WO1997033871A1

WO1997033871A1 - Nitrogenous tricyclic compounds and drugs comprising the same

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Publication number: WO1997033871A1
Application number: PCT/JP1997/000789
Authority: WO
Inventors: Mitsuaki Miyamoto; Tatsuya Yoshiuchi; Keizo Sato; Makoto Kaino; Masayuki Tanaka; Motohiro Soejima; Katsuhiro Moriya; Yoshinori Sakuma; Koji Yamada; Kokichi Harada; Yukio Nishizawa; Seiichi Kobayashi; Makoto Okita; Koichi Katayama
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1996-03-13
Filing date: 1997-03-13
Publication date: 1997-09-18
Anticipated expiration: 1998-09-13
Also published as: US20030171367A1; CA2248820A1; US20020103189A1; US6489336B2; NO984217D0; HUP9902342A3; EP0889037A1; CN1216982A; NO984217L; US6333322B1; HUP9902342A2; US6703388B2; AU1939997A

Description

明糸田書含窒素三環系化合物及びその医薬発明の背景本発明は、医薬として有用な含窒素三環系化合物およびその医薬並びにその製造法に関する ₃ 更に詳しくは I g Eレセプタ一 γと 7 2 k D aのタイ口シンキナ —ゼとの結合阻害作用が有効な疾患にに対する医薬として有用な新規含窒素三環系化合物に関する。

従来の技術：

ヒトの気管支喘息やアトピー性疾患は、複雑に絡み合った生体反応の結果として現れ'るが、その多くは抗原抗体反応がトリガ一となって、肥満細胞や好塩基球から遊離される種々の化学伝達物質が、気管支筋、肺血管などの平滑筋を収縮したり、末梢血管の透過性を更新するなどして生体に傷害を引き起こすことに起因すると考えられている。

肥満細胞や好塩基球から遊離される化学伝達物質としては、ヒスタミン、ロイコトリェン、プロスタグランジン、 T N F等が知られてる。このうちヒスタミンがヒトのァレルギ一性鼻炎や奪麻疹における最も重要な化学伝達物質であることはよく知られている。また、ロイコトリェンは、ロイコトリェン B <， C ₄及び口ィコトリェン D ₄等が含まれ喘息発作との関連が注目されてきた。

従来、ァレルギ一疾患の症状を予防または軽滅もしくは除去するための薬剤の開発は、これらの化学伝達物質の産生抑制 ·遊離抑制または化学伝達物質の作用に拮抗することを目標に展開されてきた。

その代表的な薬剤としては、 1 9 6 9年以来発売されているク口モグリク酸ナトリウム（商品名インタール）がある。

しかしながら、インタール（商品名）に代表される従来の抗アレルギー剤は、インビトロの化学伝達物質遊離抑制濃度とインビボの遊離抑制濃度の間に解離がみられるとともに、患者によって感受性差が大きく、作用機序の点で不明な部分も多い。

ァレルギ一疾患に深く関わりを持つ肥満細胞及び好塩基球は細胞膜上に IgE 抗体に対する高親和性受容体 Fc _f RI を持ち、この受容体に結合した IgE 抗体は対応する多価抗原とのクロスリンクの結果初めて細胞内のシグナル伝達機構を活性化する。細胞内シグナル伝達機構の活性化によりヒスタミンの遊離あるいは口ィコトリェン類やプロスタグランジン類などのプロスタノィドが生成遊離して、いわゆるアレルギー症状の発現へと結びついてゆくと考えられている。また産生された TNF , インタ一ロイキン類などのサイトカインは、他の細胞との相互作用を介して疾患の慢性化などに関与していると考えられている。

本発明者は、このような実情に鑑み肥満細胞や好塩基球からの化学伝達物質の遊離に際し、細胞内シグナル伝達機構活性化の初期段階に位置する非受容体タイプのタイ口シンキナーゼの活性化に着目した。このタイ口シンキナーゼは I g E レセプター ₇鎖のタイ口シンがリン酸化された活性化モチーフ（T AM) 領域と結合することにより活性化することが知られている。この結合を阻害することにより 7 2 k D aのタイロキシンキナーゼの活性化を阻害すれば、 I g E抗体依存性の肥満細胞及び好塩基球の細胞内シグナル伝達機構の活性化ひいては上記化学伝達物質の遊離を阻害することができる。本発明者は下記の一般式（I ) で示される含窒素三環系化合物が所期の目的を達成することを見いだし、本発明を完成させた。発明の開示本発明の目的は、喘息、アレルギ一性 *炎、アトピー性皮膚炎、奪麻疹、枯れ草熱、消化管アレルギー、食品アレルギーなどの予防又は治療として有効な新規ァクリドン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩を提供することであり、更にもう一つの目的は該化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬を提供することである。

即ち、本発明は下記一般式（！）で示される含窒素三澴系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩である

一般式（ I )

{式中、 R R ^:、 R ³、 R \ R ⁵、 R R ^Tおよび R ⁸は、互いに同一または相異なり、水素原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、ハコゲン原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシク口アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基、ァシル基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテコアリ一ル基、シクロアルキルアルキル基、水酸基で置換されているアルキル基、アルコキシァルキル基、保護基を有していてもよいカルボキシアルキル基、置換基を有していてもよぃァリールアルキル基、置換基を有していてもよいへテロァリ一ルアルキル基、シァノアルキル基、ァシルアルキル基、置換基を有していてもよい力ルバモイルアルキル基、ハロゲン置換されていてもよいアルケニル基、ヒドロキシァルケニル基、アルコキシアルケニル基、保護基を有していてもよいカルボキシァルケニル基、置換基を有していてもよいァリールアルケニル基、置換基を有していてもよいへテロアリールアルケニル基、シァノアルケニル基、ァシルァルケ二ル基、置換基を有していてもよい力ルバモイルァルケニル基、ハロゲン置換されていてもよいアルキニル基、ヒドロキシアルキニル基、アルコキシアルキニル基、保護基を有していてもよいカルボキシアルキニル基、置換基を有していてもよいァリールアルキニル基、置換基を有していてもよいへテロアリールアルキニル基、シァノアルキ-ル基、ァシルアルキニル基、置換基を有していてもよいカルバモィルアルキ-ル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、保護基を有していてもよいカルボキシアルコキシ基、置換基を有していてもよいァリ一ルアルコキシ基、置換基を有していてもよいへテロアリールアルコキシ基、式— A-NR³R¹⁰ [式中、 Aは置換基を有していてもよいアルキレン鎖、置換基を有していてもよいアルケニレン鎖、置換基を有していてもよいアルキニレン鎖または単結合を意味する- R^sおよび R^{l tJ}は、互いに同一または相異なり、水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基またはァシル基を意味する。更に、 R^sおよび R'°はこれらが結合している窒素原子と一緒になつて、他に窒素原子、酸素原子またはは硫黄原子を有していてもよぃ澴を形成していてもよい。 ] で示される基または式

(

— B— S— R'¹

[式中、 Bは置換基を有していてもよいアルキレン鎖、置換基を有していてもよいアルケニレン鎖、置換基を有していてもよいアルキニレン鎖または単結合を意味するつ R¹¹は、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基または低級ァルキで置換されていてもよいアミノ基を意味する。 _xは、 0から 2までの整数を意味する。 ] で示される基を意味するつ

R\ R²、 R^:、 R\ R⁵、 R\ R⁷および R^sの隣り合う 2個は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成してもよい。この環は、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を包含していてもよい環を形成していてもよい。この環は置換基を有していてもよい。

Zは、式

一 S—

[式中、 yは、 0から 2までの整数を意味する。 ] で示される基、式 R

一

一

eey

または

[式中、 R ^{, 2}、 R ' R ^l R ' R ^{1 6}および R ^{1 7}は、互いに同一または相異なり、水素原子、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、ァシル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、水酸基で置換されているアルキル基、ァ

〇c=

ルコキシアルキル基、保護基を有していてもよいカルボキシアルキル基、置換基を有していてもよいァリールアルキル基、置換基を有していてもよいへテロァリ —ルアルキル基、シァノアルキル基、ァシルアルキル基、置換基を有していてもよい力ルバモイルアルキル基、ハロゲン置換されていてもよいアルケニル基、ヒドロキシアルケニル基、アルコキシアルケニル基、保護基を有していてもよい力ルボキシアルケニル基、置換基を有していてもよいァリールアルケニル基、置換基を有していてもよいへテロアリールアルケニル基、シァノアルケ二ノレ基、ァシルアルケニル基、置換基を有していてもよい力ルバモイルアルケニル基、ノヽロゲン置換されていてもよいアルキニル基、ヒドロキシアルキニル基、アルコキシァルキニル基、保護基を有していてもよいカルボキシアルキニル基、置換基を有していてもよいァリールアルキニル基、置換基を有していてもよいへテロァリ一ルアルキニル基、シァノアルキニル基、ァシルアルキニル基、置換基を有していてもよい力ルバモイルアルキニル基、式— W— N R ^{1 S} R ^{1 3} (式中 Wは、分岐していてもよいアルキレン鎖、分岐していてもよいアルケニレン鎖、分岐していてもよいアルキニレン鎖または単結合を意味する。 R ^{I S}および R ^{1 3}は、互いに同一または相異なり、水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基またはァシル基を意味する。更に、 R ^{1 B}および R "はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、他に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を有していてもよい環を形成していてもよい。 ) で示される基] を意味する。

Dは、置換基を有していてもよいアルキレン鎖、置換基を有していてもよいァルケ二レン鎖、置換基を有していてもよいアルキニレン鎖または

(式中、 mおよび 1は、 0から 6の整数を意味する。環 Aは、置換基を有していてもよい炭化水素澴又は置換基を有していてもよい複素環を意味する。 ) を意味する。

Qは、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、ァシル基、ァシルアルキル基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいへテロアリール基または式一 N R ² ° R ^{: 1} [式中、 R ² °および R ^{2 1}は、互いに同一または相異なり、水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン置換されていてもょレ、低級アルコキシ基、水酸基で置換されているァルキル基、アルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァリールアルキル基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、置換基を有していてもよいへテロァリールアルキル基、置換基を有していてもよぃァリールォキシ基、匱換基を有していてもよいァリールアルコキシ基、置換基を有していてもよいへテロァリ一ルォキシ基、置換基を有していてもよいへテロァリールアルコキシ基、保護基を有していてもよいカルボキシアルキル基、ァシル基、置換基を有していてもよいァシルアルキル基、置換基を有していてもよいァシルァミノ基、置換基を有していてもよいァシルァミノアルキル基、シァノアルキル基、置換基を有していてもよい力ルバモイルアルキル基、置換基を有していてもよいアミノアルキル基、シァノアルキル基、ァシルアルキル基、シクロアルキル基、シク口アルキルアルキル基または低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノ基を意味する- あるいは、 R²°および R^2:はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて 3— 8員環を形成してもよく、その環は環構成要素として炭素原子の他にさらに、窒素原子、硫黄原子、酸素原子または式— NR²² (式中、 R²²は水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、ァシル基、置換基を有していてもよいァシルアルキル基、置換基を有していてもよいァリ一ル基、置換基を有していてもよいへテロァリ一ル基、置換基を有していてもよいァリ一ルアルキル基、置換基を有していてもよいへテロァリールアルキル基または式一 S (O) s— (Y) u— R²³ (式中、 R²³は水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を、 Y はメチレン鎖を、 sは 0— 2の整数を、 uは 0または 1を意味する。）を意味する。）からなる群から選ばれた少なくとも一種を有していてもよく、置換基を有していてもよい。 ] を意味する。

但し、

(1) R⁵および R⁵が同時に水素原子である場合

(2) Zが式

一 S—

[式中、 yは、 0から 2までの整数を意味する。 ] であり、 R⁵がフッ素原子で, R^aがフッ素原子またはトリフルォロメチル基である場合

(3) Zが式

(

一 S—

[式中、 yは、 0から 2までの整数を意味する。 ] であり、 R⁵がカルボキシ基で、 R⁶がクロ口原子である場合を除く。 } - で表される含窒素三澴系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩。発明の詳細な説明

—般式（ I ) において、 R^:、 R²、 R R\ R⁵、 R⁸、 R⁷および R^sの定義におけるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。

R^;, R R' R R⁵、 R R⁷、 R^s、 R^s、 R'⁰、 R^{l l}、 R^{: 2}、 R¹²、 R¹⁴、 R¹⁵、 R R^{: 7}、 R'³、 R'\ R²°、 R²¹、 R²²および R²³の定義にみられるハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基における低級アルキル基とは、炭素数 1一 6の直鎮あるいは分岐状のアルキル基を意味する。例を挙げれば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチノレ基、 s e c—ブチル基、 t e r t一ブチル基、 n—ペンチル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、 1 , 1—ジメチルプロピル基、 2， 2—ジメチルプロピル基、 2—ェチルプロピル基、 n—へキシル基、 1 , 2—ジメチルブチノレ基、 2, 3 - ジメチルブチル基、 1， 3—ジメチルブチル基、 1一ェチル— 2—メチルブロピル基、 1—メチ /レー 2—ェチルプコピル基等をあげることができる：

また、この場合の「ハロゲン置換されていてもよい」とは、上記アルキルが 1 一 3個のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子で置換されていてもよいことを意味する。即ち、トリフルォロメチル基やジブロモェチル基なども一般式（ I ) におけるハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基に包含される-

R^!、 R R:、 R\ R⁵、 R R R^s、 R⁹、 R¹⁰、 R' R' R"、 R'⁵、 R^!\ R \ R^:cおよび R^{: 1}の定義にみられるハロゲン置換されていてもよいアルケニル基における低級アルケニル基とは炭素数 1〜 6の直鎖あるいは分岐状のアルケニル基、例えばビニル基、 1一プロぺニル基、 2—プロぺニル基、イソプロべ二ノレ基、 2—メチル一 1—プロぺニル基、 3—メチノレ一 1—プロべ二ノレ基、 2—メチルー 2—プロぺニル基、 3—メチルー 2—プロぺニル基、 1—ブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテュル基、などを意味する。更に、これらァルケニルが 1— 3個のハロゲン原子で置換されているものも、本発明の低級アルケニル基に包含される。

R R² R R R⁵ R R' R R R¹⁰ R¹² R¹³ R'\ R¹⁵ R'\ R^{1 7} R²°および R²¹の定義にみられるハロゲン置換されていてもよい低級アルキニル基において低級アルキニル基とは炭素数 1 6の直鎖あるいはもしくは分岐状のアルキニル基、例えばェチニル基、 1一プロピニル基、 2— プロピニル基、 1ーブチニル基、 2—ブチュル基、 3—ブチニル基、 3—メチル一 1—プロピニル基、 2—メチルー 3—プロピニル基などを意味する- 更に、これらアルキニルが 1— 3個のハロゲン原子で置換されたものも本発明の低級アルキニル基に包含される ₃

