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WO1998051291A1 - Utilisation d'une composition pharmaceutique dans le traitement et/ou la prevention de l'ischemie - Google Patents

Utilisation d'une composition pharmaceutique dans le traitement et/ou la prevention de l'ischemie Download PDF

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WO1998051291A1
WO1998051291A1 PCT/BE1998/000067 BE9800067W WO9851291A1 WO 1998051291 A1 WO1998051291 A1 WO 1998051291A1 BE 9800067 W BE9800067 W BE 9800067W WO 9851291 A1 WO9851291 A1 WO 9851291A1
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WO
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extracts
ischemia
patient
rutoside
pharmaceutical composition
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/BE1998/000067
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English (en)
Inventor
José REMACLE
Carine Michiels
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Individual
Original Assignee
Individual
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Publication date
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Priority to AU73272/98A priority patent/AU7327298A/en
Priority to JP54862298A priority patent/JP2001526658A/ja
Priority to CA002287363A priority patent/CA2287363A1/fr
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to the therapeutic and / or prophylactic application of a pharmaceutical composition in the treatment and / or prevention of ischemia and of pathologies associated with
  • active compounds isolated from plant extracts have been used for the treatment of the consequences of ischemia or of the pathologies associated with ischemia.
  • flavonoids which are known as antioxidants and can limit the damage caused by free radicals produced during reperfusion.
  • ATP lack of energy
  • antioxidant molecules like flavonoids have a beneficial effect on the process of isperemia reperfusion since they protect the tissue against this excess of free radicals (Reddy DS et al., 1995, Drugs of today, 31: 335-349 ).
  • Troxerutme has been used in particular as an anti-oxidant molecule to protect the heart during the process of ischemia reperfusion (Blasug IE et al., 1987, Biomed. Biochim. Acta, vol. 46: 5539-544; XP 002052079 and Olszenski AJ, 1991, Atherosclerosis, 88: 97-98).
  • Rutosides have also been successfully tested for their anti-ischemic activity. This is how they reduce the size of the impact in animals subject to arterial obstruction (Zale ski A. et al., Am. J. Cardiol., 1985, 56: 974-977), and also relieve patients with ischemia of the lower limbs (Milliken JC, Vasa, 1974, 3: 203-206).
  • Naftoquinone which is known for its anti-aggregating activity of platelets, can be used to inhibit the formation of Thrombus during thromboses (EP-A-0631777).
  • the present invention aims to provide a new therapeutic and / or prophylactic method of ischemia and / or pathologies associated with ischemia.
  • a particular object of the present invention aims to obtain a process using agents non-toxic or little toxic therapeutics, presenting little or no side effects, and the synthesis or extraction of which from living products, in particular from plants, is simple and inexpensive.
  • the present invention relates to the use of a pharmaceutical composition, comprising a pharmaceutical vehicle and a sufficient amount of an active compound chosen from the group consisting of citroflavonoids, garlic-rutoside, troxerutin, coumarin, diosmin, o- (-hydroxyethyl) rutosides, extracts of Melilot and rutoside, tribenoside, hesperidin methylchalcone, horse chestnut extract, naftazone, esculoside, aescin, procyanidolic oligomers, extracts of ruscus and hesperidin methylchalcone, ruscosides, extracts of small holly and blackcurrant, extracts of blueberry anthocyanin, active ingredients isolated from these compounds and / or a mixture thereof, for the preparation of a medicament intended for the treatment and / or prevention of ischemia and / or pathologies associated with ischemia.
  • an active compound chosen from the group consisting of citrof
  • active compounds mentioned above are products generally isolated from plants and / or plant extracts, marketed by different pharmaceutical companies under different brands. These different active compounds, identified by their brand and the companies which market them, are listed in Table 1 below. Table 1: Active compounds of the composition according to the invention
  • Table 2 shows the active compounds of the composition according to the invention, which have already been shown to be able to protect in the process of isperemia reperfusion.
  • Table 2 Active compounds of the composition according to the invention, which have been shown to be able to protect in the process of ischemia reperfusion
  • active principle isolated from an active compound of the invention means the active part having a therapeutic and / or prophylactic effect with respect to its biochemical target as described below, and capable of having properties comparable and / or improved in the therapeutic and / or prophylactic field to those of the active compound described below.
  • the active principles and compounds of the invention are also characterized by a "protective effect" on the protein complexes of the internal mitochondrial membrane, that is to say that the active principles and compounds of the invention are capable of increasing RCR (Respiratory Control Ratio), which represents a patient's mitochondrial respiratory control.
  • the RCR represents the relationship between the consumption of oxygen in the presence of endogenous substrates (glutamate / malate) and the consumption after phosphorylation of ADP to ATP, as will be illustrated below.
  • the products of the invention make it possible to protect the patient from ischemia or from the consequences of ischemia.
  • the compounds and active principles of the invention are therefore characterized both by a prophylactic and / or therapeutic effect.
  • the products of the invention have a protective effect on the complex I or III of the electron transport chain of the mitochondria, and / or on the adenine translocase protein complex as illustrated below.
  • the preferred active compounds of the invention are hesperidin methylchalcone, aescin, procyanidolic oligomers and extracts of bilberry anthocyanodisics, which are characterized by particularly advantageous and unexpected properties in the treatment of ischemia, pathologies associated with ischemia, energy deficit and aging-related deficiencies.
  • the term "sufficient quantity of an active principle or compound” means a sufficient quantity of this principle or of this active compound to treat, relieve, dispel or alleviate the symptoms or dysfunctions of the human or animal body associated with the aforementioned diseases and / or to prevent or reduce the possibility of having them. Consequently, the application of the abovementioned therapeutic treatment relates to a prophylactic treatment or a curative treatment of said diseases.
  • the percentage of this active compound can vary according to very wide ranges, only limited by the tolerance and the level of acceptance of the compound by the patient. These limits are in particular determined by the frequency of administration.
  • the dosages are the doses generally used for these products in the treatment of varicose diseases, as described in the document “Commented directory of medicines, Belgian Center for Pharmacotherapeutic Information, Brussels (1994)” and in the document “Medicines used for the symptomatic treatment of peripheral venous conditions,
  • aescin reappeared ® is in the form of dragees of an active compound dosage of 20 mg in a pharmaceutical composition of 100 mg.
  • the pharmaceutical vehicle used varies according to the mode of administration chosen (intravenous, intramuscular, oral, etc.) and may include different forms such as tablets, coated or uncoated, pills, capsules, solutions, syrups, etc. .
  • the pharmaceutical compositions will be prepared according to methods generally used by galenicians and pharmacists, and may include any type of suitable pharmaceutical vehicle, solid, liquid and / or gaseous (including water), non-toxic or not very toxic.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may also include an adjuvant or another pharmaceutical compound known to a person skilled in the art for its therapeutic and / or prophylactic effects on the abovementioned diseases or for its properties capable of reducing the side effects associated with the active compound present in the pharmaceutical composition of the invention.
  • bioavailability of the active compounds of the invention at the level of the organism in particular due to their possible absorption and their passage through target tissues to be protected, can be improved by packaging and coating techniques and / or "drug • targetting" well known to those skilled in the art.
