンとしては、 特にフッ素原子が好ましく、 その数は 1から 3で よい。 アルコキシ基としては、 炭素数 1から 6のものでよいが、 好ましくはメト キシ基である。

置換基 R³は、 水素原子、 アルキル基、 またはァミノ基が好ましく、 これらの うちではメチル基または無置換のァミノ基が好ましい。

置換基 R³が、 アミノ基またはチオール基である場合、 これらは通常使用され ている保護基によって保護されていてもよい。

このような保護基の例としては、 例えば、 第三級ブトキシカルボニル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボニル基等の （置換） アルコキシカルボニル基 ；ベンジルォキシカルボニル基、 パラメトキシベンジルォキシカルボニル基、 パ ラニトロべンジルォキシカルボニル基等の （置換） ァラルキルォキシカルボニル 基；ァセチル基、 メ トキシァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 クロロアセチ ル基、 ビバロイル基、 ホルミル基、 ベンゾィル基等の （置換） ァシル基；第三級 プチル基、 ベンジル基、 パラニトロべンジル基、 パラメトキシベンジル基、 トリ フエニルメチル基等の （置換） アルキル基または （置換） ァラルキル基；メトキ シメチル基、 第三級ブトキシメチル基、 テトラヒドロビラニル基、 2 , 2， 2 - トリクロ口エトキシメチル基等の （置換） エーテル類； トリメチルシリル基、 ィ ソプロピルジメチルシリル基、 第三級プチルジメチルシリル基、 トリベンジルシ リル基、 第三級プチルジフエニルシリル基等の （アルキルおよび Zまたはァラル キル） 置換シリル基類を挙げることができる。 これらの置換基によって保護され た置換基を有する化合物は、 特に製造中間体として好ましい （ここで 『 （置換） 』 とは、 置換基を有していてもよいとの意味である。 ） 。

R⁴は、 水素原子、 アミノ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲノメチル基、 ハロゲノメ トキシ基、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のァルケ二 ル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基、 または炭素数 1から 6のアルコキシ基を 表すが、

このうちのァミノ基は、 ホルミル基、 炭素数 1から 6のアルキル基および炭素 数 2から 5のァシル基からなる群から選ばれる 1以上の基を置換基として有して いてもよい。

アルキル基としては、 炭素数 1から 6の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが 、 好ましくは、 メチル基、 ェチル基、 ノルマルプロピル基およびイソプロピル基 である。 アルケニル基としては、 炭素数 2から 6の直鎖状または分枝鎖状のもの でよいが、 好ましくはビニル基である。 アルキニル基としては、 炭素数 2から 6 の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、 好ましくはェチニル基である。 ハロゲ ノメチル基のハロゲンとしては、 特にフッ素原子が好ましく、 その数は、 1から 3でよい。 アルコキシ基としては、 炭素数 1から 6のものでよいが、 好ましくは メトキシ基である。 ハロゲノメトキシ基のハロゲンとしては、 特にフッ素原子が 好ましく、 その数は、 1から 3でよい。

これらの置換基のうちでは、 アルキル基またはアルコキシ基が好ましい。 さら に好ましいものは、 メチル基およぴェチル基である。

さらにこの R⁴と先に述べた R ¹は、 これらが結合している炭素原子および窒素 原子と一緒になつて炭化水素系の環状構造 （環の大きさは、 4員環から 7員環で あって、 飽和であっても、 部分飽和でも、 不飽和であってもよい。 ） を形成する ように一体化してもよいが、 この様にして形成された環は、 酸素原子、 窒素原子 あるいは硫黄原子を構成原子として含んでもよく、 さらにこの環は、 炭素数 1か ら 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。 このようにして形成される 縮合環構造としては、 次に示す構造のものを挙げることができる。

これらの縮合環系のうちでは、 2， 3—ジヒドロー 7—ォキソ一 7 H—ピリド [ 1 , 2 , 3 - d e ] [ 1 . 4 ] ベンゾォキサジン一 6—カルボキシ一 1 0—ィ ル基、 特にその 3位 （S ) —メチル体が好ましい。

R³と R⁴の組み合わせとして好ましいのは、 R³が、 アミノ基、 水素原子、 ま たは炭素数 1から 6のアルキル基で、 R⁴が、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭 素数 1から 6のアルコキシ基、 ハロゲノメトキシ基、 または水素原子の場合であ る。

さらに好ましい組み合わせとしては R³が、 アミノ基、 水素原子、 またはメチ ル基で、 R⁴が、 メチル基、 メトキシ基、 ジフルォロメトキシ基、 または水素原 子の場合である。

特に好ましい組み合わせとしては、 R³が、 アミノ基、 水素原子、 またはメチ ル基で、 R⁴がメチル基またはメトキシ基の場合である。

これらの R³および R⁴に対して、 X¹は、 フッ素原子が好ましい。

置換基 X¹および X²が各々ハロゲン原子の場合、 X¹はフヅ素原子が特に好ま しい。

X²は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 置換もしくは無置換のフエニルス ルホニル基、 または炭素数が 1から 3の置換もしくは無置換のアルキルスルホ二 ル基等の脱離基としての機能する置換基を表す。

Yは力ルポキシル基を構成するかまたは力ルポキシエステルを構成する基であ る。 カルボキシエステルである場合、 当該化合物は合成中間体やプロドラッグと して有用である。 例えば、 アルキルエステル類やべンジルエステル類、 アルコキ シアルキルエステル類、 フェニルアルキルエステル類およびフェニルエステル類 は合成中間体として有用である。

また、 プロドラッグとして用いられるエステルとしては、 生体内で容易に切断 されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルであり、 例えば、 ァセトキ シメチルエステル、 ビバロイルォキシメチルエステル、 エトキシカルボニルエス テル、 コリンエステル、 ジメチルアミノエチルエステル、 5 rンダニルエステ ルおよびフ夕リジニルエステル、 5—アルキル一 2—ォキソ— 1， 3—ジォキソ 一ルー 4—ィルメチルエステル、 そして 3—ァセトキシ— 2—ォキソプチルエス テル等のォキゾアルキルエステルを挙げることができる。

さらに Yが式：

- B ( R⁵ ) ₂

で表される構造の基であるとき、 R⁵はフッ素原子または炭素数 2から 7のァシ ルォキシ基である。 ァシルォキシ基のァシル部分は脂肪族ァシル基でも芳香族ァ シル基でもいずれでもよい。 脂肪族ァシル基としてはアルキルカルボニル基であ ればよい。 芳香族ァシル基としてはベンゾィル基を挙げることができる。 ； R ⁵の ァシルォキシ基としてはァセチルォキシ基を用いるのが最も簡便である。

R¹のハロゲノシクロプロピル基について述べる。 置換するハロゲン原子とし てはフッ素原子および塩素原子を挙げることができるが、 特にフッ素原子が好ま しい。

この部分での立体的な環境は、 シクロプロパン環に関し、 ハロゲン原子とピリ ドンカルボン酸部分がシス配置であるのが特に好ましい。 さらに好ましくは （1 R , 2 S ) 一 2—フルォロシクロプロピル基である。

この R ¹のシス— 2—ハロゲノシクロプロピル部分だけでいわゆる対掌体関係 の異性体が存在するが、 これらのいずれにも強い抗菌活性と高い安全性が認めら れた。

一方、 含窒素塩基性化合物とは、 置換反応によって塩基性の置換基を導入でき る化合物であり、 R— H (式中、 Rは、 窒素原子を結合部位とする含窒素塩基性 置換基を表す） で表される。

式 （1 ) の化合物の好ましい例として化合物 (A) を挙げることができる。

[式中、 X¹は、 水素原子またはハロゲン原子を表し、 X²は、 ハロゲン原子を表 し、 X³は、 水素原子またはハロゲン原子を表し、 R^{1 6}は、 水素原子またはァシ ル基を表し、 R^{1 7}は、 ァシル基を表し、 R^{1 8}は、 水素原子、 炭素数 1から 6のァ ルキル基、 または次式

- B ( ⁵ ) ₂

(式中、 はハロゲン原子またはァシルォキシ基を表す。 ）

で表されるホウ素含有置換基を表す。 ]

置換基 R ^{1 6}は、 水素原子またはァシル基を表す。 ァシル基としては、 脂肪族 または芳香族のいずれでもよく、 これらはさらに置換基を有していてもよい。 こ の様な置換基としては、 例えば、 低級アルキル基およびハロゲン原子を挙げるこ とができる。 アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基類等であり 、 ハロゲン原子としてはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等である。

ァシル基としては例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロパノィル基、 プチ口 ィル基、 ベンゾィル基、 フルォロアセチル基、 ジフルォロアセチル基、 トリフル ォロアセチル基、 クロロアセチル基、 ジクロロアセチル基、 トリクロロアセチル 基等を挙げることができる。 これらのうちではァセチル基、 または置換ァセチル 基が好ましく、 より好ましくはァセチル基である。

： ^{1 7}はァシル基であるが、 このァシル基は R ^{1 6}において述べたものと同じに 考えればよい。 R ^{1 6}と R ^{1 7}が同時にァシル基のときは、 これらは同一でも異な つていてもいずれでもよい。

R ^{1 8}は、 水素原子、 低級アルキル基、 または次式 - B ( ⁵) ₂

(式中、 R ⁵はハロゲン原子またはァシルォキシ基を表す。 ）

で表されるホウ素含有置換基である。

R ⁵が低級アルキル基のとき、 これらは炭素数 1から 6で、 直鎖状でも分枝鎖 状でも、 いずれであってよく、 さらには環状部分が含まれていてもよい。 アルキ ル基として具体的にはメチル基、 ェチル基、 ィソプロピル基等を挙げることがで o

R ^{1 8}が上記構造のホウ素含有置換基であるとき、 R ⁵はハロゲン原子であるか またはァシルォキシ基が好ましい。 ハロゲン原子としては、 フッ素原子が好まし い。 またァシルォキシ基の場合、 ァシル基としては R ^{1 6}および R ^{1 7}において例 示した様なァシル基であればよい。 ァシル基としては、 ァセチル基または置換ァ セチル基が好ましい。 さらに好ましくはァセチル基である。 ホウ素含有置換基と しては、 ジハロゲノホウ素基が好ましく、 とりわけジフルォロホウ素基が好まし い。

キノ口ン系化合物の母骨核の具体例を以下に示す。

これらの化合物と反応させる塩基性置換基化合物 (R - H) について述べる, R— Hは、 例えば式 （3 ) で表わされ、 6\

7Z N-H (3)

R 式中、 R⁶および R⁷は、 同一または異なって、 置換基群 （ハロゲン、 C! ₆アル キル基、 Ci - sアルコキシ基） から選択される任意の基によって置換されていて もよい炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 6か ら 1 0のァリール基、 炭素数 7から 1 2のァラルキル基、 炭素数 1から 6のァシ ル基、 炭素数 3から 6のシクロアルキル基、 または、 水素原子、 から選ばれる任 意の置換基を示し、 上記シクロアルキル基、 ァリ一ル基、 ァラルキル基は、 窒素 原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1以上の異原子を含みへテロ環とな つてもよい、 との特徴を有している。

その具体的な例として、 ェチルァミン、 プチルァミン、 ジェチルァミン、 イソ プロピルァミン、 t e rt—プチルァミン、 ジイソプロピルァミン、 ベンジルァ ミン、 ペンジルメチルァミン、 ジペンジルァミン、 シクロプロピルァミン、 シク 口へキシルァミン、 ァニリン等のアミン化合物、 さらにこれらの無置換ィ匕合物に 上記置換基群の中より任意に選択される置換基を置換した化合物を挙げることが できる。

あるいは、 R⁶および R⁷は、 これらが結合する窒素原子と一緒になつて璟を形 成してもよく、 ここで形成された環は、 単環式、 二環式、 または三環式の含窒素 複素環置換基であり、

この含窒素複素環式置換基は、 飽和または不飽和でよく、 さらに窒素原子、 酸素 原子および硫黄原子から選ばれる 1以上の異原子を含んでいてもよく、 そしてビ シクロ構造もしくはスピロ環状構造となってもよく、

さらにこの複素環式置換基は、 置換基群①， ②， ③から選ばれる任意の 1以上 の基が置換してもよい、 との特徴を有している。

置換基群① C₆ _ i。ァリ一ル基、 ヘテロァリール基 （ 5員環または 6員環であつ て、 N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ原子を 1個から 4個含んでいてよい） 、 C_{7 12}ァラルキル基、 C_6-10ヘテロァラルキル基 （N、 0、 Sから任意に選ば れるヘテロ原子を 1個から 4個含んでいてよい）

置換基群② アミノ基、 CHアルキル基、 C_1-6アルキルアミノ基、 — ₆アル キルチオ基、 C_1-6ハロゲノアルキル基、 C_1-6アミノアルキル基

置換基群③ ハロゲン原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 〇ぃ₆アルコキシ基 ここで、 置換基を有していてもよい置換基群①とは、 置換基群 A (ァミノ基、 ハロゲン、 水酸基、 力ルバモイル基、 C₂_₆アルキル基、 C_2-6アルコキシ基、 C _2-6アルキルアミノ基、 C_2-6アルキルチオ基、 チオール基、 ニトロ基、 シァノ基 、 カルボキシル基、 フエニル基、 C₂_₆アルコキシカルボニル基、 C₂_₅ァシル基 ) 、 および置換基群 B (ハロゲン、 水酸基、 C ₆アルコキシ基、 C ₆アルキル チォ基） から選ばれる任意の 1以上の基が置換したアルキル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 アルコキシカルボニル基、 ァシル基から選ばれる任意の 1以上 の基が置換基として好ましい。

置換基を有していてもよい置換基群②、 ③とは、 ₆アルキル基、 〇ト₆アル コキシ基、 C₆ i。ァリ一ル基およびへテロアリ一ル基 （ 5員璟または 6員環であ つて、 N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ原子を 1個から 4個含んでいてよい

) 、 から選ばれる 1以上の基が置換基として好ましい。

置換基群②のアルキル基部分は、 環状構造を有していてもよく、

上記置換基群 Aのァミノ基、 および置換基群②のァミノ基およびアミノ基部分は

、 置換基群 C (水酸基、 ハロゲン、 ₆アルキルチオ基、 〇ぃ ₆アルコキシ基） から選ばれる 1以上の基を有していてもよい C_{1 - 6}アルキル基 （このアルキル基 は、 環状構造を有していてもよい） を 1または 2置換基として有していてもよく

、 （アルキル基が 2であるときは同一でも異なっていてもよい。 ） また、 保護基 によって保護されていてもよい。

さらに好ましくは、 分子内に存在する窒素原子が結合部位である、 単環式、 二 環式、 または三環式の含窒素複素環置換基であり、

この含窒素複素璟置換基は飽和または不飽和であって、 窒素原子、 酸素原子お よび硫黄原子から選ばれる 1以上の異原子をさらに含んでいてもよく、

さらにこの含窒素複素環置換基は、 ハロゲン原子、 アミノ基、 水酸基、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、 炭素数 1から 6 のァミノアルキル基および炭素数 1から 6のアルキル基を 1もしくは 2有するァ ルキルアミノ基、 からなる群から選ばれる 1以上の基を置換基として有していて もよく、

これらのアルキル基、 ハロゲノアルキル基、 アミノアルキル基およびアルキル ァミノ基のアルキル基部分は環状構造を有していてもよく、 さらにハロゲン原子 、 炭素数 1から 6のアルキル基および炭素数 1から 6のアルコキシ基からなる群 から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく、