R' R R R R⁵ R⁶ R⁷ R\ R⁹ R' R¹² R^!\ R¹⁴ R¹⁵ R¹⁶ R¹ \ R²。および R²¹の定義にみられる置換基を有していてもよいシクロアルキル基においてシクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへブチル基又はシクロォクチル基などの炭素数 3— 8のものを意味する。

R^: R² R³ R R' R R⁷および R⁸の定義にみられるシクロアルキルアルキル基とは、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子に上記シクロアルキル基が結合しているものを意味する。

R^: R: R\ R\ R⁵ R R R R ² °および R ²¹の定義にみられるハロゲン置換されていてもょレ、低級アルコキシ基における低級アルコキシ基とは、炭素数 1一 6の直鎖あるいは分岐状のアルコキシ基を意味する。例を挙げれば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロボキシ基、 n—ブトキシ基、 sec—ブトキシ基、 tert—ブトキシ基、 n—ペンチノレォキシ基、 1 2—ジメチルブ口ピルォキシ基、 1 , 1ージメチルプロピルォキシ基、 2, 2—ジメチルブロピルォキシ基、 2—ェチルプロピルォキシ基、 n キシルォキシ基、 1 , 2—ジメチルブチルォキシ基、 2, 3—ジメチルブチルォキシ基、 1 3—ジメチルブテルオキシ基、 1ーェチルー 2—メチルプロピルォキシ基、 1ーメチル— 2一ェチルプロピルォキシ基等をあげることができる。

また、この場合の「ハロゲン置換されていてもよい」とは、上記アルコキシ基力 1一 3個のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子で置換されていてもよい。即ち、トリフルォロメトキシ基や、ジブロモェトキシ基なども本発明におけるハロゲン置換されていてもょレ、低級アルコキシ基に包含される。

R'、 R²、 R³、 R\ R⁵、 R⁵、 R⁷、 R^s、 R R^l。、 R'\ R¹²、 R¹³、 R'\ R^{i 5}、 R'\ R^l R^{: 3}、 R^{I 9}、 R²。、 R² R ²²および Qの定義にみられるァシル基とは、例えばァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ビバロイル基などの脂肪族飽和モノカルボン酸から誘導される基、ァクリロイル基、プロピオロイル基、メタクリロイル基、クロトノィル基、イソクロトノィル基などの脂肪族不飽和カルボン酸から誘導される基、ベンゾィル基、ナフトイル基、トルオイル基、ヒドロアトロボイル基、アト口ボイル基、シンナモイル基などの炭素環式カルボン酸から誘導される基、フロイル基、テノィル基、ニコチノィル基、イソニコチノィル基などの複素環式カルボン酸から誘導される基、グリコロイル基、ラクトイル基、グリセロイル基、トロボイル基、ベンジロイル基、サリチロイル基、ァニソィル基、バニロイル基、ピぺロニロイル基、ガロイル基等のヒドロキシカルボン酸若しくはアルコキシカルボン酸から誘導される基又は各種ァミノ酸から誘導される基などを意味する。

R^L、 R²、 R³、 R\ R⁵、 R\ R⁷、 R^s、 R⁵、 R¹⁰、 R'²、 R^{: 3}、 R¹⁴、 R^{l s}、 R^l R^l R:°、 R^{: 1}、 R:²および Qの定義にみられるァシルアルキル基とは、上記定義の低級アルキル基のいずれかの炭素原子に上記定義のァシル基が結合しているものを意味する。例えば、ァセチルメチル基、プロピオ二ルメチル基、ベンゾィルェチル基、ナフトイルプロピノレ基、シンナモイルプロピル基、サリチロイルブチル基、ニコチノィルペンチル基、グリセロイルへキシル基などをあげることができるが、もちろんこれに限定されない。

R！、 R²、 R³、 R\ R⁵、 R\ R⁷、 R³、 R³、 R¹⁰、 R¹²、 R'.³、 R^l R¹⁵、 R¹⁶および R の定義にみられるァシルアルケニル基とは、上記アルケニル基のいずれかの炭素原子にァシル基が結合しているものを意味する。ベンゾィルー i—ェチレニル基、 3 _二.コチノィルー 2—プロピレニル基などを意味する力これに限定されないことはいうまでもない。

R R²、 R R R⁵、 R⁶、 R⁷、 R R\ R^l R¹²、 R^{! 3}、 R^{l 4}、 R¹⁵、 R^{I S}および R¹⁷の定義にみられるァシルアルキニル基とは、上記低級アルキニル基のいずれかの炭素原子にァシル基が結合しているものを意味する _c

R'、 R²、 R³、 R\ R⁵、 R R R R¹²、 R¹³、 R'\ R^{1 S}、 R¹⁶、 R R²°および R²¹の定義にみられる水酸基で置換されたアルキル基とは、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子に 1一 3個の水酸基が結合したものを意味する。例えば、ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2， 3—ジヒドロキシブ口ピル基、 3， 4ージヒドロキシブチル基等を意味する。

R'、 R²、 R³、 R R⁵、 R\ R⁷、 R^s、 R\ R¹⁰、 R^{: 2}、 R '■ ³、 R^!\ R¹⁵、 R'⁵および R''の定義にみられるヒドロキシアルケニル基とは、上記低級アルケニル基のいずれかの炭素原子に水酸基が結合したものを意味する。

R！、 R R R R⁵、 R R R³、 R\ R'。、 R^{l :}、 R^!\ R¹⁴、 R¹⁵、 R'⁶および R¹⁷の定義にみられるヒドロキシアルキニル基とは、上記低級アルキルニル基のいずれかの炭素原子に水酸基が結合したものを意味する-

R¹ R:、 R³、 R\ R⁵、 R R⁷、 R R⁵、 R'。、 R'²、 R^{: 3}、 R!⁴、 R'⁵、 R^!\ R¹⁷、 R^2Gおよび R^{2 i}の定義にみられるアルコキシアルキル基とは、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子に上記低級アルコキシ基が結合したものを意味する。メトキシメチル基、エトキシメチル基、エトキシェチル基、 2— エトキシプロピル基等を意味するがこれらに限定されない。

R'、 R²、 R³、 R\ R\ R\ R⁷、 R^s、 R\ R'。、 R¹²、 R^{I 3}、 R'\ R¹⁵、 R ¹⁶および R ¹⁷の定義にみられるアルコキシアルケニル基とは、上記低級アルケニル基のいずれかの炭素原子に上記低級アルコキシ基が結合したものを意味する。メ卜キシェチレニル基、エトキシプロピレニル基等を意味するが、これに限定されることはなレ、。

R^!、 R²、 R³、 R\ R R R⁷、 R^s、 R⁹、 R¹⁰、 R'²、 R¹³、 R'\ R'\ R¹⁶および R^{: 7}の定義にみられるアルコキシアルキニル基とは、上記低級アルキニル基のいずれかの炭素原子に上記低級アルコキシ基が結合してものを意味する。

R'_N R R³、 R\ R⁵、 R⁶、 R R⁸、 R^{! 2}、 R¹³、 R¹⁴、 R¹⁵、 R^{! 6}、 R¹⁷、 R²°、 R² R²²および R²³の定義にみられるシァノアルキル基とは、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子にシァノ基が結合しているものを意味する。シァノメチル基、 1ーシァノエチル基、 2—シァノエチル基、 1ーシァノプ口ピル碁、 2—シァノプロピル基等を意味する。

R R²、 R³、 R\ R⁵、 R\ R R⁸、 R^{, 2}、 R¹³、 R'\ R^{I 5}、 R¹⁶および R ¹⁷の定義にみられるシァノアルケニル基とは、上記低級アルケニル基のいずれかの炭素原子にシァノ基が結合しているものを意味する。

R！、 R²、 R³、 R\ R⁵、 R R⁷、 R R':、 R^{: 3}、 R ¹ \ R^{: 5}、 R¹⁶および R ¹⁷の定義にみられるシァノアルキニル基とは、上記低級アルキニル基のいずれかの炭素原子にシァノ基が結合しているものを意味する。

R\ R R³、 R\ R⁵、 R\ R⁷および R³の定義にみられるヒドロキシァルコキシ基とは、上記低級アルコキシ基のいずれかの炭素原子に水酸基が結合しているものを意味する。ヒドロキシメトキシ基、 1ーヒドロキシエトキシ基、 2 ーヒドロキシエトキシ基、 1—ヒドロキシブ口ポキシ基、 2—ヒドロキシプロボキシ基、 3—ヒドロキシプロボキシ基等を意味する。

R\ R²、 R³、 R\ R⁵、 R\ R⁷および R^sの定義にみられるアルコキシァルコキシ基とは、上記低級アルコキシ基のいずれかの炭素原子に上記低級アルコキシ基が結合しているものを意味する。メトキシメ卜キシ基、 1ーメトキシエトキシ基、 2—メトキシェトキシ基、エトキシメトキシ基、 1—エトキシエトキシ基、 2—エトキシエトキシ基、 1ーメトキシプロポキシ基、 2—メトキシプロボキシ基、等を意味する。

R¹ R²、 R³、 R\ R⁵、 R\ R⁷、 R R R¹⁰、 R¹²、 R^{: 3}、 R¹⁴、 R¹⁵, R^!\ R^{1 :}、 R^:。、 R²¹、 R²²および R²³の定義にみられる置換基を有していてもよいァリール基においてァリール基とは、フエニル基、 1 一ナフチル基、 2—ナフチル基やアントラセニル基等を意味する _c R\ R R R R R R⁷、 R^s、 R^{i 2}、 R¹³、 R ¹ \ R'⁵、 R' R¹⁷、 R²°、 R²¹および R²²の定義にみられる置換基を有していてもよいァリ一ルアルキル基においてァリールとは、上記ァリ一ル基と同様の意味を有する。またこの場合のアルキル基とは、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。

R\ Rつ-、 R³、 R\ R⁵、 R⁶、 R⁷、 R R¹²、 R⁵\ R'\ R¹⁵、 R¹⁶、 R^l R^2Q、 R²''、 R^:2および Qの定義にみられる置換基を有していてもよいへテロアリール基とは硫黄原子、酸素原子または窒素原子からなる群から選ばれた少なくとも 1種が 1〜4個含まれている単環または縮合環から誘導される基を意味する。例えば、ピロリル基、チェニル基、フリル基、チアゾリル基、ォキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアジアゾリル基、ォキサジァゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ビラジニル基、インドリル基、ィソイン'ドリル基、ベンゾチェ二ル基、ベンゾフラニル基、イソべンゾフラニル基、ベンツイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチアゾリノレ基、ベンゾォキサゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キノキサリル基、ナフチリジル基、キナゾリル基、イミダゾピリジル基等を意味する。

R'、 R²、 R³、 R R⁵、 R\ R R R^l R^{! 3}、 R'\ R¹⁵、 R'\ R¹⁷、 R² 、 R^{2 i}および R^:2の定義にみられる置換基を有していてもよいへテロァリールアルキル基とは、上記へテロアリールが、上記低級アルキルのいずれかの炭素原子に結合しているものを意味する。

R R R R R⁵、 R^e、 R'、 R^s、 R¹²、 R^{! 3}、 R''\ R^{1 S}、 R¹⁵および R ¹⁷の定義にみられる置換基を有していてもよいへテロァリ一ルアルケニル基とは、上記へテロアリールが、上記低級アルケニルのいずれかの炭素原子に結合しているものを意味する。

R'、 R:、 R³、 R R⁵、 R\ R⁷、 R^s、 R^{! 2}、 R¹³、 R ¹ \ R'⁵、 R'⁵および R の定義にみられる置換基を有していてもよいへテロァリールアルキニル基とは、上記へテロアリ一ルが上記低級アルキニルのいずれかの炭素原子に結合しているものを意味する。 R'、 R\ R³、 R\ R⁵、 R\ R R R^{: 2}、 R R'\ R'⁵、 R¹⁵、 R¹'および Qの定義にみられる置換基を有していてもよい力ルバモイル基とは、窒素原子上に 1個または 2個の置換基を有していてもよい力ルバモイル基を意味する。

R^l、 R²、 R R R⁵、 R⁶、 R⁷、 R R^{1 :}、 R¹³、 R¹ \ R¹⁵、 R¹⁶、 R^{1 7}、 R²°および R²¹の定義にみられる置換基を有していてもよい力ルバモイルアルキル基、力ルバモイルアルケニル基および力ルバモイルアルキニル基とは、上記低級アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基のいずれかの炭素原子に、置換基を有していてもよい力ルバモイル基を結合しているものを意味する。

置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァリ —ル基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、置換基を有していてもよぃァリールアルキル基、置換基を有していてもよいへテロアリ一ルアルキル基、置換基を有していてもよいァリ一ルアルケニル基、置換基を有していてもよいへテロァリ一ルアルケニル基、置換基を有していてもよいァリ一ルアルキニル基、置換基を有していてもよいへテロアリールアルキニル基、置換基を有していてもよいァリ一ルアルコキシ基、置換基を有していてもよいへテロアリールアルコキシ基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、置換基を有していてもよい力ルバモイルアルキル基、置換基を有していてもよい力ルバモイルアルケニル基、置換基を有していてもよい力ルバモイルアルキニル基において置換基とは、水酸基、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピルなどの低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、 n—プロボキシ、イソプロポキシなどの低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、シァノ基、ァセチル基、プロピオニル基、ベンゾィル基等のァシル基、アミノ基、ニトロ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、力ルバモイル基、ァシルァミノ基、スルファモイル基、アルキルスルホニルァミノ基、ァリ一ルスルホニルァミノ基、ヘテロァリール基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルコキシ基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリールアルコキシ基、メチレンジォキシ基、ェチレンジォキシ基等を意味し、それらから選ばれる。

