RU2424801C1 - Средство для лечения инфекционных болезней - Google Patents
Средство для лечения инфекционных болезней Download PDFInfo
- Publication number
- RU2424801C1 RU2424801C1 RU2010116577/15A RU2010116577A RU2424801C1 RU 2424801 C1 RU2424801 C1 RU 2424801C1 RU 2010116577/15 A RU2010116577/15 A RU 2010116577/15A RU 2010116577 A RU2010116577 A RU 2010116577A RU 2424801 C1 RU2424801 C1 RU 2424801C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sodium salt
- antibiotics
- ampicillin
- oxacillin
- sulbactam
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 4
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims abstract description 15
- VDUVBBMAXXHEQP-ZTRPPZFVSA-M sodium;(2s,6r)-3,3-dimethyl-6-[(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl)amino]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical class [Na+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)SC21)C([O-])=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 VDUVBBMAXXHEQP-ZTRPPZFVSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 9
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 claims abstract description 9
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims abstract description 8
- OHPVYKXTRACOSQ-ZJUUUORDSA-N sulbactam pivoxyl Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)N2C(=O)C[C@H]21 OHPVYKXTRACOSQ-ZJUUUORDSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960004996 sulbactam pivoxyl Drugs 0.000 claims abstract description 7
- NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M Sulbactam sodium Chemical compound [Na+].O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)N2C(=O)C[C@H]21 NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- NDIURPSCHWTXDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC(CC(=O)NN)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC NDIURPSCHWTXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000373 tazobactam sodium Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 abstract description 3
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 abstract description 3
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 abstract description 3
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 15
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 15
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 14
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 11
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 11
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 11
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 10
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 9
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 5
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 5
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 5
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 5
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 5
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 4
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 3
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M ampicillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N 0.000 description 2
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 description 2
- 208000037041 Community-Acquired Infections Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 2
- 208000003100 Pseudomembranous Enterocolitis Diseases 0.000 description 2
- 206010037128 Pseudomembranous colitis Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 2
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 2
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- ILVPFTMKCHREDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-2-fluorobenzoate Chemical class COC(=O)C1=CC(N)=CC=C1F ILVPFTMKCHREDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 201000004537 pyelitis Diseases 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- KMEGBUCIGMEPME-LQYKFRDPSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(1r,4s)-3,3-dimethyl-2,2,6-trioxo-2$l^{6}-thiabicyclo[3.2.0]heptane-4-carboxylic acid Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)C2C(=O)C[C@H]21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 KMEGBUCIGMEPME-LQYKFRDPSA-N 0.000 description 1
- ZJZHQGPJCMNEDT-TWZKVBNYSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-6-[(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl)amino]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical group C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1.N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 ZJZHQGPJCMNEDT-TWZKVBNYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- -1 Betalactam compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010061695 Biliary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010014666 Endocarditis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- 206010023129 Jaundice cholestatic Diseases 0.000 description 1
- 206010023424 Kidney infection Diseases 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 201000005267 Obstructive Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- BYHDFCISJXIVBV-YWUHCJSESA-M amoxicillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 BYHDFCISJXIVBV-YWUHCJSESA-M 0.000 description 1
- 229960002793 amoxicillin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940043312 ampicillin / sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940098164 augmentin Drugs 0.000 description 1
- 208000009361 bacterial endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- NWOYIVRVSJDTLK-YSDBFZIDSA-L disodium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate;(1r,4s)-3,3-dimethyl-2,2,6-trioxo-2$l^{6}-thiabicyclo[3.2.0]heptane-4-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)C2C(=O)C[C@H]21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 NWOYIVRVSJDTLK-YSDBFZIDSA-L 0.000 description 1
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000003453 lung abscess Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229940127249 oral antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960003994 oxacillin sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M potassium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию комплексного средства, включающего смесь антибиотиков: ампициллиа или амоксициллиа в виде тригидрата или натриевой соли и оксациллина натриевую соль, в соотношении 1-2:1 и сульбактама натриевую соль или сульбактама пивоксил и/или клавуланат калия и/или тазобактам натрия при соотношении к сумме антибиотиков 0,05-0,7:1. Средство выполнено в форме таблеток, капсул, сухих суспензий, сиропов и в инъекционной лекарственной форме. Средство предназначено для терапии инфекционных заболеваний, в том числе при неустановленной антибиотикограмме и невыделенном возбудителе, а также при смешанной инфекции. 1 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию лекарственных средств комбинированного состава, обладающих антибактериальным действием, состоящих из двух β-лактамных антибиотиков, в частности ампициллина (или амоксициллина) и оксациллина и одного или нескольких ингибиторов β-лактамаз, например клавуланата калия, тазобактама натрия, сульбактама натрия, или его фармацевтически приемлемых производных, и предназначенных для лечения инфекционных болезней, в том числе вызванных устойчивыми к β-лактамным антибиотикам бактериями. Использование разработанных фармацевтических композиций позволяет существенно повысить эффективность лечения инфекционных заболеваний.