また、 アミノ基、 アミノアルキル基およびアルキルアミノ基のアミノ基は保護 基によって保護されていてもよい、 との特徴である。 『アルキル基部分が環状構造を有する』際に形成される環状構造としては、 含 窒素複素環置換基にスピロ環状構造を形成して結合する場合、 シクロアルキレン 基となつて結合の一方が含窒素複素璟置換基に結合する場合、 含窒素複素環置換 基にアルキル基が結合してこの鎖状でスピロ環状構造が形成されるかまたはシク 口アルキル構造を形成する場合等がある。

この置換基 Rとしては、 以下に示す構造のものを例示することができる。

[式中、 R^{1 2}および R^{1 3}は、 各々独立して、 水素原子、 炭素数 1から 6のアルキ ル基、 炭素数 3から 6の環状アルキル基、 炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基 、 炭素数 1から 6のヒドロキシアルキル基、 またはァミノ基の保護基を表すか、 あるいは R^{1 2}および R^{1 3}がー体ィ匕して、 炭素数 2から 6のポリアルキレン鎖を形 成して、 R^{1 2}および R^uが結合する窒素原子を含んで環状構造を形成してもよく

R^{1 4}および R^{1 5}は、 各々独立して、 水素原子、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭 素数 3から 6の環状アルキル基、 炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、 または 炭素数 1から 6のヒドロキシアルキル基を表すか、

あるいは R^{1 4}および R^{1 5}が一体ィ匕して、 炭素数 2から 6のポリアルキレン鎖を 形成して、 R ^{1 4}および R ^{1 5}が結合する炭素原子を含んで環状構造を形成してもよ

R〃は、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素 数 3から 6の環状アルキル基、 炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、 炭素数 1 から 6のヒドロキシアルキル基、 または炭素数 2から 6のポリアルキレン基 （こ の場合、 R〃が結合する原子を含んで環状構造を形成する。 ） を表し、 mおよび nは、 各々独立に、 1から 4の整数を表す。 ]

ァミノ基の保護基の例としては、 例えば、 第三級ブトキシカルボニル基、 2， 2， 2—トリクロロエトキシカルボニル基等の （置換） アルコキシカルボニル基 ；ベンジルォキシカルボニル基、 パラメトキシベンジルォキシカルボニル基、 パ ラニトロべンジルォキシカルボニル基等の （置換） ァラルキルォキシカルボニル 基；ァセチル基、 メ トキシァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 クロロアセチ ル基、 ビバロイル基、 ホルミル基、 ベンゾィル基等の （置換） ァシル基；第三級 プチル基、 ベンジル基、 パラニトロべンジル基、 パラメトキシベンジル基、 トリ フエニルメチル基等の （置換） アルキル基または （置換） ァラルキル基；メトキ シメチル基、 第三級ブトキシメチル基、 テトラヒドロビラニル基、 2， 2， 2— トリクロ口エトキシメチル基等の （置換） エーテル類； トリメチルシリル基、 ィ ソプロピルジメチルシリル基、 第三級プチルジメチルシリル基、 トリベンジルシ リル基、 第三級プチルジフエニルシリル基等の （アルキルおよび Zまたはァラル キル） 置換シリル基類を挙げることができる。

化合物 ( 3 ) のうち好ましい化合物として化合物 （B ) を挙げることができる

[式中、 R^{1 3}および R^{2 Q}は、 各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 または ァミノ置換シクロプロピル基（このアミノ基は置換基または保護基を有していて もよい。 ） を表すか、 あるいは R^{1 9}および R² °は、 一体化して次式

一 ( C H₂ ) ₂ - で表される基となってピロリジン環と共にスピロ環状構造を形成してもよく、 R ^{2 1}は、 ハロゲン原子を表すかまたは置換基もしくは保護基を有していてもよいァ ミノ基を表す。 ]

R ^{1 9}、 R ^{2 0}および R ^{2 1}は、 ピロリジン璟上の置換基である。 このうち、 R ^{1 9} および R^2Gは、 各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 またはァミノ置換 シクロプロピル基 （このアミノ基は置換基または保護基を有していてもよい。 ） を表すか、 あるいは R¹⁹と R^2Qが一体化して次式

- (CH₂)「

で表される基となってピロリジン璟と共にスピロ環状構造を形成してもよい。 R ²¹は、 ハロゲン原子であるか、 または置換基もしくは保護基を有していてもよ ぃァミノ基である。

R¹⁹および R²⁰が低級アルキル基であるとき、 これらは、 炭素数 1から 6で 、 直鎖状でも分枝鎖状でも、 いずれであってよく、 さらには環状部分が含まれて いてもよい。 アルキル基として具体的にはメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基 等を挙げることができる。

R¹⁹および R^2Gは、 ァミノ置換シクロプロピル基であってもよいが、 すなわ ち、 置換基または保護基を有していてもよいアミノ基が、 シクロプロパン環上に 置換したシクロプロピル基である。

シクロプロパン環上のアミノ基の保護基としては、 この分野において通常使用 されるものであれば特に制限はなく、 先に例示したものでよい。

保護基以外の置換基としては、 低級アルキル基を挙げることができ、 先に示し た低級アルキル基と同様のものを挙げることができる。

シクロプロピル基上のァミノ基の置換位置は、 シクロプロピル基がキノ口ン母 核の 7位と結合する炭素原子上を挙げ得ることができるが、 これ以外の位置であ てもよい。

R²¹がハロゲン原子のときは、 フッ素原子または塩素原子である。 また、 置 換基または保護基を有していてもよいアミノ基であるときは、 これらの保護基や 置換基は、 R ¹⁹または R ²⁰がァミノ置換シクロプロピル基であるときのァミノ 基の場合と同じに考えればよい。

R²²、 R²³および R²⁴は、 上記の R¹⁹、 R²⁰および R²¹と同じくピロリジン 環上の置換基である。 R²²、 R²³および R²⁴は、 R¹⁹、 R²⁰および R²¹から保 護基を除去したアミノ基であるか、 または保護基を除去したアミノ基を含む置換 基であることが異なるが、 それ以外の置換基のときにはこれらと同じに考えれば よい。

置換基 Rとしてより好ましい例は、 以下に示すものである。

本願発明の製法に関する各工程について、 5—ァミノ一 8—メチルキノ口ン化 合物を例として以下に詳細に説明する。 化合物 ( A ) » ^告する工程 「化合物 ( F. ) より Ί

この工程ではキノロン骨格の 5位 （またはそれに相当する部位） のアミノ基を ァシル化反応によってァシルァミノ基に変換する工程である。 なお、 ホウ素キレ ート化反応とは 3位 （またはそれに相当する部位） の、 エステルであってもよい カルボキシル基部分にホウ素含有置換基を導入する反応のことであるがこれらを 同時に行えることを本願発明者は見出した。 これらの反応の出発原料としては、 例えば式 （E )

(式中、 X¹は、 水素原子またはハロゲン原子を表し、 X²および X³は、 各々独 立にハロゲン原子を表し、 R ^{2 5}は、 水素原子または炭素数 1から 6のアルキル 基を表す。 ）

の化合物を使用すればよい。

本工程のァシル化反応に用いるァシル化剤としては、 酸無水物や酸ハロゲン化 物を使用すればよい。 酸無水物としては、 無水酢酸、 無水トリフルォロ酢酸、 無 水フエニル酢酸、 無水プロピオン酸、 無水安息香酸等を挙げることができる。 酸 ハロゲン化物としては、 ァセチルクロリド、 ァセチルプロミド、 プロピオニルク

Z5 ロリ ド、 安息香酸クロリ ド等を例示できる。

ァシル化剤の使用量は化合物 （E ) に対して 1当量から大過剰を使用すればよ い。 酸ハロゲン化物を使用する場合は、 例えばトリェチルァミン、 ピリジン等の 三級アミン類、 含窒素複素環化合物 （芳香族、 飽和、 部分飽和のいずれでもよい 。 ） を併用することが好ましい。

ァシル化反応とホウ素キレ一ト化反応を同時に行う場合のァシル化剤としては 、 塩基を必要としない酸塩化物の使用が好ましく、 上記の反応条件にしたがって 実施できる。

ホウ素キレ一ト化反応のために使用するホウ素キレート化剤としては、 カルボ キシル基やカルボニル基とホウ素キレートを形成させ得るホウ素化合物を用いれ ばよい。 具体的には、 三ハロゲン化ホウ素化合物を使用すればよく、 これらのト リハロホウ素化合物のェ一テル錯体等を好適に使用することできる。 例えば、 三 フヅ化ホウ素ジェチルエーテル錯体、 三フヅ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体等 を挙げることができる。 さらにトリフルォロホウ素の類縁化合物である四フヅ化 ホウ酸 （テトラフルォロホウ酸） を使用してもよい。 これらを反応させることに よってジハロホウ素基、 特にジフルォロホウ素基を導入することができる。 特に テトラフルォロホウ酸は酸無水物の存在下に反応させることでァシル化とジハロ ホウ素キレート化の両方を同時に行うための試剤として好ましい。

ホウ素含有基としては、 ハロゲン置換ホウ素基だけではなくァシルォキシ置換 ホウ素基でもよい。 ァシルォキシホウ素基の導入はホウ酸と酸無水物によってァ シルォキシホウ素キレート化剤を予め調製してこれを反応させればよい。

ホウ素キレート化剤の使用量は化合物 ( E ) に対して 1当量から 1 0当量の範 囲でよく、 好ましくは 1当量から 5当量の範囲である。

本反応は溶媒中で実施してもよく、 使用する溶媒は反応に不活性なものであれ ばいずれのものも使用可能である。 例えばトルエン、 キシレン等の芳香族炭化水 素系溶媒；酢酸ェチル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一 テル等のエーテル系溶媒；アセトン、 メチルイソプチルケトン等のケトン系溶媒 ；ァセトニトリル等の二トリル系溶媒；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセト アミ ド、 N—メチルピロリ ドン等のアミ ド系湾媒；ジメチルスルホキシド等のス ルホキシド系溶媒；ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の塩素系溶媒等を挙げるこ とができる。 さらにァシル化試薬自体を溶媒兼用として使用してもよい。 特にァ シル化試薬として酸無水物を使用するときは溶媒兼用として使用するのが好まし い。 溶媒の使用量は化合物 ( E ) に対して 5から 2 0倍量 （例えば、 化合物 ( E ) 1 gに対して 5 m lから 2 0 m lの割合で） 用いればよい。

反応温度は一 3 0 °Cから溶媒もしくはァシル化剤の還流温度の範囲でよい。 ま た、 反応時間は、 通常、 1から 1 0時間の範囲であればよい。

本工程においてはァシル化のみを実施するか、 ァシル化とホウ素キレート化を 同時に実施するかの 2通りを選択することができる。 Ί位に塩基性置換基を導入 する次の工程を考えると、 ァシル化とホウ素キレート化とを同時に実施して得た 化合物の方が塩基性置換基化合物との反応性がよいため、 こちらを実施する方が 好ましい。 この場合において、 反応のし易さからするとホウ素キレート化はジフ ルォロホウ素化が好ましい。 すなわち、 酸無水物とジハロホウ素化剤との反応を 実施するのが好ましい。 具体的には、 無水酢酸とテトラフルォロホウ酸を反応さ せてアミノ基をァセチル化するとともに、 カルボキシル基部分にジフルォロホウ 素基を導入するのがよい。 塩某袢詈拇某化合物 ( - H » ) ^ せるェ稈

化合物 （2 ) を得るには化合物 ( 1 ) に対して塩基性置換基ィ匕合物

R - H

(式中、. Rは先の定義と同じである。 ）

を、 溶媒の存在下または非存在下に、 高圧下に反応させればよい。 この際、 所望 により酸受容体としての塩基を存在させてもよい。

本発明の製造方法において塩基性置換基ィ匕合物の使用量は、 一般式 （1 ) で示 されるキノロン化合物 1モルに対して、 1一 1 0モルの範囲でよく、 好ましくは 1—3モルの範囲であり、 さらに好ましくは、 1— 1 . 5モルの範囲である。 本発明の製造方法において使用される有機溶媒としては、 反応に不活性なもの であれば特に限定されないが、 特に、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素系 溶媒、 酢酸ェチル等のエステル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル 等のェ一テル系溶媒、 アセトン、 メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、 ァ セトニトリル等の二トリル系溶媒、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミ ド、 1 , 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン等のアミ ド系溶媒、 ジメチルスル ホキシド等のスルホキシド系溶媒、 スルホラン等のスルホン系溶媒、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルム等の塩素系溶媒等を挙げることができ、 好ましくは、 ァセト 二トリル、 ジメチルホルムアミ ド、 1， 3—ジメチル一 2—イミダゾリジノン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等が好適である。 なお、 溶媒を使用しなくと もよい場合もあり、 反応溶媒の存在は必須ではない。

本発明の製造方法において所望によって使用される酸受容体としての塩基は、 通常、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8—ジァ ザビシクロ [5. 4. 0] —7—ゥンデセン、 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2 . 2]オクタン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] —5—ノネン、 ピリジ ン等で、 トリアルキルァミン、 ァリ一ルジアルキルァミン、 （N—置換） 複素璟 化合物等の有機アミン類や、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリウ ム、 炭酸水素カリウム等で、 炭酸もしくは炭酸水素化合物のアルカリ金属、 アル カリ土類金属塩等の無機塩基類を挙げることができる。 塩基の使用量は等当量か ら過剰量までの間でよいが、 3当量程度までを使用するのが一般的である。 本発明の製造方法における反応の温度は、 下限が 0°C、 上限が 200°Cで、 使 用する溶媒の沸点までの範囲の温度で行えばよいが、 ホウ素キレート化させたキ ノロン化合物を使用するときは、 下限が 0°C；、 好ましくは 40°C、 上限が 80°C 、 好ましくは 50°Cである。

本発明の製造方法における反応中の圧力は、 下限が 1 X 10⁷ P a、 好ましく は 1. 5xl 0⁷Pa、 上限が 5 X 10⁸P aであり、 好ましくは 3. 5 x 10⁸ P aである。

高圧下の反応は、 反応容器はこのような高圧に十分耐えうる容器中で行えばよ い。 その一連の高圧反応操作を以下に示す。

①原料等を溶解した反応溶液を高圧反応用容器に移し、 高圧反応用容器内を所定 の温度まで加熱する。

②温度が一定になったのを確認した後、 反応溶液を油圧ポンプおよび油圧シリン ダと連結したピストンで直接、 所定の圧力まで加圧する。

③温度を保ちながら所定の時間放置して反応を進行させた後、 常圧にもどし、 反 応溶液を取り出す。

本発明の製造方法における反応時間は、 特に制限はないが、 3から 2 4時間程 度でよいが、 このようにして反応を行っても原料が残存する場合もある。 このよ うなときには一旦反応を中断して原料を回収してから再度反応に付すことで目的 物の収量を高めることができる。 本願の方法によれば、 原料化合物の分解が抑え られるので原料化合物が再使用可能な程度に回収することができ有用である。 塩基性置換基化合物は以下のように反応させて置換反応を実施することができ る。 例えば、 化合物 (A) と化合物 ( B ) を、 塩基の存在下または非存在下で反 応させることによって、 化合物 ( C) を得ることができるが、 この場合、 X³や 化合物 ( B ) の構造によっては加圧はしなくともよい場合がある。

(A) (C)