R'^:、 R². R³、 R\ R-\ R\ R⁷、 R\ R¹²、 R'³、 R¹⁴、 R'⁵、 R^!\ R ^{I 7}、 R ² °、 R および Qの定義にみられる保護基を有していてもよいカルボキシル基において、保護基とは、例えば、メチル基、ェチル基、 tert—ブチル基等の低級アルキル基や P—メトキシベンジル、 p—ニトロベンジル、 3， 4ージメトキシベンジル、ジフヱニルメチル、トリチル、フエネチル等の置換基を有していてもよいフエニル基で置換された低級アルキル基、 2， 2 , 2—トリクロロェチノレ、 2—ョードエチルなどのハロゲン化低級ァノレキル基、ビバロイルォキシメチル、ァセトキシメチル、プォピオニルォキシメチル、ブチリルォキシメチル、バレリルォキシメチル、 1ーァセトキシェチル、 2—ァセトキシェチル、 1—ピノくロイルォキシェチル、 2—ビバ口ィルォキシェチルなどの低級アル力ノィルォキシ低級アルキル基、ノノレミトイルォキシェチル、ヘプタデカノィルォキシメチル、 1—パルミトイルォキシェチルなどの高級アルカノィルォキシ低級アルキル基、メ卜キシカルボニルォキシメチル、 1—ブトキシカルボニルォキシェチル、 1 一（イソプロポキシカルボニルォキシ）ェチル等の低級アルコキシカルボニル才キシ低級アルキル基、カルボキシメチル、 2 _カルボキシェチルなどのカルボキシ低級アルキル基、 3—フタリジル等のへテロアリール基、 4ーグリシルォキシベンゾィルォキシメチルなどの置換基を有していてもよいべンゾィルォキシ低級アルキル基、（5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一^ Tル）メチルなどの（置換ジォキソレン）低級アルキル基、 1 —シクロへキシルァセチルォキシェチルなどのシク口アルキル置換低級アル力ノィルォキシ低級アルキル基、 1—シクロへキシルォキシカルボニノレオキシェチルなどのシクロアノレキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基などをあげることができる。更に種々の酸アミドとなっていてもよい。要するに生体内で何らかの手段で分解されて、カルボン酸となりうるものであれば、いかなるものもカルボキシル基の保護基となり得る。

R R ^:、 R ³、 R \ R ⁵、 R R R ⁸、 R ^{1 2}、 R ^{1 3}、 R ¹ \ R ^{1 5}、 R ^l R ^{I 7}、 R ² °および R ^{: :}の定義にみられる保護基を有していてもよいカルボキシルアルキル基とは、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子にカルボキシル基が結合しているものを意味する- またこの場合のカルボキシルは、上記保護基を有していてもよレ、 ₃ R\ R:、 R³、 R\ R⁵、 R\ R R³、 R¹²、 R^:\ R¹⁴、 R¹⁵、 R'⁵、 R' \ R ² °および R ²¹の定義にみられる保護基を有していてもよいカルボキシァルコキシ基とは、上記低級アルコキシ基のいずれかの炭素子に保護基を有していてもよいカルボキシ基が結合しているものを意味する。この場合の保護基とは、上記保護基と同様の意味を有する。

R R²、 R³、 R\ R⁵、 R R R⁸、 R'²、 R^{l 3}、 R^l R¹⁵、 R^{, 6}、 R ¹⁷および R の定義にみられる保護基を有していてもよいカルボキシァルケ二ル基とは、上記低級アルケニル基のいずれかの炭素原子に保護基を有していてもよいカルボキシ基が結合しているものを意味する。この場合の保護基とは、上記保護基と同様の意味を有する。

R'、 R R³、 R\ R⁵、 R\ R⁷、 R^s、 R¹²、 R¹³、 R'\ R^{: 5}、 R^: ¹⁷ぉょび1¾^{; 7}の定義にみられる保護基を有していてもよいカルボキシアルキニル基どは、上記低級アルキニル基のいずれかの炭素原子に保護基を有していてもよいカルボキシ基が結合しているものを意味する。この場合の保護基とは、上記保護基と同様の意味を有する。

Qの定義にみられる式一 NR²°R²¹の「1¾²°ぉょび1¾²¹とそれらが結合している窒素原子と一緒になつて環を形成してもよく」における環とは、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、パ一ヒドロアゼピン、パーヒドロアゾシン、ピぺラジン、ホモピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンジォキシド、インドリン、イソインドリン、 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロキノリン、 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン、 2， 3—ジヒドロべンゾォキサジン、 2, 3—ジヒドロべンゾチアジン、ピロ一ノレ、イミダゾ一ノレ、ビラゾ一ル、トリアゾ一ル、テトラゾール、ィンドール、イソインドール、ィンダゾ —ル、ベンゾトリアゾール等を意味する。

(a) A、 Bおよび Wの定義にみられるアルキレン鎖とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンまたはへキサメチレンを意味する。

(b) A、 Bおよび Wの定義にみられるアルケニレン鎖とは、ェテニレン、プロベニレン、フ"テニレン、ペンテ二レン、へキセエレン、ブ'タンジェニレン- ペンタンジェニレン、へキサンジェニレンまたはへキサン卜リエ二レンを意味する。

(c) A、 B、および Wの定義にみられるアルキニレン鎖とはェチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチ二レン、へキシニレン、ブタンジィニレン、ペンタンジィニレン、へキサンジィニレンまたはへキサントリイ二レンを意味する。

(d) 環 Aの定義にみられる炭化水素澴とは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、ベンゼン、ナフタレン等を意味する。

(e) 環 Aの定義にみられる複素環とは、ピロリジン、ピぺリジン、ピべラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピべラジン、ピロ一ノレ、ピラゾ一ル、イミダゾ一ル、トリァゾ一ル、テトラゾ一ル、ォキサゾール、チアゾール、チアジアゾ —ル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ビラジン、ィンドール、ィミダゾピリジン、キノリン、ナフチリジン、フタラジン等を意味する。

本発明において不斉原子を有する化合物はその光学活性体も本発明に包含されることは言うまでもなレ、。さらに本発明には水和物も含まれる。

本発明における薬理学的に許容できる塩とは、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩などの無機塩、例えば酢酸炎、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩または例えばァスパラギン酸、グルタミン酸などのァミノ酸との塩などを挙げることができる。

次に、本発明の代表的化合物を列記するが、その目的とするところは本発明を容易に理解するためであり、本発明がこれらによって限定されるものではないことはいうまでもない。尚、化合物はフリー体で示す。

1 ) 1 ， 2—ジメチル一 1 ◦— [ 3— [ ( 2—ヒドロキシー 3—メチルフエ二ル）メチルァミノ] プロピル] フエノチアジン一 5—ジォキシド

2 ) 1 , 2—ジメチル一 1 0— [ 3— [ ( 3—クロロー 2—ヒドロキシフエ二ノレ）メチルァミノ] プロピル] フエノチアジン一 5—ジォキシド

3 ) 1 , 2—ジメチルー 1 0— [ 3— [ ( 5—メトキシー 2—フラニル）メチルァミノ] プロピル] フエノチアジン一 5—ジォキシド

4 ) 1 , 2—ジメチルー 1 0— [ 3— [ ( 3—メトキシ一 2—チェニル）メチルァミノ] プロピル] フエノチアジン一 5—ジォキシド 5) 1 , 2—ジメチル一 1 0— [ 3 _ (4—ヒドロキシー 4一フエニノレピペリジニル）プロピル] フエノチアジン一 5—ジォキシド

6) 1， 2—ジメチルー 1 0— [3— （4—ベンジルピペラジニル）プロピル] フエノチアジン一 5—ジォキシド

7) 1， 2—ジメチル一 1 0— [ 3— [N— [ (2—ヒドロキシフエニル）メチル] メチルァミノ] プロピル] フエノチアジン一 5—ジォキシド

8) 1 , 2—ジメチル一 1 0— [ 3— [N— [ ( 2—ヒドロキシ一 3—メチルフエニル）メチル] メチルァミノ] プロピル] フエノチアジン一 5—ジォキシド

9) (E, Z) — 3, 4—ジメチルー 1 0— (3—ベンジルァミノプロピノレ） — 9一ァクリドンォキシム一〇一（2—カルボキシェチル）エーテル

1 0) (E, Z) — 3, 4—ジメチルー 1 0— （3—ベンジルァミノプロピル） — 9一ァクリドンォキシムー O— (1—カルボキシェチル）エーテル実施の形態：

本発明化合物群は、一般に知られている方法を組み合わせることによって、製造することができる。以下に本発明化合物群の主な一般的製造方法を掲げる。製造方法 1

一般式（ I) において、 Zが— S (〇） y—で、 Qが式—NR²。R²'で示される化合物は次の方法で製造できる。

(II)

ΝΗ₂ΝΗ · H₂0 (1) R— CHO (VII)

(2) 通元剤

ϋ)

iii)

i ) 公知の方法 [例えば、ジャーナル ·ォブ ·オーガ二ック 'ケミストリー ( J . O r g. C h e m. ) 20巻 1 577頁 1 955年、同 3 5巻 4254頁 1 9 70、ジャーナル ·ォブ 'ザ 'ケミカルソサイァティー（ J . Ch em. S o c . ) (C) 243 7頁 1 9 70年、ケミストリ一アンドィンダストリー (Ch em. I n d . ) 23 8頁 1 966年等] で合成される一般式（ I I ) で表されるフエノチアジン誘導体と両端に脱離基を有する一般式（III) で表される化合物とを塩基の存在下に反応させて、一般式（IV) で表されるフユノチアジン誘導体を得る。この場合、塩基とは水素化ナトリウム、 n—ブチルリチウム、 t —ブ卜キシカリゥムなどを好ましいものとして挙げることができる。またこの場合の脱離基とは、好ましいものとしてハロゲン、スルホン酸エステルなどを挙げることができる反応溶媒は、反応に関与しないあらゆるものを用いることができる次に化合物（IV) の脱離基 L' をフタルイミドで置換し、得られた一般式

(V) で示されるフタルイミド体をヒドラジン水和物で処理することにより一般式（VI) で示されるアミン体を得ることができる。このアミン体（VI) をアルデヒド化合物（VII； R==アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基またはへテロアリール基）と脱水縮合し得られたシッフ塩基を水素化ホウ素ナトリゥム等の還元剤で処理することにより一般式（VIII) で示されるアルキルアミン体を得ることができる- 反応溶媒は、反応に関与しないあらゆるものを用いることができる。

尚、中間体であるフタルイミド体（V) は以下のようにしても合成できる。即ち、化合物（II) に、一方に脱離基 Lを、もう一方に保護された水酸基を有する化合物を反応させて一般式（IV' ) で示される化合物を得、続いて通常の方法で脱保護してアルコール体（IV" ) とした後、この化合物（IV" ) とフタルイミドとを光延反応の条件で反応させることによりフタルイミド体を得ることができる。 ϋ) 化合物（IV) に 1級あるいは 2級ァミンを作用させるか、または化合物

(VI) に脱離基 Lを有する化合物（IXまたは、および X' ) を作用させることにより一般式（X) で示される化合物を製造することができる。

iii) スルホキシド体（XI) およびスルホニル体（XII) は化合物（VIII) および (IX) の硫黄原子を酸化するか、あるいはまたは ii) の方法における中間体 (IV) または（VI) の段階で硫黄原子を酸化した後、それ以降の反応を適宜行うことにより製造することができる ₃

製造方法 2

一般式（ I ) において、 Zが一 C (=NOR¹²) 一および一 C ( = NNR¹³ R¹⁴) —で、 Qが式— NR R²¹で示される化合物は次の方法で製造できる。

1

o 11

1J cr cr

〇: zェ 2

3

(xvr)

公知の方法（例えは'、 J P— A— 7 - 3 1 6 1 3 5 9) で合成されるァクリドン体（XIII) に化合物（III) を反応させて化合物（XIV) とし、これにフタルイミドカリウムを反応させて化合物（XV) を得る。この（XV) に塩化ォキザリルを反応させることにより得られるァクリジニゥム塩にヒドロキシルアミン誘導体

(R^{: 2}〇NH: ： R^{; :}は前記を意味する： ) あるいはヒドラジン誘導体（R:³ R¹⁴NNH_: ： R^:\ R は前記を意味する。）を反応させて一般式（XVI) あるいは一般式（XVI' ) で表される化合物を得、これにヒドラジン水和物を作用させて、一般式（XVII) あるいは一般式（χνπ' ) で表される 1級アミン体を得る ₃ 2級または 3級ァミン体は、製造方法 1の i ) あるいは ii) の方法を適宜準用して製造することができる：製造方法 3 -

—般式（ I ) において、 Zが一 C (=CR^{I 5}R¹⁷) で、 Qが式—NR"R で示される化合物は次の方法で製造できる-

製造方法 2に示した一般式（XIV) で表される化合物に M— CHR'-⁵R:' (Mは金属を意味し、 R''^;R¹⁷は前記を意味する。例えば、アルキルリチウム等：）で表される金属化合物を反応させることにより、一般式（XVIII) で示されるァクリダン体を得、これに製造方法 1の ii) と同様の方法を行うことにより一般式

(IX) で示されるァミンを製造することができる =

製造方法 4

一般式（ I ) において、 Zが一 C (=0) N (R¹³) 一または一 N (R¹³) C ( =〇） —で、 Qが式— NR^:。R²¹で示される化合物は次の方法で製造できる。

(ΧΧΓ)

製造方法 1に示した一般式（II) で表されるフヱノチアジン誘導体の代わりに公知 [インディアンジャーナルォブケミストリ一（ I n d i a n J . Ch e m. ) 23 B 85頁 1 984年等] の方法あるいは製造例 1 3、 1 4の方法で製造されるジベンゾジァゼピン誘導体（XXまたは XX' ) を用い、製造方法 1 の i ) あるいは ii) の工程を行うことにより一般式（XXIまたは ΧΧΓ ) で示される化合物を製造することができる。

製造方法 5

—般式（ I ) において、 Qがへテコアリール基である場合は次のようにして製造できる。 '

あるいは

Heteroarylhalide

(XXIII)

(XXIV)

製造方法 1、 2、 3および 4で得られる一般式（XXII) で表される脱離基 L' を有する化合物にマグネシウムを作用させて G r i g n a r d試薬を調製し、これに一般式（XXIII) で表される置換基を有していてもよいピリジンあるいはピリミジン等のへテロアリールハロゲン化物を 1， 3—ビス（ジフエニルホスフィノ）プロパン-ッケルジクロリド [N i (d p p p) C 1₂] の存在下に反応させて、一般式（XXIV) で表される化合物を製造する。

製造方法 6

一般式（ I) において、 Qが置換基を有していてもよい力ルバモイル基、ァシル基、保護基を有していてもよいカルボキシル基は以下のようにして製造される。

は

は水素原子、アルキル基等) (Gは 1つまたは 2つの {£

基を有する窒素原子）

(XXVII)

(XXVIII)

