CN1305849C - 3－甲氨基哌啶及其盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及3-甲氨基哌啶(I)及其盐的制备方法。其特征在于：以3-氨基吡啶为起始原料通过甲基化反应制得3-甲氨基吡啶，3-甲氨基吡啶在金属钠-醇体系中还原得到3-甲氨基哌啶。3-甲氨基哌啶再和各种酸结合得到其盐。
Description
技术领域
本发明涉及如式(I)所示化合物3-甲氨基哌啶及其盐的制备方法。
背景技术
巴洛沙星(Balofloxacin)系由日本中外制药株式会社与韩国Choongwae公司共同开发的氟喹诺酮类抗菌药，于2002年末首次在韩国上市，药用为二水合物[药学进展，2003，27(3)：190-193]。本品对耐甲氧西林金葡菌等G+菌的体外活性明显优于环丙沙星(Ciprofloxacin)或氧氟沙星(Ofloxacin)，与托氟沙星(Tosufloxacin)和司帕沙星(Sparfloxacin)类似[Nippon Kagaku Ryoho Gakkai Zasshi，1995，43(S-5)：1-9]，且光毒性低[AntimicrobAgents Chemother，1993，37(10)：2217-2223]，临床用于治疗由细菌引起的各系统感染。3-甲氨基哌啶是合成巴洛沙星的关键中间体，有关3-甲氨基哌啶的合成方法文献检索到2004年11月份，发现中国医学科学院、中国协和医科大学医药生物技术研究所的研究人员对3-甲氨基哌啶的合成进行了报道[中国医药工业杂志，2004，35(7)：385-388]，他们以γ-丁内酯为起始原料经八步反应得到产品，总收率11.5％，其间使用了贵金属催化剂PtO2，成本很高。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备3-甲氨基哌啶及其盐的简易合成方法。该方法合成路线短，原料价廉易得，适宜工业化生产。
本发明的目的可以通过以下措施来达到：
3-甲氨基哌啶的合成路线如下：
其中，R1为(C1～C2)烷基，R2为(C1～C3烷基，R3为(C2～C5)烷基，M为金属Na或金属K。
具体操作步骤为：
(1)以3-氨基吡啶为起始原料，和原甲酸酯类试剂反应，得到式II化合物
(2)式II化合物在醇溶液中，用硼氢化物还原得到式III化合物
(3)式III化合物在金属钠-醇体系中还原制得式I化合物
(4)式I化合物和各种酸反应得到式I化合物的各种盐。
得到式II化合物的反应中，原甲酸酯类试剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯。优选原甲酸三乙酯。
得到式II化合物的反应中，3-氨基吡啶与原甲酸酯的摩尔比范围为1∶1.5～10。优选为1∶4～7。
得到式II化合物的反应中，反应在回流下进行。
得到式III化合物的反应中，醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。优选为乙醇。
得到式III化合物的反应中，硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾。优选硼氢化钟。
得到式I化合物的反应中，醇类溶剂为乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇。优选正丁醇。
得到式I化合物的反应中，原料和醇的体积比范围为1∶10～40。优选为1∶20～30。
得到式I化合物的反应中，所使用的还原剂为金属钠。
向三甲氨基哌啶的醇溶液中通干燥氯化氢或者向三甲氨基哌啶水溶液中滴加3mol/l盐酸水溶液，经处理得到三甲氨基哌啶双盐酸盐。三甲氨基哌啶和其他各种酸结合得到各种盐，如双盐酸盐、草酸盐、苦味酸盐。
本发明的优点如下：
为了降低巴洛沙星原料药的生产成本，使其成为价格上可接受的药物，申请人对3-甲氨基哌啶的合成进行了研究，提出了新的合成路线。本发明大大缩短了反应步骤，路线中所用的原料及试剂均价廉易得，显著降低了3-甲氨基哌啶的生产成本，简化了工艺操作。
附图说明
图1是本发明的核磁共振谱图。
图2是本发明的质谱图。
具体实施方式
实施例1
在250ml三口烧瓶中，加18.8g(0.2mol)3-氨基吡啶、220ml(2mol)原甲酸三甲酯，搅拌回流10h。反应结束后，减压蒸除溶剂。残余物减压分馏，收集58～60℃/100Pa馏分，得式II化合物(R1为甲基)无色液体20.4g(0.15mol)，收率75％。TLC法跟踪反应进程，展开剂为乙酸乙酯，在254nm荧光灯下观察，产物斑点Rf＝0.8。
实施例2
在250ml三口烧瓶中，加入18.8g(0.2mol)3-氨基吡啶、160ml(1.22mol)原甲酸三乙酯，搅拌回流5h。反应结束后，减压蒸除溶剂。残余物减压分馏，收集60～62℃/100Pa馏分，得式II化合物(R1为乙基)无色液体25.5g(0.17mol)，收率85％。TLC法跟踪反应进程，展开剂为乙酸乙酯，在254nm荧光灯下观察，产物斑点Rf＝0.8。
实施例3
在250ml三口烧瓶中，加入18.8g(0.2mol)3-氨基吡啶、40ml(0.3mol)原甲酸三乙酯，搅拌回流6h。反应结束后，减压蒸除溶剂。残余物减压分馏，收集60～62℃/100Pa馏分，得式II化合物(R1为乙基)无色液体18g，收率60％。
实施例4
取式II化合物(R1为乙基)50g(0.33mol)加入500ml三口烧瓶中，再向其中加入300ml无水乙醇，冰水冷却至0℃，搅拌下分次少量加入15g硼氢化钠，再缓慢升至室温，半小时后缓慢升温至回流。继续反应3h。反应结束后，减压蒸除溶剂。残余物溶于300ml水中，用1000ml乙醚分两次萃取，合并萃取相，无水硫酸镁干燥。回收溶剂，残余物减压分馏，收集80～82℃/100Pa馏分，得3-甲氨基吡啶无色液体28.8g(0.27mol)。TLC法跟踪反应进程，展开剂为乙酸乙酯，在254nm荧光灯下观察，产物斑点Rf＝0.5。收率：80％。
实施例5
取式II化合物(R1为乙基)50g(0.33mol)加入500ml三口烧瓶中，再向其中加入300ml无水乙醇，搅拌下分次少量加入20g硼氢化钾，升温至回流。继续反应3h。反应结束后，减压蒸除溶剂。残余物溶于300ml水中，用1000ml乙醚分两次萃取，合并萃取相，无水硫酸镁干燥。回收溶剂，残余物减压分馏，收集80～82℃/100Pa馏分，得3-甲氨基吡啶无色液体29g(0.27mol)。收率：80％。
