WO1999052530A1

WO1999052530A1 - Agents antibacteriens

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Publication number: WO1999052530A1
Application number: PCT/JP1999/001924
Authority: WO
Inventors: Yoshimi Matsumoto; Shuichi Tawara; Hitoshi Nishio; Takashi Harimoto; Ryoji Sekiyama
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-04-14
Filing date: 1999-04-09
Publication date: 1999-10-21
Anticipated expiration: 2000-10-14
Also published as: HUP0101758A2; BR9909726A; TW526062B; CN1305375A; CA2325718A1; KR20010042452A; HK1038885A1; EP1072267A4; EP1072267A1; US6369050B1; AU3168899A; AR018181A1

Description

明細書抗菌剤技術分野

この発明は、ペニシリン系抗生物質、殊にァモキシシリンと、セフエム系抗生物質、殊にセフィキシムまたはセフジ二ルとを含有することを特徴とする、呼吸器系感染症並びに呼吸器系混合感染症の予防または治療に用いる抗菌剤に関するもので、医療の分野で利用される。

背景技術

セフィキシム（以下、「 C F I X」とレ、うこともある）およびセフジニル（以下、「C F D N」とレヽうこともある）は、いずれも経口用のセフエム系抗生物質で、グラム陽性、陰性菌に広範囲な抗菌スペクトルを示し広く利用されているが、ストレプトコッカス属に属するペニシリン G耐性の肺炎球菌（ S t r e p t o c o — c c u s p n e u m o n i a e ) に対しては効果力弱レヽ。

一方、ァモキシシリン（以下、「AM P C」とレ、うこともある）は、経口用の合成ペニシリンで、上記の肺炎球菌に対しては比較的効果が強いが、グラム陰性菌、殊にモラキセラ属、へモフィルス属およびクレブシエラ属に属する菌に対しては効果が弱い。一方、 C F I X と AM P Cの併用により、ペニシリン G耐性ストレプトコッカスニューモニァ ( S t r e p t o c o c c u s p n e u m o n i a e ) に対して相乗効果があること、およびぺニシリン G耐性ストレプトコッカスニューモニァとへモフィルスインフノレエンザ (H a e m o p h i 1 u s i n f 1 u e n z — a e ) による混合感染に対して効果があることが知られている [ J . D r u g D e v . 1 9 9 3 , 6 ( S u p p 1 . 1 ) 5 — 9 ]。

また、 C F D Nと AM P C との併用により、ェンテロコッカス属菌による感染症に相乗効果があることも知られている（特開平 4 - 2 9 9 3 0号公報）。

ストレプトコッカス属、モラキセラ属、へモフィルス属およびクレブシエラ属に属する菌、例えば、ストレプトコッカスニューモニァ ( S t r e p t o c o c c u s p n e u m o n i a eノ、モラキセラ力タラ一リス（M o r a x e 1 1 a c a t a r r 一 h a 1 i s )、へモフイノレスインフノレェンザ (H a e m o p h i ― l u s i n f 1 u e n z a e ) およびクレ：シエラニユーモニァ ( K 1 e b s i e l l a p n e u m o n i a e ) などは、呼吸器系感染症を引き起こす主要な菌であり、これらの菌が単独で感染することもあるが、 2種類以上の菌によって混合感染が起きる場合もある。

これらの菌による混合感染については、治療に急を要することや、起炎菌の特定に煩雑さを伴うため、一般には起炎菌を特定する前に広い抗菌スペクトルを有する薬剤が一種類投与されるが、単独の経口用薬剤で十分な効果があるものはなく、効果が十分でない場合には、一定期間経過後さらに別の薬剤が投与されることが多い。

しかしながら、このような従来の方法では、呼吸器系感染症の症状の軽い段階で完治させることは困難であり、症状が重くなつてから注射剤投与や入院するケースもあり、それに伴う薬剤費や医療費の増加などの問題がある。

