[go: up one dir, main page]

SK14642003A3 - Benzoylsulfónamidy a sulfonylbenzamidíny ako protinádorové činidlá - Google Patents

Benzoylsulfónamidy a sulfonylbenzamidíny ako protinádorové činidlá Download PDF

Info

Publication number
SK14642003A3
SK14642003A3 SK1464-2003A SK14642003A SK14642003A3 SK 14642003 A3 SK14642003 A3 SK 14642003A3 SK 14642003 A SK14642003 A SK 14642003A SK 14642003 A3 SK14642003 A3 SK 14642003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen atom
alkoxy
atom
esims
Prior art date
Application number
SK1464-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Hughes Corbett
Cora Sue Grossman
Karen Lynn Lobb
Chuan Shih
Philip Arthur Hipskind
Ho-Shen Lin
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of SK14642003A3 publication Critical patent/SK14642003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka benzoylsulfónamidov a sulfonylbenzamidínov a ich použitia ako protinádorových zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Za posledné roky sa podstatne pokročilo vo vývoji chemických činidiel a liečebných režimov v boji s nádorovými ochoreniami. Napriek tomuto pokračujúcemu pokroku predstavujú nádorové ochorenia pre ľudí bolesť a utrpenie, ktoré nemožno tolerovať. Potreba nových a lepších metód liečby malígnych nádorov a leukémií ďalej posilňuje úsilie vytvoriť nové triedy zlúčenín, najmä v oblasti inoperabilných alebo metastatických solídnych nádorov. Nedávny pokrok v znalostiach týkajúcich sa biologických procesov nádorov viedol k hlbšiemu pochopeniu heterogenity nádorového ochorenia. Pretože medzi populáciami nádorových buniek vládne extrémna heterogenita, nové chemoterapeutické činidlá by mali mať široké spektrum aktivity a prijateľný terapeutický index. Ďalej musia byť takéto činidlá chemicky stabilné a zlúčiteľné s inými činidlami. Tiež je dôležité, aby chemoterapeutický režim bol pokiaľ možno vyhovujúci a bezbolestný pre pacienta.
Chemoterapia a rádioterapia sa hodne používajú v liečbe nádorov a hoci často vyvolávajú liečebnú odozvu u malígnych ochorení, len zriedka vyliečia. Väčšina solídnych nádorov zväčšuje svoj objem prostredníctvom množenia malígnych a stromálnych buniek, medzi ktoré patria endoteliálne bunky. Aby mohol nádor narásť do veľkosti 2 - 3 mm v priemere, musí vytvoriť cievne zásobenie procesom, tzv. angiogenézou. Pri potlačení nádorom indukovanej
207/B angiogenézy angiostatínom a endostatínom sa zaznamenala protinádorové aktivita (O'Reilly a kol., Celí, 88, 277 - 285 (1997)). Keďže angiogenéza je kritickou zložkou zväčšenia objemu väčšiny solídnych nádorov, vývoj nových činidiel určených na inhibíciu tohto procesu znamená sľubný prístup k protinádorovej terapii. Tento prístup k proti nádorovej terapii nemusí mať toxické vedľajšie účinky a konvenčnou chemoterapiou indukovanú odolnosť voči pôsobeniu liekov (Judah Folkman, Endogenous lnhibitors of Angiogenesis, The Harvey Lectures, Séria 92, str. 65 - 82, Wiley - Liss Inc., (1998)).
N-[benzoyl]-fenylsulfónamidy sú dobre známe v oblasti agrochemického priemyslu ako insekticídy a herbicídy (DE 2 744 137). Použitie N-[benzoyl]fenylsulfónamidov všeobecne ako protinádorových činidiel alebo špecificky ako inhibítorov angiogenézy predtým nebolo uspokojivé.
Podstata vynálezu
Predložená prihláška vynálezu sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca I:
kde:
X predstavuje O alebo NH;
R1 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, CrC6 alkyl, CrC4 alkoxy, C1-C4 alkyltio, CF3, OCF3, SCF3, (C1-C4 alkoxy)karbonyl, nitro, azido, O(SO2)CH3, N(CH3)2, hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, pyridinyl, tienyl, furyl, chinolinyl alebo triazolyl;
207/B
R2 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, kyano, CF3, Ci-C6 alkyl, (C1-C4 alkoxy)karbonyl, C1-C4 alkoxy, fenyl alebo chinolinyl;
R2a predstavuje atóm vodíka alebo C1-C4 alkoxy;
R2b predstavuje atóm vodíka alebo C3-C6 alkyl za predpokladu, že aspoň jeden z R2a a R2b predstavuje atóm vodíka;
R3 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, CrC6 alkyl, OF3 alebo nitro;
R3a predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo Ci-C6 alkyl za predpokladu, že keď R3a predstavuje Ο,-Ο6 alkyl, R3 predstavuje atóm vodíka a R4 predstavuje atóm halogénu; a
R4 predstavuje atóm halogénu, ΟνΟ6 alkyl alebo CF3 za predpokladu, že len jeden z R3 a R4 môže byť CrC5 alkyl a za predpokladu, že keď R4 predstavuje atóm halogénu alebo Ci-C6 alkyl, iba jeden z R3 a R3a predstavuje atóm vodíka; alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ bázy, za predpokladu, že:
a) keď R3 a R4 sú oba atóm chlóru a R2 predstavuje atóm vodíka, R1 predstavuje atóm brómu, atóm jódu, ΟνΟ4 alkoxy, CľC4 alkyltio, CF3, OCF3, nitro, azido, O(SO2)CH3, N(CH3)2, hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, pyridinyl, tienyl, furyl alebo triazolyl;
b) keď R3 a R4 sú oba atóm chlóru a R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje atóm brómu, fluór, CF3, Ci-C6 alkyl, 0,-04 alkoxy, fenyl alebo chinolinyl.
Predložená prihláška vynálezu sa ďalej týka spôsobu liečby vhodných nádorov cicavcov, ktorý pozostáva z podania onkolyticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca II cicavcovi, ktorý túto liečbu potrebuje:
n
207/B kde:
X predstavuje O alebo NH;
R1 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, CrC6 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyltio, CF3, OCF3, SCF3, (C1-C4 alkoxy)karbonyl, nitro, azido, O(SO2)CH3, N(CH3)2, hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, pyridinyl, tienyl, furyl, chinolinyl alebo triazolyl;
R2 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, kyano, CF3, Ci-C6 alkyl, (Ci-C4alkoxy)karbonyl, C1-C4 alkoxy, fenyl alebo chinolinyl;
R2a predstavuje atóm vodíka alebo C1-C4 alkoxy;
R2b predstavuje atóm vodíka alebo Ci-C6 alkyl za predpokladu, že aspoň jeden z R2a a R2b predstavuje atóm vodíka;
R3 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, CrC6 alkyl, CF3 alebo nitro;
R3a predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo CrC6 alkyl za predpokladu, že keď R3a predstavuje Ci-C6 alkyl, R3 predstavuje atóm vodíka a R4 predstavuje atóm halogénu; a
R4 predstavuje atóm halogénu, C1-C6 alkyl alebo CF3 za predpokladu, že len jeden z R3 a R4 môže byť Ch-Ce alkyl a za predpokladu, že keď R4 predstavuje atóm halogénu alebo Ci-C6 alkyl, iba jeden z R3 a R3a predstavuje atóm vodíka; alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ bázy.
Predložená prihláška vynálezu sa tiež týka spôsobu supresie nádorovej angiogenézy cicavcov, ktorý pozostáva z podania cicavcovi, ktorý túto liečbu potrebuje, angiogenézu suprimujúce množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli bázy.
Predložená prihláška vynálezu sa tiež týka farmaceutického prípravku, obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca II alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ bázy, v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom, riedidlom alebo excipientom.
207/B
Predložená prihláška vynálezu . sa tiež týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca II na prípravu liečiva určeného na liečbu vhodných nádorov. Navyše sa predložená prihláška vynálezu týka farmaceutického prípravku, ktorý je upravený na liečbu vhodných nádorov, a obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca II. Ďalej predložená prihláška vynálezu zahrnuje spôsob liečby vhodných nádorov, ktorý zahrňuje podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca II.
Podrobný opis predmetu vynálezu
Všeobecné termíny chemickej terminológie, používané vo všeobecných vzorcoch, majú svoje bežné významy. Napríklad termín ”Ci-C6 alkyl zahrňuje metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.-butyl, terc-butyl, pentyl a hexyl. Termín ”Ci-C4 alkyl” je zahrnutý vo význame termínu Ci-C6 alkyl a znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl a terc-butyl. Termín ”Cr C4 alkoxy” predstavuje skupinu C1-C4 alkyl spojenú s materskou molekulou cez atóm kyslíka a zahrňuje skupiny metoxy, etoxy a izopropoxy. Rovnako tak termín C1-C4 alkyltio” predstavuje skupinu Ci-C4 alkyl spojenú s materskou molekulou prostredníctvom atómu síry a zahrňuje metyltio, etyltio a izobutyltio. Termín halogén” predstavuje atóm chlóru, atóm fluóru, atóm brómu a atóm jódu. Termín substituovaný fenyl” predstavuje mono-substituovaný fenyl, kde sa substituent vyberie zo súboru, zahrňujúceho skupiny CrC4 alkoxy, Ci-C4 alkyltio, Ci-C4 acyl, trifluórmetyl a atóm halogénu. Termín acyl predstavuje skupinu organickej kyseliny, v ktorej OH karboxy skupiny je nahradené iným ďalším substituentom (RCO-).
Keď X = NH, môže molekula existovať v dvoch tautomérnych formách,
NH
O
207/B
Predložená prihláška vynálezu zahrňuje obe z týchto foriem.
Zatiaľ čo všetky zlúčeniny všeobecného vzorca II sú užitočné ako protinádorové činidlá, niektoré triedy zlúčenín sú výhodné. Nasledujúce paragrafy opisujú takéto výhodné triedy.
a) R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje atóm brómu;
b) R1 predstavuje atóm fluóru a R2 predstavuje atóm chlóru;
c) R1 predstavuje atóm fluóru;
d) R1 predstavuje atóm chlóru;
e) R1 predstavuje metyl;
f) R1 predstavuje metyltio;
g) R2 predstavuje atóm vodíka;
h) R3 predstavuje atóm chlóru, atóm brómu alebo CF3;
i) R3 predstavuje atóm chlóru;
j) R3 predstavuje atóm brómu;
k) R3 predstavuje CF3;
l) R3a predstavuje atóm vodíka;
m) R4 predstavuje atóm chlóru, atóm brómu, metyl alebo CF3;
n) R4 predstavuje atóm chlóru;
o) R4 predstavuje atóm brómu;
p) R4 predstavuje metyl;
q) R4 predstavuje CF3;
r) R3 a R4 sú oba atóm chlóru;
s) R3 a R4 sú oba CF3;
207/B
t) R3 predstavuje atóm brómu a R4 predstavuje atóm chlóru;
u) R3a predstavuje atóm vodíka a R3 a R4 sú iné ako atóm vodíka;
v) X predstavuje O;
w) zlúčenina všeobecného vzorca II, kde zlúčenina je farmaceutický prijateľnou adičnou soľou bázy;
x) zlúčenina všeobecného vzorca II, kde zlúčenina je sodná soľ;
y) R1, R2a a R2b predstavujú atóm vodíka a R2 sa vyberie zo súboru, ktorý zahrňuje atóm halogénu, Ci-C4 alkyl, CrC4 alkoxy, kyano, trifluórmetyl a chinolinyl;
z) R2 a R2b predstavujú atóm vodíka, R1 predstavuje atóm halogénu alebo Cr C4 alkyl a R2b predstavuje Ci-C4 alkyl alebo CrC4 alkoxy; alebo aa) R2a predstavuje atóm vodíka, R1 predstavuje CrC4 alkoxy a R2 a R2b predstavujú Ci-C4 alkyl.
Nasledujúce triedy sú obzvlášť výhodné:
a) R2, R2a a R2b predstavujú atóm vodíka a R1 sa vyberie zo súboru, ktorý zahrňuje atóm vodíka, atóm halogénu, CrC6 alkyl, C-i-C4 alkoxy, Ci-O4 alkyltio, CF3, OCF3i SCF3, (C1-C4 alkoxy)karbonyl, nitro, azido, O(SC>2)CH3, N(CH3)2, hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, pyridinyl, tienyl, furyl, chinolinyl a triazolyl; alebo
b) R2a a R2b predstavujú atóm vodíka a R1 sa vyberie zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu a CrC4 alkyl a R2 sa vyberie zo súboru, ktorý zahrňuje atóm halogénu, CrC4 alkyl a Ci-C4 alkoxykarbonyl.
Je jasné, že vyššie uvedené výhodné a obzvlášť výhodné triedy sa môžu kombinovať kvôli tvorbe ďalších výhodných a obzvlášť výhodných tried.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú činidlá s protinádorovou aktivitou. Predložená prihláška vynálezu sa teda tiež týka spôsobu liečby citlivého nádoru cicavcov, ktorý spočíva v podávaní cicavcovi, ktorý uvedenú liečbu potrebuje, onkolyticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca II. Zlúčeniny
207/B podľa predloženej prihlášky vynálezu sú užitočné v liečbe karcinómov, ako sú nádory centrálneho nervového systému: multiformný glioblastóm, astrocytóm, oligodendrogliálne nádory, ependymálne nádory a nádory plexus chorioideus, pineálne nádory, neuronálne nádory, meduloblastóm, schwanóm, meningeóm, meningeálny sarkóm; očné nádory: karcinóm z bazálnych buniek, dlaždicovobunkový karcinóm, melanóm, rabdomyosarkóm, retinoblastóm; nádory endokrinných žliaz: nádory hypofýzy, nádory štítnej žľazy, nádory kôry nadobličiek, nádory neuroendokrinného systému, nádory gastroenteropankreatického endokrinného systému, nádory gonád; nádory hlavy a krku: nádor hlavy a krku, nádor ústnej dutiny, hltana, hrtana, odontogénne nádory; nádory hrudníka: veľkobunkový karcinóm pľúc, malobunkový karcinóm pľúc, nemalobunkový karcinóm pľúc, malígny mezotelióm, tymómy, primárne nádory germinálnych buniek hrudníka; nádory zažívacieho traktu: nádory pažeráka, nádory žalúdka, nádory pečene, nádor žlčníka, nádory exokrinnej časti pankreasu, nádory tenkého čreva, červovitého prívesku a pobrušnice, adenokarcinóm hrubého čreva a rekta, nádor konečníka; nádory močovo-pohlavného traktu: karcinóm ľadvinových buniek, nádor ľadvinovej panvičky a močovodu, nádory močového mechúra, nádory vonkajšieho močovodu, nádory prostaty, nádory penisu, nádory semenníkov; nádory ženských reprodukčných orgánov: nádory vulvy a vagíny, nádory cervixu, adenokarcinóm tela maternice, nádor vaječníka, gynekologické sarkómy; nádory prsníka; nádory kože: karcinóm z bazálnych buniek, dlaždicovobunkový karcinóm, dermatofibrosarkóm, nádor Merkelových buniek; malígny melanóm; nádory kostí a mäkkých tkanív: osteogénny sarkóm, malígny fibrózny histiocytóm, chondrosarkóm, Ewingov sarkóm, primitívny neuroektodermálny nádor, angiosarkóm; nádory hematopoetického systému: myelodysplastické syndrómy, akútna myeloidná leukémia, chronická myeloídná leukémia, akútna lymfocytárna leukémia, HTLV-1 a T-bunková leukémia/lymfóm, chronická lymfocytárna leukémia, leukémia z vlasatých buniek, Hodgkinova choroba, ne-Hodgkinské lymfómy, leukémia zárodkových buniek; a detské nádory: akútna lymfoblastická leukémia, akútna myelocytárna leukémia, neuroblastóm, kostné nádory, rabdomyosarkóm, lymfómy, nádory
207/B obličiek. Obzvlášť užitočné sú zlúčeniny podľa predloženej prihlášky vynálezu v liečbe solídnych nádorov, najmä nádorov hrubého čreva a rekta. Cicavčie bunky, na ktoré sa pôsobí podávaním zlúčenín všeobecného vzorca II, sú výhodne ľudské bunky.
