WO1998008820A1 - Benzenesulfone compounds and salts thereof - Google Patents

Description

明細書 ベンゼンスルホン化合物又はその塩 技術分野

本発明は， 医薬， 殊にロイコ ト リェン （L Ts ) 拮抗作用及び 卜口 ンボキサン （TX ) A ₂拮抗作用を併有し， これらのメディ エー夕一 が関与する疾患の予防又は治療剤として有用な新規なベンゼンスル ホン化合物又はその塩， 更に該化合物を有効成分とする医薬組成物 に関する。 背景技術

従来， 喘息に関して様々な症例が挙げられており， 消化不良性喘 息， アレルギー性喘息， ア ト ピー性喘息， 気管支喘息， 細菌性喘息， 心臓喘息等がある。 特に気管支喘息は上記症例の中でも多くの患者 が存在しており， 予防 ·治療薬又は方法の研究が進められている。 気 管支喘息に対する薬剤として気管支拡張作用又は抗炎症作用の 2つの 面から研究され， 現在まで多くの治療剤 ·予防剤が開発されている。 上記の気管支拡張薬としては 3 ₂刺激剤， メチルキサンチン， 抗コリ ン剤が挙げられ， また抗炎症薬としてステロイ ド， メディエーター 抑制剤が挙げられる。 しかし， 現在の喘息薬の欠点と して気管支拡 張薬は副作用が強いこと， 抗炎症薬は治療 · 予防効果の有効性が他 の薬剤と比較して低いことから， 両方の欠点を補う良好な喘息予防 · 治療薬が要望されている。

近年， 抗炎症薬のうちメディエーター抑制剤. 例えば PAF拮抗薬， トロンボキサン A ₉ (TXA ₂) 拮抗 合成阻害薬， 並びにロイコ ト リ ェン （L T s) 拮抗薬が喘息へ適応され， その有効性が認められつつ ある。 しかし， これらの薬剤単独では喘息の治療効果 （薬剤の有効 率が中等度改善以上） がそれぞれ約 50 %前後であると報告されてお り （医学のあゆみ， 168 (4) , 295 (1994) 及び医学のあゆみ， 164 (4) , 225 (1993)) ， 喘息患者それぞれにおいて， 主要な原 因となっているメデイエ一タ一が異なるため， 従来の単一のメディ ェ一ター抑制薬では高い有効率を得るこ とは難しいことが指摘され ている。

特に喘息病態の進展において， LTsと TXAQの両メディエーター は炎症反応の増悪化及び気道収縮作用による気道抵抗上昇を強力に 誘導し， 更に TXA₂は気道過敏症へも関与することが知られており， この 2つのメディェ一ターを併せて抑制することにより， 有効率の向 上はもちろんのこと， 両メディェ一ター抑制作用の相乗効果により， 優れた喘息病態改善効果が得られることが期待されている。 実際， 動物モデルでは LTs抑制薬と TXA₂抑制薬との併用により単独投与 より高い効果が得られることを確認しており， 臨床においてもこれ らの LTs抑制薬と TXA₂抑制薬の 2剤併用が試みられている。 しか しながら， 2剤併用は併用による予想外の副作用が危惧され， また経 済性， 利便性等の点からも改善が望まれている。

このような観点より， 最近 LTsと TXA₂の両メディエータ一抑制 薬の研究が行われており， 既にいくつかの化合物が報告されている。 例えば， 特開平 4— 154766号公報には， TXA₂拮抗作用と LTs拮 抗作用を併せ持つ下式で示されるフュノキシ酢酸誘導体が開示され ている。 また， 特開平 5 - 279336号公報， 特開平 3— 258759号公 報及び特開平 5— 262736号公報にも TXA₂及び LTsに拮抗するフヱ ノキシ酢酸誘導体が開示されている。 しかしながら， 臨床的に有用 性が確認された LTsと TXA₂の両メディエー夕一抑制薬はまだ報告 されておらず， 高い抑制作用と良好な経口吸収性を有する両メディ エーター抑制薬の創製が切望されている。

一方， 特開平 5— 105664号公報， 特開平 5 - 105665号公報， 特 開平 5— 25135号並びに EP 233763号公報には， ロイコ ト リェン 拮抗作用を有するキノ リ ン誘導体が開示されている。 中でも特開平 5― 105665号公報には下式で示される口ィコ ト リエン拮抗薬として 開発中の MK - 476の治験番号を有する化合物 （実施例 161 ) が開 示されている。

しかしながら， これらのキノ リ ン誘導体は， L T s拮抗作用を有す るものの， T XA ₂拮抗作用を有しておらず， 多重メデイエ一ター抑 制薬では無い点において， 本願発明化合物とは有用性を全く異にす る。 また， 本願発明化合物はベンゼンスルホン若しく はベンゼンス ルホンァミ ド構造を有する点でこれらの化合物とは構造を異にする。 発明の開示

本発明は， TXA ₂拮抗作用と LTs拮抗作用を併せもつ多種メディ エーター抑制薬として有用な化合物及び該化合物を有効成分とする 医薬の提供を目的とするものである。

本発明者らは 2種以上のメディエーターを抑制する薬剤 （多種メディ エータ一抑制薬） を創製することにより， 多種メディエーター抑制 薬が有効率の高い喘息等のァレルギ一疾患に有効な薬剤となり うる と考え， 特に TXA ₀拮抗作用と L Ts拮抗作用の両作用を併せもつ場 合に抗喘息薬と して相乗的な治療効果が期待できると予想し， 鋭意 研究を重ねてきた。 その結果， 下記一般式 （ I ) で示される新規な ベンゼンスルホン化合物又はその塩が上記 2つの作用を併せもち， 且 つ良好な経口吸収性を有することを見いだし， L Ts及び TXA。両メ ディェ一タ一抑制薬と して広範囲に有効且つ強力な抗喘息薬となり うることを知見して， 本発明を完成した。

すなわち， 本発明は， 下記一般式 （ I ) で示されるベンゼンスル ホン化合物又はその塩， 該化合物を有効成分とする医薬組成物， 好 ま し く はロイ コ ト リ ェン及び ト ロ ンボキサン A ₂両拮抗剤に関する。

(式中の記号は以下の意味を示す。

B ： 置換されていてもよいキノ リ ル基，

D ： 置換されていてもよいフ ェ ニル基， E ：式 で示される

基

A¹ , A² : いずれか一方は， 置換されていてもよいメチレン基又は 置換されていてもよいエチレン基であり， 他方は単結合， 置換され ていてもよいメ チレン基又は置換されていてもよいエチレン基であ り， 但し， 1が 1且つ Yが置換されていてもよいフヱニレン基である ときは， A¹と Α がと もに単結合であってもよ く ，

X ： 酸素原子又は硫黄原子，

Υ：置換されていてもよいフエニレン基， 置換されていてもよいフエ 二レンォキシ基又は置換されていてもよいスピロシク ロプロ ピニル 基，

Ζ :式一 CH = C H— , 式一 CH₂— CH₂—， 式— CH₂0 -又は式— 0一 CH_n—で示される基，

R ： エステル残基で置換されていてもよいカルボキシル基又はテ ト ラゾリル基，

1 , n , p , q ： 同一又は異なって 0又は 1 ,

m ： 1 , 2， 又は 3 )

上記一般式 （ I ) に示される化合物のう ち， 好ま しい化合物と し ては，

( 1 ) B力 ハロゲン原子， 水酸基， 低級アルコキシ基， シァノ基， ア ミ ノ基， モノ若し く はジ—低級アルキルア ミ ノ基， ニ ト ロ基及 び低級アルキル基 （該低級アルキル基は， ハロゲン原子， 水酸基， 低級アルコキシ基， シァ ノ基， ア ミ ノ基， モノ若し く はジー低級 アルキルア ミ ノ基， ニ ト ロ基， ァ リ ールォキシ基及びァラルキル ォキシ基から選択される基で置換されていてもよい） から選択さ れる基で置換されていてもよいキノ リ ル基であり， D力 ハロゲ ン原子， 水酸基， 低級アルコキシ基， シァノ基， ア ミ ノ基， モノ 若しく はジ -低級アルキルァ ミ ノ基， ニ ト口基及び低級アルキル 基 （該低級アルキル基は， ハロゲン原子， 水酸基， 低級アルコキ シ基， シァノ基， ア ミ ノ基， モノ若し く はジー低級アルキルア ミ ノ基， ニ ト ロ基， ァ リ ールォキシ基及びァラルキルォキシ基から 選択される基で置換されていてもよい） から選択される基で置換 されていてもよいフエニル基であり， Yにおける置換されていて もよいフエ二レン基， 置換されていてもよいフエ二レンォキシ基 又は置換されていてもよぃスピロシク ロプロ ピル基が， それぞれ ハロゲン原子， 水酸基， 低級アルコキシ基， シァノ基， アミ ノ基， モノ若し く はジ—低級アルキルァ ミ ノ基， 二 トロ基及び低級アル キル基 （該低級アルキル基は， ハロゲン原子， 水酸基， 低級アル コキシ基， シァノ基， ア ミ ノ基， モノ若し く はジー低級アルキル ア ミ ノ基， ニ トロ基， ァ リ ールォキシ基及びァラルキルォキシ基 から選択される基で置換されていてもよい） から選択される基で 置換されていてもよいフヱニレン基， フエニレンォキシ基又はス ピロンク ロプロピル基であり， 且つ， A¹, こおける， 置換され ていてもよいメチレン基又は置換されていてもよいェチレン基が， それぞれハロゲン原子， 水酸基， 低級アルコキシ基， ァリ ール基 及び低級アルキル基 （該低級アルキル基は， ハロゲン原子， 水酸 基， 低級アルコキシ基， ア ミ ノ基， モノ若しく はジー低級アルキ ルァ ミ ノ基， ァリ ールォキシ基及びァ リール基から選択される基 で置換されていてもよい） から選択される 1以上の基で置換され ていてもよいメチレン基又はェチレン基であるベンゼンスルホン 化合物又はその製薬学的に許容される塩，

( 2 ) B力く， ハロゲン原子で置換されていてもよい 2—キノ リル基であ り， D力、'， ハロゲン原子， 低級アルコキシ基， ニ トロ基及びハロ ゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基から選択される 基で置換されていてもよいフエニル基であり， Y力く， ハロゲン原 子及び低級アルコキシ基から選択される基で置換されていてもよ いフエ二レン基， フエ二レンォキシ基又はスピロンクロプロピル 基であり， A¹, A が， いずれか一方が低級アルキル基， ァリール 基及びァラルキル基から選択される基で置換されていてもよぃメ チレン基， 又は低級アルキル基， ァリ ール基及びァラルキル基か ら選択される基で置換されていてもよいエチレン基であり， 他方 が， 単結合， メチレン基又はエチレン基であり， 但し， 1が 1且つ Yがフエニレン基であるときは， A¹と A²がともに単結合であつて もよく， Z力， 式— CH = CH—， 式 _ CH₂— CH。一又は式一 CH₂0 一で示される基であり， pが 0であり， qが 1であり， 且つ， が カルボキシル基又はテ トラゾリル基であるベンゼンスルホン化合 物又はその製薬学的に許容される塩，

X—

( 3 ) Eが式 ~~ CH で示される基であるベンゼンスルホン化合物又 はその製薬学的に許容される塩，

(4 ) Z力， 式一 CH = CH—で示される基であるベンゼンスルホン化 合物又はその製薬学的に許容される塩，

(5) Xが， 硫黄原子であるベンゼンスルホン化合物又はその製薬学 的に許容される塩，

(6) Rが， カルボキシル基であるベンゼンスルホン化合物又はその 製薬学的に許容される塩，

(7) n力 ， 1であるベンゼンスルホン化合物又はその製薬学的に許容 される塩，

(8) 1が 1であり， Yがハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選択 される基で置換されていてもよいフエ二レン基であり， A¹がメチ レン基且つ が単結合であるベンゼンスルホン化合物又はその製 薬学的に許容される塩である。

特に好適な化合物と しては，

3— [ [3 - (4—ク ロ口フエニルスルホニルァ ミ ノ）ー1一 [3— （2 —キノ リ ルメ トキシ） フヱニル] プロ ピル] チォ] プロ ピオン酸，

4一 [[[2— (4—ク ロ口フエニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1— [3— [2— （7—ク ロロー 2—キノ リ ル） ビニル] フエニル] ェチル] チ ォ] メ チル] 安息香酸，

4一 [[[1 - [3 - [2 - (7—クロロー 2—キノ リル） ビニル] フエ ニル] 一 2— （4—メ トキシフ ヱニルスルホニルァ ミ ノ） ェチル] チ ォ] メ チル] 安息香酸， 及び

4 - [[[1一 [3— [2— (7—クロロー 2—キノ リル） ビニル] フエ ニル] 一 2— （4一メチルフエニルスルホニルァ ミ ノ） ェチル] チォ] メチル] 安息香酸，

又はこれらの製薬学的に許容される塩が挙げられる。 本発明化合物を更に詳細に説明すると以下の通りである。

本発明の一般式の定義において， 特に断らない限り， 「低級」 な る用語は炭素数 1乃至 6個の直鎖状又は分岐状の炭素鎖を意味する。

Bにおける 「置換されていてもよいキノ リル基」 と しては， キノ リ ル基の環上の任意の炭素原子が 1乃至 6個の置換基で置換されている か又は未置換のキノ リル基である。 置換基と しては， キノ リル基に 置換可能な一般的な置換基であって， 具体的には例えば， ハロゲン 原子， 水酸基， 低級アルコキシ基， シァノ基， アミ ノ基， モノ若し く はジー低級アルキルアミ ノ基， ニ トロ基， 低級アルキル基 （該低 級アルキル基は， ハロゲン原子， 水酸基， 低級アルコキシ基， シァ ノ基， ア ミ ノ基， モノ若しく はジー低級アルキルアミ ノ基， ニ トロ 基， ァリ ールォキシ基及びァラルキルォキシ基から選択される基で 置換されていてもよい） 等が挙げられる。 好ま しくは， ハロゲン原 子， 水酸基， 低級アルコキシ基， シァノ基， ニ トロ基， 又はハロゲ ン原子で置換された低級アルキル基であり， より好ま しく は， ハロ ゲン原子である。

キノ リル基の Zへの結合手はキノ リ ン環上のいずれの炭素原子から 出てもよいが， 好ましくは 2 —キノ リル基又は 3 —キノ リル基であり， より好ま しく は 2—キノ リル基である。

Dにおける 「置換されていてもよいフヱニル基」 としては， フエ二 ル基の環上の任意の炭素原子が 1乃至 6個の置換基で置換されている か又は未置換のフ ヱニル基である。 置換基としては， フヱニル基に 置換可能な一般的な置換基であって， 具体的には例えば， ハロゲン 原子， 水酸基， 低級アルコキシ基， シァノ基， アミ ノ基， モノ若し く はジー低級アルキルアミ ノ基， ニ トロ基， 低級アルキル基 （該低 級アルキル基は， ハロゲン原子， 水酸基， 低級アルコキシ基， シァ ノ基， ア ミ ノ基， モノ若しく はジー低級アルキルア ミ ノ基， ニ トロ 基， ァリ ールォキシ基及びァラルキルォキシ基から選択される基で 置換されていてもよい） 等が挙げられる。 好ま しく は， ハロゲン原 子， 水酸基， 低級アルコキシ基， シァノ基， ニ トロ基， 低級アルキ ル基 （該低級アルキル基は， ハロゲン原子， 及び低級アルコキシ基 から選択される基で置換されていてもよい） であり， より好ま しく は， ハロゲン原子， 低級アルコキシ基， ニ トロ基， 又はハロゲン原 子で置換されていてもよい低級アルキル基である。

A¹ , A²における， 「置換されていてもよいメ チレン基又は置換さ れていてもよいエチ レン基」 と しては， メ チ レ ン基又はエチレン基 の任意の水素原子 1以上， 好ましくは 1乃至 2個が， 任意の置換基で 置換されたメチレン基又はェチレン基である力、， 未置換のメチレン 基又はェチ レ ン基である。 置換基と してはメ チ レン基又はェチレン 基に置換可能な一般的な置換基であって， 具体的には例えば， ハロ ゲン原子， 水酸基， 低級アルコキシ基， ァリール基， 低級アルキル 基 （該低級アルキル基は， ハロゲン原子， 水酸基， 低級アルコキシ 基， ア ミ ノ基， モノ若しく はジ—低級アルキルア ミ ノ基， ァ リ ール ォキシ基及びァリール基から選択される基で置換されていてもよい） 等が挙げられる。 好ま しく は， ハロゲン原子， 低級アルコキシ基， ァリール基， 又は低級アルキル基 （該低級アルキル基は， ハロゲン 原子， 低級アルコキシ基及びァリール基から選択される基で置換さ れていてもよい） であり， 更に好ま し く は低級アルキル基， ァ リ ー ル基又はァラルキル基である。

Rにおける 「エステル残基で置換されていてもよいカルボキシル基」 と しては， 未置換のカルボキシル基又はエステル残基で置換された カルボキシル基である。

こ こで 「エステル残基」 と しては， 低級アルキル基， 低級アルケ ニル基， ハロゲノ低級アルキル基 （ク ロロメ チル基， ト リ フルォロ メ チル基等） ， ァラルキル基 （ベンジル基， 低級アルコキシベンジ ル基， ニ ト ロ べンジル基， ベンズヒ ドリノレ基， 低級アルコキシベン ズヒ ドリル基， フヱネチル基， 1 一ナフチルメチル基等） 等の常用の エステル残基， 又は生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残 基， 例えば， 低級アルカノ ィルォキシ低級アルキル基 （ァセチルォ キシメチル基， ァセチルォキシェチル基， tert —ブタノィルォキシ メ チル基等） ， 低級アルケノ ィル低級アルキル基 （ビニルカルボ二 ルメ チル基， ビニルカルボニルェチル基等） ， シク ロアルキルカル ボニルォキシ低級アルキル基 （シク 口プロ ピルカルボニルォキシメ チル基， シク ロブチルカルボニルォキシ基， シクロペンチルカルボ ニルォキシメ チル基等） ， 低級アルケノ ィルォキシ低級アルキル基 (ビニルカルボニルォキシメ チル基， ビニルカルボニルォキシェチル 基等） ， 低級アルコキシ低級アルキル基 （メ トキシメ チル基， メ 卜 キシェチル基， エ トキシメ チル基等） ， 低級アルコキシ低級アルコ キシ低級アルキル基 （メ トキシメ トキシメ チル基等） ， 低級アルコ キシカルボニルォキシ低級アルキル基 （メ トキシカルボニルォキシ メチル基， エ トキシカルボニルメチル基， ter t —ブ トキシカルボ二 ルォキシメチル基等） ， ベンゾィルォキシ低級アルキル基 （ベンゾ ィルォキシメ チル基， ベンゾィルォキシェチル基等） ， 2—才キソテ トラヒ ドロフラン一 5 —ィル基， 2 —ォキソ一 5—低級アルキル一 1 , アルキル

3—ジォキソレン一 4—ィルメチル基 し テ ト

ラ ヒ ドロフラニルカルボニルォキシメ チル基， フタ リ ジル基等が挙 げられる。

好ま しく は低級アルキル基， ァラルキル基， 低級アルカノ ィルォ キシ低級アルキル基， フタ リ ジル基， 2 —ォキソ一 5 —低級アルキル — 1 , 3 —ジォキソ レン一 4 —ィルメチル基， 低級アルコキシカルボ ニルォキシ低級アルキル基である。 中でも， メ チル基， ェチル基， プロ ピル基， イ ソプロピル基， ブチル基等の低級アルキル基が好ま しい。

Yにおける 「置換されていてもよいフヱニレン基」 と しては， フエ 二レン基の環上の任意の炭素原子が 1乃至 4個の置換基で置換されて いるか又は未置換のフ ヱニレン基である。 置換基と しては， フ エ二 レン基に置換可能な一般的な置換基であって， 具体的には例えば， ハロゲン原子， 水酸基， 低級アルコキシ基， シァノ基， ア ミ ノ基， モノ若し く はジ—低級アルキルア ミ ノ基， ニ トロ基， 低級アルキル 基 （該低級アルキル基は， ハロゲン原子， 水酸基， 低級アルコキシ 基， シァノ基， アミ ノ基， モノ若しく はジ一低級アルキルアミ ノ基， 二 トロ基， ァリールォキシ基及びァラルキルォキシ基から選択され る基で置換されていてもよい） 等が挙げられる。 好ま しく は， ハロ ゲン原子， 水酸基， 低級アルコキシ基， シァノ基， ニ トロ基又は低 級アルキル基 （該低級アルキル基は， ハロゲン原子及び低級アルコ キシ基から選択される基で置換されていてもよい） であり， より好 ま しく は， ハロゲン原子又は低級アルコキシ基である。

「フ エ二 レ ン基」 と しては， 1 , 2 — フ エ二 レ ン基， 1 , 3 — フ エ 二レン基並びに 1， 4 — フエ二レン基である。 好ましくは 1， 3 —フエ 二レ ン基又は 1 , 4 一フ エ二レ ン基であり， より好ま しくは 1 , 4 一 フ ヱニ レ ン基である。

「置換されていてもよいフ ヱニレ ンォキシ基」 としては， 前記置換 されていてもよいフエニレン基に更にォキシ基が結合した基であつ

で示される基が好ま しい。

Yにおける 「置換されていてもよいスピロシクロプロピル基」 とし ては， スピロシクロプロピル基の環上の任意の炭素原子が 1乃至 4個 の置換基で置換されているか又は未置換のスピロシク ロプロピル基 である。