使用する塩基としては先と同様でよいが、 例えば、 含窒素複素環化合物 （芳香 族、 飽和、 部分飽和のいずれでもよい。 ） 、 三級アミン化合物あるいは二級アミ ン化合物 （置換基の種類から、 芳香族炭化水素系、 脂肪族系、 ァラルキル系、 含 窒素複素環系等を挙げることができる。 また置換基としてはこれらの単一系であ つても、 スクランブル系であっても何れでもよい。 ） 等め有機ィ匕合物を挙げるこ とができる。 具体例としては、 先に挙げたものの他、 ピリジン、 4—ジメチルァ ミノピリジン、 トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 N—メチルビペリジン、 D B U等；ジイソプロピルァミン、 ジペンジルァミン、 2， 2， 6， 6—テトラ メチルビペリジン等である。 この他無機塩基であってもよく、 炭酸カリウム、 水 酸化カリウム等、 アルカリ金属化合物、 アルカリ土類金属化合物の炭酸塩、 水酸 化物、 重炭酸水素塩等を挙げることができる。 さらに塩基として、 水素化ナトリ ゥムや、 アルコキサイ ドとしてカリウム三級ブトキシド等を使用してもよい。 塩基の使用量は、 化合物 （A) に対して 1から 1 0当量の範囲で使用すればよ い。

本反応は、 通常、 溶媒中で実施するが、 使用する溶媒は反応に不活性なもので あればいずれのものも使用可能である。 例えばトルエン、 キシレン等の芳香族炭 化水素系溶媒；酢酸ェチル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、 ジェチル エーテル等のェ一テル系溶媒；アセトン、 メチルイソブチルケトン等のケトン系 溶媒；ァセトニトリル等の二トリル系溶媒；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァ セトアミ ド、 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン等のアミ ド系溶媒；ジメ チルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；スルホラン等のスルホン系溶媒；ジ クロロメタン、 クロ口ホルム等の塩素系溶媒等を挙げることができる。 これらの うちで好ましくはァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 1， 3—ジメチル一 2 —イミダゾリジノン、 ジメチルスルホキシド、 スルホ ラン等である。 これらの溶媒は化合物 (A) に対して 2から 5 0倍量程度を用い ればよい。

反応温度は 0 °Cから溶媒の還流温度の範囲でよいが、 好ましくは 3 0 °Cから 9 0 °Cの範囲であり、 特に化合物 （A) がホウ素キレート化合物である場合には 3 0 °Cから 5 0 °Cの範囲が好適である。 また、 反応時間は通常、 1 5時間から 2 0 日間の範囲でよい。 化合物 ( ) からィ h合物 ( T) ) ^製诰するェ稈

化合物 ( C ) の加水分解反応によって、 化合物 ( D ) を得ることができる。 こ の工程の加水分解反応はァシル化されたアミノ基およびホウ素キレ一ト化された カルボキシル基を各々アミノ基、 カルボキシル基に変換するものである。 さらに 保護基が存在するときにはこれを除去する工程も含まれる。

(D)

本反応は公知の加水分解反応条件で行えばよく、 例えば酸性条件下、 アルカリ 性条件下等の反応条件を挙げることができる。 酸性条件下の加水分解反応に用い る酸としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 りん酸等の無機酸、 トリフル ォロ酢酸、 パラトルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロメ夕ンス ルホン酸等の有機酸を挙げることができる。 酸による加水分解としては無機酸の 使用による加水分解が好ましい。 また、 アルカリ性条件下の加水分解反応に用い るアル力リとしては水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等を挙げることができる 本反応は、 上記の酸またはアルカリの水溶液中で行ってもよいが、 メタノール 、 ェタノール、 イソプロパノール等の有機溶媒や含水有機溶媒中で行うこともで き、 溶媒は化合物 ( C ) に対して 5から 2 0倍量用いればよい。

反応温度は 0 °Cから溶媒の還流温度の範囲で行えばよい。 また、 反応時間は通 常、 1から 1 0時間の範囲でよい。

化合物 ( C ) を得るために反応させた化合物 ( B ) にァミノ基が存在し、 この ァミノ基が保護基を有している場合においてはこの保護基も脱離することが必要 である。 この保護基の脱離反応は上記の加水分解反応と同一の条件でよい場合に は同時に実施できる場合もある。 加水分解反応とは別個に脱保護を実施する場合 においては、 使用された保護の種類に応じた公知の方法によって保護基を脱離す ればよい。

(C-1)

(C-2)

化合物 (C- 1) は、 ァミノ基のァシル基を除去した化合物であり、 化合物 ( C-2) は、 置換基上の保護基、 特にアミノ基の保護基を除去した化合物である 。 上述の脱保護反応は保護基の除去を段階的に行うことも可能で、 これらの化合 物を得ることができる。

また、 R ¹⁸がエステルであるときには酸性または塩基性条件下で加水分解す ればよい。 R¹⁸がホウ素キレートであるときには、 プロトン性溶媒中で所望に より塩基の存在下で加熱処理することでホウ素キレートが切断されカルボン酸に 変換できる。 発明を実施するための最良の形態

以下に実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明の範囲はこれ らに限定されるものではない。 実施例における、 高速液体クロマトグラフィー （ 以下、 HPLCと略称） の分析条件は以下の通りである。

HP LCの分析条件

[比較例 13， 14、 実施例 13, 14の条件]

カラム： OD S— 80 TM；

溶出溶媒： 0. 05mmo l/L KH₂ P 0₄水溶液 （p H 3 ) ：ァセトニトリ ル =40： 60 (V/V) ；

流速： 1. 0ml /m i n；

検出波長： 275 nm；

[比較例 15— 17、 実施例 15- 17の条件]

カラム： S ymme t r y C 18 5 jum 4. 6 x 150 mm； 溶出溶媒： 0. 03mmo l/L K H₂ P 0₄水溶液 （p H 2. 4) ：ァセトニ トリル = 60 ： 40 (V/V) ；

流速： 1. 0 ml/ m i n；

検出波長： 23 Onm;

[実施例 1 ] 5—ジァセチルァミノ一 6.7—ジフルオロー 1— Γ( 1 R.2 S) ― 2—フルオロー 1—シクロプロピル 1— 1.4—ジヒドロ一 8—メチルー 4—ォ キソキノリン一 3—力ルボン酸ェチル

5—ァミノ一 6, 7—ジフルオロー 1—[( 1 R, 2 S)— 2—フルオロー 1ーシ クロプロピル]— 1,4ージヒドロ一 8—メチル一4一ォキソキノリン一 3—カル ボン酸ェチル （ 1. 00 g) 、 無水酢酸 （2 OmL) およびトリェチルァミン （ 0. 94g) の混合物を外温 100°Cで 4時間攪拌した。 減圧濃縮し結晶を濾取 後、 ァセトニトリルで洗浄し淡黄色結晶 0. 90 g (71. 7%) を得た。

1 H-腿 (DMSO - d₆ ) ( ： 8.54( d, J=2.6Hz， 1H)， 5.23-4.93 (m， 1H)， 4.24( q, J=7.0Hz,3H) , 4.23-4.15(m,lH),2.63(d,J=3.0Hz₅3H)₃2.15(s,3H)₅2.08(s₅3H),l.68-1.30(m,2H) ,0.9 0.49(t,J=7.0Hz，2H)

[実施例 2 ] Γ 5—ァセチルアミノー 6.7—ジフルオロー 1—「（ 1 2 S)— 2—フルオロー 1—シクロプロピル 1— 1.4—ジヒドロ一 8—メチル一4—ォキ ソキノリンー 3—カルボン酸一 0³,0⁴1ジフルォロホウ表

5—ァミノ一 6,7—ジフルオロー 1一 [( 1R, 2 S)— 2—フルオロー 1ーシ クロプロピル]— 1,4ージヒドロ一 8—メチル一4一ォキソキノリン一 3—カル ボン酸 （ 1. 01 g) 、 無水酢酸 （ 1 OmL) および 42%テトラフルォロホウ 酸 （0. 72 g) の混合物を室温で 1時間攪拌した。 減圧濃縮し、 残留物に酢酸 ェチルを加えて結晶を濾取した。 アセトン—へキサン系から再結晶して淡黄色結 晶 0. 37g (28. 9%) を得た。

¹H-NMR(DMS0-d₆)d:10.22(s₃lH),9.39(d,J=2.6Hz,lH)₃5.34-5.05(m₅lH)₃4.72-4. 65(m，lH)，2.81(d，J=3.3Hz,3H)，2.12(s,3H)，1.88-1.74(m，2H) [実施例 3 ] Γ 5—ジァセチルアミノ一fi.7—ジフルオロー 1— Γί 1 —2—フルォロ一 1ーシクロプロピル Ί— 1.4ージヒドロ一 8—メチルー 4ーォ キソキノリンー 3—カルボン鹼一 0³.0⁴Ίジフルォロホウ泰

5—アミノー 6, 7—ジフルォロ一 1— [( 1R，2 S)— 2—フルオロー 1—シ クロプロピル]— 1 , 4—ジヒドロ一 8—メチル一 4一ォキソキノリン一 3—カル ボン酸 （ 1. 00 g) 、 無水酢酸 （ 1 OmL) および 42%テトラフルォロホウ 酸 （ 0. 73 g) の混合物を外温 100 °Cで 2時間加熱攪拌した。減圧濃縮し、 残留物に水を加えて結晶を濾取した。 アセトン一水系から再結晶して淡黄色結晶 0. 50 g (35. 0%) を得た。

¹ H-NMR(DMS0-d₆ )d :9.47(d,J=2.6Hz,lH),5.38-5 , 08(m, 1H)， 4· 82-4.74(m， 1Η)， 2.9 2(d,J=3.6Hz，3H),2.31(s,3H)，1.25(s,3H)，1.92-1.80(m，2H)

[実施例 4] 5—ァセチルアミノー fi.7—ジフルオロー 1— Γ( 1 R.2 S)_ 2—フルオロー 1.—シクロプロピル 1— 1.4—ジヒドロ一8— チル一4ーォキ ソキノリン一 3—カルボン酸

5—ァミノ一 6， 7—ジフルォロ一 1一 [( 1R，2 S)— 2—フルオロー 1—シ クロプロピル]— 1,4—ジヒドロー 8—メチル一4—ォキソキノリン一 3—カル ボン酸 （4. 95 g) 、 無水酢酸 （5 OmL) およびテトラフルォロホウ酸 （4 . 30 g) の混合物を室温で 1時間攪拌した。 減圧濃縮し、 残留物に酢酸ェチル を加えて結晶を濾取した。 次にこの結晶、 エタノール （106mL) 及びトリェ チルァミン （4. 2mL) の混合物を外温 80°Cで 30分加熱攪拌した。 減圧濃 縮し、 残留物にアセトンを加えて結晶を濾取し、 淡黄色結晶 4. 62 g (82. 1%) を得た。

¹H-NMR(DMS0-d₆)5:10.36(s,lH),8.81(d,J=3.0Hz₅lH)₅5.25-4.99(]ii₅lH),4.39-4. 32(m₃lH)₃2.70(d₅J=3.3Hz,3H),2.15(s₅3H)₅1.73-1.45(m₃2H)

[実施例 5 ] 5—ァセチルアミノ一 1ーシクロプロピル一 6 ,7—ジフルオロー 1.4ージヒドロ一 8—メチルー 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸ェチル 5—ァミノ一 1—シクロプロピル一 6,7—ジフルオロー 1,4—ジヒドロ一 8 ーメチルー 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸ェチル （1. O lg)、 無水酢 酸 （20mL)およびトリェチルァミン （0. 95g) の混合物を外温 70°Cで 10時間加熱攪拌した。 氷冷して析出した結晶を濾取し、 さらに濾液を減圧濃縮 して析出した結晶を濾取し、 白色結晶 0. 90g (78. 8%) を得た。

1H-NMR(DMSO-d_B)(5:11.20(s,lH),8.58(s₅lH)₃4.27-4.19(m,lH),4.23(q₅J=6.9Hz₅ 2H), 2.70(d, J=3.3Hz，3H)，2.14(s,3H)，1.28(t,J=6.9Hz,3H)，l.18-1. ll(m,2H), 0.9 2 - 0.86(m,2H)

[実施例 6 ] Γ 5—ァセチルアミノ一 1—シクロプロピル一 6.7—ジフルォロ - 1 ,4—ジヒドロー 8—メチル一4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸ー0³. 0⁴1ジフルォロホウ素

5—ァミノ一 1—シクロプロピル一 6 , 7—ジフルオロー 1,4ージヒドロ一 8 ーメチルー 4—ォキソキノリン— 3—カルボン酸 （5. 89 g)、 無水酢酸（5 8. 9mL)および 42%テトラフルォロホウ酸 （5. 02 g) の混合物を外温 110°Cで 4時間加熱攪拌した。 氷冷して析出した結晶を濾取し、 水及びァセト 二トリルで洗浄し淡黄色結晶 6. 19 g (80. 6%) を得た。

1H-NMR(DMSO-d₆)d:10.14(s₃lH),9.30(s₅lH)₃4.79-4.65(m,lH),2.89(d₃J=3.6Hz, 3H),Z. ll(s,3H)₃L 33-1.25(m₃2H), 1.25-1.16(m,2H)

[実施例 7] 5- S フルォロアセチルアミノー†ーシクロプロピル一 6.7— ジフルオロー 1.4—ジヒトロー 8—メチル一4—ォキソキノリン一 3—カルボ

5—ァミノ一 1ーシクロプロピル一 6 , 7—ジフルオロー 1， 4ージヒドロー 8 —メチルー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸 （1. 47g)および無水トリ フルォロ酢酸 （7. lmL) の混合物を氷冷下 1時間攪拌した。 水を加え、 析出 した結晶を濾取し、 水及びエタノールで洗浄し淡黄色結晶 1. 88g (96. 6 ) を得た。

-NMIUDMSO- d₆)5:14.36(br s,lH)，11.79(br s，lH)，8.86(s，lH),4.44-4.37(m,l H),2.82(d,J=3. Hz₃3H)₅l.26-1.19(m,2H),l.05-1.00(m,2H) [実施例 8 ] 5—ァセチルアミノー 7— Γ(3 S.4TM— 4— ( 1—†,ert—ブト キシカルボニルアミノシクロプロピル）一 3 _フルォロピロリジニル 1— 6—フル ォロ一 1— Γ( 1R, 2 S)— 2—フルオロー 1—シクロプロピル 1— 1.4—ジヒド ロー 8—メチル一4—ォキソキノリンー 3—カルボン醅

5ーァセチルァミノ一 6 , 7ージフルオロー 1— [( 1R,2 S)— 2—フルォロ - 1ーシクロプロピル]一 1 , 4ージヒドロー 8—メチル一 4一ォキソキノリン一

3—カルボン酸 （50. 2mg) 、 （3 S,4R)— 4一（ l—tert—ブトキシカル ボニルアミノシクロプロピル）一 3—フルォロピロリジン （53. lmg) およ びジメチルスルホキシド （ 0. 25 mL ) の混合物を外温 80 °Cで 38時間加熱 攪拌した。 反応終了後に高速液体ク口マトグラフィ一による定量分析を行ったと ころ、 目的とする 5—ァセチルァミノ一 7— [(3 S, 4 R)— 4— ( l—tert—プ トキシカルボニルアミノシクロプロピル）一 3—フルォロピロリジニル ]_ 6—フ ルォ口一 1一 [( 1 R, 2 S)- 2—フルオロー 1—シクロプロピル]— 1 , 4ージヒ ドロー 8 _メチル _ 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸の生成量は 63. 0 m gに相当した。 生成率は 76. 8%であった。

