[go: up one dir, main page]

WO2000050395A1 - Sulfonamide-containing indole compounds - Google Patents

Sulfonamide-containing indole compounds Download PDF

Info

Publication number
WO2000050395A1
WO2000050395A1 PCT/JP2000/001071 JP0001071W WO0050395A1 WO 2000050395 A1 WO2000050395 A1 WO 2000050395A1 JP 0001071 W JP0001071 W JP 0001071W WO 0050395 A1 WO0050395 A1 WO 0050395A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
indole
hydrate
acceptable salt
compound according
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2000/001071
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toru Haneda
Akihiko Tsuruoka
Junichi Kamata
Tadashi Okabe
Keiko Takahashi
Kazumasa Nara
Shinichi Hamaoka
Norihiro Ueda
Takashi Ohwa
Toshiaki Wakabayashi
Yasuhiro Funahashi
Taro Semba
Naoko Hata
Yuji Yamamoto
Yoichi Ozawa
Naoko Tsukahara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to AU26916/00A priority Critical patent/AU766936B2/en
Priority to NZ507464A priority patent/NZ507464A/en
Priority to HU0101434A priority patent/HU228787B1/hu
Priority to EP00905321A priority patent/EP1074542B1/en
Priority to US09/647,215 priority patent/US6469043B1/en
Priority to CA002327253A priority patent/CA2327253C/en
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Priority to JP2000600978A priority patent/JP3866041B2/ja
Priority to DE60027648T priority patent/DE60027648T2/de
Publication of WO2000050395A1 publication Critical patent/WO2000050395A1/ja
Priority to NO20005357A priority patent/NO317299B1/no
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US10/098,421 priority patent/US6638964B2/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a sulfonamide-containing indole compound and its inhibitory effect on angiogenesis. More specifically, it relates to an antitumor agent, a cancer metastasis inhibitor, a therapeutic agent for diabetic retinopathy, a therapeutic agent for rheumatoid arthritis, and a therapeutic agent for hematoma based on an angiogenesis inhibitory effect.
  • an antitumor agent a cancer metastasis inhibitor
  • a therapeutic agent for diabetic retinopathy a therapeutic agent for rheumatoid arthritis
  • hematoma based on an angiogenesis inhibitory effect.
  • cancer growth and angiogenesis are closely related. That is, when no neovascularization occurs at the site of the cancer, the cancer remains in a microscopic state (dormant tumor). However, it has been shown that when angiogenesis occurs, tumors are supplemented with oxygen and nutrients in the blood, which promotes cancer growth and metastasis, and becomes clinically malignant. Therefore, inhibiting cancer angiogenesis would suppress cancer growth and metastasis. Because the new blood vessels are composed of endothelial cells and stromal cells of the host, the target of the angiogenesis inhibitor is not the cancer cells but the normal cells of the host.
  • angiogenesis is a tumor-specific phenomenon, and is limited to endometriosis associated with the menstrual cycle in mature individuals. Therefore, it is considered that there are fewer side effects than existing anticancer drugs.
  • angiogenesis inhibitors can suppress or reduce cancer growth in transplanted cancer models, and that no resistant cancers occur.In clinical practice, angiogenesis and breast cancer, prostate It has been shown to correlate with malignant transformation of many solid cancers such as cancer, lung cancer, and colon cancer.
  • Cancer cells are constantly undergoing proliferation and apoptosis of cancer cells. It has been found that advanced cancer and dormant tumors have occurred in the disease. Angiogenesis inhibitors do not kill cancer cells directly, but shift the balance toward apoptosis by cutting off nutrients, leading to dormant or cancer shrinkage. (Longevity, suppression of recurrence, suppression of metastasis). Angiogenesis inhibitors with various mechanisms of action are in the clinical stage, but their antitumor effects in pre-clinical studies are inadequate, and their clinical usefulness is questioned. Inhibitors are desired.
  • angiogenesis is involved in retinopathy or inflammation. Proliferating blood vessels in the retina diminish eyesight and become severely blind. There is no effective treatment at present, and there is a need for an effective treatment.
  • W ⁇ 93001182 discloses antitumor agents by the specific tyrosine kinase inhibitory activity of a compound having an indole skeleton, but these are indolylmethylen-2-indolinone compounds, which are Is different.
  • W09640116 discloses antitumor agents by the specific tyrosine kinase inhibitory activity of a compound having an indole skeleton, but these are 2-indolinone-3-methylene derivatives and are disclosed in the present invention. Is different. Sulfonamide derivatives having an indole skeleton are disclosed in JP-A-7-167057 and JP-A-8-231505.
  • An object of the present invention is to create a novel angiogenesis inhibitor, and to provide an antitumor agent which is safer than conventional antitumor agents and which can be administered for a long period of time with a certain effect.
  • the present inventors have conducted intensive studies and have found that a sulfonamide-containing indole compound represented by the following general formula achieves the intended purpose, and has completed the present invention. That is, the present invention is a sulfonamide-containing indole compound represented by the following general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom or a cyano group
  • R 2 and R 3 are the same or different hydrogen atoms, a C 1 -C 4 lower alkyl group or a halogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom
  • Ring A represents a C1-C4 lower alkyl group
  • ring A represents an aminopyridyl group, an aminopyridyl group, an aminobirimidyl group, a halogenopyridyl group or a cyanothiophenyl group.
  • RR 2 and R 3 are hydrogen atoms
  • both R 2 and R 3 are hydrogen atoms
  • ring A is an aminosulfonylphenyl group and both R 1 and R 2 are halogen atoms
  • Ring A is a cyanophenyl group, a 2-amino-5-pyridyl group or a 2-halogeno-5-pyridyl group and R 1 is a cyano group or a halogen atom
  • at least one of R 2 and R 3 One is not a hydrogen atom.
  • the present invention provides the above indole compound or a pharmacologically acceptable salt thereof. Or a pharmacologically effective amount of these hydrates to the patient to inhibit angiogenesis at the site of tumor, rheumatoid arthritis or diabetic retinopathy, thereby preventing diseases effective for prevention and treatment. It is a method of prevention and treatment.
  • indole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof for the manufacture of a prophylactic / therapeutic agent for a disease in which an angiogenesis inhibitor is effective for prevention / treatment. It is.
  • an anti-angiogenic agent comprising the above-mentioned indole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a nitrogen atom, a bromo atom or an iodine atom.
  • the C1-C4 lower alkyl group means a linear or branched alkyl group, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an iso-propyl group, an iso-butyl group. And a tert-butyl group.
  • the indole compound represented by the above general formula (I) may form a salt with an acid or a base in some cases.
  • the present invention also includes a salt of the indole compound (I).
  • salts with acids include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, and sulfate, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, and the like.
  • Examples thereof include salts with an organic acid such as p-toluenesulfonic acid.
  • the salt with a base examples include inorganic salts such as a sodium salt, a potassium salt, and a calcium salt, and salts with an organic base such as triethylamine, arginine, and lysine. Needless to say, all hydrates of these compounds or pharmacologically acceptable salts are included.
  • the compound of the present invention exhibits a strong angiogenesis inhibitory action, but also includes a compound which undergoes metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis and conjugation in vivo to exhibit an angiogenesis inhibitory action.
  • the present invention also includes a compound that undergoes metabolism such as oxidation, reduction, or hydrolysis in vivo to produce the compound of the present invention.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by various methods. Representative methods among them are as follows.
  • the ring A a represents a cyanophenyl group, an aminosulfonylphenyl group, an aminoviridyl group, an aminobirimidyl group, a halogenobiridyl group or a cyanothiophenyl group.
  • R la represents a hydrogen atom, a halogen atom or a cyano group
  • R 2a and R 3a are the same or different and represent a hydrogen atom, a C 1 -C 4 lower alkyl group or a halogen atom. excluding the case where la , R 2a and R 3a are all hydrogen atoms or the case where both R 2a and R 3a are hydrogen atoms.
  • Examples of the reactive derivative of sulfonic acid (II) include commonly used reactive derivatives such as sulfonyl halide, sulfonic anhydride, and N-sulfonylimidazolide.
  • a preferred example is a sulfonyl halide.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, but is preferably one that dissolves the starting materials and does not easily react with them, such as pyridine, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, ethyl ether, dichloromethane, dimethylformamide, or a mixture thereof.
  • a mixed solvent of two or more kinds can be used.
  • an acid is liberated with the progress of the reaction as in the case of using a sulfonyl halide in this reaction, it is preferable to carry out the reaction in the presence of a suitable deoxidizing agent.
  • a suitable deoxidizing agent is particularly preferred.
  • a neutral solvent When a neutral solvent is used, a basic substance such as alkali carbonate or organic tertiary amine may be added.
  • a basic substance such as alkali carbonate or organic tertiary amine
  • the solvents that can be used are not limited to those listed here.
  • this reaction proceeds at room temperature, but may be cooled or heated as necessary.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 20 hours, but is arbitrarily selected depending on the type of the starting compound and the reaction temperature.
  • an indole compound (I) having a free amino group can be obtained by performing a normal deprotection method such as acid treatment, alkali treatment, or catalytic reduction, if desired. It is possible to obtain
  • the starting compound (II) and its reactive derivatives include known compounds and novel compounds.
  • a novel compound it can be produced by applying a known method for synthesizing a known compound, or by combining them.
  • a novel sulfonyl chloride is disclosed in Chem. Ber., 90, 841 (1957), J. Med. Chem., 6, 307 (1963), J. Chem. Soc. (C), Tong, 1265, C em. t., 1992, 1483, J. Am. Chem. Soc., 59, 1837 (1937), J. Med. Chem., 23, 1376 (1980), J. Am. Chem. Soc, 70, 375 (1948), and J. Am. Chem.
  • R la and R 3a are hydrogen atoms and R 2a is a halogen atom in the starting compound (III), it can be produced by a known synthesis method.
  • R 2 a and R 3 a are the same or different and a hydrogen atom, (except in the case of both hydrogen atoms) at C 1 through C 4 lower alkyl group or a halogen atom, if R la is Shiano groups as follows Manufactured.
  • R la , R 2a and R 3a are as defined above.
  • DPPA means diphenylphosphoryl azide
  • R la is a halogen atom
  • halogenation of formula (a) or formula (g) in the above reaction formulas 1 and 2 by a conventional method is followed by reduction of the nitro group or removal of the protecting group of the amino group.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as a medicine, it is administered orally or parenterally.
  • the dosage is not particularly limited and varies depending on the symptoms, age, sex, weight, sensitivity difference, administration method, administration timing, administration interval, characteristics of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc. of the patient. .
  • for oral administration usually 10 to 6000 mg, preferably about 50 to 4000 mg, more preferably 100 per adult daily. 30003000 mg, usually given once to three times a day.
  • excipients and, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. are added to the active ingredient, and then tablets, coated tablets, Granules, fine granules, powders, capsules, etc.
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbitol
  • binder examples include polyvinyl alcohol, ethyl cellulose, methylcellulose, gum arabic, hydroxypropylcellulose, and hydroxypropylmethylcellulose.
  • binder examples include lubricants such as magnesium stearate. , Talc, silica, etc. are permitted to be added to pharmaceuticals as coloring agents, but as flavoring agents, cocoa powder, heart-shaped brain, aromatic acid, heart-shaped oil, dragon brain, cinnamon bark Powder is used.
  • these tablets and granules may be sugar-coated, gelatin-coated and optionally coated as needed.
  • suspending agent examples include methylcellulose, polysorbate 80, hydroxycellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboxymethyl cellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, and the like.
  • solubilizer examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbet macrogol, and castor oil fatty acid ethyl ester.
  • stabilizer examples include sodium sulfite and sodium metasulfite
  • preservative examples include methyl paraoxybenzoate, ethyl parahydroxybenzoate, sorbic acid, phenol, cresol, and chlorocresol. -The effects of this compound are shown below by pharmacological experiments.
  • New blood vessels observed when rat aortic pieces are cultured in collagen The degree of inhibition was defined as angiogenesis inhibitory activity. That is, the aorta extracted from a male Sprague-Dawley rat (10- to 12-week-old) is washed with Hank's solution and the surrounding fat tissue is carefully removed. After incising the aorta to make a section of the two thighs, place it in a 24-well plate with the endothelial cell surface facing up. Next, 5001 neutralized type I collagen (Cell Matrix Type IA: Nitta Gelatin) is poured into each well, and the gel is allowed to stand for about 20 minutes at room temperature in a clean bench.
  • Cell Matrix Type IA Nitta Gelatin
  • the inhibition rate was calculated from the following formula, and the 50 % inhibitory concentration (IC 5fl value) of each test compound was determined.
  • Adjusted human umbilical vein-derived endothelial cells (HUVEC; Sanko Junyaku) cultured in EGM medium (Sanko Junyaku) containing penicillin (100 units) and streptomycin (100 g / ml) to 0.8-1 x 10 4 cells / ml Then, dispense 100 1 each into a 96-well plate.
  • C0 2 incubator base - 37 coater (5% C0 2): After culturing overnight under, and cultured for 3 days by adding 100 1 of EGM medium containing test compound diluted in 3-fold serial. Then, the cell number at that time was measured by the MTT method.
  • Inhibition rate (CT) / CX 100
  • mice 10 3 ⁇ 4 fetal bovine serum, penicillin (100 units / ml), streptomycin (100 g / ml) Dulbecco's modified Eagle's medium containing (DMEM; Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) mice B16 melanoma cells 2 X 10 4 cultured Adjust to cel l / ml and dispense 100 ⁇ 1 each into a 96-well plate. After 3 7 and the lower one ⁇ cultured in C0 2 incubator one (5% C0 2), was added to the culture medium contain the test compounds diluted in 3-fold serial cultured for 3 days, the cell numbers at that time It was measured by the MTT method. The processing time of the 0.33% MTT solution was performed for 1 to 2 hours.
  • Inhibition rate (CT) / CX 100
  • the compound of the present invention has a clear angiogenesis inhibitory action.
  • the compound of the present invention has a 5- to 100-fold weaker inhibitory effect on proliferation of B16 melanoma cells than endothelial cells, Acting anomalous.
  • the antitumor effect was evaluated using the human ⁇ cancer-derived KP-1 cell line and the human colon cancer-derived HCT116 cell line according to the method of Koyanagi et al. (Cancer Res., 54, 1702-1706, 1994). went.
  • the human cancer cells (5 ⁇ 10 6) were transplanted subcutaneously into 6 to 7-week-old nude mice (KSN), and the compound of the present invention was administered from the time when the size became about 100 thighs 3. Started.
  • 10 mice were used in the non-drug-administered group, and 5 mice were used in the drug-administered group.
  • the doses of 50 mg / kg, 100 mg / kg, and 200 mg / kg were administered twice daily.
  • the tumor was administered and the size of the tumor on day 22 from the day of administration was compared with the group not administered with the drug.
  • the compound administration group of Example 1 37%, 30%, and 11% of the human knee cancer-derived KP-1 cell line, respectively, and the human colon cancer-derived HCT116 cell line,
  • the compound of Example ⁇ showed a remarkable antitumor effect.
  • the compound of the present invention can be expected to have excellent effects in terms of efficacy and safety as compared with existing cell-killing antitumor agents that directly target cancer cells.
  • the compound of the present invention has an excellent angiogenesis inhibitory activity, and is useful as an antitumor agent for cancers of the large bowel, colon, stomach, breast, prostate, lung, ovary, etc. It is useful as a treatment for retinopathy, rheumatoid arthritis and hematomas.
  • Production Example 4 4-Methyl-7-nitro-1H-indole 9.58 g (43.5 mmol) of the compound of Production Example 3 was dissolved in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (60 ml), and 1.04 g (4.35 mmol) of basic copper carbonate was added thereto. The mixture was heated and stirred for 4 hours at T. 120 ml of ethyl acetate was added to the reaction mixture under ice-cooling, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was extracted with ethyl acetate. After drying over magnesium sulfate, the residue was purified by silica gel column chromatography to give 4.87 g of the title compound.
  • 2-Bromo-5-methylnitrobenzene 65 O g (301 mmol) in tetrahydrofuran solution (300 ml) is stirred under a nitrogen atmosphere at 160 with vinylmagnesium bromide 1.0 M tetrahydrofuran solution 11 (1 mol). Added in one hour. A saturated aqueous solution of ammonium chloride and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the insolubles were removed by filtration. After the filtrate was dried over magnesium sulfate and concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 35.5 g of the title compound.
  • reaction solution was poured into 500 ml of ice water, extracted with getyl ether, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, and dried over magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, a mixture of getyl ether and hexane was added to the residue, and the crystals were collected by filtration to give the title compound. 16.0 g were obtained.
  • the organic layer was washed sequentially with a 0.1N aqueous hydrochloric acid solution, water, and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 6.7 g of the title compound.
  • Production Example 3 17- (N-tert-butoxycarbonyl) amino-4-bromo-1H-indole In the same manner as in Production Example 9, 32 g of the title compound was obtained from 34 g of the compound of Production Example 30.
  • Example 13 3-cyano-N- (3-cyano-4-methyl-1H-indole-7-yl) benzene sulfonamide 2.00 g (11.7 mmol) of the compound of Production Example 12 was dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran, and 40 ml (49.5 mmol) of pyridine and 2.60 g (12.9 mmol) of the compound of Production Example 13 were added. After stirring at room temperature for 16 hours, 2N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 1-2, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, purified, and purified by silica gel column chromatography to obtain 3.90 g of the title compound.
  • the compound 200fflg (0.89 mmol) of Production Example 22 was dissolved in 6 inU of tetrahydrofuran, and 0.3 ml (3.71 mmol) of pyridine and 300 mg (1.17 mmol) of the compound of Production Example 14 were added. After stirring at room temperature for 48 hours, the mixture was adjusted to pH 1-2 with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. After that, a mixed solution of getyl ether and hexane was added to the residue, and the crystals were collected by filtration to obtain 387 mg of the title compound.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was carried out using 700 mg (2.8 mmol) of the compound of Production Example 24 and 685 mg (3.4 mmol) of 4-cyanobenzenesulfonyl chloride to obtain 686 mg of the title compound.
  • Example 7 6-Amino-N- (4-co-mouth-1H-indole-7-yl) -3-pyridinesulfonamide The same operation as in Example 1 was carried out on 1330 mg (6.4 mmol) of the compound of Production Example 22 and 1000 mg (4.9 mmol) of the compound of Production Example 12 to obtain 961 mg of the title compound.
  • Chlorine gas was introduced into a concentrated hydrochloric acid solution (15 ml) of 1.3 g (5.6 mmol) of the compound of Production Example 29 under ice-cooling. After stirring for 30 minutes, the reaction solution was added to ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed sequentially with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The residue was added to a solution of 1.2 g (5.35 mmol) of the compound of Production Example 22 in pyridine (6 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed successively with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, water and a saturated saline solution, dried over magnesium sulfate and concentrated, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 1227 mg of the title compound.

