WO2000076976A1 - Process for the production of 2-pyridylpyridine derivatives - Google Patents
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- C07D213/22—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing two or more pyridine rings directly linked together, e.g. bipyridyl
Definitions
- the present invention relates to a 2-pyridylpyridine derivative which is an important intermediate in the production of pharmaceuticals, agricultural chemicals, catalyst ligands, organic electroluminescent devices, charge transfer materials, electrophotographic photoreceptors, dyes, etc.
- An object of the present invention is to provide a method for producing a 2-pyridylpyridine derivative which can be produced in a consistent manner and at a low cost with a high yield and purity and can be applied on an industrial scale.
- 2-pyridyl pyridine derivatives have been synthesized, for example, by the Ullmann reaction between 2-bromopyridine and 4-chloropyridine in nitrobenzene (Khim. Geol. Medium (Synthesis, 600 (19975), Chem. Pharm. Bull., 33, 4755 (11985)), and an alkyltin derivative in the presence of a Pd catalyst.
- the coupling reaction of halogenated pyridines (Tetrahedron Lett., 33, 219 (1992)), the force coupling reaction between halogenated pyridine derivatives under the metal catalyst (WO 985292) No. 2) are known, but the problems are that the catalyst used is very expensive, that metal waste liquids require special treatment, and that by-products are difficult to separate. Many methods are not industrially advantageous.
- the present invention does not require expensive special catalysts and special equipment, does not cause pollution problems, can be used as an intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals, and is applicable to industrial scale. It is an object of the present invention to provide a method for producing a pyridine derivative. Specifically, a 2-pyridyl pyridine derivative can be produced in a position-specific, high-purity and high-yield manner, can be produced by an integrated method, and can be manufactured at a lower cost. It is intended to provide a method for producing a 2-pyridyl pyridine derivative. Disclosure of the invention
- a method for producing a 2-pyridylpyridine derivative which comprises reacting an acetyl-substituted pyridine derivative with a 3-aminoaclaine, and then reacting the reaction product with ammonia or an ammonium salt.
- R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a heterocyclic group or an aryl group, and R 1 and R 2 may form a ring.
- 2-Pyridylpyridine derivative acetyl-substituted pyridine derivative
- examples of the acetyl-substituted pyridine derivative include a compound represented by the following general formula (I).
- 3-aminoacrolein 3-aminoacrolein represented by the following general formula (II) or general formula (III) can be given.
- the content of the present invention is not limited to these.
- R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a heterocyclic group or an aryl group, and a ring is formed by R 1 and R 2 It may be formed.
- R 3 represents an acetyl group, and n is an integer of 1 to 3.
- R4 and R5 each independently represent an alkyl group, and R4 and R5 may form a ring.
- R6 is a hydrogen atom, a halogen atom or Represents an alkyl group.
- examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, and a propyl group, and a methyl group is preferable.
- examples of the aryl group include a phenyl group.
- examples of the heterocyclic group include a pyridyl group and a virazyl group, and a pyridyl group is preferable.
- examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom, and a fluorine atom and a chlorine atom are preferable.
- examples of the ring formed by R 1 and R 2 include a benzene ring and a cyclohexane ring, and a benzene ring is preferable.
- Examples of the ring formed by R4 and R5 include a piperidine ring, a pyrrolidine, and a morpholine ring, and preferably a morpholine ring.
- Examples of the acetyl-substituted pyridine derivative used in the present invention include compounds represented by the following general formula (I), and specifically, compounds (IV-1) to (IV-6) shown below.
- R 7 represents an acetyl group.
- acetyl-substituted pyridine derivatives include, for example, a compound having a cyano group at the above-mentioned R7 which is easily available, and a compound such as Org. Syntheses., C oil. Vol. III, 26 (1965), etc.
- R7 By reacting a Grignard reagent (MeMgl) generated from methyl iodide according to the method described in (1) and then hydrolyzing it, R7 can be easily converted to an acetyl group.
- a reaction solvent does not have to be used throughout all steps, but if necessary, an aromatic solvent such as benzene, toluene, xylene, benzene, and benzene, pyridine, and acetonitrile are used.
- Polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylvinylidone; ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate; methanol, ethanol, isopropyl alcohol,
- An organic solvent such as an alcoholic solvent such as butanol and t-butanol can be used regardless of polar or non-polar solvent.