¹H-NMR(DMS0-d₆)(5:10.01(s₃.lH)₅8.69(d₅J=3.0Hz₃lH),7.24(s₅lH)₃5.39-5.21(m₃ 1H), 5.19-4.96(m, 1Η)₃4.25-4.17(m, lH)₃4.09-4.04(m₃ lH)，3.90-3.78(m,lH),3.4

4- 3.32(m,2H),2.78- 2.64(m，lH),2.38(s，3H),2.10(s，3H)，1.64-1.14(m,2H)，1.38( s₅9H)₅0.91-6.61(m₅4H)

[実施例 9 ] 5—ァセチルァミノ一 7—「（7 S)— 7_tert—ブトキシカルボ ニルアミノー 5—ァザスピロ 「2. 41 ヘプトー 5—ィル 1一：！ ーシクロプロピ ルー 6—フルオロー 1.4—ジヒドロ一 8—メチルー 4 _ォキソキノリン一 3— カルボン酸

5—ァセチルアミノー 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1， 4ージヒ ドロ— 8—メチル一4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸 （51. 2mg) 、 ( 7 S)— 7— tert—ブトキシカルボニルァミノ— 5—ァザスピロ （2. 4) ヘプ タン （48. 2mg) およびジメチルスルホキシド （0. 25mL) の混合物を 外温 95°Cで 20時間加熱攪拌した。 反応終了後に高速液体クロマトグラフィー による定量分析を行ったところ、 目的とする 5—ァセチルアミノー 7— [(7 S) 一 7—tert—ブトキシカルボニルアミノー 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプト— 5 —ィル]— 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1,4—ジヒドロ一 8—メチルー 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸の生成量は 68. 9 mgに相当した。 生成 率は 85. 6%であった。

¹ H-墮 (藤 0 - d₆ ) S： 10 · 08( s， 1H) , 8.74( s, 1H) , 7.32-7.17(m, 1H)， 4.38-4.20(m, 1H) ,4.00-3.82(m,2H)₅3.77(d₅J=9.6Hz,lH)₅3.55-3.42(m₅lH), 3.31(d,J=9.6Hz,lH)₅2 .51(s₅3H)₃2.10(s,3H)₃1.39(s,9H),l.34-1.08(m₃3H),0.91-0. 9(m,5H)

[実施例 10 ] 5—ァセチルアミノ一7—「（ 7 S)— 7— tert—ブトキシカル ボニルアミノー 5—ァザスピロ 「2. 4Ί ヘプト一 5—ィル 1— 1一シゥロプロ ピル一 6—フルオロー 1.4—ジヒドロー 8—メチル一4—ォキソキノリン一 3 —カルボン醚

[5—ァセチルァミノ一 1—シクロプロピル一 6,7—ジフルオロー 1,4—ジ ヒドロ一 8—メチル一4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸一 0³，0⁴]ジフルォ 口ホウ素 （10. 8 g) 、 （7 S)— 7— tert—ブトキシカルボニルァミノ— 5— ァザスピロ [2. 4] ヘプタン （8. 29 g) 、 1—メチルビペリジン （6. 6 4 g) およびジメチルスルホキシド （50mL) の混合物を外温 40°Cで 2日間 加熱攪拌した後に外温 80°Cで 3日間加熱攪拌した。 反応液に水 （20 OmL) を加え酢酸ェチルで抽出した。 次に有機層を 10%クェン酸水溶液及び水で洗浄 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 不溶物を濾過後、 減圧濃縮し黄色結晶 17. 3 g (純度 76. 7 %、 収率 89. 4%) を得た。

¹H-NMR(DMS0-d₆)5:10.08(s,lH),8.74(s₃lH),7.327.17(m,lH),4.38-4.20(m₅lH)₃ 4.00- 3.82(m，2H),3.77(d，J=9.6Hz,lH),3.55-3.42(m,lH)，3.31(d，J=9.6Hz,lH)，2. 51(s₅3H)₅2.10(s₅3H)₅1.39(s,9H)₅l.34-1.08(m,3H),0.91-0. 9(m,5H)

[実施例 1 1 ] 5—アミ ノー 7—「（7 S)— 7—ァミ ノ一 5—ァザスピロ 「2 . 41 ヘプト一 5 ( ) - —シクロプロピル一 6—フルォロ一 1.4—ジヒド' 口一 8—メチル一4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸

純度 84. 5 %の 5—ァセチルァミノ一 7— [(7 S)— 7— tert—ブトキシカ ルボニルァミノ一 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプト一 5—ィル]— 1—シクロプ 口ピル一 6—フルオロー 1，4—ジヒドロー 8—メチル一4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸 （14. 1 g) に室温攪拌下、 20 %水酸化ナトリゥム水溶液 （ 16 OmL) を加え 80°Cで 8時間攪拌した。 酢酸ェチルで抽出し、 次に有機層 を飽和塩化アンモニゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリゥムで乾燥し 、 不溶物を濾過後、 減圧濃縮し黄色結晶 10. 4gを得た。 この結晶 （8. 87 g) 、 濃塩酸 （1 lmL) および水 ( 1 OmL) の混合物を室温で 2時間攪拌し た。 氷冷攪拌下、 反応液に 30 %水酸化力リゥム水溶液 33 gを加えた後、 10 %塩酸で PH8とした。析出結晶を濾取、 濾液を減圧濃縮し、 メタノールを加え て不溶物を濾過後、 減圧濃縮し結晶を得た。 これと先に濾取した結晶を合わせて 黄色結晶 6. 89 (純度76. 2%、 収率 7 1%) を得た。

1H-NMR(DMS0-d₆)d:8.61(s,lH)₅7.13(s₅2H),6.60-4.60(br s,2H),4.21-4.06(m₃l H),3.88-3.73(m,lH),3.61(d,J=8.6Hz,lH),3.44(d₅J=8.6Hz,lH),3.36-3.23(m₃lH) ,3.20-3. ll(m, lH)，2.33(s，3H),1.25-0.38(m,8H)

[実施例 12 ] 5—ァミノ一 7—「（7 S)— 7—ァミノ一 5—ァザスピロ 「2 . 41 ヘプトー 5—ィル 1— 1—シクロプロピル一 6—フルォロ一 1.4—ジヒド ロー 8—メチル一4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸

純度 76. 7%の 5—ァセチルアミノー 7— [(7 S)_ 7— tert—ブトキシカ ルポニルァミノー 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプトー 5—ィル ]ー 1—シクロプ 口ピル一 6—フルオロー 1,4ージヒドロ一 8—メチル一4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸 （400. lmg) に室温攪拌下、 20%水酸ィ匕ナトリウム水溶 液 （4. 8mL) を加え 80°Cで 5時間攪拌した。 室温攪拌下、 反応液に濃塩酸

(4. 8mL) を加え 1時間攪拌した。 20%水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて 中和した後に高速液体ク口マトグラフィ一による定量分析を行つたところ、 目的 とする 5—ァミノ一 7—[(7 S)— 7—アミノー 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプ トー 5 Tル]一 1ーシクロプロピル一 6—フルォロ一 1,4—ジヒドロ一 8—メ チル一4 _ォキソキノリン一 3—カルボン酸の生成量は 207. 2mgに相当し た。 生成率は 92%であった

- NMR(DMS0- d₆)5 :8.61(s,lH),7.13(s，2H)，6.60- 4.60(br s₅2H)₃4.21-4.06(m₅l Η)，3·88- 3.73(m,lH)，3.61(d,J=8.6Hz，lH),3.44(d，J=8.6Hz，lH)，3.36-3.23 n,lH) ,3.20-3.11(m,lH)，2.33(s,3H)，1.25-0.38(m，8H)

[例 13 ] 5—ァセチルアミノ一 7—Γ(3 S.4T?.)— 4— ( 1—tert—ブト シカルボニルアミノシクロプロピル）一 3—フルォロピロリジニル 1一 6—フルォ 口一 1.—「（ 1 R.2 S)— 2—フルォロ一 1—シクロプロピル 1— 1.4—ジヒドロ 一 8—メチル一4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸

[比較例 13 ]

5—ァセチルァミノ一 6, 7—ジフルオロー 1— [( 1 R， 2 S)— 2 _フルォロ 一 1ーシクロプロピル]— 1,4—ジヒドロー 8—メチル一4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸（54. 4mg、 0. 154mmo l)、 （ 3 S , 4 R)_ 4 _( 1— tert—ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）一 3—フルォロピロリジン（ 5 4. 5mg、 0. 223mmo l)ヽ 1—メチルビペリジン（ 51. 3m ：、 0. 517mmo 1 )およびジメチルスルホキシド 0. 25 mLの混合物を外温 80 °Cで 7時間加熱攪拌した。 反応終了後に高速液体クロマトグラフィーによる分析 を行ったところ、 目的とする 5—ァセチルァミノ一 7— [(3 S， 4 R)— 4— ( 1 一 tert一ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）一 3—フルォロピロリジニ ル]— 6—フルオロー 1— [( 1 R， 2 S)— 2—フルォロ一 1—シクロプロピル]一 1,4—ジヒドロ一 8—メチル—4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸の生成率 は 49%であった。 また、 原料残存率は 34%であった。 ¹H-NMR(DMSO-d₆)5:10.01(s₅lH)₃8.69(d₃J=3.0Hz₃lH)₃7.24(s₅lH),5.39-5.21(m, IH), 5.19-4.96(m₃1Η),4.25-4.17(m₃1H),4.09-4.04(m₅1H),3.90- 3.78(m，lH)，3.4 4- 3.3.32(m，2H),2.78- 2.64(m,lH),2.38(s，3H)，2.10(s，3H),1.64- 1.14(m,2H),1.3 8(s,9H),0.91-6.61(m₅4H)

[実施例 13 ]

A) 5—ァセチルアミノー 6， 7—ジフルォロ一 1—[(1R, 2 S)— 2—フル オロー 1ーシクロプロピル]— 1,4—ジヒドロ一 8—メチルー 4一ォキソキノリ ンー 3—力ルボン酸（2. 60g、 7. 34mmo l)ヽ （ 3 S , 4 R)— 4— ( 1— tert-ブトキシカルボニルァミノシクロプロピル）一 3—フルォロピロリジン（ 2 . 69 g：、 11. Ommol)ヽ 1—メチルビペリジン（ 1. 34mL、 11. 1 mmo 1 )およびジメチルスルホキシド 13 mLの混合物を 2.94 x 10⁸Pa ( 300 Okgf Zcm²を換算） 条件下、 外温 80°Cで 7時間加熱した。 反応終 了後に高速液体クロマトグラフィーによる分析を行ったところ、 目的とする 5 - ァセチルァミノ— 7—[( 3 S,4R)-4-( 1—tert—ブトキシカルボニルアミ ノシクロプロピル）_ 3—フルォロピロリジニル ]ー 6—フルオロー 1一 [( 1 R, 2 S)— 2—フルオロー 1—シクロプロピル]— 1,4—ジヒドロ一 8—メチルー 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸の生成率は 72%であった。 また、 原料残 存率は 11%であった。

^-ΝΜΕίϋΜΒΟ-ά^^ιΙΟ.θΚβ,ΙΗί,δ.θθίά,^.ΟΗζ,ΙΗί,Υ.Ε^β,ΙΗί,δ^θ-δ.ΕΚιη, lH),5.19-4.96(m，lH),4.25-4.17(m,lH)，4.09- 4.04(m，lH)，3.90-3.78(m,lH)，3.4 4-3.3.32(m，2H),2.78-2.64(m,lH),2.38(s,3H)，2.10(s，3H),1.64-1.14(m,2H),1.3 8(s，9H)，0.91-6.61(m，4H)

B) 5—ァセチルァミノ一 6， 7—ジフルオロー 1— [ (1R， 2 S) —2— フルオロー 1—シクロプロピル] —1， 4—ジヒドロ一 8—メチルー 4—ォキソ キノリン一 3—カルボン酸 （3. 0g、 8. 47mmo l) 、 (3S, 4R) - 4— ( 1一 t e r t—ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル） 一 3—フルォ 口ピロリジン （3. 19 g、 12, 7mmo 1)及び 1—メチルビペリジン （ 1 . 54mL、 12. 7mmo 1) のジメチルスルホキシド （ 15 mL)溶液を 2 .94 x 10⁸Pa条件下、 外温 80°Cで 22時間加熱した。 反応液を酢酸ェチルで 洗い込み全量を 128mLとし、 5%クェン酸水溶液 （3 OmL)で 2回洗浄し て有機相と水相を分液した。 水相を酢酸ェチルで 3回抽出し、 これを先の有機相 と合わせて 5%水酸ィ匕カリウム水溶液 （3 OmL)で 3回抽出した。 水相にクロ 口ホルム （9 OmL) を加え、 さらに pHが 4になるまで 3規定塩酸を加えて有 機相と水相を分液した。 水相をクロ口ホルムで 2回抽出し、 これを先の有機相と 合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 5—ァセチルアミ ノ一7— [ (3 S, 4R) 一 4— ( 1 - t ert—ブトキシカルボニルアミノシ クロプロピル） 一3—フルォロピロリジニル] —6—フルオロー 1_ [ (1R, 2 S) 一 2—フルオロー 1—シクロプロピル] —1, 4ージヒドロ— 8—メチル 一 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸 （4. 92 g、 純度 90. 0%、 収率 8 9. 2%) を黄色アモルファスとして得た。

[例 14] 5—ァミ ノ一 7—「（3 S.4 )-4-( 1—tert—ブトキシカルボ二 ルアミノシクロプロピル）一 3—フルォロピロリジニル 1— 6—フルオロー 1— Γ( 1 R.2 S)- 2—フルオロー 1ーシクロプロピル 1— 1 ,4—ジヒドロ一 8—メチ ル一 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸

[比較例 14]

5—ァミノ一 6, 7—ジフルォロ一 1一 [( 1 R， 2 S)— 2—フルオロー 1—シ クロプロピル]— 1,4ージヒドロー 8—メチル一4—ォキソキノリン一 3_カル ボン酸（45mg、 0. 144mmo 1)、 （3 S,4R)— 4一（ 1一 tert—ブトキ シカルボニルァミノシクロプロピル）一 3—フルォ口ピロリジン（ 52. 8 m g、 0, 216mmol)ヽ 1ーメチルビペリジン（ 18. 5mg、 0. 186mmo 1)およびジメチルスルホキシド （1. 8mL) の混合物を外温 80°Cで 7時間 加熱攪拌した。 反応終了後に高速液体クロマトグラフィ一による分析を行ったと ころ、 目的とする 5—アミノー 7— [(3 S,4R)— 4—（ 1— tert—プトキシカ ルボニルアミノシクロプロピル）一 3—フルォロビ口リジニル]— 6—フルオロー 1 -[( 1 R, 2 S)- 2—フルォロ一 1ーシクロプロピル]— 1, 4—ジヒドロ一 8 —メチル— 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸の生成率は 4%であった。 また 、 原料残存率は 90%であった。

NMR(CDCl₃)S:14.8(s，lH)，8.60(d，J=3.4Hz，lH),6.52(brs,lH)，5.28(dm,J=54. 7Hz,lH)₅4.85(dm₃J=63.0Hz₅lH),4.11-4.13(m,lH),3.80-3.88(in,2H)₅3.35-3.54(m ,2H),2.30- 2.35(m,lH),2.29(s，3H),1.45(s,9H)，1.24-1.28(m，m)，1.00- 1.02(m,2 H)， 0.88- 0.90(m, 1H)， 0.77-0.79(m, 1H)