発明の開示この発明の発明者らは、ペニシリン系抗生物質、殊に AM P C と、セフエム系抗生物質、殊に C F I Xまたは C F D Nとの併用により、上記の菌による単独感染だけでなく混合感染に対しても相乗効果を示し、単独の菌による呼吸器系感染症、並びに複数の菌による呼吸器系混合感染症の予防および治療に有用な抗菌剤であることを見出した。

発明を実施するための最良の形態

この発明におけるぺニシリン系抗生物質とセフエム系抗生物質との併用により相乗効果を奏する菌としては、呼吸器系感染症を引き起こす菌であり、例えばストレプトコッカス属菌（例えば、ペニシリン G耐性あるレ、は非耐性の S t r e p t o c o c c u s p n e u m o n i a e など)、モラキセラ属菌 (例えば、 M o r — a x e l l a c a t a r r h a l i s など)、へモフィスレス属菌 (例ば、 H a e m o p h i 1 u s i n f 1 u e n z a a e など）およびクレブシエラ属菌（例えば、 K 1 e b s i e 1 1 a p n e u m o n i a e など）などが挙げられる。

この発明の抗菌剤は、これらの菌による単独感染だけでなく、これらなどから選ばれた異なる 2種類以上の属に属する菌による呼吸器系混合感染症にも有用である。

殊に、ストレプトコッカス属菌（特に、ペニシリン G耐性の s t r e p t o c o c c u s p n e u m o n i a e ) と、上 s己の他の属に属する菌との呼吸器系混合感染症に特に有用である。

この発明の抗菌剤が、有用な呼吸器系（混合）感染症としては、例えば、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、肺炎などが挙げられる。

この発明の抗菌剤に用いられるぺニシリン系抗生物質としては、例えば、ァモキシシリン、シクラシリン、タランピシリン、アンピシリン、へタシリン、フルク口キサシリン、ジクロキサシリン、クロキサシリン、ォキサシリン、バカンピシリン、レナンピシリンなどおよびそれらの塩が挙げられるが、ァモキシシリンが好ましい。

また、セフエム系抗生物質としては、例えばセフィキシム、セフジニル、セファレキシン、セフラジン、セファトリジン、セファクロノレ、セフロキサジン、セフアドロキシノレ、セフエタメットピボキシル、セフォチアムへキセチル、セフジトレンピボキシ、セフチブテン、セフテラムピボキシル、セフポドキシムプロキセチル、セフカメイトピボキシル、セフプロジル、セフロキシムァキセチルなどおよびそれらの塩が挙げられるが、セフィキシムおよびセフジニルが好ましく、セフィキシムがさらに好ましい。

上記のペニシリン系抗生物質およびセフエム系抗生物質の塩としては、例えばナトリム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、力ルシゥム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニゥム-塩、エタノールアミン塩、トリェチルァミン塩、ジシク口へキシルァミン塩等の無機または有機塩基等との塩、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の有機酸または無機酸との酸付加塩などが挙げられる。

ベニシリン系抗生物質、セフエム系抗生物質およびこれらの塩には、その水和物（例えば 3水和物など）も含まれる。

この発明の抗菌剤において、ぺニシリン系抗生物質とセフエム系抗生物質との配合比率あるいは使用比率は、組合せに用いる抗生物質の種類、病原菌の種類、感染症の程度などを勘案して定められ、通常は重量比で 2 0 ： 1 〜 1 ： 5 の範囲内から適宜決められるが、 1 0 ： 1 〜 1 ： 2 の割合が好ましく、 5 ： 1 〜 1 ： 1 の割合がさらに好ましい。

この発明は、ぺニシリン系抗生物質とセフユム系抗生物質とを併用するものであり、ペニシリン系抗生物質とセフエム系抗生物質とを混合した合剤の形態での投与もできるし、それぞれの単独製剤の形態で同時に投与することもできる。