Zlúčeniny podľa predloženej prihlášky vynálezu sú kyslej povahy a v súlade s tým môžu reagovať s akýmkoľvek počtom anorganických a organických báz, medzi ktoré patria amíny a kvartérne amónne bázy, kvôli vytvoreniu farmaceutický prijateľných adičných solí báz. Uprednostňuje sa vyhotovenie zlúčenín všeobecného vzorca II na ich farmaceutický prijateľné adičné soli báz, kvôli uľahčeniu podávania v prípade, keď sa vyžadujú vodné roztoky zlúčeniny podľa predmetu vynálezu. Zlúčeniny všeobecného vzorca II môžu reagovať s bázickými materiálmi ako sú alkalické hydroxidy, hydroxidy kovov alebo hydroxidy kovov alkalických zemín, uhličitany a hydrogénuhličitany, medzi ktoré neobmedzujúcim spôsobom patria hydroxid sodný, uhličitan sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid lítny, atď., kvôli vytvoreniu farmaceutický prijateľných solí, ako je zodpovedajúca sodná, draselná, lítna alebo vápenatá soľ. Obzvlášť sa uprednostňujú sodné a draselné soli.
Príklady amínov, ktoré sú vhodné na tvorbu solí, sú: primárne, sekundárne a terciárne alifatické a aromatické amíny, ako je metylamín, etylamín, propylamín, štyri izomérne butylamíny, dimetylamín, dietylamín, dietanolamín, dipropylamín, diizopropylamín, di-n-butylamín, pyrolidín, piperidin, morfolín, trimetylamín, trietylamín, tripropylamín, pyridín, chinolín a izochinolín, najmä etyl-, propyl-, dietyl- alebo bietylamín, ale najmä izopropylamín a dietanolamín.
Príkladmi kvartérnych amónnych báz sú všeobecne katióny halogénamónnych solí, napríklad tetrametylamónny katión, trimetylbenzylamónny katión, trietylbenzylamónny katión, tetraetylamónny katión alebo trimetyletylamónny katión, ale tiež amónny katión.
Zlúčeniny podľa predloženej prihlášky vynálezu sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú známe odborníkovi v odbore. Všeobecne sa N-[benzoyljfenylsulfónamidy všeobecného vzorca II pripravia kopuláciou vhodne
207/B substituovaného fenylsulfónamidu s vhodne substituovanou benzoovou kyselinou alebo derivátmi benzoovej kyseliny, ako je ilustrované v nasledujúcej schéme. Premenné R1, R2, R2a, R2b, R3, R3a a R4 boli prv definované a Z predstavuje OH, Cl, Br, metánsulfonyloxy alebo trifluórmetánsulfonyloxy.
Schéma syntézy I
Keď Z predstavuje OH, kopuluje sa zodpovedajúca benzoová kyselina s fenylsulfónamídom za štandardných podmienok pre kopuláciu peptidov, ktoré sú známe odborníkovi v odbore. Špecificky sa fenylsulfónamid a benzoová kyselina kopulujú v prítomnosti peptidového kopulačného činidla, prípadne v prítomnosti katalyzátora. Medzi vhodné peptidové kopulačné činidlá patria Ν,Ν'-karbonyldiimidazol (CDI), Ν,Ν'-dícyklohexylkarbodiimid (DCC), hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (EDC) a 1-(3-(1pyrolídinyl)propyl)-3-etylkarbodiimid (PEPC). Boli opísané formy EDC nesené na polymerizačnom nosiči (Tetrahedron Letters, 34 (48), 7685 (1993)) a PEPC (U. S. Patent č. 5,792,763) a sú veľmi užitočné pri príprave zlúčenín podľa predloženej prihlášky vynálezu. Vhodné katalyzátory pre kopulačnú reakciu zahrňujú N,N-dimetyl-4-aminopyridín (DMAP). Všetky činidlá sa kombinujú vo vhodnom rozpúšťadle, typicky dichlórmetáne, chloroforme, tetrahydrofuráne, dioxáne alebo dietylétere a miešajú sa od 1 do 72 hodín pri teplote, ktorá sa pohybuje od teploty okolia až po približne teplotu spätného toku rozpúšťadla.
207/B
Žiaduci produkt sa môže izolovať štandardnými extrakčnými technikami a technikami kryštalizácie a čistia sa chromatografiou alebo sa kryštalizuje, ako je potrebné alebo žiaduce. Keď sa použijú na polymér naviazané činidlá, môžu sa konvenčné odstrániť z reakčnej zmesi filtráciou.
Alternatívne sa môže sulfónamid podrobiť reakcii s derivátom benzoovej kyseliny, ako sú zlúčeniny, kde Z predstavuje atóm chlóru, atóm brómu, metánsulfonyloxy alebo trifluórmetánsulfonyloxy, v prítomnosti lapača kyselín, ako sú pyridín, trietylamín alebo bázické živice, prípadne v prítomnosti katalyzátora. Činidlá sa kombinujú a produkty sa izolujú, v podstate tak, ako je vyššie opísané.
Odborníkovi v odbore je známe, že zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde X predstavuje NH, sa môžu pripraviť ako je ilustrované v schéme II, kde R1, R2, R2a, R2b, R3, R3a a R4 boli prv definované.
Schéma syntézy II
Vhodne substituovaný benzamidín sa podrobí reakcii so sulfonylovými derivátmi, ako sú zlúčeniny, kde Z' predstavuje atóm chlóru, atóm brómu, metánsulfonyloxy alebo trifluórmetánsulfonyloxy, v prítomnosti lapača kyselín ako je pyridín, trietylamín alebo bázické živice, prípadne v prítomnosti katalyzátora. Činidlá sa kombinujú a produkty sa izolujú, v podstate tak, ako je
207/B vyššie opísané.
Nevyhnutné benzoové kyseliny, deriváty benzoovej kyseliny, benzamidíny, sulfonylové deriváty a sulfónamidy sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú známe odborníkovi v odbore.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1
2,4-dibrómbenzonitril
Roztok kyanidu meďnatého (2,32 g, 25,9 mmol) v bezvodom dimetylsulfoxide (50 ml) sa mieša pri teplote 60 °C a k tomuto roztoku sa pridá terc-butyldusitan (7,1 ml, 59,7 mmol), všetko naraz. Roztok 2,4-dibrómaniiínu (5,0 g, 19,9 mmol) v bezvodom dimetylsulfoxide (30 ml) sa pridá po kvapkách rúrkou do zmesi. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša počas 1 hodiny, chladí sa na teplotu 45 °C a potom sa na ňu pomaly pôsobí 5N HCI (50 ml). O päť minút neskôr sa reakčná zmes ochladí na teplotu okolia a extrahuje sa v 1 : 1 zmesi etylacetát : hexán (2 x 300 ml). Spojené organické vrstvy sa premývajú vodou (100 ml) a nasýteným vodným chloridom sodným (100 ml), sušia sa, koncentrujú sa za zníženého tlaku a rezíduum sa podrobí chromatografii na silikagéli, vymýva sa hexánom obsahujúcim od 0 - 5 % etylacetátu. Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a koncentrujú sa za zníženého tlaku kvôli získaniu zlúčeniny v názve (1,61 g, výťažok veľkosti 31 %).
Teplota topenia: 76 - 78 °C.
FDMS: m/e = 261 (M+).
Príprava 2
Kyselina 2,4-dibrómbenzoová
207/B
Miešaná suspenzia 2,4-dibrómbenzonitrilu (1,57 g, 6,0 mmol) v kyseline sírovej (6M, 150 ml) sa zahrieva na teplotu spätého toku počas 3 dní. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a potom sa extrahuje v etylacetáte (2 x 75 ml). Spojené organické vrstvy sa premývajú vodou (100 ml) a nasýteným vodným chloridom sodným (50 ml), sušia sa, koncentrujú sa, potom sa podrobia chromatografíi na silikagéli, vymývajú sa chloroformom obsahujúcim 0,5 % metanol a 0,1 % kyselinu octovú. Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a koncentrujú sa za zníženého tlaku kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (0,81 g, výťažok s veľkosťou 48 %).
Teplota topenia: 171 -172 °C.
ESIMS: m/e = 279 (M+-1).
Príprava 3
Kyselina 2-bróm-4-chlórbenzoová
Roztok dusitanu sodného (2,21 g) vo vode (15 ml) sa pridá po kvapkách do miešanej, ľadom ochladzovanej zmesi kyseliny 2-amino-4-chlórbenzoovej (5,00 g, 29,1 mmol) a 48 % kyseliny bromovodíkovej (150 ml) vo vode (150 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 0 °C a potom sa na ňu pôsobí po kvapkách roztokom bromidu meďnatého (7,81 g) vo vode (20 ml). Po skončení pridávania sa reakčná zmes zahreje na teplotu okolia a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa potom extrahuje v 3 : 1 zmesi etylacetát : hexán (2 x 400 ml). Spojené organické vrstvy sa premývajú nasýteným vodným chloridom sodným (200 ml), sušia sa, koncentrujú sa za zníženého tlaku a rezíduum sa podrobí chromatografíi na silikagéli, vymýva sa chloroformom obsahujúcim 1 % metanolu a 0,5 % kyselinou octovou. Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a koncentrujú sa za zníženého tlaku kvôli získaniu zlúčeniny v názve (4,04 g, výťažok s veľkosťou 59 %).
Teplota topenia: 154 - 155 °C.
ESIMS: m/e = 233, 235 (M+-1).
207/B
Príprava 4
Metylester kyseliny 4-sulfamoylbenzoovej
4-karboxyfenylsulfónamid (2,00 g, 9,9 mmol) sa suspenduje v 3 : 1 zmesi chloroform : metanol (200 ml). (Trimetylsilyl)-diazometán sa pridá ako 2,0 M roztok v hexáne (7,4 ml, 14,8 mmol) pri teplote okolia a mieša sa počas 5 minút. Roztok sa koncentruje vo vákuu a surový produkt sa podrobí chromatografií na silikagéli, 0,5 % MeOH/0,1 % AcOH v CH2CI2. Produkt je vo forme bielej pevnej látky, 2,11 g, výťažok 98 %.
Teplota topenia: 180 °C.
ESIMS: m/e = 214 (M+-1).
Príprava 5
3,4-dibrómfenylsuifónamid
3,4-dibrómfenylsulfonylchlorid (20 mmol, Äldrich) sa suspenduje v 40 ml 30 % vodného NH4OH a zmes sa mieša. Pomaly sa pridá po porciách acetón kvôli vytvoreniu homogénnej reakčnej zmesi (5-10 ml). Toto pridanie je exotermické, je sprevádzané živým bublaním. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia a monitoruje sa ESI-MS. Zmes sa koncentruje rotačným odparovaním kvôli odstráneniu acetónu a vytvorí sa biela pevná látka. Pevná látka sa zbiera podtlakovou filtráciou, premýva sa vodou a nechá sa schnúť na vzduchu. Materiál sa použije tak, ako je získaný, bez ďalšieho čistenia.
ESIMS: 312, 314, 316 (M+-1).
Teplota topenia: 169-171 °C.
Lit. teplota topenia 175 - 176 °C Huntress, E. H.; Carton, F. H., J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 511 -514.
Zlúčeniny podľa Prípravy 6 -15 sa pripravia v zásade tak, ako je opísané v spôsobe podľa Prípravy 5:
207/B
Príprava č. Produkt Hmotnostné spektrálne dáta (m/e)
6 3-chlór-4-fluór-fenylsulfónamid ESIMS: 210 (M+-1)
7 4-jód-fenylsulfónamid ESIMS: 284 (M+-1)
8 3,4-dichlórfenylsulfónamid ESIMS: 224 (M-T, JÍ5CI, 35CI) a 226 (M'-1 35CI, 37CI) a 228 (M'-1; 37CI 37CI)
9 4-izopropylfenylsulfónamid ESIMS: 198 (M’-1)
10 4-etylfenylsulfónamíd ESIMS: 184 (M'-1)
11 3-trifluórmetylfenylsulfónamid ESIMS: 224 (M+-1)
12 3-fluórfenylsulfónamid ESIMS: 174 (M+-1)
13 toluén-3-sulfónamid ESIMS: 170 (M+-1)
14 3-brómfenylsulfónamid ESIMS: 237 (M+-1)
15 4-brómfenylsulfónamid ESIMS: 237 (M+-1)
Príprava 16
Kyselina 2-chlór-4-metylbenzoová
K 4-bróm-3-chlórtoluénu (4,97 g, 24,2 mmol) v DMF (25 ml) sa pridá Pd(OAc)2 (0,54 g, 2,42 mmol), 1,3-bis(difenylfosfino)propán (0,998 g, 2,42 mol), trietylamín (12,5 ml) a metanol (12,5 ml). Reakčná nádoba sa evakuuje a očistí sa trikrát oxidom uhoľnatým v plynnom stave. Použije sa balón naplnený oxidom uhoľnatým v plynnom stave kvôli udržaniu atmosféry oxidu uhoľnatého. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 80 °C počas 8 hodín. Po ochladení sa pridá H2O (50 ml). Zmes sa extrahuje v hexáne (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia nad Na2SO4, filtrujú sa, koncentrujú sa a podrobia sa chromatografii 0 - 3 % EtOAc v hexáne. 1,24 g (28 %) metyl-2-chlór-4metylbenzoátu sa izoluje vo forme bezfarebného oleja.
ESIMS: m/e 184 (M+; 35CI) a 186 (M+; 37CI).
