WO2004009553A1

WO2004009553A1 - ５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体の製造方法

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Publication number: WO2004009553A1
Application number: PCT/JP2003/009316
Authority: WO
Inventors: Kenichi Koyakumaru; Yoshimi Matsuo; Youichi Satake
Original assignee: Eisai Co Ltd; Kuraray Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd; Kuraray Co Ltd
Priority date: 2002-07-23
Filing date: 2003-07-23
Publication date: 2004-01-29
Anticipated expiration: 2005-01-23
Also published as: MXPA05000944A; ATE444952T1; HK1077578B; IL166451A; CN100393702C; CA2493036C; EP1553086A1; US20060004205A1; AU2003252241B2; US7524967B2; EP1553086B1; JP4208512B2; EP1553086A4; DE60329615D1; HK1077578A1; KR101025528B1; CN1671665A; IL166451A0; JP2004051592A; AU2003252241A1

Description

明細書

5— （ 2 ' —ピリジル）一 2—ピリドン誘導体の製造方法

技術分野

本発明は 5 — ( 2 ' 一ピリジル）一 2—ピリドン誘導体の製造方法に関する。本発明により得られる 5— ( 2 ' —ピリジル）一 2—ピリドン誘導体は、神経性疾患治療薬の中間体として有用である（WO 0 1— 9 6 3 0 8公報参照）。

背景技術

従来、 6位に酸素官能基を有する 3 , 2 ' — ビビリジン誘導体を製造する方法として、（ 1 ) 5位がホウ素原子、スズ原子などで置換された 2—アルコキシピリジン誘導体と 2—ハロゲン化ピリジン誘導体をパラジゥム触媒の存在下に反応させる方法（WO 2 0 0 1 — 8 1 3 1 0公報、米国特許第 5， 6 9 3 , 6 1 1号明細書参照）、（ 2 ) 2位がホウ素原子、スズ原子などで置換されたピリジン誘導体と 5—ハロゲン化 2 - アルコキシピリジンをパラジウム触媒の存在下に反応させる方法（WO 2 0 0 1 — 9 6 3 0 8公報、 \ 02 0 0 1 — 2 7 1 1 2公報参照）が知られている。

上記の方法（ 1 ) および（ 2 ) は、いずれも高価でかつ廃液面で問題のあるパラジゥム触媒を使用しており、高コスト化が避けられず、工業的に採用できる方法ではない。

発明の開示

本発明の目的は、 5— ( 2 ' —ピリジル）一 2—ピリドン誘導体をェ業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。

本発明は、 [ 1 ]一般式（ I )

(式中、 R ¹ は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を表し、 R ² 、 R ³ および R ⁴ はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基または置換基を有していてもよいァリールォキシ基を表し、または R ² と R ³ はそれらが結合する炭素原子と一緒になつて置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。）

で示されるピリジン誘導体 [以下、これをピリジン誘導体（ I ) と略称する] を臭素化剤と反応させることにより一般式（ I I )

(式中、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ および R ⁴ は上記定義のとおりである。）で示される 5—ブロモピリジン誘導体 [以下、これを 5—ブロモピリジン誘導体（ I I ) と略称する] を得、得られた 5—ブロモピリジン誘導体（ I I ) を金属化剤と反応させることにより一般式（ I I I )

(式中、 Mは周期表 1族または 2族に属する金属原子を表し、 R ¹ R ² 、 R ³ および R ⁴ は上記定義のとおりである。）

で示される有機金属化合物 [以下、これを有機金属化合物（ I I I ) と略称する] を得、得られた有機金属化合物（ I I I ) を一般式（ I V)

(式中、 R ⁵ は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を表し、 R ⁶ 、 R ⁷ 、 R ⁸ および R ⁹ はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を表し、または、 R ⁶ と R ⁷ 、 R ⁷ と R ⁸ および R ⁸ と R ⁹ は、それぞれそれらが結合する炭素原子と一緒になつて置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。）

で示される 2—スルホ二ルビリジン誘導体 [以下、これを 2—スルホ二ルビリジン誘導体（ I V) と略称する] と反応させることにより一般式

(V)

(式中、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ R R R R ⁸ および R ⁹ は上記定義のとおりである。）