置換基と しては， スピロシクロプロピル基に置換可能な一般的な 置換基であって， 具体的には例えば， ハロゲン原子， 水酸基， 低級 アルコキシ基， シァノ基， アミ ノ基， モノ若しく はジー低級アルキ ルァ ミ ノ基， ニ トロ基， 低級アルキル基 （該低級アルキル基は， ハ ロゲン原子， 水酸基， 低級アルコキシ基， シァノ基， アミ ノ基， モ ノ若しく はジ—低級アルキルア ミ ノ基， ニ トロ基， ァリールォキシ 基及びァラルキルォキシ基から選択される基で置換されていてもよ い） 等が挙げられる。 好ま しく は， ハロゲン原子， 水酸基， 低級ァ ルコキシ基， シァノ基， ニ ト ロ基又は低級アルキル基 （該低級アル キル基は， ハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選択される基で 置換されていてもよい） であり， より好ま しく は， ハロゲン原子又 は低級アルコキシ基である。

本発明明細書において， 「低級アルキル基」 としては， 例えばメ チル基， ェチル基， プロ ピル基， イ ソプロ ピル基， ブチル基， イ ソ ブチル基， sec —ブチル基， ter t—ブチル基， ペンチル基， イソべ ンチル基， ネオペンチル基， ter t—ペンチル基， 1 —メ チルブチル 基， 2—メチルブチル基， 1 , 2—ジメチルプロピル基， へキシル基， イ ソへキシル基， 1 ーメ チルペンチル基， 2 —メチルペンチル基， 3 ーメ チルペンチル基， 1 , 1 ージメ チルブチル基， 1 , 2 —ジメチル ブチル基， 2， 2 —ジメチルブチル基， 1， 3 -ジメチルブチル基， 2 , 3 —ジメ チルブチル基， 3 , 3 —ジメ チルブチル基， 1 一ェチル ブチル基， 2—ェチルブチル基， 1 , 1， 2 — トリメチルプロピル基， 1 , 2， 2 — ト リ メチルプロピル基， 1 一ェチル— 1 一メ チルプロピ ル基， 1 一ェチル— 2—メチルプロピル基が挙げられる。 中でも炭素 数 1乃至 4個のものが好ましく， メチル基， ェチル基， プロピル基， イ ソプロピル基が特に好ま しい。

「ハロゲン原子」 としては， フッ素原子， 塩素原子， 臭素原子， ョ ゥ素原子等が挙げられる。 好ま しく は， フ ッ素原子， 塩素原子であ る。

「ハロゲン原子で置換された低級アルキル基」 としては， クロロメ チル基， ブロモメ チル基， フルォロメチル基， ト リ フルォロメ チル 基， 1—ク ロ口ェチル基， 2 , 2 —ジク ロロェチル基， 3 —ク ロロブ 口ピル基等が挙げられ， 好ま しく は ト リ フルォロメ チル基である。

「低級アルコキシ基」 としては， 例えば， メ トキシ基， エトキシ基， プロポキシ基， イソプロポキシ基， ブトキシ基， イソブトキシ基， sec —ブ トキシ基， t er t —ブ トキシ基， ペンチルォキシ （ア ミ ルォ キシ） 基， イ ソペンチルォキシ基， ter t —ペンチルォキシ基， ネオ ペンチルォキン基， 2—メ チルブ トキシ基， 1， 2— ジメ チルプロボ キシ基， 1 一ェチルプロポキシ基， へキシルォキシ基等が挙げられ， 中でも炭素数 1乃至 4個のものが好ま しく， メ トキシ基， エ トキン基 が特に好ま しい。

「モノ若し く はジー低級アルキルア ミ ノ基」 と しては， 前記アルキ ル基により水素原子が 1乃至 2個置換されたァ ミ ノ基である。 ジ—低 級アルキルア ミ ノ基のとき， 二つのアルキル基は同一でもよければ， 異なっていてもよい。 モノ ー低級アルキルア ミ ノ基と しては， 例え ば， メ チルァ ミ ノ基， ェチルァ ミ ノ基， プロ ピルア ミ ノ基， イ ソプ 口 ピルア ミ ノ基， プチルァ ミ ノ基， イソプチルァ ミ ノ基， sec—プチ ルァ ミ ノ基， te r t —プチルァ ミ ノ基， ペンチルァ ミ ノ基等が挙げら れる。 ジ一低級アルキルア ミ ノ基と しては， 例えば， ジメ チルア ミ ノ基， ジェチルァ ミ ノ基， ジプロ ピルア ミ ノ基， メ チルェチルア ミ ノ基， メ チルプロ ピルア ミ ノ基， メ チルイ ソプロ ピルア ミ ノ基， メ チルブチルァ ミ ノ基， メ チルイ ソプチルァ ミ ノ基， ェチルプロ ピル ア ミ ノ基， ェチルイ ソプロ ピルア ミ ノ基等が挙げられる。

「低級アルケニル基」 は炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐状のァ ルケニル基であり， 具体的にはビニル基， ァリル基， 1 一プロぺニル 基， 1 —メチルビニル基， 1 ーブテニル基， 2 —ブテニル基， 3 —ブ テニル基， 2—メ チルー 1 一プロぺニル基， 2—メチルァリル基， 1 ーメチルー 1 一プロぺニル基， 1 ーメチルァリル基， 1—ペンテニル 基， 2 —ペンテニル基， 3 —ペンテニル基， 4 一ペンテニル基， 3— メチルー 1—ブテニル基， 3 —メチル— 2 —ブテニル基， 3 —メチル 一 3—ブテニル基， 2 —メチル— 1 —ブテニル基， 1 , 1—ジメ チル ァ リル基， 1， 2—ジメ チルー 1 一プロぺニル基， 1 —ェチルー 2— プロぺニル基， 1—へキセニル基， 2—へキセニル基， 3 -へキセニ ル基， 1 , 1 —ジメチルー 3—ブテニル基， 3 , 3—ジメチル一 1— ブテニル基， 1 ーメ チルー 4 —ペンテニル基， 4—メ チルー 1—ペン テニル基， 4—メチルー 3—ペンテニル基等が挙げられ， 中でも炭素 数 3乃至 4個のアルケニル基が好ま しい。

「ァ リ ール基」 と しては， 芳香族炭化水素環基を意味し， 炭素数 6 乃至 14個のァ リ ール基が好ま しく， 具体的には， フ ヱニル基， ナフ チル基， イ ンデニル基， アン ト リル基， フ ヱナン ト リ ル基等が挙げ られる。 好ま しく はフエニル基， ナフチル基であり， 更に好ま しく はフユニル基である。

「ァラルキル基」 と しては， 前記 「低級アルキル基」 の任意の水素 原子が前記 「ァリ ール基」 で置換された基であり， 具体的には， ベ ンジル基， フエネチル基， 1—フヱニルェチル基， 3—フエニルプロ ピル基， 2 —フエニルプロピル基， 1 一フエニルブチル基， 5 —フエ 二ルペンチル基， 1一ナフチルメチル基， 2—ナフチルメチル基等が 挙げられる。 好ま しく はべンジル基である。

「ァラルキルォキシ基」 と しては， 水酸基の水素原子が前記ァラル キル基で置換された基であり， 例えば， ベンジルォキシ基， フエネ チルォキシ基， 1 一ナフチルメチルォキシ基等が挙げられる。 好まし くはべンジルォキシ基である。

「ァリ ールォキシ基」 と しては， 水酸基の水素原子が前記ァリ ール 基で置換された基であり， 例えば， フヱノキシ基， 1 一ナフチルォキ シ基等が挙げられる。 好ま しく はフエニキシ基である。

本発明の一般式 （ I ) の化合物は塩を形成する場合がある。 本発 明にはこれらの製薬学的に許容される塩が含まれる。 かかる塩とし ては， 塩酸， 臭化水素酸， よう化水素酸， 硫酸， 硝酸， りん酸等の 無機酸， ぎ酸， 酢酸. プロピオン酸， 酪酸， イ ソ酪酸， 吉草酸， ィ ソ吉草酸， ピバル酸， しゅ う酸， マロ ン酸， こはく酸， フマル酸， マレイ ン酸， 乳酸， クェン酸， りんご酸， 酒石酸， 炭酸， メ タ ンス ルホン酸， エタ ンスルホン酸， グルタ ミ ン酸， ァスパラギン酸など の有機酸との酸付加塩などが挙げられる。 塩基との塩と しては， ナ ト リ ウム， カ リ ウム， マグネシウム， 力 ルシゥム， アルミ ニウム等の無機塩基， メ チルァ ミ ン， ェチルア ミ ン， エタ ノ ールァ ミ ン等の有機塩基又は リ ジン， アルギニン， オル ニチン等の塩基性ァ ミ ノ酸との塩やアンモニゥム塩が挙げられる。 また， 一般式 （ I ) の化合物は置換基の種類によっては不斉炭素 原子や二重結合を有する場合もあり， 本発明にはこれらの存在に基 づく光学異性体， 幾何異性体や互変異性体などの各種異性体の単離 されたもの及びその混合物が含まれる。

また， 本発明の一般式 （ I ) の化合物は， 製造条件によっては， その水和物と してあるいはェタ ノ一ル和物等の各種溶媒和物として， 更に結晶多形をなす各結晶形を有する物質と して単離される場合も あるので， 本発明の一般式 （ I ) の化合物には， これらの水和物. 各種溶媒和物， あるいは結晶多形をなす各結晶形を有する物質が含 まれる。

本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は， その基本骨格 あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し， 種々の公知の合成法 を適用して製造することができる。 その際. 官能基の種類によって は， 当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基， すなわ ち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておく ことが製造技 術上効果的な場合がある。 しかるのち， 必要に応じて保護基を除去 し， 所望の化合物を得ることができる。 このような官能基としては 例えば水酸基やカルボキシル基等を挙げることができ， それらの保 護基としては例えばグリ ーン （Greene) 及びウッツ （Wuts ) 著. 「Protect ive Groups in Orga n ic Syn thesi s」 ， 第 2版に記 載の保護基を挙げることができ， これらを反応条件に応じて適宜用 いればよい。

以下に本発明化合物の代表的な製造法について説明する。 第 1製法

の除去）

(式中の A¹ , A², B , D， R， E , Y , Z , 1及び mは前記の通り である。）

本製法は一般式 （ Π ) で示されるフタ リ ミ ド誘導体を脱保護し， 次いでスルホンアミ ド化反応に付し， 所望により保護基の除去を行 うことにより， 本発明化合物 （ l a ) を得る方法である。

1 ) の脱保護に用いる溶媒と しては， メ タノ ール， エタ ノ ール， プ ロパノ ール， 水などのプロ ト ン性溶媒， ジイ ソプロ ピルエーテル， テ ト ラヒ ドロフラ ン， 1， 4 一ジォキサン， ベンゼン， トルエン， キ シレン， ピリ ジン， ジク ロロメ タ ン， ク ロ口ホルム， 1， 2—ジクロ ロェタ ン， ァセ トニ ト リル， ジメ チルホルムア ミ ド， ジメ チルスル ホキシ ドなどの非プロ トン性溶媒， 及びそれらの混合物が用いられ， 反応試薬としては， アンモニア， ヒ ドラ ジン， メ チルヒ ドラ ジン， メチルァミ ン， ェチルァミ ンなどを 1当量乃至過剰量を室温乃至加熱 条件下で作用させるか， アル力 リ加水分解の条件を用いるこ とによ り脱保護される。 また， 水素化ホウ素ナ ト リ ウムなどを用いて還元 的に処理した後， 酢酸などの酸性条件にすることでも脱保護される。

2 ) のスルホンアミ ド化の反応性誘導体としてはスルホニルクロラ ィ ドゃ無水スルホン酸誘導体などが挙げられ， これを 1当量乃至過剰 量を氷冷乃至室温又は室温乃至加熱条件下で用いるこ とができる。 用 いる溶媒としては， ジイ ソプロピルエーテル， テ トラヒ ドロフラン， 1 , 4一ジォキサン， ベンゼン， トルエン， キシレン， ピリ ジン， ジ ク ロロメ タ ン， クロ口ホルム， 1 , 2—ジク ロロェタ ン， ァセ トニ ト リ ル， ジメ チルホルムア ミ ド， ジメチルスルホキシ ド， 水などの反 応に不活性な溶媒が用いられる。 反応に際し， ト リェチルァ ミ ン， ピリ ジン， ピコ リ ン， ノレチジン， N， N—ジメ チルァニリ ン， N— メ チルモルホ リ ンなどの有機塩基や炭酸セシゥム， 炭酸力 リ ウム， 炭酸水素ナ ト リ ウム， 水酸化ナト リゥムなど無機塩基を 1当量乃至過 剰量添加することが， 反応を円滑に進行させる上で有利な場合があ る。

所望によりカルボン酸ヱステルを脱保護する場合は， 有機化学に おける常法によって行われる。 例えば， 反応に不活性な溶媒中にて 炭酸ナ ト リ ウム， 水酸化ナ ト リ ウム等の塩基の存在下， アルカ リ加 水分解， 又は ト リ フルォロ酢酸， 塩酸等の酸の存在下， 酸加水分解 する常法が適用でき， 室温乃至 1 00 の温度条件下で実施するのが 好適である。 また， エステルの種類によっては水素添加反応， ト リ フルォロ酢酸などの強酸を用いる方法などを用いることができる。 第 2製法

HX— A¹ - (Y)「A2-_{R (IV})

(所望により保護基の除去）

,X— A¹- (Y)「A2~R

( l b) (式中の A¹ , A², B , D， R， X , Y， Z , 1， m及び nは前記の 通りである。）

本製法は一般式 （m ) で示されるベンゼンスルホン化合物に一般 式 （IV ) で示されるアルコール又はチオール誘導体を反応させ， 所 望により保護基の除去を行うこ とによ り， 本発明化合物 （ I b ) を得 る方法である。

所望により， 化合物 （III ) の水酸基， 又は化合物 （IV ) の水酸基 若しくはメルカプト基を， 活性基へ変換して用いてもよく， 変換は， 第 1製法の 2 ) と溶媒， 温度， 触媒において同様の条件下で行うこと ができる。 活性化試薬と しては， 塩化チォニル， 臭化チォニル， 三 塩化燐， 五塩化燐， 三臭化燐， 塩化ォキザリ ル， 四塩化炭素と ト リ フ エニルホスフ ィ ン， 四臭化炭素と 卜 リ フヱニルホスフ ィ ンなどの ハロゲン化試薬， 及びアルキル又はァリールスルホニルクロライ ド などを用いたスルホ二ル化試薬， ジアルキルァゾジカルボン酸と 卜 リ フ エニルホスフィ ンなどが挙げられる。

一般式 （IV ) で示される化合物との反応は， 第 1製法の 2 ) と溶媒， 温度において同様の条件下で行うことができ， 反応に際し第 1製法の 2) で挙げた有機塩基や無機塩基だけでなく， 水素化ナ ト リウムゃブ チルリ チウム等の有機金属試薬， ヨウ化ナ ト リ ウム， ヨウ化力 リ ウ ム， 臭化カ リ ウムなどの無機塩， 臭化テ 卜ラブチルアンモニゥム， ヨウ化テ トラプチルアンモニゥムなどの層間移動触媒， 硫酸， リ ン 酸などの鉱酸， ト リ フルォロ酢酸， ト リ フルォロメ タ ンスルホン酸 などの有機酸， 三フッ化ホウ素， 四塩化チタニウムなどのルイス酸 をそれぞれ単独又は同時に触媒量乃至 1当量又は 1当量乃至過剰量添 加するこ とが， 反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。 更に， Xが酸素原子の場合における反応の溶媒としては， ジェチ ルェ一テル， テ 卜 ラ ヒ ドロフラ ンなどのエーテル類， トルエン， へ キサン， N —メ チルビペリ ドン， ジメ チルホルムア ミ ド， ジメ チル スルホキシ ド， N , N ' —ジメチルイ ミ グゾリ ノ ンなどの反応に不活 性な溶媒が単独又は混合して用いるのがよい。 反応温度は反応によつ て異なり， 一 78 乃至氷冷， 氷冷乃至室温， 又は室温乃至加熱下 ί: よつて適宜行われる。

第 3製法

i) HX-A¹ -（Y)!- A²- CN (X)

ii) R'3 SnN₃又は NaNs (XI)

(Ic)

(式中， A¹, A², B, D, X, Y, Z, 1, m及び nは前記の通り， R' は低級アルキル基又はァリール基を示す。）

第 3製法は， i) 一般式 （m) で示される化合物に （X) で示され るシァノ化合物を反応させ， ii) 更に一般式 （XI) で示される 卜 リァ ルキル錫ァジ ド， ト リァリ一ル錫ァジ ド又はァジ化ナ ト リ ゥムを反 応させることにより， 本発明化合物 （ I c) を得る製法である。

i) のシァノ化合物との反応は第 2製法と同様に行うことができる。 ii) の反応については， ト リアルキル錫アジド又は 卜 リアリール錫 アジ ドの存在下で， ベンゼンあるいは トルエン等の不活性溶媒中， 室温乃至還流条件下で数日間から数時間反応させることによって合 成することができる。 また， ジメチルホルムアミ ド中， アジ化ナ ト リゥム及び塩化アンモニゥムの存在下， 室温乃至還流条件下で数時 間から数日間携拌することによっても合成することができる。 第 4製法

(式中， A¹, A², B, D, R, X, Y, Z， 1， m及び nは， 前記 の通り， Gと： ίは， 両者が反応して式— CH = CH—， 式一 CH₂—CH₂ 一， 式一 CH„0—又は式一 0 - CH_n—で示される基を形成する基で あって， ハロゲン原子， メ チル基， モノハロゲノ メ チル基， ジハロ ゲノ メ チル基， ビニル基， カルボキシル基， ホルミ ル基， 水酸基， 低級アルコキシル基， シァノ基， 式 HOCH₂—， 式 R'' - OOC -, 式 R， ' ₃P— CH₂— , 式 （R' '0) 。P (= 0) — CH₂ -， 及び式 (R'"0) ₂CH - (式中， R'' ， R，'， は， 低級アルキル基又はァリー ル基であり， 但し R''' 同士が結合することにより環状構造を有して もよい） で示される基から， 適宜組み合わせて選択される基を示す。） 反応は， 第 1製法の 1) 又は 2) と同様の溶媒を用いて， - 78°C乃 至環流温度の条件下で行う こ とができる。 反応に際し， 酢酸， プロ ピオン酸， ト リフルォロ酢酸， 4一 トルエンスルホン酸， メ タ ンスル ホン酸等の有機酸， 三フ ッ化ホウ素ジェチルエーテル複合体， ヨウ 化亜鉛， 塩化亜鉛などのルイ ス酸， ト リェチルァ ミ ン， ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン， N—メ チルモルホ リ ン， ピぺリ ジン， ピロ リ ジ ン， モルホ リ ン， ブチルァ ミ ン， イ ソプチルァ ミ ン， イ ソプロ ピル ァ ミ ン， プロ ピルァ ミ ンなどの有機塩基， 酢酸ナ ト リ ウム， 酢酸力 リ ウムなどの有機酸塩， 水素化ナ ト リ ウム， ブチルリ チウムなどの アルカ リ金属試薬， 炭酸カ リ ウム， 炭酸ナ ト リ ウム， 水酸化ナ ト リ ゥムなどの無機塩基， テ ト ラキス （ ト リ フ エニルホスフ ィ ン） パラ ジゥム， 塩化パラ ジウム （ Π ) などの遷移金属試薬を触媒量乃至 1当 量乃至過剰量添加することが反応を円滑に進行させる上で有利な場 合がある。

第 5製法

i) U— A¹- (Υ)_ΓΑ2- R (XVI)

») HOOC— (CH₂)sr( H)_n- (X )

(式中， A¹, A², B , D, R, Y , Z， 1 , m, p及び nは前記の 通り， Uは， ハロゲン原子， 低級アルキルスルホニルォキシ基， ァ リ ールスルホニルォキシ基等の脱離基， ホルミ ル基， カルボキシル 基又は低級アルキルォキシ力ルポ二ル基を示す。）

本製法は， i) 一般式 （XV) で示されるァミ ノ誘導体のアミ ノ基 を一般式 （XVI) で示される化合物でアルキル化した後， ii) 一般 式 （XVII) で示されるカルボン酸誘導体にてァシル化を行い， 所望 により保護基の除去を行うことにより， 本発明化合物 （ I d) を得る 製法である。

i) の反応は， 第 1製法の 1) に例示された溶媒と同様の反応に対 して不活性な溶媒中， 一 78 乃至氷冷乃至室温乃至環流温度の条件 下で行うことができる。 反応は， Uがホルミ ル基である場合は， 白金， パラジウム， ロジ ゥム， ラネ一ニッケルなどの金属を用いた接触水素添加法， 水素化 ホウ素ナ ト リ ゥム， 水素化ホウ素リ チウム， 水素化アルミ ニウムリ チウム， 水素化 ト リ アセ トキシホウ素ナ 卜 リ ウムなどを用いたハイ ドライ ド還元反応等により行う こ とができ る。 反応に際し， 蟻酸， 酢酸， プロピオン酸などの有機酸， 塩化アンモニゥム， 蟻酸アンモ ニゥムなどのアンモニゥム塩， 塩酸， 硫酸などの鉱酸， 塩化鉄 （ΙΠ ) , 塩化セ リ ウム （ ΙΠ ) などのルイ ス酸， ト リ ェチルァ ミ ン， ピベリ ジ ン， ピロ リ ジン， モルホ リ ン， ブチルァ ミ ン， イ ソプロ ピルァ ミ ン， プロピルァミ ンなどの有機塩基を触媒量乃至 1当量乃至過剰量添加す ることが反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。