При проведении антибактериальной терапии в амбулаторной практике необходим рациональный выбор антибактериального препарата, обладающего наибольшим терапевтическим и наименьшим токсическим воздействием и способствующим уменьшению селекции и распространению резистентных штаммов микроорганизмов среди населения.
В медицинской практике в большинстве случаев назначение антибактериальных препаратов для лечения инфекций осуществляется эмпирически на основании этиологии инфекционного процесса и клинической картины заболевания. Определяющим фактором выбора препарата является спектр активности антибиотика: необходимо, чтобы он охватывал основных возбудителей внебольничных инфекций (Gwaltney J.M, Bisno A.L. Pharyngitis. In: Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Philadelphia 2000: 656-62.
В настоящее время антибиотики из группы β-лактамов, в частности, пенициллины по-прежнему наиболее часто используются в медицинской практике, так как являются наименее токсичным антибиотическими препаратами (в отдельных случаях доза может быть превышена в 10-20 раз) и охватывают широкий спектр возбудителей заболеваний. Однако широкое использование антибиотиков в неадекватных дозировках привело к значительному увеличению числа резистентных бактериальных штаммов среди клинически важных бактерий (Staphylococcus, в том числе S. aureus и S. Pneumoniae, Salmonella, Enterobacteriaceae и Pseudomonas и др.), что существенно снижает эффективность антибиотикотерапии.
Несмотря на наличие в арсенале врачей большого количества высокоэффективных антибактериальных препаратов, борьба с инфекциями в настоящее время представляет большие трудности. Это, прежде всего, связано с широким распространением резистентных форм микроорганизмов, снижающих эффективность антибактериальных препаратов.
Развитие и распространение устойчивости микроорганизмов к данной группе антибиотиков является серьезной угрозой существующей системе здравоохранения. Ведущим механизмом устойчивости считается гидролиз указанных препаратов ферментами β-лактамазами микроорганизмов, продуцирующих указанные ферменты (известно более 500 β-лактамаз).
Существует два пути преодоления устойчивости патогенной микрофлоры, связанной с продукций β-лактамаз: создание пенициллиназоустойчивых β-лактамов (метициллин, оксациллин), а также разработка комбинированных препаратов, включающих β-лактамные антибиотики и ингибиторы β-лактамаз.
Ампициллин - антибиотик группы аминопенициллинов широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие за счет подавления синтеза клеточной стенки бактерий. Разрушается β-лактамазами. Активен в отношении грамположительных аэробных бактерий: Staphylococcus spp. (за исключением штаммов, продуцирующих пенициллиназу), Streptococcus spp. (в т.ч. Enterococcus spp.), Listeria monocytogenes; грамотрицательных аэробных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Bordetella pertussis, Proteus mirabilis, некоторых штаммов Haemophilus influenzae. Ампициллин используется при инфекционно-воспалительных заболеваниях, вызванные чувствительными к ампициллину микроорганизмами, в т.ч.: инфекции дыхательных путей (в т.ч. бронхит, пневмония, абсцесс легкого); инфекции ЛОР-органов (в т.ч. тонзиллит); инфекции желчевыводящих путей (в т.ч. холецистит, холангит); инфекции мочевыводящих путей (в т.ч. пиелит, пиелонефрит, цистит); инфекции ЖКТ (в т.ч. сальмонеллоносительство); гинекологические инфекции; инфекции кожи и мягких тканей; перитонит; сепсис, септический эндокардит; менингит; ревматизм; рожа; скарлатина; гонорея и др.