K metyl-2-chlór-4-metylbenzoátu (1,00 g, 5,42 mmol) v THF (10 ml), MeOH (5 ml) a H2O (2,5 ml) sa pridá 2N LiOH (8,12 ml, 16,2 mmol). Reakčná
207/B zmes sa zahrieva pri teplote 50 °C počas 2,5 hodiny, ochladí sa na teplotu miestnosti, potom sa reakcia zastaví pomocou 5N HCI (3,24 ml). Zmes sa koncentruje kvôli odstráneniu THF a MeOH. Vytvorí sa biela zrazenina a filtruje sa. Po vysušení sa izoluje 0,922 g (100 %) kyseliny 2-chlór-4-metylbenzoovej. ESIMS: m/e 169 (M+-1; 35Cl) a 171 (M -1; 37CI).
Príprava 17
4-(terc-butyldimetylsilyloxy)fenylsulfónamid
4-hydroxyfenylsulfónamid (3,46 g, 20 mmol) sa rozpustí v DMF (40 ml) a pôsobí sa naň terc-butyldimetylsilylchloridom (3,31 g, 22,0 mmol) a imidazolom (1,50 g, 22,0 mmol) pri teplote okolia. Po uplynutí 20 hodín sa reakčná zmes riedi s pomocou EtOAc (100 ml) a premýva sa 1,0 N HCI (2 x 50 ml). Organická fáza sa suší (MgSO4), filtruje sa a koncentruje sa kvôli získaniu oleja. Surový olej sa čisti s pomocou stĺpcovej chromatografie Biotage (40M SiO2 kolóna, vymývanie pri 75 ml/min. v 1 : 1 hexán : EtOAc). Získa sa biela pevná látka (4,24 g, 15,4 mmol, 77 %).
ESIMS: m/e 288,1 (M++H);
Teplota topenia: 117 -118 °C.
1H NMR (CDCI3) δ 7,78 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 4,86 (br s, 2H), 0,97 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).
Príprava 18
N-(2,4-dichlórbenzoyl)-4-(terc-butyldimetylsilyloxy)-fenylsulfónamid
Do miešaného roztoku kyseliny 2,4-dichlórbenzoovej (1,25 ekvivalentu) v suchom dichlórmetáne (10 ml/mmol) sa pridá 4-(terc-butyl-dimetylsilyloxy)fenylsulfónamid (1,0 ekvivalentu) v jednej dávke, nasledoval EDC (1,25 - 1,5 ekvivalentu) a konečne N,N-dimetyl-4-aminopyridín (1,2 ekvivalentu). Zmes sa intenzívne mieša pod dusíkovou atmosférou počas 16 hodín, koncentruje sa za
207/B zníženého tlaku a rezíduum sa rozdelí medzi etylacetát a vodu.
Organická vrstva sa premýva 1N kyselinou chlorovodíkovou (štyrikrát, 20 ml/mmol), potom sa spojené vodné fázy extrahujú v etylacetáte (dvakrát, 20 ml/mmol). Spojené organické vrstvy sa konečne premývajú vodou a nasýteným vodným chloridom sodným, sušia sa nad síranom sodným a koncentrujú sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli alebo sa kryštalizuje, pokiaľ je to nutné alebo žiaduce.
ESIMS: m/e 458,0 (M+-H); 460,0 (M++H).
Zlúčeniny podľa prípravy 19 - 21 sa pripravia v podstate tak, ako je opísané v spôsobe podľa prípravy 18.
Príprava č. Produkt Hmotnostné spektrálne dáta (m/e)
19 3-bróm-N-(2,4-dichlórbenzoyl)- fenylsulfónamid ESI-MS m/e 409,0 (M+-H)
20 4-jód-N-(2,4-dichlórbenzoyl)- fenylsulfónamid ESI-MS m/e 455,08 (M+-H)
21 4-bróm-N-(2,4-dichlórbenzoyl)- fenylsulfónamid ESI-MS m/e 409,0 (M+-H)
Všeobecný kopulačný spôsob
Do miešaného roztoku kyseliny benzoovej (1,25 ekvivalentu) v suchom dichlórmetáne (10 ml/mmol) sa pridá v jednej dávke fenylsulfónamid (1,0 ekvivalentu), nasleduje EDC (1,25 -1,5 ekvivalentu) a konečne N,N-[dimetyl]-4aminopyridín (1,2 ekvivalentu). Zmes sa intenzívne mieša pod dusíkovou atmosférou počas 16 hodín, koncentruje sa za zníženého tlaku a rezíduum sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premýva 1 N kyselinou chlorovodíkovou (štyrikrát, 20 ml/mmol), potom sa spojené vodné fázy extrahujú v etylacetáte (dvakrát, 20 ml/mmol). Spojené organické vrstvy sa konečne premývajú vodou a nasýteným vodným chloridom sodným, sušia sa nad síranom sodným a koncentrujú sa za zníženého tlaku. Rezíduum sa môže podrobiť chromatografii na silikagéli alebo sa kryštalizuje pokiaľ je to nutné
207/B alebo žiaduce.
Zlúčeniny príkladov 1 - 84 sa pripravia v podstate tak, ako je opísané v tomto všeobecnom spôsobe.
Príprava č. Produkt Hmotnostné spektrálne dáta (m/e)
1 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-3- brómfenylsulfónamid MS (ES): 408 [M-H]’
2 N-[2,4-dichtórbenzoyl]-3- chlórfenylsulfónamid MS (ES): 362 [M-H]’
3 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4- metoxyfenylsulfónamid MS (ES): 360 [M-H]'
4 N-[2,4-dibrómbenzoyl]-4- metylfenylsulfónamid ESIMS: 434 (M++1)
5 N-[2,4-dibrómbenzoyl]-4-terc- butylfenylsulfónamid ESIMS: 476 (M++1)
6 N-[2,4-dibrómbenzoyl]-4- chlórfenylsulfónamid ESIMS: 454, 456 (M++1)
7 N-[2-bróm-4-chlórbenzoyl]-4- metylfenylsulfónamid ESIMS: 388, 390 (M++1)
8 N-[2-bróm-4-chlórbenzoyl]-4- chlórfenylsulfónamid ESIMS: 408, 410 (M++1)
9 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-3-chlór- 4-fluórfenylsulfónamid ESIMS: 380 (M+-2), 382 (M+), 384 (M++2)
10 N-[2-chlór-4-nitrobenzoyl]-4- chlórfenylsulfónamid ESIMS: 373 (M+-2), 375 (M+), 377 (M++2)
11 N-[2-chlór-4-brómbenzoyl]- fenylsulfónamid ESIMS: 372 (M+-2), 374 (M+)
12 N-[2-metyl-4-brómbenzoylj- fenylsulfónamid ESIMS: 3M (M+-2), 354 (M+)
13 N-[2-chlór-4-nitrobenzoylj- fenylsulfónamid ESIMS: 339 (M+-1), 341 (M++1)
207/B
Príprava č. Produkt Hmotnostné spektrálne dáta (m/e)
14 N-[2-chlór-4-brómbenzoyl]-4- brómfenylsulfónamid ESIMS: 450 (M+-3), 452 (M+-1), 454 (M++1)
15 N-[2-chlór-4-nitrobenzoyl]-4- brómfenylsulfónamid ESIMS: 417 (M+-2), 419 (M+)
16 N-[2-chlór-4-brómbenzoyl]-4- fluórfenylsulfónamid ESIMS: 390 (M+-2), 392 (M+)
17 N-[2-chlór-4-brómbenzoyl]-3- chlórfenylsulfónamid ESIMS: 406 (M+-3), 408 (M+-1), 410 (M++1)
18 N-[2-chlór-4-brómbenzoyl]-4- metoxyfenylsulfónamid ESIMS: 402 (M+-2), 404 (M+), 406 (M++2)
19 N-[2-metyl-4-brómbenzoyl]-4- metoxyfenylsulfónamid ESIMS: 382 (M+-2), 384 (M+)
20 N-[2-chlór-4-nitrobenzoyl]-4- metoxyfenylsulfónamid ESIMS: 369 (M+-1), 371 (M+)
21 N-[2-chlór-4-nitrobenzoyl]-3,4- dichlórfenylsulfónamid ESIMS: 407 (M+-2), 409 (M+), 411 (M++2)
22 N-[2-metyl-4-chlórbenzoyl]-3- chlórfenylsulfónamid ESIMS: 342 (M’-1), 344 (M‘-1), 346 (M“1)
23 N-[2-metyl-4-chlórbenzoyl]-4- metylfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' Pozorované ióny: m/z 342 (35CI, 35CI), m/z 344 (35CI, 37CI) a m/z 346 (37CI, 37CI)
24 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-3,4- dibrómfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' Pozorované ióny: m/z 322 (35CI) a m/z 324 (37CI)
25 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-3- trifluórmetylfenylsulfónamid ESIMS: 395, 9476/395, 9469
26 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-3- fluórfenylsulfónamid ESIMS: 345, 9508/345, 9515
207/B
Príprava č. Produkt Hmotnostné spektrálne dáta (m/e)
27 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-3- metylfenylsulfónamid ESIMS: 365, 9734/365, 9747
28 N-[2-metyl-4-brómbenzoyl]-4- chlórfenylsulfónamid ESIMS m/e 386,0, 387,9 a 389,9 (M+-1); 79Br, 35CI, 79Br, 37CI, 81Br, 37CI)
29 N-[2-metyl-4-brómbenzoyl]-4- metylfenylsulfónamid ESIMS m/e 366,0 a 368,0 (M+-1); 79Br, 81Br)
30 N-[2-bróm-4-chlórbenzoyl]-4- metoxykarbonylfenylsulfónamid ESIMS m/e 430,0, 431,9 a 433,9 (M+-1); 35CI, 79Br, 37CI, 79Br, 37CI, 81 Br
31 N-[2,4-dibrómbenzoyl]-4- metoxykarbonylfenylsulfónamid ESIMS m/e 473,8, 475,9 a 477,9 (M+-1); 79Br, 79Br, 79Br, 81Br, 81Br, 81Br
32 N-[2-bróm-4-chlórbenzoyl]-3- metoxykarbonyl-4- metoxyfenylsulfónamid ESIMS m/e 459,9, 461,9, 463,9 (M+-1); 79Br, 35CI, 81Br, 37CI, 81Br, 37CI)
33 N-[2-bróm-4-chlórbenzoyl]-4- terc-butylfenylsulfónamid ESIMS m/e 428,2, 430,2 a 432,2 (M+-1); 79Br, 35CI, 81Br, 35CI, 81Br, 37CI
34 N-[2,4-dibrómbenzoyl]-3- metoxykarbonyl-4- metoxyfenylsulfónamid ESIMS m/e 503,9, 506,0 a 508,0 (M+-1); 79Br, 7SBr, 81Br, 79Br, 81Br, 81Br)
35 N-[2-metyl-4-brómbenzoyl]-3- chlór-4-fluórfenylsulfónamid ESIMS m/e 404,0, 406,0, 408,0 (M+-1); 79Br, 35CI,81 Br, 35CI,81 Br, 37CI)
36 N-[2-metyl-4-brómbenzoyl]-4- jódfenylsulfónamid ESIMS m/e 478,0 a 480,0 (M+-1); 79Br,81 Br)
37 N-[2-metyl-4-brómbenzoyl]-3- metylfenylsulfónamid ESIMS m/e 366,1 a 368,1 (M+-1; 79Br,81 Br)
207/B
Príprava č. Produkt Hmotnostné spektrálne dáta (m/e)
38 N-[2,4-dibrómbenzoyl]-4- jódfenylsulfónamid ESIMS m/e 541,9, 543,9 a 545,9 (M+-1; 79Br, 79Br, 81 Br, 79Br,81 Br, 81 Br)
39 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4- jódfenylsulfónamid ESIMS m/e 454 (M'-1; 3bCI, 38CI) a 456 (M -1; 35CI, 37CI) a 458 (M-1; 37CI, 37CI)
40 N-[2-chlór-4-brómbenzoyl]-4- jódfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorované ióny: m/z 498 (79Br, 35CI), m/z 500 (81Br, 35CI) a m/z 502 (81Br, 37CI)
41 N-[2-metyl-4-chlórbenzoyl]-4- metoxyfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorované ióny: m/z 338 (3501) a m/z 340 (3701)
42 N-[2-metyl-4-chlórbenzoyl]-4- fluórfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorované ióny: m/z 326 (35CI) a m/z 328 (37CI)
43 N-[2-metyl-4-chlórbenzoyl]-4- brómfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H] pozorované ióny: m/z 386 (79Br, 35CI), m/z 388 (81Br, 35CI) a m/z 390 (81Br, 37CI)
44 N-[2-metyl-4-chlórbenzoyl]-2- metoxy-4-metylfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorované ióny: m/z 352 (35CI) a m/z 354 (37CI)
45 N-[2-metyl-4-chlórbenzoyl]-3- chlór-4-metylfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorované ióny: m/z 356 (35CI, 35CI), m/z 358 (35CI, 37CI) a m/z 360 (37CI, 37CI)
46 N-[2,4-bis-trifluórmetylbenzoyl]- 4-fluórfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorovaný ión: m/z 414)
207/Β
Príprava č. Produkt Hmotnostné spektrálne dáta (m/e)
47 N-[2,4-bis-trifluórmetylbenzoyl]- 4-metoxyfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorovaný ión: m/z 426
48 N-[2,4-bis-trifluórmetylbenzoyl]- 4-metylfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorovaný ión: m/z 410
49 N-[2,4-bis-trifluórmetylbenzoyl]- 4-brómfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorované ióny: m/z 474 (79Br) a m/z 476 (81Br)
50 N-[2,4-bis-trifluórmetylbenzoyl]- 3-metylfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorovaný ión: m/z 410
51 N-[2-metyl-4-chlórbenzoyl]-4- trifluórmetoxyfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorované ióny: m/z 3 92 (35CI) a m/z 394 (37CI)
52 N-[2,4-bis-trifluórmetylbenzoyl]- 3,4-dichlórfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorované ióny: m/z 464 (35CI, 35CI), m/z 466 (35CI, 37CI) a m/z 468 (37CI, 37CI)
53 N-[2,4-bis-trifluórmetylbenzoyl]- 3,4-difluórfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorovaný ión: m/z 432
54 N-[2-metyl-4-chlórbenzoyl]-3- chlór-4-fluórfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorované ióny: m/z 360 (35CI, 35CI), m/z 362 (35CI, 37CI) a m/z 364 (37Cl, 37CI)
55 N-[2-metyl-4-chlórbenzoyl]-3- metylfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorované ióny: m/z 322 (35CI) a m/z 324 (37CI)
56 N-[2-metyl-4-chlórbenzoyl]-4- jódfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorované ióny: m/z 434 (35CI) a m/z 436 (37CI)
207/Β
Príprava č. Produkt Hmotnostné spektrálne dáta (m/e)
57 N-[2-metyl-4-chlórbenzoyl]-3,4- difluórfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorované ióny: m/z 344 (35CI) a m/z 346 (37CI)
58 N-[2,4-bis-trifluórmetylbenzoyl]- 3-chlór-4-fluórfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorované ióny: m/z 448 (35CI) a m/z 4 5 0 (37CI)
59 N-[2-chlór-4-metylbenzoyl]-3- chlór-4-fluórfenylsulfónamid ES kladný ión MS [M+H]' pozorované ióny: m/z 362 (35CI) a m/z 364 (37CI)