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

明細書 スルホンアミド含有インドール化合物 技術分野
本発明はスルホンアミド含有ィンドール化合物およびその血管新生阻害作用 に関する。 さらに詳しくは、 血管新生阻害作用に基づく抗腫瘍剤、 癌転移抑制 剤、 糖尿病性網膜症治療剤、 リューマチ性関節炎治療剤、 血腫治療剤に関する。 従来技術
癌の増殖と血管新生とは密接な関係にあることが明らかとなってきた。 すな わち、 癌の部位に血管新生が生じない場合、 癌は微小な状態 (dormant tumor)に とどまつている。 しかし、 血管新生が生じると腫瘍に血中の酸素や栄養分が補 給され癌の増殖や転移が促進され臨床的に悪性となることがわかってきた。 し たがつて、 癌の血管新生を阻害すれば癌の増殖および転移が抑えられると考え られる。 新生血管は宿主の内皮細胞や間質細胞から構成されるため、 血管新生 阻害剤のターゲッ卜は癌細胞ではなく宿主のそれらの正常細胞となる。 癌細胞 を直接のターゲッ卜としないことは既存抗癌剤不応答の癌にも有効性が期待で き、 さらに癌治療の大きな問題である耐性癌が生じる可能性も少ないと考えら れる。 また、 血管新生は腫瘍特異的な現象であり、 成熟個体では月経周期に伴 う子宮内膜形成などに限られている。 従って、 既存抗癌剤に比べて副作用も少 ないと考えられる。 最近、 前臨床に於いては血管新生阻害剤が移植癌モデルで の癌増殖を抑制さらには縮小させ得ること、 耐性癌が生じないことが実験的に 証明され、 臨床では血管新生と乳癌、 前立腺癌、 肺癌、 大腸癌など多くの固形 癌の悪性化との相関が示されている。
癌組織では癌細胞の増殖とアポトーシスが絶えず起こっており、 そのバラン スで進行癌と dormant tumorが生じていることがわかってきた。 血管新生阻害 剤は癌細胞を直接的に死滅させるのではなく、 栄養源を断つことによつてバラ ンスをアポト一シスに傾け dormantあるいは癌の縮小に導くので、 長期間の治療 により優れた効果 （延命、 再発抑止、 転移抑制） を期待できる薬剤である。 いろいろな作用機序による血管新生阻害剤が臨床ステージにあるが、 前臨床 での抗腫瘍効果が不十分であることから臨床での有用性に疑問が持たれており、 効果の確実な血管新生阻害剤が渴望されている。
また、 網膜症あるいは炎症において血管新生が関与していることは知られて いる。 網膜で血管が増殖すると視力が衰え、 ひどくなると盲目になる。 現在有 効な治療薬はなく有効な治療薬が求められている。
W〇 9 3 0 1 1 8 2はインドール骨格を有する化合物の特異的チロシンキナ ーゼ阻害活性による抗腫瘍剤を開示しているが、 これらはインドリールメチレ ン -2-インドリノン化合物であり本発明とは異なる。 同様に W0 9 6 4 0 1 6は インドール骨格を有する化合物の特異的チロシンキナーゼ阻害活性による抗腫 瘍剤を開示しているが、 これらは 2-インドリノン- 3-メチレン誘導体であり本発 明とは異なる。 インドール骨格を有するスルホンアミド誘導体は特開平 7— 1 6 5 7 0 8および特開平 8— 2 3 1 5 0 5に開示されている。 しかし、 特開平 7 - 1 6 5 7 0 8に具体的に開示されている化合物でインドール環上にァリー ル （またはへテロアリール） スルホニルァミノ基以外に 2つの置換基を有する 化合物は限られており、 それらの置換基の組合せは、 ① 3-CL 4-Cl、 ② 3- CL 4- 0CH3、 ③ 3- C l, 4- 0H、 ④ 3- Cl， 4- CH3、 ⑤ 3- C I, 4- CNおよび⑥ 3- CN, 5-Brの 6種だけ である。 （a) 3-CN, 4- CH3、 (b) 3-C 1, 5-Br, (c) 3- C I, 4-Br、 （d) 3-Br, 4-CH3の組合せ はない。 4-ハロゲン一置換体では 4-Br誘導体は記載されているがスルホニル部 分は ρ-ニトロフエニール誘導体だけである。 また、 特開平 8— 2 3 1 5 0 5に 開示されているインドール誘導体は 3-ハロゲンまたは 3-シァノ一置換体だけで ある。 これらの公開公報には血管新生阻害作用に関する記載は全く無く、 それ らを示唆する記載もない。 発明の開示
本発明の目的は、 新規な血管新生阻害剤を創出し、 従来の抗腫瘍剤に比べて 安全性が高く、 効果の確実な長期投与可能な抗腫瘍剤を提供することである。 本発明者は鋭意検討を重ね、 下記の一般式で表されるスルホンアミド含有ィ ンドール化合物が所期の目的を達成することを見出し本発明を完成させた。 す なわち、 本発明は下記一般式 （I ) で表されるスルホンアミド含有インドール 化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物である。
Figure imgf000005_0001
式中、 R 1は水素原子、 ハロゲン原子またはシァノ基を、 R2および R3は同一また は相異なり水素原子、 C 1〜C 4の低級アルキル基またはハロゲン原子を、 R4 は水素原子、 C 1〜C 4の低級アルキル基を、 環 Aはシァノフエニル基、 アミ ノスルホニルフエニル基、 アミノビリジル基、 アミノビリミジル基、 ハロゲノ ピリジル基またはシァノチォフエ二ル基を意味する。 但し、 R R2および R3 のすべてが水素原子である場合、 R2および R3が共に水素原子である場合、 また は環 Aがアミノスルホニルフエニル基で R 1および R2がともにハロゲン原子で ある場合は除く。 また、 環 Aがシァノフエニル基、 2-ァミノ- 5-ピリジル基また は 2-ハロゲノ -5 -ピリジル基で R 1がシァノ基またはハ口ゲン原子である場合は、 R2および R3のうち少なくとも 1つは水素原子でないものとする。
本発明は、 上記のィンドール化合物またはその薬理学的に許容される塩ある いはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与し、 腫瘍、 リューマチ性関 節炎または糖尿病性網膜症の部位において血管新生を抑制することにより予 防 ·治療に有効な疾患を予防 ·治療する方法である。
また、 血管新生抑制剤が予防 ·治療に有効な疾患の予防 ·治療剤を製造する ために上記のインドール化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいはそ れらの水和物を使用することである。
さらに上記のィンドール化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいは それらの水和物を有効成分とする血管新生抑制剤、 抗腫瘍剤、 膝臓癌治療剤、 大腸癌治療剤、 胃癌治療剤、 乳癌治療剤、 前立腺癌治療剤、 肺癌治療剤、 卵巣 癌治療剤、 癌転移抑制剤、 糖尿病性網膜症治療剤、 リューマチ性関節炎治療剤 または血管腫治療剤である。 これらいずれかの薬剤を用いて予防.治療 ·改善す る方法である。 また、 これらいずれかの薬剤を製造することに、 上記化合物を 用いる用途である。
上記一般式 （I ) において、 ハロゲン原子とはフッ素原子、 クロ口原子、 ブ ロモ原子またはヨウ素原子を意味する。 C 1〜C 4の低級アルキル基とは直鎖 または分枝上のアルキル基を意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n-プロピル 基、 n-ブチル基、 iso-プロピル基、 iso-ブチル基、 tert-ブチル基等を挙げるこ とができる。
上記一般式 （I ) で示されるインドール化合物は酸または塩基と塩を形成す る場合もある。 本発明はインドール化合物 （I ) の塩も包含する。 酸との塩と しては、 たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩等の無機酸塩や酢酸、 乳酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 クェン酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。 また、 塩 基との塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩などの無機塩、 トリェチルァミン、 アルギニン、 リジン等の有機塩基との塩を挙げることがで さる。 また、 これら化合物または薬理学的に許容される塩の水和物はすべてが含ま れることはいうまでもない。 また、 本発明化合物は強い血管新生抑制作用を示 すが、 生体内で酸化、 還元、 加水分解、 抱合などの代謝を受けて血管新生抑制 作用を示す化合物をも包含する。 またさらに、 本発明は生体内で酸化、 還元、 加水分解などの代謝を受けて本発明化合物を生成する化合物をも包含する。 次に本発明化合物 （I ) は種々の方法によって製造することができるが、 そ れらのうち代表的な方法を示せば、 以下の通りである。
一般式 (I I)
Aaト S03H (Π)
(式中、 A a環はシァノフエニル基、 アミノスルホニルフエニル基、 アミノビ リジル基、 アミノビリミジル基、 ハロゲノビリジル基またはシァノチォフエ二 ル基を意味する。 ） で表わされるスルホン酸またはその反応性誘導体と一般式
(I I I)
Figure imgf000007_0001
(式中、 R laは水素原子、 ハロゲン原子またはシァノ基を、 R2aおよび R3aは同一 または相異なって水素原子、 C 1〜C 4の低級アルキル基またはハロゲン原子 を意味する。 但し、 R la、 R2aおよび R3aが全て水素原子の場合、 または R2aおよ び R3aが共に水素原子である場合は除く。 ） で表わされる化合物を反応させるこ とにより製造することができる。 スルホン酸 （I I) の反応性誘導体としては、 例えばハロゲン化スルホニル、 スルホン酸無水物、 N—スルホ二ルイミダゾリドなどのような一般的によく利 用される反応性誘導体を挙げることができるが、 特に好適な例はハロゲン化ス ルホニルである。 反応に使用する溶媒は特に限定されないが、 原料物質を溶解 し、 かつこれらと容易に反応しないものが望ましく、 例えばピリジン、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 ェチルエーテル、 ジクロロメタン、 ジ メチルホルムアミド、 あるいはこれらから選ばれた 2種以上の混合溶媒などが 利用され得る。 また、 本反応においてハロゲン化スルホニルを用いた場合の如 く、 反応の進行に伴い酸が遊離してくる場合には、 適当な脱酸剤の存在下に行 われるのが好ましいので、 ピリジンのような塩基性溶媒の使用は特に好適であ る。 中性溶媒を使用するときは、 炭酸アルカリ、 有機第 3級ァミンなどの塩基 性物質を添加してもよい。 勿論、 使用し得る溶媒はここに挙げたものに限定さ れるものではない。 一般に本反応は室温で進行するが、 必要に応じて冷却また は加熱してもよい。 反応時間は通常 10分〜 20時間であるが、 原料化合物の種類、 反応温度によって任意に選ばれる。
得られた生成物において、 ァミノ基が保護されている場合には、 所望により 酸処理、 アルカリ処理、 接触還元など通常の脱保護法を行うことにより、 遊離 のアミノ基を有するインドール化合物 （ I ) を得ることが可能である。
次に本発明に用いられる原料化合物 （I I) およびその反応性誘導体ならびに (I I I) を製造する方法について説明する。
原料化合物 （I I) およびその反応性誘導体には公知化合物および新規化合物 が含まれる。 新規化合物の場合、 既に報告されている公知化合物の合成法を応 用することにより、. または、 それらを組み合わせることにより製造することが 可能である。 例えば、 新規スルホニルクロリドは Chem. Ber.， 90, 841 (1957) , J. Med. Chem. , 6, 307 (1963) , J. Chem. Soc. (c) , 通， 1265, C em. Let t. , 1992, 1483, J. Am. Chem. Soc. , 59, 1837 (1937) , J. Med. Chem. , 23, 1376 (1980), J. Am. Chem. Soc, 70, 375 (1948)， J. Am. Chem. Soc, 78, 2171 (1956) などに記載されている合成法を応用した方法により製造することができる。 原料化合物 （III) の中、 Rlaおよび R3aが水素原子で、 R2aがハロゲン原 子である場合は、 公知の合成法により製造することが可能である。 R 2 aおよび R 3 aが同一または相異なり水素原子、 C 1〜C 4低級アルキル基またはハロゲ ン原子で （共に水素原子の場合は除く） 、 Rlaがシァノ基である場合は以下の ようして製造される。
反応式 1
Figure imgf000009_0001
(式中、 Rla、 R2aおよび R3aは前記を意味する。 ）
反応式 2
i)DPPA/ B3
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
BocHN
Figure imgf000010_0002
(式中、 R ia、 R 2aおよび R3aは前記を意味する。 ） DPPAはジフエニルホスホリル アジドを意味する。
R laがハロゲン原子である場合は上記反応式 1および 2における式 （a) また は式 （g) を常法によりハロゲン化後、 ニトロ基の還元あるいはァミノ基の保護 基を脱離することにより製造される。
本発明化合物を医薬として使用する場合は、 経口もしくは非経口的に投与さ れる。 投与量は、 症状の程度、 患者の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与方法、 投与時期、 投与間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類、 有効成分の種類等によつ て異なり特に限定されない。 静脈内投与の場合には l〜2000mg、 好ましくは 1〜 1500ing、 さらに好ましくは 5〜1000mg、 経口投与の場合には通常成人 1日あたり 10〜6000mg、 好ましくは約 50〜4000mg、 さらに好ましくは 100〜3000mgでありこ れを通常 1日 1〜 3回に分けて投与する。
経口用固形製剤を調製する場合は、 主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により錠剤、 被覆 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 カプセル剤等とする。
