NO20024046L

NO20024046L - Fremgangsmåte for fremstilling av kinolonkarboksylsyrer og mellomprodukter derav

Info

Publication number: NO20024046L
Application number: NO20024046A
Authority: NO
Inventors: Tatsuru Saito; Toshiaki Jouno; Yuichiro Tani; Toshifumi Akiba
Original assignee: Daiichi Seiyaku Co
Priority date: 2000-02-25
Filing date: 2002-08-23
Publication date: 2002-10-24
Also published as: IL151451A0; EP1258478A1; KR20020075447A; RU2002122758A; EP1258478A4; CN1426399A; CA2400819A1; HK1048119A1; WO2001062734A1; NO20024046D0; AU2001234159A1

Description

BESKRIVELSE

Fremgangsmåte for fremstilling av kinolonkarboksylsyrer og mellomprodukter derav.

TEKNISK OMRÅDE

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåter for den effektive fremstilling av syntetisk kinolonkarboksylsyre som antibakterielle midler som er forventet for anvendelser som utmerkede medikamenter eller agrikulturelle kjemikalier og vedrører mellomproduktforbindelser for anvendelse deri.

TEKNIKKENS STAND

Blant syntetiske kinolon-antibakterielle midler som er anvendbare som antibakterielle midler er 5-amino-8-metylkinolonkarboksylsyrederivater kjent til å ha utmerkede egenskaper.

Som vist under,

gjennomføres syntesen av slike kinolonderivater ved at en forbindelse med formel (I) reageres med en basisk substituentforbindelse (R-H, som betyr en forbindelse i stand til å introdusere en basisk substituent ved hjelp av en substitusjonsreaksjon). En metode i overensstemmelse med de etterfølgende formler

er f.eks. kjent, hvor et. 5-amino-8-metylkinolonkarboksylsyre BF2chelat [en forbindelse med formel (1) hvor R<3>= NH2,R<4>=Me og Y = BF2] får reagere med en basisk substituent-. forbindelse i et passende løsningsmiddel i nærvær av en passende base.

Dvs. en metode hvor (S)-7-tert-butoksykarbonylamino-5-azaspiro[2.4]heptan (eller dets hydroklorid) får gjennomgå reaksjonen ved 3 0°C i 3 til 4 dager i dimetylsulfoksyd i nærvær av N,N-diisopropylamin og renses deretter, og de således oppnådde krystaller oppvarmes deretter i et blandet løsningsmiddel av metanol-1,2-dikloretan i nærvær av trietylamin og renses for derved å oppnå 5-amino-7-[(S)-7-tert-butoksykarbonylamino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl]-1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (JP-A-7-309864 og JP-A-8-198819, betegnelsen"JP-A"som anvendt heri betyr en "ikke-gransket publisert japansk patentsøknad"). Dette er imidlertid ikke en industrielt tilfredsstillende metode på grunn av det lave produksjonsutbyttet på omtrent 10 til 3 0%.

Det er også kjent en metode hvor 5-amino-8-metylkinolon-karboksylsyre [en forbindelse med formel (1) hvor R<3>= NH2, R<4>= Me og Y = H] og en basisk substituentforbindelse oppvarmes i et passende løsningsmiddel i nærvær av en passende base. Dvs. en metode hvor forbindelsene omrøres og oppvarmes ved omtrent 10 0°C i 87 timer i dimetylsulfoksyd i nærvær av trietylamin og behandles deretter, og de således oppnådde krystaller renses etter gjennomføring av avbeskyttelse av aminogruppe på vanlig måte, for derved å oppnå 5-amino-7-[(3S, 4S)-3-amino-4-etyl-l-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4 -dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre

. (JP-A-8-259561) (den etterfølgende formel):

eller en metode (den etterfølgende formel):

hvor

5-amino-7-[(S)- 7-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl]-1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre oppnås (Chem. Pharm.Bull., 44, 1376 (1996)).

Utbyttene av sluttproduktene ved hjelp av disse metoder er imidlertid fremdeles lave, nemlig henholdsvis 3 8% og 56%, slik at, skjønt utbyttene er noe forbedret sammenlignet med den foregående metode, er de ikke industrielt tilfredsstillende metoder.

De tidligere metoder for fremstillingen av 5-amino-8-metylkinolonkarboksylsyrederivater var således ikke tilfredsstillende som en industriell fremstillingsmetode.

I denne forbindelse har de foreliggende oppfinnere undersøkt årsaken til det lave utbyttet for den tidligere reaksjon av en borchelatforbindelse hvor Y = -B (R<5>)2i forbindelsen med formel (1) ifølge oppfinnelsen [(5-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-0<3>,0<4>)difluorbor] med en basisk substituentforbindelse.

Som et resultat har man funnet at borchelatforbindelsen lett forårsaker de-chelatering ved oppvarming. Det ble således bekreftet at de-chelatering i borchelatkinolonforbindelsen foretrukket fortsetter fremfor reaksjonen med en basisk substituentforbindelse når reaksjonstemperaturen økes for det formål å akselerere reaksjonen.(f.eks. selv ved en oppvarming til 30 til 40°C), mens substitusjonsreaksjonen av forbindelsen dannet ved denne de-chelatering med den basiske substituentforbindelse nesten ikke fortsetter ved denne temperatur.

I tillegg gjennomføres en reaksjon i åpent system under en høy temperaturbetingelse (110°C) i forbindelse med substitusjonsreaksjonen av en karboksylsyre-type kinolonforbindelse [en forbindelse hvor karboksylgruppen i 3-stillingen ikke modifiseres, slik som selve 5-amino-l-cyklopropyl - 6,7-difluor-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre] med et pyrrolidinderivat. Det ble funnet at, siden spaltingsreaksjonen av selve karboksylsyre-kinolonforbindelsen skjer på konkurrerende måte samtidig med substitusjonsreaksjonen ved denne metoden, blir reaksjonen kompleks i tillegg til farging av reaksjonsoppløsningen. Dvs. at oppfinnerne har ment at utbyttet av substitu-sjonsproduktet reduseres på grunn av spalting av materialforbindelsen, og videre reduksjon av utbyttet forekommer fordi det er vanskelig å rense sluttproduktet av interesse på grunn av den komplekse reaksjon og farging.

Det er forresten kjent at substitusjonsreaksjonen av aromatiske halogenforbindelser med aminer utvikler seg raskt når reaksjonen gjennomføres i et passende løsningsmiddel under et overtrykk (cf. Heterocycles, 22, 319

(1988); Chem. Lett., 1187 (1987); Synthesis, 1147 (1990); Tetrahedron Lett., 3923 (1990); Bull. Chem. Soc. Jpn., £4, 42

(1991)). En slik substituasjonsreaksjon under et høyt trykk er imidlertid hovedsakelig en reaksjon med en monocyklisk halogenforbindelse som benzen, pyrimidin, pyrazin eller tiazol, og kun noen få eksempler som benzoksazol og benzotiazol er kjent som bicykliske halogenforbindelser men der er ingen rapporter om 4-kinolon forbindelser.

Et formål med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for den effektive produksjon av kinolonforbindelser med utmerket antibakteriell aktivitet, farmakokinetikk og sikkerhet, særlig et 7-substituert 5-amino-8-metylkinolonkarboksylsyrederivat.

Oppsummering av oppfinnelsen

Som et resultat av inngående studier har de foreliggende oppfinnere funnet at et 5-amino-8-metylkinolonkarboksylsyre-derivat effektivt kan tilveiebringes gjennom inhibering av spaltingsreaksjonen av kinolonmaterialforbindelsen, ved å gjennomføres substitusjonsreaksjonen av en 5-amino-l-substituert-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre med en basisk substituentforbindelse under et høyt trykk, og derved gjennomføre oppfinnelsen.

Oppfinnerne har videre funnet at substitusjonsreaksjonen med en basisk substituentforbindelse fortsetter raskt i tilfellet av en forbindelse hvor 5-stilling aminogruppen er acylert, og utmerkede effekter gjør seg særlig gjeldende ved reaksjon under en trykkbetingelse, noe som således resulterte'i gjennomføringen av oppfinnelsen.

Oppfinnelsen vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (2):

(hvorR1,R<2>,R<3>,R<4>, R,X<1>og Y are er som definert i det etterfølgende), som omfatter å reagere en forbindelse representert ved formel (1) :

[hvorR<1>representerer en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en alkenylgruppe med 2 til 6 karbonatomer, en halogenoalkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en cyklisk alkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer som kan ha en substituent, en arylgruppe som kan ha en substituent, en heteroarylgruppe som kan ha en substituent, en alkoksygruppe med1til 6 karbonatomer eller en alkylaminogruppe med1til 6 karbonatomer,

R2 representerer et hydrogenatom eller- en alkyltiogruppe med

1 til 6 karbonatomer,

hvorR<1>og R2 kan være kombinert til å danne en cyklisk struktur sammen med karbonatomet og nitrogenatomet hvortil de er bundet, og denne ring kan inneholde et svovelatom som et ringbestanddelsatom og kan videre ha en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer som en substituent,

R3 representerer et hydrogenatom, en aminogruppe, en tiolgruppe, en halogenmetylgruppe, en alkylgruppe med1til 6 karbonatomer, en alkenylgruppe med 2 til 6 karbonatomer, en alkynylgruppe med 2 til 6 karbonatomer eller en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer,

hvor aminogruppen kan en eller flere substituenter valgt fra gruppen som omfatter en formylgruppe, en alkylgruppe med1til 6 karbonatomer og en acylgruppe med 2 til 5 karbonatomer, R4 representerer et hydrogenatom, en aminogruppe, et halogenatom, en cyanogruppe, en halogenmetylgruppe, en halogenmetoksygruppe, en alkylgruppe med1til 6 karbonatomer, en alkenylgruppe med 2 til 6 karbonatomer, en alkynylgruppe med 2 til 6 karbonatomer eller en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer,

hvor aminogruppen kan ha en eller flere substituenter valgt fra gruppen som omfatter en formylgruppe, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer og en acylgruppe med 2 til 5 karbonatomer, og

R4 ogR<1>kan være kombinert til å danne en cyklisk struktur sammen med karbonatomet og nitrogenatomet hvortil de er bundet, og denne ring kan inneholde et oksygenatom, et nitrogenatom eller et svovelatom som et ringbestanddelsatom og kan videre ha en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer som en substituent,

X<1>representerer et hydrogenatom eller et halogenatom,

X<2>representerer et halogenatom, og

Y representerer et hydrogenatom, en fenylgruppe, en acetoksymetylgruppe, en pivaloyloksymetylgruppe, en etoksykarbonylgruppe, en cholingruppe, en dimetylaminoetyl-gruppe, en 5-indanylgruppe, en ftalidynylgruppe, en 5-alkyl-2-okso-l,3-dioksol-4-ylmetylgruppe, en 3-acetoksy-2-oksobutylgruppe, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en alkoksymetylgruppe med 2 til 7 karbonatomer, en fenylalkylgruppe som omfatter en alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer og en fenylgruppe, eller en gruppe med den etterfølgende formel

(hvorR<5>representerer et fluoratom eller en acyloksygruppe med fra 2 til 7 karbonatomer)] med en nitrogenholdig basisk forbindelse representert ved den etterfølgende formel

(hvor R representerer en nitrogenholdig basisk substituent hvor et nitrogenatom er bindingsstillingen), under en trykkbetingelse i nærvær om nødvendig av en base.

Oppfinnelsen vedrører også den ovennevnte fremgangsmåte hvor forbindelsen med formel (I) er en forbindelse representert ved formel (A):

[hvor X<1>er et hydrogenatom eller et halogenatom, X<2>er et halogenatom, X<3>er et hydrogenatom eller et halogenatom, R<16>er et hydrogenatom eller en acylgruppe, R<17>er en acylgruppe ogR<18>er et hydrogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller en bor-holdig substituentgruppe representert ved den etterfølgende formel (hvor R<5>er et halogenatom eller en acyloksygruppe)]. Oppfinnelsen vedrører også den ovennevnte fremgangsmåte hvor R<5>er et halogenatom eller en alkylkarbonyloksygruppe, den ovennevnte fremgangsmåte hvor R<5>er et fluoratom eller en acetyloksygruppe, den ovennevnte fremgangsmåte hvor den nitrogenholdige basiske forbindelse (R-H) er én- < f orbindelse representert ved en formel (B): [hvor hver av R<19>og R20 uavhengig er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en amino-substituert cyklopropylgruppe (denne aminogruppe kan ha en substituent eller en beskyttelsesgruppe), eller R<19>og R20 kan være kombinert til en.gruppe representert ved den etterfølgende formel

og danne en spiro-cyklisk struktur sammen med pyrrolidinringen, og R<21>er et halogenatom eller en aminogruppe som har en substituent eller en

beskyttelsesgruppe],

den ovennevnte fremgangsmåte hvor R19 og R20 er en gruppe representert ved den etterfølgende formel

ogR<21>er en aminogruppe som kan ha en substituent eller en beskyttelsesgruppe,

den ovennevnte fremgangsmåte hvor aminogruppen er en aminogruppe med (S)-konfigurasjon,

den ovennevnte fremgangsmåte hvor R<19>er et hydrogenatom, R<20>er en amino-substituert cyklopropylgruppe (denne aminogruppe kan ha en substituent eller en beskyttelsesgruppe) og R<21>er et halogenatom,

den ovennevnte fremgangsmåte hvor R<21>er et fluoratom,

den ovennevnte fremgangsmåte hvor R<20>og R21 er i cis-form, og den ovennevnte fremgangsmåte hvorR<20>er i (R) - konfigurasjon og R<21>er i (S)-konfigurasjon.

Oppfinnelsen vedrører også en forbindelse representert ved formel (A): [hvorX<1>er et hydrogenatom eller et halogenatom, X2 er et halogenatom, X<3>er et hydrogenatom eller et halogenatom, R<16>er et hydrogenatom eller en acylgruppe, R<17>er en acylgruppe ogR<18>er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en bor-holdig substituent representert ved den etterfølgende formel

(hvorR<5>representerer et halogenatom eller en acyloksygruppe)], og vedrører videre de etterfølgende beslektede forbindelser.

Ovennevnte forbindelse hvor R<16>er et hydrogenatom og R17 er en acylgruppe, hver av de ovennevnte forbindelser hvor R17 er en acetylgruppe,

hver av de ovennevnte forbindelser hvor X<1>og X<2>er et fluoratom,

hver av de ovennevnte forbindelser hvorR<18>er et hydrogenatom,

en forbindelse representert ved formel (C-l):

[hvor X<1>er et hydrogenatom eller et halogenatom, X<3>

er et hydrogenatom eller et halogenatom, hver avR<19>ogR<20>er uavhengig et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en aminosubstituert cyklopropylgruppe (denne aminogruppe kan ha en substituent eller en beskyttelsesgruppe), ellerR<19>ogR<20>kan være kombinert til en gruppe representert ved den

etterfølgende formel

og danne en spiro-cyklisk struktur sammen med pyrrolidinringen, og R<21>representerer et halogenatom eller en aminogruppe som kan ha en substituent eller en beskyttelsesgruppe], den ovennevnte forbindelse hvor R<19>og R20 er en gruppe representert ved den etterfølgende formel

ogR<21>er en aminogruppe som kan ha en substituent eller en beskyttelsesgruppe,

den ovennevnte forbindelse hvor aminogruppen er en aminogruppe med (S)-konfigurasjon,

den ovennevnte forbindelse hvor R<19>er et hydrogenatom, R<20>er en amino-substituert cyklopropylgruppe (denne aminogruppe kan ha en substituent eller en beskyttelsesgruppe) ogR<21>er et halogenatom,

den ovennevnte forbindelse hvor R<21>er et fluoratom,

den ovennevnte forbindelse hvorR2<0>og R<21>er i cis-form,

den ovennevnte forbindelse hvor R<20>har (R)-konfigurasjon og R<21>har (S)-konfigurasjon,

en forbindelse representert ved formel (C-2):

[hvor X<1>er et hydrogenatom eller et halogenatom, X<3>er et hydrogenatom eller et halogenatom, R16 er et hydrogenatom eller en acylgruppe, R<17>er en acylgruppe, R<18>er et hydrogenatom,. en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en bor-holdig substituent representert ved den etterfølgende formel (hvorR<5>er et halogenatom eller en acyloksygruppe), hver av R<22>ogR<23>er hver uavhengig et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en aminosubstituert cyklopropylgruppe (denne aminogruppe kan ha en substituent), eller R<22>og R<23>kan være kombinert til en gruppe med den etterfølgende formel

og danne en spiro-cyklisk struktur sammen med pyrrolidinring, ogR<23>er et halogenatom eller e-n aminogruppe som kan ha en substituent],

den ovennevnte forbindelse hvor R<22>og R23 er en gruppe representert ved den etterfølgende formel

ogR<24>er en aminogruppe som kan ha en substituent,

den ovennevnte forbindelse hvor R<22>er et hydrogenatom, R<23>er en amino-substituert cyklopropylgruppe (denne aminogruppe kan ha en substituent) og R<24>er et halogenatom,

den ovennevnte forbindelse hvor R<24>er et fluoratom,

den ovennevnte forbindelse hvorR23ogR2<4>er i cis form,

den ovennevnte forbindelse hvor R<23>har (R)-konfigurasjon og R<24>har (S)-konfigurasjon,

den ovennevnte forbindelse hvor R<16>er et hydrogenatom og R<17>er en acylgruppe,

den ovennevnte forbindelse hvor R<17>er en acetylgruppe,

hver av de ovennevnte forbindelser hvorX<1>ogX<3>er fluoratomer, og

hver av de ovennevnte forbindelser hvor R<18>er et hydrogenatom.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at den etterfølgende substitusjonsreaksjon gjennomføres under en trykkbetingeIse

(hvorR<1>,R2, R3, R4, R5,R<6>,. R, X<1>,X<2>og Y er som definert i det foregående).

Først skal substituentgruppene for forbindelsen representert ved formel (1) eller (2) beskrives.