これらの合剤や単独製剤は、通常カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉末、トローチ剤、丸剤など慣用の医薬製剤の形で経口投与することができる。

この発明の抗菌剤は、合剤であってもそれぞれの単独製剤であつても、例えばスクロース、でん粉、マンニット、ソルビット、ラクトース、グルコース、セルロース、微結晶セルロース、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビュルピロリドン、 'ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、でん粉等の結合剤、でん粉、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クェン酸カルシウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケィ酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤、クェン酸、メントール、グリシン、オレンジ末等の矯味剤、安息香酸ナトリゥム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等の保存剤、クェン酸、クェン酸ナトリウム、酢酸等の安定化剤などのような製剤化に慣用の有機または無機の各種担体を用いる常法によって、上記の剤型に製造することができる。

さらに、それぞれの単独製剤（例えば、カプセル剤や錠剤など）とした場合には、それぞれを別々のシ一トに包装して使用することもできる力例えば同一のシート [例えば P T P ( P r e s s T h r o u g h P a c k a g e ) シートやストリップシートなど] の片側にペニシリン系抗生物質製剤を、もう片側にセフエム系抗生物質製剤を、例えば、それぞれ 5 カプセルずつを包装したキットにすると力、あるいは、両製剤の 1 回治療期間（ 1 日〜 2 週間）投与量などを、同一シートに包装したキットにしておくと、患者にとって使用に便利である。

また、それぞれの製剤が細粒剤などの場合には、例えば、分包シートにぺニシリン系抗生物質製剤とセフユム系抗生物質製剤との 1 回治療期間投与量を、例えば、それぞれの 1 回投与量毎に交互に包装する力、または、それぞれの細粒剤の入った容器を同一のケース内に収納するなどのキットにしておくと、患者にとって使用に便利である。これらの包装は常法により行われる。

この抗菌剤中に含有される有効成分の量、即ち、ペニシリン系抗生物質とセフユム系抗生物質の合計投与量は、予防または疾患の過程と状態に対して所望の治療効果を発揮するのに充分な量とすべきであり、患者に対する投与量は、処置すべき個々の患者の年齢、および感染症の程度等の条件によって変化するが、一般的には有効成分 1 日当りの投与量 1 0 0 m g 〜 l 0 gが、 1 日に 1 〜 4回予防または治療のために投与される。

投与の一例としては、ァモキシシリン 2 g (力価）と、セフィキシム 4 0 0 m g (力価）またはセフジ二ル 6 0 0 m g (力価）とを、一日量として投与する。次にこの発明の効果を試験例により説明する。

試験例 1

( 1 ) 試験方法

チェッカ一ボード法 [「今日の抗生物質」、 4 1 1 頁、山ロ英世著（南山堂）参照]

(ィ）試験化合物 C F I X としてセフスパン（登録商標、藤沢薬品工業株式会社） .

C F D Nとしてセフゾン（同上）

AM P C としてサヮシリン（同上）

(口）使用菌株

S . p n e u m o n i a e

M . c a t a r r h a l i s

K . p n e u m o n i a e

Η . i n f l u e n z a e

(ハ）最小発育阻止濃度（M I C) の測定法

各抗生物質個々の M I Cおよび抗生物質を併用した場合の M l Cについては、 M. c a t a r r h a 1 i s および K. p n e — u m o n i a e はミユーラ一 ' ヒントン寒天培地（MH A，ディフコ社製）を、 S . 31 6 1 171 0 1 1 3 6 は 5 。/₀馬血液寒天（M H A + 5 %馬血液）を、 H . i n f 1 u e n z a e は M H A + 5 % 馬血液（チョコレート寒天）をそれぞれ用い、日本化学療法学会標準法に準じて測定した。菌の接種は、一夜培養菌の 1 0 0倍希釈菌液をスタンプ接種し、 3 7 °Cで 1 8時間培養（ S . p n e - u m o n i a e および H . i n f 1 u e n z a e iま 5 %灰酸 77ス培養）したものについて M I Cを測定した（単位は / / g 1 )。