60 N-[2-metyl-4-chlórbenzoyl]- fenylsulfónamid ES kladný ión MS [M+H]' pozorované ióny: m/z 310 (35CI) a m/z312(37CI)
61 N-[2-metyl-4-brómbenzoyl]-4- etyltiofenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorované ióny: m/z 412 (79Br) a m/z 414 (81 Br)
62 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4- etyltiofenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorované ióny: m/z 388 (35CI, 35CI), m/z 390 (35CI, 37CI) a m/z 392 (37CI, 37CI)
63 N-[2,4-bis-trifluórmetylbenzoyl]- 4-izopropylfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorovaný ión: m/z 438
64 N-[2-chlór-4-brómbenzoyl]-4- izopropylfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorované ióny: m/z 414 (79Br, 35CI), m/z 416 (81 Br, 35CI) a m/z 418 (s1Br, 37CI)
65 N-[2,4-dibrómbenzoyl]-4- etylfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' 7Q pozorované ióny: m/z 444 ( Br, 79Br), m/z 446 (79Br,81 Br) a m/z 448 (81Br,81 Br)
207/B
Príprava č. Produkt Hmotnostné spektrálne dáta (m/e)
66 N-[2-metyl-4-brómbenzoyl]-4- etylfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorované ióny: m/z 380 (79Br) a m/z 382 (81Br)
67 N-[2,4-dibrómbenzoyl]-4- izopropylfenylsulfónamid ES kladný ión MS [M+H]+ pozorované ióny: m/z 460 (79Br, 79Br), m/z 462 (79Br,81 Br) a m/z 464 (ô1Br, 81Br)
68 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4- izopropylfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorované ióny: m/z 370 (35CI, 35CI), m/z 372 (35CI, 37CI) a m/z 374 (37CI, 37CI)
69 N-[2,4-dich!órbenzoyl]-4- etylfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H] pozorované ióny: m/z 356 (35CI, 35CI), m/z 358 (35CI, 37CI) a m/z 36 0 (37CI, 37CI)
70 N-[2-metyl-4-chlórbenzoyl]-4- etylfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorované ióny: m/z 336 (35CI) a m/z 338 (37CI)
71 N-[2-chlór-4-brómbenzoyl]-4- etylfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorované ióny: m/z 400 (79Br, 35CI), m/z 402 (81Br, 35CI) a m/z 404 (81 Br, 37CI)
72 N-[2-bróm-4-chlórbenzoyl]-4- etylfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorované ióny: m/z 400 (79Br, 35CI), m/z 402 (81Br, 35CI) a m/z 404 (81Br, 37CI)
73 N-[2-bróm-4-chlórbenzoyl]-4- izopropylfenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorované ióny: m/z 414 (79Br, 35CI), m/z 416 (81Br, 35CI) a m/z 418 (81Br, 37CI)
207/B
Príprava č. Produkt Hmotnostné spektrálne dáta (m/e)
74 N-[2-chlór-4-jódbenzoyl]-4- azidofenylsulfónamid ESIMSm/e 460,9 (M-1)
75 N-[2-metyl-4-chlórbenzoyl]-4- metyltiofenylsulfónamid ES kladný ión MS [M+H]+ pozorované ióny: m/z 3 56 (35CI) a m/z 358 (37CI))
76 N-[2-metyl-4-chlórbenzoyl]-4- trifluórmetyltiofenylsulfónamid ES záporný ión MS [M-H]' pozorované ióny: m/z 408 (79Br, 35CI), m/z 410 (81Br, 35CI) a m/z 412 (81Br, 37CI)
77 N-[2-metyl-4-chlórbenzoyl]-3- trifluórmetylfenylsulfónamid ES kladný ión MS [M+H]+ pozorované ióny: m/z 378 (35CI) a m/z 380 (37CI)
78 N-[2-metyl-4-brómbenzoyl]-3- trifluórmetylfenylsulfónamid ES kladný ión MS [M+H]+ pozorované ióny: m/z 422 (79Br) a m/z 424 (81Br)
79 N-[2-trifluórmetyl-4- metylbenzoyl]-4- metylfenylsulfónamid ES kladný ión MS [M+H]+ pozorovaný ión: m/z 358
80 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-3- metoxyfenylsulfónamid 1H NMR (CDCb) δ 7,68 - 7,15 (m, 7H), 3,80 (s, 3H)
81 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4- trifluórmetylfenylsulfónamid ESIMS m/e 395,9 (M+-H)
82 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4- hydroxyfenylsulfónamid Teplota topenia: 155- 157 °C; ESIMS m/e 344,0 (M+-H)
83 N-[4-bróm-2-metylbenzoyl]-3,4- dimetylfenylsulfónamid MS (ES): [M-H]' 379,9943
84 N-[2,4-bis-trifluórmetylbenzoyl]- 3-fluórfenylsulfónamid MS (ES): [M-H]’414,0049
207/B
Príklad 85
N-[2-chlór-4-brómbenzoyl]-4-chlórfenylsulfónamid ml reakčná nádobka sa naplní kyselinou 2-chlór-4-brómbenzoovou (0,39 mmol, 1,5 ekvivalentu) a 2,0 ml dichlórmetánu. Pridá sa zásobný roztok (4,0 ml) obsahujúci 4-chlórfenylsulfónamid (0,26 mmol, 1 ekvivalent) a N,N[dimetyl]-4-aminopyridín (48 mg, 0,39 mmol, 1,5 ekvivalentu) v dichlórmetáne, nasledovalo 0,261 g karbodiimidu polystyrénovej živice (2,0 mmol/g, 0,52 mmol, 2,0 ekvivalenty, Novabiochem) a nádobka sa opatrí uzáverom a otáča sa. Po 72 hodinách sa pridá 0,77 g sulfónovanej polystyrénovej živice (MPTsOH) (1,53 mmol/g, 1,17 mmol, Argonaut). Po približne 18 hodinách sa reakčná zmes filtruje a koncentruje sa pod prúdom dusíka. Rezíduum sa podrobí HPLC s obrátenými fázami; CombiPrep kolóna, YMC ODS-A 20 x 50 mm kolóna s veľkosťou pórov 5 mikrónov, C18, 120 Angstróm, gradient: 5 % do 95 % ΟΗβΟΝ/Ο,ΟΙ HCI vodný roztok. Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a koncentrujú sa za zníženého tlaku kvôli získaniu zlúčeniny v názve.
ESIMS: m/e 408 (M++1), 406 (M+-1), 410 (M++3).
Zlúčeniny príkladov 86 - 107 sa pripravia v podstate ako je opísané v príklade 85.
Príprava č. Produkt Hmotnostné spektrálne dáta (m/e)
86 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4- metylfenylsulfónamid ESIMS: 342 (M+-1), 344 (M++1)
87 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4- metyltiofenylsulfónamid ESIMS: 374 (M+-1), 376 (M++1)
88 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4-terc- butylfenylsulfónamid ESIMS: 384 (M+-1), 386 (M++1)
207/B
89 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-3-chlór-4- metylfenylsulfónamid ESIMS: 378 (M++1), 376 (M+-1), 380(M++3)
90 N-[2-metyl-4-chlórbenzoyl]-3- brómfenylsulfónamid ESIMS: 388 (M++1), 386 (M+-1), 390(M++3)
91 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4- fluórfenylsulfónamid ESIMS: 346 (M+-1), 348 (M++1)
92 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-3,4- dichlórfenylsulfónamid ESIMS: 398 (M++1), 396 (M+-1), 400 (M++3)
93 N-[2-metyl-4-chlórbenzoyl]-4- chlórfenylsulfónamid ESIMS: 342 (M+-1), 344 (M++1)
94 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4- brómfenylsulfónamid ESIMS: 408 (M+1), 406 (M-1), 410 (M+3)
95 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4-metyl- sulfonyloxyfenylsulfónamid ESIMS: 422 (M-2), 424 (M), 426 (M+2)
96 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4- trifluórmetoxyfenylsulfónamid ESIMS: 412 (M-2), 414 (M), 416 (M+2)
97 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4-metoxy- 3,5-dimetylfenylsulfónamid ESIMS: 368 (M-2), 370 (M), 372 (M+2)
98 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4- dimetylaminofenylsulfónamid ESIMS: 371 (M-2), 373 (M)
99 N-[2,4-bis-trifluórmetylbenzoyl]- 4-chlórfenylsulfónamid ESIMS: 430 (M-1), 432 (M+1)
100 N-[2-metyl-4-brómbenzoyl]-4- brómfenylsulfónamid ESIMS: 430 (M-3), 432 (M-1), 434 (M+1)
101 N-[2-chlór-4-nitrobenzoyl]-4- fluórfenylsulfónamid ESIMS: 357 (M-1)
102 N-[2-chlór-3-metylbenzoyl]-4- chlórfenylsulfónamid ESIMS: 342 (M-1), 344 (M+1)
103 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4- nitrofenylsulfónamid ESIMS: 373 (M-1), 375 (M+1)
207/B
104 N-[2-metyl-4-chlórbenzoyl]-3,4- dichlórfenylsulfónamid ESIMS: 378 (M+1), 376 (M-1), 380 (M+3)
105 N-[2-metyl-4-chlórbenzoyl]-4- terc-butylfenylsulfónamid ESIMS: 364 (M-1), 366 (M+1)
106 N-[2-metyl-4-chlórbenzoyl]-3- kyanofenylsulfónamid ESIMS: 333 (M-1)
107 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4-[1,2,4]- triazol-4-yl-fenylsulfónamid 395 (M)
Príklad 108
N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4-(1-metylsulfanyl-fen-4-yl)-fenylsulfónamid
Krok A: Spôsob aktivácie živice
Amidová živica Rink (CA Novabiochem, 0,53 mmol/g) sa prevedie do suspenzie v 30 % roztoku pyridínu v DMP a mieša sa pri teplote okolia počas 3 hodín. Zmes sa filtruje a živica sa premýva dvakrát s DMF a potom alternatívne CH2CI2 a MeOH. Aktivovaná živica majúca voľnú amínovú skupinu sa suší a používa sa bez ďalšieho čistenia.
Amidová živica Rink (0,53 mmol/g) sa prevedie do suspenzie v 1 : 1 zmesi CH2CI2/THF a Et3N (4 ekvivalenty), 4-jódfenylsulfónamidu (3 ekvivalenty) a DMAP (katalytické množstvo). Roztok sa mieša cez noc pri teplote okolia. Zmes sa filtruje a živica sa premýva alternatívne CH2CI2 a MeOH. 4jódfenylsulfónamidová živica Rink sa suší vo vákuu.
Zodpovedajúca 4-jódfenylsulfónamidová živica Rink (0,26 mmol, 0,53 mmol/g), kyselina metylsulfanyl-fenylboritá (2 ekvivalenty), uhličitan draselný (6 ekvivalentov) a octan paládnatý (0,5 ekvivalentu) sa dohromady zmiešajú a suspendujú sa v 7 ml zmesi dioxán/voda 6:1. Táto zmes sa ohrieva v Argovant® QUEST (r) 210 pri teplote 100 °C počas 24 hodín, potom sa živica premýva dvakrát 5 ml zmesi dioxán/voda 6:1a potom šesťkrát s CH2CI2 (7
207/B ml), zakaždým nasledovalo MeOH (7 ml).
ml 95 % vodného roztoku kyseliny dif luóroctovej sa pridajú do živice, ktorá sa predtým rozpustí v 3 ml CH2CI2. Zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote okolia, filtruje sa ako je opísané vyššie. 4'-metylsulfanyl-bifenyl-4sulfónamid sa použije bez ďalšieho čistenia.
K miešanému roztoku kyseliny 2,4-dichlórbenzoovej (1,25 ekvivalentu) v bezvodom CH2CI2 (10 ml/mmol) sa pridá 4'-metylsulfanyl-bifenyl-4-sulfónamid (1,0 ekvivalentu) v jednej dávke, nasleduje EDC (1,25 alebo 1,5 ekvivalentu) a konečne DMAP (1,2 ekvivalentu). Zmes sa intenzívne mieša pod dusíkovou atmosférou počas 16 hodín, potom sa vo vákuu odparí a rezíduum sa rozdelí medzi EtOAc a vodu. Organická vrstva sa premýva s 1N HCl (štyrikrát, 20 mi/mmol), potom sa vodné fázy extrahujú v EtOAc (dvakrát, 20 ml/mmol). Spojené organické vrstvy sa konečne premývajú vodou a soľným roztokom, sušia sa nad Na2SO4 a koncentrujú sa vo vákuu. Surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli s pomocou zodpovedajúceho vymývacieho rozpúšťadla, čo vedie k zlúčenine v názve.
ESIMS (M+-H) 450,9870/450,0.
Príklad 109
N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4,3'-acetyl-bifenylsulfónamid
Použije sa suspenzia 4-jódfenylsulfónamidu živice Rink (0,26 mmol, 0,53 mmol/g), kyseliny 3-acetylfenylboritej (2 ekvivalenty) a kyseliny 2,4dichlórbenzoovej (1,25 ekvivalentu) v podstate tak, ako je opísané v príklade 108, na prípravu zlúčeniny v názve.
ESIMS (M+-H) 447,0099 1446,0.
207/B
Príklad 110
N-[2,4-dichlórbenzoyl]fenylsulfónamid
K zmesi fenylsulfónamidu (0,16 mol; 25,12 g) a uhličitanu draselného (0,2 mol; 277,6 g) v 500 ml dioxánu sa pridá po kvapkách 2,4dichlórbenzoylchlorid (0,13 mol; 18,0 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku pod dusíkovou atmosférou počas 16 hodín. Reakčná zmes sa potom zriedi vodou (500 ml), neutralizuje sa na pH 5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Spojené vrstvy etylacetátu sa premývajú nasýteným vodným chloridom sodným, sušia sa nad síranom sodným a koncentrujú sa za zníženého tlaku za tvorby bielej pevnej látky. Zvyšok pevnej látky sa podrobí chromatografii na silikagéli, vymýva sa dichlórmetánom obsahujúcim 0 - 5 % metanolu. Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a koncentrujú sa za zníženého tlaku kvôli získaniu zlúčeniny v názve.
MS (ES): m/e 329,9 (M++1), 327,9 (M+-1).