製造方法 1 、 2、 3および 4で得られる一般式（XXII) で表される脱離基 L ' を有する化合物に塩基の存在下ナトリゥムシァニド等の二トリル化剤を反応させて二トリル化合物（XXV) を得、これを加水分解し、無置換力ルバモイ体（XXVI) あるいは一般式（XXVII) で表されるエステルまたはカルボン酸体に変換する。置換基を有する力ルバモイル体（XXVIII) は無置換力ルバモイル体（XXVI) のアルキル化またはァラルキル化、さらにはエステル体あるいは常法によりカルボン酸体から導かれる酸の反応性誘導体（酸ハライドあるいは活性エステル類等）と 1 級あるいは 2級ァミンとの反応から得られる。さらにまた保護基を有するカルボキシル体はカルボン酸体から導かれる酸の反応性誘導体とアルコール誘導体とを反応させても得られる。

次に本発明の有用性を説明するために、薬理実験例を掲げる。

薬理実験例：

( 1 ) ラット好塩基球性白血病細胞株（RB L— 2 H 3 ) からの各種メデイエ一ターの遊離抑制作用

i ) 実験方法

ラット細胞由来のセルラインである RB L— 2 H 3細胞は、 I g E抗体の特異的抗原によりヒスタミン、セロトニンの遊離はもとより炎症性メデイエ一ターである TNF α等のサイトカイン類およびブロスタグランディン類を産生遊離する。本実験系ではセロトニンを指標として各種メディエーター遊離抑制作用を検討した。

細胞をあらかじめ [³Η]ラベルされたセロトニンで標識すると同時に I g E抗体で感作し、本発明化合物群とインキュベート後、特異的抗原で刺激した。この刺激によりメディウムに遊離する [³H]ラベルされたセロトニン量と、本発明化合物群を加えない時に遊離するラベルされたセロトニン量から化合物の抑制活性を算出した：；：

ii) 実験結果

表 1から表 3に結果を示した。ラッ卜好塩基球性白血病細胞株 (RBレ 2H3)からの

各種メデイエ一ターの遊離抑制作用

RBレ 2Η3細胞からのセロト RBL-2H3細胞からのセロト兵 Λδ1?'」¾·

ニン遊離における Ιε50(μΜ) ニン遊 SIにおける Ιε50(μ )

1 5 52 3

3 10 53 - n s

6 10 54 1

7 3 55 o ΰ

o D 1

0 ι> 57

10 58

22 0. l 59

っ 2 60

?4 A W l i U

26 2 63

77 * J2

28 0.8 65 0.5

29 0.8 66 0.5

30 2 67 1

31 0.5 68 4

32 0.5 69 1

t

33 1 70 2

34 2 71 g

35 1 72 8

36 1 73 2

37 2 74 2

38 8 75 6

39 2 76 3

40 5 77 5

41 5 78 4

42 2 79 2

43 4 80 1

44 1 81 1

45 1 82 2

46 0.5 83 2

47 0.5 84 2

48 0.3 85 3

49 2 86 1

50 2 87 3

51 2 88 1 表 2 SL- xij η&ηΆ*} "C口卜実施例番号実旄例番号

— ^返 Siにある Ic50(JiM) — にお tjる Ic50((iM)

89 2 129 <1

90 3 130 3

91 5 131 3

93 3 132 2

94 <1 133 1

95 3 134 3

98 0.5 135 2

99 5 136 0.8

100 2 137 1

101 5 138 3

102 1 139 2

103 <3 140 3

104 <3 141 0.5

105 2 143 3

106 2 144 8

107 2 145 6

108 2 146 3

109 3 147 3

in

i 1U Q

I O

111 2 149 8

112 1 150 1

113 3 151 2

114 2 152 1

T IC

i O

116 10 154 6

117 2 155 4

118 10 156 3

119 6 157 1

120 3 158 3

121 1 159 5

122 3 160 2

123 3 161 0.8

124 2 162 1

125 2 163 3

126 3 164 2

127 2 165 0.3

】28 1 166 0.5 表 3 <^v riO nviii L Af ゥて u Γ %31

C f レ実施例番号実施例番号

ーノ: iSSS f^ia t丁^) Ιο50(μΜ) ニン遊雜における Ic50(|lM)

168 2 211 10

169 0.5 212 6

170 0.5 215 3

171 0.8 216 3

172 3 217 2

173 0.3 220 6

174 0.5 222 10

175 0.8 223 10

176 2 230 6

177 1 231 3

179 2 232 10

180 2 234 <3

181 2 235 <1

182 2 236 1

183 3 237 10

184 0.5 239 12

185 0.5 240 5

186 10 241 4

18β 1 242 6

189 0.8 243 6

190 0.5 244 3

191 3 247 10

192 5 248 10

2 249 10

194 10 25 ! 5

195 0.5 253 10

196 5 254 12

197 8 255 8

199 10 257 12

200 0.4 258 6

201 10 259 4

202 6 260 6

206 15 261 10

207 15 262 8

208 3

209 15

210 10 尚、表中の化合物番号は、後記実施例番号を示す（以下同様）。

(2) ヒト好塩基球からの各種メデイエ一ター遊離抑制作用

i ) 実験方法

へパリン処理した血液 20 m£に、 6%デキストラン（白血球分離用、高分子量） 6 I ^を加え、よく撹拌して 3 7°Cで 30分間放置して赤血球を沈殿させた。この上層を分取し、リン酸緩衝生理的食塩水を加え、 1 85 gで 8分間遠心して粗精製の白血球画分を得た。この細胞を低張溶血処理した後、 0. 1 %— B SA を含む D— PB S ( + ) に浮遊させて、これを好塩基球を含む白血球画分として実験に用いた。この細胞浮遊液 0. 4 をあらかじめ 3 7°Cで 5分間加温してから検体溶液 0. 05 を加え、 3 7 °Cで 1 5分間前処置した。これにダニ抗原溶液 0. 05 を加えて抗原抗体反応を惹起し、 1 0分後に氷冷して反応を停止させた。さらに 1 85 gで 1 0分間遠心して反応上清を得、上清中のヒスタミン及びぺプチドロイコトリエンを酵素免疫測定キットで測定した。それらの結果から、ァクリドン誘導体のヒスタミンおよびべプチドロイコトリェンの遊離抑制活性を求めた。

ii) 実験結果

表 4から表 7に結果を示した。表中ロイコトリエンとはぺプチドロイコトリエンを示す。

表 4

ヒ卜好塩基球からの各種メデイエ一ター遊離抑制作用

表 5

表 6

ヒト好埴基球からのメディエーター遊雜における Ic50 ( nM) 実施例場番号

ヒスタミンロイコトリェン

127 10-30 10

128 not done 10-30

134 3 3

136 30-100 10-30

137 10-30 3

138 10-30 10

139 30-100 10-30

140 10 3-10

141 10-30 10-30

143 <10 く 10

144 10-30 10-30

145 10-30 く 10

146 <10 <10

147 10 <10

150 10-30 3-10

151 10-30 3-10

152 3-10 <3

154 10-30 く 10

155 30-100 10-30

156 10 10

157 30-100 10-30

158 30- 100 10-30

161 3 3

162 30-100 <10

163 10-30 10

164 10 <10

165 10-30 3-10

166 10-30 3-10 97/33871 表 7

ヒト好塩基球からのメディエーター遊 ίΙにおける Ιε50 ( μΜ ) 実施例場番号

ヒスタミンロイコトリェン

167 10 3

168 <10 <10

169 30-100 10-30

170 10-30 3

171 3- 10 3-10

173 30 10

174 】0-30 10

175 30-100 10

176 30- 100 10-30

177 10 <3

179 10-30 3- 10

180 30-100 3-10

181 10-30 <10

182 30-100 10-30

183 30-100 10-30

184 30-100 3- 10

185 10-30 <3

187 10-30 3-10

188 10 3-10

189 3-10 3-10

190 3 10

193 30 10

195 30- 100 10-30

201 10 く 10

202 10-30 く 10

235 30 30 ( 3 ) I g Eレセプター Y鎖と 72kDaのタイ口シンキナーゼとの結合阻害作用 i ) 実験方法

肥満細胞あるいは好塩基球の I g Eレセプタ一間の情報伝達を研究するために、一般的に使用されているセルラインである R B L— 2 H 3細胞を、また、ヒト型 I g Eレセプター γ鎖のリン酸化されたタイ口シン活性化モチーフ（Τ ΑΜ) 領域のぺプチドは（株〉ぺプチド研究所で合成されたものを使用した。

実験には、 1 X I0⁷ ~ 5 X 10⁷個の細胞を各種プロテア一ゼ阻害剤及び可溶化剤として 1 %の Ν Ρ— 4 0を含んだ溶液で可溶化した細胞の lysateと、ダウンスのホモゲナイザ一で細胞を破壊した後、 50, 000 rpmで 1時間遠心分離した上清を細胞の cytosol画分として使用した。その後、細胞の lysate及び cytosolは 1 mg protein/m^となるように等張の緩衝液で調整した。これら lysateあるいは cytosolに存在している 72 kDaのタイ口シンキナ一ゼのリン酸化実験は以下のように行った。

10 mg protein量の lysateあるいは cytosolを含む試験用緩衝液（150 mM NaC 10 ra K«、 20 mM Tris (pH7. 5)、 0. 6 mM MnC ₂、 0. 5 mM EGTA、 .5 mM NaF、 1 mM sodium pyrophosphate, 1 mM sodium orthovanadate) と化合物 101を 30°C で 3分間ィンキュベートし、これにタイ口シンがリン酸化した T AM領域のぺブチドを 50 mM、さらに A T Pを 50 m添加し 30 Cで 15分間インキュベートした。反応終了後、試料を 10%ァガロースエルで電気泳動を行い、 72 kDaのタイ口シンキナ一ゼを分離した。このキナーゼの活性化はキナ一ゼ自身のタイ口シンのリン酸化を抗タイ口シンリン酸化抗体を用いた western blottingで確認し、イメージァナライザ一を用いてそのタイ口シンのリン酸化の度合いを数値化し、それにより化合物 101のタイ口シンキナーゼリン酸化抑制率を求めた。

i i) 実験結果

実験結果を表 8に示した。 - 表 8

IgEレセブタ一 τ·鎖と 72kDaのタイ口シンキナーゼとの結合阻害作用

(4 ) RB L- 2 Η 3細胞における抗原刺激による 7 2 k D aのタイロキシンキナーゼの活性化（リン酸化）抑制作用

i ) 実験方法

RB L— 2 H 3細胞と薬物を 0. 1 %BSA、 1 mMカルシウムを含む P B S緩衝液中で 1 0分間プレインクベー卜した後、 I g Eレセプターに対する特異抗原とを 1 ◦分間反応させた。抗原刺激後の細胞を lysis buffer ( 1 % TritonX-100,

0. 1 % SDS、 0. 5 %sodium deoxycholate, 5 0 mM NaC 、 5 0 mM NaF、

1 mM phenylmethyl sulfonyl fluoride、 5 0 μ z/

leupeptin、 1 0 units/ m£ aprotonin) と 0. 1 %NaN3を含む 1 0 mM phosphate buffer (pH 7. 5) にて氷中に 1時間放置した後、遠心分離を行い細胞の lysateを調製した。この lysateを電気泳動用 bufferで希釈し、加熱処理（9 5°C、 5分間）した後 1 0。/₀ SDS-polyacrylamide gelを用いて電気泳動を行った。電気泳動後の試料は 0. 2 μιπのニトロセノレロース膜 {こ電気的 {こ転写し、 anti-phosphotyroshine antibodyで 1時間処理した後、化学発光にて発色分析し阻害活性を測定した。

1 i ) 実験結果

表 9にその結果を示した。 - 表 9

RBL- 2H3細胞における抗原刺激による 72kDaの

タイ口シンキナーゼの活性化（リン酸化）抑制作用

実施例番号化合物の ¾度（μΜ ) 抑釗の強さ（7

8 3 100

22 3 100

94 3 100

104 3 100

105 3 100

115 10 80

124 10 100

127 10 100

123 30 100

129 3 100

132 3 100

Π UO8 in 1 nn

139 10 100

143 10 100

179 10 100

196 30 30

200 30 70

201 30 30-70

202 30 80

235 3 100

236 3 70

262 30 100 以上の結果から、本発明化合物群は I g Eレセプター鎖と 72 kDaのタイロシンキナ一ゼの結合を阻害して、セロトニン、ヒスタミン、ロイコトリェンなどの化学物質の遊離を抑制することが明らかとなつた。

したがって、本発明化合物群は I g Eレセプター鎖と 72 kDaのタイ口シンキナーゼの結合阻害作用が有効な疾患の予防 ·治療剤として用いることができる。さらに言えば、本発明化合物群はセロ卜ニン、ヒスタミン、ロイコトリェンなどの化学伝達物質の遊離に起因する疾患の予防治療剤として用いることができる。さらに具体的には、アレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮廣炎、蓴麻疹、枯草熱、消化管アレルギー、食品アレルギーなどの予防 -治療に有用である。

また、本発明化合物群は毒性が低く、安全性が高いという点からも有用であるといえる。

本発明にかかる化合物を上記疾患に用いる場合、経口投与でも、非経口投与でもよレ、。錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローシヨン剤等の製剤として投与することができる。

投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などにより著しく異なる力通常成人として 1 日あたり、約 0 . 0 3— 1 , 0 0 0 mg、好ましくは 0 . 1 — 5 0 0 m_g、さらに好ましくは 0 . 1 — 1 0 0 mgを 1 日 1—数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常約 1 μ g Zkg— 3， 0 0 0 M g /kgであり、好ましくは約 3 μ gノ kg— 1， 0 0 0 μ g Zkgである。

本発明の化合物を製剤化するには、通常の製剤用担体を用い、常法により行うことができる。

すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、抗酸化剤などを加えた後、常法により、錠剤、被服錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

上記賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが用いられる。また結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビュルエーテル、ェチノレセノレロース、メチノレセノレロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレ口一ス、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチンなどが用いられ滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが用いられる。

また着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものであればよく、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、芳香酸、ハツ力油、龍脳、桂皮末等が用いられる。抗酸化剤としては、ァスコルビン酸、 α— トコフエロール等医薬品に添加することが許可されているものであればよい。また、錠剤及び顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要に応じ適宜コ一ティングすることはもちろん差し支えない。