Амоксициллин - антибиотик группы аминопенициллинов, который при пероральном использовании обладает лучшими фармакокинетическими параметрами по сравнению с ампициллином. Во всем мире является ведущим пероральным антибиотиком. По спектру активности близок к ампициллину, но лучше действует на S. pneumoniae и H. pylori. Как и ампициллин, разрушается β-лактамазами. По сравнению с ампициллином всасывается в ЖКТ в 2-2,5 раза лучше, биодоступность не зависит от приема пищи. Создает более высокие и более стабильные концентрации в крови.
Оксациллин - пенициллиназоустойчивый полусинтетический антибиотик из группы пенициллинов. Принципиальным отличием оксациллина является его устойчивость к стафилококковым β-лактамазам. Оксациллин является конкурентным ингибитором β-лактамаз (Сидоренко С.В. Аминопенициллины и ингибиторы бета-лактамаз. Антибиотики и химиотерапия, 2006, 51, 5, с.22-28). Благодаря этому оксациллин оказывается высокоактивным в отношении подавляющего большинства штаммов стафилококков (включая пенициллинорезистентный S. aureus - PRSA) - возбудителей внебольничных инфекций. Оксациллин применяют при подтвержденных или предполагаемых стафилококковых инфекциях различной локализации. В связи с кислотоустойчивостью эффективен при приеме внутрь. Оксациллин используется при инфекционно-воспалительных заболеваниях, вызванных микроорганизмами, продуцирующими пенициллиназу (главным образом стафилококками), или при подозрении на такого рода инфекцию (в т.ч. синуситы, инфекции кожи и мягких тканей, инфекции костей и суставов, бактериальный эндокардит, бактериальный менингит) (Ныс П.С., Курочкина В.Б., Скляренко А.В., Вейнберг Г.А. Беталактамные соединения. Взаимосвязь структуры и биологической активности. Антибиотики и химиотерапия, 2000; 11: стр.36-42). В настоящее время по-прежнему в отношении Staphylococcus spp., чувствительных к метициллину, оксациллин занимает лидирующее положение.
Необратимые ингибиторы β-лактамаз (клавулановая кислота, тазобактам и сульбактам) имеют сходный спектр ингибирующей активности. При этом установлено, что сульбактам имеет ряд преимуществ перед другими ингибиторами. Во-первых, сульбактам в меньшей степени индуцирует продукцию хромосомных β-лактамаз, характеризуясь низкими темпами роста резистентности микроорганизмов. Во-вторых, сульбактам обладает в отличие от других ингибиторов значительной устойчивостью к изменениям pH раствора и в условиях инфекционно-воспалительного процесса, протекающего со значительными вариациями кислотности среды активнее проникает в ткани. В-третьих, сульбактам обладает высокой степенью абсорбции в желудочно-кишечном тракте (биодоступность сульбактама пивоксила при приеме внутрь составляет 85%); в отличие от клавулановой кислоты устойчив к метаболизму и выводится преимущественно в неизмененном виде, что определяет минимальную вероятность возникновения нежелательных реакций со стороны печени и желчевыводящих путей; устойчив в водных растворах (возможность длительного хранения) (Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии (Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова, Смоленск, 2007).
Клавулановая кислота обеспечивает стойкий инактивированный комплекс с β-лактамазами и обеспечивает устойчивость ампициллина к воздействию β-лактамаз, продуцируемых микроорганизмами. После приема клавулановая кислота хорошо всасываются из ЖКТ, прием пищи не влияет на степень всасывания. Клавулановая кислота выводится путем клубочковой фильтрации, частично в виде метаболитов.