SubstituentenR<1>er en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en alkenylgruppe med 2 til 6 karbonatomer, en halogenoalkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en cyklisk alkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer som har en substituent, en arylgruppe som kan ha en substituent, en heteroarylgruppe som kan ha en substituent, en alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller en alkylaminogruppe med fra 1 til 6 karbonatomer. 1 dette tilfellet er en etylgruppe særlig foretrukket som alkylgruppen med 1. til 6 karbonatomer. En vinylgruppe eller en 1-isopropenylgruppe er foretrukket som alkenylgruppen med 2 til 6 karbonatomer. En 2 - fluoretylgruppe er foretrukket som halogenalkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer. Et halogenatom er foretrukket som substituentgruppen for den cykliske alkylgruppe som har en substituent, og et fluoratom er særlig foretrukket som halogenatomet.

Eksempler på arylgruppen som kan ha en substituent inkluderer fenylgrupper som kan ha fra 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som f.eks. omfatter halogenatomer som et fluoratom, et kloratom og et bromatom, en hydroksylgruppe, en aminogruppe, en nitrogruppe, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer og en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer, hvorav en fenylgruppe, en 2 - fluorfenylgruppe, en 4-fluorfenylgruppe, en 2,4-difluorfenylgruppe, en 2-fluor-4-hydroksyf enylgruppe, en 3-amino-4 , 6-dif luorf eiiylgruppe og en 4,6-difluor-3-metylaminofenylgruppe er foretrukne.

Heteroarylgruppen er en substituent avledet fra en 5-leddet eller 6-leddet aromatisk heterocyklisk forbindelse som inneholder ett eller flere heteroatomer valgt fra et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom. Som eksempler på heteroarylgruppen for substituent R<1>, kan en pyridylgruppe og en pyrimidylgruppe nevnes. En alkylgruppe og et halogenatom er f.eks. foretrukne som substituenter på disse ringer. En 6-amino-3,5-difluor-2-pyridylgruppe er særlig foretrukket.

En metoksygruppe er foretrukket som alkoksygruppen med 1 til 6 karbonatomer. En metylaminogruppe er foretrukket som alkylaminogruppen med 1 til 6 karbonatomer.

Som substituenten R<1>er en halogencykloalkylgruppe foretrukket, og en 2-halogencyklopropylgruppe er mere foretrukket. Som halogenatomet er et fluoratom foretrukket.

Substituenten R<2>er et hydrogenatom eller en alkyltiogruppe med 1 til 6 karbonatomer, eller R<2>og R<1>kan være kombinert til å danne en hydrokarbon-cyklisk struktur sammen med karbonatomet og nitrogenatomet hvortil de er bundet. Den således dannede ring kan inneholde et svovelatom som et ringbestanddelsatom og denne ring kan videre ha en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer som en substituent. Ringen som skal dannes kan ha en størrelse fra en 4-leddet ring til en 6-leddet ring, og denne ring kan være i en mettet, delvis mettet eller umettet form. Det etterfølgende kan nevnes som den kondenserte ringstruktur dannet på denne måte.

Substituenten X<1>er et hydrogenatom eller et halogenatom og et fluoratom er foretrukket når den er et halogenatom. Blant disse er et fluoratom eller et hydrogenatom foretrukket som substituenten.

Substituenten R<3>er et hydrogenatom, en aminogruppe, en tiolgruppe, en halogenmetylgruppe, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en alkenylgruppe med 2 til 6 karbonatomer, en alkynylgruppe med 2 til 6 karbonatomer eller en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer, hvor aminogruppen kan ha en eller flere substituenter valgt fra gruppen som omfatter en formylgruppe, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer og en acylgruppe med 2 til 5 karbonatomer.

Alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet gruppe med1til 6 karbonatomer, foretrukket i en metylgruppe, en etylgruppe, en n-propylgruppe eller en isopropylgruppe. Alkenylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet gruppe med 2 til 6 karbonatomer, foretrukket en vinylgruppe. Alkynylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet gruppe med 2 til 6 karbonatomer, foretrukket en etynylgruppe. Som halogenet i halogenmetylgruppen, er et fluoratom særlig foretrukket, og antall halogener er fra 1 til 3. Alkoksygruppen kan ha 1 til 6 karbonatomer, og en metoksygruppe er foretrukket.

Substituenten R<3>er foretrukket et hydrogenatom, en alkylgruppe eller en aminogruppe, hvor en metylgruppe eller en usubstituert aminogruppe er foretrukne.

Når substituenten R<3>er en aminogruppe eller en tiolgruppe, kan den være beskyttet med en vanlig anvendt beskyttelsesgruppe.

Eksempler på beskyttelsesgruppen inkluderer en (substituert) alkoksykarbonylgruppe som en tert-butoksykarbonylgruppe eller en 2 , 2 , 2 -trikloretoksykarbonylgruppe ,• en (substituert) aralkyloksykarbonylgruppe som en benzyloksykarbonylgruppe, en p-metoksybenzyloksykarbonylgruppe eller en p-nitrobenzyloksykarbonylgruppe, en (substituert) acylgruppe som en acetylgruppe, en metbksyacetylgruppe, en trifluoracetylgruppe, en kloracetylgruppe, en pivaloylgruppe, en formylgruppe eller en benzoylgruppe, en (substituert) alkylgruppe eller en (substituert) aralkylgruppe som en tert-butylgruppe, en benzylgruppe, en p-nitrobenzylgruppe, en p-metoksybenzylgruppe eller en trifenylmetylgruppe, (substituerte) etere som en metoksymetylgruppe, en tert-butoksymetylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe og en 2,2,2-trikloretoksymetylgruppe, og (alkyl og/eller aralkyl)-substituerte silylgrupper som en trimetylsilylgruppe, en isopropyldimetylsilylgruppe, en tert-butyldimetylsilylgruppe, en tribenzylsilylgruppe og tert-butyldifenylsilylgruppe.Forbindelser som har visse substituenter beskyttet med disse beskyttelsesgrupper er særlig foretrukne som fremstillings-mellomprodukter (betegnelsen " (substituert)" som anvendt heri betyr at gruppen kan ha en substituent).

R<4>er et hydrogenatom, en aminogruppe, et halogenatom, en cyanogruppe, en halogenmetylgruppe, en halogenmetoksygruppe, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en alkynylgruppe med2til 6 karbonatomer, en alkynylgruppe med 2 til 6 karbonatomer eller en alkoksygruppe med1til 6 karbonatomer,

hvor aminogruppen kan ha en eller flere substituenter valgt fra gruppen som omfatter en formylgruppe, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer og en acylgruppe med 2 til 5 karbonatomer .

Alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet gruppe med 1 til 6 karbonatomer, foretrukket en metylgruppe, en etylgruppe, en n-propylgruppe eller en isopropylgruppe. Alkenylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet gruppe med2til 6 karbonatomer, foretrukket en vinylgruppe. Alkynylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet gruppe med 2 til 6 karbonatomer, foretrukket en etynylgruppe. Som halogen i halogenmetylgruppen er et fluoratom særlig foretrukket, og dets antall kan være fra 1 til 3. Alkoksygruppen kan ha fra1til 6 karbonatomer, og en metoksygruppe er foretrukket. Som halogen i halogenmetoksygruppen er et fluoratom særlig foretrukket, og dets antall kan være fra 1 til 3.

Blant disse substituenter er alkylgrupper eller alkoksy-grupper foretrukket. Mere foretrukket er en metylgruppe og en etylgruppe.

I tillegg kan denne R<4>og R<1>som beskrevet i det foregående være kombinert til å danne en cyklisk hydrokarbonstruktur sammen med karbonatomet og nitrogenatomet hvortil de er bundet (ringen har en størrelse fra en fire-leddet ring til en syv-leddet ring som kan være i en mettet, delvis mettet eller umettet form), og den således'dannede ring kan inneholde et oksygenatom, et nitrogenatom eller et svovelatom som et ringbestanddelsatom og kan videre ha en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer som en substituent. De etterfølgende strukturer kan være eksempler på den kondenserte ringstruktur dannet på denne måte.

Blant disse kondenserte ringsystemer er 2,3-dihydro-7-okso-7H-pyrido [1,2,3-de] [1.4]benzoksazin-6-karboksy-10-yl gruppe, særlig forbindelsen med (S)-metyl i 3-stilling, foretrukket.

Som kombinasjonen av R<3>og R<4>er et tilfelle hvor R<3>er en aminogruppe, et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer og R<4>er en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer, en halogenmetoksygruppe eller et hydrogenatom foretrukket.

En mere foretrukket kombinasjon er et tilfelle hvorR<3>er en aminogruppe, et hydrogenatom eller en metylgruppe ogR<4>er en metylgruppe, en metoksygruppe, en difluormetoksygruppe eller et hydrogenatom.

En særlig foretrukket kombinasjon er et tilfelle hvor R<3>er en aminogruppe, et hydrogenatom eller en metylgruppe ogR<4>er en metylgruppe eller en metoksygruppe.

For disse R<3>og R<4>er et fluoratom foretrukket som X<1>.

Når hver av X<1>og X<2>er et halogenatom, er et fluoratom særlig foretrukket somX<1>.

X<2>er en substituent som tjener som en utgående gruppe som et fluoratom, et kloratom, et bromatom, en substituert eller usubstituert fenylsulfonylgruppe eller en substituert eller usubstituert alkylsulfonylgruppe med 1 til 3 karbonatomer.

Y er en gruppe som utgjøres av en karboksylgruppe eller en karboksyester. Når den er en karboksyester, er forbindelsen anvendbar som et syntese-mellomprodukt eller et prodrug. Alkylestere, benzylester, alkoksyalkylester, fenylalkylestere og fenylestere er f.eks. anvendbare som syntese-mellomprodukter.

Esteren for anvendelse som et prodrug er også en ester som lett hydrolyseres in vivo og danner dermed en fri karboksylsyre, og eksempler derpå inkluderer oksoalkylestere som acetoksymetylester, pivaloyloksymetylester, etoksy-karbonylester, cholinester, dimetylaminoetylester, 5-indanylester, ftalidynylester, 5-alkyl-2-okso-1,3-dioksol-4-ylmetylester og 3-acetoksy-2-oksobutylester.

I tillegg, når Y er en gruppe med en struktur representert ved den etterfølgende formel er R<5>et fluoratom eller en acyloksygruppe med 2 til 7 karbonatomer. Acyldelen i acyloksygruppen kan enten være en alifatisk acylgruppe eller en aromatisk acylgruppe. Den alifatiske acylgruppen er i en hvilken som helst alkylkarbonylgruppe. En benzoylgruppe kan nevnes som den aromatiske acylgruppen. Som acyloksygruppen for R<5>, er anvendelsen av acetyloksygruppe mest passende.

Halogenocyklopropylgruppen for R<1>er beskrevet. Som halogenatomet som substituent, kan et fluoratom og et kloratom f.eks. nevnes, og et fluoratom er særlig foretrukket.

Når det gjelder stereokjemien for denne enhet, med hensyn til cyklopropanringen, er det særlig foretrukket at halogenatomet og pyridon-karboksylsyreenhetene er i cis-form. Mere foretrukket er en (IR,2S)-2 - fluorcyklopropylgruppe.

Såkalte antipode-isomerer eksisterer kun i denne cis-2-halogenpropyl enheten for R<1>og sterk antibakteriell aktivitet og høy sikkerhet ble funnet for hver av dem.

På den annen side, er den nitrogenholdige basiske forbindelse en forbindelse i stand til å introdusere en basisk substituent ved en substitusjonsreaksjon, representert ved formel R-H (hvor R er en nitrogenholdig basisk substituent hvor et nitrogenatom er bindingsregion).

En forbindelse (A) kan eksemplifiseres som et foretrukket eksempel på forbindelsen med formel (1). [I denne formel er X<1>et hydrogenatom eller et halogenatom, X<2>er et halogenatom, X<3>er et hydrogenatom eller et halogenatom, R<16>er et hydrogenatom eller en acylgruppe,R<17>er en acylgruppe og R<18>er et hydrogenatom, en alkylgruppe med1til 6 karbonatomer eller en bor-holdig substituent representert ved den etterfølgende formel

(hvor R5 er et halogenatom eller en acyloksygruppe).]

Substituenten R<16>er et hydrogenatom eller en acylgruppe. Som acylgruppen kan den enten være alifatisk eller aromatisk og kan videre ha en substituentgruppe. Eksempler på en slik substituent inkluderer en lavere alkylgruppe og et halogenatom. Eksempler på alkylgruppen inkluderer en metylgruppe, en etylgruppe og en propylgruppe, eksempler på halogenatomet inkluderer et fluoratom, et kloratom og et bromatom.

Eksempler på acylgruppen inkluderer en formylgruppe, en acetylgruppe, en propanoylgruppe, en butyroylgruppe, en benzoylgruppe, en fluoracetylgruppe, en difluoracetylgruppe, en trifluoracetylgruppe, en kloracetylgruppe, en dikloracetylgruppe og en trikloracetylgruppe. Blant disse er en acetylgruppe eller en substituert acetylgruppe foretrukket, og en acetylgruppe er mest foretrukket.

R<17>er en acylgruppe og denne acylgruppe kan betraktes til å være den samme gruppe som R<16>. NårR1<6>og R<17>samtidig er acylgrupper, kan de være like eller forskjellige.R<18>er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en borholdig substituent representert ved den etterfølgende formel

(hvor R<5>er et halogenatom eller en acyloksygruppe).

NårR<5>er en lavere alkylgruppe, kan den enten være en rettkjedet eller forgrenet gruppe med 1 til 6 karbonatomer og videre inneholde en cyklisk enhet; Illustrerende eksempler på alkylgruppen inkluderer en metylgruppe, en etylgruppe og en isopropylgruppe.

NårR<18>er en bor-holdig substituent som har den ovennevnte struktur, er R<5>foretrukket et halogenatom eller en acyloksygruppe.

Som halogenatomet er et fluoratom foretrukket. Acylgruppen kan være hvilken som helst av acylgruppene eksemplifisert i R<16>ogR1<7>. En acetylgruppe eller en substituert acetylgruppe er foretrukket som acylgruppen. Mere foretrukket er en acetylgruppe. Som den bor-holdige substituent er en dihalogenborgruppe foretrukket, og en difluorborgruppe er særlig foretrukket.

Illustrerende eksempler på moderkjernen til kinolon-. forbindelsen er vist under.

Den basiske substituentforbindelse (R-H) som skal reageres-med disse forbindelser er beskrevet.

Forbindelsen R-H er f.eks. representert ved en formel (3)

som er kjennetegnet ved at R<6>og R7 kan være like eller forskjellige og representerer hver en valgfri substituent valgt fra en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med en valgfri substituent valgt fra gruppen (halogen, C^.galkylgruppe og C-^galkoksygruppe) , en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en arylgruppe med 6 til 10 karbonatomer, en aralkylgruppe med 7 til 12 karbonatomer, en acylgruppe.med 1 til 6 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer og et hydrogenatom, hvor cykloalkylgruppen, arylgruppen og aralkylgruppen kan bli en heterosyklus inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt fra et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom.

Dens illustrerende eksempler inkluderer aminforbindelser som etylamin, butylamin, dietylamin, isopropylamin, tert-butylamin, diisopropylamin, benzylamin, benzylmetylamin, dibenzylamin, cyklopropylamin, cykloheksylamin og anilin, og forbindelser hvor disse usubstituerte forbindelser er substituert med en substituent som eventuelt er valgt fra ovennevnte grupper.

Alternativt kan R<6>og R<7>danne en ring sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, og den dannede ring er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk nitrogenholdig heterocyklisk substituent idet den heterocykliske substituent kan være enten i en mettet eller umettet form, kan videre inneholde ett eller flere heteroatomer valgt fra et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom og kan ha en bicyklostruktur eller en spirocyklisk struktur,

og den heterocykliske substituent har en egenskap at den kan være substituert med en eller flere valgfrie substituenter valgt fra grupper (1), (2) og (3).

Substituentgruppe (1): en C6_10arylgruppe, en heteroarylgruppe (5-leddet ring eller 6-leddet ring som kan inneholde fra 1 til 4 heteroatomer eventuelt valgt fra N, O og S), en C7_12aralkylgruppe og C6.10heteroaralkylgruppe (som kan inneholde fra 1 til 4 heteroatomer eventuelt valgt fra N, 0 og S).

Substituentgruppe (2): en aminogruppe, en C-^galkylgruppe, en C-^galkylaminogruppe, en C-^galkyltiogruppe, en Cx_ 6_ halogenalkylgruppe og en C-^gaminoalkylgruppe.

Substituentgruppe (3): et halogenatom, en hydroksylgruppe, en karbamoylgruppe og en C^galkoksygruppe.

Når det gjelder substituentgruppen (1) som kan ha en substituent, er minst en valgfri substituent valgt fra en alkylgruppe, en alkoksygruppe, en alkyltiogruppe, en alkoksykarbonylgruppe og en acylgruppe foretrukket, som er substituert med minst en valgfri substituent valgt fra gruppen A (en aminogruppe, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en karbamoylgruppe, en C2.6alkylgruppe, en<C>2.6alkoksygruppe, en<C>2.6alkylaminogruppe, en C2.salkyltiogruppe, en tiolgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en karboksylgruppe, en fenylgruppe, en C2.6alkoksykarbonylgruppe og en C2.5acylgruppe) og gruppen B (et halogenatom, en hydroksylgruppe, en C^^.galkoksygruppe og en C-^galkyl-tiogruppe).

Når det gjelder substituentgruppene.(2) og (3) som kan ha en substituent, er minst en substituent valgt fra en C-^galkyl-gruppe, en C-^galkoksygruppe, en C6.10arylgruppe og en heteroarylgruppe (5-leddet ring eller 6-leddet ring som kan inneholde fra 1 til 4 heteroatomer som eventuelt er valgt fra N, 0 og S) foretrukket.

Alkylgruppedelen i substituentgruppen (2) kan ha en cyklisk struktur.

Aminogruppen i substituentgruppen A og aminogruppen og aminogruppedelen i substituentgruppen (2) kan ha, som en eller to substituenter, en C1.6alkylgruppe, denne alkylgruppe kan en cyklisk struktur som kan ha en eller flere substituenter valgt fra gruppen C (en hydroksylgruppe, et halogenatom, en C-^galkyltiogruppe og en C-^galkoksygruppe)

(når antallet alkylgrupper er 2, kan de være like eller forskjellige fra hverandre), og kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe.

