JP2000355580A - ２−ピリジルピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 高価な特殊な触媒、特別な設備を必要とせ
ず、公害問題の発生もなく、医薬、農薬品中間体として
も使用が可能で、且つ工業的規模でも適用可能な２−ピ
リジルピリジン誘導体の製造方法を提供すること。 【解決手段】 アセチル置換含窒素芳香族化合物と３−
アミノアクロレイン類を反応させ、次いでその反応物と
アンモニアもしくはアンモニウム塩とを反応させる２−
ピリジルピリジン誘導体の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品、農薬、触
媒配位子、有機エレクトロルミネッセンス素子、電荷移
動体、電子写真感光体、染料等の製造における重要な中
間体となる２−ピリジルピリジン誘導体を良好な収率と
純度で、更に一貫法で且つ低コストで製造でき、工業的
規模に適用可能な２−ピリジルピリジン誘導体の製造方
法を提供するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、２−ピリジルピリジン誘導体の合
成として例えば、ニトロベンゼン中２−ブロモピリジン
と４−クロロピリジン同士のウルマン反応（Ｋｈｉｍ．
Ｇｅｏｌ．Ｎａｕｋ．，１１４（１９７０））やコバル
ト触媒を利用したもの（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６００
（１９７５）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３
３，４７５５（１９８５））、更にはＰｄ触媒存在下ア
ルキルスズ誘導体とハロゲン化ピリジンのカップリング
反応（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３３，２
１９９（１９９２））、Ｎｉ金属触媒下、ハロゲン化ピ
リジン誘導体同士のカップリング反応（ＷＯ９８５２９
２２号）などが知られているが、使用する触媒や試薬が
非常に高価なこと、金属廃液などに特別の処理が必要な
こと、副生成物の分離が困難なこと等の問題点が多く、
工業的に有利な方法とは言えない。

【０００３】また、グリニヤール反応を利用したクロス
カップリング反応（特開昭６４−３１６９号、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２８，５８４５（１９８
７））やハロゲン化ピリジン誘導体同士のＬｉ金属存在
下での超音波を照射してのウルツ反応による合成（Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３０，３５６７（１
９８９）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５６４（１９８６））
も提案されているが、専用の設備が必要であり、大量生
産するには問題点が多い。

【０００４】最近では、アセチルピリジン誘導体をヨウ
素化し、ピリジニウムイオンを経由してピリジン環を形
成するもの（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，８１５（１９９
９））が提案されているが、ハロゲン化を伴うため環境
上の問題があり、また前記ヨウ素化の際のヨウ素が残存
すると、その次の工程で副生成物ができてしまう。従っ
て、ヨウ素化の後の工程に進む前に精製工程が必要とな
り、大量合成には不向きである。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、高価な特殊
な触媒、特別な設備を必要とせず、公害問題の発生もな
く、医薬、農薬品中間体としても使用が可能で、且つ工
業的規模でも適用可能な２−ピリジルピリジン誘導体の
製造方法を提供することが目的であり、詳しくは位置特
異的で、高純度且つ高収率で２−ピリジルピリジン誘導
体を製造でき、更に一貫法で製造可能で、更に低コスト
な２−ピリジルピリジン誘導体の製造方法を提供するも
のである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の上記目的は、下
記の方法によって達成される。すなわちアセチル置換含
窒素芳香族化合物と３−アミノアクロレイン類を反応さ
せ、次いでその反応物とアンモニアもしくはアンモニウ
ム塩とを反応させることを特徴とする２−ピリジルピリ
ジン誘導体の製造方法。

【０００７】

【発明の実施の形態】以下に本発明について更に詳しく
説明する。本発明の方法をより詳しく説明するために、
本発明の方法の一態様を一例として下記に示すが、本発
明の内容がこれに限定されるものではない。