  • ischemia (partial or total) or pathologies associated with ischemia” is understood to mean vascular diseases chosen from the group consisting of myocardial infarction, cerebral ischemia, chronic venous insufficiency, atheropathies, i.e.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of the pharmaceutical composition according to the invention in the case of a decrease in the production of energy by various and differentiated cells, associated with aging. This is the case of intellectual defects in an elderly subject, dizziness syndrome and the decrease in perspective adaptation due to a change in the regulation of metabolism.
  • a final aspect of the present invention relates to the use of the pharmaceutical composition according to the invention in the field of transplants.
  • Said pharmaceutical composition can be used directly on the patient or intended for ex vivo treatment of the patient, in which an organ, tissue and / or physiological fluid such as blood or serum, originating from the patient himself or from another human or animal patient is treated by adding said pharmaceutical composition according to the invention directly to the organ, tissue or physiological liquid before its administration to the patient.
  • an organ, tissue and / or physiological fluid such as blood or serum
  • the present invention also relates to a method of therapeutic and / or prophylactic treatment of ischemia and / or pathologies associated with ischemia or an energy deficit as well as the deficiencies linked to aging, such as intellectual defects in the elderly, vertiginous syndrome or the reduced adaptation in perspective due to a modification of the metabolic regulations, of a patient, in which the pharmaceutical composition according to the invention is administered to said patient so as to treat, relieve, dissipate or reduce the symptoms or dysfunctions of the human or animal body associated with the aforementioned diseases and / or to prevent or reduce the possibility of having it.
  • This administration is carried out according to methods well known to those skilled in the art, in particular those applied for the treatment of varicose diseases.
  • Figure 1 schematically represents the activation cascade of the endothelial cell by hypoxia as well as its consequences in terms of adhesion and activation of neutrophils.
  • FIG. 2 schematically represents the activation cascade of endothelial cells by hypoxia and its consequences at the level of the vascular wall.
  • FIG. 3 represents the measurement of the respiratory activity of the mitochondria as a function of the addition of different active compounds.
  • FIG. 4 schematically represents the chain of electron transporters at the level of the internal mitochondrial membrane.
  • Endothelial cells by virtue of their location at the blood-tissue interface, are responsible for maintaining vascular homeostasis. They thus fulfill a whole series of functions and constantly interact with circulating leukocytes and smooth muscle cells (SMCs) in the media. Any disturbance in their metabolism can therefore lead to alterations in the functioning of the underlying tissues.
  • SMCs smooth muscle cells
  • the EC are the first to suffer from any modification of the blood flow and in particular from a reduction of this during stasis, which lead to a depletion of the intake oxygen and nutrients to tissues (Hinsha et al., 1988; Tsao et al., 1990).
  • hypoxia which can in particular result from such a stasis, induces a significant activation of the ECs which release inflammatory mediators capable of activating neutrophils and inducing infiltration as well as growth factors for them. CML. This cascade of events ultimately leads to structural and functional changes in the venous wall. Effect of hypoxia on endothelial functions
  • ECs isolated from the human umbilical vein are incubated in hypo under hypoxia. Under these experimental conditions, no mortality of the EC is observed during the first two hours of incubation. On the other hand, important modifications of their metabolism are observed: the EC are strongly activated by hypoxia in a similar way to the activation initiated by thrombin or histamine.
  • the first sign of this activation is an increase in the cytosolic calcium concentration [Arnould et al. , 1992]. This increase is linked to a decrease in the ATP concentration. Calcium is an important secondary messenger in all cells.
  • phospholipase A2 the first enzyme in a metabolic pathway leading to the synthesis of mediators of inflammation. This activation leads to an increased synthesis of prostaglandins [Michiels et al. , 1993]. It also induces the synthesis of platelet activating factors (Platelet Activating Factor (PAF)), which is a very powerful inflammatory mediator [Arnould et al. , 1993].
  • PAF Platelet Activating Factor
  • SMCs When synthetic, SMCs synthesize more components of the extracellular matrix and lose the expression of contractile filaments. Proliferation and increased synthesis of the components of the extracellular matrix lead to thickening of the venous wall while the loss of actin filaments accounts for the loss of overall contractility of the vein.
  • the compounds of the invention there is for example an inhibition of the decrease in ATP content, of activation of phospholipase A2 and of the adhesion of PMNs induced by hypoxia. They are also capable of inhibiting the adhesion of PMNs to the endothelium of a complete human umbilical vein when the latter is incubated under hypoxic conditions. These results clearly indicate an important protective action of these compounds on the endothelium subjected to hypoxia.
  • CE activation cascade induced by hypoxia is due to their inhibitory effect on the fall in ATP content. This decrease is the initiating event for the activation of
  • CE because it is directly coupled to an entry of calcium ions into the cell.
  • bilobalide Different concentrations of active compounds of the invention (bilobalide) were tested on the RCR of the mitochondria isolated from the brains of rats. Five concentrations were used: 4, 6, 8, 10 and 12 mg / kg of patient (rat) treated. The rats received these doses of bilobalide orally for 14 days.
  • the mitochondria were isolated according to the method described by Nowicki et al.
  • Mitochondrial respiration is measured in a Clark oxygen electrode connected to a recorder.
  • the CPR represents respiratory control. It represents the relationship between oxygen consumption in the presence of endogenous substrates (glutamate / malate) and consumption after phosphorylation of ADP to ATP. This technique was developed by Chance and Williams (Nature, 175, pp. 1120-1121 (1955)). Dose-dependent effect is obtained with an increase in the RCR of 3.7 for the controls to a RCR of 4.6 for concentrations of 8 and 10 mg / kg. A maximum of 24% increase is obtained at 10 mg / kg. These results clearly show that this product is protected against mitochondrial respiration.
  • the measurement on the complex I of the mitochondria was carried out by a prior sonication of the mitochondria in order to allow access of the assay substrates to the complex I.
  • the latter is assayed according to the reduction of ferricytochrome C at 550 nm.
  • the suspension of mitochondria being in a phosphate buffer of K at 25 nM, pH 7.4, containing MgCl2, 10 ⁇ M of cytochrome C and
  • the activity of complex I was measured on mitochondria of rats treated for 14 days with 10 mg / kg of bilobalide per os and after a 15-minute ischemia of the brain. An activity of 36 mU / mg of protein is obtained for the control rats while the mitochondria of treated rats show an activity of 44 mU / mg of protein. There is therefore an important protection of the activity of the complex I of the mitochondria. The same protection of complex I is also observed on mitochondria isolated from the brains of rats which have not undergone a period of ischemia.
  • the active compound of the invention (bilobalide) at concentrations of 8 mg / kg of patient (rat) was administered orally to rats for 14 days.
  • the mitochondria of the liver of these rats were isolated according to the method described by Remacle (J. Cell. Biol. 79, 291, 1978).
  • the respiratory activity of the mitochondria of treated rats showed an RCR of 13.25 compared to a RCR of 7.6 for the control rats.
  • a 10-minute ischemia by perfusion was carried out on the livers in a medium consisting of 0.137 M NaCl, KC1 5.4 mM, MgSO 4 0.8 mM, glucose 11 mM, Na 2 HP0 3 0.34 mM, NaHC0 3 24.4 mM, KH 2 P0 4 6.35 mM and bilobalide 8 mg / 1.