賦形剤としては、 例えば乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ぶどう糖、 ソルビッ 卜、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素などが、 結合剤としては、 例えばポリビニ ルアルコール、 ェチルセルロース、 メチルセルロース、 アラビアゴム、 ヒドロ キシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、 滑沢剤 としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 タルク、 シリカ等が、 着色剤と しては医薬品に添加することが許可されているものが、 矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香酸、 ハツ力油、 龍脳、 桂皮末等が用いられる。 これ らの錠剤、 顆粒剤には糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コーティング することは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、 必要により主薬に pH調整剤、 緩衝剤、 懸濁化剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 等張化剤、 保存剤などを添加し、 常法により静脈、 皮 下、 筋肉内注射剤とする。 その際必要により、 常法により凍結乾燥物とするこ ともある。
懸濁化剤としては、 例えばメチルセルロース、 ポリソルベート 80、 ヒドロキ シェチルセルロース、 アラビアゴム、 卜ラガント末、 カルボキシメチルセル口 ースナトリゥム、 ポリオキシエチレンソルビ夕ンモノラウレ一トなどを挙げる ことができる。
溶解補助剤としては、 例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリソルべ マクロゴール、 ヒマシ油脂肪酸ェチルエステルなどを挙げることができる。 また安定化剤としては、 例えば亜硫酸ナトリウム、 メタ亜硫酸ナトリウム等 を、 保存剤としては、 例えばパラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸 ェチル、 ソルビン酸、 フエノール、 クレゾール、 クロロクレゾールなどを挙げ ることができる。 - 以下に薬理実験例により本化合物の効果を示す。
薬理実験例 1 血管新生阻害作用
ラッ卜大動脈片をコラーゲン内にて培養した際に観察される新生血管に対す る阻害度を血管新生阻害活性とした。すなわち、 Sprague- Dawley系雄ラット （1 0 - 1 2週齢） より摘出した大動脈をハンクス液で洗浄しながら周辺の脂肪組 織を丁寧に除去する。 大動脈を切開し 2腿角の切片を作成した後、 2 4ゥエル プレート内へ内皮細胞面を上にして静置する。 次に、 500 1の中性化したタイ プ Iコラーゲン （Cel l Matrix Type I-A:新田ゼラチン） を各ゥエルへ注ぎ、 ク リーンベンチ内で室温下約 2 0分間放置してゲルを固まらせる。 ゲルが固まつ たことを確認した後に 500 lの MCDB131培地 （クロレラ工業） を加え、 C02インキ ュべ一夕一 （5 %C02) で 3 7で下培養する。 翌日、 試験化合物を含む 500 1の MCDB131培地と培養液を交換し、 培養を続ける。 3日後に再び試験化合物を含む 500 の MCDB131培地と交換し、 試験化合物添加開始より 7日目の時点で大動脈 周囲に形成された毛細血管数を顕微鏡下に計測した。 試験化合物含有溶液は 10 g/mlを最高濃度として 3倍希釈系列で調整した。
以下の式より抑制率を算出し、各試験化合物の 5 0 %抑制濃度（IC5fl値）を求め た。
抑制率 は） = (C-T) / C X 100
C ： 化合物無添加時の毛細血管数
T ： 化合物添加時の毛細血管数
被験化 ic50値（
(実施例番号）
実施例 1 0.08
m 2 0.07
実施例 3 0.IO
実脑 4 0.10
例 5 0.15
実施例 6 0.06
実施例 7 0.42
実施 8 0.05
実施例 9 . 0.05
0.06 薬理実験例 2 内皮細胞増殖抑制作用
ペニシリン（100単位）、 ストレプトマイシン （100 g/ml) を含む EGM培地 (三 光純薬）で培養したヒト臍帯静脈由来内皮細胞（HUVEC;三光純薬）を 0.8-1 X 104 cell/mlに調整し、 96ゥエルプレートに各 100 1づっ分注する。 C02インキュべ —ター （5%C02) で 37 :下一晩培養した後、 3倍系列に希釈した試験化合物 を含む 100 1の EGM培地を加えて 3日間培養した。そして、その時の細胞数を MTT 法にて測定した。 すなわち、 0.33¾ 3- (4, 5-dimethlt iazole-2-yl)-2, 5- diphenyltetrazolimn bromide(MTT)を含むリン酸緩衝溶液 (PBS) を 50 1添加 して 3— 4時間培養を続ける。 次に、 培養上清を除去した後に 100 のジメチ ルスルホキシド （DMS0) を加えて細胞内に生成したホルマザンを溶解し、 540皿 の波長での吸光度をプレートリーダー （コロナ電気株式会社） によって測定し た。
以下の式より抑制率を算出し、 各化合物の 50%抑制濃度（ICM値）を求めた。 抑制率 は） = (C-T) / C X 100
C ： 化合物無添加時の吸光度
T ： 化合物添加時の吸光度
表 2 被験化合物
IC5Q値（ gml)
(実施例番号）
実施例 1 0.10
実施例 2 0.12
実施例 3 0.62
実施例 4 1.3
実施例 5 0.98
実施例 6 1.2
実施例 7 0.98
実施例 8 0.49
実施例 9 1.6
実施例 1 0 0.38 薬理実験例 3 マウス B16メラノ一マ細胞増殖抑制作用
10 ¾ 牛胎児血清、 ペニシリン （100単位/ ml) 、 ストレプトマイシン （100 g/ml) を含むダルベッコ変法イーグル培地 （DMEM;日水製薬株式会社） で培養し たマウス B16メラノーマ細胞を 2 X 104 cel l/mlに調整し、 9 6ゥエルプレートに 各 100 ^ 1づっ分注する。 C02インキュベータ一 （5 %C02) で 3 7で下一晚培養し た後、 3倍系列に希釈した試験化合物を含む の上記培養液を加えて 3日 間培養し、 その時の細胞数を MTT法にて測定した。 尚、 0. 33 % MTT溶液の処理時 間は 1一 2時間で行った。
以下の式より抑制率を算出し、 各化合物の 5 0 %抑制濃度（IC5()値）を求めた。 抑制率 は） = (C-T) / C X 100
C ： 化合物無添加時の吸光度
T ： 化合物添加時の吸光度
表 3
Figure imgf000014_0001
薬理実験例 1から明らかなように本発明化合物は明確な血管新生阻害作用を 有する。 薬理実験 2と 3から明らかなように本発明化合物は、 内皮細胞に比べ B 1 6メラノ一マ細胞に対する増殖抑制作用は 5-100倍弱く、 血管内皮細胞に特 異的に作用している。
また、 ヒト陴癌由来 KP-1細胞株およびヒ卜大腸癌由来 HCT116細胞株を用い、 小柳等 (Cancer Res. , 54, 1702 - 1706, 1994)の方法に準じて抗腫瘍効果の評 価を行った。 前記のヒト癌細胞 （5 x 1 0 6個） を 6ないし 7週令のヌ一ドマ ウス（KSN)の皮下に移植し、 約 100腿 3の大きさになった時点より本発明化合物 の投与を開始した。 実験には薬剤未投与群は 1 0匹、 薬剤投与群は 1用量 5匹 のマウスを使用し、 50 mg/kg， 100 mg/kg, 200 mg/kgの用量を 1日 2回連日経 口投与し、 投与開始日より 2 2日目における腫瘍の大きさを薬剤未投与群と比 較した。 その結果、 例えば、 実施例 1の化合物投与群ではヒ卜膝癌由来 KP-1細 胞株でそれぞれ、 37%、 30%、 11 %で、 ヒト大腸癌由来 HCT116細胞株では
0. 2¾, 0. 3¾, 0. orr'あった。 実施例 ιの化合物は顕著な抗腫瘍効果を示した。 以上の結果から、 本発明化合物は癌細胞を直接のターゲッ卜とする殺細胞性 の既存の抗腫瘍剤に比べ、 有効性、 安全性の面で優れた効果が期待できる。 上記実験例に見られるように本発明化合物は優れた血管新生阻害作用を有し、 鸱隨癌、 大腸癌、 胃癌、 乳癌、 前立腺癌、 肺癌、 卵巣癌等の抗腫瘍剤として、 また糖尿病製網膜症、 リューマチ性関節炎、 血腫の治療剤として有用である。 実施例
次に、 本発明化合物の原料化合物の製造を示す製造例および発明化合物つい て実施例を挙げるが、 本発明がこれらのみに限定されるものではないことは言 うまでもない。
製造例 1 ピルビン酸ェチル N- (5-メチル -2 -ニトロフエニル）ヒドラゾン
5 -メチル -2-二トロア二リン 75. O g (493ミリモル） を水 160mlと濃塩酸 170ml の混液に加え攪拌した。 これに亜硝酸ナトリウム 36. 0 g (517ミリモル） の水溶 液 80mlを一 20でで滴下した。 反応液を、 2-メチルァセト酢酸ェチルをエタノー ル 100mlに溶解させ 12N水酸化カリウム水溶液 200mlを加えた液に、 — 20でで、 攪拌下 30分間で加えた。 同温で 30分間攪拌後、 濃塩酸 100mlを加え、 生じた沈殿 を濾取、 水洗し、 一晩減圧乾燥した。 ジェチルエーテルとへキサンの混液を加 え、 結晶を濂取し、 表題化合物 130 gを得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1. 29 (3H, t， J=7. 2Hz) , 2. 16 (3H, s) , 2. 40 (3H， s) , 4. 25 (2H, Q, J=7. 2Hz) , 6. 91 (1H, dd, J=8. 8, 2. 0Hz) , 7. 63 (1H, s) , 8. 07 (1H, d, J=8. 8Hz) , 10. 69 (1H, s) .
製造例 2 4-メチル -7-二卜口- 1H-ィンドール- 2-カルボン酸ェチル
製造例 1の化合物 25. O g (94 2ミリモル） のキシレン懸濁液 (250ml) にポリ リン酸 100 gを加え、 3時間加熱還流した。 反応液に氷冷下で水 80mlと酢酸エヂ ル 300mlを加え、 不溶物を濾去し、 酢酸ェチル 1. 5 1で洗浄し、 濾液を酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 濃縮乾固した。 残渣に tert-ブチルメチルエーテルとへキサン の混液を加え、 結晶を濾取し、 表題化合物 11. l gを得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ( ρι) ； 1. 35 (3H, t, J=7. 2Hz) , 2. 65 (3H, s) , 4. 38 (2H, Q, J=7. 2Hz) , 7. 16 (1H, d, J=8.则， 7. 51 (1H， s) , 8. 19 (1H， d, J=8. 4Hz) , 11. 29 (1H, br s) .
製造例 3 4-メチル -7-ニトロ- 1H-インドール- 2-カルボン酸
製造例 2の化合物 11. 0 g (44. 3ミリモル） のテトラヒドロフラン溶液（150ml) に I N水酸化ナトリウム水溶液 150mlを加え、 80でで 30分間加熱攪拌した。 反応 液を濃縮し、 残渣に氷冷下 5 N塩酸 40mlを加えて pH lに調整し、 生じた沈殿を 濾取、 水洗した。 沈殿をテトラヒドロフラン 300mlに溶解し、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮乾固し、 表題化合物 9. 60 gを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 2. 62 (3H, s) , 7. 13 (1H, d， J=8. 0Hz) , 7. 42 (1H, s ) , 8. 15 (1H, d, J=8. 0Hz) , 11. 00 (1H, br s) .
製造例 4 4-メチル -7-ニトロ- 1H-インドール 製造例 3の化合物 9. 58 g (43. 5ミリモル） を 1， 3-ジメチル -2-イミダゾリジ ノン 60mlに溶解し、 塩基性炭酸銅 1. 04 g (4. 35ミリモル） を加え、 18(T で 4時 間加熱攪拌した。 反応液に氷冷下で酢酸ェチル 120mlを加え、 不溶物を濾去し、 濾液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し、 表題化合物 4. 87 gを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 2. 59 (3H, s) , 6. 74 (1Η, s) , 7. 03 (1H, d, J=8. 4Hz) , 7. 48 (1H， s)， 8. 00 (1H, d, J=8. 4Hz) , 11. 86 (1H, br s) .
製造例 5 3-ホルミル- 4-メチル -7-二ト口- 1H-ィンドール
ジメチルホルムアミド 12πι1 ( 154ミリモル） に窒素雰囲気下 0 でォキシ塩化 リン 1. 5ml (16. 1ミリモル） を加え、 同温で 20. 5時間攪拌した。 製造例 4の化合 物 2. 0 g (11. 4ミリモル） のジメチルホルムアミド溶液 （20ml) を 0でで加え、 9(TCで 21時間加熱攪拌した。 反応液に氷冷下で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 100mlを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮乾固した。 残渣に tert-ブチルメチルエーテルと へキサンの混液を加え、 結晶を濾取し、 表題化合物 2. 23 gを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 2. 90 (3H, s) , 7. 21 (1Η, d, J=8. 4Hz)， 8. 1 1 (1H, d, J=8.翻， 8. 39 (1H, s) , 10. 01 (1H, s) , 12. 71 (1H， br s) .