で示される 6 —アルコキシ一 3， 2 一ビビリジン誘導体 [以下、これを 6—アルコキシ一 3 , 2 ' —ビビリジン誘導体（V) と略称する] を得、得られた 6—アルコキシ一 3， 2 ' —ビビリジン誘導体（V) を加水分解することを特徴とする一般式（V I )

(式中、 R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁶ R ⁷ 、 R ⁸ および R ⁹ は上記定義のとおりである。）

で示される 5— ( 2 ' —ピリジル） 2—ピリドン誘導体 [以下、これを 5 _ ( 2 ' _ピリジル）一 2—ピリドン誘導体（ V I ) と略称する] の製造方法、

[2 ]有機金属化合物が、一般式（ I I I ) において Mがリチウム原子またはマグネシウム原子を表す化合物である上記 [ 1 ]に記載の製造方法、 [3 ]—般式（V I ) において R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁶ 、 R ⁷ 、 R ⁸ および R ⁹が水素原子である上記 [ 1 ]または [ 2 ]に記載の製造方法、に関する。

本発明の好適な実施形態において、有機金属化合物（ I I I ) として、一般式（ I I I ) において Mがリチウム原子またはマグネシウム原子を表す化合物が使用される。

発明の詳細な説明

上記の一般式中、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁶ 、 R ⁷ 、 R ⁸ および R ⁹ がそれぞれ表すアルキル基、ならびに R ² 、 R ³ および R ⁴ がそれぞれ表すアルコキシル基が有するアルキル基は、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は 1〜 1 2であるものが好ましい。アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ィソブチル基、 t e r t —ブチル基、へキシル基、ォクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などが挙げられる。また、 R ² と R ³ 、 R ⁶ と R ⁷ 、 R ⁷ と R ⁸ および R ⁸ と R ⁹ 力 S、それぞれそれらが結合する炭素原子と一緒になつて形成していてもよい環としては、特に限定されないが、例えば脂肪族炭化水素である環などが挙げられ、環の炭素数は 4〜 1 0であるものが好ましい。かかる環としては、例えばシクロペンタン環、シクロへキサン環、シクロヘプタン環、シクロデカン環などが挙げられる。

上記のアルキル基および環は置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフエニル基、ニトロフエニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピリジル基、フリル基、チェニル基などの炭素数が 4〜 1 5であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよい、好ましくは環員数が 5〜 1 4であるァリール基；ビエル基、 1 —メチルビニル基などの例えば炭素数 2〜 3であるァルケニル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 t e r t _ブトキシ基、へキシルォキシ基、ォクチ/レオキシ基、ドデシノレォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基、ァリルォキシ基、ベンジルォキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が 1〜 1 2であるアルコキシル基；フエノキシ基、クロロフエノキシ基、ブロモフエノキシ基、ニトロフエノキシ基、ナフチルォキシ基、アントラセニルォキシ基、ピリジルォキシ基、フリルォキシ基、チェニルォキシ基などの炭素数が 4〜 1 5であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよい、好ましくは環員数が 5〜 1 4であるァリールォキシ基などが挙げられる。

R ² 、 R ³ および R ⁴ がそれぞれ表す置換基を有していてもよいアルコキシル基の代表例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基、へキシルォキシ基、ォクチルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基、ァリルォキシ基、ベンジルォキシ基などが挙げられる。

R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁶ 、 R ⁷ 、 R ⁸ および R ⁹ がそれぞれ表すァリール基、ならびに R ² 、 R ³ および R ⁴ がそれぞれ表すァリールォキシ基が有するァリール基は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよく、その炭素数は 4〜 1 5であるものが好ましい。その環員数は 5〜 1 4が好ましい。ァリール基としては、例えばフエニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピリジル基、フリル基、チェニル基などが挙げられる。