Uがカルボキシル基又は低級アルキルォキシカルボ二ル基である場 合は， アミ ド化反応によりア ミ ド誘導体を経由した後， 還元反応を 行う こ とにより製造するこ とができる。 ア ミ ド化反応は， 熱的に行 う方法， 各種活性エステル化法， 酸クロライ ド法， アジ ド化法など 常法を用いて行う ことができる。 還元反応は， 水素化リチウムアル ミニゥ厶， 水素化ホウ素ナ ト リ ウム， ボラ ン複合体などを用いたハ イ ドライ ド還元法， 塩化チォニル， 五塩化リ ンなどとの反応により ィ ミ ド誘導体を経由した後， 同様にハイ ドライ ド還元法を用いる方 法等， 当業者により容易に理解される方法が適用される。

Uが脱離基である場合には， ト リェチルァミ ン， ジイソプロピルェ チルァミ ンなどの有機塩基， 又は炭酸カリ ウム， 水酸化ナ ト リ ウム， 水酸化カ リ ウムなどの無機塩基， 水素化ナ ト リ ウム， プチルリチウ ムなどのアルカ リ金属試薬を用い， 場合より， ヨウ化ナ ト リ ウム， ヨウ化カ リ ウム， 各種層間移動触媒を加えて行う こ とができる。

i i ) のア ミ ド化反応は， 前記 i) 中に記載のアミ ド化反応と同様に して行う こ とができる。 第 6製法

(式中， A¹ , A², B , D , R , Y， Z， 1 , m , Q及び nは前記の 通りである。）

本製法は， 一般式（X VI) で示されるカルボン酸誘導体と一般式（X IX) で示されるアミ ン誘導体を用いてァ ミ ド化を行い， 所望により保護 基の除去を行うことにより， 本発明化合物 （ I e) を得る製法である。 ア ミ ド化反応は， 第 5製法 i ) 中に記載のアミ ド化反応と同様にし て行う こ とができる。

本発明化合物中， Rがカルボキシル基である化合物は， エステル 化することにより， Rがエステル残基で置換されたカルボキシル基 である本発明化合物に変換する こ とができる。 エステル化は， 常法 のアルコール又はそのハライ ド， スルフヱ一 卜， ジァゾ化合物等の エステル化剤を用いたエステル化反応により， 容易に行うことがで きる。 常法のエステル交換反応を用いて他のエステルを導入するこ ともできる。

本発明化合物の製造原料は， 当業者に公知の常法を用いて容易に 製造される。 代表的な製造方法を以下に示す。 (原料化合物の製法 A)

HX— A¹ - (Y)「ALR (IV)

(式中の A¹, A², B D， R, X, Y， Z , 1， m及び nは前記の 通りである。）

本製法は一般式 （VI) で示されるァミ ン化合物より， 化合物 （νπ) をへて， 更に一般式 （IV ) で示されるアルコール又はチオール誘導 体を反応させるこ とにより， 原料中間体 （ Π ) のフタ リ ミ ド誘導体 を得る方法である。

一般式 （VO から化合物 （W) への反応においては， 無水フタル 酸， Ν—カルボエ トキシフタルイ ミ ドなどオル ト フタル酸誘導体の 試薬が用いられる。 反応条件としては第 1製法の 2) と溶媒， 温度， 触媒において同様の条件下で行われるか， 溶媒を加えることなく試 薬のみを反応させることもある。 また， 第 1製法の 2) の触媒に加え て五酸化二燐などの脱水剤存在下， 共沸脱水条件下や減圧条件下に おいて行う と反応が円滑に進行する場合がある。 化合物 （W) から 化合物 （Π) の反応は， 第 2製法と同様に行われる。 (原料化合物の製法 B )

スルホンア ミ ド化又はスルホン化

(K)

(ΠΙ)

(式中の B， D , R , X , Y , Z， m及び nは前記の通りである。） 本製法は一般式 （ ） で示されるカルボニルェテン誘導体をスル ホン化又はスルホンァ ミ ド化を行い， 一般式 （K ) のベンゼンスル ホン又はベンゼンスルホンア ミ ド誘導体を得， 更に還元することに より， 原料中間体 （ΙΠ ) のベンゼンスルホン化合物を得る方法であ る。

化合物 （ ） から化合物 （K ) の反応においては， 溶媒， 温度に おいては第 1製法 2 ) と同様である。 反応試薬としては， スルホンァ ミ ド誘導体及びスルフィ ン酸又はスルフイ ン酸のアルカ リ金属塩が 用いられ， ト リェチルァ ミ ン， N , N —ジメチルァニリ ン， N —メ チルモルホ リ ンなどの有機塩基や炭酸セシウム， 炭酸カ リ ウム， 水 酸化ナ ト リ ウムなど無機塩基， 水素化ナ ト リ ウム， カ リ ウム ter t— ブトキシ ドなどのアルカ リ金属試薬， 又は酢酸， プロピオン酸など の有機酸を 1当量乃至過剰量添加することが， 反応を円滑に進行させ る上で有利な場合がある。

化合物 （DO から化合物 （ΠΙ ) の反応においては， 溶媒， 温度に おいては第 1製法 1 ) と同様である。 反応試薬としては， 一般的還元 反応に用いられるものが使用される。 例えば， 水素化ホウ素ナ ト リ ゥム， 水素化シァノ ホウ素ナ ト リ ウム， 水素化ト リ ァセ 卜キシホウ 素ナ ト リ ウム， 水素化リ チウムアルミ ニウム， 水素化ジイ ソプロピ ルアルミ ニウム リ チウム， 水素化 ト リ アルキルホウ素リ チウムなど の水素化金属試薬， パラジウム， 白金やロジウム触媒を用いた常圧 又は加圧下水素添加反応などが挙げられる。

また， これらの反応において， 光学活性な配位子を同時に添加す る， 又は光学活性な還元試薬を用いることにより光学活性な化合物

(m) へと誘導することが可能である。 反応に際し， 塩酸， 硫酸， リ ン酸などの鉱酸， ト リ フルォロ酢酸， 酢酸などの有機酸， 三フッ化 ホウ素， 三塩化セリ ゥムなどのルイス酸をそれぞれ単独又は同時に 触媒量乃至 1当量又は 1当量乃至過剰量添加することが， 反応を円滑 に進行させる上で有利な場合がある。

(原料化合物の製法 C)

(IV)

iu 還兀

iii) スルホンア ミ ド化

(式中， A¹, A ， D , R , X， Y, 1, m及び Jは前記の通りであ る。）

一般式 （Xla) で示される化合物は， i) 一般式 （XX) で示され るべンズアルデヒ ド誘導体に， ニ トロメタ ンと一般式 （IV) で示さ れるアルコール又はチオール誘導体を同時あるいは段階的に反応さ せることにより化合物 （XIV) を得， 次いで ii) ニトロ基の還元， 更 に iii) ァミ ノ基をスルホン化し所望により保護基の除去を行うこと により得ることができる。

i ) の反応は， 第 1製法の 1 ) に例示された溶媒と同様の反応に対 して不活性な溶媒中， 室温乃至環流温度の条件下で行う ことができ る。 反応に際し， 酢酸， プロピオン酸， ト リフルォロ酢酸， 4— トル エンスルホン酸， メ タ ンスルホン酸等の有機酸， 三フ ッ化ホウ素ジ ェチルエーテル複合体， ヨウ化亜鉛， 塩化亜鉛などのルイ ス酸， ト リ エチルァ ミ ン， ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン， N —メ チルモルホ リ ン， ピぺリ ジン， ピロ リ ジン， モルホ リ ン， ブチルァ ミ ン， イ ソ プチルァ ミ ン， イ ソプロ ピルァ ミ ン， プロ ピルァ ミ ンなどの有機塩 基， 酢酸ナ ト リ ウム， 酢酸カ リ ウムなどの有機酸塩， 酢酸アンモニ ゥム， 塩化アンモニゥムなどのァンモニゥム塩を触媒量乃至 1当量乃 至過剰量添加することが反応を円滑に進行させる上で有利な場合が ある。

i i ) のニ トロ基の還元反応は， 第 1製法の 1 ) に例示された溶媒と 同様の反応に対して不活性な溶媒が用いられ， 室温乃至環流温度の 条件下で行うことができる。 反応は， 白金， パラジウム， ロジウム， ラネーニッケルなどの金属を用いた接触水素添加法， 亜鉛， 錫， 鉄， 塩化錫 （Π ) 等を用いた金厲還元法， 硫化ナ ト リ ウム， ハイ ドロザ ルファイ トナ ト リゥムなどを用いた硫黄化合物を用いた還元法， 水 素化リチウムアルミ ニウム， 水素化ホウ素ナ ト リ ウムなどを用いた ハイ ドライ ド還元法など常法が適用できる。 反応に際し， 酢酸， 蟻 酸などの有機酸， 塩酸， 硫酸などの鉱酸， 塩化ニッ ケル （ Π ) , 四 塩化チタンなどのルイス酸を触媒量乃至 1当量乃至過剰量添加するこ とが反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。

i i i ) の反応は， 第 1製法の 2 ) と同様に行うことができる。

化合物 （XX) の置換基：！が前記反応に関与する基である場合は， これを予め適当な保護基で保護した後に前記の反応を行い最後に保 護基を除去して所望の置換基 Jに変換することができる。 あるいは， 置換基 Jに代えて反応に不活性な基を有する化合物 （XX ) を反応さ せ， 最後に置換基 を導入してもよい。 この場合の保護基の導入， 脱 保護， 置換基 Jの導入は当業者に公知の常法を用いて行うことができ る。

また， 所望により適当な中間体化合物において， 有機酸を用いた 光学分割を行ってもよい。

(原料化合物の製法 D )

一般式 （珊） で示される化合物は， 前記第 1製法， 第 2製法， 第 3 製法並びに第 5製法において， 式 中. Β及び Ζは前記の通り） を有する

で示される基 （式中， Jは前記の通り） を有する化合物を原料化合物 と して， 同様に反応させることによって製造することができる。 こ の際， 必要に応じて官能基の保護， 脱保護， 置換基の導入， 光学分 割等を適宜行ってもよい。

上記各製法により得られた反応生成物は， 遊離化合物， その塩あ るいは水和物等各種の溶媒和物として単離され， 精製される。 塩は 通常の造塩反応に付すことにより製造することができる。

単離， 精製は， 抽出， 濃縮， 留去， 結晶化， 濾過， 再結晶， 各種 クロマ トグラフィ 一等通常の化学操作を適用して行われる。

各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単 雜できる。 例えば， 光学異性体は一般的なラセ ミ分割法， 例えば分 別結晶化又はクロマ トグラフィー等により分離できる。 また， 光学 異性体は， 適当な光学活性な原料化合物より合成することもできる。 分別結晶化としては， 酒石酸誘導体， マンデル酸誘導体， カンファー スルホン酸誘導体などの光学活性な有機酸を用いる分別結晶化が好 適に行われる。 溶媒には， 光学分割が効率よ く行われる溶媒が適宜 選ばれる。 産業上の利用可能性

本発明化合物は TXA₂拮抗作用と LTs拮抗作用の両作用を併せも ち， 且つ良好な経口吸収性を有する薬剤である。 従って本発明化合 物は TXA₂が関与する疾患及び LTsが関与する疾患の予防 .治療剤 と して有用であり， 例えばアレルギー性疾患 （例えば気管支喘息， アレルギー性鼻炎， じん麻疹等） ， 虚血性心 ' 脳疾患， 血栓症， 狭 心症， 炎症消化性潰瘍， 肝疾患の予防 ·治療薬として有用である。 特 に両メディエーターの関与するァレルギ一性疾患 （例えば気管支喘 息， アレルギー性鼻炎. じん麻疹等） ， 虚血性心 ·脳疾患， 血栓症 の予防又は治療に有用である。

本発明化合物の TXA₂拮抗作用及び LTs拮抗作用また， 経口投与 時における効果については， 以下に示す実験例によつて確認された ものである。 実験例

(1) U - 46619に起因する血小板凝集に対する抑制試験 方法 ：

体重約 800gの雄性ハー ト レィ系モルモッ 卜の腹部大静脈より 3.8 %クェン酸ナ ト リ ゥム水溶液を 1容入れたプラスチックシリ ンジに血 液を 9容採取した。 血液を 270 X gで 10分間遠心することにより富 血小板血漿 (PRP： platelet rich plasma) とし， 残りの血液を 更に 1100 X gで 10分間遠心して乏血小板血漿 （PPP ： platelet poor plasma) を得た。 PRPを PPPで希釈して血小板数を 50万 個ノ 1に調製した後， TXA₂の安定なアナログである U— 46619 (化学名 ： 9, 11—ジデォキシー 9な ， 11 な 一メ夕ノエポキシーブ ロスタグランディ ン F₂a) による血小板凝集をボーンとクロス 「ジャー ナル ォブ フィ ジオロジー， 第 168巻， 第 178〜195頁 （1963年）」 の方法により測定した。

すなわち， NBSへマ ト レーサーを用い， U— 46619 (10— ⁶M) に よる PRPの光透過度の変化を測定した。 なお， 化合物は U— 46619 添加の 2分前に加え， 対照における U― 46619による最大光透過度 に対する抑制率から IC_5Q値 （50 %抑制濃度） を求めた。 結果を表 1 に示す。

(2) LTD₄によるモルモッ ト回腸の収縮の抑制試験

方法 ：

体重 500 - 700 の雄性ハー ト レィ系モルモッ トを頭部打撲により 殺した。 回腸を， 37°Cで 95 %0₂+ 5 %C0₂混合ガスを通気させた 10mlの Ty rode液を含むマグヌス槽内に l.Ogの張力で懸垂した。 組織が発生した張力は， ス レ ト ンゲージ ト ラ ンスデユーザーで等尺 的に測定した。 LTD₄ (10~⁹M) に対する回腸の収縮反応を薬物の 非存在下で， 続いて種々濃度の試験化合物存在下で測定した。 薬物 のィ ンキュベーショ ン時間は 20分と した。 結果を表 1に示す。

(3) 経口投与による U - 46619誘発モルモッ ト気道抵抗上昇の抑 制 験

方法 ：

ハー ト レイ系雄性モルモッ ト （500〜800g) をウ レタ ン （1.2gZ kg, i. p.) で麻酔後， 背位に固定し， 気管力ニューレを揷入した。 ガラ ミ ン （lmg/kg, i. v.) で自発呼吸を停止させ， 60strokes /min , volume 1 ml/ 100g body weight/cycleの割合で 人工呼吸を行った。 U— 46619 (3 g/kg) を総頸静脈内投与し， 上昇する気道抵抗を呼吸機能測定装置（Model 6， Buxco Electronics Inc.) で測定した。 尚， 薬物は U— 46619投与 1時間前にジメチル スルホキシ ド溶液と して， あるいはメチルセルロース懸濁液として 経口投与した。

結果は薬物 lOmgZkg投与時の気道抵抗の抑制率として求めた。 代表的な化合物の結果を表 2に示す。 本発明化合物 lOmgZkg投与 時の気道抵抗抑制作用は投与後 8時間まで有意に持続した。

(4) 経口投与による LTD₄誘発血管透過性亢進の抑制試験 実験前日に背部の毛を刈つた Hartley系雄性モルモッ 卜に 1 %ェ バンスブルー水溶液 （lmlZanimal) を静脈内投与した。 2分後に モルモッ 卜の背部皮内に LTD₄ (5ng/site) を投与し， 30分後に 断頭致死させた。 LTD₄皮内投与部位の皮膚を回収し， 皮内へ漏出し た色素を抽出した。 620nm吸光度測定により漏出色素量を算出して 血管透過性の指標とした。 被験薬は LTD₄皮内投与の 1時間前にジメ チルスルホキシ ド溶液として経口投与した。 結果は， 薬物 lmgZkg 投与時の抑制率として求めた。 代表的な化合物の結果を表 2に示す。 本発明化合物 lOmgZkg投与時の血管透過性亢進抑制作用は投与 後 8時間まで有意に持続した。

(5) 能動感作モルモッ ト抗原誘発気道抵抗上昇に対する抑制試験

Hartley系雄性モルモッ トに抗原として卵白アルブミ ン （OA) と Al (OH) ₃を 2週間間隔で 3回腹腔内投与して， 能動感作した。 感作 したモルモッ トは最終感作の 1から 2週間後にゥレ夕ン麻酔 ·人工呼 吸下で， 抗原 （OA) を静脈内投与し気道抵抗を経時的に測定した。 なお， 抗原投与 10分前にガラ ミ ン （lmgZkg) , 3分前にイ ン ド メ タ シン （2mgZkg) , 2分前にメ ピラ ミ ン （2mgZkg) 及びプ 口ブラノ ロ—ル （O.SmgZkg) を静脈内投与した。 被験薬は抗原投 与の 1時間前に経口投与した。 抗原投与後の気道抵抗の変化率を算出 し， 気道抵抗上昇に対する抑制作用を指標として被験薬の効果を検 討した。 本試験において， 本発明化合物は， 良好な気道抵抗上昇の 抑制作用を有していた。

表 1

比較化合物 Α ： 特開平 5 - 105665号公報 実施例 1 61の化合物

表 2 被験化合物 試験 (3) , 抑制率 （％) 試験 (4) , 抑制率 （％) 実施例 15 68 (DMSO) 82 (DMSO) 実施例 16 81 (DMSO) 73 (DMSO) 比較化合物 B 27 (DMSO) 35 (DMSO) * 比較化合物 B ： 特開平 4 - 1 54766号公報 実施例 2の化合物

D MSO ： ジメ チルスルホキシ ド溶液と して投与

* l O m g Zk g投与時

一般式 （ I ) で示される化合物やその製薬学的に許容される塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は， 通常用い られている製剤用の担体ゃ賦形剤， その他の添加剤を用いて， 錠剤， 散剤， 細粒剤， 顆粒剤， カプセル剤， 丸剤， 液剤， 注射剤， 坐剤， 軟膏， 貼付剤等に調製され， 経口的又は非経口的に投与される。 本発明化合物のヒ トに対する臨床投与量は適用される患者の症状， 体重， 年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが， 通常成人 1 日当た り経口で 0.：！〜 500m g， 非経口で 0.01〜： ! OOmgであり， これを 1 回あるいは数回に分けて投与する。 投与量は種々の条件で変動する ので， 上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては， 錠剤， 散剤， 顆粒剤等が用いられる。 このような固体組成物においては， 一つ又 はそれ以上の活性物質が， 少なく とも一つの不活性な希釈剤， 例え ば乳糖， マンニ トール， ブドウ糖， ヒ ドロキシプロピルセルロース， 微結晶セルロース， デンプン， ポリ ビニルピロ リ ドン， メ タケイ酸， アルミ ン酸マグネシウムと混合される。 組成物は， 常法に従って， 不活性な希釈剤以外の添加剤， 例えばステアリ ン酸マグネシウムの ような潤滑剤や繊維素グリ コール酸カルシウムのような崩壊剤， ラ ク トースのような安定化剤， グルタ ミ ン酸又はァスパラギン酸のよ うな可溶化乃至は溶解補助剤を含有していてもよい。 锭剤又は丸剤 は必要によ り シ ョ糖， ゼラチン， ヒ ドロキシプロピルセルロース， ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロースフタ レー トなどの胃溶性ある いは腸溶性物質のフ ィ ルムで被膜してもよい。

経口投与のための液体組成物は， 薬剤的に許容される乳濁剤， 溶 液剤， 懸濁剤， シロ ッ プ剤， エ リ キシル剤等を含み， 一般的に用い られる不活性な希釈剤， 例えば精製水， エチルアルコールを含む。 こ の組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤， 湿潤剤， 懸濁剤のような補助剤， 甘味剤， 風味剤， 芳香剤， 防腐剤を含有し ていてもよい。

非経口投与のための注射剤と しては， 無菌の水性又は非水性の溶 液剤， 懸濁剤， 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤， 懸濁剤の希釈剤 と しては， 例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水 溶性の溶液剤. 懸濁剤の希釈剤としては， 例えばプロピレングリ コ一 ル， ポ リ エチレングリ コール， オ リ 一ブ油のような植物油， ェチル アルコールのようなアルコール類， ポ リ ソルべ— ト 80 (商品名） 等 がある。 このような組成物は， 更に等張化剤， 防腐剤， 湿潤剤， 乳 化剤， 分散剤， 安定化剤 （例えば， ラク トース） ， 可溶化乃至溶解 補助剤のような添加剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリァ 保留フィルターを通す濾過， 殺菌剤の配合又は照射によって無菌化 される。 これらは又無菌の固体組成物を製造し， 使用前に無菌水又 は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

本発明化合物の溶解性が低い場合には， 可溶化処理を施してもよ い。 可溶化処理としては， 医薬製剤に適用できる公知の方法， 例え ば界面活性剤 （ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類， ポリオキシェ チレンソルビタ ン高級脂肪酸エステル類， ポ リオキシエチレンポ リ ォキシプロ ピレングリ コール類， ショ糖脂肪酸エステル類等） を添 加する方法， 薬物と可溶化剤例えば高分子 （ハイ ドロキシプロピル メ チルセルロース （HPM C ) , ポリ ビニルピロ リ ドン （PVP) , ポ リ エチレングリ コール （PE G ) 等の水溶性高分子， 力ルポキシメ チ ルェチルセルロース （CME C ) , ハイ ドロキシプロ ピルメ チルセル ロースフタ レー ト （HPMCP) , メ タァク リル酸メチル一メ タァク リ ル酸共重合体 （オイ ドラギッ ト L ， S , 商品名 ； ローム · アンド . ハー ス社製） 等の腸溶性高分子） との固体分散体を形成する方法が挙げ られる。 更に必要により， 可溶性の塩にする方法， サイクロデキス ト リ ン等を用いて包接化合物を形成させる方法等も採用できる。 可 溶化の手段は， 目的とする薬物に応じて適宜変更できる [「最近の製 剤技術とその応用 I」 ， 内海勇ら， 医薬ジャーナル 157— 159 ( 1983) 及び 「薬学モノ グラフ No.1 , 生物学的利用能」 ， 永井恒司ら， ソフ 卜サイエンス社， 78— 82 ( 1988 ) ] 。