製造例 6 3-シァノ -4-メチル -7 -二トロ- 1H -ィンドール
製造例 5の化合物 2. 21 g (10. 8ミリモル） をジメチルホルムアミド lOOmlに溶 解し、 ヒドロキシルァミン塩酸塩 900mg ( 13. 0ミリモル） とピリジン 1. 05ml ( 13. 0 ミリモル） を加えた。 60でで 40分間加熱攪拌後、 反応液に氷冷下で 1, Γ -カルボ ニルジイミダゾール （53. 9ミリモル） を加えた。 60ででさらに 30分間加熱攪拌 後、 反応液に卜リエチルァミン 3. 0ml (21. 5ミリモル） を加え、 同温でさらに 1 時間加熱攪拌した。 反応混合液に氷冷下で水水 50mlを加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮 乾固した。 残渣に tert-ブチルメチルエーテルとへキサンの混液を加え、 結晶を 濾取し、 表題化合物 1. 95 gを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5 (ppm) ； 2. 78 (3H, s)， 7. 22 (1H, d, J=8. OHz) , 8. 14 (1H, d, J=8. 0Hz) , 8. 41 (1H, s)， 12. 76 (1H, br s) .
製造例 7 7-ブロモ -4-メチル -1Η-インドール
2-ブロモ -5-メチルニトロベンゼン 65. O g (301ミリモル） のテトラヒドロフ ラン溶液 （300ml) に窒素雰囲気下一 60ででビニルマグネシウムプロミド 1. 0M テトラヒドロフラン溶液 1 1 ( 1モル） を攪拌下 1時間で加えた。 反応混合液 に飽和塩化アンモニゥム水溶液、 酢酸ェチルを加え、 不溶物を濾去した。 濾液 を硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し、 表題化合物 35. 5 gを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ( pm) ； 2. 42 (3H, s)， 6. 55 (1H, s) , 6. 73 (1H, d, J=7. 6Hz) , 7. 16 (1H, d， J=7. 6Hz) , 7. 35 (1H, s) , 11. 24 (1H, br s) .
製造例 8 4-メチル -1H-ィンドール- 7-カルボン酸
製造例 7の化合物 35. 5 g ( 169ミリモル） のテトラヒドロフラン溶液 (200ml) に窒素雰囲気下— 78ででブチルリチウム 1. 6Mへキサン溶液 240ml (384ミリモ ル） を攪拌下加えた。 氷冷下で 40分間攪拌後、 反応液に一 50でで二酸化炭素を 通じ、 そのまま 15分間攪拌した。 反応混合液に同温で水を加え、 溶媒を減圧留 去し、 生じた沈殿を濾取、 水洗した。 沈殿をテ卜ラヒドロフラン 300mlに溶解し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮乾固し、 表題化合物 25. 9 gを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 2. 51 (3H, s)， 6. 53 (1H, s) , 6. 88 (1H， d, J=7. 6Hz) , 7. 31 (1H, s) , 7. 62 (1H, d, J=7. 6Hz) , 10. 99 (1H, br s) , 12. 79 (1H, br s) . 製造例 9 7- (N-tert-ブトキシカルボニル）ァミノ- 4-メチル - 1H-インドール 製造例 8の化合物 7. 0 g (40. 0ミリモル） をトルエン 80mlに懸濁し、 窒素雰囲 気下で卜リエチルァミン 22ml ( 160ミリモル） とジフエニルホスホリルアジド 11. 2ml (52ミリモル） を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液に tert-ブタノ一 ル 8ml (84ミリモル） を加え、 100でで 2.5時間加熱攪拌後、 反応液を濃縮した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 0.1N塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥、 濃縮乾固した。 残渣にジェチルエーテルとへキサンの混液 を加え、 結晶を濾取し、 表題化合物 7.87 gを得た。
'H-NMR(DMSO-d6) δ (ppm) ； 1.48 (9H, s), 2.38 (3H, s) , 6.37-6.44 (1H， m), 6.68 (1H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.31 (2H, m) , 8.86 (1H, br s), 10.73 (1H, br s). 製造例 10 7- (N-tert-ブトキシカルボニル）ァミノ- 3-ホルミル- 4-メチル- 1H-インドール
ジメチルホルムアミド 400ml (5.2モル） に窒素雰囲気下 0ででォキシ塩化リ ン 40ml (429ミリモル） を加え、 同温で 25分間攪拌した。 製造例 9の化合物 74.0 g (300ミリモル） を 0 で加え、 室温で 1.5時間攪拌した。 反応混合液に氷冷 下で 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 250mlを加えて pH 8に調整し、 テトラヒドロフ ラン、 酢酸ェチルと水を加えて有機層を分取し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し た。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣にジェチルエーテル とへキサンの混液を加え、 結晶を濾取し、 表題化合物 53.7 gを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.50 (9H, s) , 2.71 (3Η, s), 6.90 (1Η, d, J=7.6Hz) , 7.32-7.41 (1H, m), 8.21 (1H, d, J=l.6Hz) , 8.99 (1H, br s), 9.93 (1H, s) , 11.88 (1H, br s).
製造例 1 1 7- (N-tert -ブトキシカルボニル）ァミノ- 3 -シァノ -4 -メチル -1H - インド一ル
製造例 10の化合物 4.43 g (16.2ミリモル） をジメチルホルムアミド 50mlに 溶解し、 ヒドロキシルァミン塩酸塩 1.35 g (19.4ミリモル） とピリジン 1.6ml
(19.8ミリモル） を加えた。 60でで 45分間加熱攪拌後、 反応液に氷冷下で 1, Γ- カルボニルジイミダゾール （80.8ミリモル） を加えた。 60°Cでさらに 30分間加 熱攪拌後、 反応液に卜リエチルァミン 4.5ml (32.3ミリモル） を加え、 同温でさ らに 30分間加熱攪拌した。 反応混合液に氷冷下で水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃 縮乾固し、 表題化合物 4. 27 gを得た。
'H-NMR (DMSO-d6) <5 (ppm) ； 1. 49 (9H, s) , 2. 60 (3H, s) . 6. 89 (1H, d, J=8. OHz) , 7. 34-7. 42 (1H, m) , 8. 20 (1H, d， J=2. 8Hz) , 9. 04 (1H, br s) , 11. 80 (1H, br s) .
製造例 1 2 7 -ァミノ- 3-シァノ -4 -メチル -IH-インドール
製造例 6の化合物 12. 6 g (62. 6ミリモル） をテトラヒドロフラン 100mlとメタ ノール 100mlの混液に懸濁し、 酸化白金 430mg (1. 87ミリモル） の存在下常温 3 気圧で水素添加した。 触媒を濾別、 澳縮乾固した後、 残渣に tert-ブチルメチル エーテルとへキサンの混液を加え、 結晶を濾取し、 表題化合物 10. 7 gを得た。 製造例 1 1の化合物 50. 5 g (186ミリモル） をジクロロメタン 400mlに溶解し、 窒素雰囲気下 O :でトリフルォロ酢酸 210ml (2. 76モル） を加え、 室温で 40分間 攪拌した。 反応液に— 20t:で 5 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて pH 7に調整 し、 溶媒を留去後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 澳縮乾固し、 残渣にジェチルエーテルとへ キサンの混液を加え、 結晶を濾取し、 表題化合物 24. 5 gを得た。
Ή-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) ； 2. 47 (3H， s) , 5. 07 (2H, s) , 6. 34 (1H, d, J=7. 6Hz) . 6. 64 (1H, d, J=7. 6Hz) , 8. 10 (1H, s)， 11. 70 (1H, br s) .
製造例 1 3 3-シァノベンゼンスルホニルクロリド
3-シァノア二リン 25. 0 g (212ミリモル） を水 200mlと濃塩酸 250mlの混液に加 え攪拌した。 これに亜硝酸ナトリウム 15. 5 g (223ミリモル） の水溶液 （80ml) を一 10でで滴下した。 反応液を二酸化イオウ飽和酢酸液 （二酸化硫黄を酢酸 250mlに飽和させ、 塩化第一銅 2. l gを加えた液） に水冷、 撹拌下加えた。 1時 間後反応液を氷水 500mlに注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出し、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣にジェチルエーテルとへキサンの混液を加え、 結晶を濾取し、 表題化合物 16. 0 gを得た。
■H- MR (DMSO-d6) δ (ppm) ； 7. 55 (1H, t, J=8. 0Hz) , 7. 78 (1H, dd, J=8. 0, 1. 2Hz) , 7. 86-7. 92 (2H, m) .
製造例 1 4 4-スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド
4-ァミノベンゼンスルホンアミド 25. O g (145ミリモル） を水 80mlと濃塩酸 50mlの混液に加え攪拌した。 これに亜硝酸ナトリウム 10. 5 g (152ミリモル） の 水溶液 （20ml) を— 13で〜一 10でで 15分間で滴下した。 10分後反応液を二酸化 ィォゥ飽和混液 （二酸化硫黄を酢酸 150mlと濃塩酸 12. 5mlの混液に飽和させ、 塩 化第一銅 3. 7 gを加えた液） に— 30t:で撹拌下加えた。 1時間後反応液に水水を 500ml加え、 沈殿を濾取した。 この沈殿をトルエン 450mlと酢酸ェチル 150mlの混 液に溶解し、 不溶物を濾去した後、 濾液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去し、 残渣にトルエン 100mlを加え、 結晶を濾取し、 表題化合物 20. 9 gを得 た。
'H-NMR (DMS0-d6) <5 (ppm) ； 7. 65-7. 69 (2H, m) , 7. 71-7. 78 (4H, m) .
製造例 1 5 5-ブロモ -3-ク口口- 7-二ト口- 1H-ィンドール
5—プロモー 7—ニトロ— 1 H—インドール 12. 00 g (49. 8ミリモル） のテト ラヒドロフラン溶液 （140ml) にジメチルホルムアミド 1. 4mlと N—クロロコハ ク酸イミド 6. 98 g (52. 3ミリモル） を加え、 室温で一晩攪拌した。 10%チォ硫 酸ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮乾固し、 表題化合物 14. 84 gを 得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ -(ppm) ； 7. 79 (1H, s) , 8. 15 (1H, s) , 8. 23 (1H, s)， 12. 32 (1H, br s) .
製造例 1 6 7 -アミノ- 5 -ブロモ -3-クロロ- 1H -インドール塩酸塩
製造例 1 5の化合物 14. 84 g (53. 9ミリモル） のメタノール溶液 （250ml) に 濃塩酸 70mlとスズ末 31. 97 g (269ミリモル） を加え、 室温で 80分間攪拌した。 氷冷下 5 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて pHIOに調整した後、 生じた沈殿を 據去し、 濾液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し、 7-ァミノ- 5-ブロモ -3-ク口口- 1H-ィンドール 14. 35 gを 得た。 これを酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 17mlを加えた。 生じた沈殿を濾取、 へキサンで洗浄し、 表題化合物 13. 23 gを得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ( pm) ； 5. 1 K3H. br s) , 6. 64 (1H, s) , 6. 93 (1H, s) , 7. 50 (1H, d, J=2. 0Hz) , 11. 38 (1H. br s) .
製造例 1 7 ピルビン酸ェチル 2- (4-メチル -2-ニトロフエニル）ヒドラゾン
4 -メチル -2-二トロア二リン 30. 00 g (0. 197モル) を水 110mlに懸濁し、 濃塩 酸 66mlを加えた。 これに亜硝酸ナトリゥム 16. 33 g (0. 237モル）の水溶液 (35ml) を 10で以下で滴下し、 氷冷下 40分間攪拌して、 ジァゾ二ゥム塩溶液を調製した。
2—メチルァセト酢酸ェチル 28. 43 g (0. 197モル)をエタノール 150mlと水 300ml の混液に溶解し、 氷冷下水酸化カリウム 53. 36 g (0. 808モル） の水溶液（120ml) を加えた。 続いて同温で先に調製したジァゾ二ゥム塩溶液を滴下し、 氷冷下 20 分間攪拌した。 濃塩酸を加えて PH Iに調整した後、 生じた沈殿を濾取、 水洗し、 五酸化リン上で減圧乾燥し、 表題化合物 46. 42 gを得た。