【０００８】

【化１】

【０００９】本発明において、アセチル置換含窒素芳香
族化合物の一例としては、下記一般式（Ｉ）で表される
化合物が挙げられる。３−アミノアクロレイン類の一例
としては、下記一般式（II）あるいは一般式(III)で表
される３−アミノアクロレイン類が挙げられる。しかし
ながら、本発明の内容がこれらに限定されるものではな
い。

【００１０】

【化２】

【００１１】式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立し
て水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、複素環基又は
アリール基を表し、Ｒ１とＲ２とで環を形成してもよ
い。Ｒ３はアセチル基を表し、ｎは１〜３の整数であ
る。上記本発明の方法の一態様は、ｎ＝１の場合であ
る。

【００１２】

【化３】

【００１３】式（II）又は(III)中、Ｒ４、Ｒ５はそれ
ぞれ独立にアルキル基を表し、Ｒ４とＲ５で環を形成し
ても良い。Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子又はアルキ
ル基を表す。上記一般式（Ｉ）〜一般式(III)におい
て、アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基等が挙げられ、好ましくはメチル基である。アリー
ル基としては、フェニル基等が挙げられる。複素環基と
しては、ピリジル基、ピラジル基等が挙げられ、好まし
くはピリジル基である。ハロゲン原子としては、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、好ましくはフ
ッ素原子、塩素原子である。Ｒ１とＲ２とで形成する環
としては、ベンゼン環、シクロヘキサン環等が挙げら
れ、好ましくはベンゼン環である。Ｒ４とＲ５とで形成
する環としては、ピペリジン環、ピロリジン環、モルホ
リン環等が挙げられ、好ましくはモルホリン環が挙げら
れる。

【００１４】本発明で使用されるアセチル置換含窒素芳
香族化合物は、上記一般式（Ｉ）で示される化合物も含
めて、具体的には下記に示される化合物（IV−１）〜
（IV−１1）が挙げられる。ここで、Ｒ７は、アセチル
基を表す。

【００１５】

【化４】

【００１６】これらのアセチル置換含窒素芳香族化合物
は、例えば容易に入手できる上記Ｒ７にシアノ基を持つ
化合物と、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ．，Ｃｏｌｌ．
Ｖｏｌ．ＩＩＩ，２６（１９６５）等に記載の方法に従
いヨウ化メチルより発生させたグリニヤール試薬（Ｍｅ
ＭｇＩ）を反応させた後加水分解することにより、容易
にＲ７をアセチル基へと導ける。

【００１７】本発明においては、全ての工程を通して反
応溶媒は使用しなくても良いが、必要に応じベンゼン、
トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ン等の芳香族溶媒、ピリジン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドンなどの極性溶媒、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、メ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタ
ノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒など有
機溶媒で、極性、非極性溶媒を問わずいずれも利用し得
るが、好ましくはジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、ジブチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦと略記する）などのエ
ーテル系溶媒であり、より好ましくはＴＨＦである。ま
た２種以上の溶媒を混合して用いることができ、混合使
用の際の混合比は任意に定めることができる。上記反応
溶媒の使用量はアセチル置換含窒素芳香族化合物に対
し、１〜５０倍重量の範囲で使用されるが、より好まし
くは２〜３０倍重量、より好ましくは４〜８倍重量の範
囲である。

【００１８】本発明において、アセチル置換含窒素芳香
族化合物と３−アミノアクロレイン類を反応させる際
に、塩基を存在させることが好ましい。本反応に用いる
塩基は、いかなるものでも使用可能であるが、通常はカ
リウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナ
トリウムエトキシドなどの金属アルコキシド、水素化ナ
トリウム、金属ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルアミンのような有機塩基などが用いられるが、好
ましくはカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブト
キシド、水素化ナトリウムであり、より好ましくはカリ
ウムｔ−ブトキシドである。上記塩基の使用量はアセチ
ル置換含窒素芳香族化合物１モルに対し、０．１〜１０
モル量、好ましくは０．８〜２．０モル量、より好まし
くは０．９〜１．２の範囲で実施するのがよい。