Mere foretrukket er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk nitrogen-holdig heterocyklisk substituent hvor nitrogenatomet tilstede i molekylet er i bindingsstillingen, som er kjennetegnet ved at den nitrogenholdigé heterocykliske substituent er i en mettet eller umettet form og kan videre inneholde ett eller flere heteroatomer valgt fra et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom,

den nitrogenholdigé heterocykliske substituent kan også ha en eller flere substituenter valgt fra gruppen som omfatter et halogenatom, en aminogruppe, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en halogenalkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en aminoalkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer og en alkylaminogruppe som har 1 eller 2 alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer,

idet alkylgruppedelen for alkylgruppen, halogenalkylgruppen, aminoalkylgruppen og alkylaminogruppen kan ha en cyklisk struktur og kan ha en eller flere substituenter valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en alkylgruppe med fra 1

til 6 karbonatomer og-en alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, og

aminogruppen og aminogruppedelen i aminoalkylgruppen og alkylaminogruppen kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe .

Når det gjelder den cykliske struktur som dannes når "alkylgruppedelen har en cyklisk struktur", inkluderer eksempler derpå et tilfelle hvor den binder til den nitrogenholdigé heterocykliske substituent ved å danne en spiro-cyklisk struktur, et tilfelle hvor den blir en cykloalkylengruppe og en av dens bindinger binder til den nitrogenholdigé heterocykliske substituent og et tilfelle hvor en alkylgruppe binder til den nitrogenholdigé heterocykliske substituent og en spiro-cyklisk struktur dannes på kjeden eller danner en cykloalkylstruktur.

De etterfølgende strukturer kan eksemplifiseres som substituenten R.

[I ovennevnte formler er hver av R<12>og R13 uavhengig et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en cyklisk alkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer, en halogenalkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en hydroksyalkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en beskyttelsesgruppe for aminogruppen, eller R<12>og R<13>kan kombineres til en polyalkylenkjede med fra 2 til 6

karbonatomer og danner en cyklisk struktur ved å inkludere nitrogenatomet hvortil R<12>og R13 er bundet,

R<14>og R<15>representerer uavhengig et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en cyklisk alkylgruppe med3til 6 karbonatomer, en halogenalkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en hydroksyalkylgruppe med fra 1 til6karbonatomer,

ellerR14og R<15>kan kombineres til en polyalkylenkjede med fra 2 til 6 karbonatomer og danne en cyklisk struktur ved å inkludere karbonatomet hvortil R<14>og R15 er bundet R" representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en cyklisk alkylgruppe med fra 3 til 6 karbonatomer, en halogenalkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en hydroksyalkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller en polyalkylengruppe med fra 2 til 6 karbonatomer (i dette tilfellet dannes en cyklisk struktur ved å inkludere atomet hvortil R" er bundet),

og hver av m og n representerer uavhengig et helt tall fra 1 til 4 .

Eksempler på beskyttelsesgruppen for aminogruppen inkluderer en (substituert) alkoksykarbonylgruppe som en tert-butoksykarbonylgruppe eller en 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe, en (substituert)aralkyloksykarbonylgruppe som en benzyloksykarbonylgruppe, en p-metoksybenzyloksykarbonylgruppe eller en p-nitrobenzyloksykarbonylgruppe, en (substituert) acylgruppe som en acetylgruppe, en metoksyacetylgruppe, en trifluoracetylgruppe, en kloracetylgruppe, en pivaloylgruppe, en formylgruppe eller en benzoylgruppe, en (substituert) alkylgruppe eller en (substituert) aralkylgruppe slik som en tert-butylgruppe, en benzylgruppe, en p-nitrobenzylgruppe, en p-metoksybenzylgruppe eller en trifenylmetylgruppe, (substituerte) etere som en metoksymetylgruppe, en tert-butoksymetylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe og en 2,2,2-triklor-etoksymetylgruppe, og (alkyl og/eller aralkyl)-substituerte silylgrupper som en trimetylsilylgruppe, en isopropyldimetyl silylgruppe, en tert-butyldimetylsilylgruppe, en tribenzylsilylgruppe og en tert-butyldifenylsilylgruppe.

Den etterfølgende forbindelse (B) kan nevnes som en foretrukket forbindelse blant forbindelsen (3).

[I denne formel er hver av R<19>og R20 uavhengig et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en aminosubstituert cyklopropylgruppe (denne aminogruppe kan ha en substituent eller en beskyttelsesgruppe) , eller R<19>og R<20>kan være kombinert til en gruppe representert ved den etterfølgende formel og danne en spiro-cyklisk struktur sammen med pyrrolidinringen, og R<21>representerer et halogenatom eller en aminogruppe som kan ha en substituent eller en beskyttelsesgruppe] . R<1>9,R2<0>og R<21>er substituenter på pyrrolidinringen. Blant dem er hver avR1<9>og R<20>uavhengig et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en aminosubstituert cyklopropylgruppe (denne aminogruppe kan ha en substituent eller en beskyttelsesgruppe), eller R<19>og R<20>kan være kombinert til en gruppe representert ved den etterfølgende formel

og danne en spiro-cyklisk struktur sammen med pyrrolidinringen. R<21>er et halogenatom eller en aminogruppe som kan en substituent eller en beskyttelsesgruppe.

Når hver avR1<9>og R<20>er en lavere alkylgruppe, kan den være enten en rettkjedet eller forgrenet gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer og kan videre inneholde en cyklisk del. Illustrerende eksempler på alkylgruppen inkluderer en metylgruppe, en etylgruppe og en isopropylgruppe.

Hver av R<19>og R20 kan også være en aminosubstituert cyklopropylgruppe, nemlig en cyklopropylgruppe hvor en aminogruppe som kan ha en substituent eller en beskyttelsesgruppe er substituert på cyklopropanringen.

Beskyttelsesgruppen for aminogruppen på cyklopropanringen er ikke spesielt begrenset med den betingelse at den generelt anvendes innen dette området, og dem som er eksemplifisert i det foregående kan anvendes.

En lavere alkylgruppe kan nevnes som substituenten annet enn beskyttelsesgruppen, og eksempler derpå inkluderer tilsvarende lavere alkylgrupper som beskrevet i det foregående.

Når det gjelder substituentstillingen for aminogruppen på cyklopropylgruppen, kan man nevne karbonatomet hvor cyklopropylgruppe binder til 7-stillingen av kinolon-moderkjernen, skjønt den kan være i en annen stilling enn denne.

NårR<21>er et halogenatom, er den et fluoratom eller et kloratom. Også når den er en aminogruppe som kan ha en substituent eller en beskyttelsesgruppe, kan denne substituent og beskyttelsesgruppe betraktes som for aminogruppen når R19 ogR20 er en amino-substituert cyklopropylgruppe.

Tilsvarende tilfellet med R<19>, R20ogR2<1>er R2<2>,R23 ogR<24>substituenter på pyrrolidinringen. En forskjell i forbindelse med R<2>2,R23ogR<24>er at de er aminogrupper resulterende fra elimineringen av beskyttelsesgrupper fraR<19>, R<20>og R<21>eller de er' substituenter inneholdende den beskyttelsesgruppe-eliminerte aminogruppe, og tilfellet med andre substituenter kan vurderes på samme måte.

Det etterfølgende kan nevnes som mere foretrukne eksempler på substituenten R.

Hvert trinn med hensyn til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er beskrevet detaljert i det etterfølgende med anvendelse av en 5-amino-8-metylkinolonforbindelse som et eksempel.

Et trinn for fremstilling av forbindelsen ( A) ffra en forbindelse ( E) 1

I dette trinn, omdannes aminogruppen i 5-stillingen (eller en tilsvarende stilling) på kinolonskjelettet til en acylaminogruppe ved en acyleringsreaksjon. I denne forbindelse er bor-chelateringsreaksjonen en reaksjon hvor en borholdig substituent innføres i en karboksylgruppeenhet, som kan være en ester, i 3-stillingen (eller en tilsvarende stilling), og de foreliggende oppfinnere har funnet at disse reaksjoner kan gjennomføres samtidig. Som et eksempel på utgangsmaterialet for disse reaksjoner, kan en forbindelsen med formel (E):

(hvor X<1>er et hydrogenatom eller et halogenatom. X<2>ogX<3>er hver uavhengig et halogenatom og R<25>er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer) anvendes.

Et syreanhydrid eller et syrehalogenid kan anvendes som acyleringsmiddelet for anvendelse i acyleringsreaksjonen i dette trinn. Eksempler på syreanhydridet inkluderer eddiksyreanhydrid, trifluoreddiksyreanhydrid, fenyl-eddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid og benzosyreanhydrid. Eksempler på syrehalogenidet inkluderer acetylklorid, acetylbromid, propionylklorid og benzosyreklorid.

Acyleringsmiddelet anvendes i en mengde på fra en ekvivalent til et stort overskudd basert på forbindelsen (E). Når et syrehalogenid anvendes, er det foretrukket å samtidig anvende tertiære aminer som trietylamin og pyridin eller en nitrogenholdig heterocyklisk forbindelse (hvilken som helst av aromatiske, mettede og delvis mettede forbindelser).

Når acyleringsreaksjonen og bor-chelateringsreaksjonen gjennomføres samtidig, er det foretrukket å anvende, som et acyleringsmiddel, et syreklorid som ikke krever en base, og reaksjonene kan gjennomføres under de ovennevnte reaksjonsbetingelser.

Som bor-chelateringsmiddelet for anvendelse for bor-chelateringsreaks j onen, anvendes en borforbindelse som er i stand til å danne et bor-chelat med karboksylgruppen eller karbonylgruppen. I illustrerende hensikt, anvendes bortrihalogenidforbindelser og eterkomplekser av disse trihaloborforbindelser kan passende anvendes. Et bortrifluorid-dietyleterkompleks og et bortrifluorid-tetrahydrofurankompleks kan f.eks. nevnes. Tetrafluorborsyre som en analog forbindelse av trifluorbor kan også anvendes. Ved å tillate dem å gjennomgå reaksjonen, kan en dihaloborgruppe, særlig difluorborgruppe, introduseres. Tetrafluorborsyre er særlig foretrukket som middelet for samtidig gjennomføring av både acylering og bor-chelatering ved reaksjonen i nærvær av et syreanhydrid.

Som den borholdige gruppe, kan denne ikke bare være en halogensubstituert borgruppe men også en acyloksysubstituert borgruppe. Introduksjon av acyloksyborgruppen kan gjennomføres ved å fremstille et acyloksybor-chelaterende reagens på forhånd fra borsyre og et syreanhydrid og tillate det å gjennomgå reaksjonen.

Mengden av det bor-chelaterende middel for anvendelse er innen området fra en ekvivalent til 10 ekvivalenter, foretrukket innen området fra 1 ekvivalent til 5 ekvivalenter, basert på forbindelsen (E).

Denne reaksjonen kan gjennomføres i et løsningsmiddel og et hvilket som helst løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen kan anvendes. Eksempler på'løsningsmiddelet inkluderer et aromatisk hydrokarbonløsningsmiddel som toluen eller xylen, et esterløsningsmiddel som etylacetat, et eterløsningsmiddel som tetrahydrofuran eller dietyleter, et ketonløsningsmiddel som aceton eller metylisobutylketon, et nitrilløsningsmiddel som acetonitril, et amidløsningsmiddel som dimetylformamid, dimetylacetamid eller N-metylpyrrolidon, et sulfoksydløsningsmiddel som dimetylsulfoksyd, et klorløsningsmiddel som diklormetan eller kloroform. I tillegg kan selve acyleringsreagenset også anvendes som løsningsmiddelet. Når et syreanhydrid anvendes som acyleringsreagenset, er det særlig foretrukket å anvende det også som løsningsmiddelet. Løsningsmiddelet kan anvendes i en mengde fra 5 til 20 volumdeler basert på forbindelsen (E)

(f.eks. i et forhold fra 5 ml til 20 ml pr. 1 g av forbindelsen (E)).

Reaksjonstemperaturen er innen området fra -30°C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmiddelet eller acyleringsmiddelet. Reaksjonstiden er generelt innen området fra 1 til 10 timer.

I dette trinn er der to valgmuligheter, nemlig at kun acyleringen gjennomføres eller at acyleringen og. bor-chelateringen gjennomføres samtidig. Når det etterfølgende trinn hvor en basisk substituent innføres i 7-stillingen overveies, har en forbindelse oppnådd ved samtidig å gjennomføre acyleringen og bor-chelateringen overlegen reaktivitet med den basiske substituentforbindelse, slik at det er foretrukket å gjennomføre denne reaksjonen. I dette tilfelle, er difluorbor-chelatering foretrukket som bor-chelateringen på grunn av reaksjonens enkelhet. Dvs. at det er foretrukket å gjennomføre reaksjonen av et syreanhydrid med dihalobor-chelateringsmiddelet. I illustrerende hensikt, er det foretrukket at aminogruppen acetyleres ved å tillate eddiksyreanhydrid å reagere med tetrafluorborsyre, mens difluorborgruppen introduseres inn i karboksylgruppeenheten.

Et trinn hvor en basisk substituentforbindelse ( R- H) får lov til å gjennomgå reaksjonen

For å oppnå forbindelsen (2), kan en basisk substituentforbindelse

(hvor R er som definert i det foregående) reageres med forbindelsen (1) under et høyt trykk i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel. I dette tilfelle kan en base som en syrereseptor tilsettes dersom dette er nødvendig.

Mengden av den basiske substituentforbindelse for anvendelse i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er innenfor området fra 1 til 10 mol, foretrukket innenfor området fra 1 til 3 mol, mere foretrukket innenfor området fra 1 til 1,5 mol, basert på 1 mol av kinolonforbindelsen representert ved den generelle formel (1).

Det organiske løsningsmiddel for anvendelse i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er ikke spesielt begrenset, med den betingelse at det er inert overfor reaksjonen, og eksempler derpå inkluderer et automatisk hydrokarbonløsningsmiddel som toluen eller xylen, et esterløsningsmiddel som etylacetat, et eterløsningsmiddel som tetrahydrofuran eller dietyleter, et ketonløsningsmiddel som aceton eller metylisobutylketon, et ketonløsningsmiddel som aceton eller metylisobutylketon, et nitrilløsningsmiddel som acetonitril, et amidløsningsmiddel som dimetylformamid, dimetylacetamid eller 1, 3-dimetyl-2-imidazolidinon, et sulfoksydløsningsmiddel som dimetylsulfoksyd, et sulfonløsningsmiddel som sulfolan, og-et klorløsningsmiddel som diklormetan eller kloroform, hvorav acetonitril, dimetylformamid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, dimetylsulfoksyd og sulfolan er foretrukne. I denne forbindelse, er anvendelse av løsningsmiddelet ikke'nødvendig i enkelte tilfeller, slik at tilstedeværelsen av reaksjons-løsningsmiddelet er ikke-essensiell.

Eksempler på basen som en syrereseptor for anvendelse når anledningen krever det i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen inkluderer generelt organiske aminer som inkluderer et .trialkylamin, et aryldialkylamin og en (N-substituert) heterocyklisk forbindelse som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0] -7-undecen, 1,4-diazabicyklo [2.2.2]oktan, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]-5-nonen og pyridin, og uorganiske baser som inkluderer alkalimetall-eller joralkalimetallsalter av karbonsyre eller hydro-karbonsyre, som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natrium-bikarbonat og kaliumbikarbonat. Mengden base for anvendelse kan være fra den samme ekvivalent til overskuddsmengde, men det er vanlig å anvende opp til omtrent 3 ekvivalenter.

Reaksjonen i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres ved en' temperatur innen området fra opp til kokepunktet for løsningsmiddelet som anvendes, med en nedre grense på 0°C og en øvre grense på 200°C, men når en bor-chelatert kinolonforbindelse anvendes, er den nedre grense 0°C, foretrukket 4 0°C, og den øvre grense er 8 0°C, foretrukket 50°C.

Trykket under reaksjonen i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er1x IO<7>Pa, foretrukket 1,5 x IO<7>Pa, som den nedre grense, og 5 x10<8>Pa, foretrukket 3,5 x IO<8>Pa som den øvre grense. Reaksjonen under et høyt trykk gjennomføres i en reaksjonsbeholder som i tilstrekkelig grad kan motstå et slikt høyt trykk. I det etterfølgende er det vist en rekke høyttrykks-reaksj onstrinn. (1) En reaksjonsoppløsning fremstilt ved å oppløse materialet og nødvendige midler overføres til en høyttrykks-reaks jonsbeholder, og innsiden av høytrykksbeholderen oppvarmes til en forhåndsbestemt temperatur. (2) Etter bekreftelse av at temperaturen er blitt konstant, trykksettes reaksjonsoppløsningen direkte til et forhåndsbestemt trykk ved å anvende et stempel som er forbundet med en hydraulisk pumpe og hydraulisk sylinder. (3) Reaksjonen gjennomføres ved at oppløsningen får stå i en forhåndsbestemt tidsperiode mens temperaturen opprettholdes, hvorpå reaksjonsoppløsningen får vende tilbake til et ordinært trykk og tas ut.

Skjønt reaksjonstiden i forbindelse med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ikke er spesielt begrenset, er den passende fra 3 til 24 timer, men en del av materialet forblir i noen tilfeller tilbake selv når reaksjonen gjennomføres på denne måte. I det tilfellet kan utbyttet av produktet av interesse forbedres ved først å suspendere reaksjonen for å utvinne materialet og deretter underkaste det igjen for reaksjonen.

I forbindelse med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan spalting av materialforbindelsen forhindres slik at materialforbindelsen kan utvinnes i en resirkulerbar grad, som er nyttig.

Substitusjonsreaksjonen av den basiske substituentforbindelse kan gjennomføres ved hjelp av den etterfølgende reaksjon. Forbindelsen (C) kan f.eks. oppnås ved at forbindelse (A) reageres med forbindelse (B) i nærvær eller fravær av en base, men i dette tilfelle vil trykksetting eventuelt ikke være nødvendig avhengig av strukturen til X<3>og av forbindelse (B).