'H-NMR iDMSO-d^ δ (ppm) ； 1. 40 (3H, t, J=7. 2Hz) , 2. 23 (3H, s) , 2. 36 (3H, s) , 4. 35 (2H, Q, J=7. 2Hz) , 7. 44 (1H, dd, J=8. 8, 1. 6Hz) , 7. 93 (1H, d, J=8. 8Hz) , 8. 00 (1H, s) , 10. 87 ( br s) .
製造例 1 8 5-メチル -7-ニトロ- 1H-インドール- 2-カルボン酸ェチル
製造例 1 7の化合物 15. 92 g (60. 0ミリモル） のキシレン溶液 （320ml) にポ リリン酸 65. 33 gを加え、 一晩加熱還流した。 水と酢酸ェチルを加え、 不溶物を 濾去し、 有機層を分取した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 し、 表題化合物 7. 32 gを得た。
'H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) ； 1. 34 (3H, t, J=7. 0Hz) , 2. 47 (3H, s) , 4. 36 (2H, q, J=7. 0Hz) , 7. 35 (1H, s) , 7. 99 (1H, s)， 8. 1 K1H, s) , 11. 25 (1H, br s) .
製造例 1 9 5-メチル -7-二卜ロ- 1H-ィンドール
製造例 1 8の化合物 7. 86 g (31. 7ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液（80ml) に氷冷下 1 N水酸化ナ卜リゥム水溶液 150mlを加え、 室温で 3. 5時間攪拌した。 氷冷下 2 N塩酸を加えて pH lに調整した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮乾固し、 5— メチル— 7—ニトロ一 1 H—インドール一 2—力ルボン酸 7. 13 gを得た。 これ を 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン 160mlに溶解し、塩基性炭酸銅 716mg (3. 24ミリモル） を加え、 185でで 2時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 不溶物 を濾去し、 濾液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一で精製し、 表題化合物 4. 50 gを得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ( pm) ； 2. 46 (3H, s) , 6. 62 (1Η, d， J=2. 8Hz) , 7. 47 (1H, d, J=2. 8Hz) , 7. 87 (1H, s)， 7. 92 (1H, s)， 11. 77 (1H, br s) .
製造例 2 0 3-ブロモ -5-メチル -7-ニトロ- 1H -インドール
製造例 1 9の化合物 4. 50 g (25. 5ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液（70ml) にジメチルホルムアミド 0. 7mlと N—プロモコハク酸ィミド 4. 78 g (26. 9ミリモ ル） を加え、 室温で 70分間攪拌した。 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 濃縮乾固し、 表題化合物 6. 53 gを得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ppm) ； 2. 50 (3H, s) , 7. 67 (1Η, s) , 7. 73 (1H, s) , 8. 02 (1H, s) , 12. 10 (1H, br s) .
製造例 2 1 7 -ァミノ- 3-ブロモ -5-メチル- 1H-インドール
製造例 2 0の化合物 6. 76 g (26. 5ミリモル） をメタノール 150mlと水 75mlの混 液に懸濁し、 塩化アンモニゥム 11.34g (212ミリモル） と鉄粉 5.92g (106ミリ モル） を加えた。 8(T で 1時間攪拌した後、 不溶物を濾去した。 濾液に飽和重 曹水を加えて pH8に調整し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 表題化合物 3.30 gを得た。
Ή-丽讓- d6) δ (ppm) ； 2.24 (3H, s), 5.08 (2H, br s),, 6.20 (1H, s), 6.4K1H, s), 7.35 (1H, s), 10.86 (1H, br s).
製造例 22 6 -ァミノ- 3 -ピリジンスルホニルクロリド
クロロスルホン酸 123.8 g (1.06モル） に氷冷下 2-アミノピリジン 10.00 g (0.106モル） を少量ずつ加えた。 これに塩化チォニル 50.56 g (0.425モル） を 加え、 2.5時間加熱還流し、 さらに 150でで 7時間攪拌した。 反応液を氷水に注 ぎ、 炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和重曹水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮乾 固した。 残渣をェチルェ一テルに懸濁し、 不溶物を濾去した。 濾液を濃縮乾固 し、 残渣をェチルエーテル一へキサンから再結晶して、 表題化合物 6.58gを得 た。
製造例 23 4.7-ジブロモ -1H-ィンドール
2， 5-ジブロモニトロベンゼン 62. 0 g (0. 224モル） から特開平 7— 165708の製造例 1と同様にして表題化合物 27. 2 gを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 6.52 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.18 (1H, d, J= 8.0 Hz) , 7.26 (1H, d, J= 8.0 Hz) , 7.53 (1H， d, J= 3.2 Hz), 11.75 (1H. brs) .
製造例 24 7 -ァミノ- 4-プロモ- 1H-インドール塩酸塩
製造例 23の化合物 27. 2 g (98. 9ミリモル） のテトラヒドロフラン 溶液 （300 ml) に窒素雰囲気下- 78でで n-ブチルリチウム 1.6Mへキサン溶液 186 ml (116.3ミリモル）を滴下し、 ついで氷冷下で 1時間撹拌した。 - 78でに再び冷 却後、 ジフエニルホスホリルアジド 28 ml (0.13ミリモル）を滴下し、 - 78 で 1 時間、 ついで- 40でで 1時間撹拌した。 ナトリウム ビス（2-メトキシェトキシ） アルミニウム ハイドライド 3.4Mトルエン溶液 150gを- 40でで加えた後、 室温で 1時間撹拌した。 水 120 mlを加え、 不溶物を濾取し、 濾液をェチルエーテルで 抽出した。 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥した。 濃縮後、 残渣をェチルエーテルに溶かし 4N-塩酸酢酸ェチル溶液 50 mlを加え生じた沈殿を濾取し、 表題化合物 14. 5 gを得た。
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm) ； 6.41-6.43 (1H, m) , 6.80 (1H. d, J= 8.0 Hz) , 7.16 (IE d, J= 8.0 Hz) , 7.54 (1H, t, J= 2.8 Hz). 11.57 (1H, brs).
製造例 25 7-ブロモ -4-ク口口- 1H -ィンドール
製造例 23と同様にして、 表題化合物を得た。
'H-N R(DMS0-d6) <5 (ppm) ； 6.60-6.61 (1H, ι) , 7.04 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.32 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.53 (1H, t, J= 2.7 Hz), 11.74 (1H, brs).
製造例 26 7-ァミノ- 4 -クロロ- 1Η -インドール塩酸塩
製造例 24と同様にして、 表題化合物を得た。
'H-NMR(DMS0-d6) 6 (ppm) ； 6.54-6.55 (1H, m), 7.05 (1H, d, J= 8.1 Hz) , 7.11 (1H, d, J= 8.1 Hz) , 7.60 (1H, t, J= 2.7 Hz) , 11.82 (1H, brs).
製造例 27 5-ブロモ -2-チォフェンカルボキシアルデヒド
5-ジブ口モチォフェン 10. O g (41. 3ミリモル） のテトラヒドロフラ ン溶液 （80 ml) に窒素雰囲気下- 78でで n-ブチルリチウム 1.6Mへキサン溶液 2 7. 0 il (43. 4ミリモル）を滴下し、 同温で 10分間撹拌した。 ついで同温 にてジメチルホルムアミド 3.5 mi (45.5ミリモル） を加え、 20分間撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 0.1N塩酸水溶液、 水、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮乾固すると、 表題化合物 6. 4 gを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 7.49 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.87 (1H. d, J= 3.9 Hz), 9.81 (1H, s). 製造例 2 8 5-ブロモ -2-チォフェンカルボ二トリル
製造例 2 7の化合物 8. 2 g (43. 1ミリモル） のジメチルホルムアミド 溶液 （40ml) にヒドロキシルァミン塩酸塩 3. 3 g (5 1. 7ミリモル） と ピリジン 4. 1 g (5 1. 7ミリモル） を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 つ いで、 氷冷下 1, 1'-カルボニルジイミダゾール 34. 9 g (2 1 5. 5ミリモル） を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 0.1N塩酸水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 表題化合 物を 6. 7 g得た。
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm) ； 7.45 (1H, d, J= 4.0 Hz) , 7.84 (1H, d, J= 4.0 Hz). 製造例 2 9 5-ベンジルチオ一 2-チォフェンカルボ二卜リル
水素化ナトリウム 5 8 5mg (1 3. 4ミリモル、 5 5 %油性） をジメチル スルホキサイド 1 0mlに懸濁し、 氷冷下べンジルメルカブタン 1. 4 g (1 1. 2ミリモル） を加え 1 0分間撹拌した。 ついで、 製造例 1 4の化合物 2. 1 g
(1 1. 2ミリモル） を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 表題 化合物を 1. 5 1 g得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ( pm) ； 4.26 (2H, s) , 7.18 (1Η, d, J= 4.0 Hz) , 7.27-7.30
(5H, m), 7.83 (1H, d, J= 4.0 Hz).
製造例 30 4-ブロモ -1Η-インド一ルカルボン酸
製造例 8と同様にして製造例 2 3の化合物 5 lgから表題化合物 34 gを得 た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm) ； 6.51-6.52 (1H, m) , 7.35 (1H, d, J=8.0Hz) , 7.48 (1H, t,
J=2.8Hz), 7.66 (1H, d, J=8Hz), 11.4(1H, brs) , 13.2(1H, brs) .
製造例 3 1 7- (N- tert-ブトキシカルボニル）ァミノ- 4-ブロモ - 1H-インドール 製造例 9と同様にして製造例 30の化合物 34 gから表題化合物 32 gを得 た。
'H-NMRiCDC^) δ (ppm) ； 1.5K9H, s), 6.38-6.39 (1H, m) , 7.13 (1H, d, J=8.0Hz),
7.44-7.46 (2H, in), 9.11 (1H, brs) , 11.2(1H, brs) .
製造例 32 7- (N-tert-ブトキシカルボニル）ァミノ- 4-ブロモ -3-クロ口- 1H- インド一ル
製造例 31の化合物のテトラヒドロフラン—ジメチルホルムアミド溶液中で N -クロロコハク酸イミドと処理し、 表題化合物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm) ； 1.50 (9H, s)， 7.19 (1H. d, J=8.4Hz) , 7.45 (1H, d, J=8.4Hz), 7.62 (IE d, J=2.8Hz) , 9.08 (1H, brs), 11.4K1H, brs).
製造例 33 7-ァミノ- 4-ブロモ -3-クロ口- 1H -インドール塩酸塩
製造例 32の化合物 10. 87 g ( 31. 5ミリモル） をメタノ-ル （120ml ) に 溶解し、 濃塩酸 （20ml) を加え 60でで 40分間撹拌した。 反応終了後溶 媒を留去し、 エタノ-ルで 3回共沸留去して得られた固体を I -テルで洗い、 表題化合物
8. 5 gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 6.67 (IE d, J=8.0Hz) , 7.13 (1H, d, J=8.0Hz) , 7.65 (1H, d, J=2.8Hz) , 11.7機 brs).
製造例 34 2-ァミノ- 5 -ピリミジンスルホニルクロりド