上記のァリール基は置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソプチル基、 t e r t _ブチル基、へキシル基、ォクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が 1 〜 1 2であるアルキル基；フエエル基、トリル基、メトキシフエ-ル基、クロ口フエ二ル基、ブロモフエニル基、ニトロフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピリジル基、フリル基、チェニル基などの炭素数が 4〜 1 5であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのへテ口原子を環構造に任意に含んでいてもよい、好ましくは環員数が 5〜 1 4であるァリール基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ィソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基、へキシルォキシ基、ォクチルォキシ基、ドデシルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基、ァリルォキシ基、ベンジルォキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が 1 〜 1 2であるアルコキシル基；フエノキシ基、クロロフエノキシ基、ブロモフエノキシ基、ニトロフエノキシ基、ナフチルォキシ基、アントラセニルォキシ基、ピリジルォキシ基、フリルォキシ基、チェニルォキシ基などの炭素数が 4〜 1 5であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよい、好ましくは環員数が 5〜 1 4 であるァリールォキシ基などが挙げられる。

R ² 、 R ³ および R ⁴ がそれぞれ表すァリールォキシ基の代表例としては、フエノキシ基、クロロフエノキシ基、プロモフエノキシ基、ニト口フエノキシ基、ナフチルォキシ基、ピリジルォキシ基、フリルォキシ基、チェニルォキシ基などが挙げられる。

まず、ピリジン誘導体（ I ) を臭素化剤と反応させる工程について説明する。

臭素化剤としては、例えば臭素、臭素，ピリジン錯体、ジメチルジブロモヒダントインなどが挙げられ、臭素が特に好ましい。臭素化剤の使用量は、ピリジン誘導体（ I ) に対して 0. 1〜 1 0モル当量の範囲であるのが好ましく、 0. 5〜 3モル当量の範囲であるのがより好ましい反応は、 — 2 0 °C〜 1 0 0 °Cの範囲で行うのが好ましく、 0〜 8 0°C の範囲で行うのがより好ましい。反応時間は通常 0. 1〜 4 0時間の範囲であり、好ましくは 0. 5〜 2 0時間の範囲である。

反応は、例えば、溶媒中で塩基存在下、ピリジン誘導体（ I ) と臭素化剤とを接触させて行うことができる。溶媒としては、反応に影響を与えない限り特に制限されないが、例えば酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエステル；ァセトニトリル、ベンゾニトリルなどの二トリル；へキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロエタン、クロ口ベンゼンなどのノヽロゲン化炭化水素；酢酸、プロピオン酸などの有機カルボン酸などが挙げられる。溶媒は単独で、または 2種以上を組合わせて使用することができる。溶媒の使用量は、ピリジン誘導体（ I ) に対して、通常 0. 5〜 5 0 重量倍の範囲であり、好ましくは 1〜 2 0重量倍の範囲である。

反応は塩基の存在下で行うことができる。塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの有機カルボン酸アルカリ金属塩；ピリジン、ピコリン、ルチジン、トリェチルァミン、トリブチルァミン、トリオクチルァミンなどの 3級ァミンなどが挙げられる。これらのうち、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムが好ましく、酢酸ナトリゥム、酢酸カリゥムが特に好ましい。塩基の使用量は、ピリジン誘導体（ I ) に対して、 0 . 1 〜 1 0モル当量の範囲であるのが好ましく、 0 . 5〜 3モル当量の範囲であるのがより好ましい。

この工程で得られる 5 —ブロモピリジン誘導体（ I I ) は、単離 . 精製した後に次の反応に用いることが好ましい。反応混合物からの 5—ブロモピリジン誘導体（ I I ) の単離 · 精製は、通常の有機化合物の単離 • 精製に用いられる方法により行われる。例えば、反応混合物に残存する臭素化剤を亜硫酸ナトリウムなどを用いて分解するとともに、その系がアル力リ性になるまで該反応混合物を水酸化ナトリウムなどを用いて中和し、次いで、酢酸ェチルなどの有機溶媒を加えて抽出し、抽出液を濃縮し、得られる粗生成物を蒸留、再結晶またはシリカゲルクロマトグラフィーなどにより精製する。

次に、 5 —ブロモピリジン誘導体（ I I ) を金属化剤と反応させるェ程および有機金属化合物（ I I I ) を 2 —スルホ二ルビリジン誘導体（ I V ) と反応させる工程について説明する。

金属化剤としては、例えば、メチルリチウム、 n —ブチルリチウムなどのアルキルリチウム化合物；ェチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムプロミド、イソプロピルマグネシウムクロリド、 t— ブチルマグネシウムクロリドなどのグリニヤール試薬；リチウム、マグネシゥム、ナトリウムなどの金属が挙げられる。金属化剤の使用量は、 5—プロモピリジン誘導体（ I I ) に対して 0 . 1 〜 1 0モル当量の範囲であるのが好ましく、 0. 5〜 3モル当量の範囲であるのがより好ましい。