Basen for anvendelse kan være den samme som det ovennevnte tilfelle, og eksempler derpå inkluderer organiske forbindelser som en nitrogen-holdig heterocyklisk forbindelse (aromatisk, mettet eller delvis mettet), en tertiær aminforbindelse og en sekundær aminforbindelse (et aromatisk hydrokarbonsystem, et alifatisk system, et aralkylsystem og et nitrogenholdig heterocyklisk system kan nevnes som eksempler baser på typen av substituenter, og substituentene kan enten være et enkelt system eller et blandet system av dem). I tillegg til forbindelsene angitt i det foregående, inkluderer illustrerende eksempler derpå pyridin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, tributylamin, N-metylpiperidin, DBU, diisopropylamin, dibenzylamin og 2,2,6,6-tetrametylpiperidin. Den kan også være en uorganisk base og eksempler derpå inkluderer karbonat, hydroksyd eller bikarbonat av en alkalimetallforbindelse eller jord-alkalimetallforbindelse, som kaliumkarbonat og natriumhydroksyd. Som basen kan man også anvende natriumhydrid og kalium-tert-butoksyd som et alkoksyd.

Basen kan anvendes i en mengde fra 1 til 10 ekvivalenter basert på forbindelsen (A).

Denne reaksjonen gjennomføres i et løsningsmiddel og et hvilket som helst løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen kan anvendes. Eksempler på løsningsmiddelet inkluderer et aromatisk hydrokarbonløsningsmiddel som toluen eller xylen, et esterløsningsmiddel som etylacetat, et eterløsningsmiddel som tetrahydrofuran eller dietyleter, et ketonløsningsmiddel som aceton eller metylisobutylketon, et nitrilløsningsmiddel som acetonitril, et amidløsningsmiddel som dimetylformamid, dimetylacetamid eller 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, et sulfoksydløsningsmiddel som dimetylsulfoksyd, et sulfonløsningsmiddel som sulfolan, og et klorløsningsmiddel som diklormetan eller kloroform. Blant disse er acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, 1, 3-dimetyl-2-imidazolidinon, dimetylsulfoksyd og sulfolan foretrukne. Disse løsningsmidler kan anvendes i en mengde fra omtrent 2 til 50 volumdeler basert på forbindelsen

(A) .

Reaksjonstemperaturen er innen området fra 0°C til

tilbakeløpstemperaturen for det løsningsmiddelet som anvendes, foretrukket innen området fra 30°C til 90°C, men når forbindelsen (A) er en bor-chelatert forbindelse, er et område fra 30°C til 50°C særlig foretrukket. Reaksjonstiden er også generelt innen området fra 15 timer til 20 dager.

Et trinn hvor en forbindelse ( D) fremstilles fra forbindelsen

ICI.

En forbindelse (D) kan oppnås ved hydrolysereaksjon av forbindelsen (C). I hydrolysereaksjonen i dette trinn, blir en acylert aminogruppe og bor-chelatert karboksylgruppe henholdsvis omdannet til aminogruppe og karboksylgruppe. Når en beskyttelsesgruppe er tilstede er et trinn for å eliminere denne også inkludert.

Denne reaksjon kan gjennomføres under en kjent hydrolysereaksjonsbetingelse slik som en sur betingelse eller en alkalisk betingelse. Eksempler på syren for anvendelse i hydrolysereaksjonen under en sur betingelse inkluderer uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre og organiske syrer som trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre og trifluormetansulfonsyre. Som hydrolysen med syre, er hydrolyse ved anvendelse av en uorganisk syre foretrukket. Eksempler på alkaliforbindelsen for anvendelse i hydrolysereaksjonen under en alkali-betingelse inkluderer også natriumhydroksyd og kalium-hydroksyd.

Denne reaksjonen kan gjennomføres i et vandig løsningsmiddel av den ovennevnte syre eller alkaliforbindelse men kan også gjennomføres i et organisk løsningsmiddel som metanol, etanol eller isopropanol eller i et vannholdig organisk løsnings-middel, og løsningsmiddelet anvendes i en mengde fra 5 til 2 0 volumdeler baser på forbindelsen (C).

Reaksjonstemperaturen er innen området fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen for det løsningsmiddelet som anvendes. Reaksjonstiden er også generelt innen området fra 1 til 10 timer.

Da en aminogruppe er tilstede i forbindelsen (B) som anvendes i reaksjonen for å oppnå forbindelsen (C), og når denne aminogruppe har en beskyttelsesgruppe, er det nødvendig å fjerne denne beskyttelsesgruppe. Reaksjonen for fjerning av beskyttelsesgruppen kan gjennomføres samtidig med ovennevnte hydrolysereaksjon, når betingelsene som kan anvendes er de samme. Når avbeskyttelsen gjennomføres uavhengig av hydrolysereaksjonen, kan beskyttelsesgruppen fjernes ved hjelp av en kjent metode avhengig av den typen beskyttelsesgruppe som anvendes.

Forbindelsen (C-l) er en forbindelse hvor en acylgruppe i aminogruppen er fjernet, og forbindelsen (C-2) er en forbindelse hvor en beskyttelsesgruppe på en substituent, særlig beskyttelsesgruppen for aminogruppen, er fjernet. Da ovennevnte avbeskyttelsesreaksjon kan gjennomføres ved trinnvis fjerning av beskyttelsesgrupper, kan disse forbindelser oppnås.

I tillegg, når R<18>er en ester, kan den være hydrolysert under en sur eller basisk betingelse. Når R<18>er borchelat, kan den omdannes til karboksylsyre gjennom spalting av borchelatet ved varmebehandling i et protisk løsningsmiddel, om nødvendig i nærvær av en base.

Særlig utførelse av oppfinnelsen

Oppfinnelsen skal nå beskrives mere detaljert under henvisning til eksempler, skjønt oppfinnelsesrammen skal ikke begrenses dertil. Analysebetingelser i forbindelse med høytrykks-væskekromatografi (som i det etterfølgende omtales som HPLC) i eksemplene er som følger.

HPLC-analysebetingelser

[Betingelser i sammenligningseksempler 13 og 14 og eksempler 13 og 14]

Kolonne: ODS-8 0TM,

Elueringsløsningsmiddel: 0,05 mmol/1 KH2PH4vandig oppløsning (pH 3): acetonitril = 40:60 (volum/volum),

Strømningsmengde: 1,0 ml/min;

Deteksjonsbølgelengde-. 2 75 nm;

[Betingelser for sammenligningseksempler 15 til17 og eksempler 15 til 17]

Kolonne: Symmetry C18 5 (im 4,6 x 150 mm;

Elueringsløsningsmiddel: 0,03 mmol/1 KH2P04vandig oppløsning (pH 2,4):acetonitril = 60:40 (volum/volum);

Strømningsmengde: 1,0 ml/min.;

Deteksjonsbølgelengde: 23 0 nm

[Eksempel 1 ifølge oppfinnelsen]

Etyl- 5- diacetylamino- 6. 7- difluor- 1-[( IR. 2S)- 2- fluor- 1-cyklopropy11 - 1, 4- dihydro- 8- metyl- 4 - oksokinolin- 3 - karboksylat

En blanding omfattende etyl-5-amino-6,7-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluor-l-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylat (1,00 g), eddiksyreanhydrid (20 ml) og trietylamin (0,94 g) ble omrørt ved en ytre temperatur på 10 0°C i 4 timer. Blandingen ble konsentrert under et redusert trykk og de oppnådde krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med acetonitril for å oppnå 0,90 g (71,7%) som lysegule krystaller.

<1>H-NMR (DMSO-d6) 6: 8.54 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.23 - 4.93 (m, 1 H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 3 H), 4.23 - 4.15 (m, 1 H), 2.63 (d, J = 3.0 Hz, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.68

- 1.30 (m, 2 H), 0.91 - 0.49 (t, J = 7.0 Hz, 2 H)

[Eksempel 2 ifølge oppfinnelsen]

[ 5- acetvlamino- 6. 7- difluor- l- f( IR, 2S)- 2- fluor- l-cyklopropyl 1 - 1. 4- dihydro- 8- metyl- 4- oksokinolin- 3-karboksylsyre- 03, 041 dif luorbor

En blanding omfattende 5-amino-6,7-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluor-l-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (1,01g) , eddiksyreanhydrid (10 ml) og 42% tetrafluorborsyre (0,72 g) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert under et redusert trykk og etylacetat ble tilsatt til resten for å samle de resulterende krystaller ved filtrering. Ved rekrystallisering fra en aceton-heksan-blanding ble 0,37 g (28,9%) lysegule krystaller oppnådd.

<1>H-NMR (DMSO-dg) 5: 10.22 (s, 1 H) , 9.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 5.34 - 5.05 (m, 1 H), 4.72 - 4.65 (m, 1 H), 2.81 (d, J = 3.3 Hz, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 1.88 - 1.74 (m, 2 H)

[Eksempel 3 ifølge oppfinnelsen]

[ 5- diacetylamino- 6. 7- difluor- 1- f( IR, 2S)- 2- fluor- l-cyklopropyl 1 - 1, 4- dihydro- 8- metyl- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre- O3. 041 difluorbor

En blanding omfattende 5-amino-6,7-difluor-l-[(IR,2S)-2-fluor-l-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (1,00 g), eddiksyreanhydrid (10 ml) og42% tetrafluorborsyre (0,73 g) ble omrørt ved en ytre temperatur på 100°C i 2 timer. Blandingen ble konsentrert under et redusert trykk og vann ble tilsatt til resten for å samle de resulterende krystaller ved filtrering. Ved rekrystallisering fra en aceton-vann-blanding ble 0,50 g (35,0%) lysegule krystaller oppnådd.

^-H-NMR (DMSO-d6) 8: 9.47 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 5.38 - 5.08 (m, 1 H), 4.82 - 4.74 (m, 1 H), 2.92 (d, J = 3.6 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.25 (S, 3 H), 1.92 - 1.80 (m, 2 H)

[Eksempel 4 ifølge oppfinnelsen]

5- acetylamino- 6. 7- difluor- l- r( 1R. 2S)- 2- fluor- l- cyklopropyll-1. 4- dihydro- 8- metyl- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre

En blanding omfattende 5-amino-6,7-difluor-1-[(IR,2S)-2 - fluor-1-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3 - karboksylsyre (4,95 g), eddiksyreanhydrid (50 ml) og tetrafluorborsyre (4,3 0 g) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert under et redusert trykk og etylacetat ble tilsatt til resten for å samle de resulterende krystaller ved filtrering. Deretter ble en blanding omfattende krystallene, etanol (106 ml) og trietylamin (4,2 ml) omrørt ved en ytre temperatur på 8 0°C i 3 0 min. Blandingen ble konsentrert under et redusert trykk og aceton ble tilsatt til resten for å samle de resulterende krystaller ved filtrering, for derved å oppnå 4,62 g (82,1%) lysegule krystaller.

^-NMR (DMSO-dg) 6: 10.36 . (s, 1 H) , 8.81 (d, J = 3 . 0 Hz, 1H) , 5.25 - 4.99 (m, 1 H), 4.39 - 4.32 (m, 1 H), 2.70 (d, J = 3.3 Hz, 3 H), 2.15 (S, 3 H), 1.73 - 1.45 (m, 2 H)

[Eksempel 5 ifølge oppfinnelsen]

Etyl- 5- acetylamino- l- cyklopropyl- 6, 7- difluor- l. 4- dihydro-8- metyl- 4- oksokinolin- 3- karboksylat

En blanding omfattende etyl-5-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylat

(1,01 g), eddiksyreanhydrid (20 ml) og trietylamin (0,95 g) ble omrørt ved ytre temperatur på 70°C i 10 timer. Blandingen ble avkjølt med is og de presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering og filtratet ble videre konsentrert under et redusert trykk for å samle de presipiterte krystaller ved filtrering, for derved å oppnå 0,90 g (78,8%) hvite krystaller.

""■H-NMR (DMSO-ds) 6: 11.20 (s, 1 H) , 8.58 (s, 1 H) , 4.27 - 4.19 (m, 1 H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.70 (d, J = 3.3 Hz, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.18 - 1.11 (m, 2 H), 0.92 - 0.86 (m, 2 H)

[Eksempel 6 ifølge oppfinnelsen]

[ 5- acetylamino- l- cyklopropyl- 6, 7- difluor- l. 4- dihydro- 8- metyl-4- oksokinolin- 3- karboksylsyre- 03 . 041 dif luorbor ■

En blanding omfattende 5-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (5,89 g) , eddiksyreanhydrid (58,9 ml) og 42% tetrafluorborsyre (5,02 g) ble omrørt ved en ytre temperatur på 110°C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt med is og de således presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann og acetonitril for å oppnå 6,19 g (80,6%) lysegule krystaller.<1>H-NMR (DMSO-d6) 8: 10.14 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 4.79 - 4.65 (m, 1 H), 2.89 (d, J = 3.6 Hz, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 1.33

- 1.25 (m, 2 H), 1.25 - 1.16 (m, 2 H)

[Eksempel 7 ifølge oppfinnelsen]

5- trifluoracetylamino- l- cyklopropyl- 6. 7- difluor- l, 4-dihydro- 8- metyl- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre

En blanding omfattende 5-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4 - dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (1,47 g) og trifluoreddiksyreanhydrid (7,1 ml) ble omrørt under isavkjøling i 1 time. Blandingen ble blandet med vann og de således presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann og etanol for å oppnå 1,88 g (96,6%) lysegule krystaller.

"""H-NMR (DMSO-dg) 8: 14.36 (br s, 1 H) , 11.79 (br s, 1 H) , 8.86 (s, 1 H), 4.44 .- 4.37 (m, 1 H), 2.82 (d, J = 3.6 Hz,

3H) ,1.26 - 1.19 (m, 2 H) , 1.0.5 - 1.00 (m, 2 H)

[Eksempel 8 ifølge oppfinnelsen]

5- acetylamino- 7- f( 3S. 4R)- 4-( 1- tert- butoksykarbonyl-aminocyklopropyl)- 3 - fluorpyrrolidinyl]- 6- fluor- l- r( IR. 2S)- 2-fluor- 1- cyklopropyll- 1, 4- dihydro- 8- metyl- 4- oksokinolin- 3-karboksylsyre

En blanding omfattende 5-acetylamino-6,7-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluor-l-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3 karboksylsyre (50,2 mg), (3S,4R)-4-(1-tert-butoksykarbonyl-aminocyklopropyl)-3-fluorpyrrolidin (53,1 mg) og dimetyl-sulf oksyd (0,25 ml) ble omrørt ved en ytre temperatur på 80°C i 38 timer. Når kvantitativ analyse ble gjennomført ved høyytelsesvæskekromatografi etter endt reaksjon, var den dannede mengden av forbindelsen av interesse 5-acetylamino-7-[(3S,4R)-4-(1-tert-butoksykarbonylaminocyklopropyl)-3-fluorpyrrolidinyl]-6-fluor-l-[(IR,2S)-2-fluor-l-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre tilsvarende 63,0 mg. Dannelsesforholdet var 76,8%.

<1>H-NMR (DMSO-d6) 8: 10.01 (s, 1 H) , 8.69 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 5.39 - 5.21 (m, 1 H), 5.19 - 4.96 (m, 1 H), 4.25 - 4.17 (m, 1 H), 4.09 - 4.04 (m, 1 H), 3.90 - 3.78 (m, 1 H), 3.44 - 3.32 (m, 2 H), 2.78 - 2.64 (m, 1 H), 2.38

(s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 1.64 - 1.14 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H) , 0.91 - 6.61 (m, 4 H)

[Eksempel 9 ifølge oppfinnelsen]

5- acetylamino- 7- f ( 7S)- 7- tert- butoksykarbonylamino- 5-azaspiro[ 2. 41hept- 5- yll- l- cyklopropyl- 6- fluor- 1. 4- dihydro-8- metyl- 4 - oksokinolin- 3 - karboksylsyre

En blanding omfattende 5-acetylamino-l-cyklopropyl-6 , 7-difluor-l,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (51,2 mg), (7S)-7-tert-butoksykarbonylamino-5 - azaspiro(2.4)heptan (4 8,2 mg) og dimetyl sulfoksyd (0,25 ml) ble omrørt ved en ytre temperatur på 95°C i 20 timer. Når kvantitativ analyse ble gjennomført ved høyytelses-væskekromatografi etter endt reaksjon, var den dannede mengde av forbindelsen av interesse 5-acetylamino-7-tert-butoksykarbonylamino-5-azaspiro[2.4] nept-5-yl] -1-cyklopropyl-6 - fluor-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre tilsvarende 68,9 mg. Dannelsesforholdet var 85,6%.

^■H-NMR (DMSO-dg) 6: 10.08 (s, 1 H) , 8.74 (s, 1 H) , 7.32 - 7.17 (m, 1 H) , 4.38 - 4.20 (m, 1 H) , 4.00 - 3.82 (m, 2 H) , 3.77 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.55 - 3.42 (m, 1 H), 3.31 (d, J = 9.6 Hz, 1 H) , 2.51 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 1.39 (s, 9 H) , 1.34 - 1.08 (m, 3 H), 0.91 - 0.49 (m, 5 H)

[Eksempel 10 ifølge oppfinnelsen]

5- acetylamino- 7- f( 7S)- 7- tert- butoksykarbonylamino- 5-azaspiro \ 2 . 41hept- 5- yll- l- cyklopropyl- 6- fluor- 1. 4- dihydro- 8-metyl- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre

En blanding omfattende [5-acetylamino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-metyl- 4-oksokinolin-3 -karboksylsyre-O<3>,O<4>]difluorbor (10,8g), (7S)-7-tert-butoksykarbonylamino-5-azaspiro[2.4]heptan (8,29 g), 1-metylpiperidin (6,64 g) og dimetylsulfoksyd (50 ml) ble omrørt ved en ytre temperatur på 4 0°C i 2 dager og deretter omrørt ved en ytre temperatur på 8 0°C i 3 dager. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med vann (200 ml) og ekstrahert med etylacetat. Deretter ble det organiske lag vasket med 10% vandig sitronsyreoppløsning og vann og tørket over vannfritt natriumsulfat, uoppløselig material ble fjernet ved filtrering og deretter ble filtratet konsentrert under redusert trykk for å oppnå 17,3 g (renhet 76,7%, utbytte 89,4%) gule krystaller.