一方、注射剤、点眼剤等を製造する場合は主薬に、必要に応じて ρ Η調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、抗酸化剤、保存剤などを添加し常法により製造することができる。この際、必要に応じ、凍結乾燥物とすることも可能である。該注射剤は静脈、皮下、筋肉内に投与することができる。上記懸濁化剤としての例を挙げれば、例えば、メチルセルロース、ポリソルべ —ト 8 0、ヒドロキシェチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセル口一スナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラゥレ一トなどを挙げることができる。

また、溶解補助剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート 8 0、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。

安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテルなどが用いられ、保存剤としては、例えばパラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチル、ソルビン酸、フエノール、クレゾール、クロロクレゾ一ルなどを挙げることができる。

また、軟脔剤を製造する場合は、必要に応じて安定化剤、抗酸化剤、保存剤などを添加し常法により製造することができる。実施例次に本発明の理解を容易にするために実施例を掲げるが、本発明がこれに限定されるわけではないことは言うまでもない。同様の操作により合成された類似化合物は表にして示した。合成されたスルホキシド体はすべて光学異性体の混合物である。また 'H-NMR のデータにおいて化合物中の活性水素は記載してない場合がある。表中の構造式左下の数字は実施例番号である。尚、本発明化合物の実施例に先立って、原料化合物の製造例を示した。

製造例 1

_1， _2—ジメチルー 1 0— （3—クロ口プロピル）フエノチアジン

1， 2—ジメチルフエノチアジン 5.0 gの N, N'—ジメチルホルムアミド溶液に撹拌下室温で水素化ナトリゥム 970 mg を加える。室温で 30 分間撹拌した後

1一クロロー 3—ョ一ドプロパン 4.0 gを滴下する。室温で一晚撹拌した後反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し、標記化合物を 3.4 _g得た。

1 H-NMR, (400MHz, CDC1₃) 6

7.18-7.14(m, 2H) , 7.11-7.07 (m， 1Η), 6.09-6.94 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8, 1H),

6.85(d, J = 8, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H) , 3.62-3.55 (m, 2 H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (S, 3H),

2.06-1.96 (m, 2H) 製造例 2

1. 2—ジメチルー 1 0— (3—フタルイミドプロピル）フエノチアジン

製造例 1で得られた 1， 2—ジメチル一 1 0— （3—クロ口プロピル）フエノチァジン 3, 4 gとフタルイミドカリウム 6.2 gを N, N'—ジメチルホルムアミド 100 mlに溶解し、 60 °Cで 4時間撹拌した。その後反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を滅圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を 4.4 _g得た。 ¹ H-NMR, (400MHz, CDC1₃) δ

7.82 - 7.76 (m， 2H) , 7.70-7.65 (m, 2Η)， 7.16- 7.08 (m, 3H) , 6.98-6.93 (m, 1Η), 6.89 (d, J = 8, 1H), 6.82 (d, J = 8, 1H), 3.85-3.72 (m, 2H) , 3.68 (t, J = 7,

2H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (S, 3H) , 2.02— 1.85 (m， 2H)

製造例 3

1 2—ジメチル一 1 0— (3—クロ口プロピル）フエノチアジン一 5—ォキシ K

製造例 1により得られた 1， 2—ジメチルー 1 0— (3—クロ口プロピル）フエノチアジン 21.3 gをジク口口メタンに溶解し 0 °Cで 3 -クロロ安息香酸 18. Ogを加えた。同温で 1 時間撹拌後反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ酢酸ェチルにより抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し標記化合物を 13.05 g得た。

'H-NMR, (400MHz, CDC1₃) δ

7.78 (d, J = 8, 1H), 7.59 (d, J = 8， 1H) , 7.56— 7.52 (m， 2H) , 7.23— 7.17 (m， 1 H)， 7.15 (d, J = 8, 1H)， 4.43 (m, 1H) , 4. 9(m, 1H), 3.54-3.43 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.11-1.93 (m, 2H)

製造例 4

1， 2—ジメチル一 1 0— (3—フタルイミドプロピル）フエノチアジン一 5一ォキシド

製造例 2で得られた 1， 2—ジメチル— 1 0— (3—フタルイミドプロピル）フエノチアジン 1.25 gの塩化メチレン溶液 ml中に氷冷下 3—クロ口過安, 、香酸 510 mgを加え氷冷下 1 時間撹拌した。その後反応液に水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し、標記化合物を 1.19 _g得た。

'H-NMR, (400MHz, CDCh) δ

7.81-7.79 (m, 2Η) , 7.78-7.75 (m, 1Η), 7.70-7.68 (m, 2H) , 7.56 (d, J = 8, 1H),

7.51-7.45 (m, 2H) , 7.21-7.17(m, 1H), 7.13 (d, J = 8, 1H) , 4.30-4.18 (m, 1 H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.62(t, J = 7, 2H) , 2.36 (S, 6H) , 1.94- 1.88 (m, 2H) 製造例 5

1._ 2 -ジメチル一 1 0— [ 2— ( 2—テトラヒドロビラニルォキシ）ェチル] フエノチアジン

製造例 1において 1 —クロ口-一 3—ョ一ドプロパンの代わりに 1 一ョード一 2 一（2—テトラヒドロビラニルォキシ）エタンを用い、製造例 1 と同様な操作により標記化合物を得た。

1 H-N R, (400MHz, CDC ) δ

7.15-7.10 (m, 3H) , 6.98-6.92 (m, 1H)， 6.90 (d, J = 8, 1H), 6.83(d, J = 8, 1 H), 4.49-4.44 (m, 1H) , 4.04-3.65 (m, 4H) , 3.58- 3.48 (m， 1H)， 3.43— 3.36 (m, 1 H), 2.28 (s, 3H)， 2.23 (s, 3H) , 1.75— 1.63 (m, 1H)， 1.63— 1.35 (m, 4H) , 1.35-1. 20 (m, 1H)

製造例 6

1， 2—ジメチルー 1 0— (2—ヒドロキシェチル）フエノチアジン

製造例 5により得られた 1， 2—ジメチルー 1 0— [2— （2—テトラヒドロピラニルォキシ）ェチル] フエノチアジン 2.2 gをェタノ一ノレ 50 mlに溶角 ¥し、角も媒量のピリジニゥムパラトルエンスルホネートを加え 50 °C で 2時間撹拌した。反応液中の溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により標記化合物を 1.45 g得た。

1 H-NMR, (400MHz, CDChi δ

7.24-7.16 (m, 2H) , 7.13 (d, J = 8, 1H)， 7.00(d， J = 8， 1H)， 6.98 (d, J = 8, 1H), 6.96 (d, J = 8, 1H)， 4.08(m, 1H), 3.83-3.72 (m, 1H) , 3.68-3.56 (m, 1 H), 3.56— 3.45 (m, 1H), 2.79 (t, J = 6, 1H) , 2, 28 (s, 3H)， 2.25 (s, 3H) 製造例 7

1， 2—ジメチルー 1 0— (2—フタルイミドエチル）フエノチアジン

製造例 6により得られた 1， 2—ジメチル— 1 0— (2—ヒドロキシェチル）フエノチアジン 1.45 g、トリフエニルホスフィン 1.42 g、フタルイミド 0.8 g を無水テトラヒドロフラン 20 mlに溶解し 0。Cでジェチルァゾジカルボキシレート 0. 85 mlを加え室温で 12 時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルにより抽出し, 有機層を水洗後無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し標記化合物を 1.95 g得た。 ¹ H-NMR, (400MHz, CDC1₃) δ

7.80-7.73 (m, 2H) , 7.70-7.65 (m, 2Η) , 7， 20 (m, 2Η) , 7.14(d, J = 7, 1H) , 7. 01-6.94 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8, 1H) , 6.80 (d, J = 8, 1H), 4.11-3.81 (m, 4H) ,

2, 24 (s， 3H), 2.23 (s, 3H)

製造例 8

1 , 2—ジメチル一 1 0— _(2—ブロモェチル）フエノチアジン

製造例 6により得られた 1， 2—ジメチルー 10— (2—ヒドロキシェチル）フエノチアジン 0.5 g、トリフエニルホスフィン 0.58 g、四臭化炭素 0.9gをジクロロメタンン 10 mlに溶解し室温で Ί.5時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し標記化合物を 0· 55 g得た。

1 H-NMR, (400MHz, CDC1₃) δ

7.20-7.18 (m, 3H) , 7.02 (m, 1Η), 6.93 (d, J = 8, 1H)， 6.89 (d, J = 8, 1H), 4. 01 (m, 1H)， 3.80 (m, 1H) , 3.40(m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H)

製造例 9

4ージメチル _ 9—メチレン一 1 0— (3—ブロモプロピル）ァク _リダン

3， 4—ジメチル一 1 0— (3—ブロモプロピル）一 9ーァクリドン 0.1 gを無水テトラヒドロフラン 5 mlに溶解し -78 °Cでメチルリチウム（1.4 Mジェチルェ一テル溶液） 0.36 mlを滴下した。同温で 1 時間撹拌後、反応液に水を加え齚酸ェチルにより抽出した。有機層を水洗後無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し標記化合物を 0. I g得た。

1 H-NMR, (400MHz, CDCls) δ

7.54 (dd, J = 8, 1, 1H), 7.33 (d, J = 8, 1H), 7, 28 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 8, 1， 1H), 7.04 (m, 1H), 6.95(d, J = 8, 1H) , 5.39 (s, 1H)， 5.30 (s, 1H), 3.95 (t, J = 7, 2H), 3.12 (t, J = 7, 2H), 2.33 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 1.81 (m, 2 H)

製造例 1 0

3， 4—ジメチルー 9一クロー 1 0- ( 3—フタノレイミドプロヒ。ノレ）ァクリジ二ゥムク口ライド

3， 4—ジメチル— 1 0一（3—フタルイミドプロピル） — 9ーァクリドン 1. 0 g とォキザリルクロライド 340 mlの混合物をジクロロメタン 100 ml中で室温で 30 分間撹拌する。過剰のォキザリルクロライドとジクロロメタンを減圧留去し標記化合物を 1.1 g得た。

製造例 1 1

_(E,_Z )_- 3 , 4—ジメチルー 10— （3—フタルイミドプロピル）一 9ーァクリ—ドンォキシム一〇一メチルエーテノレ

製造例 1 0で得られた、 3, 4—ジメチルー 9 _クロロー 1 0— （3—フタルィミドプロピル）ァクリジニゥムク口ライド 1.1 gをァセトニトリル 50 mlに溶解し、メトキシァミン塩酸塩 250 m_gを加え室温で 20分間撹拌する。反応混合物に水を加え酢酸ェチルにより抽出する。有機層を飽和食塩水により洗浄し無水硫酸マグネシゥムにより乾燥させる。溶媒を減圧留去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し標記化合物を E 体と Z 体の 1 ： 1 の混合物として 480 mg得た o

Ή ― NMR, ( 400MHz, CDC1₃ ) δ

8.42 ( dd, J = 8, 2, 0.5H )， 8.28( d, J = 8, 0.5H ), 7.80-7.76 ( m, 2.5H ), 7.68-7.66 ( m, 2H ), 7.58 (d， J = 8, 0.5H ), 7.36- 7.21 ( m, 2H )， 7.06-7.0 2(m, 1H )， 7.14 ( d, J = 8, 1H ), 4.05( s, 1.5H ), 4.04( s, 1.5H ), 4.00- 3.90( m, 2H ), 3.48 ( t， J = 7, 2H ), 2.31-2.28 ( m, 6H )， 1.70 - 1.60 ( m, 2 H )

製造例 1 2

2— （ニトロフエニル）アミノー 3，— 4—ジメチル安息香酸

3， 4一ジメチルー 2—ョ一ド安息香酸 10 g、 2—二トロア二リン 6 g、銅粉 2 50 mg、炭酸カリゥム 25 gを N、 N—ジメチルホルムアミドに加え 2 時間還流撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水で希釈し濃塩酸を加え pH 4にした後酢酸ェチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水により洗浄し無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し標記化合物を 2.5 g得た。

- NMR, ( 400MHz, CDCh ) δ

8.13 (dd, J = 8, 1, 1H), 7.84 (d, J = 8, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8, 1H)， 6.72 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 8, 1, 1H), 2.36 (s, 3H)， 2.03 (s, 3H) 製造例 1 3

5 , 1 1ージヒドロー 3 , 4—ジメチル一 1 1一ォキソ一 1 0 Η—ジベンゾ , 4—ジァゼピン

製造例 1 2で得られた 2— （ニトロフエニル）アミノー 3， 4ージメチル安息香酸 2.5 gをメタノール 47.4 mlに溶解し、 2 規定アンモニア水 94.7 ml, ハイド口サルフアイトナトリゥム 1.44 gを加えた。室温で終夜撹拌後、反応液に水を加え濃塩酸により pH 4にした。酢酸ェチルにより抽出し有機層を飽和食塩水により洗浄し無水硫酸マグネシゥムにより乾燥した- 溶媒を減圧留去後残渣をキシレン 100 mlに溶解し 2時間環流した。冷後溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し標記化合物を 850mg得た。

Ή - NMR, ( 400MHz, CDCh) δ

7.84(s, 1H), 7.68 (d, J = 8, 1H) , 7.05-6.97 (m, 2H) , 6.93-6.87 (m, 2H) , 6.8 5(d, J = 8, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.31 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H)

製造例 1 4

5 , 1 1—ジヒドロー 3' 4， 1 0—トリメチル一 1 1—ォキソ一 1 0 Η—ジべンゾ [ b.— e l— 1. 4—ジァゼピン

製造例 1 3で得られた、 5， 1 1ージヒドロー 3， 4ージメチル— 1 1—ォキソ一 1 0 H—ジベンゾ [ b, e 3- 1 , 4—ジァゼピン 850 mgをテトラヒドロフラン 15 mlに溶解し、ビス（トリメチルシリノレ）リチウムアミドのテトラヒドロフラン溶液（1M) 3.75mlを加えた。室温で 10分間撹拌後ョ一ドメタン 0.27 mlを加え 1 時間室温で撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルにより抽出し有機層を飽和食塩水により洗浄後無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し標記化合物を 540 _mg得た。 Ή - MR, ( 400MH2, CDC ) 6

7.61(d, J = 8, 1H), 7.18 (dd, J = 8, 2, 1H) , 7.09 (m, 1H)， 7.04 (m, 1H), 6. 92 (dd, J = 8, 2, 1H), 6.85 (d, J = 8, 1H), 5.62(s, 1H)， 3.54(s， 3H) , 2.30 (s, 6H) '

製造例 1 5

5— （3—ブロモプロピル）一 5， 1 1ージヒドロ一 3, 4, 1 0— トリメチル一 1 1—ォキソ一 1 0 H—ジベンゾ [_b，— e ]- 1. 4—ジァゼピン