- ether solvents such as tetrahydrofuran (abbreviated as THF). , More preferably THF.
- THF tetrahydrofuran
- two or more solvents can be used as a mixture, and the mixing ratio at the time of mixed use can be arbitrarily determined.
- the amount of the reaction solvent is used in the range of 1 to 50 times the weight of the acetyl-substituted pyridine derivative, more preferably 2 to 30 times the weight, It is more preferably in the range of 4 to 8 times the weight.
- a base is present when the acetyl-substituted pyridine derivative is reacted with 3-aminoacrolein.
- Any base can be used for this reaction, but usually, a metal alkoxide such as potassium t-butoxide, sodium t-butoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, or metal sodium is used.
- Inorganic bases such as lium, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, and organic bases such as triethylamine and diisopropyl pyramin are used.
- potassium t-butoxide and sodium t-butoxide are used.
- sodium hydride more preferably potassium t-butoxide.
- the amount of the base used is 0.1 to 10 moles, preferably 0.8 to 2.0 moles, more preferably 0.9 to: L.2 per mole of the acetyl-substituted pyridine derivative. It is good to carry out.
- ammonia or ammonium salt used in this reaction can be used in any form, but usually ammonia gas, aqueous ammonia, ammonium chloride, ammonium acetate, ammonium formate, or the like is used, and preferably ammonium chloride or ammonium acetate is used.
- Ammonium formate more preferably ammonium acetate is used. These are used in an amount of 1 to 30 moles, preferably 3 to 15 moles, more preferably 6 to 10 moles per mole of the acetyl-substituted pyridine derivative.
- two or more different forms of ammonia can be mixed and used, and the mixing ratio at the time of mixed use can be arbitrarily determined.
- the reaction temperature at the time of reacting the acetyl-substituted pyridine derivative with the 3-aminoacrolein is in the range of 20 to 100 ° C, preferably 40 to 80 ° C, more preferably 40 to 60 ° C. is there.
- the reaction temperature when reacting the reactant with ammonia or an ammonium salt is in the range of 40 to 200 ° C, preferably 50 to; 0 to 120 ° C.
- a catalyst is not particularly required throughout the entire process.
- an acid may be used as necessary
- the use of a catalyst is preferred because the reaction is completed in a shorter time.
- Any acid catalyst can be used, but inorganic acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid, organic acids such as p-toluenesulfonic acid, formic acid, acetic acid and propionic acid, and strong acids such as Amberlite and Amberlist
- formic acid, acetic acid, or propionic acid which can keep the reaction system weakly acidic, is more preferably acetic acid.
- methods for purifying the desired 2-pyridyl pyridine derivative include recrystallization using alcohol, hexane, toluene, etc., column purification using silica gel, and distillation under reduced pressure.
- the desired product can be obtained with high purity by performing purification alone or in combination of two or more.
- Comparative Example 1 is a synthesis of 2-bromopyridine (X) and 4-cyclopyridine (XI) by the Ullmann reaction (Kim. Geo 1. Nauk., 114 (1970)), which is relatively Although it can be synthesized by a reaction between simple compounds, its selectivity is low, and it is clear that the present invention has higher selectivity as compared with Example 3 of the present invention.
- Table 1
- the present invention does not require expensive special catalysts and special equipment, does not cause pollution problems, and can be used as a pharmaceutical or agricultural chemical intermediate.
- a process for producing a 2-pyridyl pyridine derivative applicable on an industrial scale More specifically, it is possible to produce a 2-pyridyl pyridine derivative in a position-specific, high-purity and high-yield manner.
- An object of the present invention is to provide a method for producing a 2-pyridylpyridine derivative which can be produced at a lower cost.