<1>H-NMR (DMSO-d6) 8: 10.08 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 7.32 - 7.17 (m, 1 H), 4.38 - 4.20 (m, 1 H), 4.00 - 3.82 (m, 2 H), 3.77 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.55 - 3.42 (m, 1 H), 3.31 (d, J=9.6 Hz, 1 H) , 2.51 (S, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 1.39 (s, 9 H) , 1.34 - 1.08 (m, 3 H), 0.91 - 0.49 (m, 5 H)

[Eksempel 11 ifølge oppfinnelsen]

5- amino- 7- T( 7S)- 7- amino- 5- azaspiro \ 2 . 41hept- 5- yll - 1-cyklopropyl- 6- fluor- l. 4- dihydro- 8- metyl- 4- oksokinolin- 3 - karboksylsyre

En 2 0% vandig natriumhydroksydoppløsning (169 ml) ble tilsatt til 5-acetylamino-7-[(7S)-7-tert-butoksykarbonylamino-5-azaspiro [2.4]hept-5-yl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (14,1 g) med 84,5% renhet under omrøring ved romtemperatur og blandingen ble omrørt ved 8 0°C i 8 timer. Blandingen ble ekstrahert med etylacétat, det organiske lag ble vasket med en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og mettet saltoppløsning og tørket over natriumsulfat, den uoppløselige substans ble fjernet ved filtrering og filtratet ble deretter konsentrert under redusert trykk for å oppnå 10,4 g gule krystaller. En blanding omfattende krystallene (8,87 g), konsentrert saltsyre (11 ml) og vann (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Under isavkjøling og omrøring ble reak-sjonsoppløsningen blandet med 3 3 g 3 0% vandig kaliumhydroksydoppløsning og pH ble innstilt til 8 med 10% saltsyre. De således presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, blandet med metanol for å fjerne den uoppløselige substans ved filtrering og deretter konsentrert under redusert trykk for å oppnå krystaller. De ble kombinert med krystallene som ble samlet ved den første filtrering for derved å oppnå

6,89 g (renhet 76,2%, utbytte 71%) gule krystaller.

<X>H-NMR (DMSO-d6) 8: 8.61 (s, 1 H) , 7.13 (s, 2 H) , 6.60 -4.60 (brs, 2H), 4.21-4.06 (m, 1H), 3.88-3.73 (m, 1H), 3.61 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.44 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.36 - 3.23 (m, 1

H), 3.20 - 3.11 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 1.25 - 0.38 (m, 8 H)

[Eksempel 12 ifølge oppfinnelsen]

5- amino- 7- f ( 7S)- 7- amino- 5- azaspiro[ 2. 41 nept- 5- yll- 1-cyklopropyl- 6 - fluor- 1, 4 - dihydro- 8- metyl- 4 - oksokinolin-3- karboksylsyre

En20% vandig natriumhydroksydoppløsning (4,8 ml) ble tilsatt til 5-acetylamino-7-[(7S)-7-tert-butoksykarbonylamino-5-azaspiro [2.4]hept-5-yl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1, 4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (400,1 mg) med 76,7% renhet under omrøring ved romtemperatur og blandingen ble omrørt ved 8 0°C i 5 timer. Under omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsoppløsningen blandet med konsentrert saltsyre og omrørt i 1 time. Når kvantitativ analyse ble gjennomført ved høyytelsesvæskekromatografi etter nøytralisering av reaksjonsoppløsningen ved tilsetning av en 20% vandig natriumhydroksydoppløsning, ble det dannet en mengde av forbindelsen av interesse, 5-amino-7-[(7S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, som svarte til 207,2 mg. Dannelsesforholdet var 92%.

•""H-NMR (DMSO-d6) 5: 8.61 (s, 1 H) , 7.13 (s, 2 H) , 6.60 - 4.60 (br s, 2 H), 4.21 - 4.06 (m, 1 H), 3.88 - 3.73 (m, 1 H), 3.61 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.44 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.36 - 3.23 (m, 1 H), 3.20 - 3.11 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 1.25 - 0.38

(m, 8 H)

[Eksempel 13]

5- acetylamino- 7- r f3S. 4R)- 4- f1- tert- butoksykarbonyl-aminocyklopropyl).- 3- f luorpyrrolidinyl] - 6- fluor- l- [ ( IR. 2S) - 2-fluor- l- cyklopropyl 1 - l, 4- dihydro- 8- metyI- 4- oksokinolin- 3-karboksylsyre

[Sammenligningseksempel 13]

En blanding omfattende 5-acetylamino-6,7-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluor-l-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (54,4 mg, 0,154 mmol), (3S, 4R)-4-(1-tert-butoksykarbonylaminocyklopropyl)-3-fluorpyrrolidin (54,5 mg, 0,223 mmol), 1-metylpiperidin (51,3 mg, 0,517 mmol) og dimetylsulfoksyd (0,25 ml) ble omrørt ved en ytre temperatur på 80°C i 7 timer. Når analyse ble gjennomført ved en høyytelsesvæskekromatografi etter endt reaksjon, var den dannede andel av forbindelsen av interesse, 5-acetylamino-7- [ (3S,4R)-4-(1-tert-butoksykarbonyl-aminocyklopropyl)-3-fluorpyrrolidinyl] -6-fluor-l-[(IR,2S)-2-fluor-1-cyklopropyl]-1,4-dihydro- 8-metyl-4 -oksokinolin-3 - karboksylsyre, 49%. Restandelen av materialet var også34%.<2>H-NMR (DMSO-dg) 6: 10.01 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 3.0 Hz,

1 H) , 7.24 (s, 1 H) , 5.39 - 5.21 (m, 1 H) , 5.19 - 4.96 (m, 1 H) , 4.25 - 4.17 (m, 1 H) , 4.09 - 4.04 (m, 1 H) , 3.90 - 3.78 (m, 1 H), 3.44 - 3.32 (m, 2 H), 2.78 - 2.64 (m, 1 H), 2.38

(s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 1.64 - 1.14 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H) , 0.91 - 0.61 (m, 4 H)

[Eksempel 13 ifølge oppfinnelsen]

A) En blanding omfattende 5-acetylamino-6,7-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluor-l-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (2,60 g, 7,34 mmol), (3S,4R)-4-(1-tert-butoksykarbonylaminocyklopropyl)-3-fluorpyrrolidin (2,69 g, 11,0 mmol), 1-metylpiperidin (1,34 ml, 11,1 mmol) og dimetylsulfoksyd (13 ml) ble oppvarmet ved en ytre temperatur på 8 0°C i 7 timer under et trykk på 2,94 x IO<8>Pa (omdannet fra3000kgf/cm2) . Når analyse ble gjennomført ved høyytelsesvæskekromatografi etter endt reaksjon, var den dannede andel av forbindelsen av interesse, 5-acetylamino-7-[(3S,4R)-4-(l-tert-butoksykarbonylaminocyklopropyl)-3-fluorpyrrolidinyl]-6-fluor-l-[(IR,2S)-2-fluor-l-cyklopropyl] -1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 72%. Restandelen av materialet var også 11%. <1>H-NMR (DMSO-dg) 8:10.01(s, 1 H), 8.69 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 7.24 (s, 1 H) , 5.39 - 5.21 (m, 1 H) , 5.19 - 4.96 (m, 1 H) , 4.25 - 4.17 (m, 1 H), 4.09 - 4.04 (m, 1 H) , 3.90 - 3.78 (m, 1 H), 3.44 - 3.32 (m, 2 H), 2.78 - 2.64 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.64 - 1.14 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 0.91 - 0.61 (m, 4 H) B) En dimetylsulfoksyd (15 ml) oppløsning inneholdende 5-acetylamino-6,7-difluor-l-[(IR,2S)-2-fluor-l-cyklopropyl]-l,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (3,0 g, 8,47 mmol), (3S,4R)-4-(1-tert-butoksykarbonylamino-cyklopropyl)-3-fluorpyrrolidin (3,19 g, 12,7 mmol) og1-metylpiperidin (1,54 ml,12,7 mmol) ble oppvarmet med en ytre temperatur på 80°C i 22 timer under et trykk på 2,94 x IO<8>Pa. Reaksjonsoppløsningen ble vasket med etylacetat for å innstille det totale volum til 128 ml og deretter vaske to ganger med 5% vandig sitronsyreoppløsning (30 ml) for å separere den organiske fase og den vandige fase. Den vandige fase ble ekstrahert 4 ganger med etylacetat, kombinert med ovennevnte organiske fase og deretter ekstrahert3ganger med 5% vandig kaliumhydroksydoppløsning (30 ml). Til den vandige fase ble det tilsatt kloroform (90 ml) og deretter 3 N saltsyre inntil- pH ble 4, og med separering av den organiske fase og den vandige fase. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med kloroform, kombinert med ovennevnte organiske faser og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Ved å avdampe løsningsmiddelet under et redusert trykk, ble 5-acetylamino-7-[(3S,4R)-4-(1-tert-butoksykarbonyl-aminocyklopropyl)-3 - fluorpyrrolidinyl]-6-fluor-l-[(IR,2S)-2 - fluor-l-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (4,92 g, renhet 90,0%, utbytte 89,2%) oppnådd som en gul amorf substans.

[Eksempel 14]

5- amino- 7- f ( 3S. 4R)- 4( 1- tert- butoksykarbonylaminocyklopropyl)-3- fluorpyrrolidinyl!- 6- fluor- l- f( IR. 2S)- 2- fluor- l-cyklopropyll- 1. 4- dihydro- 8- metyl- 4- oksokinolin- 3-karboksylsyre

[Sammenligningseksempel 14]

En blanding omfattende 5-amino-6,7-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluor-1-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (45 mg, 0,144 mmol), (3S,4R) 4-(1-tert-butoksykarbonylaminocyklopropyl)-3-fluorpyrrolidin (52,8mg, 0. 216 mmol), 1-metylpiperidin (18,5 mg, 0,186 mmol) og dimetylsulfoksyd (1,8 ml) ble omrørt ved en ytre temperatur på 8 0°C i 7 timer. Når analyse ble gjennomført ved høyytelsesvæskekromatografi etter endt reaksjon, var den dannede andel av forbindelsen av interesse, 5-amino-7-[(3S, 4R)-4-(1-tert-butoksykarbonylaminocyklopropyl)-3-fluorpyrrolidinyl]-6-fluor-l-[(IR,2S)-2-fluor-l-cyklopropyl]-1, 4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 4%. Restandelen av utgangsmaterialet var også 90%.

<1>H-NMR (CDC13) 6: 14.8 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.52 (brs, 1 H), 5.28 (dm, J = 54.7 Hz, 1 H), 4.85 (dm, J = 63.0 Hz, 1 H), 4.11 - 4.13 (m, 1 H), 3.80 - 3.88 (m, 2 H), 3.35 - 3.54 (m, 2 H), 2.30 - 2.35 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H), 1.24 - 1.28 (m, 1 H), 1.00 - 1.02 (m, 2 H), 0.88 - 0.90 (m, 1 H), 0.77 - 0.79 (m, 1 H)

[Eksempel 14 ifølge oppfinnelsen]

En blanding omfattende 5-amino-6,7-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluor-l-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (0,33 g, 1,06 mmol), (3S,4R)-4-(1-tert-butoksykarbonylaminocyklopropyl)-3-fluorpyrrolidin (0,39g, 1,60 mmol), 1-metylpiperidin (0,16 ml, 1,33 mmol) og dimetylsulfoksyd (13 ml) ble oppvarmet ved en ytre temperatur på 80°C i 7 timer under et trykk på 2,94 x IO<8>Pa. Når analyse ble gjennomført ved høyytelsesvæskekromatografi etter endt reaksjon, var den dannede andel av forbindelsen av interesse, 5-acetylamino-7-[(3S,4R)-4-(1-tert-butoksykarbonylaminocyklopropyl)- 3-fluorpyrrolidinyl]-6-fluor-1- [ (IR,2S)-2-fluor-l-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metyl-4- oksokinolin-3-karboksylsyre,17%. Rest-andelen av utgangsmaterialet var også 79%.

"""H-NMR (CDC13) 8: 14.8 (s, 1 H) , 8.60 (d, J = 3.4 Hz, 1 H) , 6.52 (brs, 1 H) , 5.28 (dm,- J = 54.7 Hz, 1 H) , 4.85 (dm, J = 63.0 Hz, 1 H), 4.11 - 4.13 (m, 1 H), 3.80 - 3.88 (m, 2 H), 3.35 - 3.54 (m, 2 H), 2.30 - 2.35 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 1.45 (S, 9 H) , 1.24 - 1.28 (m, 1 H) , 1.00 - 1.02 (m, 2 H) , 0.88 - 0.90 (m, 1 H), 0.77 - 0.79 (m, 1 H)

[Eksempel 15]

5- acetylamino- 7-[( 7S)- 7- tert- butoksykarbonylamino- 5-azaspiro f2. 41hept- 5- yll- l- cyklopropyl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 8-metyl- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre

[Sammenligningseksempel 15]

En blanding omfattende 5-acetylamino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (48,7 mg, 0,145 mmol), (7S)-7-tertbutoksykarbonylamino-5-azaspiro[2.4]heptan (45,7 mg, 0,215 mmol), trietylamin (30,8 mg, 0,304 mmol) og dimetylsulfoksyd (0,25 ml) ble omrørt ved en ytre temperatur på 80°C i 7 timer. Når analyse ble gjennomført ved høyytelsesvæskekromatografi etter endt reaksjon, var dén dannede andel av forbindelsen av interesse, 5-acetylamino-7-[(7S)-7-tert-butoksykarbonylamino-5-azaspiro [2.4]hept-5-yl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8- metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 58%. Bestanddelen av utgangsmaterialet var også 29%.

<1>H-NMR (DMSO-d6) 6: 10.08 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 7.32- 7.17 (m, 1 H), 4.38 - 4.20 (m, 1 H), 4.00 - 3.82 (m, 2 H), 3.77 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.55 - 3.42 (m, 1 H) , 3.31 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.39 (s, 9 H),1.34 - 1.08 (m, 3 H), 0.91 - 0.49 (m, 5 H)

[Eksempel 15 ifølge oppfinnelsen]

En blanding omfattende 5-acetylamino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (2,60 g, 7,75 mmol), (7S)-7-tert-butoksykarbonylamino-5-azaspiro[2.4]heptan (2,46 g, 11,6 mmol), trietylamin (1,62 ml, 11,7 mmol) og dimetylsulfoksyd (13 ml) ble oppvarmet med en ytre temperatur på 8 0°C i 7 timer under et trykk på 2,94 xIO<8>Pa. Når analyse ble gjennomført ved høyytelses-væskekromatograf i etter endt reaksjon, var den dannede andel av forbindelsen av interesse 5-acetylamino-7-[(7S)-7-tert-butoksykarbonylamino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl] -1-cyklopropyl-6 - fluor-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre , 77%. Restandelen av utgangsmaterialet var også 10%.

<1>H-NMR (DMSO-dg) 8: 10.08 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 7.32 - 7.17 (m, 1 H), 4.38 - 4.20 (m, 1 H), 4.00 - 3.82 (m, 2 H), 3.77 (d, J = 9.6 Hz, 1 H) , 3.55 - 3.42 (m, 1 H) , 3.31 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.39 (s, 9 H), 1.34 - 1.08 (m, 3 H) , 0.91 - 0.49 (m, 5 H)

[Eksempel 16]

5- acetylamino- 7-[( 7S1- 7- tert- butoksykarbonylamino- 5-azaspiro f2. 41hept- 5- yll- l- cyklopropyl- 6- fluor- 1. 4- dihydro- 8-metyl- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre

[Sammenligningseksempel 16]

En blanding omfattende [5-acetylamino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-03,04] difluorbor (50 mg, 0,130 mmol), (7S)-7-tert-butoksykarbonylamino-5-azaspiro[2.4]heptan (41,5 mg, 0,195-mmol), trietylamin (19,7 mg, 0,195 mmol) og dimetylformamid (4,5 ml) ble omrørt ved en ytre temperatur på 40°C i 7 timer. Når analyse ble gjennomført ved høyytelsesvæskekromatografi etter endt reaksjon, var den dannede andel av forbindelsen av interesse, 5-acetylamino-7-[(7S)- 7-tert-butoksykarbonylamino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 11%. Restandel av utgangsmaterialet var også 87%.

<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 10.08 (s, 1 H) , 8.74 (s, 1 H) , 7.32 - 7.17 (m, 1 H), 4.38 - 4.20 (m, 1 H), 4.00 - 3.82 (m, 2 H), 3.77 (d, J = 9.6 Hz, 1 H) , 3.55 - 3.42 (m, 1 H) , 3.31 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.39 (s, 9 H), 1.34 - 1.08 (m, 3 H), 0.91 - 0.49 (m, 5 H)

[Eksempel 16 ifølge oppfinnelsen]

En blanding omfattende [5-acetylamino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3 -karboksylsyre-03,O4] difluorbor (0,20 g, 0,521 mmol), (7S)-7-tert-butoksykarbonylamino-5-azaspiro[2.4] heptan (0,17 g, 0,810 mmol), trietylamin (0,11 ml, 0,794 mmol) og dimetylformamid (18 ml) ble oppvarmet ved en ytre temperatur på 4 0°C i 7 timer under et trykk på 2,94 x IO<8>Pa. Når analysen ble gjennomført ved høyytelsesvæskekromatografi etter endt reaksjon, var dannet andel av forbindelsen av interesse, 5-acetylamino-7- [ (7S)-7-tert-butoksykarbonylamino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 32%. Restandelen av utgangsmaterialet var også 51%.