両工程における反応は、溶媒の存在下に行うのが好ましい。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、例えば、へキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、ェチルベンゼン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジェチノレエーテノレ、ジイソプロピノレエーテノレ、 t e r t —ブチルメチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェタン、 1， 4—ジォキサン、ジグリムなどのエーテルなどが挙げられる。これらのうち、ェ一テルを使用するのが好ましく、特にテトラヒドロフランを使用するのが好ましい。溶媒は単独で、または 2種以上を組合わせて使用することができる。

5 —ブロモピリジン誘導体（ I I ) と金属化剤との反応は、一 1 0 0 °C〜 1 0 0 °Cの範囲で行うのが好ましく、一 8 0 °C〜 8 0 °Cの範囲で行うのがより好ましい。反応時間は通常 0. 1〜 4 0時間の範囲であり、好ましくは 0. 5〜 2 0時間の範囲である。該反応における溶媒の使用量は、 5—ブロモピリジン誘導体（ I I ) に対して、通常 0. 5〜 5 0 重量倍の範囲であり、好ましくは 1 ~ 2 0重量倍の範囲である。

5 —ブロモピリジン誘導体（ I I ) を金属化剤と反応させる工程は、例えば、上記溶媒中で 5 _プロモピリジン誘導体（ I I ) と金属化剤とを接触させて行うことができる。

反応終了後、有機金属化合物（ I I I ) を含む反応混合物を次の反応工程で使用することができる。

有機金属化合物（ I I I ) の使用量は、 2—スルホ二ルビリジン誘導体（ I V) に対して 0. 1〜； L 0当量の範囲であるのが好ましく、 0. 5〜 3当量の範囲であるのがより好ましい。

有機金属化合物（ I I I ) と 2—スルホ二ルビリジン誘導体（ I V) との反応は、一 1 0 0〜： L 0 0 °Cの範囲で行うのが好ましく、 — 8 0 °C 〜 5 0 °Cの範囲で行うのがより好ましい。反応時間は通常 0. 1〜 4 0 時間の範囲であり、好ましくは 0. 5〜 2 0時間の範囲である。該反応における溶媒の使用量は、 2—スルホ二ルビリジン誘導体（ I V) に対して、通常 0. 5 ~ 1 0 0重量倍の範囲であり、好ましくは 1〜 2 0重量倍の範囲である。

反応操作としては、上記の有機金属化合物（ I I I ) を含む反応混合物に 2—スルホ二ルビリジン誘導体（ I V) を添加するか、または 2 _ スルホ二ルビリジン誘導体（ I V) の溶液中に上記の有機金属化合物（ I I I ) を含む反応混合物を添加する。添加する際に、 2—スルホニルピリジン誘導体（ I V) は上記の反応溶媒で希釈されていてもよい。希釈濃度は特に限定されないが、 2 _スルホ二ルビリジン誘導体（ I V) が 1〜 8 0重量％となる範囲であるのが好ましく、 5〜 5 0重量％となる範囲であるのがより好ましい。添加速度は特に制限されないが、好ましい反応成績を発現できる温度に制御し得る速度であるのが好ましい。この工程で得られる 6—アルコキシ _ 3， 2 ' —ビビリジン誘導体（ V) は、単離，精製を行わずに次の反応に用いることができる。例えば、反応混合物を水に加えた後、齚酸ェチルなどの有機溶媒を加えて抽出し、抽出液を濃縮し、得られる粗生成物を次の反応工程に供する。

次に、 6—アルコキシ一 3， 2 ' —ビビリジン誘導体（V) を加水分解する工程について説明する。

、加水分解反応は酸の存在下に行うのが好ましい。酸としては、その種類は特に限定されないが、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのハロゲン化水素酸類；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p — トルエンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸などのスルホン酸類；酢酸、トリフルォロ酢酸、安息香酸などのカルボン酸類；硫酸、硝酸などが挙げられる。酸の使用量は、 6—アルコキシ一 3 , 2 ' —ビビリジン誘導体（V) に対して 0. 1〜 1 0モル当量の範囲であるのが好ましく、 0. 5〜 3モル当量の範囲であるのがより好ましい。