В настоящее время в медицинской практике используется несколько препаратов β-лактамных антибиотиков, содержащих аминопенициллины и ингибиторы β-лактамаз («ингибитор-защищенные» пенициллины): Аугментин (амоксициллин/клавулановая кислота), Уназин (ампициллин/сульбактам), Трифамокс (амоксициллин/сульбактам). Эти препараты представляют собой фиксированные комбинации полусинтетических аминопенициллинов с ингибиторами β-лактамаз, которые необратимо связывают различные β-лактамазы и таким образом защищают пенициллины от разрушения этими ферментами. В результате резистентные к пенициллинам штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к комбинации данных лекарственных средств с ингибиторами. Спектр природной активности ингибиторозащищенных β-лактамов соответствует содержащимся в их составе пенициллинам; различается только уровень приобретенной устойчивости. Недостатком указанных препаратов является более высокая токсичность ингибиторов β-лактамаз по сравнению с токсичностью пенициллинов, что способствует развитию нежелательных лекарственных реакций. При использовании комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты возможно развитие аллергических реакций: диспепсические явления, нарушения функции печени (гепатит, холестатическая желтуха), псевдомембранозный колит. При использовании комбинации ампициллина и сульбактама возможны аллергические реакции, диарея, тошнота, рвота, боли в эпигастрии, кишечные колики, сонливость, недомогание, головная боль, редко - энтероколит и псевдомембранозный колит (Garcia Rodriguez L.A., Stricker B.H., Zimmerman H.J. Risk of acute liver injury associated with the combination of amoxicillin and clavulanic acid. Arch Intern Med 1996; 156: 1327-1332.).
Наиболее близким аналогом настоящего изобретения является препарат Ампиокс, который представляет собой фиксированное сочетание натриевых солей ампициллина и оксациллина в отношении для парентерального введения 2:1 и ампициллина тригидрата и оксациллина натриевой соли в соотношении 1:1 в виде капсул. Пероральная лекарственная форма (капсула) содержит 0,25 г смеси ампициллина тригидрата и оксациллина натриевой соли в соотношении 1:1; лекарственная форма для инъекций (порошок для приготовления раствора во флаконе) содержит 0,2-0,5 г смеси ампициллина натриевой соли и оксациллина натриевой соли в соотношении 2:1. Ампиокс имеет преимущества перед каждым из входящих в его состав компонентов: более широкий спектр действия, большую бактерицидность, замедленное развитие устойчивости флоры к препарату. Наблюдаемый синергизм объясняют связыванием оксациллином β-лактамаз, обычно препятствующей проявлению активности ампициллина в отношении пенициллиназообразующих грамотрицательных возбудителей. Лекарственная композиция ампиокса (ампициллина тригидрата и натриевой соли оксациллина) в виде желатиновых капсул описана в патенте RU 2266106. Однако в последние годы появились сведения о росте количества устойчивых к Ампиоксу штаммов микроорганизмов. Кроме того, Ампиокс признан нерациональной комбинацией, в которой дозы ампициллина и оксациллина значительно ниже терапевтических (Л.И.Дворецкий, С.В.Яковлев. Ошибки в антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике. Лечащий врач, 2003, №8).
Задачей настоящего изобретения является создание антибактериального лекарственного средства широкого спектра действия, предназначенного для терапии инфекционных заболеваний.
Поставленная задача решается следующим образом:
Предложена фармацевтическая композиция для лечения инфекционных болезней, включающая смесь антибиотиков: ампициллин или амоксициллин в виде тригидрата или натриевой соли и оксациллина натриевую соль, в соотношении 1-2:1 и сульбактама натриевую соль или сульбактама пивоксил, и/или клавуланат калия, и/или тазобактам натрия при соотношении к сумме антибиотиков 0,05-0,7:1.
Фармацевтическая композиция может быть выполнена в форме таблеток, капсул, сухих суспензий, сиропов и в инъекционной лекарственной форме.
Указанная композиция объединяет спектр действия аминопенициллина и оксациллина и обеспечивает высокую устойчивость к действию различных β-лактамаз, обусловленную сочетанием действия пенициллиназоустойчивого оксациллина и ингибиторов β-лактамаз.
Для обеспечения терапевтических концентраций антибиотиков в плазме крове в данном изобретении предлагается увеличение содержания активных ингредиентов в разовой дозе по сравнению с аналогом - Ампиоксом. Выбранный интервал дозировок средства обеспечивает создание в плазме крови терапевтической концентрации антибиотиков в совокупности проявляющей бактерицидный эффект на протяжении необходимого временного интервала. Кроме того, происходит уменьшение количества нежелательных лекарственных реакций, обусловленных ингибиторами β-лактамаз за счет снижения их концентрации при комбинации с оксациллином, являющегося конкурентным ингибитором.