( 2 ) 試験結果チェッカーボード法により、 2薬剤単独の M I Cと、両剤併用時の 2薬剤のそれぞれの M I Cを求め、下記の式によりフラクショナル ' インヒビトリ一 · コンセントレ一ション · インデックス ( f r a c t i o n a l i n h i b i t o r y c o n c e — n t r a t i o n i n d e x , 以下、「 F I C i n d e x」とレヽう）を求めた。その結果を表表 6に示す。

F I C index = +

0 0

a ₀ ： A剤単独の MI C、 b₀ : B剤単独の MI C

a. b '：両剤併用時の A剤および B剤のそれぞれの M I C

表 1 ペニシリン G耐性 S. p n e umo n i a eに対する

C F I Xと AMP Cとの併用効果

M I C (^g/ml)

菌株単 ¾b 併用 F I C

index

CFIX AMPC CFIX AMPC

FP1884 12.5 0.2 0.78 0.05 0.31

FP1885 6.25 0.78 0.1 0.39 0.52

FP1891 3.13 0.39 0.78 0.025 0.31

FP1906 12.5 0.78 1.56 0.2 0.38

表 2 M. c a t a r r h a l i sに対する C F I Xと AMP Cとの併用効果

表 3 K. p n e u m o n i a eに対する C F I X

AMP Cとの併用効果

表 4 H. i n f l u e n z a eに対する C F I Xと AMP Cとの併用効果

M I C ( ug/ml)

菌株単併用 F I C index

CFIX AMPC CFIX AMPC

17004 0.5 .4 0.125 0.5 0.38

17010 0.0625 16 ≤0.0078 2 iO.25

17016 0.125 16 0.0313 1 0.31 表 5 ペニシリン G酎性 S. p n e u m o n i a eに対する

C F D Nと AMPCとの併用効果

表 6 H. i n ί 1 u e n z a eに対する C FDNと

AMP Cとの併用効果

試験例 2

S . p n e u m o n i a e と p n e u m o n i a e の混合系における C F I X と AM P Cの併用効果（ヒト血中濃度シミュレーション系）

試験方法

j した菌液を S . p n e u m o n i a e はマックファーランド 1 ， K . p n e u m o n i a e ^まマックファーランド 1 2 の濃度に懸濁し、暖めた MHAにそれぞれ 1 0 %接種した。その菌液を素早く 9 6穴プレートに 2 0 0 μ 1 / w e 1 1 ずつ蒔いた。固化後、無菌的に a g a r b 1 o c k を取りだし、 5 %血清含有 M H B 2 0 m 1 の入ったサンプルビン中のかご（注射筒を切つて穴をあけたもの）に入れた。 1 時間 p r e i n c u b a t i - o n ( 3 7 °C、 5 % C 02 振盪培養）後、経時的に各々の血清中薬剤濃度に相当する溶液に a g a r b 1 o c k の入ったかごを移し、サンプリングタイム時に 2 ケの a g a r b 1 o c k を取りだし、 5 m l の生食中でホモジナイズした。適宜菌液を M H B にて希釈し、選択培地にコンラージした。 3 7 °C、 5 % C O ₂、 2 0時間培養後、生菌数をカウントした。

使用菌株

菌名菌株番号

S . p n e u m o n i a e F P 1 9 0 6

K . p n e u m o n i a e 1 5 0 0 4

ヒト血中濃度シミュレーション系； C F I X,; 2 0 0 m g、

AM P C ； 2 5 0 m g投与時生菌数測定用選択培地； S . p n e u m o n i a e用

M H A + 5 %馬血清 + A Z T (ァズトレオナム） l x g /m L K - p n e u m o n i a e用

MH A + V CM (バンコマイシン）

1 g / m L

試験結果

第 1 図参照

試験例 3

S . p n e u m o n i a e と M. c a t a r r h a l i s の混合系における C F I X と A M P Cの併用効果（ヒト血中濃度シミユレ一シヨン系）