クロロスルホン酸 21ml (0.316モル） を氷水中冷却し、 撹拌下 2-アミノビリミ ジン 3g(0.032モル） を少量ずつ加えた。 さらにチォニルクロリ ド 9.2ml (0.126 モル） を加え、 150でにて 70時間撹拌した。 反応液を室温に戻し、 水にあけ て酢酸ェチルにて抽出した。 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 濃縮乾固し、 表題化 合物を 1.7g得た。 -
'H-NMR(CDC13) δ (ppm) ； 5.97 (2H, broad) , 8.83 (2Η. s) .
実施例 1 3 -シァノ -N- (3-シァノ -4 -メチル- 1H-ィンドール - 7 -ィル）ベンゼン スルホンアミド
Figure imgf000028_0001
製造例 12の化合物 2.00 g (11.7ミリモル） をテトラヒドロフラン 60mlに溶 解し、 ピリジン 40ml (49.5ミリモル） と製造例 13の化合物 2.60 g (12.9ミリ モル） を加えた。 室温で 16時間攪拌後、 2 N塩酸を加えて pHl—2に調整し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 澳縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化 合物 3.90 gを得た。
融点 ： 220 - 221 （エタノール一 n-へキサンから再結晶）
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ρρπι) ； 2.55 (3Η, s), 6.50 (1H, d, J=8.0Hz), 6.77 (1H, d,
J=8.0Hz) , 7.71 (1H, t, J=8.0Hz) , 7.90 (1H， d, J=8. OHz), 8.05-8.13 (2H, m),
8.16 (1H, s), 10.11 (IE br s), 12.01 (1H, br s).
実施例 2 6-クロ口- N- (3-シァノ -4-メチル - 1H-ィンドール- 7-ィル) -3-ピリジ ンスルホンアミド
Figure imgf000028_0002
製造例 12の化合物 700mg (4.09ミリモル） をテトラヒドロフラン 20mlに溶解 し、 ピリジン 1.3πι1 (16.1ミリモル） と 6-クロ口- 3-ピリジンスルホニルクロリ ド 950mg (4.48ミリモル） を加えた。 室温で 2時間攪拌後、 1N塩酸を加えて p HI— 2に調整し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製し、 表題化合物 1.16 gを得た。
融点 ： 262-263で （エタノール—n -へキサンから再結晶）
■H-NMR(DMSO-d6) δ ( ρ ) ； 2.57 (3H, s), 6.55 (1H, d, J=7.6Hz) , 6.82 (1H, d,
J=7.6Hz) , 7.69 (1H, d， J=8.翻' 8.01 (IE dd, J=8.4, 2.4Hz) , 8.17 (1H, d, J=2.8Hz) , 8.60 (1H, d, J=2.4Hz) , 10.21 (lH. br s), 12.03 (1H, br s). 実施例 3 N- (3-ブロモ -5-メチル -1H-ィンドール- 7-ィル) -4-スルファモイル ベンゼンスルホンアミド
Figure imgf000029_0001
製造例 22の化合物 200fflg (0.89ミリモル） をテトラヒドロフラン 6inUこ溶解 し、 ピリジン 0.3ml (3.71ミリモル） と製造例 14の化合物 300mg (1.17ミリモ ル） を加えた。 室温で 48時間攪拌後、 1N塩酸を加えて pHl— 2に調整し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 濃縮後、 残渣にジェチルエーテルとへキサンの混液を加えて結晶 を濾取し、 表題化合物 387mgを得た。
融点 ： 196-197で （エタノール一 n—へキサンから再結晶）
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 2.24 (3H, s) , 6.60 (1Η, s) , 6.98 (1H, s) , 7.44 (1H, s), 7.55 (2H, br s) , 7.85-7.95 (4H, in), 10.13 (1H, br s) , 11.01 (1H, br s).
実施例 4 6-アミノ- N -（5-ブロモ -3-クロ口- 1H-ィンドール- 7 -ィル) - 3-ピリジ ンスルホンアミド
Figure imgf000030_0001
製造例 16の化合物 1.00 g (3.55ミリモル） をテトラヒドロフラン 25mlに懸 濁し、 水冷下ピリジン 0.86ml (10.6ミリモル） と製造例 8の化合物 718mg (3.73 ミリモル） を加えた。 室温で 3時間攪拌した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮 後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 1.27 gを得た。 融点 ： 237^付近から着色し始め、 240-242でで分解 （エタノール一水から再結
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ( ρι) ； 6.37 (1H, d, J=8.8Hz) , 6.94 (2H, br s), 6.97 (1H; s), 7.36 (1H, s), 7.54-7.57 (2H, m) . 8.16 (1H, d, J=2.8Hz), 9.94 (1H, br s), 11.17 (1H, br s).
塩酸塩 'H-NMIUDMSO - ） δ (ppm) ； 6.59 (1H, d, J=9.2Hz) , 7.00 (1H, s) , 7.40 (1H, s), 7.56 (1H, d， J=2.4Hz), 7.70 (1H, dd, J=9.2, 2.0Hz) , 8.20 (1H, d, J=2.0Hz), 10.20 (1H, br s)， 11.37 (1H. br s) .
実施例 5 N- (3-ブロモ -5-メチル -1H-ィンドール- 7-ィル） -3-シァノベンゼン スルホンアミド
Figure imgf000030_0002
製造例 21の化合物 260mg (1.16ミリモル） のテトラヒドロフラン溶液（6ml) に氷冷下ピリジン 0.19ml (2.35ミリモル） と 3 _シァノベンゼンスルホニルク ロリド 280mg (1.39ミリモル） を加え、 室温で一晩攪拌した。 0.2N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化 合物 360mgを得た。
融点 ： 148で付近から徐々に分解し始め、 163-164 で急速に分解 （エタノール —n-へキサンから再結晶）
!H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm) ； 2.25 (3H, s) , 6.54 (1Η, s) , 7.01 (1H, s) , 7.42 (1H, d， J=2.8Hz), 7.71 (1H, t, J=7.6Hz) , 7.93 (1H, d, J=7.6Hz), 8.07-8.11 (2H, m), 10.09 (1H, br s), 11.04(1H, br s).
実施例 6 N- (4-ブロモ - 1H-ィンドール- 7-ィル） -4-シ：
ミド
Figure imgf000031_0001
製造例 24の化合物 700 mg (2.8ミリモル） と 4-シァノベンゼンスルホ二 ルクロリド 685 mg (3.4ミリモル） を実施例 1と同様の操作を行い、 表題化合物 686mgを得た。
融点： 214- 216で
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 6.35 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.53 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.04 (1H, d, J= 8, 0 Hz) , 7.41 (1H, t, J= 2.8 Hz) , 7.85 (2H, d， J= 8.0 Hz) , 8.00 (2H, d， J= 8.0 Hz), 10.24 (1H, br s) , 11.19 (1H， br s).
実施例 7 6-ァミノ - N- (4-ク口口- 1H-ィンドール- 7-ィル） -3-ピリジンスルホ ンアミド
Figure imgf000032_0001
製造例 22の化合物 1330 mg(6. 4ミリモル）と製造例 12の化合物 10 00 mg(4. 9ミリモル）を実施例 1と同様の操作を行い、 表題化合物 961m gを得た。
融点： 204- 206で
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppra) ； 6.38 (1Η, d, J=9.0 Hz) , 6.43 (1H, t, J= 2.2 Hz) , 6.77 (IE d, J= 7.7 Hz) , 6.86 (2H, br s), 7.42 (1H， t, J= 2.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J= 2.6, 9.0 Hz), 8.14 (1H, d， J= 2.6 Hz) , 9.70 (1H， br s), 11.07 (1H, br s).
実施例 8 6-ァミノ- N- (3-ブロモ -4-ク口口- 1H-ィンドール- 7-ィル) -3-ピリジ ンスルホンアミドおよび塩酸塩
Figure imgf000032_0002
実施例 7の化合物 65 Omg (2. 0ミリモル） のテトラヒドロフラン溶液 (1 Oml) にジメチルホルムアミド 1mlと N-ブロモコハク酸イミド 359mg (2. 0ミリモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 0. 2 N塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層をチォ硫酸ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一で精製し、 表題化合物を 662mg得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 6.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.76 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.88 (2H, br s), 6.97 (1H, d, = 8.4 Hz), 7.52-7.56 (2H, m) 8.12 (1H， d, J= 2.4 Hz), 9.68 (1H, br s), 11.44 (1H, br s).
得られた表題化合物 66 Omgをアセトン 3 mlに溶かし、 4N-塩酸酢酸ェチル 溶液 0. 62mlを加え生じた沈殿を濾取すると表題化合物の塩酸塩が 59 Om g得られた。
融点： 267^：付近から徐々に分解
'H-NMR(DMSO-d6) δ (ppm) ； 6.65 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.78 (1H, d, J= 8.1 Hz), 6.98 (1H, d， J= 8.2 Hz), 7.57 (1H, d， J= 2.6 Hz) , 7.73 (1H, dd, J= 2.0, 9.0 Hz ), 8.15 (1H, d, J= 2.4 Hz) , 10.00 (1H, br s), 11.67 (1H, br s) . 実施例 9 N- (3-ブロモ -5-メチル -1H-ィンドール- 7-ィル） -5-シァノ -2 -チオフ エンスルホンアミド
Figure imgf000033_0001
製造例 29の化合物 1. 3 g (5. 6ミリモル） の濃塩酸溶液 （15m l ) に、 氷冷下塩素ガスを導入した。 30分間撹拌した後、 反応液を氷水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 濃縮した。 残渣を製造例 22の化合物 1. 2 g (5. 35ミリモ ル） のピリジン溶液 （6m l ) に加え、 室温で一晩撹拌した。 水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製 し、 表題化合物を 1227mg得た。
融点： 166- 169で (分解) 'H-NMR(DMSO-d6) δ ( pin) ； 2.30 (3H, s)， 6.65 (1H, s) , 7.07 (1H, s) , 7.44 (1H, s), 7.54 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.94 (1H, d. J=4.0 Hz), 10. 7 (1H, br s), 11.04 (1H, br s).
実施例 10 2 -アミノ- N - (4-ブロモ -3 -クロロ- 1H -インドール- 7-ィル) - 5 -ピリ ミジンスルホンアミド
Figure imgf000034_0001
製造例 33の化合物 712mg (2.52ミリモル）のピリジン溶液 5mlに製造例 34の 化合物 513mg(2.65ミリモル）を加え、 15時間撹拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルとテトラヒドロフラン 10:1の混合液にて抽出した。 有機層を硫酸マ グネシゥムで乾燥後濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し て表題化合物を 950mg得た。
融点： 285-289で
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm) ； 6.75 (1H, d, J=8.0Hz) , 7.19 (1H, d, J=8.0Hz), 7.59 (1H, d, J=3.0Hz), 7.65 (2H, s) , 8.37 (2H, s) . 9.82 (1H, s) , 11.43(1H, s) .