Предлагаются фармацевтические композиции, включающие:
1. Инъекционная форма. Предложена фармацевтическая композиция, включающая ампициллина натриевую соль, или амоксициллина натриевую соль и оксациллина натриевую соль в соотношении 2:1 и сульбактама натриевую соль, и/или клавуланат калия, и/или тазобактам натрия в соотношении к сумме антибиотиков 0,05-0,7:1 при суммарном содержании активных ингредиентов 0,2-4 г в разовой дозе.
2. Пероральные формы (капсулы, таблетки, в том числе диспергируемые). Предложена фармацевтическая композиция, включающая ампициллина тригидрат или амоксициллина тригидрат и оксациллина натриевую соль в соотношении 1:1, а также сульбактама пивоксил и/или клавуланат калия в соотношении к сумме антибиотиков 0,05-0,7:1 при суммарном содержании активных ингредиентов 0,25-1 г в разовой дозе.
3. Детские формы: сухие суспензии, сиропы, включающие ампициллина тригидрат или амоксициллина тригидрат и оксациллина натриевую соль в соотношении 1:1, а также сульбактама пивоксил и/или клавуланат калия в соотношении к сумме антибиотиков 0,05-0,7:1 при суммарном содержании активных ингредиентов 0,25-0,75 г в разовой дозе.
Все составы получены традиционными методами, описанными в литературе.
Техническим результатом является обеспечение нового уровня решения проблемы эмпирического выбора антибиотического средства широкого спектра действия, обладающего низкой системной токсичностью и соблюдения адекватного химиотерапевтического режима назначения, а именно для терапии инфекционных заболеваний, в том числе при неустановленной антибиотикограмме и невыделенном возбудителе, а также при смешанной инфекции.
Данное изобретение, описывающее ряд фармацевтических композиций, содержащих два β-лактамных антибиотика и один или несколько ингибиторов β-лактамаз для создания парентеральных и пероральных лекарственных форм, позволяет решить актуальные проблемы повышения эффективности и безопасности лечения инфекций, чувствительных к данным антибиотикам, в том числе вызываемых микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазы. Средство может быть использовано для лечения сепсиса, эндокардита, послеродовой инфекции, инфекций дыхательных путей, при ангинах, холангите, холецистите, пиелите, пиелонефрите, цистите, инфицированных ранах, инфекциях кожи и др. особенно при неустановленной антибиотикограмме и невыделенном возбудителе, при смешанной инфекции, вызванной чувствительными и нечувствительными к бензилпенициллину стафилококками или стрептококками и грамотрицательными бактериями, при ожоговой болезни, инфекциях почек. Может применяться для профилактики гнойных послеоперационных осложнений при хирургических операциях и для профилактики и лечения инфекций у новорожденных.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
| Пример №1. | ||
| Инъекционная форма | ||
| Состав на один флакон | 0,55 г | 1,1 г |
| Ампициллина натриевая соль | ||
| (или амоксициллина натриевая соль) | 0,3335 г | 0,6665 г |
| Оксациллина натриевая соль | 0,1665 г | 0,3335 г |
| Сульбактама натриевая соль (и/или клавуланат калия, | ||
| и/или тазобактам натрия) | 0,05 г | 0,1 г |
Пример №2.
Состав на одну капсулу:
| Ампициллина тригидрат | 0,1250 г | 0,2500 г |
| Оксациллина натриевая соль | 0,1250 г | 0,2500 г |
| Сульбактама пивоксил (и/или клавуланат калия) | 0,0500 г | 0,1000 г |
| Крахмала картофельного | 0,079226 г | 0,1584 г |
| Сахар (сахароза) | 0,025974 г | 0,0520 г |
| Тальк | 0,003700 г | 0,0074 г |
| Магния стеарат | 0,003700 г | 0,0074 г |
| Примеллоза | 0,007400 г | 0,0148 г |
| Капсулы твердые желатиновые | ||
| Масса содержимого капсулы: | 0,4200 г | 0,8400 г |
Claims (2)
1. Средство для лечения инфекционных болезней, включающее смесь антибиотиков: ампициллин или амоксициллин в виде тригидрата или натриевой соли и оксациллина натриевую соль в соотношении 1-2:1 и сульбактама натриевую соль или сульбактама пивоксил, и/или клавуланат калия, и/или тазобактам натрия при соотношении к сумме антибиотиков 0,05-0,7:1.