前培養した菌液を S . p n e u m o n i a e はマックファ一ランド 1 の濃度に懸濁し 1 0 %を、 M . c a t a r r h a l i s はマックファーランド 1 / 2 の濃度に懸濁し 5 %を、それぞれ暖めておいた MH Aに接種した。その菌液を素早く 9 6 穴プレートに 2 0 0 μ 1 / w e 1 1 ずつ蒔いた。固化後、無菌的に a g a r b 1 o c k を取りだし、 5 %血清含有 MH B 2 0 m 1 の入ったサンプルビン中のかご（注射筒を切って穴をあけたもの）に入れた。 1時間 p r e i n c u b a t i o n ( 3 7 °C、 5 % C 0₂振盪培養）後、経時的に各々の血清中薬剤濃度に相当する溶液に a g a r b 1 o c kの入ったかごを移し、サンプリングタイム時に 2 ケの a g a r b 1 o c k を取りだし、 5 m l の生食中でホモジナイズした。適宜菌液を MH B にて希釈し、選択培地にコンラージした。 3 7 °C、 5 % C〇₂、 7 2時間培養後、生菌数をカウントした。使用菌株

菌名菌株番号

S . p n e'u m o n i a e F P 1 9 0 6

M . c a t a r r h a l i s 1 5 0 0 5

ヒト血中濃度シミュレーション系； C F I X ； 2 0 0 m g、

AM P C ; 2 5 0 m g投与時生菌数測定用選択培地； S . p n e u m o n i a e用

MH A + 5。 /。馬血清 + A Z T 1 0 μ g / m L

M . c a t a r r h a l i s用

MH A + V C M 1 μ g / m L 試験結果

第 2図参照

試験例 4

° - p n e u m o n i a e と K. p n e u m o n i a e によるマウス呼吸器混合感染に対する C F I Xと AM P Cとの併用効果試験法

感染 4 日前にシクロホスフアミド（ Z O O m g Z k g . i p ) を投与した I C R系雄性マウス（ 4 週令、一群 5 匹）に、 S . p n e u m o n i a e F P 1 9 0 6 ( 2. 0 X 1 0⁷c f u /マウスノわよひ K. p n e u m o n i a e 1 5 0 0 4 ( 5. 5 X 1 0³c f マウス）を経鼻感染させた。感染後 3， 1 8および

2 6時間後に各薬剤を 3回経口投与し、感染 2 日後に肺内生菌数を測定した。

試験結果肺内生菌数（対数）

* CFIX + AMPC (1:1) との間に有意差（Pく 0.01)

# CFIX + AMPC (1:2) との間に有意差（？<0· 01) 産業上の利用可能性

試験例 1 の結果から、 AM P C と C F I Xまたは C F D Nとの併用により、各種の呼吸器感染菌に対して相乗効果を奏すること力 Sわ力る。

また、試験例 2〜 4 の結果からこれらの菌の混合感染系において、 AM P C と C F I X との併用により、それぞれ単独使用に比ベて 2種類の菌ともに菌数の減少が認められた。

従って、この発明の抗菌剤は各種の呼吸器感染菌単独による感染症だけでなく、複数の菌による呼吸器系混合感染症、殊に、ストレプトコッカス属菌（特に、ペニシリン G耐性の S t r e p - t o c o c c u s p n e u m o n i a e ) と、 ¾U 己し 7こ他のに属する菌との呼吸器系混合感染症の予防または治療に有用である。

以下この発明を実施例により詳細に説明する。

実施例 1

( 1 ) セフィキシム、ァモキシシリン、微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを充分に混合したのち、ファーママトリックス（奈良機械製作所製）で造粒した。次いでこの粒を 4 0 ' で真空乾燥し、複式整粒機（畑鉄工所製）で整粒した。この粒にステアリン酸マグネシウムを加えて P— 1 8打錠機（畑鉄ェ所製）で打錠して、 1 錠あたり以下の成分含量を有する素錠を得た

(素錠組成）

セフィキシム l O O m g ァモキシシリン 2 5 0 m g 微結晶セルロース 9 0 m g ヒドロキシプロピノレセノレロース 8 m g ステアリン酸マグネシウム 2 m ¾.