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Description
明 細 書
2—ピリ ジルピリ ジン誘導体の製造方法 技術分野
本発明は、 医薬品、 農薬、 触媒配位子、 有機エレク ト口ルミネッセン ス素子、 電荷移動体、 電子写真感光体、 染料等の製造における重要な中 間体となる 2—ピリジルビリジン誘導体を良好な収率と純度で、 更に一 貫法で且つ低コス 卜で製造でき、 工業的規模に適用可能な 2—ピリジル ピリジン誘導体の製造方法を提供するものである。 背景技術
従来、 2—ピリジルビリジン誘導体の合成として例えば、 ニトロベン ゼン中 2—ブロモピリジンと 4—クロ口ピリジン同士のウルマン反応 （ Kh im. Ge o l . Nauk. , 1 14 ( 1 970) ) やコノ ルト触 媒を利用したもの （S yn t h e s i s , 6 00 ( 1 97 5) 、 Che m. P h a r m. Bu l l . ， 33 , 47 5 5 ( 1 985) ) 、 更には P d触媒存在下アルキルスズ誘導体とハロゲン化ピリジンのカップリ ン グ反応 （T e t r ahe d r o n L e t t . , 33 , 2 1 9 9 ( 1 9 92) ) 、 Ν i金属触媒下、 ハロゲン化ビリジン誘導体同士の力ップリ ング反応 （WO 9852 92 2号） などが知られているが、 使用する触 媒ゃ試薬が非常に高価なこと、金属廃液などに特別の処理が必要なこと、 副生成物の分離が困難なこと等の問題点が多く、 工業的に有利な方法と は言えない。
また、 グリニャール反応を利用したクロスカップリング反応 （特開昭 64— 3 1 69号、 T e t r ahe d r o n L e t t . , 28， 58 45 ( 1 987 ) ) やハロゲン化ビリジン誘導体同士の L i金属存在下
での超音波を照射してのゥルツ反応による合成 （ T e t r a h e d r o n L e t t . , 3 0 , 3 5 6 7 ( 1 9 8 9 ) 、 S yn t h e s i s , 5 64 ( 1 9 8 6 ) ) も提案されているが、 専用の設備が必要であり、 大量生産するには問題点が多い。
最近では、 ァセチルビリジン誘導体をヨウ素化し、 ピリジニゥムィォ ンを経由してピリジン環を形成するもの （ S y n t h e s i s . ， 8 1 5 ( 1 9 9 9 ) ) が提案されているが、 ハロゲン化を伴うため環境上の 問題があり、 また前記ヨウ素化の際のヨウ素が残存すると、 その次のェ 程で副生成物ができてしまう。 従って、 ヨウ素化の後の工程に進む前に 精製工程が必要となり、 大量合成には不向きである。
本発明は、 高価な特殊な触媒、 特別な設備を必要とせず、 公害問題の 発生もなく、 医薬、 農薬品中間体としても使用が可能で、 且つ工業的規 模でも適用可能な 2—ピリジルビリジン誘導体の製造方法を提供するこ とが目的であり、 詳しくは位置特異的で、 高純度且つ高収率で 2—ピリ ジルビリジン誘導体を製造でき、 更に一貫法で製造可能で、 更に低コス 卜な 2—ピリジルビリジン誘導体の製造方法を提供するものである。 発明の開示
本発明の上記目的は、 下記の方法によって達成される。 すなわち
( 1 ) ァセチル置換ピリジン誘導体と 3—アミノアク口レイ ン類を反応 させ、 次いでその反応物とアンモニアもしくはアンモニゥム塩とを反応 させることを特徴とする 2—ピリジルピリジン誘導体の製造方法。
( 2 ) ァセチル置換ピリジン誘導体が下記一般式 （ I ) で示される化合 物である上記 （ 1 ) 記載の 2—ピリジルビリジン誘導体の製造方法。
(I)
式中、 R l、 R 2はそれそれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 アル キル基、 複素環基またはァリール基を表し、 R 1と R 2とで環を形成し てもよい。 R 3はァセチル基を表し、 nは 1〜3の整数を表す。
( 3) アンモニゥム塩が塩化アンモニゥム、 酢酸アンモニゥム、 または ギ酸アンモニゥムである上記 （ 1 ) 記載の 2—ピリジルビリジン誘導体 の製造方法。
(4) アンモニアもしくはアンモニゥム塩の使用量が、 ァセチル置換ピ リジン誘導体 1モルに対し 1〜 30倍モルである上記 （ 1 ) 記載の 2— ピリジルピリジン誘導体の製造方法。
( 5 ) 塩基存在下でァセチル置換ビリジン誘導体と 3—アミノアクロレ イ ン類を反応させることを特徴とする上記 （ 1 ) 記載の 2—ピリジルビ リジン誘導体の製造方法。
( 6) 塩基の使用量が、 ァセチル置換ピリジン誘導体 1モルに対し 0.