製造例 1 4で得られた、 5， 1 1—ジヒドロー 3, 4， 1 0—トリメチル一 1 1一ォキソ一 10 H—ジベンゾ [ b, e ]- 1 , 4—ジァゼピン 800 mgをテトラヒドロフラン 20 mlに溶解し、 - 40°C で n - ブチルリチウムのへキサン溶液（2.5M) 1.7 mlを加えた。 20 分をかけて内温を 10 °Cにした後 3—ブロモ一 1一プロパノ —ルトリフルォロメタンスルホン酸エステル 1.24 gを加えた。室温で 30分問撹拌後、反応液に水を加え酢酸ェチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水により洗浄後無水硫酸マグネシウムにより乾燥した、溶媒を減圧留去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し標記化合物を 830 mg得た。

Ή - NMR, ( 400MHz, CDC1₃ ) δ

7.56 (d, J = 8， 1H)， 7.30 (dd, J = 8, 2, 1H)， 7.24-7.18 (m, 2H)， 7.15-7.09 (m, 1H)， 704 (d, J = 8, 1H), 3.63-3.49 (m, 2H) , 3.60 (s, 3H) , 3.48- 3.39 (m， 2H)， 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H)

実施例 1

2—ジメチルー 10— (3—アミノブ口ピル） _フエ

製造例 2で得られた 1， 2—ジメチルー 1 0— (3—フタルイミドプロピル）フエノチアジン 1.6 gとヒドラジン 1水和物 2.0 mlのメタノール溶液 100 ralを 4時間還流下撹拌した。反応液は溶媒留去した後残渣を 1規定水酸化ナトリゥム水溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンにより抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を 870 nig得た。

'Η-隱， (400MHz, CDC ) δ

7.16-7.12 (m, 2H) , 7.08 (dd, J = 1.2， 8, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8, 1H), 6.83(d, J = 8, 1H) , 3.90-3.78 (m, 1H), 3.66-3.50 (m, 1H), 2.69 (t,

J = 7， 2H), 2.25 (s, 3H), 2.23(s, 3H) , 1.76 - 1.68 (m, 2H)

実施例 1 と同様な操作により以下の化合物を得た。

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実施例 4

J_j 2—ジメチル- 0— （ロヒ'ル）—フエノチアジン

製造例 1における 1一クロンの代わりにトリフルォロメタンスルホン酸 3—ブロモプ同様な操作により得られた 1， 2—ジメチル一 1 0— (3— ノチアジン 400 mgとべンジルァミン 370 mgのエタノール溶撹拌した。反応液を室温まで冷却し飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水により洗浄し無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を滅圧留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し標記化合物を 40 mg得た。

¹ H-NMR, (400MHz, CDC ) δ

7.30-7.10 (m, 7H)， 7.07-7.04 (m, 1H)， 6.96 - 6.91(m, 1H), 6.88 (d, J = 8, 1H) , 6.82 (d, J = 8, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 1H) , 2.6 6(t, J = 7, 2H), 2.23(s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 1.84- 1.76 (m, 2H)

8 ί 0卜06/卜dr/3J

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1: 1

実施例 8

1， 2—ジメチルー 1 0 - ( 3—アミノブ口ピル）フエノチアジン一 5—ォキシ K

製造例 4で得られた 1， 2—ジメチルー 1 0— ( 3—フタルイミドプロピル）フエノチアジン一 5—ォキシド 1. 19 とヒドラジン 1水和物 1. 5 mlのメタノ一ル溶液 50 mlを 40 °Cで 2 時間撹拌した。反応液は溶媒留去した後残渣をジクロ口メタンにて抽出し溶媒を減圧留去し、標記化合物を 700 mg得た。

1 H-NMR, (400MHz, DMS0-d6) δ

7. 75 (dd, J = 1, 8, 1H) , 7. 72-7. 68 (m, 1H) , 7. 60-7. 55 (m, 1H) , 7. 55 (d， J = 8, 1H) , 7. 22-7. 16 (m, 2H) , 4. 36-4. 26 (m, 1H) , 4. 02-3. 92 (m, 1H) , 2. 39 (t, J = 7, 2H) , 2. 34 (s， 3H)， 2. 33 (s, 3H) , 1. 45-1. 38 (m, 2H)

実施例 8と同様にして以下の化合物を得た。

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実施例 2 2

1， 2—ジメチル- 0 - ( 3—ベンジルァミノプロピル） _—フエノチアジン一

5—ォキシド

実施例 8により得られた 1， 2—ジメチルー 1 0— （3—ァミノプロピル）フエノチアジン一 5—ォキシド 1. 5 gとべンズァノレデヒド 580 mgのトルエン 60 ml 溶液を水分離装置をつけ 2 時間撹拌還流した。混合物を室温まで冷却し溶媒を減圧留去してエタノール 60 ml加えさらに水素化ホウ素ナトリゥムを加え氷冷下 10分間撹拌後水を加え酢酸ェチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水により洗浄し無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒を減圧留去し残渣をジェチルエーテルにより洗浄し標記化合物を 1. 9 g得た。

1 H-NMR, (400MHz, CDCl s) δ

7. 82 (d, J = 7, 1H)， 7. 76 (d, J = 8, 1H) , 7. 65—7. 60 (m, 2H) , 7. 35 (s, 5H) , 7. 25-7. 20 (m, 2H) , 4. 45-4. 56 (m, 1H) , 4. 03-3. 96 (m, 1H) , 3. 88 (s, 2H) , 2. 97—2. 85 (m, 1H) , 2. 76-2. 65 (m, 1H) , 2. 35 (s, 3H) , 2. 34 (s, 3H) , 1. 83—1. 74 (m, 2H) 実施例 2 2に準じた方法により、以下の化合物を得た。

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II:

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実施例 1 03 -

1. 2—ジメチルー 10— [3— （4—モルホリノ）ブロピル] フエノチアジン一 5一ォキシド

製造例 3により得られた 1， 2—ジメチル— 1 0— (3—クロ口プロピル）フエノチアジン— 5—ォキシド 0.6 g 、モルホリン 260 ml, 触媒量のョゥ化トリェチルアンモニゥム、炭酸力リゥム 410 mg を N、 N—ジメチルホルムアミド 5 mlに加え、 90 。Cで 4 時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え酢酸ェチルにより抽出した ₃ 有機層を飽和食塩水により洗浄後無水硫酸マグネシゥムにより乾燥させる：溶媒を減圧留去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し標記化合物を 430 mg 得た。

1 H-NMR, (400MHz, CDCla) 6

7.78 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H) , 7.21-7.16 (m, 1H) , 7.1 3(d, J = 8, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.57 (t, J = 5, 4H) , 2.39 (s, 3 H), 2, 37 (s, 3H)， 2.32-2.15 (m, 6H)

1.71 (m, 2H)

実施例 1 03と同様にして以下の化合物を得た。

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実施例 1 30 -

1 , 2—ジメチルー 1 0— (3—シァノメチルァミノプロピル）フエ

一 5—ォキシド

実施例 8により合成した 1， 2—ジメチル一 1 0— (3—アミノブ口ピル）フエノチアジン一 5—ォキシド 2.25 g、ブロモアセトニトリル 990 mg、炭酸力リウム 1.2 g を N、 N—ジメチルホルムアミド 50 mlに溶解し 80 °Cで 10分問撹拌した。反応液を室温まで冷却し水を加え酢酸ェチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水により洗浄後無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し標記化合物を 670 rng得た。 ¹ H- MR, (400MHz, CDCl₃) δ

7.78 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H)， 7.21-7.16 (m, 1H) , 7.1 3(d, J = 8, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.61 (t, J = 7, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.71 (m, 2H)

実施例 1 30と同様の操作により、また実施例 1 30におけるハライドの量を変え、同様の操作を行うことにより以下の化合物を得た。

実施例 2 2と同様な操作により得られた化合物に実施例 1 3 0と同様な操作を行うことにより以下の化合物を合成した。

O 97/33871

表 32

実施例 1 3 8

1， 2—ジメチル一 1 0— [4—ベンジルァミノ（2—ブテニル） ] フエノチアジン一 5—ォキシド

製造例 1における 1一クロ口— 3—ョ一ドプロパンの代わりに 1， 4一ジブ口モー 2—ブテンを用い、次に製造例 3と同様な操作を行い、次に実施例 1 0 3におけるモルホリンの代わりにベンジルァミンを用いる事により標記化合物を得た: ¹ H-NMR, (400MHz, CDC1₃) δ

7.72 (d, J = 8, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H) , 7.49(d, J = 8, 1H)， 7.33- 7.23 (m, 5 H), 7.20 (t, J = 8, 1H), 7.16 (d, J = 8, 1H), 5.68 - 5.63 (m, 2H) , 4.70 (dd, 1 4, 6, 1H)， 4.48 (dd, J = 14, 6， 1H), 3.63 (s, 2H), 3.13 (d, J = 4, 2H) , 2.4 1 (s, 3H), 2.39(s, 3H)

実施例 1 3 9

1 , 2—ジメチルー 1 0— (3—ベンジルアミノブチル）フエノチアジン一 5— ォキシド

実施例 1 38により得られた 1， 2—ジメチルー 1 0— (4—ペンジノレアミノ (2—ブテニル））フエノチアジン一 5—ォキシド 60 mgをメタノール 10 mlに溶解し、触媒量の 10 %パラジウム一炭素を加え水素雰囲気下、一気圧で 2 時間撹拌した。パラジゥムー炭素を濾別し濾液を濃縮後残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一により精製し標記化合物を 10 mg得た。

'Η-匿， (400MHz, CDCls) δ

7.72 (d, J = 8, , 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8, 1H), 7.38-7.25 (m, 5H), 7.19 (t, J = 8, 1H)， 7.14 (d, J = 8, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H) , 3.95-3.86 (m, 1H), 3.83 (d, J = 12, 1H), 3.77 (d, J = 12, 1H), 2.56 (t, J = 7, 2H) , 2. 39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H) , 1.80-1.49 (m， 4H)

実施例 1 39および後述する実施例 1 64と同様にして以下の化合物を合成した。

usee/卜 6

I：

実施例 1 4 2

1 , 2—ジメチルー 1 0— (2—アミノエチル）フエノチアジン一 5—ォキシド

製造例 7で得られた 1， 2—ジメチルー 1 0— ( 2—フタルイミドエチル）フエノチアジン 1.95 gから製造例 4と実施例 8の操作を行うことにより標記化合物を 1.24 g得た ₃

1 H-NMR, (400MHz, CDC ) δ

7.81 (dd, J = 8, 1, 1H), 7.58(d, J = 8, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H) , 7.20 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 8, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.09-3.01 (m, 1H),

2.75-2.50 (m, 2H) , 2.79 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H)， 2.36 (s, 3H)

実施例 1 4 3

1， 2—ジメチル一 1 0— (2—ベンジルアミノエチル）フエノチアジン一 5— ォキシド

実施例 1 4 2により得られた 1， 2 _ジメチルー 1 0— （2—アミノエチル）フエノチアジン一 5—ォキシド 600 mgに実施例 2 2と同様な操作を行うことにより標記化合物を 755 mg得た。

1 H-NMR, (400MHz, CDC1₃) δ

7.81(dd, J = 8, 1， 1H), 7.58 (d, J = 8, 1H)， 7.54-7.45 (m, 2H)， 7.22-7.11 On, 7H), 4.50 (m, 1H) , 4.35—4.25 (m, 1H), 3.59 (s, 2H) , 2.92 (m, 1H) , 2.66 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)

実施例 1 4 3と同様な操作により以下の化合物を合成した。

ϊ卜

ί

一/ t

o

86卜 6u<。d.

卜 8£i 5A riy /CI

's) 9£τ '(HI 'UJ)Z9 '(HI 'ω) 883 '(HI '31 = f 'P) \Vi '(HI 'Π =

Γ 'Ρ) Ρζ'£ '(Η3 ' ) 2ζ'ί-ζζ'£ '(Η3 '^) 0l'^Z.0 f '(HI '^) LVP '(HI CO

' ) ζΡ'Ρ '(Η 'ω) ε8·9·6Γ9 '(ΗΙ '8 '乙 = ί 'ΡΡ) £6'9 '(Η£ '山） OVL , } 、

-ovL 'inz = r 'ρ) '(ΗΙ '8 = r 'ρ) LS'L '(HI '8 = r 'Ρ)らし 'し

II

0

(H£ * I

's) ίΤ '(Η£ *s) Ll'Z '(HI '山） OS '(HI ' ) 08 '(HI 'Ζ\ = ί 'Ρ) H £V£ '(HI 'Ζ\ = f 'Ρ) OL'Z '(HI '山） ZO' '(HI 'Z\ = f 'P) \V\> '(HI

' ) LVP '(HI '31 = f 'Ρ) Zi '(HI '8 = f 'P) WL '(HS ' ) n'L

-PVL '(HZ 'ω) '(HI '8 = ί 'Ρ) ^'L '(HI '8 Ί = f 'ΡΡ) 18· s

11

^£D D 0

(H£ 's) 9i'Z Ui 's) 9i'Z '(HI

'ω) \LZ *(Ηΐ ' ) 06·乙 '(HI 'L\ = f 'Ρ) 9S £ '(HI 'ίΐ = f 'Ρ) Z9'i

'(H£ 's) IZ.X '(HI ' ) 0Γ '(HI '山） OVP '(HI '8 = f 'P) '9 '(HI

'8 = r ) 6乙 ·9 '(HI '8 = r 'ρ) ςο '(ΗΖ '8 = r 'ρ) zri '(HI '山） 9Z'L

-9YL '(HI 'ω) 0 'L-$VL '(HI '8 = Γ 'P) 8 '(HI '8 = Γ 'P) 6LL

1!

0

'(HI ' ) Z^Z- LZ '(HI l = f 'P) LVi '(HI l = Γ ' ) OS C '(H£

's) 99'i '(HI '山） 66·£-60 '(HI 'ω) '(HI '8 Ί = f 'PP)

I 9 '(HI '8 '8 = f 'ΡΡ) ξ'9 '(HI '8 Ί = f 'PP) ZL9 '(EZ '山） 6VL

-ςζ '(Η2 'ω) e^'L-WL '(HI '8 = r 'ρ) 8ΐ '(HI '8 Ί = Γ 'ΡΡ) SS-L

9i oswa ^)

6soi.7dl13環卜卜 6 OAV

実施

1. 2

ノレアミ

実施

(2—

キシド

時間還

溶液を

溶液で

リカゲ

'Η— NMR

7.79-7.