实施例6
取式II化合物(R1为乙基)50g(0.33mol)加入500ml三口烧瓶中，再向其中加入300ml异丙醇，搅拌下分次少量加入20g硼氢化钠，升温至回流。继续反应5h。反应结束后，减压蒸除溶剂。残余物溶于300ml水中，用1000ml乙醚分两次萃取，合并萃取相，无水硫酸镁干燥。回收溶剂，残余物减压分馏，收集80～82℃/100Pa馏分，得3-甲氨基吡啶无色液体20g(0.185mol)。收率：55.6％。
实施例7
在100ml三口烧瓶中，加入1g(9.26mmol)3-甲氨基吡啶和25ml正丁醇，搅拌，升温至回流。分次少量加入2g(87.0mmol)金属钠丝。TLC分析原料反应结束后，冷却至室温，加入2ml水。减压蒸干，30ml三氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥。通干燥氯化氢气体，析出的固体在乙醇-乙醚重结晶，得白色粉未状固体3-甲氨基哌啶双盐酸盐650mg(3.48mmol)，收率37.6％。熔点：191～193℃。1HNMR(甲醇)d：1.74～2.35(4H，m，4，5-H)，2.80(3H，s，CH3)，3.05～3.78(5H，m，2，3，6-H)，4.87(2H，s，NH)。MS(m/z)：114(M+)。纯度99.7％(GC法)。展开剂：3ml甲醇加3滴氨水，产物斑点Rf＝0.3。核磁共振谱及质谱见附图1，2。
实施例8
在100ml三口烧瓶中，加入1g(9.26mmol)3-甲氨基吡啶和40ml异戊醇，搅拌，升温至120℃。分次少量加入2g(87.0mmol)金属钠丝。TLC分析原料反应结束后，冷却至室温，加入2ml水。减压蒸干，30ml三氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥。通干燥氯化氢气体，析出的固体在乙醇-乙醚重结晶，得白色粉未状固体3-甲氨基哌啶双盐酸盐670mg(3.58mmol)，收率38.7％。
实施例9
在100ml三口烧瓶中，加入1g(9.26mmol)3-甲氨基吡啶和10ml乙醇，搅拌，升温至120℃，分次少量加入2g(87.0mmol)金属钠丝。TLC分析原料反应结束后，冷却至室温，加入2ml水。减压蒸干，30ml三氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥。减压回收溶剂，所得油状物在乙醇-乙醚中重结晶得白色固体300mg(2.63mmol)，收率28.4％。熔点：188～190℃。展开剂：3ml甲醇加3滴氨水，产物斑点Rf＝0.3。
Claims (15)
1、制备下述式I化合物及其盐的方法，
其特征在于，化学式I的制备方法，包括以下步骤：
(1)以3-氨基吡啶为起始原料，和原甲酸酯类试剂反应，得到式II化合物
其中，R1为(C1～C2)烷基；
(2)式II化合物在醇溶液中，用硼氢化物还原得到式III化合物；
(3)式III化合物在金属钠-醇体系中还原制得式I化合物；
(4)式I化合物和酸反应得到式I化合物的盐；
合成路线如下：
其中，R2为(C1～C3)烷基，R3为(C2～C5)烷基，M为金属Na或金属K。
2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于得到式II化合物的反应中，原甲酸酯类试剂原甲酸酯类试剂为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
3、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于得到式II化合物的反应中，原甲酸酯类试剂为原甲酸三乙酯。
4、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于得到式II化合物的反应中，3-氨基吡啶与原甲酸酯的摩尔比范围为1∶1.5～10。
5、根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于得到式II化合物的反应中，3-氨基吡啶与原甲酸酯的摩尔比范围为1∶4～7。
6、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于得到式III化合物的反应中，醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
7、根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于得到式III化合物的反应中，醇类溶剂为乙醇。
8、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于得到式III化合物的反应中，硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。
9、根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于得到式III化合物的反应中，硼氢化物为硼氢化钾。
10、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于得到式I化合物的反应中，醇类试剂为乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇或异戊醇。
11、根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于得到式I化合物的反应中，醇类试剂为正丁醇。
12、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于得到式I化合物的反应中，原料和醇的体积比范围为1∶10～40。
13、根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于原料和醇的体积比范围为1∶20～30。
14、根据权利要求1的制备方法，所述的式I化合物的盐为：式I化合物的双盐酸盐、草酸盐、苦味酸盐。
15、根据权利要求14的制备方法，所述的式I化合物的盐为：式I化合物的双盐酸盐。
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