反応は、水の存在下に行われる。水の使用量は、 6 —アルコキシ一 3 ， 2 ' —ビビリジン誘導体（V) に対して 0. 5〜 1 0 0モル当量の範囲であるのが好ましく、 1〜 5 0モル当量の範囲であるのがより好ましい。

反応は、 0 °C〜 1 2 0 °Cの範囲で行うのが好ましく、 2 0〜 1 0 0 °C の範囲で行うのがより好ましい。反応時間ば通常 0. 1〜4 0時間の範囲であり、好ましくは 0. 5〜 2 0時間の範囲である。

反応は、溶媒の存在下に行うことができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、例えば、へキサン、ヘプタン

、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、ェチルベンゼン、メシチレン、クロ口ベンゼンなどの芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジェチノレエーテノレ、ジイソプロピノレエーテノレ、 t e r t —ブチルメチルエーテル、 1 , 2 —ジメトキシェタン、 1， 4 —ジォキサン、ジグリムなどのエーテル；酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエステル；ァセトニトリノレ、ベンゾニトリノレなどの二トリノレ；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。溶媒は単独で、または 2種以上を組合わせて使用することができる。溶媒の使用量は、 6 —アルコキシ _ 3， 2 ' —ビビリジン誘導体（V ) に対して、通常 0. 5〜 5 0重量倍の範囲であり、好ましくは 1〜 2 0重量倍の範囲である。

このようにして製造される 5 — （ 2，一ピリジル）一 2 —ピリドン誘導体（V I ) は、通常の有機化合物の単離 · 精製に用いられる方法により単離 . 精製することができる。例えば、反応混合液をメチル— t e r t —プチルエーテルなどで洗浄した後、水酸化ナトリウムなどでアル力リ性にし、次いで、再びメチル一 t e r t _ブチルエーテルなどで洗浄する。目的物が溶解している水溶液を中和し、酢酸ェチルなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー、再結晶などにより精製する。

原料であるピリジン誘導体（ I ) は、例えば、工業的に入手が可能な 2—クロ口ピリジンをナトリウムメトキシドと反応させる方法 [ジャーナルォブザアメリカンケミカルソサエティ一（ J o u r n a 1 o I t n e Am e r i c a n C h e m i c a l ¾ o c i e t y ) 、 4 6卷、 1 4 6 6頁（ 1 9 2 4年）参照] などにより容易に製造することができる。また、 2—スルホ二ルビリジン誘導体（ I V) は、例えば、 α、 ]3—不飽和カルボニル化合物類とスルホ二ルシアニド類から容易に製造することができる（特開平 1 1 — 2 6 9 1 4 7号公報参照）。

実施例

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。

実施例 1

5 —プロモー 2 —メトキシピリジンの合成

内容積 1 0 0 0 Lの反応器に、酢酸ェチル（ 3 2 5 k g ) 、酢酸ナトリウム（ 5 8 k g、 7 0 7 m o 1 ) および 2 —メトキシピリジン（ 6 8 . 7 k g、 6 3 0 m o 1 ) を仕込んだ。この溶液に、内温が 1 0 °Cを超えないように保持しながら臭素（ 1 2 2. 3 k g、 7 6 5 m o l ) を 6 . 5時間かけて滴下した。滴下終了後、内温を 2 0 °Cに上昇させて 5時間反応させた。この時点での転化率は 7 3 %であった。その後、内温を 5 0 °Cに上昇させて 5時間かけて反応を追い込んだ。この時点での転化率は 9 8 %であった。反応混合物を冷却した後、該反応混合物に水（ 7 0 k g ) を加え、さらに内温が 5 °Cを超えないように保持しながら、水酸化ナトリウム（ 4 6 . 1 k g ) および亜硫酸ナトリウム（ 1 7 k g ) を水（ 2 0 0 k g ) に溶かして得られた溶液を滴下した。反応混合物を静置して分液させ、水層の p Hが 8以上でかつ過酸化物が存在しないことを確認した後、有機層を分離した。水層を酢酸ェチル（ 4 0 k g ) で抽出し、抽出液と上記の有機層を合わせた後、減圧下に濃縮し、粗 5— プロモ一 2—メトキシピリジン（ g r o s s ： 1 2 1. 8 k g、 n e t : 1 1 0. 7 k g、収率 9 3 %) を得た。この粗生成物を減圧下で蒸留精製し、下記の物性値を有する純度 9 9 %以上の 5—プロモ— 2—メトキシピリジン（ 1 0 1. 8 k g、収率 8 6 % ) を得た。

