PT90907B - Processo para a preparacao de novas 4,5,7,8-tetra-hidro-6h-tiazolo {5,4-d} azepinas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

Na Patente Britânica 1 321 509 descrevem—se entre outros, compostos de fórmula geral I \

N

,(I)

R· na qual

R' significa um átomo de hidrogénio, um resíduo de alquilo li near ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono eventualmen te substituído por um grupo hidroxilo, um resíduo de alilo,

N.

cicloalquilo, hexa-hidrobenzilo) fenilo, feniletilo ou ben zilo, podendo o resíduo benzilo ser substituído no núcleo por um ou dois átomos de halogéneo, por um a trés grupos metoxi, por um grupo trifluorometilo ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, e

R significa um átomo de hidrogénio, um resíduo de alquilo li near ou ramificado com 1 a 5 átomos de carbono, um resíduo alilo, cicio—alquilo, fenilo, benzilo ou feniletilo. Estes compostos apresentam propriedades farmacológicas valiosas, especialmente uma actividade hipotensora, sedativa, peitoral e/ou antiflogística.

De entre os compostos descritos na Patente Britânica 1 321 5θ9 foram mais tarde investigados mais em por menor os compostos 2—amino—6—ali1-4,5»7>8—tetra—hidro-ÓH—tjazo lo/5 , 4— d/azepina (composto A) e 2-amino—6-(4-cloro—b«nzil)— —4,5,7)8—tetra-hidro—ÓH-tiazolo/5,4-d/azepina (composto B).

I

Deste modo foram divulgados para o composto A (= B-HT 920): a sua afinidade para os receptores 0(2 /R. Hamj mer, W. Kobinger e L. Pichler, Europ. J. Pharmacol. 62, 277 'l (19802/i a sua utilização para o tratamento da Angina pecto—

I ris /DE-A-2 820 8θ8, L. Benedikter et al./i a sua acçao antaí gonista sobre os autoreceptores de dopamina /N.-E. Andfen et I al., Naunyn—Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 321, 100 (1982) bem como J. Neural Transmission 57 > 129 (1983)/» a sua ini bição in vivo da síntese endógena da dopamina no cérebro /N.—E. Andén et ai. , Acta Pharmacol. et toxicoi. 52, 51 ( 1983)/» a j sua inibição do nível de prolactina no sangue /V. Brantl et aJ. ' EP—A—0 195 888/; a sua acçao como agonista pó s—si.nápt i co de do 1 pamina em receptores de dopamina privados de nervos no corpo i estriado e a sua utilização como medicamento para o tratamen- j to do parkin soni smo /0. HomykiewicZ) DE—A—3 5θ3 963 5 bem como D. Hinzen , 0. Hornykiewixz et al. , Europ. J. Pharmacol. 131>

. 75 (1986)/ e a sua afinidade para os receptores D2 de dopami— j na /6. Griss, R. Hurnaus et al.j EFMC-IXth Internacional Sym— !

fc

posium on Medicinal Chemistry, Berlin (West)» 14 a 18 de Setembro de 1986» ConiunicaÇao curta η^Ω 64, resumo pág. 114/ bem como para o composto B (= B—HT 958) ί a sua actividade agonista 0Q2 com uma elevada relaçao de actividades pré/pôs—sinápticas /L. Piciier, H. HSrtnagl e W. Kobinger, Naunyn— Schmi edeberg' s Arch. Pharmacol. 320, 110 (1982/7» a sua utilização para o tratamen to da Angina pectoris /DE—A—2 820 808, L. Benedikter et al.7» o seu efeito cardiovascular A. Kobinger e L. Pichler, Europ. J. Pharmacol. 97 » 67 (1984/7; a sua acçao antagonista 0(2 central e o seu efeito agonista sobre os auto—receptores de do— pamina no cérebro /H. Hortnagl» L. Pichler» U. Holzer—Psts— che, 0. Homykiewicz e W. Kobinger, Europ. J. Pharmacol. 106, 335 (1985); a sua acçao de redução da pressão sanguínea e da frequência cardíaca por estimulação dos receptores de dopamina (provavelmente localizados no SNC) /M. J. Brown e D. Har— land, Britt. J. Pharmacol. 87, 36l (1986)/ e a sua afinidade para os receptores ¢(2 e D2 /G. Griss, R. Hurnnus et al. » EFMC-IXth Intem. Symp. on Medicinal Chemistry, Berlin (West), 14 a l8 de Setembro de 1986, Comunicação curta η^Ω 64, resumo pág. 1147.