このう ち， 好ま しく は， 薬物と可溶化剤との固体分散体を形成さ せ溶解性を改善する方法が採用される （特開昭 56 - 49314号， FR2460667 号）。 発明を実施するための最良の形態

次に実施例により本発明の目的化合物及び製造方法を更に説明す るが， 本発明はこれらの実施例によつて何ら限定されるべきもので はない。 参考例 1

(土） 一 1— [3— (2—キノ リ ルメ トキシ） フエニル] — 2—プロ ペン一 1 一オール 7.85g (26.9mmol) , 二酸化マンガン 200gにジ クロロメタ ン 200m lを加え， 室温にて 12時間攪拌した。 更に， そ の反応液に二酸化マンガン 50g , ジク ロロメ タ ン 50 m lを加え， 室 温にて 12時間攪拌した。 反応液をセライ ト濾過し， 濾液を減圧濃縮 した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜グラフ ィ ー （酢酸ェチル Z へキサン = 1 Z4) にて精製し， 得られた残渣を真空乾燥し， 1— [3 一 [ (E ) 一 2— （7—ク ロロー 2—キノ リ ル） ビニル] フヱニル] プ ロぺノ ン 5.36gを得た。 参考例 2

フタルイ ミ ド 2.27g (18.5mmol) , ナ ト リ ウムメ トキシ ド 0.05g (触媒量） にジメチルホルムアミ ド 10ml加えた溶液を室温にて攒拌 しながら， 1— [3— (2—キノ リルメ トキシ） フ エニル] プロぺノ ン 2.72g (18.5mmol) をジメ チルホルムア ミ ド 20mlに溶解した 溶液を滴下した。 更に， 反応液を 1時間攪拌した後， 反応液に水を加 え， 不溶物を逾取した。 得られた固体を水， ジェチルエーテルにて 順次洗浄， 真空乾燥し， N— [3—ォキソ一 3— [3— （2—キノ リ ルメ トキシ） フ エニル] プロ ピル] フタルイ ミ ド 8.10gを得た。 参考例 3

[3—ォキソ一 3— [3 - (2—キノ リ ルメ トキシ） フエニル] プロ ピル] フタルイ ミ ド 5.17g (11.8mmol) にテ トラヒ ドロフラン 200ml, メタノール 100mlを加えた溶液に， 5てにて水素化ホウ素ナ ト リ ゥ ム 3.50gを加え， 室温にて 3時間攪拌した。 更に， 反応液に水素化 ホウ素ナ ト リ ゥム 3.00gを加え 50時間攪拌した。 次いで， 反応液に テ トラヒ ドロフラン 50ml, 水素化ホウ素ナ 卜 リ ゥム 2.50gを加え， 3時間撹拌した。 反応液にアセ ト ンを加え 15分程攪拌した後， その 溶液に水を加え， 生成物をクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を飽 和食塩水にて洗浄した後， 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥， 溶媒を減 圧留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （メ タノ ー ル/クロ口ホルム = 1/20) にて精製し， 得られた残渣 4.09gをテ トラ ヒ ドロフラン 50ml, 酢酸 30mlに溶解し， 80。Cにて 12時間反 応させた。 反応液を減圧濃縮し， 得られた残渣に 1規定水酸化ナ ト リ ゥムを加え， 生成物をメタノールークロロホルム （1 10) にて抽出 した。 有機層を無水硫酸ナ ト リゥムにて乾燥， 溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 （メ タ ノ ール一クロ口 ホルム = 1/10) にて精製し， （土） 一 3—ア ミ ノ ー 1一 [3— (2 —キノ リ ノレメ トキシ） フエニル] プロパノ ール 1.77gを得た。 参考例 4

(土） 一 3—ア ミ ノ ー 1一 [3— （2—キノ リルメ トキシ） フエニル] プロパノール 1.71g (5.5mmol) にク ロ口ホルム 30ml, 水 30ml, 炭酸水素ナ ト リ ウム 0.56gを加え， その 2層になつた溶液を攪拌し な力 ら 4一ク ロ口ベンゼンスルホニルク ロライ ド 1.17gをク ロ ロホ ルム 5mlに溶かした溶液を室温にて加えた。 反応液を 2時間攪拌し， 析出した固体を濾取した。 得られた固体をクロ口ホルムに i 解し， 無水硫酸ナ 卜 リ ゥムにて乾燥， 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣 をク ロ口ホルム—ジェチルエーテルにて結晶化し， （土） 一 4一ク ロ 口一 N— [3— ヒ ドロキシー 3— [3 - (2—キノ リルメ 卜キシ） フエ ニル] プロ ピル] ベンゼンスルホンア ミ ド 1.76gを得た。 参考例 5

(士） 一 4一ク ロロー N— [3— ヒ ドロキシー 3— [3— （2—キノ リルメ トキシ） フヱニル] プロ ピル] ベンゼンスルホンア ミ ド 1.76g (3.6mmol) をピリ ジン 50m 1に溶解し， メ タ ンスルホニルクロライ ド 0.57mlを加え， 室温にて 5時間反応させた。 反応液を減圧濃縮し， 残渣に飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加え， 生成物をク口口ホル ムにて抽出した。 有機層を無水硫酸ナ 卜 リ ゥムにて乾燥， 溶媒を減 圧留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー （酢酸ェ チルズへキサン = 1ノ3) にて精製し， （土） 一 4一ク ロ口— N— [3 一ク ロロー 3— [3— （2—キノ リノレメ トキシ） フエニル] プロ ピル] ベンゼンスルホンア ミ ド 0.53gを得た。 参考例 6

(土） 一 4一クロ口一 N— [3—クロ口一 3— [3— （2—キノ リル メ トキシ） フヱニル] プロピル] ベンゼンスルホンアミ ド 0.23g (0.45 mmol) , 炭酸セシウム 0.44g (14mmol) , 2—メルカプ トプロ ピオン酸メ チル O.llg (0.92mmol) にジメチルスルホキシ ド 5ml を加え， 続いて 50°Cにて 1時間攪拌した。 反応液を冷却した後， 反 応液に水を加え， 生成物を トルエン一酢酸ェチル （1ノ5) にて抽出 した。 有機層を水， 飽和食塩水にて順次洗浄した後， 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥， 溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜グラフ ィ 一 （酢酸ェチル /へキサン = 1 3→酢酸ェチル /へ キサン = 1ノ 2) にて精製し， （土） 一 3— [[3— （4一クロ口フエ ニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1一 [3— （2—キノ リルメ トキシ） フ エ ニル] プロ ピル] チォ] プロ ピオン酸メ チル 0.17gを得た。 参考例 7

7—ク ロ口キナルジン 5.40g (30.4mmol) とイ ソフタルアルデヒ ド酸メ チル 5.99g (36.5mmol) のキシレン 54mlの溶液に無水酢 酸 8.61ml (91.2mmol) を加え， 8時間加熱還流した。 反応液を冷 却した後， 溶媒を減圧留去した。 残渣にジェチルエーテルを加えた 後， その懸濁液から固体を濾取し， 3— [(E) — 2— (7—クロロー 2—キノ リ ル） ビニル] 安息香酸メ チル 4.65gを得た。 参考例 8

[(E) — 2— （7—ク ロ口— 2—キノ リル） ビニル] 安息香酸メチ ル 4.60g (14.21mmol) をテ トラ ヒ ドロフラ ン 46mlとメ タノ ール 23mlの混合溶媒に溶解した溶液に， 1規定水酸化ナ ト リゥム水溶液 21.31mlを加え， 40 にて 3時間反応させた。 反応液に氷， 10% クェン酸水溶液を加えた後， 析出した固体を濾取した。 得られた固 体を水， 少量のメ タノールにて順次洗浄し， 3— [(E) — 2— (7— ク ロ ロ ー 2—キノ リ ル） ビニル] 安息香酸 4.40gを得た。 参考例 9

[(E) 一 2— (7—クロロー 2—キノ リル） ビニル] 安息香酸 4.70g (15.2mmol) をジメチルホルムア ミ ド 70mlに溶解した後， その溶 液に炭酸カ リ ウム 1.5水和物 5. Olg (30.3mmol) , イ ソシァノ酢 酸ェチル 2.23g (19.7mmol) を加え， 室温にて 5分間攪拌した。 次 いで反応液を 5 °Cに冷却下， ジフエニルホスホリルアジ ド 5. Olg (18.2 mmol) を加えた後， 室温にて 20時間攪拌した。 反応液を氷水に注 ぎ， 生成物を酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水， 飽和食塩水に て順次洗浄した後， 無水硫酸マグネシウムにて乾燥， 溶媒を減圧留 去した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ ー （酢酸ェチル /ク ロ 口ホルム = 1 19) にて精製し， 得られた残渣をク ロ口ホル 厶一ジェチルェ一テルにて結晶化し， 5— [3— [(E) — 2— (7 - ク ロロ ー 2—キノ リル） ビニル] フヱニル] ォキサゾ一ル— 4 一カル ボン酸ェチル 5. Olgを得た。 参考例 10

[3 - [(E) 一 2— （7 —ク ロ口一 2—キノ リル） ビニル] フ ヱニ ル] ォキサゾ一ル— 4 一力ルボン酸ェチル 5. OOg (12.4mmol) に エタノ ール 25ml， 濃塩酸 25mlを加え， 6時間加熱還流した。 反応 液を冷却し， 析出した結晶を濾取した。 得られた結晶をメ タ ノ ール にて洗浄し， 2—ア ミ ノ ー 1 — [3— [(E) — 2— （7—ク ロ口一 2 一キノ リ ル） ビニル] フヱニル] エタノ ン ·二塩酸塩 4.80gを得た。 参考例 11

炭酸力 リ ウム 25.30g (198.2mmol) , 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 5.54g (146.6mmol) にエタ ノ ール 580mlを加え， 氷冷下に攪拌 した。 続いて 15て以下にて， 2—アミ ノー 1 — [3— [(E) - 2 - (7—ク ロロ ー 2 —キノ リル） ビニル] フエニル] エタノ ン ' 二塩酸 塩を少盘に分けてその懸濁液に加え， 更に室温にて 1時間攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ， 析出した結晶を濾取した。 得られた結晶を水， ァセトニ トリルにて順次洗浄し， （土） — 2—アミノー 1一 [3— [(E) 一 2— （7—ク ロ口一 2—キノ リル） ビニル] フエニル] エタノ ール 21.20gを得た。 参考例 12

2—ァ ミ ノ 一 1一 [3— [(E) 一 2— (7—ク ロロー 2—キノ リル） ビニル] フ エニル] エタ ノ ール 16.10g (49.6mmol) , 無水フタ ル酸 7.34g (49.6mmol) に トルエン 20m 1を加え， 攬拌しながら その懸濁液を徐々に昇温した。 反応液が 160°Cに達した後， 反応を 減圧下 （3mmHg) に保ち， そのまま 3時間反応させた。 続いて反応 残渣を冷却し， クロ口ホルムにて溶解した。 溶媒を減圧下に留去し， 得られた残渣にァセ トニ ト リルを加え， 析出した固体を濾取し， （土） 一 N— [2— [3 - [(E) — 2— （7—クロロ ー 2—キノ リ ル） ビニ ル] フエニル] — 2— ヒ ドロキシェチル] フタルイ ミ ド 18.82gを得 た。 参考例 13

(土） 一 N— [2— [3— [(E) 一 2— (7—ク ロ口 一 2—キノ リ ル） ビニル] フヱニル] — 2— ヒ ドロキシェチル] フタルイ ミ ド 17. 80g (39.1mmol) をピリ ジン 53ml, 1， 2—ジク ロロェタ ン 89ml に溶解した。 その溶液を氷冷携拌下， メ タンスルホニルク ロライ ド 3.36m】 （47.0mmol) を加え， 室温にて 12時間 ¾拌した。 反応液 に氷， 10 %クェン酸水溶液を加え， 生成物をクロ口ホルムにて抽出 した。 有機層を 10%クェン酸水溶液， 5%炭酸カ リ ウム水溶液， 飽 和食塩水にて順次洗浄した後， 無水硫酸マグネシウムにて乾燥， 溶 媒を減圧留去した。 得られた残渣をクロロホルム—ァセ トニ ト リ ル にて結晶化し， （土） 一 1— [3— [(E) — 2— (7—クロ口— 2— キノ リル） ビニル] フ ヱニル] 一 2—フタルイ ミ ドエチル =メ タンス ルホネ一ト 18.96gを得た。 参考例 14

(土） 一 1一 [3— [(E) 一 2— (7— ク ロ口一 2—キノ リ ル） ビ ニル] フェニル] 一 2—フタルイ ミ ドエチル =メ夕ンスルホネ一 ト 3.00g (5.6mmol) ， 4一メルカプトメチル安息香酸メチル 1.54g (8.4mmol) をジメ チルスルホキシ ド 90mlに溶解し， 続いて 20 °Cにて炭酸セシ ゥム 3.96g (11.3mmol) をその溶液に加えた。 反応液を室温にて 1時間攪拌した後， 反応液にベンゼン， 氷， 水を加え良く攪拌した。 析出した不要物を濾去し， 有機層を取り， 更に有機層を水， 飽和食 塩水にて順次洗浄した後， 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥， 溶媒を減 圧留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー （ベンゼ ン—酢酸ェチル /ベンゼン = 1 19) にて精製し， 得られた残渣を 酢酸ェチル—エタノ ールにて結晶化し， （土） —4一 [[[1 - [3 - [(E) — 2— (7—ク ロ口一 2—キノ リ ル） ビニル] フ ヱニル] 一 2 ーフタルイ ミ ドエチル] チォ] メチル] 安息香酸メ チル 1.54gを得 た。 参考例 15

(士） 一 4一 [[[1 - [3 - [(E) — 2— (7—ク ロロー 2—キノ リル） ビニル] フエニル] 一 2—フタルイ ミ ドエチル] チォ] メチル] 安息香酸メ チル 1.50g (2.4mmol) に 1， 4—ジォキサン 10ml, エタノール 20mlを加え加熱溶解したところに， メチルヒ ドラジン 1.55ml (29.0mmol) を加えた。 次いで， 反応液を 7時間加熱還流した。 反 応液を冷却した後， 反応液に氷， 5%炭酸カ リ ウム水溶液を加え， 生 成物を 1, 2—ジクロロェタンにて抽出した。 有機層を 5%炭酸カリ ゥム水溶液， 飽和食塩水にて順次洗浄した後， 無水硫酸ナ ト リ ウム にて乾燥， 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を 1, 2—ジクロロェ タ ン 30mlに溶解し， 5°Cに冷却下， ト リェチルァ ミ ン 0.51ml (3.6 mmol) , 4—クロ口ベンゼンスルホニルク口ライ ド 0.61g (2.9mmol) をその溶液に加え， 12時間反応させた。 反応液に氷， 10%クェン 酸水溶液を加えた後， 有機層を取り， 更に有機層を飽和食塩水にて 洗浄した後， 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥， 溶媒を減圧留去した。 残 渣をシ リ 力ゲル力ラムク ロマ トグラ フィ ー （酢酸ェチルノベンゼン = 3Z97—酢酸ェチル Zベンゼン = 1/19) にて精製し， 得られた 残渣をァセ トニ ト リ ルにて結晶化し， （土） 一 4— [[[2— （4—ク ロロフ ヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1一 [3— [(E) — 2— (7—ク ロロ— 2—キノ リル） ビニル] フヱニル] ェチル] チォ] メチル] 安 息香酸メチル 1.03gを得た。 参考例 16

(土） 一 1一 [3— [(E) — 2— （7—ク ロ 口一 2—キノ リ ル） ビ ニル] フエニル] — 2—プロペン— 1一オール 26,20g (81.4mmol) , 二酸化マ ンガン 131gに トルェン 500mlを加え， 3時間加熱還流し た。 反応液を冷却した後， 反応液をセライ 卜濾過した。 濾液を減圧 濃縮し， 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー （酢酸ェチル /ク ロ口ホルム/へキサン = 3/30/70) にて精製し， 得られた残 渣をクロ口ホルム一へキサンにて結晶化し， 1一 [3— [(E) — 2— (7—ク ロロー 2—キノ リル） ビニル] フエニル] プロべノ ン 10.59g を得た。 参考例 17

[3一 [(E) 一 2— （7—ク ロロー 2—キソ リル） ビニル] フ エ二 ル] プロぺノ ン 8.70g (27.2mmol) , 4一ク ロ口ベンゼンスルホ ンア ミ ド 5.73g (29.9mmol) , tert—ブトキシカ リ ウム 0.10g (触 媒量） に 1, 4— ジォキサン 80ml， ベンゼン 80mlを加え， 80°C にて 10時間反応させた。 反応液を冷却後， 溶媒を減圧留去した。 残 澄をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （メ タノ ール/ク ロロホ ルム - 2Z1000) にて精製し， 得られた残渣をメ タ ノ ールにて結晶 化し， 4一ク ロロー N— [3— [3— [(E) — 2— (7—ク ロロー 2 —キノ リル） ビニル] フヱニル] 一 3—ォキソプロ ピル] ベンゼンス ルホンア ミ ド 8.10gを得た。 参考例 18

4—ク ロロー N— [3— [3— [(E) — 2— （7—ク ロロー 2—キ ノ リル） ビニル] フヱニル] 一 3—ォキソプロ ピル] ベンゼンスルホ ンア ミ ド 8.40g (17.7mmol) をテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 4 Oml, エタ ノ ール 40mlに溶解し， 5°Cにて携拌下， その溶液に水素化ホウ素ナ ト リ ウム 0.33g (8.8mmol) を加えた。 室温にて 1時間反応を進行 させた後， 反応液に氷， 10 %クェン酸水溶液を加え， 生成物をクロ 口ホルムにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄した後， 無水 硫酸ナ 卜 リ ゥムにて乾燥， 溶媒を減圧留去した。 得られた残痊を真 空乾燥し， （士） — 4—クロ口— N— [3— [3— [(E) — 2— (7 一ク ロ口一 2—キノ リル） ビニル] フエニル] 一 3— ヒ ドロキシプロ ピル] ベンゼンスルホンア ミ ド 8.50gを黄色泡状物質と して得た。 参考例 19

(土） 一 4—ク ロロー N— [3 - [3— [(E) — 2— (7—ク ロ口 一 2—キノ リル） ビニル] フ エニル] 一 3— ヒ ドロキシプロピル] ベ ンゼンスルホンア ミ ド 8.40g (16.4mmol) を 1, 2—ジクロ口エタ ン 160mlに溶解し， 5 にて攪拌下， その溶液に塩化チォニル 1.43ml (19.6mmol) を加えた。 室温にて 5時間反応を進行させた後， 反応 液に氷， 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え， 生成物をクロロホ ルムにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗净した後， 無水硫酸 ナ ト リ ゥムにて乾燥， 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ 力ゲル力ラ ムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン = 1ノ4→酢酸ェチル へキサン = ₃ 7) にて精製し， 得られた残渣を真空乾燥し， （土） — 4一ク ロロー N— [3—ク ロ口一 3— [3 - [(E) - 2 - (7—ク ロロ一 2—キノ リル） ビニル] フヱニル] プロピル] ベンゼンスルホ ンア ミ ド 8.52gを黄色泡状物質と して得た。 参考例 20

(土） 一 4一ク ロロ ー N— [3— ク ロロ ー 3— [3 - [(E) 一 2— (7—ク ロロー 2—キノ リ ル） ビニル] フヱニル] プロ ピル] ベンゼ ンスルホンア ミ ド 0.50g (0.9mmol) を N , N ' 一ジメ チルイ ミ ダ ゾリ ノ ン 10mlに溶解し， 10 にて炭酸セシウム 1.61g (1.9mmol) , 3—メルカプトプロ ピオン酸メチル 0.17g (1.4mmol) を加えた。 40 °Cにて 12時間反応させた後， 反応液に氷， 水を加え， 酢酸ェチルに て抽出した。 有機層を水， 飽和食塩水にて順次洗浄した後， 無水硫 酸マグネシウムにて乾燥， 溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リ カゲル カラムク ロマ ト グラフ ィ ー （酢酸ェチル Zへキサン = 1/3) にて精 製し， 得られた残渣を真空乾燥し， （土） — 4— [[3— （4一クロ 口フ エニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1一 [3— [(E) — 2— （7—ク ロ ロー 2—キノ リル） ビニル] フヱニル] プロ ピル] チォ] プロ ピオン 酸メチル 0.32gを黄色泡状物質として得た。 参考例 21

2—ク ロロメ チルキノ リ ン塩酸塩 87.6g (0.41mol) にジメチルホ ルムア ミ ド 500mlを加え， 氷冷下に攢拌した。 次いで， その溶液に 炭酸力 リ ウム 124g (0.90mol) , 3— ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド 50.0g (0.41mol) を加え， 70 °Cにて 3時間反応させた。 反応液を 冷却した後， 不溶物を濾過し， 濾液に水を加え， 生成物を酢酸ェチ ルー トルエン （1ノ1) にて抽出した。 有機層を 1規定水酸化ナ ト リ ゥム， 水， 飽和食塩水にて洗浄した後， 無水硫酸マグネシウムにて 乾燥， 溶媒を減圧留去した。 残渣をァセ トニ ト リルにて結晶化し， 3— （2—キノ リ ルメ トキシ） ベンズアルデヒ ド 67.2gを得た。 参考例 22