<1>H-NMR (DMSO-d6) 8: 10.08 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 7.32 - 7.17 (m, 1 H), 4.38 - 4.20 (m, 1 H), 4.00 - 3.82 (m, 2 H), 3.77

(d, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.55 - 3.42 (m, 1 H), 3.31 (d, J = 9.6

Hz, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.39 (s, 9 H), 1.34 - 1.08 (m, 3 H), 0.91 - 0.49 (m, 5 H)

[Eksempel 17]

5- amino- 7- T( 7S)- 7- tert- butoksykarbonylamino- 5-azaspiro[ 2. 4] nept- 5- yll - l- cyklopropyl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 8-metyl- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre

[Sammenligningseksempel 17]

En blanding omfattende 5-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (50 mg,

0,170 mmol), (7S)-7-tert-butoksykarbonylamino-5-azaspiro[2.4]heptan (108 mg, 0,509 mmol) og dimetylsulfoksyd (4 ml) ble omrørt ved en ytre temperatur på 80°C i 7 timer. Når analyse ble gjennomført ved høyytelsesvæskekromatografi etter endt reaksjon, var dannet andel av forbindelsen av interesse, 5-amino-7-[(7S)-7-tert-butoksykarbonylamino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 10%. Restandelen av utgangsmaterialet var også 90%.

l-H-NMR (DMSO-ds) 6: 8.62 (s, 1 H) , 7.20 (s, 1 H) , 7.18 (s, 2 H) , 4.17 - 4.14 (m, 1 H) , 3.90 - 3.88 (m, 2 H) , 3.71 - 3.68 (m, 1 H), 3.44 - 3.42 (m, 1 H), 3.33 - 3.27 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 1.39 (s, 9 H), 1.20 - 1.09 (m, 2 H), 0.82 - 0.52

(m, 6 H)

[Eksempel 17 ifølge oppfinnelsen]

En blanding omfattende 5-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (0,20 g,

0,680 mmol), (7S)-7-tert-butoksykarbonylamino-5-azaspiro-

[2.4]-heptan (0,43 g, 2,03 mmol) og dimetylsulfoksyd (1,6 ml) ble oppvarmet med en ytre temperatur på 8 0°C i 7 timer under et trykk på 2,94 x IO<8>Pa. Når analyse ble gjennomført ved høyytelsesvæskekromatografi etter endt reaksjon, var dannet andel av forbindelsen av interesse, 5-amino-7-[(75)-7-tert-butoksykarbonylamino-5-azaspiro[2.4] hept-5-yl]-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 35%. Restandelen av utgangsmaterialet var også 63%.

<1>H-NMR (DMSO-d6) 6: 8.62 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.18 (s, 2 H) , 4.17 - 4.14 (m, 1 H) , 3.90 - 3.88 (m, 2 H) , 3.71 - 3.68 (m, 1 H), 3.44 - 3.42 (m, 1 H), 3.33 - 3.27 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H) , 1.39 (s, 9 H) , 1.20 - 1.09 (m, 2 H) , 0.82 - 0.52

(m, 6 H)

[Referanseeksempler]

Forbindelsene (3) og (5) er velkjente eller kan fremstilles på enkel måte i overensstemmelse med kjente metoder (f.eks. JP-A-2-231475, JP-A-8-277284, JP-A-9-67368, WO 97/19072, WO 97/40037, WO 98/02431, WO 98/13370 og WO 98/18783) . I tillegg er noen av forbindelsene syntetisert ved hjelp av metodene vist i referanseeksempler, skjønt de ikke er begrenset dertil.

[Referanseeksempel 1]

[Referanseeksempel 1-1]

N- metyl- N- metoksy- 1- fl-( R)- fenyletyll - 5- oksopyrrolidin-3- ( Ri- karboksamid

Oksalylklorid (6,54 ml, 0,075 mol) og dimetylformamid (3dråper) ble tilsatt til en isavkjølt diklormetanoppløsning (200 ml) av 1-[1-(R)-fenyletyl] 5-oksopyrrolidin-3-(R)-karboksylsyre (11,66 g, 0,05 mol), og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etter avdamping av løsningsmiddelet under redusert trykk ble toluen (10 0 ml) tilsatt og løsningsmiddelet ble igjen avdampet under redusert trykk. Diklormetan (200 ml) og N,O-metylhydroksylamin-hydroklorid (5,47 g, 0,055 mol) ble tilsatt til den oppnådde rest og, under isavkjøling og omrøring, ble en diklor-metanoppløsning (50 ml) av trietylamin (17,4 ml, 0,125 mol) tilsatt dråpevis dertil i løpet av 15 min. Etter 30 min. omrøring under isavkjøling ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsoppløsningen ble vasket med 10% vandig saltsyreoppløsning (100 ml), vann (100 ml) og mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (100 ml) i denne rekkefølge, og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Ved eluering med kloroform:metanol fra (50:1) til (20:1) ble 11,32 g (82%) av tittelforbindelsen oppnådd som en brun olje.

<1>H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.54 (3 H, d, J = 6.84 Hz), 2.65 (1 H, dd, J = 9.77, 7.09 Hz), 2.77 (1 H, dd, J = 8.79, 7.09 Hz), 3.12 - 3.18 (1 H, m), 3.20 (3 H, s), 3.37 - 3.48 (1 H, m) , 3.55 - 3.64 (1 H, m) , 3.65 (3 H, s) , 5.50 (1 H, q, J = 6.84 Hz), 7.28 - 7.37 (5 H, m).

[Referanseeksempel 1-2]

4- ( R)- fenylkarbonyl- 1- fl-( R)- fenyletyll - 2 pyrrolidon

I en nitrogenatmosfære ble fenylmagnesiumbromid (3 N dietyleteroppløsning, 15 ml) tilsatt dråpevis til en tetrahydrofuranoppløsning (50 ml) av N-metyl-N-metoksy-1- [1 (R)-fenyletyl]-5-oksopyrrolidin-3-(R)-karboksamid (2,49 g,9,0mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i

3 0 min. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med 1 N saltsyre (50 ml) under isavkjøling og ekstrahert med etylacetat (8 ml x 2). Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann

(100 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Ved eluering med n-heksan-.etylacetat (1:1) ble 2,36 g (89%) av tittelforbindelsen oppnådd som en gul olje.

<1>H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.55 (3 H, d, J = 6.83 Hz), 2,79 (1 H, dd, J = 17.09, 9.77 Hz), 2,81 (1 H, dd, J = 17.09, 7.81 Hz), 3.23 (1 H, dd, J = 9.76, 8.79 Hz), 3.71 (1 H, dd, J = 9.76, 6.35 Hz), 3.97 - 4.05 (1 H, m), 5.54 (1 H, q, J = 6.83 Hz), 7.27-7.38 (5 H, m), 7.42-7.50 (2 H, m), 7.55-7.61 (1 H, m) , 7.88 - 7.90 (2 H, m) .

[Referanseeksempel 1-3]

4- ( R) -[ 1- hydroksy- l- fenylmetyll - 1- Tl-( R)- fenyletyll- 2-pyrrolidon [ Fli, [ F21

Natriumborhydrid (280 mg) ble tilsatt til isavkjølt vandig etanol (40 ml) oppløsning av 4-(R)-fenylkarbonyl-l-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon (2,17 g, 7,40 mmol) og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Under isavkjøling ble 10% sitronsyre (50 ml) tilsatt til reaksjonsoppløsningen og etanol ble avdampet under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med kloroform (80 ml x 2) og det organiske lag ble vasket med mettet saltvann (100 ml) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i . Ved eluering med n-heksan:etylacetat (1:3) til etylacetat (100%) ble 892 mg (41%) av lavpolaritets-tittelforbindelsen [Fl] og deretter 1,163 g (53%) av høypolaritets-tittelforbindelsen [F2] oppnådd, hver som en lysegul olje.

[Fl];<1>H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.46 (3 H, d, J = 6.84 Hz), 2.03 - 2.14 (2 H, m), 2.44 - 2.54 (1 H, m), 3.05 - 3.09 (1 H, m) , 3.36 - 3.40 (1 H, m) , 3.47 (1 H, brs) , 4.45 (1 H, d, J = 7.81 Hz), 5.38 (1 H, q, J = 6.8 Hz), 7.22 - 7.31 (10 H, m).

[F2] ,-<1>H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.37 (3 H, d, J = 7.32 Hz),

2.26 - 2.32 (1 H, m), 2.40 - 2.55 (2 H, m), 2.73 - 2.77 (1 H, m), 3.00 - 3.04 (1 H, m), 4.32 (1 H, brs), 4.42 (1 H d, J = 6.8 Hz), 5.33 (1 H, q, J = 7.32 Hz), 7.15 - 7.27 (10 H, m).

[Referanseeksempel 1-4]

4- ( R) - rl- azido- 1- fenylmetyl] - 1- ["!-'( R) - fenyletyll - 2- pyrrolidon [ Fil , [ F21

Under isavkjøling ble trietylamin (0,46 ml) og metansulfonylklorid (217/xl, 2,80 mmol) tilsatt til diklormetan (10 ml) oppløsning av 4-(R)-[1-hydroksy-l-fenylmetyl]-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl] (738 mg, 2,50 mmol), og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Under isavkjølingen ble reaksjonsoppløsningen blandet med10% sitronsyre (2 0 ml) og deretter ekstrahert med kloroform (3 0 ml x2). Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann (100ml) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og resten ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml), blandet med natriumazid (488 mg, 7,50 mmol) og deretter oppvarmet ved 60°C i 1,5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen blandet med vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (70 ml x 3). Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann (15 0 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Ved eluering med n-heksan:etylacetat (3:2) ble 701 mg (87%) av tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs olje.

Den samme reaksjon ble også gjennomført på 4-(R)-[l-hydroksy-1-fenylmetyl]-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [F2] (77%).

[Fl]1H-NMR (400 MHz, CDC13) 5:1.46 (3 H, d, J = 7.32 Hz), 2.53 - 2.66 (3 H, m), 2.82 (1 H, dd, J = 9.76, 7.81 Hz), 2.94 (1 H, dd, J = 9.76, 5.86 Hz), 4.37 (1 H, d, J = 7.81 Hz), 5.47 (1 H, q, J = 7.32 Hz), 7.21 - 7.42 (10 H, m).

[F2] ;<1>H-MMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.54 (3 H, d, J = 7.33 Hz), 2.14 (1 H, dd, J = 17.09, 7.81 Hz), 2.26 (1 H, dd, J = 17.09, 8.78 HZ), 2.55 - 2.65 (1 H, m), 3.14 (1 H, dd,.J = 10.26, 7.81 Hz), 3.32 (1 H, dd, J = 10.26, 6.34 Hz), 4.36 (1 H, d, J

= 9.28 Hz), 5.49 (1 H, q, J = 7.33 Hz), 7.26 - 7.43 (10 H, m) .

[Referanseeksempel 1-5]

4-( R)-[ l- tert- butoksykarbonylamino- l- fenylmetyl] - 1- Tl-( R)-fenyletyll - 2- pyrrolidori [ Fli . fF2l

Etanol (30 ml) oppløsning av 4-(R)-[1-azido-l-fenylmetyl]-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl] (641 mg, 2,0 mmol) ble blandet med 10% palladium-karbon katalysator (53,8% fuktighet, 600 mg) for å gjennomføre en 6 timers katalytisk hydrogenering ved romtemperatur og under ordinært trykk. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk. Resten ble oppløst i diklormetan (20 ml) og blandet med di-tert-butyldikarbonat (655 mg) og trietylamin (560/il) og omrørt ved romtemperatur i 13 timer. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med kloroform (50 ml) og vasket med 10% sitronsyre (8 ml) og vann (8 ml) og det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Ved eluering med et n-heksan:etylacetat system av fra (1:1) til (2:3) ble 62 9 mg (80%) av tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller.

4-(R)-[l-azido-1-fenylmetyl]-1-[1-(R)-fenyletyl] -2-pyrrolidon [F2] ble også underkastet den samme reaksjon (76%) .

[Fl];<1>H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.41 (9 H, s) , 1.46 (3 H, d, J = 7.32 Hz), 2.47 - 2.76 (3 H, m), 2.76 - 2.89 (1 H, m), 2.95 - 3.08 (1 H, m) , 4.62 - 4.73 (1 H, ra), 4.9.9 - 5.11 (1 H, m), 5.47 (1 H, q, J = 7.32.Hz), 7.20 - 7.34 (10 H, m).

[F2];<1>H-NMR (400 MHz, CDC13)- 8: 1.37 (9 H, s), 1.51 (3 H, d, J = 7.32 Hz), 2.08 - 2.26 (2 H, m), 2.52 - 2.65 (1 H, m), 3.06 - 3.18 (1 H, m), 3.24 - 3.32 (1 H, ra), 4.52 - 4.66 (1 H, m), 5.01 - 5.11 (1 H, m), 5.47 (1 H, q, J = 7.32 Hz), 7.19 - 7.35 (10 H, m).

[Referanseeksempel 1-6]

3- ( R) - r 1- tert- butoksykarbonylamino- 1- fenylmetyl]- l- fl-( R)- fenyletyl] pyrrolidin [ Fli

I en nitrogenatmosfære og under isavkjøling ble 1 M boran-tetrahydrofurankompleks (4,6 ml) tilsatt dråpevis til tetrahydrofuranoppløsning (10 ml) av 4-(R)-[l-tert-butoksykarbonylamino-l-fenylmetyl]-1-[1-(R)-fenyletyl] -2-pyrrolidon [Fl] (600 mg, 1,52 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 13 timer. Etter avdamping av løsningsmiddelet under redusert trykk ble resten blandet med 80% vandig etanol (15 ml) og trietylamin (3 ml) og oppvarmet med tilbakeløp i 5 timer. Etter spontanavkjøling ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og kloroform (30ml) ble tilsatt til resten. Denne ble vasket med vann (10 ml) og mettet saltvann (10 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Ved eluering med kloroform:metanol (20:1) ble 510 mg (88%) av tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller.

4- (R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-l-fenylmetyl]-1-[1- (R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [F2] ble også underkastet den samme reaksjon (86%).

[Fl];<1>H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.34 (3 H, d, J = 6.35 Hz), 1.47 (9 H, s), 1.60 - 1.78 (2 H, m), 2.18 - 2.39 (3 H, m), 2.42 - 2.54 (1 H, m), 2.83 - 2.95 (1 H, m), 3.11 (1 H, q, J = 6.35 Hz), 4.47 - 4.57 (1 H, m), 6.06 - 6.18 (1 H, m), 7.16 - 7.33 (10 H, m).

[F2];<X>H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.41 (3 H, d, J = 6.35 Hz), 1.46 (9 H, s), 1.67 - 1.78 (1 H, m), 1.89 - 2.02 (1 H, m), 2.04 - 2.17 (1 H, m), 2.17 - 2.28 (1 H, m), 2.37 - 2.50 (2 HI M) , 3.01 - 3.19 (2 H, m), 4.48 - 4.58 (1 H, m) , 6.62 - 6.73 (1 H, m) , 7.07 - 7.34 (10 H, m) .

[Referanseeksempel 1-7]

3-( R - fl- tert- butoksykarbonylamino- l- fenylmetyl] pyrrolidin fF11

Etanol (20 ml) oppløsning av 3-(R) -[l-tert-butoksykarbonylamino-l-fenylmetyl]-1-[1-(R)-fenyletyl]pyrrolidin [Fl] (495 mg, 1,30 mmol) ble blandet med 10% palladium-karbon katalysator (53,8% fuktighet, 500 mg) og 4 timers katalytisk hydrogenering ble gjennomført under atmosfæretrykk under oppvarming ved en ytre temperatur på 5 0°C. Reaksjons-oppløsningen ble filtrert og løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk for å oppnå 35 9 mg (kvantitativt) urent produkt av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller.

3-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-1-fenylmetyl]-1-[1- (R)-fenyletyl] pyrrolidin [F2] ble også underkastet den samme reaksjon (kvantitativ).

[Referanseeksempel 2]

[Referanseeksempel 2-1]

l- cyklopropyl- 2- propen- l- on

Under en nitrogenstrøm ble cyklopropylmetylketon (6,33 g, 75,2 mmol) oppløst i vannfritt tetrahydrofuran (75 ml). Under isavkjøling og omrøring ble det til denne blanding tilsatt dråpevis en oppløsning fremstilt ved å oppløse N-metylaniliniumtrifluoracetat (25,0 g, 113 mmol) i 37% vandig formaldehyd oppløsning (10,2 ml) under isavkjøling. Etter dråpevis tilsetning ble reaksjonsoppløsningen oppvarmet med tilbakeløp i 7 timer. Etter spontan avkjøling ble dietyleter

(100ml) tilsatt til reaksjonsoppløsningen og omrørt og deretter ble det organiske laget separert og samlet. Det vandige lag ble ekstrahert med dietyleter (50 ml). Under isavkjøling ble en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning gradvis tilsatt til det kombinerte organiske lag og omrørt og deretter ble det organiske lag separert og samlet. Det således samlede organiske lag ble vasket med mettet saltvann (100 ml). Dette ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk på150 mmHg for å oppnå en gul olje som inneholdt tittelforbindelsen. Dette produkt ble anvendt i den neste reaksjon uten rensing.

^-H-NMR (400 MHz, CDCl3) 6: 0.90 - 0.96 (2 H, tn) , 1.08 - 1.13 (2 H, m), 2.14 - 2.25 (1 H, m), 5.82 (1 H, dd, J = 10.74, 1.47 Hz), 6.29 (1 H, dd, J = 17.57, 1.47 Hz), 6.47 (1 H, dd, J = 17.57, 10.74 Hz)

[Referanseeksempel 2-2]

Cyklopropyl [ 1- Tl- ( R)- fenyletyllpyrrolidin- 3- yll keton

Produktet (8,01 g) inneholdende l-cyklopropyl-2-propen-l-on beskrevet i referanseeksempel 1 og N-(n-butoksymetyl)-N-[1-(R)-fenyletyl]trimetylsilylmetylamin (23,2 g, 79,9 mmol) ble oppløst i tørr dikloretan (350 ml), og trifluoreddiksyre

(500fil) ble tilsatt dråpevis dertil. Etter 12 timers omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsoppløsningen vasket med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (100 ml) og deretter med mettet saltvann (100 ml). Etter tørking over vannfritt natriumsulfat og påfølgende filtrering, ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Den således oppnådde rest ble underkastet flash-silikagelkromatografi og 9,08 g (49,6%) av tittelforbindelsen ble oppnådd fra et eluat av n-heksan:etylacetat =2:1 som en fargeløs olje. I dette tilfelle, ble dette produkt oppnådd som en diastereomer blanding på 1:1.