Príklad 111
N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4-chlórfenylsulfónamid
Reakčná zmes 4-chlórfenylsulfónamidu (0,1 mol; 19,0 g) a 2,4dichlórbenzoylchloridu (0,12 mol; 16,8 ml); zlúčenina v názve sa pripraví v podstate tak, ako je opísané v príklade 110.
MS (ES): m/e = 363,9 (M+).
EA: vypočítané pre CisHsCbNOsS:
Teória: C 42,82 H 2,21 N 3,84
Nájdené: C42,56 H 2,14 N 3,76.
207/B
Príklad 112
N-[2-chlór-4-brómbenzoyl]-4-chlórfenylsulfónamid
K reakčnej zmesi 4-chlórfenylsu!fónamidu (15,6 g, 81,4 mmol), CDI (15,82 g, 97,7 mmol) a etylacetátu (300 ml) pri teplote okolia sa pridáva kaša kyseliny 2-chlór-4-brómbenzoovej (23,0 g, 97,7 mmol) v etylacetáte (100,0 ml) počas 15 minút (poznámka: pozoruje sa tvorba plynu, ktorá sa môže kontrolovať rýchlosťou pridávania kaše; reakčná zmes prejde do roztoku na konci pridávania kaše; reakcia sa môže monitorovať s pomocou HPLC alebo TLC s vymývacím rozpúšťadlom 1 : 1 etylacetát/heptán). Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote okolia počas 30 minút a potom sa zahreje na teplotu 60 °C počas 90 minút alebo pokiaľ sa už nepozoruje tvorba plynu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 40 °C a pridá sa 1,8-diazabicyklo[5,4.0]undec-7-én (14,63 ml) (všetko naraz). Reakčná teplota prejde od 40 °C do 45 °C. Zmes sa mieša, kým sa nedosiahne teplota miestnosti pred skončením reakcie deionizovanou vodou (400 ml). Horná organická vrstva sa oddelí, premýva sa 1N HCl (300,0 ml), suší sa bezvodým MgSO4, filtruje sa a filtračný koláč sa premýva etylacetátom (20,0 ml). Filtrát sa koncentruje na 50,0 g roztoku surovej konzistencie, potom sa za výdatného miešania pridá heptán (250,0 ml). Pri zahrievaní sa vytvorí biela kaša, ktorá sa podrobí zahrievaniu na teplotu spätného toku a potom sa nechá vychladnúť na teplotu okolia. Biela zrazenina sa filtruje a filtračný koláč sa premýva heptánom (20,0 ml). Zrazenina sa suší vo vákuovej komore pri teplote 55 °C počas 18 hodín (hmotnosť = 29,12 g, výťažok 87,4 % hmotn.).
Zmes 19,17 g produktu a 1 : 2 zmesi etylacetát/heptán (150 ml) sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 30 minút a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Šedobiela zrazenina sa filtruje a potom sa filtračný koláč premýva heptánom (50,0 ml). Zrazenina sa suší vo vákuovej komore pri teplote 50 °C počas 18 hodín (hmotnosť = 14,93 g; výťažok 78 %).
ESIMS: m/e 408 (M++1), 406 (M+-1), 410 (M++3).
207/B
Príklad 113
Sodná soľ N-[2-chlór-4-brómbenzoyl]-4-chlórfenylsulfónamidu
K roztoku N-[2-chlór-4-brómbenzoyl]-4-chlórfenylsulfónamidu (5,2 g, 12,72 mmol) a terc-butyl-metyléteru (88,0 ml) sa pri teplote okolia pridá metoxid sodný (0,69 g, 12,72 mmol), všetko naraz. Reakčná zmes sa potom mieša počas 5 hodín, potom sa pridá heptán (88,0 ml), za čím nasleduje živé miešanie počas 60 minút. Vytvorí sa biela zrazenina, odfiltruje sa pod pretlakom dusíka a filtračný koláč sa následne premýva heptánom (2 x 44,0 ml). Filtračný koláč sa suší do polosuchého stavu, za čím nasleduje sušenie vo vákuovej komore pri teplote 130 °C počas 18 hodín (hmotnosť = 4,4 g, výťažok 80 % hmotn.).
’H NMR (DMSO d6) 7,8 - 7,85 (m, 1 H), 7,81 - 7,82 (m, 1H), 7,58 - 7,59 (d, 1H, J = 1,76 Hz), 7,51 - 7,52 (m, 1H), 7,48 - 7,49 (m, 1H), 7,44 - 7,45 (d, 1H, J = 1,76),7,37 -7,4 (d, 1H).
Príklad 114
N-[3-chlór-4-fluórfenylsulfonyl]-3-fluór-4-metylbenzamidín
Pridá sa hydrochlorid 3-fluór-4-metylbenzamidínu (0,025 g, 0,133 mmol) v THF (0,5 ml) do 3-chlór-4-fluórfenylsulfonylchloridu (0,0304 g, 0,133 mmol), za čím nasleduje N-metylmorfolín (0,2 ml). Reakčná zmes sa koncentruje a podrobí sa chromatografii s obrátenými fázami (gradient s veľkosťou 5 - 95 %, 0,1 % TPA v CH3CN v 0,1 % TFA v H2O). Izoluje sa biela pevná látka (16,4 mg, 36 %).
ES kladný ión MS [M+H]+ pozorované ióny: m/z 345 (35CI) a m/z 347 (37CI).
207/B
Príklad 115
N-[3-chlór-4-fluórfenylsulfonyl]-4-chlórbenzamidín
Hydrochlorid 4-chlórbenzamidínu (0,025 g, 0,133 mmol) a 3-chlór-4fluórfenylsulfonylchlorid (0,0304 g, 0,133 mmol) sa použijú v podstate tak, ako je opísané v príklade 114 na prípravu zlúčeniny v názve.
ES kladný ión MS [M+H]+ pozorované ióny: m/z 347 (35CI, 35CI), m/z 349 (35CI, 37CI) a m/z 351 (35CI, 37CI).
Príklad 116
N-[3-chlór-4-fluórfenylsulfonyl]-3-chlór-4-fluórbenzamidín
Zmes hydrochloridu 3-chlór-4-fluórbenzamidínu (0,025 g, 0,133 mmol) a 3-chlór-4-fluórfenylsulfonylchloridu (0,0304 g, 0,133 mmol); zlúčenina v názve sa pripraví v podstate tak, ako je opísané v príklade 115.
ES kladný ión MS [M+H]+ pozorované ióny: m/z 365 (35CI, 35CI), m/z 367 (35CI, 37CI) a m/z 369 (37CI, 37CI).
Príklad 117
N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4-hydroxyfenylsulfónamid
4-metoxyfenyl-4-sulfónamid (0,0608 g, 0,132 mmol) sa rozpustí v THF (1,25 ml) a pôsobí sa na neho tetrabutylamóniumfluoridom (1,0 N/THF; 200 pl, 2,0 mmol) pri teplote okolia za miešania počas 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedi s pomocou EtOAc (10 ml) a premýva sa nasýteným vodným NH4CI (1 ml), H2O (2 x 1 ml) a soľným roztokom (1 ml). Organická fáza sa suší MgSO4, filtruje sa a koncentruje sa rotačným odparovaním (lyofilizovalo sa z H2O/MeOH kvôli získaniu sklenej pevnej látky, 20 mg, 0,058 mmol, 58 %).
Čistené preparatívnou HPLC.
207/B
Teplota topenia: 155 - 157 °C.
ESIMS m/e: 344,0 (M+-H).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7,90 (d, 2H), 7,68 (s, 1 H), 7,44 (s, 2H), 6,90 (d, 2H), 3,43 (brs, 3H).
Príklad 118
N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4-(tién-3-yl)-fenylsulfónamid
K roztoku N-(2,4-dichlórbenzoyl)-4-jódfenylsulfónamidu (0,19 mmol) v zmesi toluén/etanol 20/1 (3 ml) sa pridá kyselina 3-tiofénboritá (0,18 mmol, 0,18 ml, 1,0 M roztok v DMP) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (10 mol. %). Potom sa pridá 2 M sodný Na2CO3 (0,3 ml) a miešaná zmes sa zahrieva pri teplote 100 °C cez noc (17 hodín) (systém Buchi Syncore). Reakčná zmes sa koncentruje (prístroj Genevac), potom sa pridá voda (2,5 ml) a etylacetát (5 ml). Fázy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje v etylacetáte (3x5 ml). Tento proces sa automaticky vykoná pomocou systému Tecan. Rozpúšťadlá sa odparia a zodpovedajúci surový produkt sa čistí pomocou HPLC kvôli získaniu zlúčeniny v názve.
ESIMS m/e 410,96/410,0 [M+-H]
Zlúčeniny príkladov 119 -130 sa pripravia v podstate tak, ako je opísané v spôsobe pre príklad 118.
Príprava č. Produkt Hmotnostné spektrálne dáta (m/e)
119 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4-(1-trifluór- metylfén-4-yl)-fenylsulfónamid ESIMS m/e: 472,99/472,2 [M+- H]
120 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4-(1 -fluór- fén-3-yl)-fenylsulfónamid ESIMS m/e: 422,99/422,0 120 [M+-H]
121 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4-form-2-yl- ESIMS m/e: 394,98/394,2 [M+-
207/B
Príprava č. Produkt Hmotnostné spektrálne dáta (m/e)
fenylsulfónamid H]
122 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4-(1 - metoxy-fén-2-yl)-fenylsulfónamid ESIMS m/e: 435,01/434,0 [M+- H]
123 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4-(1- metoxykarbonyl-fén-4-yl)- fenylsulfónamid ESIMS m/e: 447,07/446,0 [M+- H]
124 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4-chinolín- 8-yl-fenylsulfónamid ESIMS m/e: 456,01/455,1 [M+- H]
125 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-3-chinolín- 8-yl-fenylsulfónamid ESIMS m/e: 456,01/457,2 [M++H]
126 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-O-fur-3-yl- fenylsulfónamid ESIMS m/e: 394,98/394,0 [M+- H]
127 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4-pyridín-3- yl-fenylsulfónamid ESIMS m/e: 406,0 [M+-H]
128 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-3- bifenylsulfónamid ESIMS m/e: 405,1 [M'-H]
129 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4'-metoxy- 4-bifenylsulfónamid ESIMS m/e: 435,2 [M'-H]
130 N-[2,4-dichlórbenzoyl]-4-tiofén-2- yl-fenylsulfónamid ESIMS m/e: 411,1 [M'-H]
Všetky uvažované zlúčeniny možno podávať orálne a normálne sa orálne podávajú, a preto je orálne podávanie výhodné. Avšak orálne podávanie nie je jediná cesta alebo dokonca len jediná výhodná cesta podania. Napríklad transdermálne podávanie môže byť veľmi žiaduce pre zabúdajúcich pacientov alebo ktorým ústne podanie môže spôsobiť podráždenie. Vnútrožilná cesta podania môže byť výhodná vzhľadom k svojej jednoduchosti alebo kvôli vyhnutiu sa potenciálnym komplikáciám spojeným s orálnym podaním.
207/B
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu tiež podávať perkutánne, vnútrosvalovo, podaním do nosa alebo podaním pri zvláštnych okolnostiach. Spôsob podania sa môže akokoľvek meniť, s obmedzením vzhľadom k fyzikálnym vlastnostiam lieku, pohodlia pacienta a ošetrujúceho a iným relevantným okolnostiam (Remington's Pharmaceutical Sciences, 8. vyd., Mack Publishing Co. (1990)).
Farmaceutické kompozície sa pripravia dobre známymi spôsobmi z doterajšieho stavu techniky. Nosič alebo excipient môže byť pevný, polotuhý alebo tekutý materiál, ktorý môže slúžiť ako vehikulum alebo médium pre aktívnu zložku. Vhodné nosiče alebo excipienty sú dobre známe z doterajšieho stavu techniky. Farmaceutické kompozície sa môžu adaptovať na ústne, inhalačné, parenterálne alebo topické užitie a pacientovi sa môže podať vo forme tabliet, kapsúl, aerosólov, inhalácie, čapíkov, roztokov, suspenzií a podobne.
Zlúčeniny podľa predloženej prihlášky vynálezu sa môžu podávať orálne, napríklad s inertným riedidlom pre kapsuly alebo lisované do tabliet. Za účelom terapeutického orálneho podávania sa môžu zlúčeniny zlúčiť s excipientami a použiť vo forme tabliet, pastiliek, kapsúl, elixírov, suspenzií, sirupov, oplátok, žuvačiek a podobne. Tieto prípravky by mali obsahovať aspoň 4 % zlúčeniny podľa predloženej prihlášky vynálezu, aktívnej zložky, ale jej obsah sa môže meniť v závislosti od zvláštnej formy vyhotovenia a môže byť zvyčajne medzí 4 % až 70 % hmotnosti jednotky. Množstvo prítomnej zlúčeniny v kompozíciách je také, aby sa dosiahlo vhodné dávkovanie. Výhodné kompozície a prípravky podľa predloženej prihlášky vynálezu sa môžu určiť spôsobmi, ktoré sú známe odborníkovi v odbore.
Tablety, pilulky, kapsuly, pastilky a im podobné formy môžu tiež obsahovať jedno alebo viacero z nasledujúcich adjuvans: väzbové činidlá ako sú povidón, hydroxypropylcelulóza, mikrokryštalická celulóza alebo želatína; excipienty alebo riedidlá ako je: škrob, laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan draselný; dezintegračné činidlá ako sú: zosieťovaná karboxymetylcelulóza, zosieťovaný povidón, sodný škrobový glykolát, kukuričný
207/B škrob a podobne; lubrikanty ako sú: stearan horečnatý, kyselina stearová, mastenec alebo nasýtený rastlinný olej; glidanty ako sú koloidný oxid kremičitý; zvlhčovacie činidlá ako sú: laurylsulfát sodný a polysorbát 80 (CAS č. 90056); môžu sa pridať sladidlá ako je sacharóza, aspartát alebo sacharín alebo chuťové činidlo ako je pepermint, metylsalicylát alebo pomarančová príchuť. Keď dávkovacia jednotková forma je tobolka, môže obsahovať, spolu s ďalšími materiálmi vyššie uvedeného typu, tekutý nosič, ako sú polyetylénglykol alebo mastný olej. Iná dávkovacia jednotková forma môže obsahovať iné rôzne materiály, ktoré menia fyzikálnu formu dávkovacej jednotky, napríklad potiahnutie. Tablety alebo pilulky môžu byť potiahnuté cukrom, hydroxypropylmetylcelulózou, polymetakrylátmi alebo inými poťahovacími činidlami. Sirupy môžu obsahovať navyše k zlúčeninám podľa predloženej prihlášky vynálezu sacharózu ako sladidlo a niektoré konzervačné látky, farbivá a farbiace činidlá a príchute. Materiály, ktoré sa použijú na prípravu týchto rôznych kompozícií, by mali byť farmaceutický čisté a netoxické v použitých množstvách.