Claims

請求の範囲
1 . 一般式 （ I ) で表されるィンドール化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩あるいはそれらの水和物。
Figure imgf000035_0001
式中、 R 1は水素原子、 ハロゲン原子またはシァノ基を、 R'2および R3は同一また は相異なり水素原子、 C 1〜C 4の低級アルキル基またはハロゲン原子を、 R4 は水素原子、 C 1〜C 4の低級アルキル基を、 環 Aはシァノフエニル基、 アミ ノスルホニルフエニル基、 アミノビリジル基、 ァミノピリミジル基、 ハロゲノ ピリジル基またはシァノチォフエ二ル基を意味する。 但し、 R R2および R3 のすべてが水素原子である場合、 R2および R3が共に水素原子である場合、 また は環 Aがアミノスルホニルフエニル基で R 1および R2がともにハロゲン原子で ある場合は除く。 また、 環 Aがシァノフエニル基、 2 -ァミノ- 5-ピリジル基また は 2-ハロゲノ- 5-ピリジル基で R 1がシァノ基またはハロゲン原子である場合は、 R2および R3のうち少なくとも 1つは水素原子でないものとする。
2 . R R2および R3のうち 2つは水素原子でない請求項 1記載のインドール化 合物またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
3 . 環 Aがシァノフエニル基またはアミノスルホニルフエニル基である請求項 1または 2に記載のィンドール化合物またはその薬理学的に許容される塩ある いはそれらの水和物。
4 . 環 Aが 2-ァミノ- 5-ピリジル基である請求項 1または 2に記載のィンドール 化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
5 . 環 Aが 2-ァミノ- 5-ピリミジル基である請求項 1または 2に記載のィンド一 ル化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
6 . 環 Aが 2-ハロゲノ -5-ピリジル基である請求項 1または 2に記載のィンドー ル化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
7 . 環 Aがシァノチオフェニル基である請求項 1または 2に記載のィンドール 化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
8 . 環 Aがシァノフエニル基である請求項 1または 2に記載のィンドール化合 物またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
9 . 次の化合物から選ばれる請求項 1に記載のィンドール化合物またはその薬 理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
1 ) 3-シァノ -N- (3-シァノ -4 -メチル -1H-インドール- 7-ィル）ベンゼンスルホン アミド
2 ) 6 -クロ口- N- (3-シァノ -4-メチル -1H -ィンドール- 7-ィル) -3-ピリジンスル ホンアミド
3 ) N- (3-ブロモ -5-メチル -1H-ィンドール- 7-ィル） -4-スルファモイルベンゼン スルホンアミド
4 ) 6-ァミノ -N- (5-ブロモ -3-ク口口- 1H-ィンドール- 7-ィル） -3-ピリジンスル ホンアミド
5 ) N- (3-ブロモ - 5-メチル - 1H-ィンドール- 7-ィル） -3 -シァノベンゼンスルホン アミド
6 ) N- (4-ブロモ -1H -インドール- 7-ィル） -4-シァノベンゼンスルホンアミド
7 ) 6-ァミノ- N- (4-クロ口- 1H-インドール- 7-ィル） -3-ピリジンスルホンアミド
8 ) 6-ァミノ- N- (3 -ブ口モ -4-クロ口 - 1H-インドール- 7-ィル） - 3-ピリジンスル ホンアミド
9 ) N -（3 -プロモ- 5-メチル- 1H-ィンドール- 7 -ィル） -5 -シァノ -2-チオフェンス ルホンアミド 1 0 ) 2-ァミノ- N- (4-ブロモ -3-クロ口- 1H-インドール- 7-ィル) -5-ピリミジン スルホンアミド
1 0 . 次の化合物から選ばれる請求項 1に記載のインドール化合物またはその 薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
1 ) 3-シァノ -N -（3 -シァノ - 4 -メチル -1}1_ィンドール- 7-ィル）ベンゼンスルホン アミド
2 ) 6-クロ口- N- (3-シァノ -4-メチル- 1H-ィンドール- 7-ィル） -3-ピリジンスル ホンアミド
3 ) N- (3-ブロモ -5-メチル -1H-インド一ル- 7-ィル) -4-スルファモイルベンゼン スルホンアミド
4 ) 6 -ァミノ- N- (5-ブロモ -3 -クロ口- 1H-ィンドール- 7-ィル) - 3 -ピリジンスル ホンアミド
5 ) N- (3-ブ口モ- 5-メチル - 1H-ィンドール- 7 -ィル) -3-シァノベンゼンスルホン アミド
6 ) 6-アミノ -N- (3-ブロモ -4-ク口口- 1H-ィンドール- 7-ィル) -3 -ピリジンスル ホンアミド
7 ) N- (3-ブロモ -5-メチル -1H-ィンドール- 7-ィル） -5-シァノ -2-チォフエンス ルホンアミド
8 ) 2-アミノ- N- (4-ブロモ -3-クロ口- 1H-ィンドール- 7-ィル） -5-ピリミジンス ルホンアミド
1 1 . 請求項 1〜 1 0のいずれか一項に記載のィンドール化合物またはその薬 理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする血管新生抑制 剤。
1 2 . 血管新生抑制剤が予防 ·治療に有効な疾患の予防 ·治療剤を製造するた めに請求項 1〜 1 0のいずれか一項に記載のィンドール化合物またはその薬理 学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を使用すること。
1 3 . 請求項 1〜 1 0のいずれか一項に記載のィンドール化合物またはその薬 理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする抗腫瘍剤。
1 4 . 請求項 1〜 1 0のいずれか一項に記載のィンドール化合物またはその薬 理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする膝臓癌治療剤。
1 5 . 請求項 1〜 1 0のいずれか一項に記載のィンドール化合物またはその薬 理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする大腸癌治療剤。
1 6 . 請求項 1〜 1 0のいずれか一項に記載のィンドール化合物またはその薬 理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする胃癌治療剤。
1 7 . 請求項 1〜 1 0のいずれか一項に記載のィンドール化合物またはその薬 理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする乳癌治療剤。
1 8 . 請求項 1〜 1 0のいずれか一項に記載のィンドール化合物またはその薬 理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする前立腺癌治療 剤。
1 9 . 請求項 1〜 1 0のいずれか一項に記載のィンドール化合物またはその薬 理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする肺癌治療剤。
2 0 . 請求項 1〜 1 0のいずれか一項に記載のィンドール化合物またはその薬 理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする卵巣癌治療剤。
2 1 . 請求項 1〜 1 0のいずれか一項に記載のィンドール化合物またはその薬 理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする癌転移抑制剤。
2 2 . 請求項 1〜 1 0のいずれか一項に記載のィンドール化合物またはその薬 理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする糖尿病性網膜 症治療剤。
2 3 . 請求項 1〜 1 0のいずれか一項に記載のィンドール化合物またはその薬 理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とするリューマチ性 関節炎治療剤。
2 4 . 請求項 1〜 1 0のいずれか一項に記載のィンドール化合物またはその薬 理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする血管腫治療剤。
2 5 . 請求項 1〜 1 0のいずれか一項に記載のィンドール化合物またはその薬 理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与 し、 腫瘍、 リューマチ性関節炎または糖尿病性網膜症の部位において血管新生 を抑制することにより予防 ·治療に有効な疾患を予防 ·治療する方法。
2 6 . 請求項 1〜 1 0のいずれか一項に記載のィンドール化合物またはその薬 理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を抗腫瘍剤、 膝臓癌治療剤、 大 腸癌治療剤、 胃癌治療剤、 乳癌治療剤、 前立腺癌治療剤、 肺癌治療剤、 卵巣癌 治療剤、 癌転移抑制剤、 糖尿病性網膜症治療剤、 リューマチ性関節炎治療剤ま たは血管腫治療剤を製造することに用いる用途。
2 7 . 疾患が腫瘍、 膝臓癌、 大腸癌、 胃癌、 乳癌、 前立腺癌、 肺癌、 卵巣癌、 癌転移、 糖尿病性網膜症、 リューマチ性関節炎または血管腫である請求項 2 5 に記載の方法。
3フ
PCT/JP2000/001071 1999-02-26 2000-02-24 Sulfonamide-containing indole compounds Ceased WO2000050395A1 (en)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000600978A JP3866041B2 (ja) 1999-02-26 2000-02-24 スルホンアミド含有インドール化合物
NZ507464A NZ507464A (en) 1999-02-26 2000-02-24 Benzenesulfonamide and pyridinesulfonamide containing indole compounds for as pharmaceuticals having anti- angiogenic and/or anti-cancer properties
HU0101434A HU228787B1 (en) 1999-02-26 2000-02-24 Sulfonamide-containing indole compounds, use of them for producing pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing the same
EP00905321A EP1074542B1 (en) 1999-02-26 2000-02-24 Sulfonamide-containing indole compounds
US09/647,215 US6469043B1 (en) 1999-02-26 2000-02-24 Sulfonamide-containing indole compounds
AU26916/00A AU766936B2 (en) 1999-02-26 2000-02-24 Sulfonamide-containing indole compounds
DE60027648T DE60027648T2 (de) 1999-02-26 2000-02-24 Sulfonamide enthaltende indolderivate
CA002327253A CA2327253C (en) 1999-02-26 2000-02-24 Sulfonamide-containing indole compounds
NO20005357A NO317299B1 (no) 1999-02-26 2000-10-24 Sulfonamidholdige indolforbindelser, deres anvendelse samt farmasoytiske preparater inneholdende disse
US10/098,421 US6638964B2 (en) 1999-02-26 2002-03-18 Sulfonamide-containing indole compounds

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11049870A JP2000247949A (ja) 1999-02-26 1999-02-26 スルホンアミド含有インドール化合物
JP11/49870 1999-02-26

Related Child Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US09/647,215 A-371-Of-International US6469043B1 (en) 1999-02-26 2000-02-24 Sulfonamide-containing indole compounds
US10/098,421 Division US6638964B2 (en) 1999-02-26 2002-03-18 Sulfonamide-containing indole compounds
US10/098,420 Division US6673787B2 (en) 1999-02-26 2002-03-18 Sulfonamide-containing indole compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000050395A1 true WO2000050395A1 (en) 2000-08-31

Family

ID=12843091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2000/001071 Ceased WO2000050395A1 (en) 1999-02-26 2000-02-24 Sulfonamide-containing indole compounds

Country Status (17)