— NMRスぺクトノレ（C D C 1 ₃ ) 6 ： 3. 9 0 ( s ， 3 H) 、 6. 6 5 ( d， 1 H, J = 8. 8 H z ) , 7. 6 2 ( d d , 1 H , J = 2. 4 H z , 8. 8 H z ) , 8. 2 0 ( d， 1 H， J = 2. 4 H z ) 実施例 2

6—メトキシ一 3 , 2 ，一ビビリジンの合成

内容積 1 0 0 0 Lの反応器に、テトラヒドロフラン（ 2 3 0 k g ) を仕込み、 — 7 6 °Cに冷却した後、 n—ブチルリチウムのへキサン溶液（ 1 5. 2重量％、 1 1 8 k g , 2 7 8 m o l ) を仕込んだ。その溶液に、 5—ブロモ一 2—メトキシピリジン（4 7. O k g、 2 5 0 m o 1 ) をテトラヒドロフラン（ 7 1 k g ) に溶かして得られた溶液を内温が一

7 1 °C 7 5 °Cの範囲で 3. 5時間かけて滴下した。滴下終了後、 1 時間攪拌した後にサンプリングし、 5—ブロモ一 2—メトキシピリジンが消失したことを確認した。得られた反応混合物に、 2 _ベンゼンスルホニルピリジン（4 5. 7 k g、 2 0 9 m o l ) をテトラヒドロフラン ( 1 3 3 k g ) に溶かして得られた溶液を内温が一 7 1 °C〜一 7 5 °Cの範囲で 6. 5時間かけて滴下した。滴下終了後、 _ 7 1 °Cで 3時間攪拌した後、イソプロパノール（ 3 2 k g ) を加えて反応を停止させた。得られた反応混合物を 0°Cまで昇温した後、水（ 2 1 6 k g ) を仕込んだ抽出器に、抽出器の内温が 2 0°Cを超えないように保持しながら反応混合物を移送した。移送終了後、 3 0分攪拌し、静置して有機層を分離した。水層を酢酸ェチル（ 8 2 k g. + 8 6 k g ) で 2回抽出した後、抽出液と上記の有機層を合せた後、減圧下で濃縮して粗生成物（ g r o s s ： 5 2. 8 k g ) を得た。粗生成物を定量したところ、下記の物性値を有する 6 —メトキシ一 3 , 2 ' —ビビリジンを 3 6. 8 k g (収率 9 5 %、 2 _ベンゼンスルホ二ルビリジン基準）含有していた。

i fi— NMRスペクトル（C D C 1 ₃ ) δ ： 4. 0 0 ( s , 3 H) 、 6. 8 5 ( d， 1 H, J = 8. 9 H z ) , 7. 2 0 - 7. 2 4 ( m , 1 H) 、 7. 6 6 ( d , 1 H , J = 7. 9 H z ) , 7. 7 4 ( d t , 1 H ， J = 2. 0 H z , 7. 9 H z ) , 8. 2 5 ( d d， 1 H, J = 2. 0 H z , 8. 9 H z ) , 8. 6 6 - 8. 6 8 (m , 1 H) 、 8. 7 4 ( d ， 1 H , J = 2. 0 H z )