1〜 1 0モル量である上記 （ 5 ) 記載の 2—ピリジルビリジン誘導体の 製造方法。
( 7 ) ァセチル置換ビリジン誘導体と 3—アミノアク口レイン類との反 応物とアンモニアもしくはアンモニゥム塩との反応において、 酸触媒を 用いることを特徴とする上記 （ 1 ) 記載の 2—ピリジルビリジン誘導体 の製造方法。
( 8) 酸触媒がギ酸、 酢酸、 またはプロピオン酸である上記 （7) 記載 の 2—ピリジルピリジン誘導体の製造方法。
( 9 ) ァセチル置換ピリジン誘導体と 3—アミノアクロレイン類との反 応において、 溶媒を用いることを特徴とする上記 （ 1 ) 記載の 2—ピリ
ジルピリジン誘導体の製造方法。
以下に本発明について更に詳しく説明する。
本発明の方法をより詳しく説明するために、 本発明の方法の一態様を 一例として下記に示すが、 本発明の内容がこれに限定されるものではな い。
3-アミノアクロレイン類 アンモニゥム塩
2 -ピリジルピリジン誘導体 ァセチル置換ピリジン誘導体 本発明において、 ァセチル置換ピリジン誘導体の一例としては、 下記 一般式 （ I ) で表される化合物が挙げられる。 3—アミノアクロレイン 類の一例としては、 下記一般式 （II)あるいは一般式（III)で表される 3 —アミノアクロレイン類が挙げられる。 しかしながら、 本発明の内容が これらに限定されるものではない。
R1
(R3)n- R2
N
(I) 式 （ I ) 中、 R 1、 R 2はそれそれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 複素環基又はァリ一ル基を表し、 R 1と R 2とで環を形成 してもよい。 R 3はァセチル基を表し、 nは 1〜3の整数である。 上記 本発明の方法の一態様は、 n= lの場合である。
(ID 式 （II) 又は（III)中、 R4、 R 5はそれそれ独立にアルキル基を表し 、 R 4と R 5で環を形成しても良い。 R 6は、 水素原子、 ハロゲン原子 又はアルキル基を表す。
上記一般式 （ I ) 〜一般式（III)において、 アルキル基としては、 メチ ル基、 ェチル基、 プロピル基等が挙げられ、 好ましくはメチル基である。 ァリール基としては、 フエニル基等が挙げられる。 複素環基としては、 ピリジル基、 ビラジル基等が挙げられ、 好ましくはピリジル基である。 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等が挙げられ、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子である。 R 1と R 2とで形成する環と しては、 ベンゼン環、 シクロへキサン環等が挙げられ、 好ましくはベン ゼン環である。
R 4と R 5とで形成する環としては、 ピぺリジン環、 ピロ リジン璟、 モルホリン環等が挙げられ、 好ましくはモルホリン環が挙げられる。 本発明で使用されるァセチル置換ピリジン誘導体は、 上記一般式 （ I ) で示される化合物も含めて、 具体的には下記に示される化合物 （IV— 1 ) 〜 （IV— 6 ) が挙げられる。 ここで、 R 7は、 ァセチル基を表す。
本発明においては、 全ての工程を通して反応溶媒は使用しなくても良 いが、 必要に応じベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン、 ジ クロ口ベンゼン等の芳香族溶媒、 ピリジン、 ァセ トニト リル、 N, N - ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセ トアミ ド、 N—メチルビ ロ リ ドンなどの極性溶媒、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸ブチルなどの エステル系溶媒、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 ブ夕ノール、 t—ブ夕ノールなどのアルコール系溶媒など有機溶媒で、 極性、 非極性溶媒を問わずいずれも利用し得るが、 好ましくはジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジブチルエーテル、 メチル t—ブ チルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン （ T H Fと略記する） などのエーテ ル系溶媒であり、 より好ましくは T H Fである。 また 2種以上の溶媒を 混合して用いることができ、 混合使用の際の混合比は任意に定めること ができる。上記反応溶媒の使用量はァセチル置換ビリジン誘導体に対し、 1〜 5 0倍重量の範囲で使用されるが、より好ましくは 2〜 3 0倍重量、
より好ましくは 4〜 8倍重量の範囲である。