3H), 6.89 (dd = 1 8 1H) , 6.81 (dd = 1 8 1H) 6.77—6.73 m 1H

SK、卜^ o.

( ) ^

C

.6U<7〕J£i卜 8 ΐ OAV

。

。- t oo ¾ 0

£££/L6。Λν

実施例

1 2— ル] フエノ

製造例 8 ノチアジンを合成した

¹ H-NMR, (4

7. 78 (d, J H) , 7. 14 (d (s, 3H)， 2 実施例 1 9

T 拏

ILS££/L6 OAV .00i6df/XD 実施例 1 9 6 -

1， 2—ジメチル一 1 0—— ( 3—ァミノプロピル）フエノチアジン一 5，— 5—ジォキシド

実施例 1で得られた 1， 2—ジメチルー 1 0— （3—ァミノプロピル）フエノチアジン 870 mgのメタノール溶液 20 ml中に水 20 mlにォキソン 3.7 gを溶かした水溶液を加え、室温で 30分撹拌する。反応液は溶媒留去した後残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一により精製し、標記化合物を 200 rag得た。

1 H-NMR, (400MHz, CDC1₃) δ

7.96 (dd, J = 8, 1, 1H)， 7.79 (d, J = 8, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H) , 7.46 (d, J = 8, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H) , 7.17(d, J = 8， 1H), 4.15-4.10 (m, 2H) , 2.61 (t,

J = 7, 2H), 2.38(s, 6H), 1.70-1· 60 (m, 2H)

実施例 1 9 6や製造例 3と同様な操作を実施例 1、実施例 4、実施例 8、実施例 2 2、実施例 1 0 3で得られた化合物に行うことにより以下の化合物を得た。

i卜 8 ΐ£ Ολλ

686dm.リ <ι

C

? z

実施例 203

3._ 4—ジメチルー 9ーメチレン一 1 0— （3—ァミノプロピル）ァクリダン

製造例 9で得られた 3， 4—ジメチルー 9—メチレン一 1 0— （3—ブロモプ口ピル）ァクリダン 154 mgから製造例 2および実施例 1と同様な操作を行うことにより標記化合物を 87 mg 得た。

Ή-NMR, (400MHz, CDCla) ό

7.52 (dd, J = 8, 1, 1H), 7.31 (d, J = 7， 1H) , 7, 24 (dd, J = 7, 1, 1H), 7. 21 (m, 1H), 7.0 Km, 1H), 6.92(d, J = 7, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.28 (s, 1H) , 3. 85 (t, J = 7, 2H), 2.46 (t, J = 7, 2H) , 2.30(s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 1.54-1.4 3(ra, 2H)

実施例 203と同様にして以下の化合物を得た。

68卜 6fexDvk

C

実施例 2 0 6

3. 4一ジメチル' 9—メチレン一 1 0— (3—ベンジルァミノプロピノレ）ァクリダン

実施例 203により得られた 3， 4—ジメチルー 9—メチレン一 1 0— (3— ァミノプロピル）ァクリダン 100 mgに実施例 2 2と同様な操作を行うことにより標記化合物を 45 mg得た。

1 H-N R, (400MHz, CDC1₃) 8

7.53 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,32(d, J = 8, 1H), 7.28— 7.17 (m， 5H) , 7.13—7.09 (m, 2H), 7.01(m, 1H) , 6.93 (d, J = 8, 1H) , 5.35 (s, 1H)， 5.25 (s, 1H)， 3.87 (t, J = 7, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.36 (t, J = 7, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.28 (s, 3 H), 1.48 (m, 2H)

実施例 20 6と同様にして以下の化合物を得た。

68i/ト 6fcvl£

(H£ 八八 LOZ ^) 6'0 '(Hャ '^)9Υ\-\9'\ '(Η Ι ^)LZ'Z ' 1

^) Z'Z '(HS'I 's)6乙 '乙 Ηζ Ι 's)0£ '(HZ 'ん = f ^)\YZ '(HI ^VZ

'(HI

r ' ' 。

'ん = f '^ ς '(HS O '8 = f '?)169 '(m'O '8 = f 'P)S6'9 '(HI '山) 6'9

-iO'L '(H8 'ω)60·ん -8Ζ·ん '(Η5Ό '8 = f 'P)Wん 'ΟΗ Ο Ί '8 = f 'ΡΡ)9£·ん

実施例 208

(E, Z ) — 3， 4ージメチルー 0 (3—アミノブ口ピル）一 _9ーァクリドンォキシムー O—メチノレエ一テノレ

製造例 1 1で得られた（E, Z ) — 3, 4—ジメチルー 1 0— （3—フタルイミドブロピル）一 9—ァクリドンォキシムー O—メチルエーテル 480 mgとメタノ一ル 50 の混合物にヒドラジン水和物 1 を加え室温で 1時間撹拌する。大部分のメタノールを減圧留去し残渣に水を加え酢酸ェチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水により洗浄後無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し標記化合物を E 体と Z 体の 1 ： 1の混合物として 260 mg得た。

Ή - NMR, ( 400MHz, CDC1₃) δ

8.42(dd, J = 8, 2, 0.5H) , 8.32 (d, J = 8, 0.5H) , 7.80 (dd, J = 8, 2, 0.5H) , 7.61(d, J = 8, 0.5H), 7.39-6.96 (m, 4H) , 4.06 (s, 1.5H), 4.05 (s, 1.5H), 4.

00-3.90 (m, 2H), 2· 41 (t, J = 7, 2H) , 2.34 (s, 1.5H), 2.33 (s, 1.5H), 2.32 (s, 1.5H), 2.31 (s, 1.5H), 1.49- 1.38 (m， 2H)

実施例 208と同様な操作により以下の化合物を合成した。 71

表 4 5

6SZ€F OAV U.6dr 68i//:J

( ) y ^

C

リレ

6S.一

τ卜 βεε/6 α.

(^i^) 9 17 ¾

J

ε 8ε、卜 6。AV

8

実施例 229

(E, Z ) 一 3. 4一ジメチルー 1 0— (3—ベンジルァミノプロピル）一 9ーァクリドンォキシムー O—メチルェ一テル

実施例 20 8により得られた（E, Z ) — 3, 4—ジメチルー 1 0— （3—アミノブ ΰピル）一 9—ァクリドンォキシム一 Ο—メチルエーテノレ 200 mgとべンズァルデヒド 140 mgの混合物をエタノール 50 ml中で 1 時間撹拌還流した。混合物を室温まで冷却し水素化ホウ素ナトリゥム 200 m_gを加え室温で 10分間撹拌した。混合物中に水を加え酢酸ェチルにより抽出し有機相を飽和食塩水により洗浄し無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し標記化合物を E体と体の： 1の混合物として 1 80 mg得た。

Ή - N R, ( 400MHz, CDCls) δ

8.43 (dd, J = 8, 2, 0.5H), 8.33 (d, J = 8, 0.5H) , 7.81 (dd, J = 8, 2, 0.5H)， 7.62(d, J = 8, 0.5H), 7.38 - 6.96 (m， 9H)， 4.06 (s, 1.5H) , 4.05 (s, 1.5H) , 4. 02-3.93 (m, 2H), 3.50 (s, 2H) , 2.38-2.29 (m, 8H), 1.55-1.45 (m, 2H)

実施例 2 2 9と同様な操作により以下の化合物を合成した。き XOd US

6

s 6.0ilリdr/ d O s£M卜

s卜 6dm. U8

しつ

( ) T 9 ¾

8ト0 ;0/卜 6 β

製造例 1 5、製造例 2および実施例 1 と同様な操作を行うことにより以下の化合物を得た。

io /卜 6d -r/l〕

C

y

製造例 1 5、製造例 2、実施例 1および実施例 2 2と同様な操作を行うことにより以下の化合物を得た。

卜00/61リ^

8εε/

y

実施例 2 2、および実施例 1· 6 4と同様にして、以下の化合物を得た-

(ΗΖ' )8ς·Ι_£9·Ι '(He 's)0rz '(Η£ '^Ζ τ '(HZ ' )6£

'(HZ 's)W£ '(HI ΐ = f 'Ρ)58'£ '(HI ' )ς6·£ '(HI Ι = Γ 'Ρ)ζΟ C ¹⁹¹ '(HI ς- '(HI '8 = f 'Ρ θ·ん '(HI '8 = f 'P 1·ん 'to 'ω)8Γ.

- Z'L '(Ηΐ '8 = ί 'きん '(ΗΓ8= f ¹V)P£'L '(HI '8 = f 'P)S9' XKX)

。 OH

(H乙 ' ) 8

- so'乙 '(Ηε ^)ζί'ζ '(He 's)ee7 '(H乙 ^)ZLZ '(He 's)6 & - '(HI '91 ¹⁹¹

= f 'P)lZ/£ '(Ηΐ '91 = r 'ρ) ·£ '(HI Ϊ = r 'Ρ)68·ε '(HI ' )00·

'(Hi l = f 'Ρ)£Γ '(HI 'ω) V '(Ηΐ '8 = f 'ΡΡ)66·9 '(HI

'8 = r 'ρ)ςο· m ' )8ΐ·ん -οε·ん '(Ηε '^)OVL- VL *(HI

^£\DQD

9 S

Claims

言青求の範囲一般式（ I ) {式中、 R '、 R 2、 R 3、 R R R R 7および R sは、互いに同一または相異なり、水素原子、水酸基、シァノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、ハロゲン原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、ハロゲン匱換されていてもよい低級アルコキシ基、ァシル基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよぃァリ一ル基、置換基を有していてもよいへテロァリール基、シクロアルキルアルキル基、水酸基で置換されているアルキル基、アルコキシァルキル基、保護基を有していてもよいカルボキシアルキル基、置換基を有していてもよぃァリールアルキル基、置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基、シァノアルキル基、ァシルアルキル基、置換基を有していてもよい力ルバモイルアルキル基、ノヽロゲン置換されていてもよいアルケニル基、ヒドロキシァルケニル基、アルコキシアルケニル基、保護基を有していてもよいカルボキシァルケニル基、置換基を有していてもよいァリールアルケニル基、置換基を有していてもよいへテロアリールアルケニル基、シァノアルケニル基、ァシルァルケ二ル基、置換基を有していてもよい力ルバモイルァルケニル基、ハロゲン置換されていてもよいアルキニル基、ヒドロキシアルキニル基、アルコキシアルキニル基、保護基を有していてもよいカルボキシアルキニル基、置換基を有していてもよいァリールアルキニル基、置換基を有していてもよいへテロアリ一ルアルキニル基、シァノアルキニル基、ァシルアルキニル基、置換基を有していてもよい力バモィルアルキニル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、保護基を有していてもよいカルボキシアルコキシ基、置換基を有していてもよいァリールアルコキシ基、置換基を有していてもよいへテロアリールアルコキシ基、式—A-NR9R10 [式中、 Aは置換基を有していてもよいアルキレン鎖、置換基を有していてもよいアルケニレン鎖、置換基を有していてもよいアルキニレン鎖または単結合を意味する。 R3および R1 Qは、互いに同一または相異なり、水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基またはァシル基を意味する。更に、 R3および R' '。はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、他に窒素原子、酸素原子またはは硫黄原子を有していてもよい環を形成していてもよい。 ] で示される基または式 -B-S-R" [式中、 Bは置換基を有していてもよいアルキレン鎖、置換基を有していてもよいアルケニレン鎖、置換基を有していてもよいアルキニレン鎖または単結合を意味する。 R1 ま、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基または低級ァルキで置換されていてもよいアミノ基を意味する。 Xは、 0から 2までの整数を意味する。 ] で示される基を意味する。 R'、 R R R\ R5、 R5、 R7および Rsの隣り合う 2個は、それらが結合する炭素原子と一緒になつて環を形成してもよい。この環は、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を包含していてもよい環を形成していてもよい。この環は置換基を有していてもよい。 Zは、式一 S— [式中、 yは、 0から 2までの整数を意味する。 ] で示される基、式 R'-3 R \ / R NINOR c N O R RlsO II II II I 一 \ I II c 一 c一 c-N- N-c R または一 C一 (式中、 R12、 R R'\ R15、 R16および R17は、互いに同一または相異なり、水素原子、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、ァシル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、水酸基で置換されているァノレキノレ基、ァルコキシアルキル基、保護基を有していてもよいカルボキシアルキル基、置換基を有していてもよいァリールアルキル基、置換基を有していてもよいへテロァリールアルキル基、シァノアルキル基、ァシルアルキル基、置換基を有していてもよい力ルバモイルアルキル基、ノヽロゲン置換されていてもよいアルケニル基、ヒドロキシアルケニル基、アルコキシアルケニル基、保護基を有していてもよい力ルポキシアルケニル基、置換基を有していてもよいァリールアルケニル基、置換基を有していてもよいへテロアリールアルケニル基、シァノアルケニル基、ァシルアルケニル基、置換基を有していてもよい力ルバモイルアルケニル基、ノヽロゲン置換されていてもよいアルキニル基、ヒドロキシアルキニル基、アルコキシァルキニル基、保護基を有していてもよいカルボキシアルキニル基、置換基を有していてもよいァリ一ルアルキニル基、置換基を有していてもよいへテロァリ一ルアルキニル基、シァノアルキニル基、ァシルアルキニル基、置換基を有していてもよい力ルバモイルアルキニル基、式一W— NR'8R19 (式中 Wは、分岐していてもよいアルキレン鎖、分岐していてもよいアルケニレン鎖、分岐していてもよいアルキニレン鎖または単結合を意味する。 R 1 8および R "は、互いに同一または相異なり、水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基またはァシル基を意味する。更に、 R 1 8および R "はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、他に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を有していてもよい環を形成していてもよレ、。 ) で示される基を意味する。 Dは、置換基を有していてもよいアルキレン鎖、置換基を有していてもよいァルケ二レン鎖、置換基を有していてもよいアルキニレン鎖または [式中、 mおよび 1は、 0から 6の整数を意味する。環 Aは、置換基を有していてもよい炭化水素環または置換基を有していてもよい複素環を意味する。 ] を意味する。 Qは、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、ァシル基、ァシルアルキル基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいへテロアリール基または式— N R 2 a R 2 1 [式中、 R 2 °および R 2 'は、互いに同一または相異なり、水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基、水酸基で置換されているアルキル基、アルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァリールアルキル基、置換基を有していてもよいへテロァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよぃァリールォキシ基、置換基を有していてもよいァリールアルコキシ基、置換基を有していてもよいへテロアリールォキシ基、置換基を有していてもよいへテロァリールアルコキシ基、保護基を有していてもよいカルボキシアルキル基、ァシル基、置換基を有していてもよいァシルアルキル基、置換基を有していてもよいァシルァミノ基、置換基を有していてもよいァシルァミノアルキル基、置換基を有していてもよい力ルバモイルアルキル基、置換基を有していてもよいァミノアルキル基、シァノアルキル基、ァシルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基または低級アルキル基で置換されていてもよいァミジノ基を意味する。あるいは、 R2°および R21はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて 3— 8員環を形成してもよく、その環は環構成要素として炭素原子の他にさらに、窒素原子、硫黄原子、酸素原子または式一 NR22 [式中、 R22は水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、ァシル基、置換基を有していてもよいァシルアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、置換基を有していてもよいァリールアルキル基、 / )一置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基または式一 S (O) s -(Y) u-R23 (式中、 R23は水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級ァルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を、 Yはメチレン鎖を、 s は 0— 2の整数を、 uは 0または 1を意味する。）を意味する。 ] からなる群から選ばれた少なくとも一種を有していてもよく、置換基を有していてもよい。 ] を意味する。伹し、