§十 4 5 0 m g

( 2 ) ( 1 ) で得た素錠に 1錠あたり下記組成のコーティング液を、ハイコータ H C T— 5 5 (フロイント産業製）で給気温度 5 5 °C、排気温度 4 0 °Cの条件でコ一ティングしてフィルムコ一ト錠を得た。

(コーティング液組成）

ヒドロキシプロピルメチルセルロース 1 0 m g

(蒸留水）（ 1 0 0 μ 1 )

実施例 2

( 1 ) 下記重量のセフジニル、ァモキシシリン、微結晶セル口 —スおよびヒドロキシプロピルセルロースを充分に混合したのち、ファーママトリックス（奈良機械製作所製）で造粒した。次いでこの粒を 4 0 °Cで真空乾燥し、複式整粒機（畑鉄工所製）で整粒し、分級して、以下の成分含量を有する細粒剤を得た。

セフジニル 2 5 重量⁰ /₀ ァモキシシリン 5 0 重量⁰ /₀ 微結晶セルロース 2 2 重量⁰ /₀ ヒドロキシプロピノレセルロース 3 重量⁰ 実施例 3

( 1 ) セフィキシム、微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを充分に混合した後、実施例 2 ( 1 ) と同様にして細粒剤を得た後、ステアリン酸マグネシウムと共に硬カプセルに充填して、 1 カプセルあたり以下の成分含量を有する硬カプセル剤を得た。セフィキシム 1 1 3 m g ( 1 0 0 m g力価）微結晶セルロース 1 3 5 m g

ヒドロキシプロピノレセゾレロース 1 0 m g

ステアリン酸マグネシウム 2 m g

計 2 6 0 m g

( 2 ) ( 1 ) と同様にして、 1 カプセルあたり以下の成分含量を有する硬カプセル剤を得た。

ァモキシシリン 2 8 3 m g ( 2 5 0 m g力価）微結晶セルロース 7 5 m g

ヒドロキシプロピルセルロース l O m g

ステアリン酸マグネシウム 2 m g

計 3 7 0 m g

( 3 ) ( 1 ) で得られたセフィキシム含有硬カプセル剤と、（ 2 ) で得られたァモキシシリン含有硬カプセル剤とを、同一の P T P シートの片側ずつ（それぞれ 5 カプセルずつ）に充填し、包装してキットを得た。

実施例 4

実施例 3 ( 1 ) 〜（ 3 ) と同様にして、セフジニル（ 1 0 0 m g力価）含有硬カプセル剤と、ァモキシシリン（ 2 5 0 m g力価）含有硬カプセル剤が、同一の P T Pシートの片側ずつ（それぞれ 5 カプセルずつ）に充填され、包装されたキットを得た。

図面の簡単な説明

第 1 図は、 S . p n e u m o n i a e と K. p n e u m o n — i a e の混合系における C F I X と AM P Cの併用効果（ヒト血中濃度シュミレーシヨン系）を示すグラフであり、第 2図は、 S . p n e u m o n i a e と M. c a t a r r h a 1 i s の混合糸における C F I X と AM P Cの併用効果（ヒト血中濃度シュミレーシヨン系）を示すグラフである。