2. Средство по п.1 выполнено в форме таблеток, в том числе диспергируемых капсул, сухих суспензий, сиропов и в инъекционной лекарственной форме.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010116577/15A RU2424801C1 (ru) | 2010-04-27 | 2010-04-27 | Средство для лечения инфекционных болезней |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010116577/15A RU2424801C1 (ru) | 2010-04-27 | 2010-04-27 | Средство для лечения инфекционных болезней |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2424801C1 true RU2424801C1 (ru) | 2011-07-27 |
Family
ID=44753394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010116577/15A RU2424801C1 (ru) | 2010-04-27 | 2010-04-27 | Средство для лечения инфекционных болезней |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2424801C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104644629A (zh) * | 2015-01-27 | 2015-05-27 | 华北制药股份有限公司 | 一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂及其制备方法 |
| RU2786919C1 (ru) * | 2022-04-14 | 2022-12-26 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита С-П." | Способ лечения болезней бактериальной этиологии у животных |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2007108875A (ru) * | 2004-08-13 | 2008-09-20 | Шеринг-Плоу Лтд. (CH) | Фармацевтическая композиция |
-
2010
- 2010-04-27 RU RU2010116577/15A patent/RU2424801C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2007108875A (ru) * | 2004-08-13 | 2008-09-20 | Шеринг-Плоу Лтд. (CH) | Фармацевтическая композиция |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ампициллин + Оксациллин, РЛС. Энциклопедия лекарств, №16, 2008, с.106, 107. * |
| Клинико-фармакологическая характеристика маоксициллина/сульбактама. Карпов О.И. Инфекционные заболевания. Пульмонология. Оториноларингология, ОРВИ, №19 (114) [Найдено в Интернете <www.pharmateca.ru> Найдено 28.01.2011]. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104644629A (zh) * | 2015-01-27 | 2015-05-27 | 华北制药股份有限公司 | 一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂及其制备方法 |
| RU2786919C1 (ru) * | 2022-04-14 | 2022-12-26 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита С-П." | Способ лечения болезней бактериальной этиологии у животных |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Brook | Microbiology and principles of antimicrobial therapy for head and neck infections | |
| US9012442B2 (en) | Compositions for combating beta-lactamase-medicated antibiotic resistance using beta-lactamase inhibitors useful for injection | |
| Bush et al. | Ureidopenicillins and beta-lactam/beta-lactamase inhibitor combinations | |
| US8461143B2 (en) | Stabilizing compositions for antibiotics and methods of use | |
| CN1200672A (zh) | 药物制剂 | |
| RU2524665C2 (ru) | Композиции и способы лечения, включающие цефтаролин | |
| EP0938312A1 (en) | Use of a combination of amoxycillin and clavulanate in the manufacture of a medicament for the treatment drug-resistant streptococcus pneumonia | |
| CN113194943B (zh) | 一种具有稳定性和抑菌活性的含有头孢噻肟舒巴坦或头孢噻肟他唑巴坦的药物组合物 | |
| NEU | Amoxicillin | |
| US4749568A (en) | Rubradirin treatment of methicillin-resistant staph | |
| Brook | Microbiology and management of intra‐abdominal infections in children | |
| Rusu et al. | The new fifth-generation cephalosporins–a balance between safety and efficacy | |
| RU2424801C1 (ru) | Средство для лечения инфекционных болезней | |
| Balbisi | Cefditoren, a new aminothiazolyl cephalosporin | |
| Fazulbhoy et al. | A comparative analysis of amoxicillin and cefuroxime | |
| Neu | Penicillins--new insights into their mechanisms of activity and clinical use | |
| Wong | Cefpodoxime proxetil (Vantin®) | |
| Vaidya et al. | Chemistry and pharmacology of β-lactam analogs | |
| EP1368010A2 (en) | Antibacterial compositions which contain oxapenem-3-carboxylic acids and antibiotics | |
| EP1072267A1 (en) | Antibacterial agents | |
| Renzini et al. | The microbiological properties of a dicloxacillin-hetacillin combination | |
| Neu | Antimicrobial agents: The old and the new | |
| KAMMER | Β-lactam antibiotics in clinical medicine | |
| Wise | Use of antibiotics. Penicillins | |
| JPH06234640A (ja) | β−ラクタマーゼ耐性抗生物質の組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120428 |