Injekcie na parenterálne podanie zahrňujú sterilné vodné alebo bezvodé roztoky, suspenzie a emulzie. Vodné roztoky a suspenzie zahrňujú destilovanú vodu určenú na injekčné podanie alebo fyziologický roztok. Bezvodé roztoky a suspenzie môžu zahrňovať propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje ako je olivový olej, alkohol ako je etanol alebo polysorbát 80. Injekcie môžu obsahovať dodatočné ingredienty, iné ako inertné riedidlá: napríklad konzervačné činidlá, zvlhčovacie činidlá, emulzifikačné činidlá, disperzné činidlá, stabilizačné činidlá (ako je laktóza), pomocné činidlá, ako sú činidlá pomáhajúce rozpusteniu (napríklad kyselina glutámová alebo kyselina asparágová). Môžu sa sterilizovať napríklad filtráciou cez filter, ktorý zachytáva baktérie, zavedením sterilizačného činidla do kompozície alebo ožiarením. Môžu sa tiež pripraviť vo forme sterilných pevných kompozícií, ktoré sa môžu rozpustiť v sterilnej vode alebo v nejakom inom sterilnom riedidle (riedidlách) určenom pre injekciu krátko pred použitím.
207/B
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú všeobecne účinné v širokom dávkovacom intervale. Napríklad denné dávkovanie môže normálne spadať do oblasti od okolo 10 do okolo 300 mg/kg telesnej hmotnosti. V niektorých prípadoch môžu dávky, ktoré sú pod spodnou hranicou vyššie uvedeného rozmedzia, byť viac ako adekvátne, zatiaľ čo v iných prípadoch sa môžu použiť ešte väčšie dávky bez toho, aby to spôsobilo nežiaduci vedľajší účinok, a preto nie je účelom vyššie uvedenou hornou hranicou akokoľvek obmedzovať rozsah predloženej prihlášky vynálezu. Predpokladá sa, že množstvo aktuálne podanej zlúčeniny je určené ošetrujúcim lekárom, vo svetle relevantných okolností, medzi ktoré patrí stav, ktorý sa má liečiť, vybraná cesta podávania, aktuálna podávaná zlúčenina alebo zlúčeniny, vek, hmotnosť a individuálna odozva pacienta a závažnosť pacientových symptómov.
Inhibícia HUVEC Proliferácie
Ľudské endoteliálne bunky pupočníkovej žily (HUVEC; BioWhittaker/Clonetics, Walkersville, MD) sa udržiavajú v médiu kvôli rastu endoteliálnych buniek (EGM) obsahujúcom bazálne médium (EBM) s hovädzím extraktom z mozgu, ľudským epidermálnym rastovým faktorom, hydrokortizónom, gentamicínom, amfotericínom B a 2 % fetálnym hovädzím sérom. Kvôli pokusu sa pridá HUVEC (5 x 103) v EBM (200 μΙ) s 0,5 % fetálnym hovädzím sérom do jamiek v doštičke s 96 jamkami určenej pre bunkové kultúry a inkubuje sa pri teplote 37 °C počas 24 hodín vo zvlhčenej zmesi 5 % oxidu uhličitého/vzduch. Testované zlúčeniny sa sériovo zriedia v dimetylsulfoxide (DMSO) v koncentráciách, ktoré sú od 0,0013 do 40 μΜ a pridajú sa v množstve 20 μΙ. Do jamiek sa pridá ľudský vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF) (20 ng/ml v jamkách; R&D Systems, Minneapolis, MN) zo zásobného roztoku 100 pg/ml vo fosfátom pufrovanom normálnom soľnom roztoku obsahujúcom 0,1 % hovädzí sérový albumín. HUVEC sa inkubuje pri teplote 37 °C počas 72 hodín vo zvlhčenej zmesí 5 % oxidu uhličitého/vzduch. WST-1 bunkové proliferačné činidlo (20 μΙ; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) sa pridá do jamiek a doštičky sa vrátia do inkubátora na dobu 1 hodinu.
207/B
Zmeria sa absorbcia každej jamky pri vlnovej dĺžke 440 nm. Rastová frakcia sa určí z absorbcie jamiek, na ktoré sa pôsobí s pomocou VEGF a bez VEGF delenej absorbciou, ktorá sa získa z kontrolných jamiek nastavených na nulu a jedna. Zlúčeniny podľa príkladu sa testovali v tomto pokuse a všetky vykazovali IC50 <1,0 pM.
Pokus s krysím rohovkovým mikrovakom
Krysie samice Fisher 344 (145 - 155 g; Taconic, Inc., Germantown, NY) sa anestetizujú acepromazínom (2,5 mg/kg, intraperitoneálne) 20 minút pred iniciáciou inhalácie 2 - 3 % zmesou izoflurán/kyslík. Telesná teplota sa udržiava doskou s cirkulujúcou teplou vodou. Chirurgický zákrok sa vykoná s pomocou oftalmologicko-operačného mikroskopu (OMS.75 Operating Microscope, TopCon Corporation, Japonsko). Použije sa čepeľ skalpela (s veľkosťou #15) na vykonanie vertikálnej lineárnej incízie rohovky do polovice hrúbky, tesne laterálne od stredu oka. Špička čepele skalpelu sa použije na šetrné podobratie hornej vrstvy rohovky čo najbližšie limbu. V rohovke sa vytvoril vak s pomocou tupej preparácie rohovkovými nožnicami (Roboz, Rockville, MD). Nitrocelulózové filtre (0,45 pm, Millipore, Bedford, MA) sa nastrihajú na malé disky s pomocou ihlového dierovača s veľkosťou 20. Disky sa namočia do 2 pl roztoku ľudského VEGF (0,82 pg/pl; R&d D Systems) alebo ľudského bázického fibroblastového rastového faktoru (0,20 pg/pl; R& D Systems) počas 10 minút na ľade. S pomocou klieští sa disky impregnované angiogenným faktorom (VEGF alebo bFGF) vsunú do rohovkového vaku tak, aby disk tesne priľnul k epitelu rohovky, ktorý ho kryje. Na zvieratá sa pôsobí zlúčeninou podľa príkladu 110 (160 mg/kg) podanou orálnou sondou vo fosfátovo pufrovanom soľnom roztoku raz za deň v dňoch 1 až 10 po implantácii diskov. Oči sa vyfotografujú v dňoch 7 a 14 po implantácii diskov. Pre účely vyhotovenia fotografie sa na zvieratá pôsobí topicky atropínsulfátom (AmTech Group, Inc., Phoenix Scientific, Inc., St. Joseph, MO) kvôli vyvolaniu mydriázy a počas anestézie s použitím 2 - 3 % izoflurán/kyslík. Oči sa vyfotografujú s pomocou oftalmologického mikroskopu a obrázky sa uchovajú s pomocou softwaru
207/B
Image Pro-Plus. Obrázky sa analyzujú prevedením oblasti záujmu na vysoko kontrastný invertovaný čiernobiely obraz a počítajú sa svetlé pixely, ktoré určujú rozsah oblasti s vaskulatúrou. Dáta sú vytvorené z obrázkov z aspoň 6 očí. Zlúčenina podľa príkladu 110 bola veľmi účinným inhlbitorom s pomocou VEGF indukovanej neoangiogenézy, ale nebola účinným inhibítorom bFGF indukovanej neoangiogenézy.
Inhibícia rastu buniek karcinómu hrubého čreva HCT116
Ľudské bunky karcinómu hrubého čreva HCT116 sa nechajú rásť v jednovrstvovej kultúre v RPMI 1640 médiu, ktoré je doplnené o 10 % fetálne hovädzie sérum a 1 % penicilín - streptomycín (Gibco BRL, Grand Island, NY). HCT116 bunky v exponenciálnej rastovej fáze sa exponujú rôznym koncentráciám testovanej zlúčeniny pri teplote 37 °C počas 72 hodín v atmosfére 5 % oxid uhličitý/vzduch. Po expozícii činidlom sa bunky premývajú 0,9 % soľným roztokom pufrovaným fosfátom. Inhibícia rastu sa určí s pomocou WST-1 bunkového proliferačného činidla, ako je opísané vyššie. Výsledky sa vyjadria ako rastová frakcia buniek, na ktoré sa pôsobilo, v porovnaní s kontrolnými kultúrami. Reprezentatívne zlúčeniny podľa predloženej prihlášky vynálezu sa testujú v účinnosti proti ľudským nádorovým bunkám nádoru hrubého čreva HCT116. Dáta z týchto pokusov sú zhrnuté v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Príklad IC50 (μΜ) Príklad IC50 (μΜ)
1 4,2 62 19,3
3 2,5 63 24,7
5 3,8 64 18,2
6 4,0 70 16,9
9 1.7 73 8,3
10 12,1 79 5,2
207/B
Príklad 1C50 (μΜ) Príklad IC50 (μΜ)
11 5,5 80 12,3
14 40,0 81 11,3
15 10,4 82 12,4
16 3,8 86 1,6
17 15,8 87 5,5
18 9,3 88 4,8
20 2,4 89 4,8
21 30,4 90 4,5
23 15,9 92 17,4
24 37,1 93 18,1
25 9,6 94 3,6
26 6,1 95 4,3
30 10,1 96 34,7
32 7,8 97 7,0
33 7,8 98 13,0
34 16,5 99 33,5
35 17,0 100 9,2
36 28,4 101 12,4
37 15,5 102 6,3
38 13,9 103 11,9
41 14,5 104 22,2
42 3,3 105 14,8
44 18,7 106 4,6
45 20,7 108 16,0
46 4,8 109 25,1
47 8,7 110 3,5
49 14,7 111 15,0
50 10,5 112 2,8
51 26,7 115 33,6
53 11,2 116 5,9
207/B
Príklad IC50 (μΜ) Príklad IC50 (μΜ)
55 9,5 117 12,4
56 16,8 121 24,5
57 5,0 122 25,8
59 15,0 123 37,7
60 6,6 124 5,6
61 14,2 126 18,5
Konvenčný myší nádor a pokus so xenotransplantáciou ľudského nádoru
Prijímaným spôsobom štúdia účinnosti protinádorového činidla je inhibícia transplantovaných nádorov do myši (Corbett a koľ, In vivo Methods for Screening and Preclinical Testing; Use of rodení solid tumors for drug discovery, In: Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening, Clinical Trials, and Approval, B. Teicher (ed.), Human Press Inc., Totowa, NJ, kapitola 5, strany 75 - 99 (1997); (Corbett a kol., Int. J. Pharmacol., 33, Supplement, 102 - 122 (1995)). Myšie nádory alebo ľudské xenotransplantované nádory sa implantujú spôsobom v podstate opísaným v Corbett v In vivo Methods for Screening and Preclinical Testing: Use of rodení solid tumors for drug discovery. Súhrnne možno povedať, že sa myší nádor alebo ľudské xenotransplantáty implantujú subkutánne s pomocou buď trokarových implantátorov s veľkosťou 12 alebo spočítaného počtu buniek. Trokar sa umiestni v strede vzdialenosti medzi podpazuším a slabinovou krajinou pozdĺž okraja tela myši. Trokar vkĺzne približne 3/4 palca subkutánne nahor smerom k podpazušiu pred vypustením nádorového fragmentu a koža sa stlačí vo chvíli, kedy sa trokar vyberá. Alternatívne sa implantujú ľudské nádorové bunky pripravené zbrie donorových nádorov (5 x 106 buniek) subkutánne do zadnej nohy samca alebo samice holej myši (Charles River). Podá sa buď zlúčenina vo vehikulu alebo samotné vehikulum ako injekciou podaný vnútrožilný bolus (iv), intraperitoneálna injekcia (ip) alebo orálne podanie (po). Každá liečebná skupina, rovnako tak ako skupina neliečených kontrolných zvierat, pozostáva z piatich zvierat v skupine v každom pokuse.
207/B
Monitoruje sa subkutánna odozva nádoru, ktorá sa meria meraním objemu nádoru dvakrát za týždeň v priebehu pokusu (60 - 120 dní). Telesné hmotnosti sa berú ako všeobecné meradlo toxicity. Dáta o subkutánnom nádore sa analyzujú určením strednej hmotnosti nádoru v každej liečenej skupine v priebehu pokusu a výpočtom oneskorenia nádorového rastu ako rozdielu dní u nádorov podrobených liečbe vzhľadom ku kontrolným nádorom pred dosiahnutím objemu buď 500 alebo 1000 mm3.
Zlúčenina podľa príkladu 110 sa testuje proti širokému množstvu myších a ľudských nádorov v podstate tak, ako je vyššie opísané. Dáta z týchto testov sú zhrnuté v tabuľkách II - XIII. Zmerané parametre pre každý pokus sú zhrnuté v nasledujúcich paragrafoch.
Hmotnosť nádoru (mg) = (a x b2) / 2, kde a = dĺžka nádoru (mm) a b = šírka nádoru (mm).
Oneskorenie nádorového rastu = T - C, kde T predstavuje strednú dobu (dni), ktorú potrebuje liečbe podrobená skupina nádorov pred dosiahnutím vopred určenej veľkosti, a C predstavuje strednú dobu (dni), za ktorú nádory v kontrolnej skupine dosiahnu rovnakú veľkosť. Myši, ktoré prežili a boli bez nádoru, sa vynechajú z tohto výpočtu a sú uvedené v tabuľkách oddelene (Bez nádoru).
LOG ÚMRTIA = Oneskorenie nádorového rastu (3,32) (Td), kde oneskorenie nádorového rastu sa definuje tak, ako je vyššie uvedené a Td predstavuje čas, za ktorý sa nádor zdvojnásobí v objeme (dni), ktorý sa určuje z čo najlepšie prechádzajúcej priamej línie na log-lineárnom rastovom grafe kontrolnej skupiny nádorov v exponenciálnom raste (rozmedzie 100 - 800 mg).
% T/C hmotnosť (testovaná/kontrolná) - skupiny, ktoré sa podrobili liečbe a kontrolné skupiny sa merajú, keď veľkosť nádorov v kontrolnej skupine dosahuje približne od 700 do 1200 mg (priemer skupina). Určí sa priemer hmotnosti nádoru každej skupiny (patrí sem i nula). Hodnota T/C v percentách je ukazovateľom protinádorového účinku. T/C < 42 % sa berie ako významná
207/B protinádorová aktivita. T/C < 10 % sa berie ako vysoko významná protinádorová aktivita.
Najväčšia strata telesnej hmotnosti - Najväčšia strata telesnej hmotnosti (stred pre skupinu), ktorá je vyššia ako 20 % alebo úmrtnosť spojená s podávaním liekov vyššia ako 20 % sa berie ako ukazovateľ príliš toxického dávkovania v jednotlivom slede pokusov.
Hodnotenie aktivity - Hodnotenie aktivity je odvodené z log aktivity v zhode s nasledujúcou tabuľkou.