(2—キノ リルメ トキシ） ベンズアルデヒ ド 30.0g (114mmol) に 水 30ml, シアン化ナ ト リ ウム 5.58g (114mmol) を加えた。 この 懸濁液に硫酸水素ナ ト リウム 16gを水 40mlに溶解した水溶液を 20 °C以下に保ちながら攪拌下に加えた。 反応液を 12時間攪拌し， 不溶 物を濾取した。 得られた固体を水にて洗浄， 真空下に乾燥し， （土） 一 1—ヒ ドロキシー 1一 [3— （2—キノ リルメ トキシ） フエニル] ァ セ トニ ト リノレ 27.0gを得た。 参考例 23

1規定ボラン一テ 卜ラ ヒ ドロフランコンプレッ クス 140mlに （土） 一 1— ヒ ドロキシー 1— [3— （2—キノ リルメ トキシ） フヱニル] ァ セ トニ ト リ ノレ 26.9g (92.7mmol) をテ トラ ヒ ドロフラ ン 300mlに 溶かした溶液をゆつく りと加えた。 反応液を 4時間加熱還流した後， 氷冷し， エタノール 180mlを滴下した。 次いで反応液に 1規定塩酸 100mlを加え， 30分間加熱還流した。 反応液を冷却し， 溶媒を減圧 留去した。 残渣に 1規定塩酸を加え， クロ口ホルムにて洗浄， 水層に 1規定水酸化ナ ト リゥムを加えた。 析出した固体を濾取し， 得られた 固体を水， ジェチルエーテルにて順次洗浄， 真空下に乾燥し， （土） 一 2—ア ミ ノ ー 1一 [3— （2—キノ リルメ トキシ） フユニル] エタ ノール 20.0gを得た。 参考例 24

(土） 一 2—ア ミ ノ ー 1一 [3— （2—キノ リルメ トキシ） フヱニル] エタノール 19.3g, 無水フタル酸 9.7gを減圧下 （lmmHg以下） に 160 にて 2時間加熱した。 反応物を冷却した後， クロ口ホルムに溶 解した。 溶媒を固体が析出するまで減圧留去し， その懸濁液にァセ トニ ト リルを加え 1時間攪拌， 不溶物を濾取し， （土） — N— [2 - ヒ ドロキシー 2— [3— （2—キノ リルメ トキシ） フエニル] ェチル] フタルイ ミ ド 27.4gを得た。 参考例 25

(土） 一 N— [2— ヒ ドロキシー 2— [3— （2—キノ リルメ トキシ） フ エニル] ェチル] フタルイ ミ ド 26.3g (62.0mmol) にジク ロ口 ェタ ン 350mlを加え， 氷冷攒拌した。 次いで， 反応液に ト リェチル ァ ミ ン 12.9ml (93.0mmol) を加え， 更にメタンスルホニルクロラ ィ ド 11.7ml (74.4mmol) を滴下した。 反応液を 1時間室温にて携 拌した後， 反応液に氷， 水を加えた。 生成物をジクロロェタ ンにて 抽出し， 有機層を 10%クェン酸水溶液， 水， 飽和食塩水にて順次洗 浄した後， 無水硫酸マグネシウムにて乾燥， 溶媒を減圧留去した。 得 られた残渣をジェチルエーテルにて粉状にし， 不溶物を濾取して （土） 一 2—フタルイ ミ ド一 1一 [3— (2—キノ リルメ トキシ） フヱニル] ェチル =メ 夕ンスルホネー ト 28.4gを得た。 参考例 26

(土） 一 2—フタルイ ミ ドー 1一 [3— （2—キノ リルメ トキシ） フエ ニル] ェチル =メ タ ンスルホネー ト 0.42g (0.84mmol) , 炭酸力 リ ウム 0.18gにジメチルホルムア ミ ド 20mlを力 Πえ， 更に 3—メルカ プトプロピオン酸メチル 0.11mlを加え， 100°Cにて 5時間攪拌した。 反応液に水を加え， 生成物を酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水， 飽和食塩水にて洗浄した後， 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥， 溶媒を 減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ ー （酢酸 ェチル Zへキサン = 1Z3→酢酸ェチル Zへキサン - 1/2) にて精製 し， 得られた残渣を真空乾燥し， （土） 一 3— [[2—フタルイ ミ ド 一 1一 [3 - (2—キノ リルメ トキシ） フエニル] ェチル] チォ] プ 口ピオン酸メチル 0.22gを得た。 参考例 27

(土） 一 3— [[2— フタルイ ミ ドー 1一 [3— （2—キノ リ ルメ ト キシ） フエニル] ェチル] チォ] プロピオン酸メチル 0.22g (0.42mmol) にメ タノ ール 2ml, ヒ ドラジン · 1水和物 0.06mlを加え. 6時間加 熱還流した。 反応液を冷却した後， 反応液に氷， 5%炭酸カ リ ウム水 溶液を加え， 生成物をジクロロメ タ ンにて抽出した。 有機層を 5%炭 酸カ リ ウム水溶液， 飽和食塩水にて順次洗浄した後， 無水硫酸ナ ト リウムにて乾燥， 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をジクロロメ タン 10mlに溶解し， 5°Cに冷却下， ト リェチルァ ミ ン 0.12ml (0.86 mmol)， 4一クロ口ベンゼンスルホニルク口ライ ド 0.09g (0.42mmol) をその溶液に加え， 12時間反応させた。 反応液に氷， 10%クェン 酸水溶液を加えた後， 有機層を取り， 更に有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥， 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マ トグラフ ィ ー （へキサン/酢酸ェチル = 1ノ 2) にて精製し， 得ら れた残渣を真空乾燥し， （土） — 3— [[2 - (4ークロロフヱニル スルホニルァ ミ ノ） 一 1一 [3— (2—キノ リルメ トキシ） フエニル] ェチル] チォ] プロ ピオン酸メ チル 0.12gを得た。 参考例 28

(土） 一 4一ク ロロー N— [3— [3— [(E) — 2— （7—ク ロ口 一 2—キノ リル） ビニル] フエニル] 3— ヒ ドロキシプロ ピル] ベン ゼンス口ホンア ミ ド 5.00gのジク ロロェタン 200ml溶液に （R) - (-) —なーメ トキシフエ二ル酢酸 2.92g , ジシクロへキシルカルボ ジィ ミ ド 3.90g, 及び 4ージメチルァミ ノ ピリ ジン 243mgを加え， 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を濾過し， 濾液を減圧下濃縮， 残 渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （ク ロ口ホルム） にて分 離し， Rf値 （クロ口ホルム Z酢酸ェチル = 10ノ1) が 0.61 (参考例 28— a) と 0.46 (参考例 28— b) の （1R又は 1S) — 3— (4—ク ロロフエニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1一 [3— [(E) — 2— （アーク ロロ一 2—キノ リ ル） ビニル] フヱニル] プロ ピル （2R) — 2—メ トキシフ エ二ルァセテー トそれぞれ 0.75g， 0.29gを黄色油状物と して得た。 参考例 29

(1R又は 1S) - 3 - (4ーク ロロフ ヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1 - [3— [(E) 一 2— (7—ク ロロー 2—キノ リル） ビニル] フエ ニル] プロ ピル （2R) — 2—メ トキシフ エニルアセテー ト （参考例 28 - a (ク ロ口ホルムノ酢酸ェチル = 10/1) の画分） 0.75gのェ 夕ノール 10ml溶液に 1規定水酸化力 リ ゥム水溶液 1.7mlを加え， 室温で 30分撹拌した。 反応混合物に水 10ml， 及び酢酸ェチル 10ml を加え， 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄， 無水硫酸ナ ト リ ウム で乾燥した後， 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラム ク ロマ トグラフィ ー （へキサン 酢酸ェチル = 5 2) にて精製する ことにより， （R又は S) — 4一ク ロロー N— [3— [3— [(E) - 2— （7—ク ロロー 2—キノ リ ル） ビニル] フエニル] — 3— ヒ ドロ キシプロ ピル] 一ベンゼンスルホンア ミ ド 442mgを無色油状物とし て得た。 参考例 30

(R又は S) — 4—クロ口一 N— [3— [3— [(E) — 2— （7—ク ロロ一 2—キノ リル） ビニル] フエニル] 一 3—ヒ ドロキシプロピル] —ベンゼンスルホンァミ ド 440mgのジクロロエタン 20ml溶液を一 20 に冷却し， トリェチルァ ミ ン 431 1 , 及びメ タ ンスルホニルクロ リ ド 186 β 1を加え， ― 10 以下で 1.5時間攪拌した。 反応混合物に 飽和重曹水を加えた後， 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水 硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥， 溶媒を留去した。 得られた残渣をジメチル スルホキシ ド 10mlに溶解し. 3, 3—ジメチルー 4一メルカプ ト酪 酸メチルエステル 279mg, 及び炭酸セシウム 841mgを加え. 室温 で 1時間攪拌した。 反応混合物を氷冷し， 飽和食塩水及び酢酸ェチル を加え， 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄， 無水硫酸ナ ト リ ウム で乾燥した後， 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ カゲルカラム ク ロマ ト グラフィ ー （へキサン Z酢酸ェチル = 5 2) にて精製する ことによ り， 4— [[(1R又は 1S) — 3 - (4—ク ロ口フエニルスル ホニルァ ミ ノ） 一 1一 [3— [(E) — 2— （7—ク ロロー 2—キノ リ ル） ー ビニル] フヱニル] プロ ピル] チォ] 一 3，3—ジメ チル酪酸メ チルエステル 343mgを淡黄色油状物と して得た。 参考例 31

(土） 一 4一 [[[1 一 [3 - [(E) 一 2— （7—クロ口一 2—キノ リル） ビニル] フヱニル] 一 2—フタルイ ミ ドエチル] チォ] メチル] 安息香酸メ チルエステル 600mgのエタ ノール 10ml, 1 , 4ージォ キサン 10ml溶液に， メチルヒ ドラジン 0.62mlを加え 9時間還流し た。 反応混合物を留去し， 10 %炭酸カ リ ウム水溶液及び酢酸ェチル を加え， 得られた有機層を水， 飽和食塩水で洗浄， 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した後， 溶媒を留去した。 得られた残渣を 卜ルェン 10ml に溶解し. イ ソシアン酸 4—クロロフヱニル 223mgを加え 3日間室 温で攬拌した。 反応混合物に水と酢酸ェチルを加え， 得られた有機 層を水， 飽和食塩水で洗浄し， 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥， 溶媒を 留去した。 得られた残渣をシ リ 力ゲル力ラムク ロマ トグラフィー （へ キサン Z酢酸ェチル = 4ノ1→クロ口ホルム） にて精製するこ とによ り （士） 一 4一 [[[2 - [3 - (4—ク ロロフ ヱニル） ウ レイ ド] 一 1一 [3 - [(E) 一 2— （7—ク ロロー 2—キノ リル） ビニル] フエ ニル] ェチル] チォ] メチル] 安息香酸メチルエステル 618mgを黄 色アモルフ ァスとして得た。 参考例 32

1 - [3 - [(E) — 2— （7—クロロー 2—キノ リル） ビニル] フェ ニル] プロぺノ ン 8.35g (26.1mmol) を トルエン 160ml及び酢酸 40mlに溶解し 4一クロ口ベンゼンスルフィ ン酸ナ ト リ ウム 5.70g (28.7 mmol) を加え室温にて 1時間攪拌した。 更に 4—クロ口ベンゼンス ルフ ィ ン酸ナ ト リ ウム 1.50g (7.6mmol) を加え室温にて 30分間 攪拌した。 反応液から析出した固体を瀘取し 3— (4—クロロフニニ ルスルホニル） 一 3 '— [(E) — 2— （7—ク ロロー 2—キノ リ ル） ビニル] プロ ピオフ エ ノ ン 11.4g (23.0mmol) を白色固体と して 得た。 参考例 33

3— （4一ク ロロフヱニルスルホニル） 一 3 '— [(E) ー 2— (7 - クロロー 2—キノ リル） ビニル] プロピオフエノ ン 11.4g (23.0mmol) をテ トラ ヒ ドロフラン 55ml及びメ タノ一ノレ 55mlに溶解し， 氷冷下 において水素化ホウ素ナ ト リ ウム 1.04g (27.5mmol) を加え， 室 温にて 1時間攪拌した。 反応液に蒸留水を加え酢酸ェチルにて抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 硫酸マグネシウムにて乾燥後， 減圧濃縮した。 残渣の白色固体をへキサン/エーテルにて洗浄し （土） - a - [2 - (4ークロロフヱニルスルホニル） ェチル] — 3— [(E) 一 2— （7—クロロー 2—キノ リル） ビニル] ベンジルアルコール 8.43g (16.9mmol) を得た。 参考例 34

(土） 一 α— [2— （4一ク ロロフ ヱニルスルホニル） ェチル] 一 3— [(E) 一 2— (7—ク ロロー 2—キノ リ ル） ビニル] ベンジルァ ルコール 500mg (l.OOmmol) を 1， 2—ジク ロロェタ ン 10mlに 溶解し， ト リェチルア ミ ン 168 1及びメ タ ンスルホニルクロライ ド 93 1を加え， 室温にて 30分間撹拌した。 反応液に蒸留水 20mlを 加え， クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 硫酸マグネシウムにて乾燥後， 減圧濃縮した。 得られた残渣 642mg をジメ チルスルホキシ ド 6mlに溶解し， 4ーメ トキシカルポニルべ ンジルチオール 366mg (2.01mmol) 及び炭酸セシウム 980mg (3.01 mmol) を加え室温にて 1時間撹拌した。 反応液に蒸留水 30mlを加 え酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 硫酸マ グネシゥムにて乾燥後， 減圧濃縮した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （へキサンノ酢酸ェチル- 2/1) にて精製し （土） 一 4— [[[3— (4—ク ロ口フエニルスルホニル） ー 1一 [3— [(E) 一 2— （7—ク ロロ ー 2—キノ リル） ビニル] フエニル] プロ ピル] チォ] メ チル安息香酸メ チル 501mg (0.756mmol) を淡黄色オイ ルと して得た。 参考例 35

(土） 一 α— [2— （4ーク ロロフ ヱニルスルホニル） ェチル] 一 3— [(E) 一 2— （7—ク ロロー 2—キノ リル） ビニル] ベンジルァ ルコーノレ 300mg (0.602mmol) をジメ チルホルムア ミ ド 15.0ml に溶解し， 水素化ナ ト リ ウム （60 %) 30mg, 触媒量のテ トラプチ ルァンモニゥム硫酸水素塩及び 5—プロモ吉草酸ェチル 126mgを氷 浴下にて加え， 室温にて 14時間撹拌した。 （土） 一 α— [2 - (4一 クロロフ ヱニルスルホニル） ェチル] — 3— [(E) 一 2— （7—クロ ロー 2—キノ リル） ビニル] ベンジルアルコール 200mg (0.401mmol) を用い同様の操作を行った反応液と先述の反応液をあわせた混合液 に蒸留水 50mlを加え， 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し， 硫酸マグネシウムにて乾燥後， 減圧濃縮した。 残渣を シリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （へキサン 酢酸ェチル = 2 Z 1) にて精製し （土） 一 4— [3— （4 -ク ロロフヱニルスルホニル） 一 1一 [3— [(E) - 2 - (7—クロロー 2—キノ リル） ビニル] フェ ニル] プロボキシ] ペンタ ン酸ェチル 359mg (0.573mmol) を無 色オイルと して得た。 参考例 36

3—ブロモフエノキシ一 （1 , 1ージメ チルェチル） ジメ チルシラ ン 4.56g (15.9mmol) をテ トラヒ ドロフラン 23mlに溶解し， 一78°C にて 1.64Mの n—プチルリ チウムノへキサン溶液 10.2mlを加え 10 分間撹拌した反応液を， 3— （4ーク ロロフヱニルスルホニル） プロ パナール 3.52g (15.1mmol) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 35ml溶液に — 78°Cにて滴下し， 30分間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニ ゥム水溶液 100ml及び蒸留水 30mlを加え酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 硫酸マグネシウムにて乾燥後， 減圧 濃縮した。 得られた残渣 4.53gをテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 90mlに溶解 し， 1.0Mテ トラプチルアンモニゥ厶フルオリ ドテ 卜ラ ヒ ドロフラ ン 溶液 11.3mlを加え， 室温にて 5時間攪拌した。 反応液に蒸留水 200ml を加え齚酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 減 圧濃縮した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （へキサ ン 酢酸ェチル = 2 1→ 1ノ1) にて精製し （土） — 3— [3 - (4 一ク ロ口フエニルスルホニル） 一 1ーヒ ドロキシプロピル] フエノー ル 1.17g (3.58mmol) を白色固体として得た。 参考例 37

(土） 一 3— [3 - (4—クロロフヱニルスルホニル） 一 1ー ヒ ドロ キシプロ ピル〕 フユノ ール 1.17g (3.58mmol) を 36mlのジメ チ ルホルムアミ ドに溶解し， 炭酸カ リ ウム 1.29g (93.3mmol) 及び 2— （クロロメチル） キノ リ ン塩酸塩 l.OOg (46.7mmol) を加え， 6CTCにて 17時間撹拌した。 反応終了確認後， 反応液に蒸留水 200ml を加え， 混合溶媒 （酢酸ェチル /n—へキサン = 2/1) にて抽出し た。 有機層を減圧濃縮し， 残渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグラ フ ィ ー （へキサン/酢酸ェチル =4ノ 3→1 1) にて精製し化合物 （土） —な一 [2 - (4一ク ロ口フエニルスルホニル） ェチル] 一 3— (2 —キノ リ ルメ トキシ） ベンジルアルコール 760mg (1.62mmol) を 白色固体と して得た。 参考例 38

(土） — a — [2 - (4 一ク ロ口フ エニルスルホニル） ェチル] ― 3— （2—キノ リルメ トキシ） ベンジルアルコール 170mg (0.363mmol) を 1， 2—ジク ロロェタ ン 20mlに溶解し， ト リェチルァ ミ ン 300〃 1及びメタンスルホニルク口ライ ド 150 1を加え， 室温にて 30分間 撹拌した。 反応終了確認後， 反応液に蒸留水 30mlを加え， クロロホ ルムにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 硫酸マグネシゥ ムにて乾燥後， 減圧濃縮した。 得られた残渣 252mgをジメチルスル ホキシ ド 10mlに溶解し， 3—メルカプトプロピオン酸メチル 131 mg (1.09mmol) 及び炭酸セシウム 354mg (1.09mmol) を加え 40°C にて 1時間撹拌した。 反応液に蒸留水 50mlを加え酢酸ヱチルにて抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 硫酸マグネシウムにて乾燥 後， 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へ キサン/酢酸ェチル = 2/1) にて精製し （土） — 4 一 [[3 - (4一 ク ロ ロフ ヱニルスルホニル） 一 1 — [3 — （ 2 —キノ リ ルメ トキシ） フエニル] プロピル] チォ] プロピオン酸メチル 190mg (0.333mmol) を淡黄色オイルと して得た。 参考例 39

3— ヒ ドロキシメチルベンズアルデヒ ド 1.92g (H.lmmol) をェ 夕ノ一ノレ 40mlに溶解し， メチルァミ ン塩酸塩 476mg (7.05mmol) , 炭酸力リゥム 487mg (3.52mmol) , ニトロメタン 764 1 (H.lmmol) 及び 4一メルカプトメチル安息香酸メチル 2.77g (14.1mmol) を 加え， 50 にて 1晚撹拌した。 反応終了後， 反応液を減圧濃縮し， 残渣に蒸留水を加え酴酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水 にて洗浄し， 硫酸マグネシウムにて乾燥後， 減圧濃縮した。 残渣を シ リ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （n—へキサン ：酢酸ェチル = 3： 2) にて精製し， （土） 一4— [[[1一 （3—ヒ ドロキシメチルフエ ニル） 一 2—二 トロェチル] チォ] メチル] 安息香酸メチル 2.93g (8.11 mmol) を淡黄色オイルと して得た。 参考例 40

(土） 一 4— [[[1 一 （3— ヒ ドロキシメ チルフ エニル） 一 2—二 トローェチル] チォ] メ チル] 安息香酸メチル 2.42g (6.70mmol) をメ タ ノ ール 24 ml及び酢酸 5.0ml に溶解し， 亜鉛粉末 4.78g (73.1mmol) を加え， 50 °Cにて 4時間授拌した。 反応終了後反応 液を濾過し， 濾液を減圧濃縮した。 残渣に酢酸ェチル及び 1規定水酸 化ナ ト リ ゥム水溶液を加え攪拌し， 生じた固形物を濾過にて除去し た。 濾液を分液し， 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水 にて洗浄し， 硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧濃縮し， （土） 一 4— [[[2—ア ミ ノ ー 1— (3— ヒ ドロキシメ チルフエニル） ェチル] チ ォ] メ チル] 安息香酸メ チル 2.16g (6.52mmol) を淡黄色オイル と して得た。 参考例 41

(土） 一 4一 [[[2—ア ミ ノ ー 1一 （3— ヒ ドロキシメ チルフ エ二 ル） ェチル] チォ] メチル] 安息香酸メチル 2.02g (6.09mmol) を 1 , 2—ジクロロェタン 40mlに溶解し， 氷浴下にて 4一クロ口ベン ゼンスルホニルクロライ ド 1.29g (6.11mmol) 及び 卜 リエチルァ ミ ン 934 / 1 (6.70mmol) を加え， 室温にて 4時間撹拌した。 反 応終了後， 反応液に蒸留水を加え分液し， ク ロ口ホルムにて抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 硫酸マグネシウムにて乾燥後， 減圧濃縮した。 残渣に 2—プロパノール及び n—へキ.サンを加えて攪 拌し， 沈殿物を爐取し， （土） — 4一 [[[2— （4—ク ロロフヱニル スルホニルァ ミ ノ） 一 1一 （3—ヒ ドロキシメチルフエニル） ェチル] チォ] メチル] 安息香酸メ チル 2.90g (5.73mmol) を無色固体と して得た。 参考例 42