  • the medium is degassed beforehand under an atmosphere containing 95% of N2 and 5% of CO2.
  • the mitochondria are isolated and their respiratory activity determined.
  • the rats were given water for 14 days and the livers infused with the same solution as the tests. An RCR of 5.24 was observed for the mitochondria of treated rats and 3.73 for the control rats.
  • the active compound of the invention (bilobalide) has an anti- ischemic which is revealed both in vitro (EC subject to hypoxia) and in vivo (hepatic and cerebral ischemia in treated rats) and that this activity is due at least in part to protection of the mitochondria which increase their respiratory activity and so their ATP synthesis.
  • Each of the active compounds of the invention can increase the RCR of mitochondria isolated from the liver of untreated rats when these are preincubated for 1 hour in the presence of these drugs. They can therefore act directly on the mitochondria. It is very interesting to note that from these results, we can separate the drugs into two different classes: sweet clover extract, Ruscus extract, procyanolic oligomers and hydroxyethylrutosides which increase RCR by increasing the stage 3 of breathing (class II) while the bilobalide, aescin, naftoquinone and diosmin which constitute the drugs of class I increase the
  • Mitochondria complex I was 58% inhibited by the presence of 0.5 mM Amytal. Under these conditions, the presence of the molecules at the indicated concentrations (incubation 60 minutes) shows a much less pronounced inhibition which was expressed as a percentage of protection compared to the mitochondria without drug, considered to have 0% of protection.
  • the effect of the drugs was achieved on the activity of the adenine translocase of the mitochondria measured by the transport of ADP (C 14 ) in the mitochondria for 45 seconds.
  • Another advantageous property of the compounds of the invention is that a synergistic effect can be obtained by the combination of different molecules acting on different targets, for example, a molecule acting on complexes I and III which results in a decrease in the stage 4 of mitochondrial respiration and one or more molecules acting on adenine translocase which results in an increase in stage 3 of mitochondrial respiration.
  • the double protection thus obtained gives an advantageous and unexpected overall result, since it exceeds the maximum possible protection with each of the compounds.
  • Two enzymatic targets of the active compounds have been identified. The action of the compounds on these two targets has the consequence of increasing the production of ATP by the mitochondria and of preventing this production from decreasing under ischemic conditions.

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant un véhicule pharmaceutique adéquat et un composé actif choisi parmi le groupe constitué par les citroflavonoïdes, l'ail-rutoside, la troxérutine, la coumarine, la diosmine, les o-(-hydroxyéthyl) rutosides, les extraits de Mélilot et de rutoside, le tribénoside, l'hespéridine méthylchalcone, l'extrait de marron d'Inde, le naftazone, l'esculoside, l'aescine, les oligomères procyanidoliques, les extraits de ruscus et d'hespéridine méthylchalcone, les ruscosides, les extraits de petit houx et cassis, les extraits d'anthocyanodisiques de myrtilles, les principes actifs de ces composés et/ou mélange d'entre eux, agissant sur les complexes protéiniques de la membrane mitochondriale interne d'un patient, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de l'ischémie et/ou des pathologies associées à l'ischémie ou à un déficit énergétique.

Description

UTILISATION D ' UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE DANS LE TRAITEMENT ET/OU LA PREVENTION DE L'ISCHEMIE
Objet de l'invention
La présente invention est relative à l'application thérapeutique et/ou prophylactique d'une composition pharmaceutique dans le traitement et/ou la prévention de 1 ' ischémie et de pathologies associées à
1 ' ischémie .
Etat de la technique et arrière-plan technologique
Pour traiter certaines maladies variqueuses, il a été proposé différents composés actifs, dont la plupart sont présents dans des extraits de plantes. De tels composés sont notamment décrits dans les documents suivants : demande de brevet français FR-2692145, demande de brevet français FR-2668705, brevet européen EP-0541874- Bl, demande internationale de brevet WO93/20046, demande internationale de brevet O93/20045, brevet européen EP- 0566445-B1, demande de brevet européen EP-0210781-A1 et demande de brevet européen EP-0112770-A1.
De même, des composés actifs isolés à partir d'extraits de plantes ont été utilisés pour le traitement des conséquences de 1 ' ischémie ou des pathologies associées à l'ischémie. C'est le cas des flavonoïdes qui sont connus comme étant des antioxydants et qui peuvent limiter les dégâts provoqués par les radicaux libres produits lors de la reperfusion. En effet, lors de la reperfusion après une période d'ischémie, une production très importante de radicaux libres dérivés de l'oxygène est observée qu va provoquer des dégâts aux divers constituants de la cellule affaiblie par la période d' ischémie notamment par le manque d'énergie (ATP) . Cette production accrue de radicaux libres a été bien mise en évidence par Me Cord J.M. (1985, N. Engl . J. Med. , 312: 159-163). Elle est due à l'activation de la xanthme oxydase pendant la période d' ischémie et à sa très grande activité lors de la reperfusion. Ainsi les molécules anti-oxydantes comme les flavonoïdes ont un effet bénéfique sur le processus d'ischémie reperfusion puisqu'elles protègent le tissu contre cet excès de radicaux libres (Reddy D.S. et al., 1995, Drugs of today, 31: 335-349) .
Cependant, de nombreux extraits de plantes sont constitués de mélange de nombreuses macromolécules complexes, et la présence sur certaines d'entre elles de structures de type flavonoïde connues pour leurs propriétés anti-oxydantes a occulté la possibilité pour ces extraits ou ces molécules d'une éventuelle présence d'une activité anti-ischémique propre, c'est-à-dire indépendante du processus de réoxygénation.
L'activité des flavonoïdes sur l'ischémie et la diminution de l'impact du myocarde est due à cette activité de contrôle des dérivés actifs de l'oxygène (Reddy et al., 1995, Drugs of today, 31: 335-349; DE-3623255, 0X0 Chimie GMBH, 1988) . La Troxerutme a notamment été utilisée comme molécule anti -oxydante permettant de protéger le coeur pendant le processus d' ischémie reperfusion (Blasug I.E. et al., 1987, Biomed. Biochim. Acta, vol. 46: 5539- 544; XP 002052079 et Olszenski A.J., 1991, Atherosclerosis, 88: 97-98) .
De même la diosmine bloquant la formation de radicaux libres par la Xanthine oxydase (qui se produisent lors de la reperfusion après l'ischémie) a été utilisée dans ce sens comme pouvant protéger durant l'ischémie
(Bouskela E. et al., 1997,48: 33-37; Int. J. Microcirc.
Clin. Exp., 1995, 15: 293-300; Debbarre B. et al., 1995, Int. J. Microcirc. Clin. Exp., 15 suppl . I: 27-33).
Les rutosides ont aussi été testés pour leur activité anti-ischémique avec succès. C'est ainsi qu'il réduisent la taille de l'impact dans des animaux sujets à une occlusion artérielle (Zale ski A. et al., Am. J. Cardiol . , 1985, 56: 974-977), et soulagent également les patients avec une ischémie des membres inférieurs (Milliken J.C., Vasa, 1974, 3: 203-206).