Protinádorová aktivita LOG úmrtí Hodnotenie aktivity
Vysoko aktívna >2,8 ++++
2,0-2,8 +++
1,3-1,9 ++
07-1,2 +
Neaktívna < 07 -
207/B
Tabuľka II - Skoré štádium myšieho adenokarcinómu hrubého čreva - 38 (BDF1 samec myši, CRL - Raleigh)
Celková dávka (mg/kg) % telesnej hmotnosti Najvyšší úbytok hmotnosti Úmrtia spojené s podaním lieku % T/C hmotnosť Oneskorenie rastu (dni) LOG úmrtí Bez nádoru v deň 144 Hodno- tenie aktivity
0 + 6,3 % 0/5 - - - 0/5 -
1200a - 5,2 % 0/6 0% všetky liečby >4,5 6/6 ++++
920b + 7,7 % 0/5 0% všetky liečby >4,5 5/5 ++++
272c + 3,1 % 0/5 0% všetky liečby >4,5 5/5 ++++
a Liek sa podal vnútrožilovo v dávke 80 mg/kg v 3. deň; 160 mg/kg vo 4. deň; 240 mg/kg v 5. deň; a 120 mg/kg/injekcia BID v dňoch 7 - 9.
b Liek sa podal vnútrožilovo v dávke 40 mg/kg v 3. deň; 80 mg/kg v 4. deň; a 160 mg/kg/injekcia QD v dňoch 5 - 9.
c Liek sa podal vnútrožilovo v dávke 20 mg/kg v 3. deň; 40 mg/kg v 4. deň; a 106 mg/kg/injekcia QD v dňoch 5-6.
207/B
Tabuľka III - Skoré štádium myšieho adenokarcinómu prsníka -16/C (C3H myšie samice, CRL - Kingston)
Celková dávka (mg/kg) % telesnej hmotnosti Najvyšší úbytok hmotnosti Úmrtia spojené s podaním lieku % T/C hmotnosť Oneskorenie rastu (dni) LOG úmrtí Bez nádoru v deň 144 Hodno- tenie aktivity
0 + 0,0 % 0/5 - - - 0/5 -
Riedidlo
Infúzia + 10,8 0/4 60% 0,7 0,22 0/4 -
560a úmrtie 5/5 - úmrtie - 0/5 úmrtie
560b + 10,9% 0/4 37 % 2,0 0,6 0/4 + -
680c + 7,6 % 0/5 39% 2,5 0,75 0/5 + -
a Liek sa podal v dávke 560 mg/kg vnútrožilovou infúziou počas 3 hodín v 3. deň.
b Liek sa podal v dávke 280 mg/kg vnútrožilovou infúziou v 3. a 7. deň.
c Liek sa podal vnútrožilovo v dávke 80 mg/kg/injekcia v 3. až 6. deň; 120 mg/kg/injekcia v 7. deň.
207/B
Tabuľka IV - Skoré štádium ľudského adenokarcinómu hrubého čreva HCT116 (Balb/C SCID myšie samice, NCI)
Celková dávka (mg/kg) % telesnej hmotnosti Najvyšší úbytok hmotnosti Úmrtia spojené s podaním lieku % T/C hmotnosť Onesko- renie rastu (dni) LOG úmrtí Bez nádoru v deň 115 Hodno- tenie aktivity
0 - 4,2 % - - - - 0/5 -
560a -4,0 % 0/5 0 % 56 6,7 2/5 ++++
280b 0 % 0/5 0% 28 3,4 2/5 ++++
3 Liek sa podal v dávke 140 mg/kg/injekcia IV v dňoch 3, 4, 5 a 9 b Liek sa podal v dávke 70 mg/kg/injekcia IV v dňoch 3, 4, 5 a 9.
Tabuľka V - Skoré štádium ľudského adenokarcinómu hrubého čreva citlivé na liečbu Taxolom # 15/0 (Balb/C SCID myšie samice, NCI)
Celková dávka (mg/kg) % telesnej hmotnosti Najvyšší úbytok hmotnosti Úmrtia spojené s podaním lieku % T/C hmotnosť Onesko- renie rastu (dni) LOG úmrtí Bez nádoru v deň 144 Hodno- tenie aktivity
0 + 4,3 % 0/5 - - - 0/5 -
420a 0 % 0/5 0% 33,5 5,0 1/5 ++++
3 Liek sa podal v dávke 140 mg/kg/injekcia IV v dňoch 3, 5 a 7.
207/B
Tabuľka VI - Skoré štádium myšieho dlaždicovobunkového nádoru pľúc LC-12 (Balb/C myšie samice, NCI - Kingston)
Celková dávka (mg/kg) % telesnej hmotnosti Najvyšší úbytok hmotnosti Úmrtia spojené s podaním lieku % T/C hmotnosť Onesko- renie rastu (dni) LOG úmrtí Bez nádoru v deň 174 Hodno- tenie aktivity
0 + 6,5 % 0/5 - - - 0/5 -
640a 0% 0/4 14% 12,5 1,7 0/4 ++
1391b + 1,6% 0/5 20% 15,5 -2,1 0/5 +++
a Liek sa podal v dávke 160 mg/kg/injekcia IV v dňoch 4, 6, 8 a 10.
b Liek sa podal v dávke 107 mg/kg/injekcia IV v dňoch 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 a 28.
Tabuľka VII - Skoré štádium ľudského nádoru prostaty LNCaP (Balb/C SCID myšie samice, NCI)
Celková dávka (mg/kg) % telesnej hmotnosti Najvyšší úbytok hmotnosti Úmrtia spojené s podaním lieku % T/C hmotnosť Onesko- renie rastu (dni) LOG úmrtí Bez nádoru v deň 185 Hodno- tenie aktivity
0 + 3,9 % - - - - 0/5 -
840a + 5,6 0/5 0 605 7,2b 4/5 ++++
a Liek sa podal v dávke 140 mg/kg/injekcia IV v dňoch 3, 5, 7, 9, 10 a 11. b Jedna myš.
207/B
Tabuľka VIII - Vysoké štádium ľudského nádoru prsníka WSU-Br-1 (Balb/C SCID myšie samice, NCI)
Celková dávka (mg/kg) % telesnej hmotnosti Najvyšší úbytok hmotnosti Úmrtia spojené s podaním lieku % T/C hmotnosť Onesko- renie rastu (dni) LOG úmrtí Bez nádoru v deň 179 Hodno- tenie aktivity
0 + 3,9 % - - - - 0/5 -
725a + 3,9 % 0/5 0% 57 2,9 2/5 ++++
500b + 14 % 0/5 0 % 39 2,0 2/5 ++++
a Liek sa podal v dávke 145 mg/kg/injekcia IV v dňoch 11 -13 a 19 - 20. b Liek sa podal v dávke 100 mg/kg/injekcia IV v dňoch 11 -13 a 19 - 20.
Tabuľka IX - Skoré štádium ľudského ovariálneho nádoru BG-1 (Balb/C SCID myšie samice, NCI)
Celková dávka (mg/kg) % telesnej hmotnosti Najvyšší úbytok hmotnosti Úmrtia spojené s podaním lieku % T/C hmotnosť Onesko- renie rastu (dni) LOG úmrtí Bez nádoru v deň 176 Hodno- tenie aktivity
0 0 % - - - - 0/5 -
870a - 2,0 % 0/5 0% 30,5 3,7 1/5 ++++
600Ď - 3,0 % 0/5 0% 30 3,6 0/5 ++++
a Liek sa podal v dávke 145 mg/kg/injekcia IV v dňoch 3 - 5 a 9 -11. b Liek sa podal v dávke 100 mg/kg/injekcia IV v dňoch 3 - 5 a 9 -11.
207/B
Tabuľka X - Skoré štádium myšieho karcinómu hrubého čreva - 26 (Balb/C myšie samice, NCI - Kingston - CRL)
Celková dávka (mg/kg) % telesnej hmotnosti Najvyšší úbytok hmotnosti Úmrtia spojené s podaním lieku % T/C hmotnosť Onesko- renie rastu (dni) LOG úmrtí Bez nádoru v deň 31 Hodno- tenie aktivity
0 + 1,8% 0/5 - - - 0/5 -
1600a + 15% 0/5 34% 15 2,2 0/5 +++
1305b + 15 % 0/5 28 % 6 0,9 0/5 +
1740c + 17% 0/5 34% 14 2,1 0/5 +++
a Liek sa podal v dávke 100 mg/kg/injekcia IV BID v dňoch 1,3,5,7,13,15,17 a 21.
b Liek sa podal v dávke 145 mg/kg/injekcia IV v dňoch 1, 3, 5, 7, 9, 13, 15, 17 a 19.
c Liek sa podal v dávke 145 mg/kg/injekcia IV v dňoch 1, 2, 3, 7, 8, 13, 14, 16, 18 a 20-22.
Tabuľka XI - Skoré štádium ľudského dlaždicovobunkového karcinómu pľúc MRI-H156(Balb/C SCID myšie samice, NCI)
Celková dávka (mg/kg) % telesnej hmotnosti Najvyšší úbytok hmotnosti Úmrtia spojené s podaním lieku % T/C hmotnosť Onesko- renie rastu (dni) LOG úmrtí Bez nádoru v deň 55 Hodno- tenie aktivity
0 0 % - - - - 0/5 -
600a -2,1 % 0/5 0 % 31 3,7 0/5 ++++
a Liek sa podal v dávke 100 mg/kg/injekcia IV v dňoch 3 - 5 a 10 -12.
207/B
Tabuľka XII - Skoré štádium ľudského adenokarcinómu hrubého čreva, ktorý nie je citlivý na liečbu Taxolom # 15/MDR (Balb/C SCID myšie samice, NCI)
Celková dávka (mg/kg) % telesnej hmotnosti Najvyšší úbytok hmotnosti Úmrtia spojené s podaním lieku % T/C hmotnosť Onesko- renie rastu (dni) LOG úmrtí Bez nádoru v deň 38 Hodno- tenie aktivity
0 0% 0/5 - - - 0/5 -
500a + 2,1 % 0/5 10% 11 1,4 0/5 ++
a Liek sa podal v dávke 100 mg/kg/injekcia IV v dňoch 3 - 5 a 13 - 14.
207/B
Tabuľka XIII - Skoré vysoké štádium myšieho adenokarcinómu hrubého čreva 38 IV, PO, SC A IP cestami podania (BDF1 myšie samice, CRL - Raleigh - NCI)
Celková dávka (mg/kg) % telesnej hmotnosti Najvyšší úbytok hmotnosti Úmrtia spojené s podaním lieku % T/C hmotnosť Onesko- renie rastu (dni) LOG úmrtí Bez nádoru v deň 161 Hodno- tenie aktivity
0 + 6,5 % - - - 0/5 -
450 IV3 + 8,9 % 0/5 0% 18 2,4f 2/5 ++++
780 POb + 9,7 % 0/3 0% všetky liečby >4,5 3/3 + 4—i—h
450 POC + 6,8 % 0/3 0% 22,5 3,0' 2/3 ++++
450 SCa + 13,2 % 0/2 5,7 % 10,5 1,4f 1/2 ++/++++9
450 IPe + 8,3 % 0/2 3,7 % 17 22' 1/2 +++/++++0
a Liek sa podal v dávke 150 mg/kg/injekcia IV v dňoch 5, 7 a 9.
b Liek sa podal v dávke 260 mg/kg/injekcia orálne v dňoch 5, 7 a 9.
c Liek sa podal v dávke 150 mg/kg/injekcia orálne v dňoch 5, 7 a 9.
d Liek sa podal v dávke 150 mg/kg/injekcia subkutánne v dňoch 5, 7 a 9.
e Liek sa podal v dávke 150 mg/kg/injekcia IP v dňoch 5, 7 a 9.
f Log úmrtí len znova rastúcich nádorov (priemer).
9 Hodnotenie aktivity pre každú myš štúdie. V každej štúdii sa vyliečila jedna myš, čo predstavuje ”++++” hodnotenia. Iné hodnotenie aktivity je založené na log úmrtí vypočítanom pre inú myš v štúdii.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I:
    kde:
    X predstavuje O alebo NH;
    R1 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, C/-C6 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyltio, CF3, OCF3, SCF3, (CrC4 alkoxy)karbonyl, nitro, azido, O(SO2)CH3, N(CH3)2i hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, pyridinyl, tienyl, furyl, chinolinyl alebo triazolyl;
    R2 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, kyano, CF3, CľC6 alkyl, (Ci*C4 alkoxy)karbonyl, C1-C4 alkoxy, fenyl alebo chinolinyl;
    R2a predstavuje atóm vodíka alebo C1-C4 alkoxy;
    R2b predstavuje atóm vodíka alebo Ci-C6 alkyl za predpokladu, že aspoň jeden z R2a a R2b predstavuje atóm vodíka;
    R3 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, CrCg alkyl, CF3 alebo nitro;
    R3a predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo CrC6 alkyl za predpokladu, že keď R3a predstavuje CrC6 alkyl, R3 predstavuje atóm vodíka a R4 predstavuje atóm halogénu; a
    R4 predstavuje atóm halogénu, Ci-Ce alkyl alebo CF3 za predpokladu, že len jeden z R3 a R4 môže byť CrC6 alkyl a za predpokladu, že keď R4
    32 207/B predstavuje atóm halogénu alebo CrC6 alkyl, iba jeden z R3 a R3a predstavuje atóm vodíka;
    alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ bázy, za predpokladu, že:
    a) keď R3 a R4 sú oba atóm chlóru a R2 predstavuje atóm vodíka, R1 predstavuje atóm brómu, atóm jódu, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyltio, CF3, OCF3, nitro, azido, O(SO2)CH3, N(CH3)2, hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, pyridinyl, tienyl, furyl alebo triazolyl;
    b) keď R3 a R4 sú oba atóm chlóru a R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje atóm brómu, atóm fluóru, CF3, CrC6 alkyl, C,-C4 alkoxy, fenyl alebo chinolinyl.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2, R2a a R2b predstavujú atóm vodíka a R1 sa vyberie zo súboru, ktorý zahrňuje atóm vodíka, atóm halogénu, CrC6 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyltio, CF3, OCF3, SCF3, (CrC4 alkoxyjkarbonyl, nitro, azido, O(SO2)CH3, N(CH3)2, hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, pyridinyl, tienyl, furyl, chinolinyl alebo triazolyl.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde zlúčenina je farmaceutický prijateľná adičná soľ bázy.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde farmaceutický prijateľnou adičnou soľou bázy je sodná soľ.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-[2-chlór-4-brómbenzoyl]-4chlórfenylsulfónamid alebo jej adičná soľ bázy.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-[2-metyl-4-chlórbenzoyl]-4chlórfenylsulfónamid alebo jej adičná soľ bázy.
    32 207/B
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 5 alebo 6, kde adičnou soľou bázy je sodná soľ.