(土） 一 4一 [ [[2 - (4ーク ロロフヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1 - (3— ヒ ドロキシメ チルフ エニル） ェチル] チォ] メ チル] 安息 香酸メ チル 2.82g (5.57mmol) を 1， 2—ジク ロロェタ ン 56mlに 溶解し， 二酸化マンガン 28.2gを加え， 室温にて 15時間撹拌した。 反応終了後， 反応液をセライ ト濾過し， 濾液を減圧濃縮した。 残渣 をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ 一 （n—へキサン ：酢酸ェチル = 3 : 2) にて精製し （土） 一 4— [[[2 - (4—ク ロロフヱニルスル ホニルァ ミ ノ） 一 1 一 （3—ホルミ ルフヱニル） ェチル] チォ] メチ ル] 安息香酸メ チル 1.42g (2.82mmol) を無色オイルと して得た。 参考例 43

(士） 一 4— [[[2— （4—ク ロ口フエニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1 - (3—ホルミルフヱニル） ェチル] チォ] メチル] 安息香酸メ チ ル 963mg (1.91mmol) をベンゼン 50mlに溶解し， n—プチルァ ミ ン 201mg (2.75mmol) を加え， 共沸脱水条件下 1時間加熱還流 した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣 1.45gを酢酸 30mlに溶 解し， 7—クロ口一 2—メチルキノ リ ン 356mg (2.00mmol) を加 え， 7時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し， 残渣に蒸留水を加え 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を 1規定水酸化ナ ト リゥム水溶液及 び飽和食塩水にて洗浄し， 硫酸マグネシウムにて乾燥後， 減圧濃縮 した。 残渣にァセ トニ ト リルを加え携拌し，析出した固体を濾取し， (土） 一 4— [[[2 - (4—ク ロ口フエニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1— [3— [(E) — 2— （7—ク ロロー 2—キノ リル） ビニル] フエニル] ェチル] チォ] メチル] 安息香酸メチル 904mg (1.36mmol) を淡 黄色固体として得た。 参考例 44

3— （1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル） ベンズアルデヒ ド 500mg のエタノーノレ 10ml溶液にニ トロメタン 152 1, メチルア ミ ン塩酸 塩 19mg, 炭酸カ リ ウム 8mgを加え， 室温で 10分間撹拌した。 反 応混合物に 4一メルカプトメチル安息香酸メチル 512mgのエタノ一 ル 10ml溶液を加え， 室温で 1 日， 更に 60。Cで 5時間攪拌した。 反 応混合物を減圧下濃縮し残渣に， 水と酢酸ェチルを加え， 得られた 有機層を水， 飽和食塩水で順次洗浄後， 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥， 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル = 4Z1) にて精製し， （土） 一 4— [[[1— [3— （1,3—ジォキソラ ン一 2—ィル） フヱニル] 一 2—二 トロェチ ル] チォ] メチル] 安息香酸メチル 638mgを無色油状物と して得た。 参考例 45

(土） 一 4— [[[1一 [3— （1, 3—ジォキソラン一 2—ィル） フエ ニル] 一 2—二 トロェチル] チォ] メ チル] 安息香酸メ チル lOOmg にメ タノール 5ml, 酢酸 lml, 亜鉛 162mgを加えた後， 50°Cで 1 時間攪拌した。 反応混合物の不溶物をセライ トを通して濾別し， メ タノールで洗浄， 得られた濾液を減圧下澳縮し， 更に残渣に 2度ベン ゼンを加えて， 減圧下濃縮した。 残渣に飽和重曹水と酢酸ェチルを 加え， 得られた有機層を， 水， 飽和食塩水で順次洗浄後， 無水硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥， 溶媒を留去し， （土） — 4一 [[[2—ァミ ノ — 1 一 [3— （1，3—ジォキソラン一 2—ィル） フエニル] ェチル] チォ] メチル] 安息香酸メチル 91mgを茶色油状物として得た。 参考例 46

(士） 一 4— [[[2—ァ ミ ノ 一 1一 [3— （1, 3—ジォキソラン一 2—ィル） フヱニル] ェチル] チォ] メチル] 安息香酸メチル 500mg のジクロ口エタン 5ml溶液に， 氷冷下卜 リエチルァミ ン 0.56mlと 4—クロ口ベンゼンスルホニルクロリ ド 424mgを加えた後， 室温で 1時間携拌した。 反応混合物に飽和重曹水とクロ口ホルムを加え， 得 られた有機層を， 水， 飽和食塩水で順次洗浄後， 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥， 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マ トグラフィ一 （へキサン 酢酸ェチル = 2ノ 1) にて精製すること により， （土） 一 4一 [[[2— （4—ク ロ口フエニルスルホンア ミ ド） - 1 - [3— （1，3—ジォキソラ ン一 2—ィル） フ エニル] ェチル] チ ォ] メチル] 安息香酸メ チル 368mgを淡黄色油状物と して得た。 参考例 47

(土） 一 4— [[[2— （4ーク ロロフヱニルスルホンア ミ ド） 一 1一

[3 - (1 , 3—ジォキソラ ン一 2—ィル） フエニル] ェチル] チォ] メチル] 安息香酸メチル 300mgのテトラヒ ドロフラン 20ml溶液に， 1規定塩酸水溶液 2mlを加え室温で 1時間攪拌した後， 再び 1規定塩 酸水溶液 lmlを加え 30分室温で攪拌した。 反応混合物を， 減圧下留 去し， 得られた残渣に水とクロ πホルムを加えた。 得られた有機層 を水， 飽和食塩水で順次洗浄後， 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥， 溶媒 を留去し， （土） 一 4— [[[2— （4一クロ口フ エニルスルホンアミ ド） — 1— (3—ホルミ ノレフヱニル） ェチル] チォ] メチル] 安息香 酸メチル 351mgを淡黄色油状物として得た。 参考例 48

(土） 一 4— [[[2—ア ミ ノ ー 1— (3— ヒ ドロキシメ チルフ エ二 ル） ェチル] チォ〕 メチル] 安息香酸メチル 2.19g (6.61mmol) を ァセ トニ ト リル 33ml及び蒸留水 4.4mlに溶解し， （+ ) —ジー p— トルオイル— D—酒石酸 2.55g (6.60mmol) を加え， 1時間携拌 し， 析出した無色粗結晶を濾取した。 再結晶 （ァセ トニ ト リルー蒸 留水） を繰り返し， （ + ) — 4— [[[2—アミ ノ ー 1 ー （3— ヒ ドロ キシメチルフヱニル） ェチル] チォ] メチル] 安息香酸メチル . （+ ) ージ— p— トルオイル— D—酒石酸塩 289mg (0.403mmol) を無 色結晶と して得た。 参考例 49

参考例 48と同様にして （―） — 4— [[[2—アミ ノ ー 1— (3— ヒ ドロキシメ チルフヱニル） ェチル] チォ] メ チル] 安息香酸メ チ ル . （一） ージ— _p— トルオイル一し—酒石酸塩を無色結晶として得 た。 参考例 50

3— (1 , 3—ジォキソラ ン一 2—ィル） ベンズアルデヒ ド 3.56g のベンゼン 50ml溶液に n—ブチルア ミ ン 2.92gを加え， 生成する 水を留去しながら， 1時間還流した。 反応混合物を減圧下濃縮し， 残 渣に酢酸 50ml， ニ トロメ タ ン 2.44gを加え， 60。Cで 3時間加熱下 携拌した後， 4一メ ルカプ トメ チル安息香酸メ チル 3.64gを加え， 60てで 12時間， 80°Cで 4時間加熱下搜拌した。 反応混合物を减圧 下濃縮し， 更に残査にベンゼンを加えて， 減圧下濃縮する操作を 2回 行った。 残渣に， 飽和重曹水と酢酸ェチルを加え， 得られた有機層 を水， 飽和食塩水で順次洗浄後， 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥， 溶媒 を留去し， （+又は一） 一 4一 [[[1一 [3 - (1，3—ジォキソラ ン — 2—ィル） フヱニル] — 2—二 トロェチル] チォ] メ チル] 安息香 酸メチル 8.71gを茶色油状物として得た。 得られた 4— [[[1一 [3 一 （1, 3—ジォキソラ ン一 2—ィル） フヱニル] 一 2—二 トロェチ ル] チォ] メ チル] 安息香酸メチル 8.71gにメ タノール 100ml, 酢 酸 20mlを加え， 氷冷下亜鉛 13.08gを加えた後， 50°Cで 2時間， 室温で 15時間携拌した。 反応混合物の不溶物をセライ トを通して濾. 別し， メ タノールで洗浄， 得られた濾液を減圧下濃縮し， 更に残渣 にベンゼンを加えて， 減圧下澳縮する操作を 2回行った。 残渣に飽和 重曹水とクロ口ホルムを加え， 得られた有機層を， 水， 飽和食塩水 で順次洗浄後， 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥， 溶媒を留去し， （+又 は一） 一 4一 [[[2—ア ミ ノ ー 1一 [3— （1， 3—ジォキソラ ン一 2—ィル） フ エニル] ェチル] チォ] メ チル] 安息香酸メチル 8.92g を淡黄色油状物として得た。 得られた （+又は一） —4— [[[2—ァ ミ ノ ー 1一 [3— （1 , 3— ジォキソラ ン一 2—ィル） フ エニル] ェ チル] チォ] メチル] 安息香酸メ チルに 1， 4—ジォキサン 45ml， (+ ) — ジ トルオイル酒石酸 1水和物 16.2gを加え加熱溶解後， 室 温で 8時間攬拌し， 析出した結晶を濾取し 1， 4一ジォキサン， エタ ノールで洗浄し， 乾燥して無色結晶 3.59gを得た。 得られた結晶 3.50g に 1 , 4—ジォキサンノエタノール = 1ノ 1溶液 17.5mlを加え， 加 熱溶解した後， 12時間室温で放置し， 析出した結晶を濾取し， 1 , 4一ジォキサン/エタノ ール = 1Z1溶液， エーテルで順次洗浄し， 無色結晶 2.47gを得た。 得られた結晶 2.40gに 1 , 4—ジォキサン /エタノール = 1Z1溶液 12mlを加え， 加熱溶解した後， 12時間室 温で放置し， 析出した結晶を濾取し， 1, 4一ジォキサン エタノ一 ル = 1 1溶液， エーテルで順次洗浄し. （+又は一） 一 4一 [[[2 —ァ ミ ノ 一 1— [3— （1, 3—ジォキソラ ン一 2—ィル） フエニル] ェチル] チォ] メチル] 安息香酸メチル · 1— (+ ) ジ トルオイル酒 石酸塩 1.96gを無色結晶と して得た。 参考例 51

(+又は一） —4一 [[[2—ア ミ ノ ー 1一 （[3— （1, 3—ジォキ ソラ ン一 2—ィル） フ Xニル] ェチル] チォ] メチル] 安息香酸メチ ル · 1一 （+) ジ トルオイル酒石酸塩 1.80gに飽和重曹水， 酢酸ェチ ルを加え， 得られた有機層を水， 飽和食塩水で順次洗浄後， 無水硫 酸ナ ト リ ゥムで乾燥， 溶媒を留去した。 残渣のジクロロエタン 10ml 溶液に， 氷冷下ト リェチルァミ ン 0.66mlと 4一クロ口フエニルスル ホニルクロリ ド 600mgを加えた後， 室温で 20分攪拌した。 反応混 合物に 1N塩酸 10mlを加え， 室温で 30分攪拌後， クロ口ホルムを 加え， 得られた有機層を， 水， 飽和食塩水で順次洗浄後， 無水硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥， 溶媒を留去し （+又は一） 一 4一 [[[2 - (4一 ク ロ口フ エニルスルホンア ミ ド） 一 1— ( 3—ホルミ ルフ エニル） ェ チル] チォ] メチル] 安息香酸メ チル 1.50gを淡黄色油状物と して 得た。 参考例 52

3— [2— (7—ク ロロー 2—キノ リル） ビニル] ァニリ ン 407mg (1.45mmol) をジクロ口エタン 8.0m 1及び酢酸 800 1に溶解し， 氷冷下にて 3— (ェ トキシカルボニルメ トキシ） ベンズアルデヒ ド 302mg (1.45mmol) 及び水素化 ト リァセ トキシホウ素ナ ト リ ウム 461mg (2.18mmol) を加え， 室温にて 3時間撹拌した。 反応液に， 蒸留水 を加えクロロホルムにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し， 硫酸マグネシウムにて乾燥後， 減圧濃縮した。 残渣をシ リ カゲル力 ラムク ロマ トグラフ ィ ー （n—へキサン ：酢酸ェチル - 2： 1) にて 精製し 3— [[3 - [2— (7—ク ロロー 2—キノ リル） ビニル] フエ ニル] ア ミ ノ メ チル] フエ ノキシ酢酸ェチル 471 mg (0.996mmol) を淡黄色オイルと して得た。 参考例 53

2— （4ークロロベンゼンスルホニルァミ ノ）酢酸 365mg (1.46mmol) をジク ロロェタ ン 5.0mlに溶解し， 塩化チォニル 1.8ml及び触媒量 のジメ チルホルムア ミ ドを加え， 60 °Cにて 1時間攬拌し， 反応液を 減圧濃縮 （ トルエン共沸） した。 残渣をジク ロロェタ ン 15mlに溶解 し， 3— [N - [3— [2 - (7—クロ口一 2—キノ リル） ビニル] フェ ニル] ア ミ ノ メチル] フ エノキシ齚酸ェチル 461 mg (0.975mmol) 及びピリ ジン 2.0mlを加え， 室温にて 150分間携拌した。 反応液に 蒸留水を加え分液し， クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を飽和食 塩水にて洗浄し， 硫酸マグネシウムにて乾燥後， 減圧濃縮した。 残 渣をシ リ 力ゲル力ラムク ロマ トグラフィ ー （n—へキサン ：酢酸ェチ ル = 2 : 1— 2 : 3) にて精製し 3— [N— [(4—ク ロ口ベンゼンス ルホニルァ ミ ノ） ァセチル] 一 N— [3— [2 - (7—ク ロロー 2— キノ リル） ビニル] フ エニル] ア ミ ノ メ チル] フヱ ノキシ酢酸ェチ ル 550mg (0.781mmol) を淡黄色固体と して得た。 参考例 54

参考例 52と同様な操作を行うこ とによ り， 3— [[3— [2 - (7 一 ク ロ口 _ 2—キノ リル） ビニル] フエニル] ア ミ ノ メ チル] フ エ二 ル酢酸メ チルを得た。 参考例 55

参考例 53と同様な操作を行うことにより， 3— [N - [(4—クロ 口ベンゼンスルホニルァ ミ ノ） ァセチル] — N— [3 - [2 - (7— ク ロロー 2—キノ リル） ビニル] フエニル] ア ミ ノ メチル] フエニル 酢酸メチルを得た。 参考例 56

3— [4— （tert—ブ トキシカルボニルァ ミ ノ） フエニル] プロ ピ オン酸ェチル 22.3g (76.0mmol) をテ トラ ヒ ドロフラ ン 220mlに 溶解し, 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 3.45g Ol.lmmol) を加えて 60 °Cに昇温し， メ タノ ール 9.0mlを 2時間かけて滴下した。 滴下終了 後 2時間攆拌した後， 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 5.00g (132mmol) を加えメタノール 10mlを 2時間かけて滴下し， 60^にて 12時間携 拌した。 反応液を減圧濃縮し， 残渣に蒸留水を加え， 酢酸ェチルに て抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し， 減圧濃縮した。 残渣 18. lgをジク ロロェタ ン 150mlに溶解し， 氷冷下において ト リェチ ルァミ ン 12.1ml (86.8mmol)及びメタンスルホニルク口ライ ド 6.13m】 (79.2mmol) を加え， そのままの温度で 30分間攪拌した。 反応液 に蒸留水を加え分液し， クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を飽和 食塩水にて洗浄し， 硫酸マグネシウムにて乾燥後， 減圧濃縮した。 残 渣 20.6gをジメチルホルムアミ ド 200mlに溶解し， ヨウ化ナ ト リウ ム 18.7g (124.8mmol) を加え. 60 °Cにて 2時間攪拌した。 更に， 4一ク ロロスルフ ィ ン酸ナ ト リ ウム 13.0g (65.5mmol) を加え， 60 °Cにて 1日攪拌した。 反応液に蒸留水及び酢酸ェチルを加え分液し， 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層に n—へキサンを加え沈殿物を濾取 し， [4一 [3— （4—ク ロ口フ エニルスルホニル） プロ ピル] フエ ニル] カルバミ ン酸 tert—ブチルエステル 15.6g (38.1mmol) を 褐色固体と して得た。 参考例 57

[4一 [3 - (4ーク ロロフヱニルスルホニル） プロ ピル] フヱニル] カルノ、'ミ ン酸 tert—ブチルエステル 3.06g (7.46mmol) をジメ チルホルムア ミ ド 30mlに溶解し， 氷冷下において 60 %水素化ナ ト リ ウム 358mg (8.95mmol) を加え 10分間携拌し， 更にブロモ酢 酸ェチル 993 / 1 (8.95mmol) を加え， 室温にて 2時間攬拌した。 反応液に蒸留水及び酢酸ェチルを加え分液し， 酢酸ェチルにて抽出 した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し， 硫酸マグネシウムにて乾燥 後， 減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ ー （n 一へキサン ： 酢酸ェチル = 3： 1→2： 3) にて精製し， [N - (tert —ブ トキシカルボニル） 一 N— [4 - [3— （4一ク ロ口フエニルス ルホニル） プロピル] フヱニル] ァミ ノ] 酢酸ェチル 3.01g (6.07mmol) を無色オイルと して得た。 参考例 58

[N - (tert—ブ トキシカルボニル） — N— [4一 [3— (4—ク ロロフ ヱニルスルホニル） プロ ピル] フエニル] ァ ミ ノ ] 酢酸ェチ ル 3.00g (6.05mmol) を酢酸ェチルに 30ml溶解し， 氷冷下にお いて 4規定塩酸—酢酸ェチル溶液 10mlを加え， 50 °Cにて 5時間撗 拌した。 反応液にジェチルエーテルを加え攪拌し， 析出した固体を 濾取し， [[4一 [3 - (4一ク ロ口フエニルスルホニル） プロ ピル] フヱニル] ァ ミ ノ ] 酢酸ェチル ·塩酸塩 2.41 g (5.57mmol) を淡 橙色固体と して得た。 参考例 59

[ [4 - [3— （4一ク ロ 口フエニルスルホニル） プロ ピル] フ エ二 ル] ァミ ノ ] 酢酸ェチル ·塩酸塩 500mg (1.16mmol) を脱塩し， 得られた化合物 405mgをテ トラヒ ドロフラ ン 8.0ml及びメ タノ一 ル 4.0mlに溶解し， 氷冷下において 1規定水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 905 ^ 1を加え， 室温にて 30分間攪拌した。 反応液に 10 %クェン酸 水溶液 40mlを加え攪拌し， 析出した固体を濾取し， [[4一 [3— (4 —ク ロロフヱニルスルホニル） プロ ピル] フ ヱニル] ァ ミ ノ ] 酢酸 295mg (0.802mmol) を無色固体として得た。 実施例 1

(土） 一 3— [[3— （4ーク ロ ロフヱニルスルホニルァ ミ ノ） ー 1 - [3— (2—キノ リルメ トキシ） フヱニル] プロ ピル] チォ] プロ ピオン酸メチル 0.17gをメタノール 0.5ml, テトラヒ ドロフラン lm】 に溶解し， その溶液に 1規定水酸化ナ トリゥム水溶液 0.4mlを加え， 室温にて 3時間反応させ， 更にその溶液に 1規定水酸化ナ 卜 リゥム水 溶液 0.5mlを加え， 室温にて 1時間反応させた。 反応液を減圧濃縮 し， 残渣に水， 10%クェン酸水溶液を加えた後， 析出した固体を濾 取した。 得られた固体をシリカゲルカラムク ロマ トグラフィー （蟻 酸ノメ タノール Zクロ口ホルム = 0.1/1/20) にて精製し， 得られ た残渣をエタノール—水から結晶化し， （土） 一 3— [[3 - (4一 ク ロ口フエニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1— [3— (2—キノ リノレメ ト キシ） フヱニル] プロピル〕 チォ] プロピオン酸 0·08βを得た。 実施例 1 と同様にして実施例 2の化合物を得た。

実施例 2

3— [[2 - (4一 ク ロ口フエニルスルホニルァ ミ ノ） 一 （1RS) - 1一 [3— (2—キノ リルメ トキシ） フヱニル] ェチル] チォ] ― (2RS) — 2— フ エニルプロ ピオン酸 実施例 3

(土） 一 4— [[[2— (4— ク ロロ フヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1一 [3— [(E) — 2— （7—ク ロロ ー 2—キノ リ ル） ビニル〕 フヱ ニル] ェチル] チォ] メ チル] 安息香酸メ チル 0.77g (1.2mmol) をメ タノ ール 8ml， テ トラ ヒ ドロフラ ン 8mlに溶解し， その溶液に 1規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 3.73ml (3.7mmol) を加え， 60°C にて 3時間反応させた。 反応液に氷， 10 %クェン酸水溶液を加えた 後， 析出した固体を濾取した。 得られた固体をァセ トニ ト リルから 結晶化し， （土） 一 4— [[[2— (4—ク ロ口フエニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1— [3— [(E) - 2 - (7—ク ロロー 2—キノ リル） ビニ ル] フ エニル] ェチル] チォ] メ チル] 安息香酸 0.68gを得た。 実施例 3と同様にして実施例 4〜19の化合物を得た。

実施例 4

(土） 一 4一 [[[2 - (4—ク ロ口フ エニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1 - [3— [(E) — 2— (7—ク ロ口一 2—キノ リ ル） ビニル] フ エ ニル] ェチル] チォ] メ チル] フヱニル酢酸 実施例 5