本発明において、 ァセチル置換ピリジン誘導体と 3—アミノアクロレ イン類を反応させる際に、 塩基を存在させることが好ましい。 本反応に 用いる塩基は、 いかなるものでも使用可能であるが、 通常はカリウム t ーブトキシ ド、 ナ ト リウム tーブトキシ ド、 ナ ト リウムエトキシ ドなど の金属アルコキシ ド、 水素化ナ ト リウム、 金属ナ ト リウム、 水酸化ナ ト リウム、 水酸化カリウムなどの無機塩基、 ト リェチルァミン、 ジイソプ 口ピルァミ ンのような有機塩基などが用いられるが、 好ましくは力リウ ム t—ブトキシ ド、 ナト リウム t—ブトキシ ド、 水素化ナト リウムであ り、 より好ましくはカリウム t—ブトキシ ドである。 上記塩基の使用量 はァセチル置換ピリジン誘導体 1モルに対し、 0. 1〜 10モル量、 好 ましくは 0. 8〜2. 0モル量、 より好ましくは 0. 9〜： L . 2の範囲 で実施するのがよい。
本反応で用いるアンモニア又はアンモニゥム塩は、 いかなる形態のも のでも使用可能であるが、 通常はアンモニアガス、 アンモニア水、 塩化 アンモニゥム、 酢酸アンモニゥム、 ギ酸アンモニゥムなどが用いられ、 好ましくは塩化アンモニゥム、 酢酸アンモニゥム、 ギ酸アンモニゥム、 更に好ましくは酢酸アンモニゥムが用いられる。 これらの使用量は、 ァ セチル置換ピリジン誘導体 1モルに対し 1〜 30倍モル、 好ましくは 3 〜 1 5倍モル、 より好ましくは 6〜 1 0倍モルの範囲で実施するのがよ い。 また、 2種以上の異なる形態のアンモニアを混合して用いることが でき、 混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。
本発明において、 ァセチル置換ビリジン誘導体と 3—アミノアクロレ ィン類を反応させる際の反応温度は、 20~ 1 00°C、 好ましくは 40 〜80°Cの範囲、 より好ましくは 40〜60°Cである。 次いでその反応 物とアンモニアもしくはアンモニゥム塩とを反応させる際の反応温度は、 40〜200 °C、 好ましくは 50〜； L 50 °Cの範囲、 より好ましくは 6
0〜 1 2 0 °Cである。 これらの反応は通常 2 4時間以内で終了し、 多く の場合、 5〜 1 2時間で原料の消失が確認される。
本発明の製造方法においては、 全工程を通して特に触媒を必要としな いが、 ァセチル置換ビリジン誘導体と 3—アミノアク口レイ ン類の反応 物とアンモニアもしくはアンモニゥム塩との反応では、 必要に応じて酸 触媒を使用すると反応がより短時間で終了するので好ましい。 酸触媒と しては、 いかなるものも使用できるが、 硫酸、 塩酸などの無機酸、 p— トルエンスルホン酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸などの有機酸、 アンバ 一ライ ト、 アンバーリス トなどの強酸性のイオン交換樹脂などが使用さ れ、 好ましくは反応系中を弱酸性に保つことができるギ酸、 酢酸、 プロ ピオン酸であり、 より好ましくは酢酸である。
反応終了後、 目的物である 2—ピリジルビリジン誘導体を精製する方 法としては、 アルコール、 へキサン、 トルエン等を用いた再結晶、 シリ 力ゲルを用いたカラム精製、 減圧蒸留等が挙げられる。 これらの方法は、 単独又は 2つ以上組み合わせて精製を行うことにより、 目的物を高純度 で得ることが可能である。 発明を実施するための最良の形態
次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。 なお、 純度の評価は高速液体クロマトグラ フィ一 （H P L Cと略記する） によった。 実施例で合成する目的物の構 造を以下に示す。
(V) (VI) (VII)
実施例 1 4， 4， ージメチル _ 2 , 2， —ジピリジル （V) の合成
4—メチル一 2—ァセチルピリジン 4. 06 g ( 0. 030モル）と 2 —メチル一 3—ジメチルァミノプロペナ一ル 3. 5 6 g (0. 032モ ル） をテ トラヒ ドロフラン 40mlに溶解し、 カ リウム t—ブトキシ ド 3. 63 g (0. 032モル） を加え 60°Cで 30分間反応した。 この 混合液に、 酢酸アンモニゥム 23. 1 2 g ( 0. 3 0モル） と酢酸 30 m 1を加え、 60 °Cで 2時間反応後、 内温を 1 0 5 °Cまで上昇させなが らテ トラヒ ドロフランを濃縮除去し、 10 5 °Cで 2時間反応した。 反応 液を放冷後 2 5 %N a◦ H水溶液 80 m 1を加え、 酢酸ェチル 1 00m 1で計 4回抽出した。 有機層を無水硫酸ナ ト リウムで乾燥し、 それをろ 過して濃縮した。 トルエンを加えて再結晶し、 淡黄色粉末 3. 30 g ( 収率 5 9. 7 %) を得た。 HP L C分析 （カラム OD S— 80 TM、 検出 UV 254 nm, 流量 1. 0ml/mi n、 溶離液 メタノール /水 = 40 / 60 ノ ヅファー ト リェチルァミ ン 0.1 %,酢酸 0 . 1 ) の結果、 純度は 98. 0 %であった。 融点 1 70 °C〜 1 72 。C。