【００１９】本反応で用いるアンモニア又はアンモニウ
ム塩は、いかなる形態のものでも使用可能であるが、通
常はアンモニアガス、アンモニア水、塩化アンモニウ
ム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムなどが用いら
れ、好ましくは塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、
ギ酸アンモニウム、更に好ましくは酢酸アンモニウムが
用いられる。これらの使用量は、アセチル置換含窒素芳
香族化合物１モルに対し１〜３０倍モル、好ましくは３
〜１５倍モル、より好ましくは６〜１０倍モルの範囲で
実施するのがよい。また、２種以上の異なる形態のアン
モニアを混合して用いることができ、混合使用の際の混
合比は任意に定めることができる。

【００２０】本発明において、アセチル置換含窒素芳香
族化合物と３−アミノアクロレイン類を反応させる際の
反応温度は、２０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃
の範囲、より好ましくは４０〜６０℃である。次いでそ
の反応物とアンモニアもしくはアンモニウム塩とを反応
させる際の反応温度は、４０〜２００℃、好ましくは５
０〜１５０℃の範囲、より好ましくは６０〜１２０℃で
ある。これらの反応は通常２４時間以内で終了し、多く
の場合、５〜１２時間で原料の消失が確認される。

【００２１】本発明の製造方法においては、全工程を通
して特に触媒を必要としないが、アセチル置換含窒素芳
香族化合物と３−アミノアクロレイン類の反応物とアン
モニアもしくはアンモニウム塩との反応では、必要に応
じて酸触媒を使用すると反応がより短時間で終了するの
で好ましい。酸触媒としては、いかなるものも使用でき
るが、硫酸、塩酸などの無機酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの有機酸、アンバー
ライト、アンバーリストなどの強酸性のイオン交換樹脂
などが使用され、好ましくは反応系中を弱酸性に保つこ
とができるギ酸、酢酸、プロピオン酸であり、より好ま
しくは酢酸である。

【００２２】反応終了後、目的物である２−ピリジルピ
リジン誘導体を精製する方法としては、アルコール、ヘ
キサン、トルエン等を用いた再結晶、シリカゲルを用い
たカラム精製、減圧蒸留等が挙げられる。これらの方法
は、単独又は２つ以上組み合わせて精製を行うことによ
り、目的物を高純度で得ることが可能である。

【００２３】

【実施例】次に本発明を実施例により更に具体的に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。な
お、純度の評価は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃと略記する）によった。実施例で合成する目的物の構
造を以下に示す。

【００２４】

【化５】

【００２５】実施例１ ４，４’−ジメチル−２，２’
−ジピリジル（V）の合成 ４−メチル−２−アセチルピリジン４．０６ｇ（０．０
３０モル)と２−メチル−３−ジメチルアミノプロペナ
ール３．５６ｇ（０．０３２モル）をテトラヒドロフラ
ン４０ｍｌに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド３．６３
ｇ（０．０３２モル）を加え６０℃で３０分間反応させ
た。この混合液に、酢酸アンモニウム２３．１２ｇ
（０．３０モル）と酢酸３０ｍｌを加え、６０℃で２時
間反応後、内温を１０５℃まで上昇させながらテトラヒ
ドロフランを濃縮除去し、１０５℃で２時間反応した。
反応液を放冷後２５％ＮａＯＨ水溶液８０ｍｌを加え、
酢酸エチル１００ｍｌで計４回抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、それをろ過して濃縮した。ト
ルエンを加えて再結晶し、淡黄色粉末３．３０ｇ（収率
５９．７％）を得た。ＨＰＬＣ分析（カラム ＯＤＳ−
８０ＴＭ、検出ＵＶ ２５４ｎｍ、流量１．０ｍｌ／ｍ
ｉｎ、溶離液 メタノール／水＝４０／６０ バッファ
ー トリエチルアミン ０．１％，酢酸 ０．１％）の
結果、純度は９８．０％であった。融点 １７０℃〜１
７２℃。