La Naftoquinone, qui est connue pour son activité anti-aggrégante des plaquettes, peut être utilisée pour inhiber la formation du Thrombus lors des thromboses (EP-A-0631777) .
La mise en évidence de cette activité ne constitue pas une activité anti-ischémique en tant que telle mais une action sur une des causes de la thrombose à savoir l'agrégation des plaquettes.
Buts de l'invention
La présente invention vise à fournir un nouveau procédé thérapeutique et/ou prophylactique de l'ischémie et/ou des pathologies associées à l'ischémie.
Un but particulier de la présente invention vise a obtenir un procédé utilisant des agents thérapeutiques non ou peu toxiques, présentant peu ou pas d'effets secondaires, et dont la synthèse ou l'extraction à partir de produits vivants, en particulier à partir de plantes, soit simple et peu coûteuse.
Eléments caractéristiques de l'invention
La présente invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique, comprenant un véhicule pharmaceutique et une quantité suffisante d'un composé actif choisi parmi le groupe constitué par les citroflavonoïdes, 1 ' ail-rutoside, la troxérutine, la coumarine, la diosmine, les o- ( -hydroxyéthyl) rutosides, les extraits de Mélilot et de rutoside, le tribenoside, 1 ' hespéridine methylchalcone, l'extrait de marron d'Inde, le naftazone, 1 ' esculoside , l'aescine, les oligomères procyanidoliques, les extraits de ruscus et d' hespéridine methylchalcone, les ruscosides, les extraits de petit houx et cassis, les extraits d' anthocyanodisiques de myrtilles, les principes actifs isolés de ces composés et/ou un mélange d'entre eux, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de 1 ' ischémie et/ou des pathologies associées à l'ischémie.
Les composés actifs mentionnés ci-dessus sont des produits généralement isolés de plantes et/ou des extraits de plantes, commercialisés par différentes firmes pharmaceutiques sous différentes marques. Ces différents composés actifs, identifiés par leur marque et les sociétés qui les commercialisent, sont repris dans le tableau 1 ci- dessous . Tableau 1 : Composés actifs de la composition selon 1 ' invention
Figure imgf000007_0001
Le tableau 2 reprend les composés actifs de la composition selon l'invention, qui ont déjà été montrés comme pouvant protéger dans le processus d'ischémie reperfusion. Tableau 2 ; Composés actifs de la composition selon l'invention, qui ont dé à été montrés comme pouvant protéger dans le processus d'ischémie reperfusion
Figure imgf000008_0001
De tels composés actifs ainsi que leur posologie et leur forme d'administration préférée, sont décrits également dans les documents "Répertoire commenté des médicaments" (Centre Belge d'Information Pharmaco- Thérapeutique, Bruxelles, 1994) et Vidal 1997 (éd. Du Vidal, 33 Av. de Wagram, Paris, France) .
On entend par "principe actif isolé d'un composé actif de l'invention", la partie active ayant un effet thérapeutique et/ou prophylactique vis-à-vis de sa cible biochimique telle que décrite ci-dessous, et susceptible d'avoir des propriétés comparables et/ou améliorées dans le domaine thérapeutique et/ou prophylactique à celles du composé actif décrit ci-dessous. Les principes et composés actifs de l'invention sont également caractérisés par un "effet protecteur" sur les complexes protéiniques de la membrane mitochondriale interne, c'est-à-dire que les principes et composés actifs de l'invention sont capables d'augmenter le RCR (Respiratory Control Ratio) , qui représente le contrôle respiratoire mitochondrial , d'un patient. Le RCR représente le rapport entre la consommation d'oxygène en présence de substrats endogènes (glutamate / malate) et la consommation après phosphorylation de l'ADP en ATP, tel qu'il sera illustré ci-dessous.
Par ce mécanisme d'action, les produits de l'invention permettent de protéger le patient de l'ischémie ou des conséquences de l'ischémie. Les composés et principes actifs de l'invention sont donc caractérisés à la fois par un effet prophylactique et/ou thérapeutique.
De préférence, les produits de l'invention ont un effet protecteur sur le complexe I ou III de la chaîne de transport d'électrons des mitochondries, et/ou sur le complexe proteinique adénine translocase tel qu'illustré ci-dessous.
Les composés actifs préférés de 1 ' invention sont 1 ' hespéridine methylchalcone, l'aescine, les oligomères procyanidoliques et les extraits d' anthocyanodisiques de myrtille, qui sont caractérisés par des propriétés particulièrement avantageuses et inattendues dans le traitement de l'ischémie, des pathologies associées à l'ischémie, à un déficit énergétique et aux déficiences liées au vieillissement. On entend par "quantité suffisante d'un principe ou composé actif", une quantité suffisante de ce principe ou de ce composé actif pour traiter, soulager, dissiper ou atténuer les symptômes ou les dysfonctionnements du corps humain ou animal associés aux maladies susmentionnées et/ou pour prévenir ou diminuer la possibilité d'en être atteint. Par conséquent, l'application du traitement thérapeutique susmentionné est relative à un traitement prophylactique ou un traitement curatif desdites maladies. Le pourcentage de ce composé actif peut varier selon de très larges gammes, uniquement limitées par la tolérance et le niveau d'acceptation du composé par le patient. Ces limites sont en particulier déterminées par la fréquence d'administration.
De préférence, les dosages sont les doses généralement utilises de ces produits dans le traitement des maladies variqueuses, tels que décrits dans le document "Répertoire commenté des médicaments, Centre Belge d'Information Pharmacothérapeutique, Bruxelles (1994)" et dans le document "Médicaments utilisés pour le traitement symptomatique des affections veineuses périphériques,
Annexe des folia "pharmacotherapeutica, Ministère Belge de la Santé Publique et de l'Environnement, Commission de Transparence (juin 1994)". A titre d'exemple, le produit aescine vendu sous la marque Reparu ® est présenté sous forme de dragées d'un dosage de composé actif de 20 mg dans une composition galénique de 100 mg. Le véhicule pharmaceutique utilisé varie selon le mode d'administration choisi (intraveineux, intramusculaire, oral, etc.) et peut comporter différentes formes telles que des tablettes, enrobées ou non enrobées, des pilules, des capsules, des solutions, des sirops, etc. Les compositions pharmaceutiques seront préparées selon des procédés généralement utilisés par les galéniciens et les pharmaciens, et peuvent comprendre tout type de véhicule pharmaceutique adéquat, solide, liquide et/ou gazeux (y compris de l'eau), non ou peu toxiques.
La composition pharmaceutique selon l'invention peut également comporter un adjuvant ou un autre composé pharmaceutique connu de l'homme du métier pour ses effets thérapeutiques et/ou prophylactiques sur les maladies susmentionnées ou pour ses propriétés susceptibles de diminuer les effets secondaires associés au composé actif présent dans la composition pharmaceutique de 1 ' invention.
De plus, la biodisponibilité des composés actifs de l'invention au niveau de l'organisme, notamment du fait de leur possible résorption et de leur passage dans des tissus cibles à protéger, peut être améliorée par des techniques de conditionnement et d'enrobage et/ou de "drug • targetting" bien connues de l'homme de l'art.