<1>H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 0.83 - 0.88 (2 H, m) , 0.99 - 1.02 (2 H, m), 1.38 (3 H x 1/2, d, J = 2.93 Hz), 1.40 (3 H x 1/2, d, J = 2.44 Hz), 1.62 - 1.76 (1 H, m), 1.90 - 2.17 (2 H, m),

2.35 - 2.93 (4 H, m), 3.22 - 3.26 (2 H, m), 7.23 - 7.34 (5 H, m)

[Referanseeksempel 2-3]

3- fl-( tert- butoksykarbonyl) amino- l- cyklopropyll metyl- 1- fl-( R)- fenyletyl] pyrrolidin

Cyklopropyl[1-[1-(R)-fenyletyl]pyrrolidin-3-yl]keton

(1,563 g, 7,793 mmol) ble oppløst i vannfritt metanol (2 5 ml). Til denne blanding ble det tilsatt ammoniumacetat (5,236 g, 67,93 mmol), natriumcyanoborhydrid (435,2 mg, 6,925 mmol) og Molecular Sieves 4A pulver (1,86 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer under en nitrogenstrøm. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert gjennom kiselgur og deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i diklormetan (100 ml), vasket med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (50 ml) og mettet saltoppløsning (50 ml) i denne rekkefølge og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk. Den således oppnådde rest ble oppløst i tørr diklormetan (25 ml) hvortil det under isavkjøling deretter dråpevis ble tilsatt diklormetan (5 ml) oppløsning av di-tert-butyldikarbonat (2,225 g, 10,19 mmol). Reaksjons-oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Den således oppnådde rest ble underkastet flash-silikagelkromatografi og 1,299 g (55,5%) av tittelforbindelsen ble oppnådd fra et eluat av kloroform:metanol = 10:1 som en fargeløs olje. 1H-NMR (400 MHZ, CDC13) 5: 0.20 - 0.30, 0.35 - "0.52, 0.68 - 0.78 (4 H, m), 1.36 (3 H x 1/4, d, J = 5.86 Hz), 1.39 (3 H x 3/4, d, J = 5.86 Hz), 1.43 (9 H x 1/4, s) , 1.45 (9 H x 3/4, s), 1.61 - 1.74 Cl H, m), 2.25 - 2.76, 2180 - 3.07, 3.18 - 3.26 (9 H, m), 5.28 (1 H, brs), 7.23 - 7.34 (5 H, m)

[Referanseeksempel 2-4]

l- benzyloksykarbonyl- 3- fl-( tert- butoksykarbonvl) amino- l-cyklopropyll metylpyrrolidin ( Fl. F2 . F3 . F4) 3-[1-(tert-butoksykarbonyl)amino-l-cyklopropyl] metyl-1-ti-dl)-f enyletyl] pyrrolidin (1,234 g, 3,582 mmol) ble oppløst i tørr diklormetan (20 ml) hvortil det under isavkjøling deretter ble dråpevis tilsatt benzylklorf ormiat (1,278\ Ll, 8,955 mmol). Etter 8 timers omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk. Den således oppnådde rest ble underkastet flash-silikagelkromatografi og 959 mg (71,5%) av tittelforbindelsen ble oppnådd fra et eluat av n-heksan:etylacetat =2:1 som en fargeløs olje.

Deretter ble dette produkt applisert til en fraksjonell HPLC ved anvendelse av en chiral kolonne, og fire optiske isomerer Fl, F2, F3 og F4 ble separert og renset.

HPLC fraksjoneringsbetingelser:

Kolonne: CHIRALPAKAD (Daicel Chemical Industries), 2 cm x

2 5 cm

Mobil fase: n-heksan:2-propanol = 80:20 (volum/volum) Strømningsmengde: 5,0 ml/min

Temperatur: romtemperatur

Deteksjon: UV (254 nm)

Retensjonstid for hver isomer Fl: 18 min., F2: 23 min.,

F3: 2 6 min., F4: 3 0 min.

• Isomer Fl: fargeløs amorf, 229 mg (17,0%),

<X>H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 0.27 - 0.32 (2 H, m), 0.41 - 0.45 (1 H, m), 0.54 - 0.61 (1 H, m), 0.72 - 0.79 (1 H, m), 1.43 (9 H, s), 1.66 - 1.78 (1 H, m), 1.99 - 2.08 (1 H, m), 2.30 - 2.36 (1 H, m), 2.90 - 3.03 (1 H, m), 3.12 - 3.26 (1 H, m), 3.28 - 3.36 (1 H,.m), 3.49 - 3.72 (2 H, m), 4.50 (1 H, brs), 5.13 (2 H, s), 7.30 - 7.37 (5 H, m)

Isomer F2: fargeløs amorf, 96 mg (7,2%),

l-H-NMR (40 0 MHz, CDC13) 6: 0.29 - 0.37 (2 H, m), 0.40 - 0.45 (1 H, m), 0.57 - 0.62 (1 H, m), 0.76 - 0.79 (1 H, m), 1.43 (9 H, s),1.68 - 1.78 (1H, m), 2.04 - 2.09 (1 H, m), 2.36 -2.40 (1 H, m) , 2.95 - 3.09 (1 H, m) , 3.16 (1 H, t; J = 10.74Hz), 3.31 - 3.39 (1 H, m), 3.54 - 3.68 (2 H, m), 4.47 (1 H, brs), 5.13 (2 H, s), 7.29 - 7.37 (5 H, m)

• Isomer F3: fargeløs amorf, 140 mg (10,4%),

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 6: 0.27 - 0.39 (2 H, m) , 0.41 - 0.45 (1 H, m) , 0.54 - 0.62 (1 H, m) , 0.72 - 0.80 (1 H, m) , 1.43 (9 H, s) , 1.66 - 1.79 (1 H, m) , 2.04 - 2.09 (1 H, m) , 2.37 - 2.40 (1 H, m), 2.95 - 3.08 (1 H, m), 3.16 (1 H, t, J = 10.74 Hz), 3.32 - 3.39 (1 H, m), 3.54 - 3.68 (2 H, m), 4.48 (1 H, brs), 5.13 (2 H, s), 7.30 - 7.37 (5 H, m)

Isomer F4: fargeløs amorf, 296 mg (22,1%),

<1>H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 0.27 - 0.33 (2 H, m) , 0.41 - 0.45

(1 H, m), 0.54 - 0.62 (1 H, m), 0.72 - 0.80 (1 H, m), 1.43 (9

H, s), 1.68 - 1.78 (1 H, m), 1.99 - 2.09 (1 H, m), 2.29 - 2.39 (1 H, m), 2.90 - 3.03 (1 H, m), 3.12 - 3.26 (1 H, m), 3.28 - 3.37 (1 H, m), 3.49 - 3.73 (2 H, m), 4.50 (1 H, brs), 5.13 (2 H, s), 7.30 - 7.37 (5 H, m)

Basert på resultatet fra analyser av disse<1>H-NMR data, fremgikk det at hver av Fl og F4, og F2 og F3, blant disse fire optiske isomerer har en. enantiomer sammenheng.

[Referanseeksempel 3]

[Referanseeksempel 3-1]

1- fl-( R)- fenyletyll- 5- oksopyrrolidin- 3-( R)-( N- metyl- N-metoksy) karboksamid

Under isavkjøling ble oksalylklorid (6,54 ml, 75,0 mmol) og dimetylformamid (3 dråper) tilsatt til en diklor-metanoppløsning (200 ml) av 1-[1-(R)-fenyletyl]-5-oksopyrrolidin-3-(R)-karboksylsyre (11,7 g, 50,0 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en hel dag og natt. Etter avdamping av løsningsmiddelet under redusert trykk ble toluen (100 ml) tilsatt og løsningsmiddel ble igjen avdampet under redusert trykk. Diklormetan (2 0 0 ml) og N,0-metylhydroksylamin-hydroklorid (5,47 g, 55,5 mmol) ble tilsatt til den oppnådde rest og, under isavkjøling og omrøring, ble diklormetanoppløsning (50 ml) av trietylamin (17,4ml, 125 mmol) tilsatt dråpevis dertil i løpet av 15 min. Etter omrøring under isavkjøling i 30 min. ble denne blanding videre omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsoppløsningen ble vasket med 10% vandig sitron-syreoppløsning (100 ml), vann (100 ml) og mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (100ml) i denne rekkefølge og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-middelet ble avdampet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagelkolonnkromatografi for å oppnå 11,3 g (82%) av tittelforbindelsen som en brun olje fra et eluat av kloroform:metanol = 50:1 til 20:1.

<1>H-NMR (400 MHZ, CDC13) 8: 1.54 (3 H, d, J = 6.84 Hz), 2.65 (1 H, dd, J = 9.77, 7.09 Hz), 2.77 (1 H, dd, J = 8.79, 7.09 Hz), 3.12 - 3.18 (1 H, m), 3.20 (3 H, s), 3.37 - 3.48 (1 H, m), 3.55 - 3.64 (1 H, M), 3.65 (3 H, s), 5.50 (1 H, q, J = 6.84 HZ), 7.28 - 7.37 (5 H, m).

[Referanseeksempel 3-2]

4- ( R)- cyklobutylkarbonyl- 1-[ 1-( R)- fenyletyll - 2- pyrrolidon

I en nitrogenatmosfære ble cyklobutylmagnesiumklorid (1 N tetrahydrofuranoppløsning, 2 8 ml) fremstilt fra klorcyklobutan tilsatt dråpevis til tetrahydrofuranoppløsning (50 ml) av 1- [1-(R)-fenyletyl]-5-oksopyrrolidin-3-(R)- (N-metyl-N-metoksy)karboksamid (1,93 g, 7,00 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med 1 N saltsyre (50 ml) under isavkjøling og deretter ekstrahert med etylacetat (80 ml x 2). Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann (100 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi for å oppnå 1,47 g (78%) av tittelforbindelsen som en lysegul olje fra et eluat av n-heksan:etylacetat =1:2.

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 6: 1.53 (3 H, d, J = 7.33 Hz), 1.78 - 1.89 (1 H, m), 1.92 - 2.06 (1 H, m), 2.06 2.31 (4 H, m), 2.58 - 2.65 (2 H, m), 3.05 (1 H, dd, J = 9.28, 8.79 Hz), 3.13 - 3.21 (1 H, m), 3.31 (1 H, kvint, J=8.30), 3.53 (1H, dd, J = 9.28, 6.83 Hz), 5.48 (1 H, q, J = 7.33 Hz), 7.27 - 7.37 (5 H, m) .

[Referanseeksempel 3-3]

4- ( R) -( l- cyklobutyl- l- hydroksy) metyl- 1- [ 1-( R)- fenyletyl]- 2-pyrrolidon

Under isavkjøling ble natriumborhydrid (295 mg) tilsatt til etanol (40 ml) oppløsning av 4-(R)-cyklobutylkarbonyl-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon (2,12 g, 7,80 mmol) og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time. 10% sitronsyre (50 ml) ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen under isavkjøling, etanol ble avdampet under redusert trykk, resten ble ekstrahert med kloroform (80 ml x 2) og det organiske lag ble vasket med mettet saltvann (100 ml) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi for å oppnå 2,10 g (98%) av tittelforbindelsen som en lys gul olje (isomer blanding) fra et eluat av n-heksan:etylacetat =1:3.

' 1H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.50 (3 H, d, J = 6.83 Hz) , 1.68 - 2.01 (6 H, m), 2.14 - 2.45 (3 H, m), 2.45 - 2.56 (1 H, m), 2.91-3.05 (1 H, m), 3.19 - 3.31(1 H, m), 3.41 - 3.49 (1 H, m) , 5.42 - 5.49 (1 H, m) , 7.24 - 7.36 (5 H, m) .

[Referanseeksempel 3-4]

4-( R) -( l- azido- l- cyklobutyl) metyl- 1- Tl-( R)- fenyletyll - 2- pyrrolidon

Under isavkjøling ble trietylamin (1,36 ml, 9,80 mmol) og metansulfonylklorid (640//l, 8,30 mmol) tilsatt i denne rekkefølge til diklormetan (35 ml) oppløsning av 4-(R)-(l-cyklobutyl-l-hydroksy)metyl-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon (2,05 g, 7,50 mmol) og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med10% sitronsyre (35 ml) under isavkjøling og ekstrahert med kloroform (50 ml x 2) og det organiske laget ble vasket med mettet saltvann (150 ml) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og resten ble oppløst i N,N'-dimetylformamid (30 ml), og blandet med natriumazid (1,46 g, 22,5 mmol) og deretter omrørt ved 60°C i 3 timer. Etter spontan avkjøling ble reaksjonsoppløsningen blandet med vann (150 ml) og ekstrahert med etylacetat (150 ml x 3) og det organiske lag ble vasket med mettet saltvann (150 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi for å oppnå 898 mg (40%) av lavpolaritets-tittelforbindelsen (isomer Bl) som en fargeløs olje fra et eluat av n-heksan:etylacetat = 3:2 og også 847 mg (38%) av høypolaritets-tittelforbindelsen (isomer B2) som fargeløse krystaller fra et eluat av n-heksan:etylacetat = 2:3.

Isomer Bl: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.52 (3 H, d, J = 6.83 Hz), 1.72 - 2.01 (5 H, m), 2.07 - 2.17 (1 H, m), 2.26 - 2.41 (3 H, m), 2.45 - 2.56 (1 H, m), 2.98 (1 H, dd, J = 9.77, 7.81 Hz), 3.14 (1 H, dd, J = 9.77, 7.32 Hz), 3.32 (1 H, dd, J = 8.76, 3.91 Hz), 5.47 (1 H, q, J = 6.83 Hz), 7.25 - 7.35 (5 H, m) .

Isomer B2:<1>H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.52 (3 H, d, J = 6.83 Hz), 1.75 - 2.03 (5 H, m), 2.03 - 2.17 (1 H, m), 2.19 - 2.38 (2 H, m) , 2.40 - 2.56 (2 H, m) , 2 H, m) , 2.99 (1 H, dd, J =9.77, 8.30Hz), 3.14 (1 H, dd, J = 9.77, 7.32 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 8.30, 6.34 Hz), 5.47 (1 H, q, J = 6.83 Hz), 7.25 - 7.35 (5 H, m).

[Referanseeksempel 3-5]

4-( R)- fl-( tert- butoksykarbonyl) amino- l- cyklobutyllmetyl- 1-f1-( R)- fenyletyl]- 2- pyrrolidon ( Isomer Bl)

Etanol (50 ml) oppløsning av 4-(R)-(1-azido-1-cyklobutyl)metyl-l-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon (isomer Bl)

(835 mg, 2,80 mmol) ble blandet med 10% palladium-karbon katalysator (53,8% fuktighet, 850 mg) på å gjennomføre 5 timers katalytisk hydrogenering i en atmosfære av hydrogen ved romtemperatur under atmosfæretrykk. Reaksjons-oppløsningen ble filtrert og løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk. Den således oppnådde rest ble oppløst i diklormetan (20 ml), blandet med di-tert-butyldikarbonat (917 mg) og trietylamin (780 /il) , og omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med kloroform (50 ml) og vasket med 10% sitronsyre (80 ml) og vann (80 ml) og det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi for å oppnå 809 mg (78%) av tittelforbindelsen som en hvit amorf substans fra et eluat av n-heksan:etylacetat = 3:2 til 1:1.

<1>H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.44 (9 H, s) , 1.48 (3 H, d, J = 7.32 Hz), 1.66 - 1.98 (6 H, m), 2.17 - 2.43 (4 H, m), 2.94 - 3.03 (1 H, m), 3.09 - 3.18 (1 H, m), 3.59 - 3.68 (1 H, m), 4.46 - 4.58 (1 H, m), 5.46 (1 H, q, J = 7.32 Hz), 7.27 - 7.35 (5 H, m) .

[Referanseeksempel 3-6]

3 -( R)- fl-( tert- butoksykarbonyl) amino- l- cyklobutyll metyl- l- [ 1-( R) - fenyletyll - 2pyrrolidin ( Isomer Bl)

I en atmosfære av nitrogen og under isavkjøling ble 1 M boran-tetrahydrofuran kompleksoppløsning (5,6 ml) tilsatt dråpevis til tetrahydrofuranoppløsning (15 ml) av 4-(R)-[1-(tert-butoksykarbonyl)amino-l-cyklobutyl] metyl-l-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon (isomer Bl) (700 mg, 1,88 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 13 timer. Etter avdamping av løsningsmiddelet under redusert trykk ble resten blandet med 80% vandig etanol (15ml) og trietylamin (3 ml) og oppvarmet med tilbakeløp i 4 timer. Etter spontan avkjøling ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den således oppnådde rest ble blandet med kloroform (3 0 ml), vasket med vann (10 ml) og mettet saltvann (10ml) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-middelet ble avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi for å oppnå 565mg (84%) av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller fra et eluat av kloroform:metanol =20:1.

<1>H-NMR (400 MHZ, CDC13) 6: 1.36 (3 H, d, J = 6.84 Hz), 1.45 (9 H, s), 1.66 - 1.95 (7 H, m), 2.05 - 2.22 (2 H, m), 2.22 - 2.34 (1 H, m), 2.34 - 2.45 (2 H, m), 3.15 (1 H, q, J = 6.84 HZ), 3.43 - 3.53 (1 H, m), 4.54 - 4.62 (1 H, m), 7.21 - 7.31 (5 H, m) .

[Referanseeksempel 3-7]

3-( R)- fl-( tert- butoksykarbonyl) amino- l- cyklobutyl]-metylpyrrolidin ( Isomer Bl)

Etanol (30 ml) oppløsning av 3-(R)-[1-(tert-butoksykarbonyl)-amino-l-cyklobutyl]metyl-l-[1-(R)-fenyletyl]pyrrolidin (isomer Bl) (516 mg, 1,44 mmol) ble blandet med 10% palladium-karbon katalysator (53,8% fuktighet, 500 mg) og timers katalytisk hydrogenering ble gjennomført i en hydrogenatmosfære ved en ytre temperatur på 50°C under atmosfæretrykk. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert og løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk for å oppnå 366 mg (kvantitativt) av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller.