(士） 一 4一 [[[2— （4一 ク ロ口フ エニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1一 [3— [(E) 一 2— (7—ク ロロー 2—キノ リ ル） ビニル] フ エ ニル] ェチル] チォ] メチル] — 2—メ トキシ安息香酸 実施例 6

(土） 一 4— [[2 (4ーク ロロフヱニルスノレホニルァ ミ ノ） - [3 - [(E) - 2 (7—ク ロロー 2—キノ リノレ） ビニル] フ ル] ェチル] チォ] 3 , 3— ジメ チルブタ ン酸 実施例 7

(士） 一 1 — [[[2— （4一ク ロロフ ヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1 一 [3— [(E) - 2 - (7—ク ロロー 2—キノ リル） ビニル] フエ ニル] ェチル] チォ] メ チル] — 1 ーシク ロプロパン酢酸 実施例 8

(士） 一 4一 [ [ [2 - (4ーク ロロフ ヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1一 [3 - [(E) - 2 - (7—ク ロロ ー 2—キノ リル） ビュル] フ エ ニル] ェチル] チォ] メ チル] 一 3—フルォロ安息香酸 実施例 9

(土） 一 4— [2— [ [2 - (4ークロロフヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1一 [3 - [(E) - 2 - (7—クロ口一 2—キノ リル） ビニル] フエ ニル] ェチル] チォ] ェチル] 安息香酸 実施例 10

(土） 一 4— [[[1 - [3— [(E) 一 2— (7—ク ロロー 2—キノ リル） ビニル] フエニル] 一 2— （4— ト リ フルォロメチルフヱニル スルホニルァ ミ ノ） ェチル] チォ] メ チル] 安息香酸 実施例 11

(土） — 4— [[[1 — [3 - [(E) 2— （7—ク ロ口 一 2—キノ リル） ビニル] フヱニル] 一 2— (フ ニルスルホニルァ ミ ノ） ェチ ル] チォ] メチル] 安息香酸 卖施例 12

(土） — 4一 [[[2— （4一プロモフ ヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1一 [3— [(E) - 2 - (7—ク ロロ ー 2—キノ リル） ビニル] フエ ニル] ェチル] チォ] メ チル] 安息香酸 実施例 13

(土） 一 4一 [[[1 - [3— [(E) 一 2— （7—ク ロ口— 2—キノ リル） ビニル] フ ヱニル] — 2— （4—ニ ト ロフヱニルスルホニルァ ミ ノ） ェチル] チォ] メ チル] 安息香酸 実施例 14

(土） 一 4— [[[1 一 [3 - [(E) 一 2— (7—ク ロロー 2—キノ リル） ビニル] フヱニル] — 2— （4—フルオロフヱニルスルホニル ァ ミ ノ） ェチル] チォ] メ チル] 安息香酸 実施例 15

(土） 一 4一 [[[1 一 [3— [(E) 一 2— （7—ク ロ 口一 2—キノ リル） ビニル] フ ヱニル] — 2— （4ーメ トキシフヱニルスルホニル ァ ミ ノ） ェチル] チォ] メ チル] 安息香酸 実施例 16

(土） 一 4— [[[1 — [3 - [(E) — 2— (7—ク ロ口一 2—キノ リル） ビニル] フエニル] 一 2— （4ーメ チルフヱニルスルホニルァ ミ ノ） ェチル] チォ] メ チル] 安息香酸 実施例 17

(土） 一 3—ブロモ一 4一 [[[2— （4ー ク ロロフ ヱニルスルホニ ルァ ミ ノ） 一 1 — [3— [(E) — 2— （7—ク ロ口 一 2—キノ リ ル） ビニル] フ ユニル] ェチル] チォ] メ チル] 安息香酸 実施例 18

(土） 一 4一 [[2— （4ーク ロ ロフヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1 — [3— [(E) 一 2— (7—ク ロロー 2—キノ リル） ビニル] フ エ二 ル] ェチル] チォ] プロ ピオン酸 実施例 19

(土） 一 4一 [ [ [2 - (4—ク ロ口フ エニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1一 [3— [(E) — 2— （7—ク ロロー 2—キノ リ ル） ビニル〕 フエ ニル] ェチル] チォ] メ チル] 一 3—メ 卜キシ安息香酸 実施例 20

(±) — 4一 [[3— (4—ク ロロフヱニルスルホニルァ ミ ノ） ー 1 一 [3— [(E) - 2 - (7—ク ロロー 2—キノ リル） ビニル] フエ二 ル] プロピル] チォ] プロピオン酸メチル 0.30g (0.49mmol) を テ トラ ヒ ドロフラ ン 6ml , メ タ ノ ール 3mlに溶解し， その溶液に 1 規定水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液 1.22ml (1.2mmol) を加えた。 室温 にて 12時間反応させた後， 反応液に氷， 10%クニン酸水溶液を加 え， 生成物をクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて 洗浄した後， 無水硫酸マグネシウムにて乾燥， 溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リ 力ゲル力ラムク ロマ トグラフィ ー （酢酸ェチル /へキサ ン =3/7) にて精製し， 得られた残渣をへキサンを加えて粉末化し， その固体を濾取し， （土） 一 4一 [[3 - (4一ク ロロフヱニルスル ホニルァミ ノ） 一 1一 [3— [(E) 一 2— （7—クロロー 2—キノ リ ル） ビニル] フヱニル] プロピル] チォ] プロピオン酸 0.08gを淡 黄色固体として得た。 実施例 20と同様にして実施例 21〜35の化合物を得た。

実施例 21

(土） 一 4— [[[3— (4—ク ロロフヱニルスルホニルァ ミ ノ） ― 1 一 [3— [(E) 一 2— (7—ク ロ口一 2—キノ リ ル） ビニル] フェ ニル] プロ ピル] チォ] メ チル] フ ヱニル酢酸 実施例 22

(土） 一 4— [[[3— （4ーク ロロフ ヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1 一 [3— [(E) 一 2— （7—ク ロロ ー 2—キノ リ ル） ビニル] フエ ニル] プロ ピル] チォ] メ チル] 安息香酸 実施例 23

(土） — 1 — [[[3— (4—ク ロ口 フ エニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1 — [3— [(E) 一 2— (7—ク ロ口一 2—キノ リ ル） ビニル] フエ ニル] プロ ピル] チォ] メ チル] 一 1 ー シク ロプロパン酢酸 実施例 24

(土） 一 4— [[3— （4—ク ロ口フエニルスルホニルァ ミ ノ） ー 1 一 [3— [(E) — 2— (7—ク ロロー 2—キノ リ ル） ビニル] フエ二 ル] プロ ピル] チォ] — 2—メ チルプロ ピオン酸 実施例 25

(土） 一 4— [[3— （4一ク ロ口フエニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1

- [3— [(E) — 2— （7—ク ロ口一 2—キノ リル） ビニル] フヱニ ル] プロ ピル] チォ] — 3， 3—ジメ チルブタ ン酸 実施例 26

4一 [(IRS) — 1— [[3— （4—ク ロ口フエニルスルホニルア ミ ノ） 一 （1RS) - 1 - [3— [(E) 一 2— (7—ク ロロー 2—キノ リ ル） ビニル] フ ヱニル] プロ ピル] チォ] ェチル] 安息香酸 実施例 27

(土） 一 4一 [[3— (4—ク ロロフヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 [3 - [(E) - 2 - （7 - ク ロロー 2ーキノ リル） ビニル] フ ル 1 プロ ピル] チォ] 酢酸 実施例 28

(土） 一 3—プロモー 4一 [[[3— （4一ク ロ口フエニルスルホニ ルァ ミ ノ） 一 1 一 [3— [(E) — 2— (7—ク ロロ ー 2—キノ リ ル） ビニル] フ ヱニル] プロ ピル] チォ] メ チル] 安息香酸 実施例 29

(1R又は 1S) — 4— [[3一 4—クロ ロ フ ヱ ニノレスノレホニノレア ミ ノ） 一 1一 [3— [(E) — 2— (7—クロロー 2—キノ リル） ビニル] フ エニル] プロ ピル] チォ] - - 3 , 3— ジメ チルブタ ン酸 実施例 30

(1R又は 1S) — 4一 [[3 (4一ク ロ口フエニルスノレホニルア ミ ノ） 一 1一 [3— [(E) - 2 - (7—クロロー 2—キノ リル） ビニル] フ エニル] プロ ピル] チォ] - 3， 3—ジメチルブタ ン酸 実施例 31

4一 [2— [ [3 - (4一ク ロ口フエニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1一

[3— [(E) 一 2— (7—クロロー 2—キノ リル） ビニル] フ― ニル] プロ ピル] チォ] ェチル] 安息香酸 実施例 32

(土） 一 4— [[[3— (4—ク ロロフヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1一 [3— [(E) 一 2— （7—ク ロロー 2—キノ リル） ビニル] フエ ニル] プロ ピル] チォ] メ チル] 一 3—メ トキシ安息香酸 実施例 33

(±) — 4— [[[3 - (4ーク ロロ フ ヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1一 [3— [(E) — 2— （7— ク ロ口 一 2—キノ リ ル） ビニル] フ エ ニル] プロ ピル] チォ] メ チル] — 3—ョ一 ド安息香酸 実施例 34

(土） 一 4一 [[[3— （4ーク ロロフ ヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1— [3— [(E) ー 2— （7—ク ロ口 一 2—キノ リル） ビニル] フ エ ニル] プロ ピル] チォ] メ チル] 一 2—メ トキシ安息香酸 実施例 35

(土） 一 4— [[3— （4一ク ロ口フ エニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1

— [3— [(E) — 2— （7—クロロ ー 2—キノ リル） ビニル] フ エ二 ル] プロ ピル] チォ] ブタ ン酸 実施例 36

(土） 一 3— [[2 - (4—ク ロ口フ エニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1 一 [3— （2—キノ リルメ トキシ） フヱニル] ェチル] チォ] プロ ピ オン酸メ チル 0.12gをメ タ ノ ール lml, テ トラ ヒ ドロフラン 2mlに 溶解し， その溶液に 1規定水酸化ナ ト リウム水溶液 lmlを加え， 室 温にて 2時間反応させた。 反応液を減圧濃縮し， 残渣に水， 10%ク ェン酸水溶液を加えた後， 析出した固体を濾取した。 得られた固体 を酢酸ェチルに溶解し， 水， 飽和食塩水にて洗浄した後， 無水硫酸 ナ ト リ ウムにて乾燥， 溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リ 力ゲル力ラ ムクロマ トグラフィ 一 （へキサン Z酢酸ェチル = 1/1) にて精製し， 得られた残渣をエタノールから結晶化し， （土） — 3— [[2— （4一 ク ロ口フエニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1— [3— （2—キノ リルメ ト キシ） フ エニル] ェチル] チォ] プロ ピオン酸 0.07gを得た。 実施例 36と同様にして実施例 37〜57の化合物を得た。

実施例 37

3— [[2 - (4一ク ロ口フ エニルスルホニルァ ミ ノ） 一 （1RS) — 1一 [3 - (2—キノ リルメ トキシ） フヱニル] ェチル] チォ] 一 （2RS) — 2—メ チルプロ ピオン酸 実施例 38

(土） 一 3— [[[2— （4—ク ロ口フ エニルスルホニルァ ミ ノ） 一

1 — [3 - (2—キノ リ ルメ トキシ） フヱニル] ェチル] チォ] メ チ ル] 安息香酸 実施例 39

(土） 一 3— [ [2 - (4ーク ロロフヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1 一 [3— （2—キノ リルメ トキシ） フエニル] ェチル] チォ] — 2 ,

2—ジメ チルプロ ピオン酸 実施例 40

(土） 一 4一 [[2— （4一ク ロ口フエニルスルホニルァ ミ ノ） ー 1 一 [3— （2—キノ リルメ 卜キシ） フヱニル] ェチル] チォ] フエ二 ル酢酸 実施例 41

3— [[2— （4一クロ口フエニルスルホニルァ ミ ノ） 一 （1RS) — 1一 [3— (2—キノ リルメ トキシ） フエニル] ェチル] チォ] 一 （2RS) 一 2—ェチルプロ ピオン酸 実施例 42

(2RS) — 2—ベンジル一 3— [[2— （4一クロロフヱニルスルホ ニルァ ミ ノ） 一 （IRS) 1 — [3— (2—キノ リルメ トキシ） フエ二 ル] ェチル] チォ] プロ ピオン酸 実施例 43

(土） 一 4一 [[2— （4—ク ロロフヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1 一 [3 - (2—キノ リ ルメ 卜キシ） フヱニル] ェチル] チォ] — 3， 3— ジメ チルブタ ン酸 実施例 44

(土） 一 1 — [[[2— (4—ク ロロフ ヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1 一 [3 - (2—キノ リ ルメ トキシ） フヱニル] ェチル] チォ] メチ ル] 一 1 —シク ロプロパン酢酸 実施例 45

3— [[2 - (4一ク ロロフヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 （1RS) — 1一 [3 - (2—キノ リルメ トキシ） フユニル] ェチル] チォ] 一 （2RS) 一 2—イ ソプロ ピルプロ ピオン酸 実施例 46

3 - [[2— （4—クロロフヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 （1RS) — 1一 [3— （2—キノ リルメ トキシ） フエニル] ェチル] チォ] ― (2RS) 一 2—プロ ピルプロ ピオン酸 実施例 47

(土） 一 4一 [[[2— （4ーク ロロフ ヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 — 1 一 [3— (2—キノ リルメ トキシ） フエニル] ェチル] チォ] メ チル] フ ヱニル酢酸 実施例 48

(土） 一 4一 [ [2 - (4—ク ロロフヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1 一 [3— （2—キノ リ ルメ トキシ） フヱニル] ェチル] チォ] 安息香 酸 実施例 49

3— [[2— （4一ク ロ口フエニルスルホニルァミ ノ） 一 （1RS) - 1一 [3— （2—キノ リルメ トキシ） フェニル] ェチル] チォ] 一 （3RS) 一 3—メ チルプロ ピオン酸 実施例 50

3— [[2 - (4ーク ロロフヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 （1RS) - 1 - [3 - (2—キノ リルメ トキシ） フエニル] ェチル] チォ] 一 （2RS) 一 2— フ エニルプロ ピオン酸 実施例 51

(土） 一 4— [[2 - (4ーク ロロフヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1 一 [3— （2—キノ リルメ トキシ） フエニル] ェチル] チォ] ブタ ン 酸 実施例 52

(土） 一 3— [4— [[2 - (4一ク ロ口フエニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1一 [3— (2—キノ リルメ トキシ） フヱニル] ェチル] チォ] フエ ニル] プロ ピオン酸 実施例 53

3— [[2— (4—ク ロ口フエニルスルホニルァ ミ ノ） 一 （1R又は 1S) — 1一 [3 - (2—キノ リルメ トキシ） フヱニル] ェチル] チォ] 一 （3R又は 3S) — 2—フエニルプロ ピオン酸 実施例 54

3— [[2 - (4一ク ロ口フ エニルスルホニルァ ミ ノ） 一 （1R又は 1S) 一 1一 [3— （2—キノ リルメ トキシ） フエニル] ェチル] チォ] ― (3R又は 3S) — 2—フ エニルプロ ピオン酸 実施例 55

(土） 一 4— [[[2— （4一ク ロ口フ エニルスノレホニルァ ミ ノ） 一 1 - [3— （2—キノ リ ルメ 卜キシ） フ エニル] ェチル] チォ] メチ ル] 安息香酸 実施例 56

(土） ー 3— [[2— （4ーク ロロフ ニルスノレホニルァ ミ ノ） 一 1 - [3— (2—キノ リノレメ トキシ） フ ニル] ェチル] チォ] 一 3, 3—ジメ チルプロ ピオン酸 実施例 57

(土） 一 4— [2 - [[2— （4一クロロフ _t ニノレスノレホニノレア ミ ノ ） 一 1一 [3— （2—キノ リルメ トキシ） フユ ニル] ェチル] チォ] ェ チル] 安息香酸 実施例 58

(土） 一 （E) — 4—ク ロ π— N— [2— [3— （7—ク ロロー 2— キノ リル） ビニル] フェニル] 一 2— [(4一シァノベンジル） チォ] ェチル] ベンゼンスルホンア ミ ド 0.20gの 1—メチルビペリ ドン 4ml 溶液に， アジ化ナ ト リ ウム 63mg, ト リェチルァ ミ ン塩酸塩 67mg を加えた。 反応液をアルゴン雰囲気下 100°Cにて 1時間， 150 に て 2時間攪拌した。 反応液を室温に冷却し， 10 %クヱン酸水溶液を 加えた後， 酢酸ェチル 50mlで 3回抽出した。 得られた有機層を水洗 し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し， 得ら れた残渣をシ リ カゲル力ラムク ロマ トグラフィ ー （へキサン/酢酸 ェチル = 1 1) にて精製し， エーテルにて洗浄することにより， （土） - (E) 一 4一ク ロ口一 N— [2 - [3— [(E) 一 2— （7— ク ロ口 一 2—キノ リル） ビニル] フヱニル] —2— [[4— (1H—テ トラゾー ルー 5—ィル） ベンジル） チォ] ェチル] ベンゼンスルホンアミ ド 45mg を黄色ァモルフ ァスと して得た。 実施例 59

(土） 一 4— [[[2— （4一ク ロロフヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1 - [3 - [(E) - 2 - (7—ク ロロー 2—キノ リル） ビニル] フエ ニル] ェチル] チォ] メチル] 安息香酸 0.45gにエタノ ール 18ml， ヒ ドラジン .一水和物 0.9mlを加え， 8時間加熱還流した。 反応液 に氷， 10%クニン酸水溶液を加え， 生成物を酢酸ェチルにて抽出し た。 有機層を飽和食塩水にて洗浄した後， 無水硫酸ナ ト リ ウムにて 乾燥， 溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグラ フィ 一 （へキサンノ酢酸ェチル = 1Z1) にて精製し， 得られた残渣 をエタ ノ ール一へキサンから結晶化し， （土） 一 4— [[[2 - (4一 ク ロ口フエニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1一 [3— [(E) — 2— （7— ク ロロー 2—キノ リル） ェチル] フヱニル] ェチル] チォ] メチル] 安息香酸 0.26gを得た。 実施例 59と同様にして実施例 60の化合物を得た。

実施例 60

(±) — 1一 [[[2 - (4ーク ロロフ ヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1一 [3— [(E) 一 2— （7—ク ロロー 2—キノ リル） ェチル] フエ ニル] ェチル] チォ] メチル] 一 1—シク ロプロパン酢酸 実施例 61

(土） 一 4一 [[[3— （4ーク ロロフヱニルスルホニル） 一 1— [3 一 [(E) 一 2— （7—ク ロロ ー 2—キノ リル） ビニル] フヱニル] プ 口 ピル] チォ] メ チル] 安息香酸メ チル 501mg (0.756mmol) を テ トラ ヒ ドロフラ ン 5.0ml及びメ タノ ール 5.0mlに溶解し， 1規定 水酸化ナ ト リゥム水溶液 1.13mlを加え 50 °Cにて 4時間撹拌した。 反 応液に 10 %クェン酸水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し， 硫酸マグネシウムにて乾燥後， 減圧濃縮し た。 残渣にァセ トニ ト リ ル メ タ ノ ールを加え析出した固体を逾取 し （土） 一 4一 [[[3— （4一ク ロ口フエニルスルホニル） 一 1— [3 一 [(E) _ 2— （7—ク ロ ロ ー 2—キノ リ ル） ビニル] フヱニル] プ 口ピル] チォ] メ チル] 安息香酸 319mg (0.491mmol) を淡黄色 固体として得た。 実施例 61 と同様にして実施例 62〜66の化合物を得た。

実施例 62

(土） 一 4— [[3— （4一ク ロ口 フ エニルスルホニル） 一 1一 [3 一 [(E) _ 2— （7—ク ロロー 2—キノ リル） ビニル] フエニル] プ 口 ピル] チォ] — 3, 3—ジメ チルブタ ン酸 実施例 63

(土） 一 1一 [[[3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル） 一 1— [3 ― [(E) — 2— （7—ク ロ口 一 2—キノ リル） ビニル] フ ヱニル] プ 口ピル] チォ] メチル] 一 1—シク ロプロパン酢酸 実施例 64

(土） 一 4一 [2— [[3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル） 一 1 一 [3— [(E) 一 2— （7—ク ロロー 2—キノ リル） ビュル] フ エ二 ル] プロ ピル] チォ] ェチル] 安息香酸 実施例 65

(土） 一 3 — [[3 - (4 一ク ロロフ ヱニルスルホニル） 一 1 — [3 一 [(E) — 2— (7—クロ口 一 2—キノ リル） ビニル] フヱニル] プ 口 ピル] チォ] プロ ピオン酸 実施例 66

(土） — 4 一 [[[3 — (4—ク ロロフヱニルスルホニル） 一 1 一 [3 一 [(E) 一 2— （7—ク ロロー 2—キノ リ ル） ビニル] フェニル] プ 口 ピル] チォ] メ チル] フ ヱニル酢酸 実施例 67

(土） 一 5 — [3— （4 ーク ロロフヱニルスルホニル） 一 1 — [3— [(E) 一 2— （7—ク ロロー 2 —キノ リル） ビニル] フユニル] プロ ポキシ] ペンタ ン酸ェチル 359mg (0.573mmol) をテ トラ ヒ ドロ フラ ン 5.0ml及びメ タノ一ル 5.0mlに溶解し， 1規定水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 859 μ 1を加え 50 °Cにて 100分間撹拌した。 反応液に 10 %クェン酸水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し， 硫酸マグネシウムにて乾燥後， 減圧濃縮した。 残渣 をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー （へキサン Z酢酸ェチル = 1/1→ 1/2) にて精製し （土） 一 5— [3— （4 —ク ロ口フエニル スルホニル） 一 1 一 [3— [(E) — 2— （7—ク ロロー 2—キノ リル） ビニル〕 フエニル] プロボキシ] ペンタ ン酸 212mg (0.354mmol) を淡黄色フオームと して得た。 実施例 67と同様にして実施例 68の化合物を得た。