On entend par "ischémie (partielle ou totale) ou pathologies associées à l'ischémie", les maladies vasculaires choisies parmi le groupe constitué par l'infarctus du myocarde, l'ischémie cérébrale, l'insuffisance veineuse chronique, les athériopathies, c'est-à-dire des lésions dues à l'athérosclérose affectant les artères des patients, le phénomène de Raynaud lié à des vasospasmes conduisant à une vasoconstriction des artères, les ulcères, l'altération de la perméabilité capillaire, la fragilité des capillaires, les cicatrisations, les altérations de la peau, les défauts rétiniens d'origine ischémique, la baisse d'acuité auditive d'origine ischémique, les troubles associés aux séjours en haute altitude, l'angine de poitrine engendrée par de courts moments d'obstruction coronarienne, l'hypertension pulmonaire, l'ischémie hépatique, la maladie de Parkinson, les myopathies et les syndromes associés à des problèmes vasculaires tels que le diabète, où une hypertension et une altération du flux sanguin apparaissent dans les membres inférieurs. Ces maladies et pathologies liées à l'ischémie sont bien connues des cliniciens et médecins, qui peuvent adapter l'utilisation de la composition pharmaceutique pour le traitement et/ou la prévention des symptômes et dysfonctionnements du corps humain ou animal associés aux maladies susmentionnées et/ou pour prévenir ou diminuer la possibilité d'en être atteint.
Un autre aspect de la présente invention concerne l'utilisation de la composition pharmaceutique selon 1 ' invention dans le cas de diminution de la production d'énergie par les cellules diverses et différenciées, associée au vieillissement. C'est le cas de défauts intellectuels d'un sujet âgé, du syndrome vertigineux et de la baisse d'adaptation perspective due à une modification de la régulation du métabolisme.
Un dernier aspect de la présente invention concerne l'utilisation de la composition pharmaceutique selon l'invention dans le domaine des transplantations.
Ladite composition pharmaceutique peut être utilisée directement sur le patient ou destinée à un traitement ex vivo du malade, dans lequel un organe, un tissu et/ou un liquide physiologique tel que le sang ou le sérum, provenant du patient lui-même ou d'un autre patient humain ou animal, est traité par l'adjonction de ladite composition pharmaceutique selon l'invention directement à l'organe, au tissu ou au liquide physiologique préalablement à son administration au patient. Cette application concerne en particulier le domaine des transplantations cardiaques. La présente invention concerne également un procédé de traitement thérapeutique et/ou prophylactique de 1 ' ischémie et/ou des pathologies associées à 1 ' ischémie ou à un déficit énergétique ainsi que les déficiences liées au vieillissement, comme les défauts intellectuels du sujet âgé, le syndrome vertigineux ou la baisse d'adaptation en perspective due à une modification des régulations du métabolisme, d'un patient, dans laquelle on administre audit patient la composition pharmaceutique selon l'invention de manière à traiter, soulager, dissiper ou atténuer les symptômes ou dysfonctionnements du corps humain ou animal associés aux maladies susmentionnées et/ou pour prévenir ou diminuer la possibilité d'en être atteint. Cette administration s'effectue selon les modes bien connus de l'homme de l'art, en particulier ceux appliqués pour le traitement des maladies variqueuses.
Ces effets prophylactiques et/ou thérapeutiques sont notamment décrits dans les exemples joints en annexe," en référence aux figures, donnés à titre d'illustration non limitative de l'objet de l'invention.
Brève description des figures
La figure 1 représente de manière schématique la cascade d'activation de la cellule endothéliale par l'hypoxie ainsi que ses conséquences au niveau de l'adhérence et de l'activation des neutrophiles .
La figure 2 représente de manière schématique la cascade d'activation des cellules endothéliales par l'hypoxie et ses conséquences au niveau de la paroi vasculaire . La figure 3 représente la mesure de l'activité respiratoire des mitochondries en fonction de l'addition de différents composés actifs.
La figure 4 représente de manière schématique la chaîne des transporteurs d'électrons au niveau de la membrane mitochondriale interne.
Exemples
Les cellules endothéliales (CE) , de par leur localisation à l'interface sang-tissu, sont responsables du maintien de 1 ' homéostasie vasculaire. Elles remplissent ainsi toute une série de fonctions et interagissent constamment avec les leucocytes circulants et les cellules musculaires lisses (CML) de la média. Toute perturbation de leur métabolisme peut donc entraîner des altérations du fonctionnement des tissus sous-jacents .
Parce qu'elles sont localisées à l'interface sang-tissu, les CE sont les premières à souffrir de toute modification du flux sanguin et notamment d'une diminution de celui-ci lors des stases, qui conduisent à un appauvrissement de l'apport en oxygène et en nutriments aux tissus (Hinsha et al . , 1988; Tsao et al . , 1990).
L'hypoxie, qui peut notamment résulter d'une telle stase, induit une activation importante des CE qui libèrent des médiateurs de l'inflammation capables d'activer les neutrophiles et d'en induire l'infiltration ainsi que des facteurs de croissance pour les CML. Cette cascade d'événements conduit finalement à des modifications structurelles et fonctionnelles de la paroi veineuse. Effet de 1 ' hypoxie sur les fonctions endothéliales
Afin d'étudier les modifications du métabolisme des CE lorsque l'approvisionnement en oxygène est réduit, on incube in vi tro des CE isolées à partir de la veine ombilicale humaine sous hypoxie. Dans ces conditions expérimentales, on n'observe pas de mortalité des CE pendant les deux premières heures d'incubation. Par contre, d'importantes modifications de leur métabolisme sont observées : les CE sont fortement activées par l'hypoxie de manière similaire à l'activation initiée par la thrombine ou l'histamine.
Le premier signe de cette activation est une augmentation de la concentration cytosolique en calcium [Arnould et al . , 1992] . Cette augmentation est liée à une diminution de la concentration en ATP. Le calcium est un messager secondaire important dans toutes les cellules.
Dans les CE, il est notamment capable d'activer la phospholipase A2 , première enzyme d'une voie métabolique conduisant à la synthèse de médiateurs de l'inflammation. Cette activation conduit à une synthèse accrue de prostaglandines [Michiels et al . , 1993]. Elle induit également la synthèse des facteurs activateurs des plaquettes (Platelet Activating Factor (PAF) ) , qui est un médiateur inflammatoire très puissant [Arnould et al . , 1993] .
L'hypoxie entraîne donc une activation importante des CE qui libèrent alors des prostaglandines et synthétisent du PAF en grande quantité. Cette voie d'activation est résumée à la figure 1. Cette synthèse de médiateurs inflammatoires peut avoir des conséquences importantes sur 1 ' homéostasie vasculaire en modulant les fonctions des différents types cellulaires avec lesquels les CE sont en contact .
Afin de visualiser plus en détail quelles pourraient être ces conséquences, on étudie l'adhérence d'un type de leucocytes particuliers, les polymorphonucléaires neutrophiles (PMN) . In vi tro, lorsque des CE sont soumises à une hypoxie, leur adhésivité pour les PMN augmente fortement. Cette adhérence est en partie due à la synthèse de PAF par les CE activées par l'hypoxie [Arnould et al . , 1993] . Non seulement les PMN deviennent adhérents aux CE hypoxiques, mais cette adhérence est responsable de leur activation [Arnould et al . , 1994] (figure 1) .