[Referanseeksempel 4]

6- fluor- l- f2- ( S)- fluor- 1-( R)- cyklopropyll - 1, 4- dihydro- 8-metoksy- 7-( 4- metylpiperazin- l- yl)- 4- oksokinolin- 3-karboksylsyre

1-metylpiperazin (1,55 ml, 14,0 mmol) og trietylamin

(1,95 ml,14 mmol) ble tilsatt til tørr dimetylsulfoksyd (18 ml). 6,7-difluor-l-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-BF2chelat (3,61 g, 10,0 mmol) ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 22 timer. Etter konsentrering av reaksjonsoppløsningen under redusert trykk ble resten suspendert i en oppløsning av etanol .-vann = 9:1 (110 ml),

blandet med trietylamin (2 ml) og deretter oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjons-oppløsningen konsentrert under redusert trykk. Konsentrert saltsyre (20 ml) ble tilsatt dråpevis til resten under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 min. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med IN saltsyre (5 ml) og den oppnådde gule og sure vandige oppløsning ble vasket med kloroform (50 ml x 4)- og deretter innstilt til pH 12,0 med en vandig natriumhydroksydoppløsning. Den basiske vandige oppløsning ble innstilt til pH 7,4 med 1 N saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform (15 0 ml x 5). Etter tørking med vannfritt natriumsulfat ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk. Ved rekrystallisering og rensing av den oppnådde rest fra isopropylalkohol ble 2,98 g (7,58 mmol, 76%) av tittelforbindelsen oppnådd som gule krystaller.

<1>H-NMR (400 MHZ, 0,1 N NaOD) 6: 1.37 - 1.53 (2 H, m), 2.17 (3 H, s) , 2.43 - 2.48 (4 H, m) , 3.17 - 3.22 (4 H, m) , 3.63 - 3.68 (3 H, m), 3.90 - 3.94 (1 H, m), 4.82 (1 H, dm, J = 62.0 Hz), 7.59 (1 H, d, J = 12.7 Hz), 8.40 (1 H, s).

IR (KBr disk): 2931, 2841, 2817, 2796,1898, 1768, 1722, 1622, 1603, 1512, 1462, 1435, 1394, 1315, 1290, 1242, 1227, 1207 cm"<1>

Smp.: 192 - 194°C

Elementanalysedata: FW 3 93,3 9 for CigH21F2N304

Beregnet: C 58,01%; H 5,38%; N 10,68%

Funnet: C 58,02%; H 5,42%; N 10,41%

[Referanseeksempel 5]

7-( 3, 5- cis- dimetylpiperazin- l- yl)- 6- fluor- l-\ 2 -( S)- fluor- l-( R)- cyklopropyll- 1, 4- dihydro- 8- metoksy- 4- oksokinolin- 3-karboksylsyre

Cis-2, 6-dimetylpiperazin (1,14 g, 10,0 mmol) og trietylamin (1,05 ml, 7,5 mmol) ble tilsatt til tørr dimetylsulfoksyd (10 ml). 6,7-difluor-l-[2-(S)'-f luor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-BF2chelat (1,81 g, 5,00- mmol) ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 dager. Etter konsentrering av reaksjonsoppløsningen under redusert trykk ble resten suspendert i en oppløsning av etanol:vann = 9:1 (50 ml), blandet med trietylamin (1 ml) og deretter oppvarmet med tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble reaksjons-oppløsningen konsentrert under redusert trykk. Konsentrert saltsyre (10 ml) ble tilsatt dråpevis til resten under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 min. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med 1 N saltsyre

(5 ml) og den oppnådde gule og sure vandige oppløsning ble vasket med kloroform (50 ml x 4) og deretter innstilt til pH12,0 med vandig natriumhydroksydoppløsning. Den basiske vandige oppløsning ble innstilt til pH 7,4 med 1 N saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform (150 ml x 3). Etter tørking med vannfritt natriumsulfat ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk. Ved rekrystallisering og rensing av den oppnådde rest fra etanol, ble 1,2 7 g

(3,12mmol, 62%) av tittelforbindelsen oppnådd som gule krystaller.

<1>H-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) 6: 1.06 (3H, s), 1.07 (3H, s) , 1.50 - 1.68 (2 H, m), 2.77 (1 H, t, J = 11.0 Hz), 2.87 (1 H, t, 10.0 Hz), 2.99 - 3.06 (2 H, m), 3.28 - 3.35 (2 H, m), 3.75 (3 H, s), 4.02 - 4.07 (1 H, m), 4.97 (1 H, dm, J = 64.1 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 12.7 Hz), 8.50 (1 H, s).

Smp.: 129 - 131°C

Elementanalysedata: FW 425,43 for C20H23<F>2N3O4• 1H20

Beregnet: C 56,46%; H 5,92%; N 9,88%

Funnet: C 56,72%; H 5,92%; N 9,85%

INDUSTRIELL ANVENDBARHET

Effekter av oppfinnelsen kan oppsummeres som følger.

Da reaksjonen ifølge fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen gjennomføres innen en. kortere tidsperiode ved trykksetting i et lukket system, sammenlignet med konvensjonelle metoder (åpent system),

(1) er utviklingen av bireaksjoner (illustrerende, spaltingsreaksjon av kinolonforbindelsen som et råmaterial og spaltingsreaksjon av løsningsmiddelet) inhibert, (2) inhibering av spalting av kinolonforbindelsen som et utgangsmaterial gjør at det er enkelt å rense produktet av interesse, ved å forhindre kompleks reaksjon og utvikling av farge, (3) inhibering av spalting av kinolonforbindelsen som et utgangsmaterial gjør det mulig å videreutvikle utbyttet av produktet av interesse, ved flere kortere reaksjonsperioder av den gjenværende kinolonforbindelse, og (4) den gjenværende kinolonforbindelse som et utgangsmaterial kan utvinnes og resirkuleres til reaksjonen,

idet disse effekter gjør det mulig å forbedre utbyttet.

En ny fremgangsmåte for effektiv introduksjon av en amin-substitusjon som 7-stilling substituenten til kinolon-karboksylsyrederivatet er følgelig tilveiebragt ved den foreliggende oppfinnelse.

Claims

1 . Fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse representert ved formel (2):

(hvorR 1,R<2> ,R<3> ,R<4> , R,X<1> og Y er som definert i det etterfølgende), karakterisert ved at en forbindelse representert ved formel (1):

[hvorR<1> er en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en alkenylgruppe med 2 til 6 karbonatomer, en halogenoalkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en cyklisk alkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer som kan ha en substituent, en arylgruppe som kan ha en substituent, en heteroarylgruppe som kan ha en substituent, en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en alkylaminogruppe med 1 til 6 karbonatomer, R2 representerer et hydrogenatom eller en alkyltiogruppe med 1 til 6 karbonatomer, hvor R2 og R <1> kan være kombinert til å danne en cyklisk struktur sammen med karbonatomet og nitrogenatomet hvortil de er bundet, og denne ring kan inneholde et svovelatom som et ringbestanddelsatom og kan videre ha en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer som en substituent, R<3> er et hydrogenatom, en aminogruppe, en tiolgruppe, en halogenmetylgruppe, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en alkenylgruppe med 2 til 6 karbonatomer, en alkynylgruppe med 2 til 6 karbonatomer eller en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer, hvor aminogruppen kan ha en eller flere substituenter valgt fra gruppen omfattende en formylgruppe, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer og en acylgruppe med 2 til 5 karbonatomer, R4 er et hydrogenatom, en aminogruppe, et halogenatom, en cyanogruppe, en halogenmetylgruppe, en halogenmetoksygruppe, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en alkenylgruppe med2 til 6 karbonatomer, en alkynylgruppe med2 til 6 karbonatomer eller en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer, hvor aminogruppen kan ha en eller flere substituenter valgt fra gruppen omfattende en formylgruppe, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer og en acylgruppe med 2 til 5 karbonatomer, og R4 ogR<1> kan være kombinert til å danne en cyklisk struktur sammen med karbonatomet og nitrogenatomet hvortil de er bundet, og denne ring kan inneholde et oksygenatom, et nitrogenatom eller et svovelatom som et ringbestanddelsatom og kan videre ha en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer som en substituent, X <1> er et hydrogenatom eller et halogenatom, X2 er et halogenatom, og Y representerer et hydrogenatom, en fenylgruppe, en acetoksymetylgruppe, en pivaloyloksymetylgruppe, en etoksykarbonylgruppe, en cholingruppe, en dimetylaminoetyl-gruppe, en 5-indanylgruppe, en ftalidynylgruppe, en 5-alkyl-2-okso-1,3-dioksol-4-ylmetylgruppe, en 3-acetoksy-2-oksobutylgruppe, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en alkoksymetylgruppe med 2 til 7 karbonatomer, en fenylalkylgruppe som omfatter en alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer og fenylgruppe, eller en gruppe med den etterfølgende formel

(hvorR<5> er et fluoratom eller en acyloksygruppe med 2 til 7 karbonatomer)] reageres med en nitrogenholdig basisk forbindelse representert ved den etterfølgende formel

(hvor R er en nitrogenholdig basisk substituent hvor et nitrogenatom er bindingsstillingen), under en trykkbetingelse i nærvær av, om nødvendig, en base.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den nitrogenholdigé basiske forbindelse (R-H) er en forbindelse representert ved formel (3):

[hvor R6 og R7 kan være like eller forskjellige og er hver en valgfri substituent valgt fra en alkylgruppe med1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med en valgfri substituent valgt fra gruppen (halogen, C^. galkylgruppe og C^.galkoksy) , en alkylgruppe med1 til 6 karbonatomer, en arylgruppe med 6 til 10 karbonatomer, en aralkylgruppe med 7 til 12 karbonatomer, en acylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer og et hydrogenatom (hvor cykloalkylgruppen, arylgruppen og aralkylgruppen kan bli en heterosyklus inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt fra et nitrogenatom, et oksygenatom . og et svovelatom) eller R6 ogR<7> kan danne en ring sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet og den dannede ring er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk nitrogenholdig heterocyklisk substituentgruppe, den heterocykliske substituentgruppe kan være enten mettet eller umettet, kan videre inneholde ett eller flere heteroatomer valgt fra et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom og kan ha en bicyklostruktur eller spiro-cyklisk struktur, og den heterocykliske substituentgruppe kan være substituert med en eller flere valgfrie substituenter valgt fra grupper (1), (2) og (3), substituentgruppe (1): en C6 _10 arylgruppe, en heteroarylgruppe (5-leddet ring eller 6-leddet ring som kan inneholde fra 1 til 4 heteroatomer som eventuelt er valgt fra N, 0 og S), en <C>7 .12 aralkylgruppe og C6 .10 heteroaralkylgruppe (som kan inneholde fra 1 til 4 heteroatomer som eventuelt er valgt fra N, 0 og S), substituentgruppe (2): en aminogruppe, en C-^ galkylgruppe, en C-L .galkylaminogruppe, en C1 .6 alkyltiogruppe, en C-^ ghalogen-alkylgruppe og en C1 .6 aminoalkylgruppe, substituentgruppe (3): et halogenatom, en hydroksylgruppe, en karbamoylgruppe og en C^.galkoksygruppe (idet alkylgruppedelen i substituentgruppe (2) kan ha en cyklisk struktur)].

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at den nedre grense for trykket er1 xI O <7> Pa og den øvre grense for trykket er 5 x IO <8> Pa.

4 . Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er en forbindelse representert ved formel (A):

[hvor X <1> er et hydrogenatom eller et halogenatom, X <2> er et halogenatom, X <3> er et hydrogenatom eller et halogenatom,R<16> er et hydrogenatom eller en acylgruppe, R <17> er en acylgruppe ogR<18> er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en borholdig substituent representert ved den etterfølgende formel

(hvorR<5> er et halogenatom eller en acyloksygruppe)].

5. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4, karakterisert ved at R <5> er et halogenatom eller en alkylkarbonyloksygruppe.

6 . Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4, karakterisert ved at R <5> er et fluoratom eller en acetyloksygruppe.

7. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 6, karakterisert ved at den nitrogenholdigé basiske forbindelse (R-H) er en forbindelse representert ved formel (B):

[hvor hver av R <19> og R2 0 uavhengig er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en.amino-substituert cyklopropylgruppe (denne aminogruppe kan ha en substituent eller en beskyttelsesgruppe), eller R <19> og R <20> kan være kombinert til en gruppe representert ved den etterfølgende formel og danne en spiro-cyklisk struktur sammen med pyrrolidinringen, og R <21> er et halogenatom eller en aminogruppe som kan ha en substituent eller en beskyttelsesgruppe].

8. Fremgangsmåte som angitt i krav7 , karakterisert ved at R <19> og R <20> er en gruppe representert ved den etterfølgende formel

ogR<21> er en aminogruppe som kan ha en substituent eller en beskyttelsesgruppe.

9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert ved at aminogruppen er en aminogruppe med (S)-konfigurasjon.

10. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, karakterisert ved at R <19> er et hydrogenatom, R <20> er en amino-substituert cyklopropylgruppe (denne aminogruppe kan ha en substituent eller en beskyttelsesgruppe) og R <21> er et halogenatom.

11. Fremgangsmåte som angitt i krav 10, karakterisert ved at R <21> er et fluoratom.

12. Fremgangsmåte som angitt i krav 10 eller 11, karakterisert ved at R <20> og R21 er i cis-f orm.

13 . Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 10 til 12, karakterisert ved at R <20> har (R) - konfigurasjon og R <21> har (S)-konfigurasjon.

14 . Forbindelse, karakterisert ved at den er representert ved formel (A):

[hvorX<1> er et hydrogenatom eller et halogenatom, X <2> er et halogenatom, X3 er et hydrogenatom eller et halogenatom, R <16> er et hydrogenatom eller en acylgruppe, R <17> er en acylgruppe ogR<18> er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en borholdig substituent representert ved den etterfølgende formel

(hvorR<5> er et halogenatom eller en acyloksygruppe)].

15. Forbindelse som angitt i krav 14, karakterisert ved at R <16> er et hydrogenatom og R <17> er acylgruppe.

16. Forbindelse som angitt i krav 15, karakterisert ved at R <17> er en acetylgruppe.

17 . Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 14 til 16, karakterisert ved at X <1> ogX<2> er et fluoratom.

18 . Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 14 til 17, karakterisert ved at R <18> er et hydrogenatom.

19. Forbindelse, karakterisert ved at den er representert ved formel (C-l):

[hvor X <1> er et hydrogenatom eller et halogenatom, X <3> er et hydrogenatom eller et halogenatom, hver av R <19> ogR<20> er uavhengig et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en aminosubstituert cyklopropylgruppe denne aminogruppe kan ha en substituent eller en beskyttelsesgruppe, ellerR<19> ogR<20> kan være kombinert til en gruppe representert ved den etterfølgende formel

og danne en spiro-cyklisk struktur sammen med pyrrolidinringen, og R <21> er et halogenatom eller en aminogruppe som kan ha en substituent eller en beskyttelsesgruppe].

20. Forbindelse som angitt i krav 19, karakterisert ved at R <19> og R20 er en gruppe representert ved den etterfølgende formel

21. Forbindelse som angitt i krav 19 eller 20, karakterisert ved at aminogruppen er en aminogruppe med (S)-konfigurasjon.

22. Forbindelse som angitt i krav 19, karakterisert ved at R <19> er et hydrogenatom, R <20> er en amino-substituert cyklopropylgruppe (denne aminogruppe kan ha en substituent eller en beskyttelsesgruppe) ogR<21> er et halogenatom.

23 . Forbindelse som angitt i krav 22, karakterisert ved at R <21> er et fluoratom.

24 . Forbindelse som angitt i krav 22 eller 23, karakterisert ved at R <20> og R2 <1> er i cis-f orm.

25. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene1 9 til 24, karakterisert ved at R <20> har (R) - konfigurasjon og R <21> har (S)-konfigurasjon.

26. Forbindelse, karakterisert ved at den er representert ved formel (C-2):

[hvorX<1> er et hydrogenatom eller et halogenatom, X <3> er et hydrogenatom eller et halogenatom, R <16> er et hydrogenatom eller en acylgruppe, R17 er en acylgruppe, R <18> er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en borholdig substituentgruppe representert ved den etterfølgende formel

(hvor R <5> representerer et halogenatom eller en acylgruppe), hver av R <22> og R2 3 er uavhengig et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en aminosubstituert cyklopropylgruppe (denne aminogruppe kan ha en substituent), eller R <22> og R <23> kan være kombinert til en gruppe med den representert ved den etterfølgende formel

og danne en spiro-cyklisk struktur sammen med pyrrolidinringen, og R <23> er et halogenatom eller en aminogruppe som kan ha en substituent].

27. Forbindelse som angitt i krav 26, karakterisert ved at R <22> og R <23> er en gruppe representert ved den etterfølgende formel

ogR<24> er en aminogruppe som kan ha en substituent.

28. Forbindelse som angitt i krav 27, karakterisert ved at aminogruppen er en aminogruppe med (S)-konfigurasjon.

29. Forbindelse som angitt i krav 26, karakterisert ved at R <22> er et hydrogenatom, R <23> er en amino-substituert cyklopropylgruppe (denne aminogruppe kan ha en substituent) og R <24> er et halogenatom.

30. Forbindelse som angitt i krav 29, karakterisert ved at R <24> er et fluoratom.

31. Forbindelse som angitt i krav 29 eller 30, karakterisert ved at R <23> og R24 er i cis-f orm.

32 . Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 29 til 31, karakterisert ved at R <23> har (R) - konfigurasjon og R <24> har (S)-konfigurasjon.

33 . Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene2 6 til 32, karakterisert ved at R <16> er et hydrogenatom og R <17> er en acylgruppe.

34. Forbindelse som angitt i krav 33, karakterisert ved at R <17> er en acetylgruppe.

35 . Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 26 til 34, karakterisert ved atX<1> ogX<3> er fluoratomer.

36. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 26 til 35, karakterisert ved at R <18> er et hydrogenatom.