実施例 2 3— （ 2—ピリジル） キノ リン （VI) の合成
3—ァセチルキノ リン 5. 14 g ( 0. 030モル）と 3—ジメチルァ ミノープロペナ一ル 3. 1 2 g ( 0. 03 1モル）をテ トラヒ ドロフラン 35 m 1に溶解し、 カリウム t—ブトキシ ド 3. 64 g (0. 032モ ル） を加え 10分間 60 °Cで反応した。 次いで酢酸アンモニゥム 1 8. 5 0 g ( 0. 24モル） と酢酸 14mlを加え 6 0 で 2時間反応後、 内温を 1 0 5 °Cまで上昇させながら、テ トラヒ ドロフランを濃縮除去し、 更に 1 0 5 °Cで 2時間反応した。 放冷して 2 5 %N a 0 H水溶液 60 m 1を加え、 酢酸ェチル 1 00mlで計 4回抽出した。 有機層を無水硫酸 ナト リゥムで乾燥後、 ろ過して濃縮した。 減圧蒸留 （bp. 1 6 5 - 1 70°C/0. 1 T o r r ) を行い、 淡黄色液体 2. 88 g (収率 5 6.
0 %)を得た。 H P L C分析 （カラム 0 D S— 80 T M、 検出 U V 2 64 nm、 流量 1. 0ml/mi n、 溶離液 ァセ トニ ト リル/水 = 8 2/1 8 ノ ッファー ト リェチルァミン 0. 1 %， 酢酸 0. 1 % ) の結果、 純度は 98. 7 %であった。 沸点 1 6 5 °C〜 1 70 °C。 実施例 3 2 , 4， —ジピリジル （VII) の合成
4—ァセチルビリジン 2. 9 1 g ( 0. 024モル）と 3—ジメチルァ ミノープロペナ一ル 2. 9 7 g ( 0. 030モル）を THF l O Omlに 溶解し、 カリウム t—ブトキシ ド 2. 69 g (0. 024モル） を加え 60°Cで 1 0分間反応した。 その後、 酢酸アンモニゥム 2 3. 1 2 g ( 0. 30モル） と酢酸 6 0 m 1を加え、 60°Cで 3. 5時間反応後、 ェ バポレー夕で T H Fを濃縮除去し、 水 100mlと 25 %Na 0 H水溶 液 1 50 m 1を加え、 酢酸ェチル 1 00mlで計 4回抽出した。 有機層 を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 濃縮後減圧蒸留を行った後、 へキサン から再結晶し、 無色板状結晶 1. 92 g (収率 5 1. 2 %)を得た。 HP L C分析 （カラム OD S— 80 TM、 検出 UV 264 n m、 流量 1. 0 ml/mi n、 溶離液 ァセ トニト リル/水 = 50 / 50 ノ ヅ フ ァ 一 ト リェチルァミン 0. 1 %， 酢酸 0. 1 %) の結果、 純度は 9 9. 3 %であった。 融点 5 5. 8〜5 6. 0°C。
比較例 1
実施例 3にあげた、 2， 4 ' —ジピリジル （VII) の合成例と下記の合 成法と比較した （表 1) 。 比較例 1は、 2—ブロモピリジン （X) と 4一 クロ口ピリジン （XI) のウルマン反応による合成であり （Kh im. G e o 1. Nauk. , 1 14 ( 1 9 70) ) , 比較的単純な化合物同士 の反応で合成できるが、 その選択性は低く、 本発明の実施例 3と比較す ると、 明らかに本発明の方が選択性が高いことは明らかである。
表 1
上記実施例や比較例から明らかなように、 本発明は、 高価な特殊な触 媒、 特別な設備を必要とせず、 公害問題の発生もなく、 医薬、 農薬品中 間体としても使用が可能で、 且つ工業的規模でも適用可能な 2—ピリジ ルビリジン誘導体の製造方法を提供でき、 詳しくは位置特異的で、 高純 度且つ高収率で 2—ピリジルピリジン誘導体を製造でき、 更に一貫法で 製造可能で、 更に低コス トな 2—ピリジルピリジン誘導体の製造方法を 提供できるものである。
Claims
1 . ァセチル置換ピリジン誘導体と 3—アミノアク口レイン類を反応さ せ、 次いでその反応物とアンモニアもしくはアンモニゥム塩とを反応さ せることを特徴とする 2—ピリジルピリジン誘導体の製造方法。
2 . ァセチル置換ピリジン誘導体が下記一般式 （ I ) で示される化合物 である請求項 1記載の 2—ピリジルビリジン誘導体の製造方法。