Il est également connu que les CE synthétisent des molécules vasoactives qui modulent les fonctions des CML. Les expériences suggèrent que les CE activées par un manque d'oxygène libèrent différents facteurs mitogéniques pour les CML (prostaglandme F2a e basic fibrosbiast growth factor) , ce qui induit la prolifération de ces cellules [Michiels et al . , 1994] .
Origine présumée de la maladie veineuse
Au vu des résultats décrits en utilisant le modèle expérimental où des CE sont exposées m vi tro à une hypoxie, l'origine des pathologies susmentionnées semble basée sur une cascade d'événements initiée par cette hypoxie et qui conduit finalement aux modifications structurelles et fonctionnelles observées dans les systèmes vasculaires . La figure 2 illustre cette hypothèse. La stase veineuse puisqu'elle perturbe la circulation sanguine engendre une diminution de l'apport en oxygène et donc une hypoxie. Cette hypoxie peut activer les CE qui forment la première couche de la paroi veineuse. Ces cellules libèrent alors différentes molécules inflammatoires et mitogéniques . Les molécules inflammatoires sont capables d'induire l'adhérence de certains leucocytes. Cela est vrai non seulement pour les CE en culture mais également pour 1 ' endothélium d'une veine humaine complète que ce soit une veine ombilicale [Arnould et al . , 1995] ou une veine saphène. De plus, lors du processus d'adhérence, les neutrophiles sont activés et peuvent relarguer proteases et radicaux libres. Ces molécules sont connues pour avoir la capacité de dégrader de nombreuses molécules biologiques dont les composants de la matrice extracellulaire comme le collagène . D'autre part, les CE activées par l'hypoxie synthétisent aussi des facteurs mitogènes pour les CML qui en induisent la prolifération. De plus, on sait que les CML qui prolifèrent sont dans un phénotype synthétique au contraire du phénotype contractile normalement présent dans la paroi de veines normales. Lorsqu'elles sont synthétiques, les CML synthétisent plus de composants de la matrice extracellulaire et perdent l'expression des filaments contractiles. Prolifération et synthèse accrue des composants de la matrice extracellulaire conduisent à 1 ' épaississement de la paroi veineuse alors que la perte des filaments d'actine rend compte de la perte de la contractilité globale de la veine.
A partir des résultats expérimentaux obtenus sur le modèle des CE exposées à une hypoxie, une nouvelle hypothèse concernant l'origine des pathologies susmentionnées est proposée : ce serait une cascade d'interactions cellulaires faisant intervenir leucocytes et SML et initiée par l'activation des CE par la stase veineuse qui conduirait finalement aux modifications structurelles et fonctionnelles observées.
Mécanisme biochimi<que d 1 action des composés actifs
Avec les composés de l'invention, on observe par exemple une inhibition de la diminution du contenu en ATP, de l'activation de la phospholipase A2 et de l'adhérence des PMN induites par l'hypoxie. Ils sont aussi capables d'inhiber l'adhérence des PMN à 1 ' endothélium d'une veine ombilicale humaine complète lorsque celle-ci est incubée dans des conditions hypoxiques. Ces résultats indiquent clairement une action protectrice importante de ces composés sur 1 ' endothélium soumis à une hypoxie. L'inhibition par ces médicaments de la
•cascade d'activation des CE induite par l'hypoxie est due à leur effet inhibiteur de la chute du contenu en ATP. Cette diminution est l'événement initiateur de l'activation des
CE car il est directement couplé à une entrée d'ions calcium dans la cellule.
Ces composés peuvent maintenir le contenu en ATP des CE sous hypoxie selon deux hypothèses envisageables : soit les composés activent la glycolyse, soit ils préservent l'activité respiratoire mitochondriale. Les Inventeurs ont découvert que ces composés n'activent pas la glycolyse dans les CE soumises à une hypoxie mais plutôt qu'ils retarderaient l'activation de la glycolyse directement induite par l'hypoxie. Ces résultats suggèrent qu'ils pouvaient agir au niveau de la mitochondrie en maintenant plus longtemps une activité respiratoire sous hypoxie. Cette hypothèse est confirmée en mesurant l'activité respiratoire exprimée par le contrôle respiratoire (RCR) (figure 3) de mitochondries de foie de rats traités per os .
Effet du bilobalide sur les mi tochondries du cerveau dans des condi tions normales
Différentes concentrations de composés actifs de l'invention (bilobalide) ont été testées sur le RCR des mitochondries isolées à partir du cerveau de rats. Cinq concentrations ont été utilisées : 4, 6, 8, 10 et 12 mg/kg de patient (rat) traité. Les rats ont reçu ces doses de bilobalide per os pendant 14 jours. Les mitochondries ont été isolées suivant la méthode décrite par Nowicki et al.
(J. Cérébral Blood Flow and Métabolism, 2, pp. 33-40
(1982)). La respiration mitochondriale est mesurée dans une électrode à oxygène de Clark reliée à un enregistreur. Le RCR représente le contrôle respiratoire. Il représente le rapport entre la consommation en oxygène en présence de substrats endogènes (glutamate/malate) et la consommation après phosphorylation de l'ADP en ATP. Cette technique a été développée par Chance et Williams (Nature, 175, pp. 1120-1121 (1955) ) . On obtient en effet dose-dépendant avec une augmentation du RCR de 3,7 pour les contrôles à un RCR de 4,6 pour des concentrations de 8 et 10 mg/kg. On obtient un maximum de 24% d'augmentation à 10 mg/kg. Ces résultats montrent bien une protection de ce produit sur la respiration mitochondriale.
Effet du bilobalide sur les mi tochondries du cerveau en si tuation d ' ischémie Une ischémie de 15 minutes a été réalisée sur des rats contrôles et des rats traités avec des composés actifs de l'invention (bilobalides) pendant 14 jours. L'ischémie est réalisée par décapitation. Les rats ont été traités per os avec des doses de bilobalide de 10 mg/kg pendant 14 jours. Lorsque le RCR est mesuré en présence de glutamate/malate pour une ischémie de 15 minutes, on observe un RCR de 3 pour les contrôles pour un RCR de 3,9 pour les rats traités. Le composé actif possède donc une action de protection sur la diminution de l'activité respiratoire induite par l'ischémie. Cette protection se manifeste au niveau de l'activité du complexe I et de la chaîne de transport des mitochondries. Le taux de contrôle respiratoire mesuré en présence de glutamate/malate reflète indirectement l'activité du complexe I de la chaîne de transfert d'électrons.
La mesure sur le complexe I des mitochondries a été réalisée par une sonication préalable des mitochondries afin de permettre l'accès des substrats de dosage au complexe I. Celui-ci est dosé suivant la réduction du ferricytochrome C à 550 nm. La suspension de mitochondries se trouvant dans un tampon phosphate de K à 25 nM, pH 7,4, contenant du MgCl2, 10 μM de cytochrome C et
2,5 mg/ml d'albumine bovine est soniquée 30 secondes à
0 °C. On ajoute 2 mM de KCW et la réaction est démarrée par ajout de 7,5 mM NADH. Les mitochondries sont incubées à
37 °C et l'on suit la réduction du ferricyanure à 550 nm. Une correction est apportée pour la réduction du cytochrome
C en présence de Rotenone qui inhibe le complexe I . Les résultats sont exprimé en μmole de ferricytochrome C réduit par minute.
L'activité du complexe I a été mesurée sur des mitochondries de rats traités 14 jours avec 10 mg/kg de bilobalide per os et après une ischémie de 15 minutes du cerveau. On obtient pour les rats contrôles une activité de 36 mU/mg de protéine alors que les mitochondries de rats traités montrent une activité de 44 mU/mg de protéine. On constate donc une protection importante de l'activité du complexe I des mitochondries. Une même protection du complexe I est aussi observée sur des mitochondries isolées de cerveau de rats n'ayant pas subi de période d'ischémie.
Effet du bilobalide sur les mi tochondries du foie Le composé actif de l'invention (bilobalide) à des concentrations de 8 mg/kg de patient (rat) a été administré per os à des rats pendant 14 jours. Les mitochondries du foie de ces rats ont été isolées selon la méthode décrite par Remacle (J. Cell. Biol . 79, 291, 1978). L'activité respiratoire des mitochondries de rats traités a montré un RCR de 13,25 comparé à un RCR de 7,6 pour les rats témoins. Une ischémie de 10 minutes par perfusion a été réalisée sur les foies dans un milieu constitué de NaCl 0,137 M, KC1 5,4 mM, MgS04 0,8 mM, glucose 11 mM, Na2HP03 0,34 mM, NaHC03 24,4 mM, KH2P04 6,35 mM et bilobalide 8 mg/1. Le milieu est dégazé préalablement sous une atmosphère contenant 95% de N2 et 5% de CO2. Les mitochondries sont isolées et leur activité respiratoire déterminée . Pour les témoins, les rats ont reçu de l'eau pendant 14 jours et les foies perfusés avec la même solution que les tests. Un RCR de 5,24 a été observé pour les mitochondries de rats traités et de 3,73 pour les rats témoins . Ces résultats démontrent que le composé actif de l'invention (bilobalide) possède une activité anti- ischémique qui se révèle à la fois in vi tro (CE soumises à une hypoxie) et in vivo (ischémie hépatique et cérébrale sur rats traités) et que cette activité est due au moins en partie à une protection des mitochondries qui augmentent leur activité respiratoire et donc leur synthèse d'ATP.
Chacun des composés actifs de l'invention comme le bilobalide peut augmenter le RCR de mitochondries isolées à partir de foie de rats non traités lorsque celles-ci sont préincubées 1 heure en présence de ces médicaments. Ils peuvent donc agir directement sur les mitochondries. Il est très intéressant de noter qu'à partir de ces résultats, on peut séparer les médicaments en deux classes différentes : l'extrait de mélilot, l'extrait de Ruscus, les oligomères procyanoliques et les hydroxyethylrutosides qui augmentent le RCR en augmentant le stade 3 de la respiration (classe II) alors que le bilobalide, l'aescine, la naftoquinone et la diosmine qui constituent les médicaments de la classe I augmentent le
RCR en diminuant le stade 4 de la respiration (voir tableau 3) .
Tableau 3 ; Effet des médicaments sur la protection des mitochondries
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Différents sites d'action semblent donc être impliqués et conduisent à augmenter l'activité respiratoire mitochondriale et ainsi à diminuer le contenu en ATP pendant l'hypoxie.
Le processus de la phosphorylation oxydative de l'ATP est un processus complexe faisant intervenir différents complexes enzymatiques ou transporteurs -d'électrons générant un gradient de protons (complexes I, III, IV), l'ATP synthase (complexe V) directement responsable de la synthèse d 'ATP et 1 ' adénine translocase qui est le transporteur nécessaire à l'importation d 'ADP et à l'exportation de l'ATP (figure 4) . Afin de mettre en évidence quelle pourrait être la cible enzymatique de ces médicaments, chaque complexe a été inhibé par un inhibiteur spécifique et on a étudié si ces préparations pouvaient relever cette inhibition tout en mesurant le RCR. Les résultats montrent qu'aucun de ces médicaments n'a d'effet sur les complexes IV et V. Par contre, les médicaments de la classe I qui augmentent le RCR en diminuant le stade 4 protègent fortement le complexe III et dans une moindre mesure le complexe I (voir tableau 4) . Tableau 4 Effet protecteur des médicaments de la classe sur les complexes et III des mitochondries
Figure imgf000024_0001
0,5 mM Amytal 0,75 μM Antimycine A
Le complexe I des mitochondries a été inhibé à 58% par la présence d'Amytal à 0,5 mM. Dans ces conditions, la présence des molécules aux concentrations indiquées (incubation 60 minutes) montre une inhibition nettement moins prononcée qui a été exprimée en pourcentage de protection par rapport aux mitochondries sans médicament, considérées comme ayant 0% de protection.
Par ailleurs, en mesurant directement l'activité de 1 ' adénine translocase, on a montré que les médicaments de la classe II qui augmentent le stade 3 de la respiration augmentent l'activité de ce transporteur (voir tableau 5) . Tableau 5 Effet des médicaments de la classe II sur l'activité de 1 ' adénine translocase des mitochondries
Figure imgf000025_0001
L'effet des médicaments a été réalisé sur l'activité de 1 ' adénine translocase des mitochondries mesurée par le transport d'ADP (C14) dans la mitochondrie pendant 45 secondes.
Par ailleurs, l'action protectrice du cyclo 3 sur le RCR des mitochondries est liée à l'augmentation du
'RCR des mitochondries mais provient sans doute de son effet protecteur sur le découplage des mitochondries. En effet en présence de cyclo 3, on observe une meilleure résistance des mitochondries au découplage par le mCCP à 0,5 et 1 μM cet effet protecteur de l'ordre de 20 %.
Une autre propriété intéressante des composés de l'invention est que l'on peut obtenir un effet synergique par la combinaison de différentes molécules agissant sur différentes cibles, par exemple, une molécule agissant sur les complexes I et III qui se traduit par une diminution du stade 4 de la respiration mitochondriale et une ou plusieurs molécules agissant sur 1 ' adénine translocase qui se traduit par une augmentation du stade 3 de la respiration mitochondriale. La double protection ainsi obtenue donne un résultat global avantageux et inattendu, puisqu'il dépasse la protection maximale possible avec chacun des composés . Deux cibles enzymatiques des composés actifs ont été identifiées. L'action des composés sur ces deux cibles a comme conséquence d'augmenter la production d'ATP par les mitochondries et d'empêcher que cette production ne diminue dans des conditions ischémiques . Ainsi, ils protègent les cellules des conséquences d'un déficit énergétique qui pour les CE peut conduire à leur activation, au recrutement, à l'adhérence et à l'activation de leucocytes et à la prolifération de CML (figure 2) . Ces molécules ont toutes comme propriété de maintenir le taux de production de l'ATP des mitochondries élevé même dans des situations non physiologiques comme les périodes d'ischémie ou de diminution de ces activités mitochondriales dues à l'âge ou à des pathologies associées au vieillissement, permettant leur application dans ces différentes pathologies.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant un véhicule pharmaceutique adéquat et un composé actif choisi parmi le groupe constitué par les citroflavonoïdes, 1 ' ail-rutoside, la troxérutine, la coumarine, la diosmine, les o-(- hydroxyéthyl) rutosides, les extraits de Mélilot et de rutoside, le tribenoside, 1 ' hespéridine methylchalcone, l'extrait de marron d'Inde, le naftazone, 1 ' esculoside, l'aescine, les oligomères procyanidoliques, les extraits de ruscus et d ' hespéridine methylchalcone, les ruscosides, les extraits de petit houx et cassis, les extraits d' anthocyanodisiques de myrtilles, les principes actifs de ces composés et/ou un mélange d'entre eux, agissant sur les complexes protéiniques de la membrane mitochondriale interne d'un patient, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de l'ischémie et/ou des pathologies associées à l'ischémie ou à un déficit énergétique.
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les pathologies associées à 1 ' ischémie sont choisies parmi le groupe constitué par l'infarctus du myocarde, l'ischémie cérébrale, l'insuffisance veineuse chronique, les athériopathies, c'est-à-dire des lésions dues à l'athérosclérose affectant les artères des patients, le phénomène de Raynaud lié à des vasospasmes conduisant à une vasoconstriction des artères, les déficits rétiniens d'origine ischémique, la baisse d'acuité auditive d'origine ischémique, les troubles dus à un séjour en haute altitude, les ulcères, l'altération de la perméabilité capillaire, la fragilité capillaire, les cicatrisations, les altérations de la peau, l'angine de poitrine engendrée par de courts moments d'obstruction coronarienne, l'hypertension pulmonaire, l'ischémie hépatique, la maladie de Parkinson, le diabète et/ou les transplantations cardiaques.
3. Procédé de traitement ex vivo d'un patient, de préférence un patient humain, dans lequel un organe, un tissu et/ou un liquide physiologique provenant dudit patient ou d'un autre patient humain ou animal est traité par l'adjonction, à l'organe et/ou au tissu préalablement à son implantation sur le patient, d'une composition pharmaceutique comprenant un véhicule pharmaceutique adéquat et un composé actif choisi parmi le groupe constitué par les citroflavonoïdes , 1 ' ail-rutoside, la troxérutine, la coumarine, la diosmine, les o-(- hydroxyéthyl) rutosides, les extraits de Mélilot et de rutoside, le tribenoside, 1 'hespéridine methylchalcone, l'extrait de marron d'Inde, le naftazone, 1 ' esculoside, l'aescine, les oligomères procyanidoliques, les extraits de ruscus et d ' hespéridine methylchalcone, les ruscosides, les extraits de petit houx et cassis, les extraits d' anthocyanodisiques de myrtilles, les principes actifs de ces composés et/ou un mélange d'entre eux agissant sur les complexes protéiniques de la membrane mitochondriale interne d'un patient.
4. Procédé de traitement thérapeutique et/ou prophylactique de 1 ' ischémie et/ou des pathologies associées à l'ischémie ou à un déficit énergétique d'un patient, de préférence un patient humain, caractérisé en ce que l'on administre audit patient une composition pharmaceutique comprenant un véhicule pharmaceutique adéquat et un composé actif choisi parmi le groupe constitué par les citroflavonoïdes, 1 ' ail-rutoside, la troxérutine, la coumarine, la diosmine, les o-(- hydroxyéthyl) rutosides, les extraits de Mélilot et de rutoside, le tribenoside, 1 ' hespéridine methylchalcone, l'extrait de marron d'Inde, le naftazone, 1 ' esculoside, l'aescine, les oligomères procyanidoliques, les extraits de ruscus et d' hespéridine methylchalcone, les ruscosides, les extraits de petit houx et cassis, les extraits d' anthocyanodisiques de myrtilles, les principes actifs de ces composés et/ou un mélange d'entre eux, agissant sur les complexes protéiniques de la membrane mitochondriale interne d'un patient, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de l'ischémie et/ou des pathologies associées à l'ischémie ou à un déficit énergétique.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que les pathologies associés à 1 ' ischémie sont choisies parmi le groupe constitué par 1 ' infarctus du myocarde, l'ischémie cérébrale, l'insuffisance veineuse chronique, les athériopathies, c'est-à-dire des lésions dues à l'athérosclérose affectant les artères des patients, le phénomène de Raynaud lié à des vasospasmes conduisant à une vasoconstriction des artères, les déficits rétiniens d'origine ischémique, la baisse d'acuité auditive d'origine ischémique, les troubles dus à un séjour en haute altitude, les ulcères, l'altération de la perméabilité capillaire, la fragilité capillaire, les cicatrisations, les altérations de la peau, l'angine de poitrine engendrée par de courts moments d'obstruction coronarienne, l'hypertension pulmonaire, l'ischémie hépatique, la maladie de Parkinson, le diabète et/ou les transplantations cardiaques.
6. Utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant un véhicule pharmaceutique adéquat et un composé actif choisi parmi le groupe constitué par les citroflavonoïdes, 1 ' ail-rutoside, la troxérutine, la coumarine, la diosmine, les o-(- hydroxyéthyl) rutosides, les extraits de Mélilot et de rutoside, le tribenoside, 1 ' hespéridine methylchalcone, l'extrait de marron d'Inde, le naftazone, 1 ' esculoside, l'aescine, les oligomères procyanidoliques, les extraits de ruscus et d ' hespéridine methylchalcone, les ruscosides, les extraits de petit houx et cassis, les extraits d' anthocyanodisiques de myrtilles, les principes actifs de ces composés et/ou un mélange d'entre eux, agissant sur les complexes protéiniques de la membrane mitochondriale interne d'un patient, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de l'ischémie et/ou des pathologies associées à 1 ' ischémie ou à un déficit énergétique, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des déficiences liées au vieillissement comme les défauts intellectuels du sujet âgé, le - syndrome vertigineux ou la baisse d'adaptation perspective due à une modification de régulation des métabolismes .
7. Procédé de traitement thérapeutique et/ou prophylactique des déficiences liées au vieillissement d'un patient, en particulier d'un patient humain, tel que les défauts intellectuels du sujet âgé, le syndrome vertigineux ou la baisse d'adaptation perspective due à une modification de régulation des métabolismes, caractérisé en ce que l'on administre audit patient une composition pharmaceutique comprenant un véhicule pharmaceutique adéquat et un composé actif choisi parmi le groupe constitué par les citroflavonoïdes, 1 ' ail-rutoside, la troxérutine, la coumarine, la diosmine, les o-(- hydroxyéthyl) rutosides, les extraits de Mélilot et de rutoside, le tribenoside, 1 ' hespéridine methylchalcone, l'extrait de marron d'Inde, le naftazone, 1 ' esculoside, l'aescine, les oligomères procyanidoliques, les extraits de ruscus et d' hespéridine methylchalcone, les ruscosides, les extraits de petit houx et cassis, les extraits d ' anthocyanodisiques de myrtilles, les principes actifs de ces composés et/ou un mélange d'entre eux, agissant sur les complexes protéiniques de la membrane mitochondriale interne d'un patient, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de 1 ' ischémie et/ou des pathologies associées à 1 ' ischémie ou à un déficit énergétique.
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