【００２６】実施例２ ３−（２−ピリジル）キノリン
（VI）の合成 ３−アセチルキノリン５．１４ｇ（０．０３０モル)と
３−ジメチルアミノ−プロペナール３．１２ｇ（０．０
３１モル)をテトラヒドロフラン３５ｍｌに溶解し、カ
リウムｔ−ブトキシド３．６４ｇ（０．０３２モル）を
加え１０分間６０℃で反応させた。次いで酢酸アンモニ
ウム１８．５０ｇ（０．２４モル）と酢酸１４ｍｌを加
え６０℃で２時間反応後、内温を１０５℃まで上昇させ
ながら、テトラヒドロフランを濃縮除去し、更に１０５
℃で２時間反応させた。放冷して２５％ＮａＯＨ水溶液
６０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで計４回抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃
縮した。減圧蒸留（ｂｐ．１６５−１７０℃／０．１Ｔ
ｏｒｒ）を行い、淡黄色液体２．８８ｇ（収率５６．０
％)を得た。ＨＰＬＣ分析（カラム ＯＤＳ−８０Ｔ
Ｍ、検出ＵＶ ２６４ｎｍ、流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ、
溶離液 アセトニトリル／水＝８２／１８ バッファー
トリエチルアミン ０．１％，酢酸 ０．１％）の結
果、純度は９８．７％であった。沸点 １６５℃〜１７
０℃。

【００２７】実施例３ ２，４’−ジピリジル（VII）
の合成 ４−アセチルピリジン２．９１ｇ（０．０２４モル)と
３−ジメチルアミノ−プロペナール２．９７ｇ（０．０
３０モル)をＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、カリウムｔ−
ブトキシド２．６９ｇ（０．０２４モル）を加え６０℃
で１０分間反応させた。その後、酢酸アンモニウム２
３．１２ｇ（０．３０モル）と酢酸６０ｍｌを加え、６
０℃で３．５時間反応後、エバポレータでＴＨＦを濃縮
除去し、水１００ｍｌと２５％ＮａＯＨ水溶液１５０ｍ
ｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで計４回抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後減圧蒸留を
行った後、へキサンから再結晶し、無色板状結晶１．９
２ｇ（収率５１．２％)を得た。ＨＰＬＣ分析（カラム
ＯＤＳ−８０ＴＭ、検出ＵＶ ２６４ｎｍ、流量１．
０ｍｌ／ｍｉｎ、溶離液 アセトニトリル／水＝５０／
５０ バッファー トリエチルアミン ０．１％，酢酸
０．１％）の結果、純度は９９．３％であった。融点
５５．８〜５６．０℃

【００２８】比較例１ 実施例３にあげた、２，４’−ジピリジル（VII）の合
成例と下記の合成法と比較した（表１）。比較例１は、
２−ブロモピリジン（X）と４−クロロピリジン（XI）
のウルマン反応による合成であり（Ｋｈｉｍ．Ｇｅｏ
ｌ．Ｎａｕｋ．，１１４（１９７０））、比較的単純な
化合物同士の反応で合成できるが、その選択性は低く、
本発明の実施例３と比較すると、明らかに本発明の方が
選択性が高いことは明らかである。

【００２９】

【表１】

【００３０】

【化６】

【００３１】

【発明の効果】上記実施例や比較例から明らかなよう
に、本発明は、高価な特殊な触媒、特別な設備を必要と
せず、公害問題の発生もなく、医薬、農薬品中間体とし
ても使用が可能で、且つ工業的規模でも適用可能な２−
ピリジルピリジン誘導体の製造方法を提供でき、詳しく
は位置特異的で、高純度且つ高収率で２−ピリジルピリ
ジン誘導体を製造でき、更に一貫法で製造可能で、更に
低コストな２−ピリジルピリジン誘導体の製造方法を提
供できるものである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アセチル置換含窒素芳香族化合物と３−
   アミノアクロレイン類を反応させ、次いでその反応物と
   アンモニアもしくはアンモニウム塩とを反応させること
   を特徴とする２−ピリジルピリジン誘導体の製造方法。