  8. 8. Spôsob liečby vhodných nádorov cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie onkolyticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca II cicavcovi, ktorý túto liečbu potrebuje:
    kde:
    X predstavuje O alebo NH;
    R1 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, Οι-Οε alkyl, Ci-C4 alkoxy, CľC4 alkyltio, CF3, OCF3, SCF3, (Ci-C4 alkoxyjkarbonyl, nitro, azido, O(SO2)CH3, N(CH3)2, hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, pyridinyl, tienyl, furyl, chinolinyl alebo triazolyl;
    R2 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, kyano, CF3, CrC6 alkyl, (CrC4 alkoxyjkarbonyl, Ci-C4 alkoxy, fenyl alebo chinolinyl;
    R2a predstavuje atóm vodíka alebo CrC4 alkoxy;
    R2b predstavuje atóm vodíka alebo Ci-C6 alkyl za predpokladu, že aspoň jeden z R2a a R2b predstavuje atóm vodíka;
    R3 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, Οί-Οθ alkyl, CF3 alebo nitro;
    R3a predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo Ci-C6 alkyl za
    O λ O predpokladu, že keď R predstavuje CrC6 alkyl, R predstavuje atóm vodíka a
    32 207/B
    R4 predstavuje atóm halogénu; a
    R4 predstavuje atóm halogénu, CrC6 alkyl alebo CF3 za predpokladu, že len jeden z R3 a R4 môže byť Ci-C6 alkyl a za predpokladu, že keď R4 predstavuje atóm halogénu alebo Ci-C6 alkyl, iba jeden z R3 a R3a predstavuje atóm vodíka;
    alebo jej farmaceutický prijateľné adičné soli bázy.
  9. 9. Farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca II:
    n kde:
    X predstavuje O alebo NH;
    R1 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, CrCg alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyltio, CF3, OCF3, SCF3, (C1-C4 alkoxyjkarbonyl, nitro, azido, O(SO2)CH3, N(CH3)2, hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, pyridinyl, tienyl, furyl, chinolinyl alebo triazolyl;
    R2 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, kyano, CF3, Ci-Cg alkyl, (C1-C4 alkoxyjkarbonyl, C1-C4 alkoxy, fenyl alebo chinolinyl;
    R2a predstavuje atóm vodíka alebo C1-C4 alkoxy;
    R2b predstavuje atóm vodíka alebo Ci-Cs alkyl za predpokladu, že aspoň jeden z R2a a R2b predstavuje atóm vodíka;
    R3 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, Ci-C6 alkyl, CF3 alebo nitro;
    R3a predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo Ci-C6 alkyl za
    32 207/B predpokladu, že keď R3a predstavuje CrC6 alkyl, R3 predstavuje atóm vodíka a R4 predstavuje atóm halogénu; a
    R4 predstavuje atóm halogénu, Ci-C6 alkyl alebo CF3 za predpokladu, že len jeden z R3 a R4 môže byť Cú-Cg alkyl a za predpokladu, že keď R4 predstavuje atóm halogénu alebo Οι-Οθ alkyl, iba jeden z R3 a R3a predstavuje atóm vodíka;
    alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ bázy, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo excipient.
SK1464-2003A 2001-06-06 2002-05-24 Benzoylsulfónamidy a sulfonylbenzamidíny ako protinádorové činidlá SK14642003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29635001P 2001-06-06 2001-06-06
PCT/US2002/015142 WO2002098848A1 (en) 2001-06-06 2002-05-24 Benzoylsulfonamides and sulfonylbenzamidines for use as antitumour agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14642003A3 true SK14642003A3 (sk) 2004-12-01

Family

ID=23141662

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1464-2003A SK14642003A3 (sk) 2001-06-06 2002-05-24 Benzoylsulfónamidy a sulfonylbenzamidíny ako protinádorové činidlá

Country Status (35)

Country Link
US (1) US7183320B2 (sk)
EP (1) EP1401806B1 (sk)
JP (1) JP4167173B2 (sk)
KR (1) KR100880760B1 (sk)
CN (1) CN100475787C (sk)
AR (1) AR036079A1 (sk)
AT (1) ATE335722T1 (sk)
AU (1) AU2002259204B2 (sk)
BR (1) BR0210078A (sk)
CA (1) CA2446719A1 (sk)
CR (1) CR7182A (sk)
CY (1) CY1105386T1 (sk)
CZ (1) CZ20033296A3 (sk)
DE (1) DE60213810T2 (sk)
DK (1) DK1401806T3 (sk)
EA (1) EA005810B1 (sk)
EC (1) ECSP034874A (sk)
EG (1) EG24356A (sk)
ES (1) ES2269688T3 (sk)
HR (1) HRP20031000A2 (sk)
HU (1) HUP0400114A3 (sk)
IL (1) IL158985A0 (sk)
MX (1) MXPA03011197A (sk)
MY (1) MY136855A (sk)
NO (1) NO20035366L (sk)
NZ (1) NZ529098A (sk)
PE (1) PE20030199A1 (sk)
PL (1) PL367188A1 (sk)
PT (1) PT1401806E (sk)
SK (1) SK14642003A3 (sk)
SV (1) SV2003001076A (sk)
TW (1) TWI266761B (sk)
UA (1) UA74889C2 (sk)
WO (1) WO2002098848A1 (sk)
ZA (1) ZA200308644B (sk)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1565438B1 (en) 2002-11-22 2007-10-17 Eli Lilly And Company Antitumor benzoylsulfonamides
WO2005049593A2 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
US7767684B2 (en) * 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
WO2005117543A2 (en) * 2004-05-26 2005-12-15 Abbott Laboratories N-sulfonylcarboximidamide apoptosis promoters
JP5134247B2 (ja) * 2004-09-13 2013-01-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
WO2006030941A1 (ja) * 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
WO2006090927A1 (ja) * 2005-02-28 2006-08-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド化合物の摂食亢進作用
EP1862179A4 (en) * 2005-02-28 2010-12-15 Eisai R&D Man Co Ltd NOVEL USE OF A SULFONAMIDE COMPOUND IN COMBINATION WITH AN ANGIOGENESIS INHIBITOR
US20090047278A1 (en) * 2005-02-28 2009-02-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel Combinational Use of Sulfonamide Compound
DK1888550T3 (da) 2005-05-12 2014-09-29 Abbvie Bahamas Ltd Apoptosepromotorer
US8624027B2 (en) 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
US7208526B2 (en) 2005-05-20 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Styrylsulfonamides
US7208506B2 (en) * 2005-07-07 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroarylethenyl derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7625896B2 (en) * 2005-11-25 2009-12-01 Hoffman-La Roche Inc. Pyridylsulfonamide derivatives
EP2015070A4 (en) 2006-04-20 2010-04-21 Eisai R&D Man Co Ltd NEW MARKER AGAINST SENSITIVITY TO A SULFONAMIDE COMPOUND
MX2009002422A (es) 2006-09-05 2009-03-20 Abbott Lab Inhibidores bcl para tratar exceso de plaquetas.
US7939532B2 (en) * 2006-10-26 2011-05-10 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclyl pyridyl sulfonamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EP2148861A1 (en) 2007-05-16 2010-02-03 F. Hoffmann-Roche AG Aryl pyridyl sulfonamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100160322A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8563735B2 (en) * 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
NZ593593A (en) * 2009-01-19 2013-11-29 Abbvie Inc Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
JP2012136435A (ja) * 2009-03-30 2012-07-19 Eisai R & D Management Co Ltd 腫瘍組織の感受性を検査する方法
KR200457823Y1 (ko) * 2009-05-08 2012-01-05 황정용 쭈꾸미 포획용 어구
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UY32668A (es) 2009-05-26 2010-12-31 Abbott Lab Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y de enfermedades inmunes y autoinmunes
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
KR20130040834A (ko) * 2010-03-25 2013-04-24 아비에 인코포레이티드 암 및 면역 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스―유도제
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
EP2632436B1 (en) 2010-10-29 2018-08-29 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
NZ708508A (en) 2010-11-23 2016-06-24 Abbvie Bahamas Ltd Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
JP6141188B2 (ja) * 2010-11-23 2017-06-07 アッヴィ・インコーポレイテッド アポトーシス誘導剤の塩および結晶の形態
CN103159649B (zh) * 2011-12-19 2016-03-09 天津市国际生物医药联合研究院 磺酰胺类化合物的制备及其应用
CN103159650B (zh) * 2011-12-19 2016-04-20 天津市国际生物医药联合研究院 芳香杂环磺酰胺类化合物的制备及其应用
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN105712925B (zh) * 2014-12-05 2019-01-04 沈阳中化农药化工研发有限公司 一种取代的磺酰胺基(硫代)羰基化合物及其用途
MX376812B (es) 2015-02-13 2025-03-07 Oxford Drug Design Ltd Derivados novedosos de n-acil-arilsulfonamida como inhibidores de aminoacil acido ribonucleico de transferencia (arnt) sintetasa.
CN105753748B (zh) * 2016-02-15 2018-05-29 南京励合化学新材料有限公司 一种医药中间体磺酰类化合物的合成方法
GB201617064D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Inhibox Limited And Latvian Institute Of Organic Synthesis The Compounds and their therapeutic use
SI3612531T1 (sl) 2017-04-18 2022-11-30 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Sredstva, ki sprožajo apoptozo
WO2018237163A1 (en) * 2017-06-23 2018-12-27 Roman Manetsch 5-aminolevulinate synthase inhibitors and methods of use thereof
KR20230127355A (ko) * 2017-12-29 2023-08-31 공윈 바이오팜 컴퍼니, 리미티드 (타이완) 벤젠술폰아미드 유도체 및 지질 래프트 조정 방법
CN114790149B (zh) * 2021-01-26 2024-11-19 江苏中旗科技股份有限公司 一种以2-氯-4-氟苯胺为原料合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法
WO2025031361A1 (zh) * 2023-08-09 2025-02-13 上海科技大学 磺酰胺类化合物作为制备治疗癌症药物的用途

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4157257A (en) 1976-10-01 1979-06-05 Utsunomiya University Benzenesulfonamide derivatives
US4347380A (en) * 1979-04-20 1982-08-31 Stauffer Chemical Company N-Acylsulfonamide herbicidal antidotes
US4266078A (en) * 1979-04-20 1981-05-05 Stauffer Chemical Company N-Acylsulfonamide herbicidal antidotes
US4433997A (en) * 1979-04-20 1984-02-28 Stauffer Chemical Co N-Acylsulfonamide herbicidal antidotes
US4495365A (en) * 1980-11-21 1985-01-22 Stauffer Chemical Co. N-Acylsulfonamide herbicidal antidotes
US4845128A (en) * 1984-06-27 1989-07-04 Eli Lilly And Company N([(4-trifluoromethylphenyl)amino]carbonyl)benzene sulfonamides
US5110830A (en) * 1984-06-27 1992-05-05 Eli Lilly And Company Benzenesulfonamides treatment of tumors susceptible to
JP2679498B2 (ja) * 1991-12-25 1997-11-19 王子製紙株式会社 感熱記録体
CA2110524A1 (en) * 1992-12-10 1994-06-11 Gerald Burr Grindey Antitumor compositions and methods of treatment
JPH0747772A (ja) * 1993-08-05 1995-02-21 New Oji Paper Co Ltd 感熱記録体
US5728712A (en) 1995-05-19 1998-03-17 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
DE69625575T2 (de) * 1995-10-25 2003-09-25 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Angiogense-Inhibitor
US5929097A (en) 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
AU2879300A (en) * 1999-02-12 2000-08-29 Cellpath, Inc. Methods for anti-tumor therapy
US20020055631A1 (en) 2000-09-20 2002-05-09 Augeri David J. N-acylsulfonamide apoptosis promoters
AR031130A1 (es) 2000-09-20 2003-09-10 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US6720338B2 (en) 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters

Also Published As

Publication number Publication date
KR100880760B1 (ko) 2009-02-02
ECSP034874A (es) 2004-01-28
WO2002098848A1 (en) 2002-12-12
US7183320B2 (en) 2007-02-27
JP4167173B2 (ja) 2008-10-15
JP2004530709A (ja) 2004-10-07
DK1401806T3 (da) 2006-11-27
ZA200308644B (en) 2005-02-07
DE60213810D1 (de) 2006-09-21
CY1105386T1 (el) 2010-04-28
UA74889C2 (en) 2006-02-15
TWI266761B (en) 2006-11-21
CN100475787C (zh) 2009-04-08
PT1401806E (pt) 2006-11-30
EP1401806A1 (en) 2004-03-31
MY136855A (en) 2008-11-28
DE60213810T2 (de) 2007-02-01
PE20030199A1 (es) 2003-03-12
BR0210078A (pt) 2004-06-22
CA2446719A1 (en) 2002-12-12
NO20035366L (no) 2004-02-06
CN1514824A (zh) 2004-07-21
EP1401806B1 (en) 2006-08-09
KR20040007656A (ko) 2004-01-24
HUP0400114A3 (en) 2007-05-02
HUP0400114A2 (hu) 2005-04-28
ES2269688T3 (es) 2007-04-01
EA005810B1 (ru) 2005-06-30
HK1064360A1 (en) 2005-01-28
MXPA03011197A (es) 2004-02-26
PL367188A1 (en) 2005-02-21
AR036079A1 (es) 2004-08-11
CR7182A (es) 2004-06-08
EA200400006A1 (ru) 2004-06-24
US20040157741A1 (en) 2004-08-12
ATE335722T1 (de) 2006-09-15
IL158985A0 (en) 2004-05-12
HRP20031000A2 (en) 2004-04-30
SV2003001076A (es) 2003-07-29
AU2002259204B2 (en) 2008-01-17
NO20035366D0 (no) 2003-12-02
EG24356A (en) 2009-03-04
CZ20033296A3 (cs) 2004-04-14
NZ529098A (en) 2005-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14642003A3 (sk) Benzoylsulfónamidy a sulfonylbenzamidíny ako protinádorové činidlá
AU2002259204A1 (en) Benzoylsulfonamides and sulfonylbenzamidines for use as antitumour agents
JP2004530709A5 (sk)
US7084170B2 (en) Thiophene-amd thiazolesulfonamides as antineoplastic agents
US20090118323A1 (en) Antitumor benzoylsulfonamides
JP4936666B2 (ja) カリウムチャンネル遮断薬としてのスルホンアミド
AU2002334817A1 (en) Thiopene- and Thiazolesulfonamides as Antineoplastic Agents
CA3024610A1 (en) Novel mitochondrial uncouplers for treatment of metabolic diseases and cancer
JP2006502141A5 (sk)
EP1847534B9 (en) Thiadiazoline derivatives for treating cancer
HK1064360B (en) Benzoylsulfonamides and sulfonylbenzamidines for use as antitumour agents
ES2367587T3 (es) Derivados de tiadiazolina para el tratamiento del cancer.
JPH02202857A (ja) アミノアルコキシベンゼン誘導体
HK1068337B (en) Thiopene- amd thiazolesulfonamides as antineoplastic agents

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure