SK279066B6 - Substituované deriváty kyseliny mandľovej, spôsob - Google Patents
Substituované deriváty kyseliny mandľovej, spôsob Download PDFInfo
- Publication number
- SK279066B6 SK279066B6 SK2639-92A SK263992A SK279066B6 SK 279066 B6 SK279066 B6 SK 279066B6 SK 263992 A SK263992 A SK 263992A SK 279066 B6 SK279066 B6 SK 279066B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- acid derivatives
- formula
- mandelic acid
- atom
- substituted mandelic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- -1 quinolin-2-ylmethoxy Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 6
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 2
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical class C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 3
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPFKEGUMKPGDR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical class C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 MYPFKEGUMKPGDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQVKSIYRTFLFNZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(O)(C(=O)O)CC1=CC=C(F)C=C1 WQVKSIYRTFLFNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- FONOLISTZOYVEM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxo-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(=O)C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 FONOLISTZOYVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Manufacture And Refinement Of Metals (AREA)
- Measurement Of Force In General (AREA)
- Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových substituovaných derivátov kyseliny mandľovej, spôsobu ich výroby, ich použitia v liekoch a farmaceutických prostriedkov tieto látky obsahujúcich.
Doterajší stav techniky
Je už známe, že deriváty kyseliny 4-(chinolín-2-yl-metoxy) fenyloctovej a alfa-substituované deriváty kyseliny 4-(chinolín-2-yl-metoxy)fenyloctovej majú inhibičný účinok na lipoxygenázu (pozri EP 344 519 / US 4 970 215 a EP 339 416).
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú substituované deriváty kyseliny mandľovej všeobecného vzorca (I)
v ktorom znamená
A, B, D, E, G, L a M, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami,
R1 skupiny vzorca alebo
pričom n a m sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1, 2 alebo 3 a
R4, R5, Rs, R7, R8, R9, R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
R2 znamená vodíkový atóm a
R3 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a ich soli.
V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Ako fyziologicky neškodné soli substituovaných derivátov kyseliny mandľovej je možné uviesť soli látky podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Zvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftalénsulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou filmárovou, kyselinou maleinovou alebo kyselinou benzoovou.
Soli v rámci predloženého vynálezu sú okrem toho kovové soli, výhodne soli s jednomocnými kovmi a soli amónne. Výhodné sú soli s alkalickými kovmi, ako sú napríklad sodné a draselné soli a soli amónne.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu existujú v stereoizomémych formách, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry), alebo ako nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka tak antipódov, ako tiež racemátových foriem, ako i diastereomémych zmesí. Racemátové formy, ako i diastereomérne zmesi sa dajú známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizoméme jednotné súčasti (pozri E. L. Eliel, Stcrcochcmistry of Carbon Compounds, McGraw Hill 1962).
Celkom zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamenajú A, B, D, E, G, L a M vodíkový atóm. Ďalej sú zvlášť výhodné zlúčeniny, pri ktorých je v polohe 4 chinolylmetoxylového zvyšku skupina vzorca -C(R‘)(OR2)(CO2R3).
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa glykolester všeobecného vzorca (II)
A O
v ktorom majú A, B, D, E, G, L a M uvedený význam a R12 má uvedený význam pre R3 s výnimkou vodíkového atómu, redukuje pomocou Grignardovho činidla alebo organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
R1 - V (III), v ktorom má
R1 uvedený význam a
V znamená typický zvyšok Grignardovho činidla
W-Z, v ktorom znamená
W horčík, kadmium alebo zinok a
Z atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu alebo lítium, sodík, horčík, hliník, kadmium alebo zinok, v inertnom rozpúšťadle za odštepenia skupiny V, načo sa získaná zlúčenina, v ktorej R3 neznamená vodíkový atóm, prípadne zmydelní a v prípade enantiomérov sa zodpovedajúce enantioméme čisté kyseliny rozdelia a prípadne sa môžu substituenty A, B, D, E, G, L a M bežnými metódami meniť.
Spôsob podľa predloženého vynálezu sa môže napríklad objasniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy.
Ako rozpúšťadlá na redukciu sú vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo také uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie alebo dimetylformamid. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je tetrahydrofurán a dietyléter.
Redukcia sa zvyčajne vykonáva pri teplote v rozmedzí -80 až 30 °C, výhodne v rozmedzí -40 až 25 °C.
Redukcia sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku. Je však ale tiež možné vykonávať tento postup za zvýšeného alebo za zníženého tlaku (napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa).
Odštepenie skupiny V sa vykonáva pomocou metód bežných pre Grignardove reakcie vodným roztokom chloridu amónneho (pozri J. March, Advanced Organic Chemistry, II. vydanie, str. 836).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú známe alebo sa môžu pomocou bežných metód vyrobiť (pozri K. Niitzel, Houben - weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl. Bd. 13/2a, 53 a ďalší (Thiemc Vcrlag, Stuttgart) 1973, M. S. Kharash, O. Reinmuth, Grignard Reactions of Nonmetallic Compounds, Prentice Halí, New York, 1974, Uhlman XII, 370, Houben - Weyl XIII/2a, 289 - 302, R. I. Trust, R. E. Ireland, Org. Synth. 53, 116 (1973), O. Grummitt, E. I. Becker, Org. Synth. Coli., Vol. IV, 771 (1963), H. Adkins, W. Zartman, Org. Synth. Coli., Vol. II, 606 (1943).
Všeobecne sa používa 1 až 3 mol, výhodne 1,1 mól Grignardovej zlúčeniny, prípadne organokovovej zlúčeniny všebecného vzorca (III) na jeden mol glykolesteru všeobecného vzorca (II).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú známe (pozri EP 414 078) a môžu sa napríklad vyrobiť tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
Lsž’ XO2R4 v ktorom majú R4 a M uvedený význam a R13 znamená typickú ochrannú skupinu hydroxyskupiny, ako je napríklad benzylová skupina alebo tere.-butylová skupina, éterifikujú halogénmetylchinolínv všeobecného vzorca (V) a G
v ktorom majú A, B, D, E, G a L uvedený význam a R14 znamená atóm halogénu, výhodne chlóru alebo brómu, po odštepení ochrannej skupiny R13 v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy.
Odštepenie ochranných skupín zo zodpovedajúcich éterov sa vykonáva pomocou známych metód, napríklad hydrogenolytickým štepením benzyléteru v uvedených inertných rozpúšťadlách za prítomnosti katalyzátora pomocou plynného vodíka (pozri okrem toho Th. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley/Sons, 1981, New York).
Eterifikácia sa môže vykonávať v inertných organických rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy.
Ako rozpúšťadlá na éterifikáciu sa môžu použiť inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za reakčných podmienok nemenia. K týmto patria predovšetkým étery, ako je naprí klad dioxan, tetrahydrofurán alebo dietyléter, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, tri-chlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2-dichlórmetán alebo trichlóretylén, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, xylén, toluén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, ďalej nitrometán, dimetylformamid, acetonitril, acetón alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Ako bázy na éterifikáciu sa môžu použiť anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bámatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín ako je uhličitan vápenatý alebo organické amíny (trialkyl (C|-C6)amíny), ako je trietylamín alebo heterocykly ako je napríklad pyridín, metylpiperidín, piperidín alebo morfolín.
Je tiež možné použiť ako bázy alkalické kovy, ako je napríklad sodík alebo ich hydridy, ako je napríklad hydrid sodný.
Eterifikácia sa vykonáva všeobecne v teplotnom rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne v rozmedzí 10 °C až 100 °C.
Eterifikácia sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za pretlaku alebo za zníženého tlaku (napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa).
Všeobecne sa používa 0,5 až 5, výhodne 1 až 2 mól halogenidu na jeden mól reakčného partnera. Báza sa všeobecne používa v množstve 0,5 až 5 mól, výhodne 1 až 3 mól, vzťahujúc na halogenid.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sú známe alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť (pozri Chem. Commun. 1972(1 1), 668).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sú rovnako známe alebo sa môžu pomocou bežných metód vyrobiť (pozri Chem. Ber. 120, 649 (1987)).
Zmydelnenie esterov karboxylových kyselín sa vykonáva pomocou známych metód tak, že sa ester spracuje v inertnom rozpúšťadle s bežnými bázami.
Ako bázy sú vhodné anorganické bázy, ktoré sú na zmydelftovanie bežné. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bámatý' alebo uhličitany alkalických kovov ako uhličitan sodný alebo uhličitan draselný alebo hydrogénuhličitan sodný. Zvlášť výhodný je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.
Ako rozpúšťadlo na zmydelnenie je vhodná voda alebo organické rozpúšťadlá, zvyčajné na použitie pri zmydelnení. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol alebo butylalkohol, étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxan, ďalej dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid. Zvlášť výhodne sa používajú alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol. Je rovnako možné používať zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Zmydelnenie sa všeobecne vykonáva v teplotnom rozmedzí 0 až 100 °C, výhodne v rozmedzí 20 až 80 °C.
Zvyčajne sa zmydelnenie vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za podtlaku alebo za zvýšeného tlaku (napríklad v rozmedzí 0,05 až 5 MPa).
Pri vykonávaní zmydelnenia sa báza používa v množstve 1 až 3 mól, výhodne 1 až 1,5 mól, vzťahujúc na jeden mól esteru. Zvlášť výhodne sa používajú ekvimoláme množstvá reaktantov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vykazujú prekvapujúco vysokú aktivitu ako inhibítory syntézy leukotriénu, zvlášť po orálnej aplikácii.
Substituované deriváty kyseliny mandľovej podľa predloženého vynálezu sa môžu používať ako účinné látky v liekoch. Tieto látky môžu pôsobiť ako inhibítory enzymatických reakcií v rámci látkovej premeny kyseliny arachidónovej, zvlášť 5-lipoxygenázy.
Uvedené látky sú teda výhodné na aplikáciu pri chorobách a na zamedzovanie chorobám dýchacích ciest, ako je alergia/astma, bronchitída, emfyzém, zápal pľúc, pulmonálna hypertónia, zápaly/reuma a edémy, trombózy a tromboembólie, ischémie (periférne, kardiálne a cerebrálne poruchy prekrvenia), srdcové a mozgové infarkty, poruchy srdcového rytmu, angína pectoris, artérioskleróza, pri transplantáciách tkanív, dermatózach, ako je psoriasis, zápalových dermatózach, napríklad ekzémoch, dermatofyteninfekciách, infekciách kože vplyvom baktérií, metastázach a pre cytoprotekciu v gastrointestinálnom trakte.
Substituované deriváty kyseliny mandľovej podľa predloženého vynálezu sa môžu aplikovať tak v humánnej medicíne, ako tiež vo veterinárnej medicíne.
Farmakologické účinné dáta látok podľa predloženého vynálezu sa zisťujú nasledujúcou metódou:
Ako miera inhibície 5-lipoxygenázy sa zisťuje uvoľňovanie leukotriénu B4 (LTB4) na polymorfhe zrnitých ľudských leukocytoch (PMN) po prídavku substancie a Ca-iónoforu pomocou reverznej fázy HPLC podľa P. Borgeátaa kol., Proc. Nat. Acad. Sci. 76, 2148 - 2152 (1979).
K predloženému vynálezu patria tiež farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú okrem inertných, netoxických, farmaceutický vhodných pomocných a nosných látok, jednu alebo niekoľko zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo z jednej alebo niekoľkých účinných látok všeobecného vzorca (I) pozostávajú. K predmetu predloženého vynálezu patrí rovnako spôsob výroby týchto prípravkov.
Účinné látky všeobecného vzorca (1) by mali byť v uvedených farmaceutických prípravkoch prítomné v koncentrácii 0,1 až 99,5 % hmotnostných, výhodne 0,5 až 95 % hmotnostných, vzťahujúc na celkovú zmes.
Okrem účinných látok všeobecného vzorca (1) môžu farmaceutické prípravky obsahovať tiež iné farmaceutický účinné látky.
Uvedené farmaceutické prípravky sa môžu vyrábať bežnými spôsobmi pomocou známych metód, napríklad s pomocnými látkami alebo nosičmi.
Všeobecne sa ukázalo ako výhodné aplikovať účinnú látku alebo účinné látky všeobecného vzorca (I) v celkovom množstve asi 0,01 až asi 100 mg/kg, výhodne v celkovom množstve asi 1 mg/kg až 50 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok, kvôli dosiahnutiu požadovaného účinku.
Môže však byť prípadne výhodné od uvádzaných množstiev ustúpiť, a síce v závislosti od typu a telesnej hmotnosti ošetrovaného objektu, od individuálnej znášanlivosti uvedeného lieku, od typu a závažnosti ochorenia, od typu prípravku a aplikácie, ako i od obdobia a intervalu, za ktorého aplikácia prebieha.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Metylester kyseliny 2-[4-(chinolin-2-yl-metoxy)fenyl)-3-(4-fluórfenyl)-2-hydroxypropiónovej
K roztoku 5 g (0,0158 mól) metylesteru kyseliny 4-(chinolín-2-yl-metoxy)fenylglyoxylovej (výroba: Mohrs a kol., EP 414078 A2) v 50 ml tetrahydrofúránu sa pod ochrannou plynnou atmosférou a za zamedzenia prístupu vlhkosti pomaly prikvapká pri teplote 0 °C čerstvo pripravený roztok Grignardovho činidla zo 4,86 g (0,0257 mól) 4-fluórbenzylbromidu, 0,625 g (0,0257 mól) horčíkových triesok a 50 ml dietyléteru. Po zahriatí na teplotu 25 °C sa reakčná zmes vleje do ľadovej vody, okyslí sa chloridom amónnym a dvakrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, odparí sa a zvyšok sa chromatografuje na silikageli 60 (cyklohexán/etylester kyseliny octovej 3:1). Výťažok: 2,17 g (31, 8 % teórie) Teplota topenia: 155 °C (CH3OH).
Analogicky ako v príklade 1 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.
HO COjCH,
| Pr. Č. | K1 | Tepl. topenia | výťažok |
| W. | |||
| 2 | 89°C | 48,6% | |
| OCH. / | |||
| 3 | CH,-0 | .*) | 83% |
| 4 | 30,5% | ||
| 5 | 32,2% | ||
| 6 | 30,4% | ||
| 7 | 43,3% | ||
| 8 | 37,5% | ||
| 9 | ·«*>>. | 40.0% | |
| 10 | 16iC | 23,0% | |
| n | xO | 132“C | 30,7% |
| 12 | ...c | 36,5% |
a) Zlúčeniny sa po chromatografii nechajú ihneď ďalej reagovať.
Príklad 2
Kyselina 2-[4-(chinolín-2-yl-metoxy)fenyl]-3-(4-fluórfenyl)-2-hydroxy-propiónová
2,1 g (48,7 mmól) zlúčeniny z príkladu 1 sa zahrieva v 50 ml metylalkoholu a 5 ml 2 N hydroxidu sodného počas 15 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčný produkt zneutralizuje 5 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej, vyzrážaný produkt sa odsaje a prekryštalizuje sa z metylalkoholu.
Výťažok: 1,86 g (91,6 % teórie)
Teplota topenia: 203 °C (CH3OH).
Analogicky ako v príklade 13 sa vyrobia deriváty, uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.
| Pr. č. | R1 | , . b) Tepl. topenia | výťažok |
| 14 | CF, | 204°C | 57% |
| 15 | F' | 228‘C | 78,5% |
| 16 | 168“C | 51% | |
| 17 | ^-0 | 178°C | 67% |
| 1« | «“A-^^-ock, | 182eC | 67,7% |
| 19 | 194’C | 61% | |
| 20 | 147*C | 73,7% | |
| 21 | 14 rc | 52% | |
| 22 | -O | 200eC | 74.5% |
| 23 | xO | 2O8eC | 68,5% |
| 24 | „OO | 194°C | 88.2% |
g racemátu z príkladu 23 sa preparatívne rozdelí za štandardných podmienok na chirálne fázy. Výťažok je 2 g enantiomémych zlúčenín (+) enantiomér (25): ee > 99 (HPLC) [a]D 2O+18,5 (c = 1, MeOH) Teplota topenia: 181 °C (MeOH) (-) enantiomér (26): ee > 99 (HPLC) [a]D 20 -18,8 (c — 1, MeOH) Teplota topenia: 181 °C (MeOH)
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené výsledky miery inhibície 5-lipoxygenázy na uvoľňovanie leukotriénu B4 (LTB4) na polymorfne zrnitých ľudských leukocytoch (PMNL) pôsobením látok podľa vynálezu.
Tabuľka
Príklad č. inhibícia LTB4 ľudských
PMNL IC50 (nM)
| 13 | 510 |
| 14 | 120 |
| 15 | 420 |
| 16 | 240 |
| 17 | 260 |
| 18 | 500 |
| 19 | 110 |
| 20 | 220 |
| 21 | 280 |
| 22 | 390 |
| 23 | 90 |
| 24 | 120 |
| 25 | 240 |
| 26 | 32 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKYL Substituované deriváty kyseliny mandľovej všeobecného vzorca (I) v ktorom znamenáA, B, D, E, G, L a M, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami,R1 skupiny vzorcab) Kryštalizované z metylalkoholu.Príklad 25 a 26Kyselina (+)-2-[4-(chinolín-2-yl-metoxy)fenyl]-2-(2-indanyl)-2-hydroxyoctová (25) kyselina (-)-2-[4-(chinolín-2-yl-metoxy)fenyl]-2-(2-indanyl)-2-hydroxyoctová (26)HO CO,H pričom n a m sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1, 2 alebo 3 aR4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,R2 znamená vodíkový atóm aR3 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a ich soli.
- 2. Substituované deriváty kyseliny mandľovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), pričom v polohe 4 chinolylmetoxylového zvyšku je skupina vzorca -C(R'), (OR2) (CO2R3).
- 3. Substituované deriváty kyseliny mandľovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), na použitie ako lieku.
- 4. Spôsob výroby substituovaných derivátov kyseliny mandľovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom majú A, B, C, D, E, G, L, M, R1 až R11, n a m uvedený význam a ich soli, vyznačujúci sa tým, že sa glykolester všeobecného vzorca (II) v ktorom majú A,B,D,E,G,L a M uvedený význam aR12 má uvedený význam pre R3 s výnimkou vodíkového atómu, redukuje pomocou Grignardovho činidla alebo organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca (III)R1 - V (III), v ktorom má R1 uvedený význam aV znamená typický zvyšok Grignardovho činidlaW-Z, v ktorom znamenáW horčík, kadmium alebo zinok aZ atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu alebo lítium, sodík, horčík, hliník, kadmium alebo zinok, v inertnom rozpúšťadle za odštepenia skupiny V, načo sa získaná zlúčenina, v ktorej R3 neznamená vodíkový atóm, prípadne zmydelní a v prípade enantiomérov sa zodpovedajúce enantioméme čisté kyseliny rozdelia a prípadne sa môžu substituenty A, B, D, E, G, L a M bežnými metódami meniť.
- 5. Farmaceutický prostriedok, aktívny ako inhibítor syntézy leukotriénu, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú látku obsahuje substituované deriváty kyseliny mandľovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
- 6. Substituované deriváty kyseliny mandľovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liekov.
- 7. Substituované deriváty kyseliny mandľovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liekov inhibujúcich syntézu leukotriénu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4128681A DE4128681A1 (de) | 1991-08-29 | 1991-08-29 | Substituierte mandelsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK279066B6 true SK279066B6 (sk) | 1998-06-03 |
| SK263992A3 SK263992A3 (en) | 1998-06-03 |
Family
ID=6439400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK2639-92A SK263992A3 (en) | 1991-08-29 | 1992-08-26 | Substituted derivatives of mandelic acid, a method of producing the same, their use in drugs and pharmaceutical compositions containing same |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5292769A (sk) |
| EP (1) | EP0529450B1 (sk) |
| JP (1) | JPH05194402A (sk) |
| KR (1) | KR930004270A (sk) |
| AT (1) | ATE115949T1 (sk) |
| AU (1) | AU643628B2 (sk) |
| CA (1) | CA2076929A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ281501B6 (sk) |
| DE (2) | DE4128681A1 (sk) |
| DK (1) | DK0529450T3 (sk) |
| ES (1) | ES2065737T3 (sk) |
| FI (1) | FI101222B (sk) |
| GR (1) | GR3015457T3 (sk) |
| HU (1) | HU214577B (sk) |
| IL (1) | IL102949A (sk) |
| MX (1) | MX9204748A (sk) |
| MY (1) | MY110206A (sk) |
| RU (1) | RU2066315C1 (sk) |
| SK (1) | SK263992A3 (sk) |
| TW (1) | TW207995B (sk) |
| ZA (1) | ZA926536B (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4219765A1 (de) * | 1992-06-17 | 1993-12-23 | Bayer Ag | Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate |
| US5512581A (en) * | 1994-07-18 | 1996-04-30 | Abbott Laboratories | Iminoxycarboxylates and derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| DE4443891A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide |
| DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
| HRP970330B1 (en) * | 1996-07-08 | 2004-06-30 | Bayer Ag | Cycloalkano pyridines |
| US8719041B2 (en) * | 2002-06-10 | 2014-05-06 | Ebay Inc. | Method and system for customizing a network-based transaction facility seller application |
| TW200410921A (en) * | 2002-11-25 | 2004-07-01 | Hoffmann La Roche | Mandelic acid derivatives |
| EP2284157A1 (en) | 2003-12-12 | 2011-02-16 | Wyeth | Quinolines useful in treating cardiovascular disease |
| AU2005315770B2 (en) * | 2004-12-18 | 2011-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 4-cycloalkyl-substituted tetrahydrochinoline derivatives and use thereof as medicaments |
| WO2008067566A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and treatments comprising 5-lipoxygenase-activating protein inhibitors and nitric oxide modulators |
| DK3102209T3 (da) | 2014-02-04 | 2021-07-12 | Bioscience Pharma Partners Llc | Anvendelse af flap-hæmmere til at reducere neuroinflammationsmedieret læsion i centralnervesystemet |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3927931A1 (de) * | 1989-08-24 | 1991-02-28 | Bayer Ag | Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate |
-
1991
- 1991-08-29 DE DE4128681A patent/DE4128681A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-07-28 TW TW081105930A patent/TW207995B/zh active
- 1992-08-11 MY MYPI92001437A patent/MY110206A/en unknown
- 1992-08-17 MX MX9204748A patent/MX9204748A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-08-17 EP EP92113956A patent/EP0529450B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-17 ES ES92113956T patent/ES2065737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-17 AT AT92113956T patent/ATE115949T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-17 DK DK92113956.4T patent/DK0529450T3/da active
- 1992-08-17 DE DE59201013T patent/DE59201013D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-21 US US07/934,059 patent/US5292769A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-24 JP JP4247241A patent/JPH05194402A/ja active Pending
- 1992-08-26 CA CA002076929A patent/CA2076929A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-26 SK SK2639-92A patent/SK263992A3/sk unknown
- 1992-08-26 CZ CS922639A patent/CZ281501B6/cs unknown
- 1992-08-26 IL IL10294992A patent/IL102949A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-08-27 AU AU21371/92A patent/AU643628B2/en not_active Ceased
- 1992-08-27 FI FI923841A patent/FI101222B/fi active
- 1992-08-28 KR KR1019920015533A patent/KR930004270A/ko not_active Ceased
- 1992-08-28 ZA ZA926536A patent/ZA926536B/xx unknown
- 1992-08-28 RU SU925052469A patent/RU2066315C1/ru active
- 1992-08-28 HU HU9202780A patent/HU214577B/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-20 GR GR940404001T patent/GR3015457T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0529450A1 (de) | 1993-03-03 |
| RU2066315C1 (ru) | 1996-09-10 |
| FI101222B1 (fi) | 1998-05-15 |
| CA2076929A1 (en) | 1993-03-01 |
| FI101222B (fi) | 1998-05-15 |
| DK0529450T3 (da) | 1995-05-15 |
| IL102949A0 (en) | 1993-01-31 |
| ZA926536B (en) | 1993-03-05 |
| MX9204748A (es) | 1993-02-01 |
| US5292769A (en) | 1994-03-08 |
| CZ281501B6 (cs) | 1996-10-16 |
| IL102949A (en) | 1997-02-18 |
| MY110206A (en) | 1998-02-28 |
| AU2137192A (en) | 1993-03-04 |
| HU214577B (hu) | 1998-04-28 |
| CZ263992A3 (en) | 1993-08-11 |
| FI923841A0 (fi) | 1992-08-27 |
| DE59201013D1 (de) | 1995-02-02 |
| TW207995B (sk) | 1993-06-21 |
| GR3015457T3 (en) | 1995-06-30 |
| KR930004270A (ko) | 1993-03-22 |
| HU9202780D0 (en) | 1992-12-28 |
| SK263992A3 (en) | 1998-06-03 |
| HUT67137A (en) | 1995-02-28 |
| EP0529450B1 (de) | 1994-12-21 |
| ATE115949T1 (de) | 1995-01-15 |
| AU643628B2 (en) | 1993-11-18 |
| DE4128681A1 (de) | 1993-03-04 |
| JPH05194402A (ja) | 1993-08-03 |
| FI923841A7 (fi) | 1993-03-01 |
| ES2065737T3 (es) | 1995-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4794188A (en) | Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity | |
| JP6215890B2 (ja) | 縮合環類似体の抗線維症剤 | |
| EP0181568A2 (en) | Anti-inflammatory/anti-allergic compounds | |
| JPH01313466A (ja) | α‐置換４‐（キノリン‐２‐イル‐メトキシ）フエニル酢酸及びエステル | |
| US5126354A (en) | Leukotriene synthesis-inhibiting disubstituted (quinolin-2-yl-methoxy) phenylacetic acid derivatives | |
| SK279066B6 (sk) | Substituované deriváty kyseliny mandľovej, spôsob | |
| US5192771A (en) | (quinolin-2-yl-methoxy)phenylacetic acid derivatives containing cyclic substituents | |
| US5283252A (en) | Thiazolyl-substituted quinolylmethoxyphenylacetic acid derivatives | |
| SK86593A3 (en) | Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives | |
| US5310744A (en) | Quinolylmethoxyphenyl-acetamides | |
| SK62293A3 (en) | Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives | |
| CA3227149A1 (en) | Deuterated compounds | |
| US5489592A (en) | 3,4-dihydro-4-oxo-3-(2-propenyl)-1-phthalazineacetic acids and derivatives, their preparations and medicines containing them | |
| JPH06157462A (ja) | 新規なイソブチル置換メタンスルホニル−キノリルメトキシフエニル−シクロアルキルアセトアミド | |
| JPH05246993A (ja) | キノリルメトキシフエニル酢酸アシルアミド類および尿素類 | |
| CZ20021786A3 (cs) | Deriváty 2-arylchinolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují | |
| JPH07258213A (ja) | 新規３−インドリル基含有アセチレン系化合物およびこれを有効成分とする抗腫瘍剤 | |
| JPS6320823B2 (sk) | ||
| CZ355892A3 (cs) | Thiazolyl-substituované deriváty kyseliny chino lyimethoxyfenyloctové | |
| JPS63185923A (ja) | 抗炎症剤 | |
| HK1217951B (en) | Fused ring analogues of anti-fibrotic agents |