実施例 3

5— ( 2， —ピリジル）一 2—ピリドンの合成

内容積.5 0 0 Lの反応器に、実施例 2で得られた粗 6—メトキシ— 3 ， 2 ' —ビビリジン（ 5 5. O k g、 n e t : 4 2. 6 k g ) 、 3 5 %塩酸（ 6 5 k g ) および水（ 1 1 0 k g ) を仕込み、 4時間加熱還流させた。反応混合物を冷却した後、メチル— t e r t—ブチルエーテル（ 1 1 6 k g X 4回）を用いて水層を洗浄し、次いで、水酸化ナトリウム（ 3 5 k g ) を水（ 1 0 2 k g ) に溶かして得られた溶液を内温を 2 5〜 3 5 °Cに保持しながら加えて ρ H 1 2 とした後に、再びメチル一 t e r t —ブチルエーテル（ 1 1 6 k g X 2回）を用いて水層を洗浄した。 3 5 %塩酸（ 4 0 k g ) を内温 2 5〜 4 0 °Cに保持しながら加え、 P H 7 とした。この混合物を内容積 1 0 0 0 Lの反応器に移した後に、 n—ブタノール（ 1 7 5 k g ) を加え、さらに塩化ナトリウム（ 7 0 k g ) を添加した。有機層を分離した後、再度 n—ブタノール（ 1 7 5 k g ) で水層を抽出し、抽出液と有機層を合せて、反応器内の n—ブタノールの残量が 6 9 k gになるまで濃縮した。濃縮液に酢酸ェチル（ 8 4 k g ) を加えて、 8 0 °Cに加熱して溶解させた後、 0 °Cまで冷却して再結晶を行い、粗 5— （ 2 ' — ピリジル）一 2—ピリドンを得た（ 3 2. 1 k g 、 n e t ： 2 9. 1 k g ) 。これを水（ 2 2 4 k g ) に加え、 6 0でに加熱して溶解させた後、 0 °Cに冷却した。得られたスラリーをろ過し、水（ 4 5 k g ) で洗浄後、乾燥して 5— （ 2 ' · ピリジノレ） _ 2—ピリドン（ 2 3. 5 6 k g、収率 6 0 % ) を得た。

— NMRスペクトル（C D C 1 ₃ ) δ ： 6 7 2 ( d , 1 H , J = 9. 9 Η ζ ) 、 7. 1 9 ( d d , 1 H , J = 4. 9 H z , 6. 9 H z ) 、 7. 5 1 ( d , 1 H, J = 7. 9 H z ) 、 7. 7 0 - 7. 7 6 (m, 1 H) 、 8. 1 5 - 8. 2 3 (m, 2 H) 、 8. 6 2 ( d， 1 H , J = 4. 0 H z ) 、 1 3. 3 0 ( b r s、 1 H)

産業上の利用可能性

本発明によれば、 5— ( 2，一ピリジル）一 2—ピリドン誘導体（V I ) を工業的に有利に製造することができる。本出願は、日本で出願された特願 2 0 0 2— 2 1 4 0 9 8を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

§=fe

SB求の範囲

(式中、 R ¹ は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を表し、 R ² 、 R ³ および R ⁴ はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基または置換基を有していてもよいァリールォキシ基を表し、または、 R ² と R ³ はそれらが結合する炭素原子と一緒になつて置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。）

で示されるピリジン誘導体を臭素化剤と反応させることにより一般式（ I I )

(式中、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ および R ⁴ は上記定義のとおりである。）で示される 5—ブロモピリジン誘導体を得、得られた該 5—プロモピリジン誘導体を金属化剤と反応させることにより一般式（ I I I )

(式中、 Mは周期表 1族または 2族に属する金属原子を表し R ¹ 、 R ² 、 R ³ および R ⁴ は上記定義のとおりである。）で示される有機金属化合物を得、得られた該有機金属化合物を一般式（ I V)

で示される 2—スルホニルピリジン誘導体と反応させることにより一般式（V)

(式中、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ R R ⁶ 、 R ⁷ 、 R ⁸ および R ⁹ は上記定義のとおりである。）

で示される 6—アルコキシ 3 , 2 ビビリジン誘導体を得、得られた該 6—アルコキシ— 3 , 2 ' —ビビリジン誘導体を加水分解することを特徴とする一般式（V I ) (VI)

R NT

H

(式中、 R ² 、 R ³ R R R R ⁸ および R ⁹ は上記定義のとおりである。）

で示される 5— ( 2 ' —ピリジル） — 2—ピリドン誘導体の製造方法。

2. 有機金属化合物が、一般式（ I I I ) において Mがリチウム原子またはマグネシウム原子を表す化合物である請求項 1に記載の製造方法。

3. —般式（V I ) において R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁶ 、 R ⁷ 、 R ⁸ および R ⁹が水素原子である請求項 1 または 2に記載の製造方法。