Country Link
US (3) US6469043B1 (ja)
EP (1) EP1074542B1 (ja)
JP (3) JP2000247949A (ja)
KR (1) KR100627611B1 (ja)
CN (1) CN1132814C (ja)
AT (1) ATE325094T1 (ja)
AU (1) AU766936B2 (ja)
CA (1) CA2327253C (ja)
DE (1) DE60027648T2 (ja)
DK (1) DK1074542T3 (ja)
ES (1) ES2259997T3 (ja)
HU (1) HU228787B1 (ja)
NO (1) NO317299B1 (ja)
NZ (1) NZ507464A (ja)
PT (1) PT1074542E (ja)
RU (1) RU2208607C2 (ja)
WO (1) WO2000050395A1 (ja)

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002036117A1 (en) * 2000-10-31 2002-05-10 Eisai Co., Ltd. Medicinal compositions for concominant use as anticancer atent
WO2002066073A1 (en) * 2001-02-21 2002-08-29 Eisai C0. Ltd. Method of examining effect of angionegesis inhibitor mediated by the inhibition of integrin expression
WO2003022271A1 (fr) * 2001-09-05 2003-03-20 Eisai C0. Ltd. Inhibiteur d'activation lymphocytaire et remede pour maladie auto-immune
WO2003022272A1 (en) * 2001-09-05 2003-03-20 Eisai C0. Ltd. Appetite-stimulating agents and remedies for anorexia
WO2003074045A1 (en) * 2002-03-05 2003-09-12 Eisai Co., Ltd. Antitumor agent comprising combination of sulfonamide-containing heterocyclic compound with angiogenesis inhibitor
WO2006090930A1 (ja) 2005-02-28 2006-08-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド化合物の新規併用
JP2007511531A (ja) * 2003-11-13 2007-05-10 カリフォルニア パシフィック メディカル センター 転移抑制のための抗ｐｅｃａｍ治療
WO2007086605A1 (ja) * 2006-01-27 2007-08-02 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド化合物の効果を予測する方法
WO2007123274A1 (ja) 2006-04-20 2007-11-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド化合物の新規感受性マーカー
EP1258252B1 (en) * 2000-02-03 2010-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Integrin expression inhibitors
US7754894B2 (en) 2003-09-10 2010-07-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystalline sulfonamide-containing indole compound and process for preparing the same
WO2010116550A1 (ja) * 2009-03-30 2010-10-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍組織の感受性を検査する方法
EP2364699A1 (en) 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
JP5094394B2 (ja) * 2005-04-20 2012-12-12 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
WO2024039689A1 (en) * 2022-08-15 2024-02-22 Recursion Pharmaceuticals, Inc. Heterocycle rbm39 modulators

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002017897A2 (en) * 2000-08-30 2002-03-07 Primecyte, Inc. Methods for treating tumors using sulfonyl compounds
PL374401A1 (en) * 2002-06-05 2005-10-17 F.Hoffmann-La Roche Ag 1-sulfonyl-4-aminoalkoxy indole derivatives as 5-ht6-receptor modulators for the treatment of cns-disorders
JP4719671B2 (ja) 2003-03-28 2011-07-06 コーネル・リサーチ・ファンデーション・インコーポレイテッド ミグラスタチンアナログ組成物およびその使用
WO2004091664A1 (ja) * 2003-04-18 2004-10-28 Eisai Co., Ltd. 細胞質リンゴ酸脱水素酵素阻害剤
WO2005026119A1 (ja) * 2003-09-10 2005-03-24 Eisai Co., Ltd. スルホンアミド含有インドール化合物の製造方法
US8957056B2 (en) * 2004-05-25 2015-02-17 Sloan-Kettering Instiute For Cancer Research Migrastatin analogs in the treatment of cancer
US8188141B2 (en) * 2004-09-23 2012-05-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Isomigrastatin analogs in the treatment of cancer
JP5220414B2 (ja) * 2005-08-30 2013-06-26 旭化成ファーマ株式会社 スルホンアミド化合物
AU2006318212C1 (en) * 2005-11-23 2012-08-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Oncogenic ras-specific cytotoxic compound and methods of use thereof
US7625896B2 (en) * 2005-11-25 2009-12-01 Hoffman-La Roche Inc. Pyridylsulfonamide derivatives
DE102007012284A1 (de) * 2007-03-16 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035334A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035333A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007042154A1 (de) 2007-09-05 2009-03-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20090142832A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 James Dalton Indoles, Derivatives, and Analogs Thereof and Uses Therefor
EP2817292B1 (en) 2012-02-22 2019-12-18 Sanford-Burnham Medical Research Institute Sulfonamide compounds and uses as tnap inhibitors
CN104098498A (zh) * 2014-07-30 2014-10-15 天津市斯芬克司药物研发有限公司 一种吲唑类化合物及其制备方法
CA3082972C (en) 2017-11-27 2022-10-11 Council Of Scientific & Industrial Research Indole (sulfomyl) n-hydroxy benzamide derivatives as selective hdac inhibitors
JP2021511290A (ja) 2018-01-25 2021-05-06 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド タンパク質分解のためのスルホンアミド誘導体
US20220162193A1 (en) * 2019-04-10 2022-05-26 Peloton Therapeutics, Inc. Pyrazolesulfonamides as antitumor agents

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995007276A1 (en) * 1993-09-10 1995-03-16 Eisai Co., Ltd. Bicyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
JPH08231505A (ja) * 1995-02-27 1996-09-10 Eisai Co Ltd インドール含有スルホンアミド誘導体
WO1997030706A1 (en) * 1996-02-26 1997-08-28 Eisai Co., Ltd. Composition containing antitumor agent
JPH09316053A (ja) * 1996-05-24 1997-12-09 Eisai Co Ltd スルホンアミド誘導体の製造法および中間体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9115160D0 (en) * 1991-07-12 1991-08-28 Erba Carlo Spa Methylen-oxindole derivatives and process for their preparation
US5169860A (en) * 1992-03-13 1992-12-08 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
ZA941500B (en) * 1993-03-10 1995-09-04 Lilly Co Eli Antitumor compositions and methods of treatment
JP3545461B2 (ja) * 1993-09-10 2004-07-21 エーザイ株式会社 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
RU2240826C2 (ru) * 2000-02-03 2004-11-27 Эйсай Ко., Лтд. Ингибитор экспрессии интегрина

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995007276A1 (en) * 1993-09-10 1995-03-16 Eisai Co., Ltd. Bicyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
JPH08231505A (ja) * 1995-02-27 1996-09-10 Eisai Co Ltd インドール含有スルホンアミド誘導体
WO1997030706A1 (en) * 1996-02-26 1997-08-28 Eisai Co., Ltd. Composition containing antitumor agent
JPH09316053A (ja) * 1996-05-24 1997-12-09 Eisai Co Ltd スルホンアミド誘導体の製造法および中間体

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1258252B1 (en) * 2000-02-03 2010-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Integrin expression inhibitors
WO2002036117A1 (en) * 2000-10-31 2002-05-10 Eisai Co., Ltd. Medicinal compositions for concominant use as anticancer atent
KR100829875B1 (ko) 2000-10-31 2008-05-16 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 항암제로서의 병용 의약 조성물
CN100384482C (zh) * 2001-02-21 2008-04-30 卫材R&D管理有限公司 测定通过抑制整联蛋白表达所介导的血管生成抑制剂的作用的方法
WO2002066073A1 (en) * 2001-02-21 2002-08-29 Eisai C0. Ltd. Method of examining effect of angionegesis inhibitor mediated by the inhibition of integrin expression
WO2003022271A1 (fr) * 2001-09-05 2003-03-20 Eisai C0. Ltd. Inhibiteur d'activation lymphocytaire et remede pour maladie auto-immune
WO2003022272A1 (en) * 2001-09-05 2003-03-20 Eisai C0. Ltd. Appetite-stimulating agents and remedies for anorexia
JPWO2003074045A1 (ja) * 2002-03-05 2005-06-23 エーザイ株式会社 スルホンアミド含有複素環化合物及び血管新生抑制剤とを組み合わせてなる抗腫瘍剤
WO2003074045A1 (en) * 2002-03-05 2003-09-12 Eisai Co., Ltd. Antitumor agent comprising combination of sulfonamide-containing heterocyclic compound with angiogenesis inhibitor
US7754894B2 (en) 2003-09-10 2010-07-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystalline sulfonamide-containing indole compound and process for preparing the same
JP2007511531A (ja) * 2003-11-13 2007-05-10 カリフォルニア パシフィック メディカル センター 転移抑制のための抗ｐｅｃａｍ治療
JP4897490B2 (ja) * 2003-11-13 2012-03-14 サッター・ウエスト・ベイ・ホスピタルズ 転移抑制のための抗ｐｅｃａｍ治療
EP2364699A1 (en) 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
WO2006090930A1 (ja) 2005-02-28 2006-08-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド化合物の新規併用
JP5094394B2 (ja) * 2005-04-20 2012-12-12 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
WO2007086605A1 (ja) * 2006-01-27 2007-08-02 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド化合物の効果を予測する方法
WO2007123274A1 (ja) 2006-04-20 2007-11-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド化合物の新規感受性マーカー
WO2010116550A1 (ja) * 2009-03-30 2010-10-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍組織の感受性を検査する方法
WO2024039689A1 (en) * 2022-08-15 2024-02-22 Recursion Pharmaceuticals, Inc. Heterocycle rbm39 modulators

Also Published As

Publication number Publication date
DE60027648D1 (de) 2006-06-08
ATE325094T1 (de) 2006-06-15
HU228787B1 (en) 2013-05-28
KR100627611B1 (ko) 2006-09-25
CA2327253C (en) 2007-10-16
NO20005357D0 (no) 2000-10-24
NO317299B1 (no) 2004-10-04
EP1074542A1 (en) 2001-02-07
EP1074542B1 (en) 2006-05-03
CN1132814C (zh) 2003-12-31
HUP0101434A2 (hu) 2001-09-28
AU2691600A (en) 2000-09-14
ES2259997T3 (es) 2006-11-01
US6469043B1 (en) 2002-10-22
CA2327253A1 (en) 2000-08-31
US20020128480A1 (en) 2002-09-12
US6638964B2 (en) 2003-10-28
AU766936B2 (en) 2003-10-23
JP2010180229A (ja) 2010-08-19
CN1294579A (zh) 2001-05-09
PT1074542E (pt) 2006-07-31
HUP0101434A3 (en) 2001-10-29
DE60027648T2 (de) 2007-04-05
RU2208607C2 (ru) 2003-07-20
JP3866041B2 (ja) 2007-01-10
DK1074542T3 (da) 2006-08-14
EP1074542A4 (en) 2002-02-06
KR20010042434A (ko) 2001-05-25
NZ507464A (en) 2003-10-31
NO20005357L (no) 2000-12-22
JP2000247949A (ja) 2000-09-12
US6673787B2 (en) 2004-01-06
US20020128483A1 (en) 2002-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2000050395A1 (en) Sulfonamide-containing indole compounds
JPWO2000050395A1 (ja) スルホンアミド含有インドール化合物
RU2128648C1 (ru) Производные сульфонамида, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
JP3545461B2 (ja) 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
HUP0101439A2 (hu) A II antagonistát tartalmazó nyújtott felszabadulású készítmény, valamint eljárás ennek előállítására és alkalmazása
JPWO2001047891A1 (ja) スルホンアミド含有複素環化合物
WO2001047891A1 (en) Heterocyclic compounds having sulfonamide groups
WO2001056607A1 (en) Integrin expression inhibitors
CA3067941A1 (en) Coumarin-like cyclic compound as mek inhibitor and use thereof
TW460465B (en) 1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, preparation process thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
JP4007743B2 (ja) 血管新生阻害剤
WO2007036131A1 (en) Carzole sulphamide derivatives and their preparation method
CN112390781B (zh) 二芳基取代的1,1-乙烯类化合物、制备方法及用途
CN103087061B (zh) 取代的中氮茚类化合物及其制备方法和应用
JP4516942B2 (ja) スルホンアミド含有インドール化合物
CN106565599A (zh) 2‑氨甲基吡啶基烟酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN102653521B (zh) 吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物及其制备方法和用途
CN107915726B (zh) 新型3,5-二取代1h-吲哚衍生物及其合成与应用
MXPA00010243A (en) Sulfonamide-containing indole compounds
CN117946165A (zh) 一种新型结构化合物axl抑制剂及其应用
CN116874407A (zh) 一种异吲哚啉酮衍生物、制备方法、药物组合物及应用
CN118344347A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的苯并二氧戊环化合物及其制备方法和应用
CN106543088A (zh) 一类新型sirt2蛋白抑制剂及其在制药中的用途
CN106866634A (zh) 一类具有靛红片段的吡唑希夫碱衍生物用于抗肿瘤的药物及制备法

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 00800229.0

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA CN HU JP KR MX NO NZ RU US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 26916/00

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09647215

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020007011026

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2327253

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 507464

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000905321

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2000/010243

Country of ref document: MX

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000905321

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020007011026

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 26916/00

Country of ref document: AU

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2000905321

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1020007011026

Country of ref document: KR