[実施例 14]

5—アミノー 6 , 7—ジフルオロー 1— [( 1 R， 2 S )— 2—フルオロー 1—シ クロプロピル]— 1，4—ジヒドロ一 8—メチル一4—ォキソキノリン一 3—カル ボン酸（0. 33g、 1. 06mmol)、 （ 3 S , 4 R )— 4— ( 1一 tert—ブトキ シカルボニルアミノシクロプロピル）一 3—フルォロピロリジン（ 0. 39 g、 1 . 60mmo l)ヽ 1ーメチルビペリジン（ 0. 16mL、 1. 33mmol)お よびジメチルスルホキシド 13 mLの混合物を 2.94x10⁸Pa条件下、 外温 8 0 °Cで 7時間加熱した。 反応終了後に高速液体クロマトグラフィ一による分析を 行ったところ、 目的とする 5—ァセチルァミノ一 7— [(3 S, 4 R)_ 4—（ 1— t ert—ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）一 3 _フルォロピロリジニル ] - 6—フルオロー 1— [( 1 R， 2 S)— 2—フルオロー 1—シクロプロピル]— 1， 4—ジヒドロー 8—メチルー 4—ォキソキノリン— 3—カルボン酸の生成率は 1 7%であった。 また、 原料残存率は 79%であった。

- NMR(CDCl₃)(5:14.8(s,lH)，8.60(d，J=3.4Hz，lH),6.52(brs,lH),5.28(dm,J=54. 7Hz₅lH),4.85(dm₃J=63.0Hz₅lH)₅4.11-4.13(m,lH), 3.80-3.88(m₅2H),3.35-3.54(m ,2H)，2.30- 2.35(m,lH),2.29(s,3H),1.45(s，9H)，1.24-1.28(m,lH)，1.00-1.02(m，2 H), 0,88-0.90(m, lH),0.77-0.79(m, 1H) [例 15 ] 5—ァセチルアミ ノー 7— Γ( 7 S )— 7— tert—ブトキシカルボニル ァミノ一 5—ァザスピロ「2. 41 ヘプト一 5—ィル Ί一 1ーシクロプロピル一 6 —フルオロー 1.4—ジヒドロ一 8—メチル一4—ォキソキノリン一 3—カルボ

[比較例 15 ]

5—ァセチルァミノ一 1—シクロプロピル一 6 , 7—ジフルオロー 1 , 4—ジヒ ドロ一 8—メチル一4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸（48. 7mg、 0. 145mmo 1 )、 （ 7 S )— 7—tert—ブトキシカルボニルァミノ— 5—ァザス ピロ一 [2. 4] ヘプタン（45. 7mg、 0. 215mmo l)、 トリェチルァ ミン（30. 8m g、 0. 304mmo l)、 およびジメチルスルホキシド （0. 25mL) の混合物を外温 80°Cで 7時間加熱攪拌した。 反応終了後に高速液体 クロマトグラフィーによる分析を行ったところ、 目的とする 5—ァセチルァミノ -7-[(7 S)-7—tert—ブトキシカルボニルァミノ一 5—ァザスピロ [ 2. 4 ] ヘプトー 5—ィル]— 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロ一 8—メチル—4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸の生成率は 58%であった。 また、 原料残存率は 29%であった。

iH-NMKDMSO-dJc^lO.OS^lH S ^s'liDJ.SZ- 7.17(m,lH),4.38- 4.20(m,lH) ,4.00-3.82(m,2H)，3.77(d, J=9.6Ηζ，1Η), 3.55-3·42(ιη，1Η)，3.31(d,J=9.6Hz，lH)，2 .51(s₃3H)₃2.10(s,3H),1.39(s,9H)₅l.34-1.08(m₃3H),0.91-0. 9(m,5H)

[実施例 15]

5ーァセチルァミノ一 1—シクロプロピル一 6 , 7—ジフルオロー 1 , 4—ジヒ ドロー 8—メチルー 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸（2. 60g、 7. 7 5mmo 1)、 （7 S )— 7—tert—ブトキシカルボニルァミノ— 5—ァザスピロ [ 2. 4]ヘプタン（2. 46 g、 11. 6mmo 1)、 トリエチルァミン （1. 6 2mL、 11. 7mmol)、 およぴジメチルスルホキシド （13mL) の混合 物を 2.94xl 0⁸Pa条件下、 外温 80 °Cで 7時間加熱した。 反応終了後に高速 液体クロマトグラフィーによる分析を行ったところ、 目的とする 5—ァセチルァ ミノー 7— [(7S)—7 -tert-ブトキシカルボニルァミノ一 5—ァザスピロ [ 2 . 4]ヘプト一 5—ィノレ]一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1,4—ジヒド ロー 8—メチル—4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸の生成率は 77%であつ た。 また、 原料残存率は 10%であった。

- NMR(DMS0- d₆)(5:10.08(s,lH),8.74(s,lH)，7.32-7.17(m,lH),4.38-4.20(m,lH) ，4.00-3.82(m，2H)，3.77(d，J=9.6Hz,lH),3.55-3.42(m,lH)，3.31(d,J=9.6Hz，lH)，2 .51(s₃3H)₃2.10(s,3H),1.39(s,9H)₃l.34-1.08(m,3H),0.91-0.49(m,5H)

[例 16 ] 5—ァセチルアミ ノ一 7— Γ(7 S)— 7— tert—ブトキシカルボニル ァミノ一 5—ァザスピロ「2. 41ヘプトー 5—ィル 1— 1—シクロプロピル一 6 一フルォロ一 1.4ージヒドロー 8—メチル一4—ォキソキノリン一 3—カルボ 1

[比較例 16 ]

[ 5ーァセチルァミノ一 1ーシクロプロピル一 6， 7—ジフルオロー 1， 4—ジ ヒドロ一 8—メチル一4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸一 0³，0⁴]ジフルォ 口ホウ素（50 m ：、 0. 130mmo l)、 （ 7 S )— 7— tert—ブトキシカルボ ニルアミノー 5—ァザスピロ一 [2. 4]ヘプタン（41. 5mg、 0. 195m mol)ヽ トリェチルァミン（19. 7mg：、 0. 195 mmo 1 )、 およびジメ チルホルムアミ ド （4. 5mL) の混合物を外温 40°Cで 7時間加熱攪拌した。 反応終了後に高速液体ク口マトグラフィ一による分析を行ったところ、 目的とす る 5—ァセチルァミノ一 7— [(7 S)— 7— tert—ブトキシカルボニルアミノー 5—ァザスピロ [2. 4]ヘプト一 5—ィル ]ー 1—シクロプロピル— 6—フルォ ロー 1，4—ジヒドロ一 8—メチル一4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸の生 成率は 11%であった。 また、 原料残存率は 87%であった。

1H-NMR(DMS0-d₆)(5:10.08(s₃lH)₃8.74(s₅lH)₃7.32-7.17(]n₃lH)₃4.38-4.20(m₃lH) ₅4.00-3.82(m₅2H)₃3.77(d₅J=9.6Hz,lH),3.55-3.42(m₅lH),3.31(d₅J=9.6Hz,lH)₅2 .51(s,3H)₅2.10(s,3H)₃1.39(s,9H),l.34-1.08(m,3H),0.91-0.49(m,5H)

[実施例 16 ]

[5—ァセチルァミノ一 1—シクロプロピル一 6 , 7—ジフルオロー 1,4ージ ヒドロー 8—メチル一4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸一 0³，0⁴]ジフルォ 口ホウ素（0. 20g、 0. 52 lmmo IK ( 7 S )— 7—tert—ブトキシカル ボニルァミノ一 5—ァザスピロ [2. 4]ヘプタン（0. 17 g、 0. 801 mm ol)、 トリェチルァミン（0. l lmL、 0. 794mm o 1)、 およびジメチ ルホルムアミ ド （ 18mL) の混合物を 2.94 X 10⁸ Pa条件下、 外温 40°Cで 7時間加熱した。 反応終了後に高速液体ク口マトグラフィ一による分析を行つた ところ、 目的とする 5—ァセチルァミノ一 7— [(7 S)— 7— tert—ブトキシカ ルボニルァミノ— 5—ァザスピロ [2. 4]ヘプト— 5 fル]— 1—シクロプロ ピル一 6—フルォロ一 1，4—ジヒドロー 8—メチルー 4—ォキソキノリン一 3 —カルボン酸の生成率は 32%であった。 また、 原料残存率は 51%であった。

- NMR(DMS0- d₆)c5:10.08(s，lH)，8.74(s，lH),7.32- 7.17(m,lH),4.38-4.20(m,lH) ,4.00-3.82(m,2H), 3.77(d₅J=9.6Hz,lH),3.55-3.42(m₃lH)₃3.31(d₅J=9.6Hz, 1H),2 .51(s₅3H)₅2.10(s,3H)₃1.39(s,9H)₅l.34-1.08(m,3H),0.91-0. 9(m,5H)

[例 17 ] 5 _アミノー 7— Γ( 7 S )_ 7—tert—ブトキ カルボニルアミ ノ一 5—ァザスピロ「2. 4]ヘプトー 5—ィル 1— 1—シクロプロピル一 6—フルォ ロー 1.4—ジヒドロ _ 8—メチル一4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸

[比較例 17 ]

5ーァミノ一 1—シクロプロピル一 6 , 7—ジフルォロ一 1 , 4ージヒドロー 8 一メチル一4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸（50mg、 0. 17 Ommo 1)、 （7 S)— 7— tert—ブトキシカルボニルアミノー 5—ァザスピロ一 [2. 4 ] ヘプタン（108mg、 0. 509mmo l)、 およびジメチルスルホキシド （ 4mL)の混合物を外温 80°Cで 7時間加熱攪拌した。 反応終了後に高速液体ク 口マトグラフィ一による分析を行ったところ、 目的とする 5—アミノー 7— [(7 S)— 7— tert—ブトキシカルボニルァミノー 5—ァザスピロ [2. 4]ヘプトー 5ーィル]— 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 8—メチル —4—ォキソキノリン— 3—力ルボン酸の生成率は 10—%であった。 また、 原料 残存率は 90%であった。

¹H-NMR(DMS0-d₆)d:8.62(s₃lH)₅7.20(s₅lH),7.18(s₅2H),4.17-4.4.14(m₃lH)₃3.9 0-3.88(m,2H),3.71-3.68(m₃lH)₅3.44-3.4Z(m,lH)₅3.33-3.27(m₅2H)₃2.35(s,3H), 1.39(s,9H),l.20-1.09(m,2H)₅0.82-0.52(m,6H)

[実施例 17]

5—ァミノ一 1ーシクロプロビル一 6， 7—ジフルォロ一 1， 4—ジヒドロ一 8 —メチル一 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸（0. 20 g、 0. 680mm oil (7 S)— 7—tert—ブトキシカルボニルアミノー 5—ァザスピロ [2. 4 ] ヘプタン（0. 43 g、 2. 03mmol)、 およびジメチルスルホキシド （1 6mL) の混合物を 2.94 x 10⁸Pa条件下、 外温 80 °Cで 7時間加熱した。 反 応終了後に高速液体ク口マトグラフィ一による分析を行った ころ、 目的とする 5—ァミノ一 7— [(7 S)— 7—tert—ブトキシカルボニルァミノ一 5—ァザス ピロ [2. 4] ヘプトー 5—ィル]— 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒドロ一 8—メチルー 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸の生成率は 35 %であった。 また、 原料残存率は 63%であった。

¹H-NMR(DMSO-d₆)d:8.62(s,lH),7.20(s,lH),7.18(s₃2H)₅4.17-4.4.14(m₃lH),3.9 0-3.88(m₃2H),3.71-3.68(m,lH)₃3.44-3.42(m₅lH),3.33-3.27(m,2H)₅2.35(s,3H)₃ 1.39(s,9H), 1.20-1.09(m,2H),0.82-0.52(m,6H)

[参考例]

化合物 （3)、 (5) は、 公知であるか、 公知の方法に準じて容易に製造でき る （例えば、 特開平 2— 231475号公報、 特開平 8— 277284号公報、 特開平 9 _ 67368号公報、 wo 97/19072号公報、 wo 97/400 37号公報、 wo 98/0243 1号公報、 wo 98/13370号公報、 wo 98/18783号公報） 。 さらに一部の化合物については参考例に示す方法で 合成されるが、 これに限定されるものではない。

[参考例 1 ]

[参考例 1一 1 ] N—メチルー N—メトキシ一 1— 「1一 （R) —フエニルェ チル Ί 一 5—ォキソピロリジン一 3— (R) 一カルボキサミ ド 1 - [1— (R) 一フエニルェチル] —5—ォキソピロリジン一 3— (R) 一 カルボン酸 （1 1. 66 g， 0. 05mo 1) のジクロロメタン溶液 （200m 1) に氷冷下、 塩化ォキサリル （6. 54ml, 0. 075mo l) 、 ジメチル ホルムアミド （3滴） を加え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を減圧下留去後、 トル ェン （100ml) を加え再び溶媒を減圧下留去した。 残留物にジクロロメタン (20 Oml) 、 N, 0—メチルヒドロキシルァミン塩酸塩 （5. 47 g, 0. 055mo 1) を加え、 氷冷攪拌下、 トリェチルァミン （17. 4ml, 0. 1 25mo 1) のジクロロメタン溶液 （5 Oml) を 15分間かけて滴下した。 氷 冷で 30分間攪拌後、 室温で 3時間攪袢した。 反応液を 10%クェン酸水溶液 （ 100ml) 、 水 （ 100ml) 、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （100ml ) で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。 クロ口ホルム：メタノール （ 50 : 1) から （20 : 1) で溶出して、 檫記の化合物 1 1. 32 g (82%) を褐色油状物として得た。

¹ H-NMR( 00MHz， CDC 1₃ ) d： 1.54( 3H， d， J=6.84Hz ) , 2.65 ( 1H， dd, J=9.77， 7.09Hz )， 2.7 7(lH,dd，J=8.79,7.09Hz),3.12-3.18(lH，m)，3.20(3H,s)，3.37-3.48(lH，m)，3.55-3 .64(lH，m)，3.65(3H,s)，5.50(lH,q,J=6.84Hz)，7.28- 7.37(5H，m).

[参考例 1一 2 ] 4- (R 一フエニルカルボ二ルー 1— 「1一 （R) —フエ ニルェチル Ί _ 2—ピロり ドン

N—メチルー N—メトキシー 1— [1一 （R) —フエニルェチル] —5—ォキ ソピロリジン一3_ (R) 一カルボキサミド （2. 49 g, 9. Ommo l) の テトラヒドロフラン溶液 （50ml) に窒素雰囲気下、 フエニルマグネシウムプ ロミド （ 3 Nジェチルエーテル溶液， 15ml) を滴下した後、 室温で 30分間 攪拌した。 反応液に、 氷冷下にて 1N塩酸 （50ml) を加え、 酢酸ェチル （8 mix 2) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （100ml) で洗浄して無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付した。 n—へキサン：酢酸ェチル （1 : 1) で溶出して、 標記 の化合物 2. 3 6 g (89%) を淡黄色油状物として得た。 ¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)5:1.55(3H₅d₃J=6.83Hz),2.79(lH₃dd₃J=17.09₅9.77Hz),2. 81(lH,dd,J=17.09,7.81Hz),3.23(lH，dd,J=9.76,8.79Hz)，3.71(lH，dd，J=9.76，6.3 5Hz)，3.97-4.05(lH，m)，5.54(lH,q,J=6.83Hz),7.27-7.38(5H,m)，7.42-7.50(2H，m) ,7.55-7.61(lH，m),7.88- 7.90(2H，m).

[参考例 1— 3 ] 4一 （i — Π—ヒドロキシ一 1—フエニルメチル Ί -

1— Γ1— —フエニルェチル Ί 一 2—ピロり ドン 「F 11 、 「F 21

4- (R) 一フエニルカルボ二ルー 1— [1一 （R) —フエニルェチル] —2 一ピロリ ドン （2. 17 g, 7. 4 Ommo 1) の無水エタノール （40ml) 溶液に、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （280mg) を加え、 同温で 1時間 攪拌した。 反応液に氷冷下、 10%クェン酸 (5 Oml) を加えエタノールを減 圧下留去した。 残留物をクロ口ホルム （8 Oml X 2) で抽出し、 有機層を飽和 食塩水 （100ml) で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下 留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。 n—へキサン

：酢酸ェチル （1 : 3) から酢酸ェチル （100%) で溶出して、 低極性の標記 の化合物 [F 1] を 892mg (41%) 、 続いて高極性の標記の化合物 [F2 ] 1. 163 g (53%) を、 各々淡黄色油状物として得た。

[F 1] ； ¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)(5:1.46(3H,d₅J=6.84Hz)₃2.03-2.14(2H₃m),2.4 4-2.54(lH,m)，3.05-3.09(lH,m)，3.36-3.40(lH，m),3.47(lH,brs),4.45(lH,d，J=7. 81Hz)，5.38(lH，q，J=6.84Hz)，7.22-7.31(10H，m).

[F2] ； 'E- immz^Ki^d-A.sK ^^.sz ^.ze-z.zzim^^A

0-2.55(2H,m)₅2. 3-2.77(lH,m)₅3.00-3.04(lH,m),4.32(lH,brs),4.42(lH₃d₅J=6. 8Hz)，5.33(lH,q，J=7.32Hz)，7.15-7.27(10H，m).

[参考例 1— 4 ] 4一 （TM 「1—アジドー 1一フエニルスキル Ί — 1 「1 _ (R) —フエニルェチル Ί — 2—ピロリ ドン 「F 1 Ί 、 「F21

4一 (R) 一 [1—ヒドロキシー 1ーフヱニルメチル] — 1— [1— (R) - フエニルェチル ] 一 2—ピロリ ドン [F 1] (738mg, 2. 5 Ommo 1) のジクロロメタン （10ml) 溶液に、 氷冷下、 トリェチルァミン （ 0. 46m 1) とメタンスルホニルクロリ ド （217 1, 2. 8 Ommo 1) を加え、 同 温で 1時間攪拌した。 反応液に氷冷下 10%クェン酸 （20ml) を加え、 クロ 口ホルム （3 Oml X 2) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 (10 Oml) で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残留物を、 N， N —ジメチルホルムアミ ド （10ml) に溶解してアジ化ナトリウム （488mg ， 7. 5 Ommo 1) を加え、 60°€；で1. 5時間加熱した。 放冷後、 反応液に 水 （50ml) を加え酢酸ェチル （7 Oml X 3) で抽出し、 有機層を飽和食塩 水 （ 15 Oml) で洗浄し無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。 n—へキサン：酢酸ェ チル （3 ： 2) で溶出して、 標記の化合物 70 lmg (87%) を無色油状物と して得た。

4- (R) - [1—ヒドロキシー 1—フヱニルメチル] — 1— [1— (R) — フエニルェチル] 一 2—ピロリ ドン [F 2] についても、 同様に反応を行った （ 77%) 。

[F 1] ；

2(lH，dd，J=9.76,7.81Hz)，2.94(lH，dd,J=9.76,5.86Hz),4.37(lH,d,J=7.81Hz),5.4 7( 1H, q, 3=1.32Hz ) , 7.21-7.42( 10H，m) .

[F 2] ； ¹ H-NMR(400MHz, CDC1₃ ) 5： 1.54( 3H, d, J=7.33Hz ) , 2.14( 1H, dd, J=17.09, 7.81Hz),2.26(lH₃dd,J=17.09,8.78Hz),2.55-2.65(lH₅m)₅3.14(lH₃dd,J=10. 6,7. 81Hz)₅3.32(lH₃dd,J=10.26₅6.34Hz)₅4.36(lH,d,J=9.28Hz)₃5.49(lH,q,J=7.33Hz) ,7.26-7.43(10H₃m).

[参考例 1— 5 ] 4- (R) - Π—第二級ブトキシカルボニルアミノー 1 — フエニルメチル] - 1 - 「1 一 （R) —フエニルェチル 1 一 2—ピロリドン 「F 1Ί、 「F21

4- (R) - [1一アジドー 1ーフヱニルメチル] — 1— [1— (R) —フヱ ニルェチル] —2—ピロリ ドン [F 1] (64 lmg, 2. Ommo 1) のエタ ノール （3 Oml) 溶液に 10%パラジウム炭素触媒 （水分 53. 8%, 600 mg) を加え、 室温で常圧にて 6時間接触水素添加を行った。 反応液を濾過し、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をジクロロメタン （20ml) に溶解し、 二炭酸 ジ第三級プチル （655mg) とトリエチルァミン （560 /1) を加え室温で 13時間攪拌した。 反応液にクロ口ホルム （50ml) を加え、 これを 10%ク ェン酸 （8ml) 、 水 （8ml) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を減圧下留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 した。 n—へキサン：酢酸ェチル （1 ： 1) から （2 ： 3) で溶出して、 標記の 化合物 629mg (80%) を無色結晶として得た。

4— (R) - [1—アジド一 1—フヱニルメチル] — 1— [1— (R) —フエ ニルェチル] —2—ピロリ ドン [F2] についても、 同様に反応を行った （76 %)。

[ 1] ； ¹ H-NMR(400MHz₅ CDC1₃ ) d： 1.41 ( 9H, s ) , 1.46( 3H, d, J=7.32Hz ),2.47- .7 6(3H,m)，2.76-2.89(lH,m),2.95- 3.08(lH,m),4.62-4.73(lH，m)，4.99-5.11(lH,m), 5.47( 1H， q, J=7.32Hz ) ,7.20-7.34( 10H， m) .

[F 2] ; - R(400MHz，CDCl₃ )d:1.37(9H，s),1.51(3H,d,J=7.32Hz)，2.08-2.2 6(2H₅m),2.52-2.65(lH,m),3.06-3.18(lH,m)₅3.24-3.32(lH₅m),4.52-4.66(lH,m), 5.01-5. ll(lH₅m), 5.47(lH,q,J=7.32Hz)₃7.19-7.35(10H₅m).

[参考例 1一 6 ] 3 - (R) — 「1—筮コ級ブトキシカルボニルアミノー 1— フエニルスチル 1 _ 1— Π _ (R) —フエニルェチル 1 ピロリジン 「F 11

4- (R) - [1一第三級ブトキシカルボニルァミノ— 1—フエニルメチル] — 1— [1一 (R) ーフヱニルェチル] 一 2—ビロリ ドン [F 1] (60 Omg , 1. 52 mmo 1) のテトラヒドロフラン溶液 （ 10ml) に窒素雰囲気下、 氷冷にて 1Mボランーテトラヒドロフラン錯体 （4. 6ml) を滴下した後、 室 温で 13時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残留物に 80%含水エタノー ル （15ml) 、 トリェチルァミン （3ml) を加え、 5時間加熱還流した。 放 冷後溶媒を減圧下留去し、 残留物にクロ口ホルム （30ml) を加えた。 これを 水 （ 10 m 1 ) と飽和食塩水 （10ml) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 溶媒を減圧下留去して残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一に付 した。 クロ口ホルム：メタノール （20 ： 1) から溶出して、 標記の化合物 51 Omg (88%) を無色結晶として得た。

4- (R) - [1—第三級ブトキシカルボニルアミノー 1—フエニルメチル] 一 1一 [1— (R) —フエニルェチル] —2—ピロリ ドン [F2] についても、 同様に反応を行った （86%)。

[F 1] ； ¹ H-腿 (棚 MHz， CDC1₃)5:1.34( 3H， d, J=6.35Hz )， 1.47( 9H, s )， 1.60-1.7 8(2H,m),2.18-2.39(3H,m),2. 2-2.54(lH,m)₃2.83-2.95(lH,m)₅3.11(lH₅q₃J=6.35 Hz),4.47-4.57(lH₃m),6.06-6.18(lH₃m),7.16-7.33(10H₃iii).

[F2] ； ' - immz^m^d-AAii ^^-^^AAGi ^),!^-!.!

8(lH₅m),l.89-2.02(lH,m),2.04-2.17(lH,m)₃2.17-2.28(lH,m), 2.37-2.50(2H,m), 3.01-3.19(2H₃m),4.48-4.58(lH₃m)₃6.62-6.73(lH,m)₃7.07-7.34(10H₃m).

[参考例 1 - 7 ] - ( ) 「1ー筮二級ブトキシカルボニルアミ ノー 1一 フエニルメチル Ί ピロリジン 「F 11

3- (R) 一 [1一第三級ブトキシカルボニルァミノ— 1—フエニルメチル] 一 1— [1— (R) —フエニルェチル] ピロリジン [F 1] (495mg， 1. 3 Ommo 1) のエタノール （20ml)溶液に 10 %パラジウム炭素触媒 （水 分 53. 8%, 50 Omg) を加え、 外温 50°Cで加熱しながら常圧にて 4時間 接触水素添加を行った。 反応液をろ過し、 減圧下溶媒を留去して、 粗製の標記の 化合物 359mg (定量的） を無色結晶として得た。

3- (R) - [1—第三級ブトキシカルボニルアミノー 1—フエニルメチル] - 1 - [1— (R) —フヱニルェチル] ピロリジン [F2] についても、 同様に 反応を行った （定量的） 。

[参考例 2 ]

[参考例 2— 1 ] 1—シクロプロピル一 2—プロペン一 1—オン

窒素気流下、 シクロプロピルメチル ケトン （6. 33 g₅ 75. 2 mmo 1 ) を無水テトラヒドロフラン （75ml) に溶解した。 これに、 氷冷下で攪拌下 、 N—メチルァニリニゥムトリフルォロアセテート （25. 0 g, 113mmo 1) を 37%ホルムアルデヒド水溶液 （10. 2 ml) に氷冷下で溶解して調製 した溶液を滴下した。 滴下後、 反応液を 7時間加熱還流した。 放冷後、 ジェチル エーテル （100ml) を反応液に加えて攪拌し、 有機層を分取した。 水層をジ ェチルエーテル （50ml) にて抽出した。 合わせた有機層に、 氷冷下で飽和重 曹水 （100ml) を徐々に加え、 攪拌後、 有機層を分取した。 分取した有機層 を飽和食塩水 （100ml) で洗浄した。 これを無水硫酸マグネシウムにて乾燥 、 ろ過後、 8. 01 gまで 15 OmmHgの減圧下にて濃縮し、 標記化合物を含 有する黄色油状物を得た。 本成績体は精製することなく次の反応で使用した。

)5:0.90-0.96(2H,m),l.08-1.13(2H,m), 2.14-2.25(lH₅m),5 .82 (IH, dd, J=10.74， 1.47Hz ) , 6.29( IH, dd, J=17.57， 1.47Hz ) , 6.47( IH, dd, J=17.57， 10.74Hz)

[参考例 2 - 2 ] シクロプロピル 「1— 「1一 （R) —フエニルェチル Ί ピロ リジン一 3—ィル 1ケトン

参考例 1に記載の 1ーシクロプロピル一 2—プロペン一 1一オンを含有した成 績体 （8. 01 g) と N— （第一級プトキシメチル） 一N— [1— (R) —フヱ ニルェチル] トリメチルシリルメチルァミン （23. 2 g, 79. 9mmo 1) を乾燥ジクロロェ夕ン （350ml) に溶解し、 さらにトリフルォロ酢酸 （50 Oj l) を滴下した。 室温で 12時間攪拌後、 反応液を飽和重曹水 （100ml ) 、 次いで飽和食塩水 (100ml) にて洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにて 乾燥、 ろ過後、 減圧濃縮した。 得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマト グラフィ一に付し、 n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1の溶出部より標記化合物 9. 08 g (49. 6%) を無色油成物として得た。 尚、 本成績体は 1 ： 1のジ ァステレオマー混合物として得られた。

¹ H-腿 (400馳， CDC1₃ )δ:0.83-0 · 88(2H,m) ,0.99-1.02(2H,m) , 1.38(3H x 1/2， d， J= 2.93Hz)₃1.40(3Hxl/2,d₃J=2.44Hz)₅l.62-1.76(lH,m)₅l.90-2.17(2H₅in)₃2.35-2. 93(4H，m),3.22-3.26(2H,m),7.23- 7.34(5H,m)

[参考例 2— 3 ] 3- 「1一 （第二.級ブトキジカルボニル） アミノー 1 —シク 口プロピル Ί メチル一 1一 「1.一 （R) —フエニルェチル Ί ピロリジン

シクロプロピル [1— [1— (R) —フエニルェチル] ピロリジン一 3—ィル ] ケトン （ 1. 563 g, 7. 793mmo 1) を無水メ夕ノール （25ml) に溶解した。 ここへ酢酸アンモニゥム （5. 236 g, 67. 93mmo l) 、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム （435. 2mg， 6. 925mmo l) 、 およ び粉末モレキュラシ一ブス 4 A ( 1. 86 g) を加え、 窒素気流下、 室温で 1 6 時間攪拌した。 反応液をセライ トろ過後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をジクロ ロメタン （ 100ml) に溶解し、 飽和重曹水 （50ml) 、 次いで飽和食塩水

(50ml) にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 ろ過後、 溶媒を 減圧濃縮した。 得られた残留物を乾燥ジクロロメタン （25ml) に溶解後、 二 炭酸ジ第三級ブチル （2. 225 g, 10. 19mmo 1) のジクロロメ夕ン （ 5 ml) 溶液を氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 2時間攪拌後、 減圧濃縮した 。 得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 クロロホ ルム：メタノール = 10 ： 1の溶出部より標記化合物 1. 299 g (55. 5% ) を無色油成物として得た。 尚、 本成績体は 4種の光学異性体混合物として得ら れた。

¹ H-NMR( 00MHz， CDC 1₃ ) (5 ·· 0.20-0.30,0.35-0.52, 0.68-0.78( H₃ m) , 1 · 36 ( 3H x 1/4, d,J=5.86Hz)，1.39(3Hx3/4，d，J=5.86Hz),1.43(9Hxl/4，s)，1.45(9Hx3/4，s),1.6 1-1.74(lH₅m)₃2.25-2.76,2.80-3.07,3.18-3.26(9H,m),5.28(lH₃brs)₅7.23-7.34( 5H,m)

[参考例 2 - 4] 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 3— 「1一 （笫 =級ブ卜キ シカルボニル） アミノー 1—シクロプロピル Ί メチルピロリジン （F†. F 2. F 3.

3— [1一 （第三級ブトキシカルボニル） ァミノ— 1—シクロプロピル] メチ ルー 1_ [1— (R) —フエニルェチル] ピロリジン （1. 234 g, 3. 58 2mmo 1) を乾燥ジクロロメタン （20ml) に溶解し、 ここへ氷冷下で、 ベ ンジルクロ口ホルメート （1278 /1， 8. 955mmo 1) を滴下した。 室 温で 8時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮した。 得られた残留物をフラッシュシリカ ゲルクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル 2 ： 1の溶出部より 標記化合物 959mg (71. 5%) を無色油状物として得た。

次いで、 本成績体をキラルカラムを用いた分取 HP LCに付し、 4種の光学異 性体 Fl、 F2、 F3、 および F 4を分離精製した。

HP LC分取条件；

カラム ： CH I RALPAKAD (ダイセル化学工業） 、 2 cmx 25 cm 移動相： n—へキサン： 2—プロパノ一ル= 80 : 20 (v/v)

流 量： 5. 0 m 1/ m i n

温 度：室温

検 出： UV (254nm)

各光学異性体の保持時間

F 1 ： 18分； F2 : 23分； F3 : 26分； F4 : 30分

-異性体 F 1 ：無色アモルファス、 229mg (17. 0%) ；

^-N RC^OMHz^DC^ )(5:0.27-0.32(2Η₃ιιι),0. 1-0. 5(lH,m),0.54-0.61(lH₃m),0 ,, 72-0.79(lH，m)，l.43(9H，s), 1.66 - 1.78(lH,m、，l.99-2.08(lH,m)，2.30-2.36(lH,]ii

≠の

[参考例 3 - 1 ] 1— 「1— (R) —フエニルェチル， 一5—ォ ソドロリジ ン一 3_ (R) — （N—メチルー N— トキシ） カルボキサミ ド'

1— [ 1 - (R) —フヱニルェチル] —5—ォキソピロリジン一 3— (R) 一 カルボン酸 （11. 7 g， 50. Ommo 1) のジクロロメタン溶液 （2◦ 0m 1) に氷冷下にて塩化ォキサリル （6. 54ml， 75. Ommo 1) および ジメチルホルムアミ ド （3滴） を加えた後、 室温にて一昼夜攪拌した。 溶媒を減 圧留去後、 トルエン （10 Oml) を加え再び溶媒を減圧留去した。 残留物にジ クロロメタン （20 Oml)、 N, 0—メチルヒドロキシルァミン塩酸塩 （5. 47 g₃ 55. 5 mmo 1) を加え、 氷冷攪拌下、 トリェチルァミン （ 17. 4 ml , 125 mmo 1) のジクロロメタン溶液 （50ml) を 15分間かけて滴 下した。 氷冷下にて 30分間攪拌後、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を 10%ク ェン酸水溶液 （100ml) 、 水 （100ml) 、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液 （ 100 m 1 ) で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム：メ 夕ノール =50 ： 1から 20 ： 1溶出部より標記化合物 11. 3 g (82%) を 褐色油状物として得た。

^«(400^₃0001₃)(^:1.54(3^(1^=6.8^),2.65(^^(1^=9.77₅7.0^)₅2.7 7( lH,dd₅J=8.79₃7.09Hz)₅3.12-3, 18(lH,m)₃3.20(3H₃s), 3.37-3.48(lH,m)₅3.55-3 .64(lH,m)，3.65(3H，s)，5.50(lH,q,J=6.84Hz)，7.28-7.37(5H，m).

[参考例 3— 2] 4- (R) —、ンクロプチルカルボニル一 1一 「 1 — (ΐ?.) フエニルェチル 1 —2—ピロリ ドン

1— [1— (R) —フヱニルェチル] 一 5—ォキソピロリジン一 3— (R) -

(Ν—メチルー Ν—メトキシ） カルボキサミ ド （1. 93 g, 7. O Ommo l ) のテトラヒドロフラン溶液 （50ml) に窒素雰囲気下、 クロロシクロブタン から調製したシクロブチルマグネシウムクロリ ド （ 1 Nテトラヒドロフラン溶液 、 28ml) を滴下した後、 室温にて 30分間攪拌した。 反応液に氷冷下にて 1 N塩酸 （50ml) を加えた後、 酢酸ェチル （8 Oml X 2) で抽出し、 有機層 を飽和食塩水 (100ml) で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2溶出部より標記ィ匕合物 1. 47 g (78%) を 淡黄色油状物として得た。

¹ H-NMR( 400MHz ,CDC1₃ ) (5 :1.53(3H,d, J=7.33Hz ) , 1.78-1.89( lH,m)， 1.92-2.06 (1H, m)₃2.06-2.31(4H₅m), 2.58-2.65(2H₅m)₅3.05(lH,dd₃J=9.28,8.79Hz), 3.13-3.21(1 H₃m)₅3.31(lH₅quint₃J=8.30),3.53(lH,dd₃J=9.28,6.83Hz)₅5.48(lH,q,J=7.33Hz) ,7.27-7.37(5H,m).

[参考例 3— 3 ] 4— (R) ― ( 1—シクロプチルー 1 —ヒドロキシ） メチル — 1— 「1— —フエニルェチル， 一 2—ピロり ドン

4— (R) ーシクロブチルカルボ二ルー 1一 [1— (R) —フヱニルェチル] —2—ピロリ ドン （2. 1 2 g, 7. 8 Ommo 1) のェ夕ノ一ル （40 ml) 溶液に氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （295mg) を加えた後、 同温にて 1 時間攪拌した。 反応液に氷冷下にて 10%クェン酸 （50ml) を加えエタノー ルを減圧留去した後、 クロ口ホルム （8 Oml X 2) で抽出し、 有機層を飽和食 塩水 （ 10 Oml) で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサ ン：酢酸ェチル = 1 ： 3から酢酸ェチル溶出より標記化合物 2. 10 g (98% ) を淡黄色油状物 （異性体混合物） として得た。

¹H-NMR(400MHz₅CDCl3)5:1.50(3H,d,J=6.83Hz),1.68-2.01(6H₃]n)₅2.14-2.45(3H, m)₃2.45-2.56(lH₃m)₃2.91-3.05(lH,m)₃3.19-3.31(lH₃m)₅3.41-3. 9(lH,m), 5.42- 5.49(lH,m),7.24-7.36(5H₅m).

[参考例 3 - 4 ] 4— (R) — (1—アジド一 1ーシクロプチル） チルー 1 — 「1— (ΤΠ —フエニルェチル 1 —2—ピロリ ン

4- (R) 一 （ 1—シクロプチルー 1—ヒドロキシ） メチルー 1一 [1— (R ) —フエニルェチル] —2—ピロリ ドン （2. 05 g, 7. 5 Ommo 1) のジ クロロメタン （35ml)溶液に氷冷下、 トリェチルァミン （1. 36ml, 9 . 8 Ommo 1)、 次いでメタンスルホニルクロリド （640/zl, 8. 30m mo 1) を加えた後、 同温にて 1時間攪拌した。 反応液に氷冷下、 10%クェン 酸 （35ml) を加え、 クロ口ホルム （5 Oml X 2) で抽出し、 有機層を飽和 食塩水 （150ml)で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去し、 残留物を N, N， ージメチルホルムアミド （30ml) に溶解し、 アジ化 ナトリウム （1. 46g， 22. 5mmo 1) を加えた後、 60°Cにて 3時間攪 拌した。 放冷後、 反応液に水 （150ml) を加え酢酸ェチル （ 150 m 1 X 3 ) で抽出し、 有機層を飽和食塩水 (15 Oml) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 2で溶出部より、 低極性な標 記化合物 （異性体 B 1) 898mg (40%) を無色油状物として、 更に、 n— へキサン：酢酸ェチル =2 ： 3溶出部より、 高極性な標記化合物 （異性体 B2) 847mg (38%) を無色結晶として得た。

異性体 B 1 ： ¹H-NMR(400MHz₃CDCl₃)^:1.52(3H₅d₃J=6.83Hz),1.72-2.01(5H₃ )₅2 .07-2.17(lH₅m)₃2.26-2.41(3H,m)₃2.45-2.56(lH₃m)₅2.98(lH₃(icl,J=9.77,7.81Hz) ₃3.14(lH,dd₅J=9.77₅7.3ZHz),3.32(lH,dd₅J=8.76₃3.91Hz)₃5.47(lH₅q,J=6.83Hz) ₃7.Z5-7.35(5H,m).

異性体 B 2 ： ^«(400^₅0001₃ )(5 :1.52(3H,d₃J=6.83Hz), 1.75-2.03(5H,m)₅2 .03-2.17(lH₅m),2.19-2.38(2H₅m)₃2.40-2.56(2H₅m),2.99(lH,dd₃J=9.77,8.30Hz) ，3.14(lH,dd,J=9.77，7.32Hz)，3.30(lH，dd，J=8.30,6.34Hz)，5.47(lH,q,J=6.83Hz) ,7.25-7.35(5H₅m).

[参考例 3 - 5 ] 4一 (R) — 「1一 （镔ご級ブトキシカルボニル） アミノー 1—シクロプチル Ί メチル一 1— 「1一 （R) —フエニルェチル Ί 一 2—ピロリ ド、ン 小牛 1 )

4- (R) - (1—アジドー 1—シクロブチル） メチルー 1— [1一 （R) — フエ二ルェチル] — 2—ピロリ ドン （異性体 Β 1) (835mg, 2. 80 mm o 1) のエタノール （50ml)溶液に 10%パラジウム炭素触媒 （水分 53. 8%, 85 Omg) を加え、 室温下、 常圧の水素雰囲気下にて 5時間接触水素添 加を行った。 反応液をろ過し、 減圧下にて溶媒を留去した。 得られた残留物をジ クロロメタン （20ml) に溶解し、 二炭酸ジ第三級ブチル （917mg) とト リエチルァミン （780〃1) を加えた後、 室温にて 15時間攪拌した。 反応液 にクロ口ホルム （50ml) を加え、 10%クェン酸 （80ml)、 水 （80m 1) で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一付し、 n—へキサン：酢酸 ェチル =3 ： 2から 1 ： 1溶出部より標記化合物 809mg (78%) を白色ァ モルファスとして得た。

¹ H-NMR( 400MHz ,CDC1₃ ) (5： 1 · 44( 9H, s ) , 1.48( 3H, d， J=7.32Hz ) , 1.66-1.98( 6H， m)， 2. 17-2.43(4H₅m),2.94-3.03(lH₅m), 3.09-3.18(lH₅m),3.59-3.68(lH,m)₃4.46-4.58( lH,m),5.46(lH₅q,J=7.32Hz),7.27-7.35(5H₅ffl).

[参考例 3— 6] 3— ( ) — 「1一 （第二級ブトキシカルボニル〕 ァミノ一 1—シクロプチル Ί メチルー 1一 「1一 （R) —フエニルェチル Ί ピロリジン （ 小牛钛 B 1 )

4— (R) - [1- (第三級ブトキシカルボニル） アミノー 1ーシクロプチル ] メチル— 1一 [1— (R) —フヱニルェチル] —2—ピロリ ドン （異性体 B 1 ) (70 Omg, 1. 88mmo 1) のテトラヒドロフラン溶液 （ 15ml) に 窒素雰囲気下、 氷冷下にて 1Mボラン一テトラヒドロフラン錯体溶液 （5. 6m 1) を滴下した後、 室温にて 13時間攪拌した。 減圧下にて溶媒を留去した後、 残留物に 80%含水エタノール （15ml) 、 トリェチルァミン （3ml) を加 え、 4時間加熱還流した。 放冷後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残留物にクロ口 ホルム （30ml) を加え、 水 （10ml) と飽和食塩水 ( 10ml) で洗浄後 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1溶 出部より標記ィ匕合物 565 mg (84%) を無色結晶として得た。

05-2.22(2H,m),2.22-2.34(lH,m)₃2.34-2.45(2H₃m),3.15(lH₅q₅J=6.84Hz)₃3.43-3 •53(lH,m)，4.54- 4.62(lH,m)，7.21- 7.31(5H，m).

[参考例 3-7] 3- (R) 一 「1 — (第二級プトキシカルボニル アミ ノー

1—シクロプチル 1 メチルピロリジン （逞†牛伖 ~R 1 )

3— (R) - [ 1 - (第三級ブトキシカルボニル） ァミノ— 1—シクロプチル ] メチルー 1— [1— (R) —フヱニルェチル] ピロリジン （異性体 B 1) (5 16mg, 1. 44mmo 1) のエタノール （30ml) 溶液に 10%パラジゥ ム炭素触媒 （水分 53. 8 %, 50 Omg) を加え、 外温 50°C、 常圧の水素雰 囲気下にて 5時間接触水素添カ卩を行った。 反応液をろ過し、 減圧下溶媒を留去し て標記化合物 366mg (定量的） を無色結晶として得た。

[参考例 4] 6—フルオロー 1一 「2— (S) 一フルオロー 1― (卩. 一シクロ プロピル Ί — 1 . 4—ジヒドロ一 8—メ トキシ一 7— (4—メチルビペラジン一 1—ィル） 一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸

1—メチルビペラジン （1. 55ml, 14. Ommo l) とトリェチルアミ ン （1. 95ml, 14mmo 1) を乾燥ジメチルスルホキシド （18ml) に 加えた後、 6， 7—ジフルオロー 1— [2— (S) 一フルオロー 1一 （R) —シ クロプロピル] — 1， 4—ジヒドロ一 8—メトキシ一4—ォキソキノリン一 3— カルボン酸—：6 ₂キレート （3· 6 1 g, 10. Ommo l) を加え、 室温に て 22時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残留物をエタノール：水 =9 ： 1溶 液 （110ml) に懸濁し、 トリェチルァミン （2ml) を加え、 2時間加熱還 流した。放冷後、 反応液を減圧濃縮した。 氷冷下で残留物に濃塩酸 （20ml) を滴下した後、 室温にて 30分間攪拌した。 反応液に 1N塩酸 （5ml) を加え 、 黄色の酸性水溶液をクロ口ホルム （50ml X 4) で洗浄した後、 水酸化ナト リゥム水溶液にて p H 12. 0とした。 塩基性の水溶液を 1 N塩酸にて p H 7. 4に調整後、 クロ口ホルム （150mlx5) にて抽出した。 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をイソプロピルアルコールよ り再結晶精製して、 標記化合物 2. 98 g (7. 58mmo 1, 76%) を黄色 結晶として得た。

¹H-NMR(400MHz,0.1N-NaOD)^:1.37-1.53(2H₃m),2.17(3H,s),2.43-2.48(4H₅m)₅3. 17-3.22(4H,m),3.63-3.68(3H₅m),3.90-3.94(lH₃m)₅4.82(lH₅dm,J=62.0Hz)₃7.59( lH,d，J=12.7Hz)，8.40(lH，s).

IR(KBrdisk) :2931,2841,2817, 2796, 1898, 1768, 1722, 1622, 1603， 1512, 1462, 1435, 1394, 1315, 1290, 1242, 1227, 1207cm— ¹

融点； 192— 194°C

元素分析値： C₁₉H₂₁F₂N₃0₄として FW393. 39

理論値： C 58. 01% ; H 5. 38% ; N 10. 68% 実測値： C 58. 02% ; H 5. 42% ; N 10. 41%

[参考例 5] 7- Γ3. 5—シス一ジメチルビペラジン一 1—ィル } —6—フル オロー 1― 「2— （S) —フルオロー 1一 （R) —シクロプロピル Ί —1. 4— ジヒドロ一 8—メ トキシー 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸

シス一 2, 6—ジメチルビペラジン （1. 14g, 10. Ommol) とトリ ェチルァミン （1. 05ml， 7. 5mmo 1) を乾燥ジメチルスルホキシド （ 1 Oml) に加えた後、 6, 7—ジフルオロー 1— [2— (S) —フルオロー 1 - ( ) —シクロプロピル] — 1, 4ージヒドロ一 8—メトキシ一 4ーォキソキ ノリン一 3—カルボン酸一 8 ₂キレート （1. 81g, 5. O Ommol) を 加え、 室温にて 5日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残留物をエタノール：水 =9 ： 1溶液 （5 Oml) に懸濁し、 トリェチルァミン （lml) を加え、 3時 間加熱還流した。 放冷後、 反応液を減圧濃縮した。 氷冷下で残留物に濃塩酸 （1 0ml) を滴下した後、 室温にて 30分間攪拌した。 反応液に 1N塩酸 （5ml ) を加え、 黄色の酸性水溶液をクロ口ホルム （50mlx4) で洗浄した後、 水 酸ィ匕ナトリゥム水溶液にて p H 12. 0とした。 塩基性の水溶液を 1 N塩酸にて pH7. 4に調整後、 クロ口ホルム （150ml X 3) にて抽出した。無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をエタノールより再 結晶精製して、 標記化合物 1. 27g (3. 12mmol, 62%) を黄色結晶 として得た。

- NMR(400MHz,0.1N- NaOD)d:1.06(3H，s),1.07(3H，s)，1.50-1.68(2H，m)，2.77(lH ，t，J=11.0Hz),2.87(lH,t,10.0Hz),2.99- 3.06(2H,m)，3.28- 3.35(2H，m)，3.75(3H,s )，4.02-4.07(lH,m)，4.97(lH，dm，J=64.1Hz),7.72(lH，d，J=12.7Hz)，8.50(lH，s). 融点； 129— 131 °C

元素分析値： C₂。H₂₃ F₂N₃0₄ · 1H₂0として FW425. 43

理論値： 。 56. 46%; H 5. 92% ; N 9. 88% 実測値： C 56. 72% ; H 5. 92% ; N 9. 85% 産業上の利用可能性

本発明の効果を列挙すれば、 以下の通りである。

従来の方法 （開放系） と比べ、 本発明の製造方法は密封系内で加圧し短時間に て反応を実施するため、

①副反応の進行 （具体的には、 原料であるキノロン化合物の分解反応や溶媒の分 解反応） を抑制し、

②原料のキノロン化合物の分解を抑制することにより、 反応の複雑化、 着色の進 行等を抑制して、 目的物の精製がより容易となり、

③原料のキノ口ン化合物の分解を抑制することにより、 残存するキノ口ン化合物 はより短時間の反応によって、 目的物のさらなる収率向上が可能となり、

④残存するキノ口ン化合物原料を回収すれば再び反応に用いることができ、 これらのことから収率の向上が可能となる。

よって、 本発明によりキノロンカルボン酸誘導体の 7位置換基であるアミン置換 基を効率的に導入する新しい方法が提供される。

Claims

請求の範囲

1 . 式 （1 )

[式中、 R¹は、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のアルケニル基 、 炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 3か ら 6の環状アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有して いてもよいへテロアリール基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 または炭素数 1 から 6のアルキルアミノ基を表し、

R²は、 水素原子または炭素数 1から 6のアルキルチオ基を表すが、

この と上記の R¹とは、 これらが結合している炭素原子おょぴ窒素原子と一 緖になって環状構造を形成するように一体ィ匕してもよいが、 この環は、 硫黄原子 を構成原子として含んでもよく、 さらにこの環は、 炭素数 1から 6のアルキル基 を置換基として有していてもよい。

R³は、 水素原子、 アミノ基、 チオール基、 ハロゲノメチル基、 炭素数 1から 6 のアルキル基、 炭素数 2から 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基 、 または炭素数 1から 6のアルコキシ基を表すが、

このうちのァミノ基は、 ホルミル基、 炭素数 1から 6のアルキル基および炭素 数 2から 5のァシル基からなる群から選ばれる 1以上の基を置換基として有して いてもよい。

R⁴は、 水素原子、 アミノ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲノメチル基、 ノ、 口ゲノメトキシ基、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のアルケニル 基、 炭素数 2から 6のアルキニル基、 または炭素数 1から 6のアルコキシ基を表 すが、

このうちのァミノ基は、 ホルミル基、 炭素数 1から 6のアルキル基および炭素 数 2から 5のァシル基からなる群から選ばれる 1以上の基を置換基として有して いてもよい。

さらにこの と上記の R¹とは、 これらが結合している炭素原子および窒素原 子と一緒になつて璟状構造を形成するように一体化してもよいが、 この環は、 酸 素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を構成原子として含んでもよく、 さらにこの 環は、 炭素数 1から 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。

X¹は、 水素原子またはハロゲン原子を表し、

X²は、 ハロゲン原子を表し、

Yは、 水素原子、 フエニル基、 ァセトキシメチル基、 ビバロイルォキシメチル基 、 エトキシカルボニル基、 コリン基、 ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル 基、 フ夕リジニル基、 5—アルキル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソ一ル— 4— ィルメチル基、 3—ァセトキシ— 2—ォキソブチル基、 炭素数 1から 6のアルキ ル基、 炭素数 2から 7のアルコキシメチル基、 炭素数 1から 6のアルキレン基と フエニル基とから構成されるフヱニルアルキル基、 または次式

- B (R⁵ ) ₂

(式中、 は、 フッ素原子または炭素数 2から 7のァシルォキシ基を表す。 ） で表される基を表す。 ]

で表される化合物に対し、 次式

- H

(式中、 Rは、 窒素原子を結合部位とする含窒素塩基性置換基を表す。 ） で表わされる含窒素塩基性化合物を、 所望により塩基の共存下、 加圧条件下で反 応させることを特徴とする、 式 （2 )

(式中、 I^、 R²、 R³、 R⁴、 R、 X¹および Yは、 先の定義と同じである。 ） で表される化合物の製造方法。

2 . 含窒素塩基性化合物 （R— H) が式 （3 ) で表される化合物である請求項 1に記載の製造方法。

_R7/N- H (3)

[式中、 R⁶および R⁷は、 同一または異なって、 置換基群 （ハロゲン、 C_{1 - 6}ァ ルキル基、 〇_{1 - 6}アルコキシ基） から選択される任意の基によって置換されてい てもよい炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 6 から 1 0のァリール基、 炭素数 7から 1 2のァラルキル基、 炭素数 1から 6のァ シル基、 炭素数 3から 6のシクロアルキル基、 または、 水素原子、 から選ばれる 任意の置換基を示し （上記シクロアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基は、 窒 素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1以上の異原子を含みへテロ環と なってもよい） であるか、 あるいは、

および R⁷は、 これらが結合する窒素原子と一緒になつて環を形成してもよく 、 ここで形成された環は、 単環式、 二環式、 または三環式の含窒素複素環置換基 であり、

この複素環置換基は、 飽和または不飽和でよく、 窒素原子、 酸素原子および硫黄 原子から選ばれる 1以上の異原子をさらに含んでいてもよく、 そしてビシクロ構 造もしくはスピロ環状構造であってもよい。

さらにこの複素環置換基は、 置換基を有していてもよい置換基群①， ②， ③から 選ばれる任意の 1以上の基が置換してもよい。

置換基群① 〇_{6 - 1}。ァリール基、 ヘテロァリール基 （5員環または 6員環であつ て、 N、 0、 Sから任意に選ばれるヘテロ原子を 1個から 4個含んでいてよい） 、 〇₇—_{1 2}ァラルキル基、 C₆ _ _{1 Q}ヘテロァラルキル基 （N、 0、 Sから任意に選ば れるヘテロ原子を 1個から 4個含んでいてよい）

置換基群② アミノ基、 ₆アルキル基、 ₆アルキルアミノ基、 〇卜₆アル キルチオ基、 C_{1 - 6}ハロゲノアルキル基、 C_{1 - 6}アミノアルキル基

置換基群③ ハロゲン原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 C_{1 - 6}アルコキシ基 (置換基群②のアルキル基部分は、 環状構造を有していてもよい。 ) ]

3. 圧力の下限が 1 x 10⁷Paで、 圧力の上限が 5 x 10⁸ Paである請求項 1または 2に記載の製造方法。

4. 式 （1) の化合物が、 式 （A)

[式中、 X¹は、 水素原子またはハロゲン原子を表し、 X²は、 ハロゲン原子を表 し、 、 X³は、 水素原子またはハロゲン原子を表し、 R¹⁶は、 水素原子またはァ シル基を表し、 R¹⁷は、 ァシル基を表し、 R¹⁸は、 水素原子、 炭素数 1から 6の アルキル基、 または次式

-B (R⁵) ₂

(式中、 R⁵は、 ハロゲン原子またはァシルォキシ基を表す。 ）

で表されるホウ素含有置換基を表す。 ]

で表される化合物である請求項 1から 3のいずれか一項に記載の製造方法。

5. R⁵が、 ハロゲン原子またはアルキルカルボニルォキシ基である請求項 1 から 4のいずれか一項に記載の製造方法。

6. R⁵が、 フッ素原子またはァセチルォキシ基である請求項 1から 4のいず れか一項に記載の製造方法。

7. 含窒素塩基性化合物 （R— H) が、 式 （B)

[式中、 R^1Sおよび R²⁰は、 各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 または ァミノ置換シクロプロピル基 （このァミノ基は置換基または保護基を有していて もよい。 ） を表すか、 あるいは R¹⁹および R²°は、 一体ィ匕して次式

- (CH₂) ₂ - で表される基となってピロリジン璟と共にスピロ環状構造を形成してもよく、 R ²¹は、 ハロゲン原子を表すかまたは置換基もしくは保護基を有していてもよいァ ミノ基を表す。 ]

で表される化合物である請求項 1から 6のいずれか一項に記載の製造方法。

8. R¹⁹および R^2C)が、 次式

一 (CH₂) ₂ - で表される基であり、 R²¹が、 置換基もしくは保護基を有していてもよいアミノ 基である請求項 7に記載の製造方法。

9. ァミノ基が、 （S) —配位のアミノ基である請求項 8に記載の製造方法。

10. R¹⁹が、 水素原子であり、 R² が、 ァミノ置換シクロプロピル基 （この アミノ基は置換基または保護基を有していてもよい。 ） であり、 R²¹が、 ハロゲ ン原子である請求項 7に記載の製造方法。

11. ： R²¹が、 フッ素原子である請求項 10に記載の製造方法。

12. R²°および R²¹が、 シス配置である請求項 10または 11に記載の製造 方法。

13. R²°が、 （R) —配位であり、 R²¹が、 （S) —配位である請求項 10 から 12のいずれか一項に記載の製造方法。

14. 式 （A) で表される化合物。

[式中、 X¹は、 水素原子またはハロゲン原子を表し、 X²は、 ハロゲン原子を表 し、 X³は、 水素原子またはハロゲン原子を表し、 R¹⁶は、 水素原子またはァシ ル基を表し、 R¹,⁷は、 ァシル基を表し、 R¹⁸は、 水素原子、 炭素数 1から 6のァ ルキル基、 または次式

-B (R⁵) ₂ (式中、 R⁵は、 ハロゲン原子またはァシルォキシ基を表す。 ） で表されるホウ素含有置換基を表す。 ]

15. R¹⁶が、 水素原子であり、 R¹⁷が、 ァシル基である請求項 14に記載 の化合物。

16. R¹⁷が、 ァセチル基である請求項 15に記載の化合物。

17. X¹および X³が、 フッ素原子である請求項 14から 16のいずれか一 項に記載の化合物。

18. R ¹⁸が水素原子である請求項 14から 17のいずれか一項に記載の化 合物。

19. 式 （C— 1) で表される化合物。

[式中、 X¹は、 水素原子またはハロゲン原子を表し、 X³は、 水素原子またはハ ロゲン原子を表し、 R¹⁹および R²¹¹は、 各々独立して、 水素原子、 低級アルキル 基、 またはァミノ置換シクロプロピル基（このアミノ基は置換基または保護基を 有していてもよい。 ） を表すか、 あるいは R¹⁹および R^2Qは、 一体化して次式 一 (CH₂) ₂—

で表される基となってピロリジン璟と共にスピロ環状構造を形成してもよく、 R ²¹は、 ハロゲン原子を表すかまたは置換基もしくは保護基を有していてもよいァ ミノ基を表す。 ]

20. R¹⁹および R^2flが、 次式

― (CH₂) ₂- で表される基であり、 R²¹が、 置換基もしくは保護基を有していてもよいアミノ 基である請求項 19に記載の化合物。

21. ァミノ基が、 （S) —配位のアミノ基である請求項 19または 20に記 載の化合物。

22. R¹⁹が、 水素原子であり、 R^2flが、 ァミノ置換シクロプロピル基（この アミノ基は置換基または保護基を有していてもよい。 ） であり、 R²¹が、 ハロゲ ン原子である請求項 19に記載の化合物。

23. R²¹が、 フヅ素原子である請求項 22に記載の化合物。

24. R^2flおよび R²¹が、 シス配置である請求項 22または 23に記載の化合 物。

25. R²⁰が、 （R) —配位であり、 R²¹が、 （S) —配位である請求項 19 から 24のいずれか一項に記載の化合物。

26. 式 （C— 2) で表される化合物。

[式中、 X¹は、 水素原子またはハロゲン原子を表し、 X³は、 水素原子またはハ ロゲン原子を表し、 H¹⁶は、 水素原子またはァシル基を表し、 R¹⁷は、 ァシル基 を表し、 R¹⁸は、 水素原子、 炭素数 1から 6のアルキル基、 または次式

- B (R⁵) ₂

(式中、 R⁵は、 ハロゲン原子またはァシルォキシ基を表す。 ）

で表されるホウ素含有置換基を表し、

R²²および R²³は、 各々独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 またはァミノ 置換シクロプロビル基 （このアミノ基は置換基を有していてもよい。 ） を表すか 、 あるいは R²²および R²³は、 一体化して次式

- (CH₂) ₂ - で表される基となってピロリジン環と共にスピロ環状構造を形成してもよく、 R ²³は、 ハロゲン原子を表すかまたは置換基を有していてもよいアミノ基を表す o ]

27. R²²および R²³が、 次式 一 (CH₂) ₂ - で表される基であり、 R²⁴が、 置換基を有していてもよいアミノ基である請求 項 26に記載の化合物。

28. ァミノ基が、 （S) —配位のアミノ基である請求項 27に記載の化合物

29. R²²が、 水素原子であり、 R²³が、 ァミノ置換シクロプロピル基 （こ のアミノ基は置換基を有していてもよい。 ） であり、 R²⁴が、 ハロゲン原子で ある請求項 26に記載の化合物。

30. R ²⁴が、 フッ素原子である請求項 29に記載の化合物。

31. R²³および R²⁴が、 シス配置である請求項 29または 30に記載の化 合物。

32. R²³が、 （R) —配位であり、 R²⁴が、 （S) —配位である請求項 2 9から 31のいずれか一項に記載の化合物。

33. R¹⁶が、 水素素原子であり、 R¹⁷が、 ァシル基である請求項 26から 32のいずれか一項に記載の化合物。

34. R¹⁷が、 ァセチル基である請求項 33に記載の化合物。

35. ¹ぉょび ³が、 フッ素原子である請求項 26から 34のいずれか一 項に記載の化合物。

36. R¹⁸が、 水素原子である、 請求項 26から 35のいずれか一項に記載 の化合物。