実施例 68

(土） 一 4 — [[3— （4 ーク ロロフヱニルスルホニル） 一 1 一 [3 ― [(E) - 2 - (7—クロ口一 2—キノ リル） ビニル] フヱニル] プ ロボキシ] メチル] 安息香酸 実施例 69

(±) — 3— [[3— （4一ク ロ口 フユニルスルホニル） 一 1 — [3 一 （2—キノ リ ルメ トキシ） フエニル] プロ ピル] チォ] プロ ピオン 酸メ チル 154mg (0.270mmol) をテ トラ ヒ ドロフラ ン 2.0ml及び メ タ ノ 一ル 1.0mlに溶解し， 1規定水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 2.0ml を加え室温にて 2時間撹拌した。 反応液に 10%クェン酸水溶液を加 え酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 硫酸マ グネシゥムにて乾燥後， 減圧濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムク 口マ ト グラフ ィ ー （ク ロ口ホルム/メ タ ノ ール = 15/1) にて精製 し （土） 一 3— [[3— （4—ク ロロフヱニルスルホニル） - 1 — [3 一 （2—キノ リ ルメ 卜キシ） フヱニル] プロ ピル] チォ] プロ ピオン 酸 93mg (0.167mmol) を白色固体と して得た。 実施例 69と同様にして実施例 70〜72の化合物を得た。

実施例 70

(土） 一 3— [[3— （4—ク ロロフ ヱニルスルホニル） - 1 - [3 - (2—キノ リ ルメ トキシ） フヱニル] プロ ピル] チォ] 2—メチ ルプロ ピオン酸 実施例 71

(土） 一 4一 [[3 - (4一ク ロロフヱニルスルホニル） 1 - [3 一 （2—キノ リ ルメ トキシ） フヱニル] プロ ピル] チォ] 3， 3— ジメ チルブタ ン酸 実施例 72

(土） 一 3— [[3— （4—ク ロロフ ヱニルスルホニル） - 1 - [3 一 （2—キノ リ ルメ トキシ） フェニル] プロ ピル] チォ] 2—フエ ニルプロ ピオン酸 実施例 73

(+ ) — 4— [[[2—ア ミ ノ ー 1— (3— ヒ ドロキシメ チル一 フエ ニル） ェチル] チォ] メ チル〕 安息香酸メ チル · （ + ) — ジー p— ト ルオイル一 D -酒石酸塩を酢酸ェチルに懸濁し， 1規定水酸化ナ ト リ ゥム水溶液を加えアル力 リ性にして分液抽出した後， 有機層を飽 和食塩水にて洗浄し， 硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧濃縮し， 得 られた化合物を参考例 42及び参考例 43と同様に処理して， （+ ) 一 4一 [[[2— （4—ク ロロフヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1 — [3— [(E) 一 2— （7—ク ロロー 2—キノ リル） ビニル] フユニル] ェチ ル] チォ] メチル] 安息香酸メチルを得た。 更に実施例 3と同様の操 作を行い， （+ ) — 4一 [ [ [2 - (4一ク ロロフ ニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1 — [3— [(E) — 2— (7—ク ロロ ー 2—キノ リル） ビニ ル] フ エニル] ェチル] チォ] メ チル] 安息香酸を得た。 実施例 74

実施例 73と同様の操作を行い， （―） 一 4一 [[[2— （4—クロ 口フエニルスルホニルァ ミ ノ） ー 1一 [3— [(E) - 2 - (7—クロ 口— 2—キノ リル） ビニル] フヱニル] ェチル] チォ] メチル] 安息 香酸を得た。 実施例 75

(+ ) — 4— [[[2— （4一ク ロロフヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1 - [3— [(E) 一 2— （7—ク ロロ ー 2—キノ リル） ビニル] フエ ニル] ェチル] チォ] メチル] 安息香酸 500mg (0.770mmol) を エタ ノール 5mlに懸濁し， 1規定水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 770 β 1 (0.770mmol) を加え， 更にエタノール 5mlを加え， 室温にて 1晚 援拌した。 析出した結晶を濾取し， 4一 [[[2— （4ークロロフヱ二 ルスルホニルァ ミ ノ） 一 1 一 [3— [(E) 一 2— （7—ク ロロ ー 2— キノ リル） ビニル] フヱニル] ェチル] チォ] メチル] 安息香酸ナ ト リ ウム ' 1水和物 463mg (0.671mmol) を無色結晶と して得た。 実施例 76

3 - [N - [(4一ク ロ口ベンゼンスルホニルァ ミ ノ） ァセチル] 一 N— [3— [2 - (7—ク ロ口一 2—キノ リル） ビニル] フ ヱニル] ァ ミ ノ メ チル] フ ヱ ノ キシ酢酸ェチル 550mg (0.781mmol) をテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 5.5ml及びメ 夕ノール 5.5mlに溶解し， 氷冷下にお いて 1規定水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液 1.95mlを加え， 1時間攪拌した。 反応液に 10 %クェン酸水溶液 20ml及び蒸留水 10mlを加え， 析出 した結晶を濾取し， 3— [N— [(4—ク ロ口ベンゼンスルホニルァ ミ ノ） ァセチル] 一 N— [3— [2 - (7—ク ロ口 一 2—キノ リル） ビ ニル] フエニル] ア ミ ノ メ チル] フエノキシ酢酸 · 1テ ト ラ ヒ ドロフ ラネー ト 529mg (0.707mmol) を淡黄色結晶と して得た。 実施例 77

実施例 76と同様の操作を行うことにより， 3— [N - [(4—クロ 口ベンゼンスルホニルァ ミ ノ） ァセチル] 一 N— [3 - [2— (7— ク ロ口一 2—キノ リル） ビニル] フヱニル] アミ ノ メチル] フヱニル 酢酸 · 1Z2水和物を得た。 実施例 78

3 - (2—キノ リルメ トキシ） フエニル酢酸 205mg (0.699mmol) をテ トラ ヒ ドロフラ ン 2mlに溶解し， 一 50 °Cにて N—メチルモルホ リ ン 77/ 1 (0.700mmol) 及びクロ口蟻酸ェチル 67 1 (0.701mmol) を加え. 5分間攪拌し， [[4一 [3— (4—ク ロ口フエニルスルホニ ル） プロピル] フエニル] ァ ミ ノ ] 酢酸 257mg (0.699mmol) の ジメ チルホルムアミ ド （2ml) 溶液を滴下し， 室温まで放置後， 1時 間 ¾拌した。 反応液に 10 %クェン酸水溶液 20mlを加え， 酢酸ェチ ルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し， 硫酸マグネシゥ ムにて乾燥後， 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグ ラフィ ー （ク ロ口ホルム ： メ タ ノ ール = 10 : 1) にて精製し， [[4 - [3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル） プロ ピル] フヱニル] 一 [[3— （2—キノ リルメ トキシ） フヱニル] ァセチル] ァ ミ ノ] 酢酸 343mg (0.533mmol) を淡橙色固体と して得た。

以下， 参考例化合物の物理化学的性状を表 3〜表 8 に， 実施例 1 〜2， 36〜57及び 69〜72の化合物の構造式と物理化学的性状を表 9 に， 実施例 3〜35. 58, 61~68及び 73〜75の化合物の構造式 と物理化学的性状を表 10に， 実施例 59及び 60の化合物の構造式と 物理化学的性状を表 11， 実施例 76〜78の化合物の構造式と物理化 学的性状を表 12にそれぞれ示す。

表中の記号は以下の意味を有する。

Rex. ： 参考例番号

Ex. ： 実施例番号

DATA ： 物理化学的性状

mp. ： 融点

Anal. ： 元素分析値

calcd.： 理論値

found.： 実験値

NMR： 核磁気共鳴スぺク 卜ル

MS： 質量分析値 （mZz)

zi8 OA o/6V£6sfc.6fcAl:£ -.

6zicfev:>d iso/86 o

寸

/卜 6dK71:£i oo/86

譲 :

C ) 6挲

68

t^ Z0/^6dfX3d 表 9 (つづき）

s/卜 6 oio/86 OAfcVAL3J.

05

CO

表 1 0

表 1 0 (つづき） F(¾) ） Br(X)

too

( C) 0 I¾ 0 (つづき）

p ) O

86

6Z0/.6df/XDd 0Z880/86 ΟΛ

( ) 0

66

fe6ZO/ 6JT/ 3<I 0880/86 OAV

0 (つづき）

εοτ ム 6dfAl «I 以下の表 1 3に化学構造式を掲記する化合物は， 前記実施例若しく は製造法に記載の方法とほぼ同様にして， 又は， それらに当業者に 自明の若干の変法を適用して， 容易に製造することができる。

表中の記号は以下の意味を示す。

Co. ： 化合物番号

Ph ： フ エ二ル基

Phe フ エ二 レ ン基

Tet 5—テ 卜ラゾリル基

MM 一 CH CH₂—

VI ： - CH = CH - MO 一 CH - 0一

OM 一 0— CH

6,7 - CI： 6 - CI且つ 7— CI 表 1 3

表 1 3 (つづき）

1 3 (つづき）

3 (つづき） 0. t 一 Y— A 1— (ΥΛ 1，一 A 2- m n Ka

157 7 - CI MO — S— CH2一 U ,4— Pne一 ϋ一 CH2一 COOH 2 0 4 - CI

158 7 - CI MO — S— CH2一 (Ι,ο― Pne)一 ϋ— CH2― Tet 2 0 4一 CI

159 7 - CI MO — ϋ一 CH2― U4一 Pne;― CH2一 Tet 2 0 4— CI

160 7 - CI MO — ϋ一し H2— (1,4― Pne;一 LH2― Tet 2 1 4一 CI

161 7 - CI MO — 0 - CH2 1,4― Phe) CH2― Tet 1 1 4 - CI

162 7 - CI MO — 0 - CH2 1,3― Phe)― CH2 Tet 2 0 4 CI

163 7 - CI MO — 0— CH2― (13 - Phe)― CH2一 Tet 2 1 4 - CI

164 7 - CI MO 一 0 - CH2 -(1,3一 Phe)― CH2一 Tet 1 1 4一 CI

165 7 - CI MO 一 0 - CH2一 (1,3一 Phe)一 CH2一 COOH 2 0 4— CI

166 7 - CI MO 一 0 - CH2 - (ι,3一 Phe)一 CH2― COOH 2 1 4— CI

167 7 - CI MO 一 0 - CH2一 (1,3― Phe)一 CH2一 COOH 1 1 4一 CI

168 7 - CI OM 一 0 - CH2― (1,4 - Phe) - COOH 2 0 4— CI

169 7 - CI O 一 0 - CH2 -（1,4— Phe) - COOH 2 1 4— CI

170 7 - CI OM 0 - CH2 1,4 Phe)一 COOH 1 1 4 - CI

171 7 - CI OM 一 0 - CH2 1,4一 Phe)― CH2一 COOH 2 0 4 - CI

172 7 - CI OM 一 0 - CH2一 (1,4一 Phe)一 CH2一 COOH 2 1 4一 CI

173 7 - CI OM — 0 - CH2― (1,4一 Phe)― CH2一 COOH 1 1 4一 CI

174 7 - CI MM S— CH2 1,4― Phe) COOH 1 1 H

175 7 - CI MM — S - CH2— (1,4— Phe) - COOH 1 1 4― CH3

176 7 -CI 顧 -S-CH2-(1.4-Phe)- COOH 1 1 4一 Br

177 7 - CI MM 一 S— CH2― (1»4一 Phe一 Tet 1 1 H

178 7 - CI MM — S— CH2一 (1,4一 Phe)一 Tet 1 1 4一 CH3 一し 1 MM — —し ί!2— 14— rile)― Tet 1 1 4— br loU —し I MM — b—し H2Aし Η3·)2―し Η2― COOH 1 1 4一し i lol 7—し 1 MM — —し H2―し H2一 COO"H 1 4一し 1

182 7 -CI 雇 Tet 2 1 4一 CI

. -S-CH2乂 CH2 -

183 6,7 - CI MM COOH 2 1 4一 CI

- S - CH2 V CH2 -

184 7 - CI 應 - S CH2C(CH3)2 -CH2- Tet 2 1 4一 CI

185 7 - CI MM - 0 - CH2C(CH3)2 -CH2- COOH 2 1 4— CI

186 7 -CI 應 - 0 - CH2C(CH3)2 -CH2- Tet 2 1 4一 CI

187 7 -CI MM - S— CH2C(C2H5)2 -CH2- COOH 2 1 4一 CI

188 7 -CI MM 一 S - CH2-C1.3 - Phe)-CH2 - COOH 1 1 4一 CI

189 7 - CI MM 一 S - CH2 -（1,3 - Phe) - CH2 - Tet 1 1 4 -CI

190 7— CI MM 一 S - CH2 -（1,4一 Phe)一 0 - CH2 - COOH 1 1 4 -CI

13-^ 0 ζ -mo一 0一 (aqd - -mo一 s - 顏 Ό-1 OOZ

Iっー 0 ζ HOOD -mo一 0 - (3Md - ε'ΐ) -m — s - 匪 D-Z 66 T

ID-f 0 ζ HOOD -mo一 0 - -mo一 s - 簡 Ό- L 861

。- ζ -mo - 0 - (aqd― ε'υ — s - 顧 D-Z L61

D-f ζ HOOD - o一 0 - (3Md - ε·υ -mo -s- 議 Ό- L 96T

Ό一 ζ 13丄 ' - o一 0 - (aqd - I) -mo — s - 匪 Ό- L 261

D - ζ HOOD -mo一〇 - (aqd - -mo _s - 丽 Ό-L V61

Ό-Ρ ΐ -mo一 0 -（3¾1— ε'υ -mo — s - 匪 Ό-L E6I

10 - ΐ HOOD -mo一 0 - (a¾d - ε'ΐ) -mo一 s - 顺 Ό-ί ZGl

1 - ι -mo一 0 - d- VI) -mo一 s - 讓 Ό-ί 161 u UI a τν- -x- Z

( ,し ） ε i

801

Pi6ZQIL6d£llDd

Claims

請求の範囲

1 . 一般式 （ I ) で示されるベンゼンスルホン化合物又はその製薬学 的に許容される塩。

(式中の記号は以下の意味を示す。

B ： 置換されていてもよいキノ リ ル基，

D ： 置換されていてもよぃフ ヱニル基， E ：式一一 C で示される基

A¹ , A² : いずれか一方は， 置換されていてもよいメチレン基又は 置換されていてもよいエチレン基であり， 他方は単結合， 置換され ていてもよいメチレン基又は置換されていてもよいエチレン基であ り， 但し， 1が 1且つ Yが置換されていてもよいフヱニレン基である ときは， A¹と "がともに単結合であってもよく，

X ： 酸素原子又は硫黄原子，

Y：置換されていてもよいフェニレン基， 置換されていてもよいフェ 二レンォキシ基又は置換されていてもよいスピロシク ロプロ ピニル 基，

Z :式一 CH = CH—， 式— CH₀ - CH₉ -， 式 _ C H₂0 -又は式— 0一 C H₂—で示される基，

R：エステル残基で置換されていてもよいカルボキシル基又はテ ト ラゾリル基， 1 , n， p , q ： 同一又は異なって 0又は 1，

m ： 1 , 2 , 又は 3 )

. Β力， ハロゲン原子， 水酸基， 低級アルコキシ基， シァノ基， ァ ミ ノ基， モノ若しくはジ—低級アルキルアミ ノ基， ニ トロ基及び低 級アルキル基 （該低級アルキル基は， ハロゲン原子， 水酸基， 低級 アルコキシ基， シァノ基， アミ ノ基， モノ若しくはジー低級アルキ ルァ ミ ノ基， ニ トロ基， ァリールォキシ基及びァラルキルォキシ基 から選択される基で置換されていてもよい） から選択される基で置 換されていてもよいキノ リル基であり， D力く， ハロゲン原子， 水酸 基， 低級アルコキシ基， シァノ基， アミ ノ基， モノ若しくはジ一低 級アルキルアミ ノ基， ニ トロ基及び低級アルキル基 （該低級アルキ ル基は， ハロゲン原子， 水酸基， 低級アルコキシ基， シァノ基， ァ ミ ノ基， モノ若しくはジー低級アルキルアミ ノ基， ニ トロ基， ァリー ルォキシ基及びァラルキルォキシ基から選択される基で置換されて いてもよい） から選択される基で置換されていてもよいフヱニル基 であり， Υにおける置換されていてもよいフヱニレン基， 置換され ていてもよいフエニレンォキン基又は置換されていてもよぃスピロ シクロプロピル基が， それぞれハロゲン原子， 水酸基， 低級アルコ キシ基， シァノ基， アミ ノ基， モノ若しくはジ—低級アルキルアミ ノ基， ニ トロ基及び低級アルキル基 （該低級アルキル基は， ハロゲ ン原子， 水酸基， 低級アルコキシ基， シァノ基， ア ミ ノ基， モノ若 しくはジ—低級アルキルアミ ノ基， ニ トロ基， ァリールォキシ基及 びァラルキルォキシ基から選択される基で置換されていてもよい） から選択される基で置換されていてもよいフ ヱニレン基， フ ヱニレ ンォキシ基又はスピロシクロプロピル基であり， 且つ， Α Α²に おける， 置換されていてもよいメチレン基又は置換されていてもよ いエチレン基が， それぞれハロゲン原子， 水酸基， 低級アルコキシ 基， ァリール基及び低級アルヰル基 （該低級アルキル基は， ハロゲ ン原子， 水酸基， 低級アルコキシ基， アミ ノ基， モノ若しくはジー 低級アルキルァミ ノ基， ァリールォキシ基及びァリ—ル基から選択 される基で置換されていてもよい） から選択される 1以上の基で置 換されていてもよいメチレン基又はェチレン基である請求の範囲 1 記載のベンゼンスルホン化合物又はその製薬学的に許容される塩。 . Bが， ハロゲン原子で置換されていてもよい 2 —キノ リル基であ り， D力 ハロゲン原子， 低級アルコキシ基， ニ トロ基及びハロゲ ン原子で置換されていてもよい低級アルキル基から選択される基で 置換されていてもよいフヱニル基であり， Yが， ハロゲン原子及び 低級アルコキシ基から選択される基で置換されていてもよいフヱニ レン基， フヱニレンォキシ基又はスピロシクロプロピル基であり， A¹ , A²が， いずれか一方が低級アルキル基， ァリール基及びァラ ルキル基から選択される基で置換されていてもよいメチレン基， 又 は低級アルキル基， ァリ一ル基及びァラルキル基から選択される基 で置換されていてもよいエチレン基であり， 他方が， 単結合， メチ レン基又はエチレン基であり， 但し， 1が 1且つ Yがフヱニレン基 であるときは， A¹と A²がともに単結合であってもよく， Zが， 式 — CH = C H —， 式— CH o— C H。—又は式一 CH ₂0—で示される 基であり， pが 0であり， qが 1であり， 且つ， Rがカルボキシル 基又はテ トラゾリル基である請求の範囲 2記載のベンゼンスルホン 化合物又はその製薬学的に許容される塩。

X-. Eが式—— CH で示される基である請求の範囲 2記載のベンゼ ンスルホン化合物又はその製薬学的に許容される塩。 . Xが， 硫黄原子である請求の範囲 4記載のベンゼンスルホン化合 物又はその製薬学的に許容される塩。 . Zが， 式一 CH = CH—で示される基である請求の範囲 2記載の ベンゼンスルホン化合物又はその製薬学的に許容される塩。

7. 尺が， カルボキシル基である請求の範囲 2記載のベンゼンスルホ ン化合物又はその製薬学的に許容される塩。

8. nが， 1である請求の範囲 2記載のベンゼンスルホン化合物又は その製薬学的に許容される塩。

9. 1が 1であり， Yがハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選択 される基で置換されていてもよいフェニレ ン基であり， A¹がメチ レン基且つ A²が単結合である請求の範囲 2記載のベンゼンスルホ ン化合物又はその製薬学的に許容される塩。

10. 3— [[3— (4—ク ロロフヱニルスルホニルァ ミ ノ） 一 1一 [3 一 （2—キノ リルメ トキシ） フヱニル] プロ ピル] チォ] プロピオ ン酸， 4— [[[2— （4—ク ロロフヱニルスルホニルァ ミ ノ） ー 1 一 [3 - [2— （7—ク ロロー 2—キノ リ ル） ビニル] フヱニル] ェ チル] チォ] メ チル] 安息香酸， 4一 [[[1 - [3 - [2— (7 - ク ロ口一 2—キノ リル） ビニル] フエニル] 一 2— （4ーメ トキシ フ ヱニルスルホニルァ ミ ノ） ェチル] チォ] メチル] 安息香酸， 4 - [[[1一 [3— [2— (7—クロ口一 2—キノ リル） ビニル] フエ ニル] 一 2— （4ーメ チルフ ヱニルスルホニルァ ミ ノ） ェチル] チ ォ] メチル] 安息香酸， 又はこれらの製薬学的に許容される塩。

11. 請求の範囲第 1に記載されたベンゼンスルホン化合物又はその製 薬学的に許容される塩と製薬学的に許容される担体とからなる医薬。

12. ト口ンボキサン A₂及びロイコ ト リエン両拮抗剤である請求の範 囲 11記載の医薬。

13. 気管支喘息の治療剤である請求の範囲 12記載の医薬。