( I) 式中、 R l、 R 2はそれそれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 アル キル基、 複素環基またはァリール基を表し、 R 1 と R 2 とで環を形成し てもよい。 R 3はァセチル基を表し、 nは 1 ~ 3の整数を表す。
3 . アンモニゥム塩が塩化アンモニゥム、 酢酸アンモニゥム、 またはギ 酸アンモニゥムである請求項 1記載の 2—ピリジルビリジン誘導体の製 造方法
4 . アンモニアもしくはアンモニゥム塩の使用量が、 ァセチル置換ピリ ジン誘導体 1モルに対し 1〜 3 0倍モルである請求項 1記載の 2—ピリ ジルビリジン誘導体の製造方法。
5 . 塩基存在下でァセチル置換ビリジン誘導体と 3—アミノアク口レイ ン類を反応させることを特徴とする請求項 1記載の 2—ピリジルビリジ ン誘導体の製造方法。
6 . 塩基の使用量が、 ァセチル置換ピリジン誘導体 1モルに対し 0 . 1 〜 1 0モル量である請求項 5記載の 2 —ピリジルピリジン誘導体の製造 方法。
7 . ァセチル置換ピリジン誘導体と 3—アミノアク口レイン類との反応 物とアンモニアもしくはアンモニゥム塩との反応において、 酸触媒を用 いることを特徴とする請求項 1記載の 2—ピリジルピリジン誘導体の製 造方法。
8 . 酸触媒がギ酸、 酢酸、 またはプロビオン酸である請求項 7記載の 2 -ピリジルビリジン誘導体の製造方法。
9 . ァセチル置換ピリジン誘導体と 3—アミノアク口レイ ン類との反応 において、 溶媒を用いることを特徴とする請求項 1記載の 2—ピリジル ビリジン誘導体の製造方法。
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4149002A (en) * | 1977-01-26 | 1979-04-10 | Deutsche Gold- Und Silber Scheideanstalt Vormals Roessler | Process for the production of 2-methyl pyridine and 3-methyl pyridine |
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Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| US4149002A (en) * | 1977-01-26 | 1979-04-10 | Deutsche Gold- Und Silber Scheideanstalt Vormals Roessler | Process for the production of 2-methyl pyridine and 3-methyl pyridine |
| JPS643169A (en) * | 1987-06-23 | 1989-01-06 | Wako Pure Chem Ind Ltd | Production of heterocyclic compound |
| US4966972A (en) * | 1989-01-19 | 1990-10-30 | Reilly Industries, Inc. | Process and catalyst for the preparation of 2,2'-bipyridyls |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ISHIKURA M., OHTA T., TERASHIMA M.: "A novel synthesis of 4-aryl- and 4-heteroarylpyridines via diethyl(4-pyridyl)borane", CHEM. PHARM. BULL.,, vol. 33, no. 11, 1985, pages 4755 - 4763, XP002931102 * |
| MALM J., BJORK P., GRONOWITZ S., HORNFELDT A.B.: "Palladium-catalyzed coupling of heteroaryl alkylstannanes with heteroaryl halides in the presence of silver(I)oxide", TETRAHEDRON LETT.,, vol. 33, no. 16, 1992, pages 2199 - 2202, XP002931101 * |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2017376817B2 (en) * | 2016-12-13 | 2022-03-31 | Beta Therapeutics Pty Ltd | Heparanase inhibitors and use thereof |
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