Claims

請求の範囲

1 . ペニシリン系抗生物質と、セフエム系抗生物質とを含有することを特徴とする、複数の菌による呼吸器系混合感染症の予防または治療に用いる抗菌剤（但し、ストレプトコッカスニューモニァとへモフィルスインフルエンザによる呼吸器系混合感染症の場合には、ァモキシシリンとセフィキシムとの併用を除く）。

2 . 呼吸器系混合感染症を引き起こす複数の菌が、ストレブトコッカス属、モラキセラ属、へモフィルス属およびクレブシェラ属から選ばれた異なる 2種類以上の属に属する菌である請求項 1記載の抗菌剤。

3 . ストレプトコッカス属、モラキセラ属、へモフィルス属およびクレブシエラ属に属する菌が、それぞれストレプトコッカスニューモニァ、モラキセラ力タラ一リス、へモフイノレスインフルェンザおよびクレブシエラニユーモニァである請求項 2記載の抗菌剤。

4 . ペニシリン系抗生物質が、ァモキシシリンである請求項 1 から 3のいずれか 1項記載の抗菌剤。

5 . セフエム系抗生物質が、セフィキシムまたはセフジ二ルである請求項 1 から 4のいずれか 1項記載の抗菌剤。

6 . セフエム系抗生物質が、セフィキシムである請求項 5記載の抗菌剤。

7 . ペニシリン系抗生物質製剤とセフユム系抗生物質製剤とが、同一シートに包装されているキット。

8 . 1 回治療期間投与分が、同一シートに包装されている請求項 7記載のキット。

9 . 1 回治療期間投与分が、同一シートに分包包装されている請求項 7記載のキット。

1 0 . ペニシリン系抗生物質製剤とセフエム系抗生物質製剤とが、別々の容器に入れられ同一ケース内に収納されているキット。

1 1 . ペニシリン系抗生物質がァモキシシリンであり、セフエム系抗生物質がセフィキシムまたはセフジ二ルである請求項 7力ら 1 0のいずれか 1項記載のキット。

1 2 . 患者に、ペニシリン系抗生物質とセフユム系抗生物質とを併用投与することを特徴とする、複数の菌による呼吸器系混合感染症の予防または治療方法（但し、ストレプトコッカスニューモニァとへモフィルスインフルエンザによる呼吸器系混合感染症の場合には、ァモキシシリンとセフィキシムとの併用投与を除く）。

1 3 . 複数の菌による呼吸器系混合感染症を予防または治療する手段として併用投与する薬剤であって、それらの合剤またはそれぞれの単独製剤を製造するための、ペニシリン系抗生物質とセフエム系抗生物質の使用（伹し、ストレプトコッカスニューモニァとへモフィルスインフルエンザによる呼吸器系混合感染症の場合には、ァモキシシリンとセフィキシムとの併用を除く）。

1 4 . 複数の菌による呼吸器系混合感染症を予防または治療するための、ペニシリン系抗生物質とセフエム系抗生物質との併用 (但し、ストレプトコッカスニューモ -ァとへモフイノレスインフルェンザによる呼吸器系混合感染症の場合には、ァモキシシリンとセフィキシムとの併用を除く）。

1 5 . ァモキシシリンと、セフジ二ルとを含有することを特徴とする、ストレプトコッカス属菌またはへモフィルス属菌による呼吸器系感染症の予防または治療に用いる抗菌剤。

1 6 . 患者に、ァモキシシリンとセフジエルとを併用投与することを特徴とする、ストレプトコッカス属菌またはへモフィルス属菌による呼吸器系感染症の予防または治療方法。

1 7 . ストレプトコッカス属菌またはへモフィルス属菌による呼吸器系感染症を予防または治療する手段として併用投与する薬剤であって、それらの合剤またはそれぞれの単独製剤を製造するための、ァモキシシリンとセフジニルの使用。

1 8 . ストレプトコッカス属菌またはへモフィルス属菌による呼吸器系感染症を予防または治療するための、ァモキシシリンとセフジエルとの併用。