(1) R^sおよび R^eが同時に水素原子である場合

(2) Zが式

一 S—

[式中、 yは、 0から 2までの整数を意味する。 ] であり、 R ⁵がフッ素原子で、 R⁶がフッ素原子またはトリフルォロメチル基である場合

(3) Zが式

[式中、 yは、 0から 2までの整数を意味する。 ] であり、がカルボキシ基で、 R⁶がクロ口原子である場合

を除く。 }

で表される含窒素三環系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩。

2. R⁵および R⁶が共に水素原子でない請求項 1記載の含窒素三環系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩。

3. Zが式

一 S—

(式中、 yは前記を意味する。 ) である請求項 1一 2のいずれか一項に記載の含窒素三澴系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩。

4. Zが式

R¹⁶ R¹⁷

C

II

-C-

(式中、 R¹⁶および R¹⁷は前記を意味する。）である請求項 1一 2のいずれか —項に記载の含窒素三環系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩。

5. Zが式

NOR ¹²

II

-C-

(式中、 R ¹²は前記を意味する。）である請求項 1一 2のいずれか一項に記載の含窒素三環系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩。

6. Zが式

一

(式中、 R¹⁵は前記を意味する。）である請求項 1一 2のいずれか一項に記載の含窒素三環系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩。

7. Zが式

R¹³ R¹⁴

\ /

N

I

N

II

— C一

(式中、 R¹³および R"は前記を意味する。）である請求項 1一 2のいずれか一項に記載の含窒素三環系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩。

8. R'、 R²、 R³、 R\ R⁵、 R\ R⁷および R⁸は、互いに同一または相異なり、水素原子、水酸基、シァノ基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、ハロゲン原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基、ァシル基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよぃァリール基、置換基を有していてもよいへテロァリ一ル基、水酸基で置換されているアルキル基、アルコキシアルキル基、保護基を有していてもよいカルボキシアルキル基または式— A— NR^SR'。（式中、 Aは置換基を有していてもよいァルキレン鎖または単結合を意味する。 R³および R^1Qは、互いに同一または相異なり、水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基またはァシル基を意味する。）である請求項 1— 7のいずれか一項に記載の含窒素三環系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩。

9. Qが式一 NR²。R²¹ {式中、 R²°および R²¹は、互いに同一または相異なり、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基で置換されているァルキル基、アルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァリールアルキル基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいへテロァリ一ルアルコキシ基、保護基を有していてもよいカルボキシアルキル基、ァシル基、置換基を有していてもよいァシルァミノ基、置換基を有していてもよいァシルァミノアルキル基、置換基を有していてもよいァミノアルキル基、シァノアルキル基、ァシルアルキル基、シクロアルキル基またはシク口アルキルアルキル基を意味する。あるいは、 R²°および R²¹はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい 3— 8員環を形成して -く、その環は環構成要素として炭素原子の他にさらに、窒素原子、硫黄原子、秦原子または式一 NR²² [式中、 R²²は水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロァリール基、置換基を有していてもよいァリールアルキル基、置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基、または式一 S (〇） s—

(Y) u-R²³ (式中、 R²³は水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級ァルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を、 Yはメチレン鎖を、 _s は 0— 2の整数を、 uは 0または 1を意味する。）を意味する。 ] を有していてもよく、該環は置換基を有していてもよいベンゼン環と縮合していてもよい。 } である請求項 1一 8のいずれか一項に記載の含窒素三環系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩。

1 0. Qが式— NR²°R²¹で示され、

i ) R²°および R²¹は、互いに同一または相異なり、水素原子、低級アルキル基、水酸基で置換されているアルキル基、アルコキシアルキル基、置換基を有していてもよぃァリール基、蘆基を有していてもよいァリールアルキル基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、匱换基を有していてもよいへテロァリ一ルアルキル基、保護基を有していてもよいカルボキシアルキル基、シァノアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基である力あるいは、

ii) R²°および R²¹とそれらが結合している窒素原子とで形成される環が置換基を有していてもよい 5または 6員環であり、その環は環構成要素として炭素原子の他にさらに、硫黄原子、酸素原子または式一 NR²² [式中、 R²²は水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいァリ一ル基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、置換基を有していてもよいァリールアルキル基、置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基、または式— S (O) s - (Y) u-R²³ (式中、 R²³は水素原子、低級アルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を、 Yはメチレン鎖を、 sは 0— 2 の整数を、 uは 0または 1を意味する。）を意味する。 ] からなる群から選ばれた少なくとも一種を有していてもよい環である力、

iii) R²°および R²¹とそれらが結合している窒素原子とで形成される環が、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、インドリンまたはィソインドリンである、

請求項 1一 9のいずれか一項に記载の含窒素三環系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩。

1 1. および R⁶が低級アルキル基である請求項 1— 1 0のいず: ¾に記載の含窒素三澴系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的'' れる

1 2. R\ R R R R⁷および R⁸がいずれも水素原子で、

R^sおよび R ⁶が低級アルキル基で、

Zが式

一 S一 (式中、 yは前記を意味する。）である請求項 1 一 3または 8— 1 1のいずれか一項に記載の含窒素三澴系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許谷される ¾。

1 3. R'、 R²、 R³、 R R⁷および R^sがいずれも水素原子で、 R⁵および R ⁶が低級アルキル基で、

Zが式

R¹⁶ R^{1 7}

\ /

C

II

一 c一

(式中、 R および R'⁷は前記を意味する。）で示される基である請求項 1 一 2、 4または 8— 1 1のいずれか一項に記載の含窒素三環系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩。

1 4. R\ R R R R⁷および R^sがいずれも水素原子で、 R⁵および R ⁵が低級アルキル基で、

Zが式

NOR ¹²

II

-C-

(式中、 R¹²は前記を意味する。 ) で示される基である請求項 1— 2、 5または 8— 1 1のいずれか一項に記載の含窒素三環系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩。

1 5. R'、 R²、 R³、 R R ⁷および R^sがいずれも水素原子で、 R⁵および R ⁶が低級アルキル基で、

Zが式 O R^{I S} · R^{l s}O

II I I II

-c-N- または一 N— c—

(式中、 R¹⁵は前記を意味する。）である請求項 1— 2、 6または 8— 1 1のいずれか一項に記載の含窒素三環系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩。

1 6. R R²、 R R R⁷および R⁸がいずれも水素原子で、 R⁵および R ^δが低級アルキル基で、

Ζが式

R¹³ R¹⁴

\ /

Ν

I

Ν

I！

— C一

(式中、 R ¹³および R ¹⁴は前記を意味する。）である請求項 1— 2または 7— 1 1のいずれか一項に記載の含窒素三環系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩。

1 7. R⁵および R⁵が互いに同一または相異なり、メチル基またはェチル基である請求項請求項 1一 1 6のいずれか一項に記載の含窒素三澴系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩。

1 8. R⁵および R⁶がメチル基である請求項 1一 1 7のいずれか一項に記载の含窒素三澴系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩。

1 9. R\ R^:、 R³、 R R⁷および R⁸は、互いに同一または相異なり、水素原子、シァノ基、置换基を有していてもよい力ルバモイル基、ハロゲン原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシク口アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基、ァシル基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、ヒドロキシァノレキル基、ァノレコキシアルキル基、保護基を有していてもよいカルボキシアルキル基または式一 A— NR⁹R¹⁰ (式中、 Aは置換基を有していてもよいアルキレン鎖または単結合を意味する。 R⁹および R^{1 Q}は、互いに同一または相異なり、水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基またはァシル基を意味する。）で、 R⁵および R ⁶がメチル基で、

Zが式

一 S—

(式中、 yは前記を意味する。）である請求項 1 — 3、 8— 1 2、 1 7または 1 8のいずれか一項に記載の含窒素三環系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩。

20 - R\ R R³、 R⁴、 R⁷および R^sは、互いに同一または相異なり、水素原子、シァノ基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、ハロゲン原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよぃシク口アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基、ァシル基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいァリ一ル基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、保護基を有していてもよいカルボキシアルキル基または式一 A— NR⁹R¹⁰ (式中、 Aは置換基を有していてもよいアルキレン鎖または単結合を意味する。 R³および R^{1 Q}は、互いに同一または相異なり、水素原子、 .ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基またはァシル基を意味する。）で、 R⁵および R⁶がメチル基で、

Zが式 R^{! a} R ¹⁷

\ /

C

II

— c一

(式中、 R' ⁵および R¹⁷は水素原子または低級アルキル基を意味する。）で示される基である請求項 1— 2、 4、 8— 1 1、 1 3、 1 7または 1 8のいずれ力一項に記載の含窒素三環系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩。

2 1. R R R R R⁷および R⁸は、互いに同一または相異なり、水素原子、シァノ基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、ハロゲン原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシク口アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基、アシノレ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、保護基を有していてもよいカルボキシアルキル基または式一 A— NR⁵R¹⁰ (式中、 Aは置換基を有していてもよいアルキレン鎖または単結合を意味する。 R^sおよび R'°は、互いに同一または相異なり、水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基またはァシル基を意味する。）で、 R⁵および R^eがメチル基で、

Zが式

NOR¹²

II

一 c一

(式中、 R¹²は前記を意味する。）で示される基である請求項 1— 2、 5、 8 一 1 1、 1 4、 1 7または 1 8のいずれか一項に記載の含窒素三環系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩。

2 2. R^:、 R²、 R R R⁷および R⁸は、互いに同一または相異なり、水素原子、シァノ基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、ハロゲン原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシク口アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基、ァシル基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、保護基を有していてもよいカルボキシアルキル基または式一 A— NR⁹R'。（式中、 Aは置換基を有していてもよいアルキレン鎖または単結合を意味する。 R³および R'°は、互いに同一または相異なり、水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基またはァシル基を意味する。）で、 R⁵および R⁶がメチル基で、

Zが式

O R¹⁵ R ^{1 s}〇

II I -ー I II

— c一 N— または一 N— c一

(式中、 R¹⁵は前記を意味する。）で示される基である請求項 1一 2、 5、 8 一 1 1、 1 5、 1 7または 1 8のいずれか一項に記載の含窒素三環系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩。

2 3. R'、 R R R\ R^Tおよび R⁸は、互いに同一または相異なり、水素原子、シァノ基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、ハロゲン原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシク口アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基、ァシル基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、保護基を有していてもよいカルボキシアルキル基または式一 A— NR⁹R¹⁰ (式中、 Aは置換基を有していてもよいアルキレン鎖または単結合を意味する。 R⁹および R'°は、互いに同一または相異なり、水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基またはァシル基を意味する。）で、 R^sおよび R^sがメチル基で、 zが式

_{R l 3 R i} 4

\ /

N

I

N

I!

一 c一

(式中、 R ^{1 3}および R ^{1 4}は前記を意味する。 ) で示される基である請求項 1— 2、 5、 8— 1 1、 1 6、 1 7または 1 8のいずれか一項に記載の含窒素三環系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩。

2 4 . R ^{1 2}がハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、保護基を有していてもよいカルボキシアルキル基、シァノアルキル基、置換基を有していてもよい力バモイルアルキル基、置換基を有していてもよいァリールアルキル基、置換基を有してもよいへテロアリールアルキル基である請求項 1—2、 5、 8— 1 1または 1 6— 2 3のいずれか一項に記載の含窒素三環系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩。

2 5 . 薬理学上有効な量の請求項 1に記載した含窒素三環系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩と薬理学上受容できる担体を含む医薬組成物。

2 6 . タイ口シンキナーゼ阻害剤、タイ口シンキナーゼ阻害作用が有効な疾患の予防 ·治療剤、抗ァレルギ一剤、抗ァレルギ一作用が有効な疾患の予防 ·治療剤または喘息、アレルギー性 *炎、アトピー性皮； *炎、枯草熱、アレルギー性結膜炎、食品アレルギーの予防 ·治療剤である請求項 2 5に記載した組成物。

2 7 . タイ口シンキナーゼ阻害剤、タイ口シンキナーゼ阻害作用が有効な疾患の予防 ·治療剤、抗ァレルギ一剤、抗ァレルギ一作用が有効な疾患の予防 ·治療剤または喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮庥炎、枯草熱、アレルギー性結膜炎、食品アレルギーの予防 ·治療剤を製造するために請求項 1に記載した含窒素三環系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩を使用すること。

28. I gEレセプタ一 γ鎖と 72 kDaのタイ口シンキナーゼの結合阻害作用が有効な疾患を有する患者に薬理学上有効な量の請求項 1に記載した含窒素三環系化合物またはその水和物あるいはその薬理学的に許容される塩を投与することによって I g Eレセプタ一 γ鎖と 72 kDaのタイ口シンキナーゼの結合阻害作用が有効な疾患を予防 ·治療する方法。

29. セロトニン、ヒスタミン、ロイコトリェンなどの化学伝達物質の遊離に起因する疾患を予防 ·治療する請求項 28に記載した方法。

30. アレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性輿炎、アトピー性皮膚炎、奪麻疹、枯草熱、消化管アレルギーまたは食品アレルギーを予防 ·治療する請求項 28に記載した方法。

3 1. 成人患者に 1 日あたり、約 0. 03— 1， 00 Omgを投与する請求項 2 8に記載した方法-

32. 成人患者に 1 μ gZkg— 3， 000 μ gZkgを注射剤として投与する請求項 28に記載した方法。