A presente invenção tem por objectivo a prepa raçao de novos dopaminérgicos com propriedades mais vantajosas, os quais apresentam, ao contrário dos compostos conhecidos da fórmula geral I, uma afinidade substancialmente reduzi da para com os adrenorreceptores jfâ 1 evitando deste modo o pe ri go de efeitos secundári os medi ados pelos receptores 0Í2 ( seda çao , ataxj.a e hipertonia ).

objectivo da presente invenÇao é por conse’ guinte um processo para a preparaçao de novas 4,5»7,8-tetra-hidro-6H-t.i azolo/5 »4-d7azepinas da fórmula geral II

e dos seus sais de adiçao de ácido, especialmente para utilização farmacêutica os seus sais de adiçao fisiologicamente aceitáveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos, bem como um processo para a preparaçao de compostos farmacêuticos que as contêm.

Os novos compostos apresentam propriedades far macológicas valiosas, nomeadamente acçoes selectivas sobre o sistema dopaminérgico, as quais sao mediadas por meio da esti mulaÇao de receptores de dopamina (prioritariamente D2). Para além disso, observam-se também acçoes analgésicas e anti-inflamatórias bem como actividade antagonista da serotonina 2.

Os compostos obtidos de acordo com a presente invenção sao uti lizáveis especialmente para o tratamento de doenças do sistema nervoso central como o parkinsonismo, a hiperprolactbnemia e a esquizofrenia e ainda para o tratamento de doenças cardio vasculares em virtude das suas propriedades farmacológicas.

Na fórmula geral II apresentada anteriormente

A significa um grupo de uma das fórmulas

CH /

-Q(R )=CH-, -CH=C(R^)-, -CH CH-,

- Cf C- ,

-CH=CH-CH₂-, •ϊί —CH(OR )—CH — ou -(CH ) 5 2 2 n nas quais n significa o número 2, 3 ou 4,

R^ significa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo,

R^ significa um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou grupo fenilo e

R^ significa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo e o átomo de carbono marcado com x se encontra ligado ao resí duo R^, e

R^ significa um resíduo de fenilo eventualmente monossubstituido por um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo metilo, trifluorometilo, fenilo, nitro, amino, dimetilamino, piperidino, acetilamino, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, ciano , aminocarbonilo, carboxi lo , metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benziloxi, piridilmeto xi ou hidroxilo, um resíduo de fenilo dissubstituido por grupos metoxi, benziloxi, hidroxilo ou metilo, em que os substituintes podem ser iguais ou diferentes, ou um resíduo de feni lo trissubstituido por três grupos metoxi, por três grupos hi droxilo ou por um grupo hidroxilo ou amino e dois átomos de cloro ou de bromo, um resíduo de piridilo eventualmente substituído por um átomo de cloro ou por um grupo metilo, metoxi, benziloxi ou hidroxi lo , um resíduo de naftilo, quinolilo, isoquino li lo, indolilo, furilo, tienilo, (2—indolinona)-ilo, carboestirilo ou 3i4-di.-hi dro-carboe st irilo, um resíduo de tiazolilo eventualmente substituído na posição 2 por um grupo metilo ou amino, um resíduo de ben zo t io f en i lo ou de benzo furam'lo , um resíduo de ben zot ia zo li lo , benzoxazolilo ou benzi, midazolilo eventuaimente substituído na posição 2 por um grupo metilo, fenilo ou amino ou

A significa uma ligaçao carbono-carbono e

R^ significa um grupo 1H— i n den i lo— 2 ou 1,2— di — hi drona í't a len i — lo-3- ou um grupo 2H-l-benzopirani lo- 3 ou 2H—1—benzotiopi rani.lo—3 eventualmente substituído por um ou por dois grupos metilo e

.... · _ ·

! significa um átomo de hidrogénio ou um grupo acetiiooupro pionilo eventualmente substituido na posição ómega por um j resíduo de fenilo ou de 4-metoxifenilo.

De acordo com as definições dos resíduos refe ridos anteriormente estes podem ter por exemplo os seguintes signi fi cado s:

para A o significado de um grupo vinileno, 2-meti1—vinileno,

1—metil—vinileno, 1—etil—vinileno, 1—n—propi1—vinileno, 1—iso propi1-vinileno, 1-fenil—vinileno, ciclopropileno, etinileno, n-2-propenilenO) 2-hidroxi-etileno, 2—metoxi-etileno, 2-etoxi —etileno, etileno, n-propileno ou n—butileno e para R o significado de um grupo fenilo, 2-cloro-fenilo, 3~ — cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2—metoxi-fenilo, 3~metoxi-feni lo, 4—metoxi—fenilo, 2—etoxi—fenilo, 3^—etoxi—fenilo, 4—etoxi— -fenilo, 2-n-propoxi-fenilo, 3~n—propoxi—fenilo, 4-n-propoxi-fenilo, 2-isopropoxi-fenilo, 3~isopropoxi-fenilo, 4-isopropo xi—fenilo, 2-n-butoxi-fenilo, 3~n—butoxi-fenilo, 4-n-butoxi— —fenilo, 2—sec-butoxi—fenilo, 3^_sec-butoxi-fenilo, 4—sec—buto xi—fenilo, 2—isobutoxi—fenilo, 3~isobutoxi—fenilo, 4—isobuto— xi-fenilo, 2-terc-butoxi-fenilo, 3-terc-butoxi-fenilo, 4-terc — butoxi—fen ilo , 2—met 11—feni lo , 3—met i 1— f eni lo , 4—meti1—feni—

Io, 2—t ri f luoro—me ti 1—fen i lo , 3^—f luoro—met i 1—fen i lo , 4-trifluoro—meti 1—f en i lo , 2—bifenilo, 3~ hi f en i lo , 4—bifenilo, 2—nitro — fenilo, 3-n itro-fenilo, 4—nitro—feni lo , 2—amin o—f en i lo , 3— —amino—fenilo, 4—amino—fenilo, 2—dimetilamino—fenilo, 3—dime— tj.lamino— fenilo , 4—dimetilamino—fenilo , 2— piperidino— feni.lo ,

3- pi per .i dino- fen ilo, 4—p ip eri dino- f en i lo , 2-a cet i lamino— fen ilo, 3-acetilamino-fenilo, 4—acetilamino—lenilo, 2—metiltio—fe nilo, 3—metiltio—fenilo, 4—metiltio—fenilo, 2—me t j. 1 sulf in i 1— — fenilo, 3-metilsulfini1-fenilo, 4—meti1 sulfini1—fenilo, 2—me tilsulfoni1—fenilo, 3—metilsulfoni1—fenilo, 4—metilsulfonil— —fenilo, 2—ciano—fenilo, 3—ciano—fenilo, 4—ciano—fenilo, 2— —aminocarboni1-fenilo, 3-aminocarboni1-fenilo, 4-aminocarbo— n.il-fenilo, 2-ca rboxi-f eni lo , 3~ carboxi— feni lo , 4-ca rboxi-fenilo, 2—metoxicarboni1-fenilo, 3“metoxicarboni1—fenilo, 4-me- 6 -

toxicarboni1-fenilo , 2— et oxi carboni 1- feni lo , 3-etoxi carboni 1— fenilo, 4—etoxicarbonil—fenilo, 2—benziloxi—fenilo, 3^—benzi— loxi-fenilo, 4—benziloxi-fenilo, 2—(2-piridilmetoxi)-fenilo,

3— ( 2-piridilmetoxi-ferilo , 4-(2-piridilmetoxi)—fenilo, 2-(3~pi ridiImetoxi)—fenilo, 3^_(3~piridilmetoxi)—fenilo, 4—(3—piridil metoxi)-fenilo, 2-(4—piridilmetoxi)-fenilo, 3~(4-piridilmetoxi )-fenilo, 4—(4-piridi lmetoxi )-fenilo j 2-hidroxi-fenilo, 3~ —hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 2 , 3-di-hidroxi-fenilo , 2,4-di—hidroxi—fenilo» 2,5“di—hidroxi—fenilo, 2,6-di—hi droxi—f e— nilo, 3»4—di-hidroxi—fenilo, 3»5—di—hidroxi—fenilo, 2,3-dime— toxi-fenilo, 2,4—dimetoxi-fenilo, 2,5-dimetoxi-fenilo, 2,6-di metoxi—fenilo,3»4-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi—fenilo, 2,3-dimetil-fenilo, 2,4—dimeti1—fenilo, 2,5—dimetil—fenilo, 2,6—

-dimetil-fenilo, 3,4-dimetil-fenilo, 3,5—dimetil-fenilo, 2,3-di-(benziloxi )-fenilo , 2,4-di—(benziloxi)-fenilo, 2,5-di-<ben zi loxi )-f en i lo , 3»4-di—(benziloxi)—fenilo, 3 j 5—di—(ben zi loxi )—fenilo, 2-hidroxi-3—metoxi—fenilo, 2—hidroxi—4—metoxi-fenilo

2—hidroxi—5-metoxi-fenilo, 2-hidroxi-6-metoxi-fenilo, 3-hidro xi—2-metoxi—fenilo, 3~hidroxi-4—metoxi-fenilo, 3^_hidroxi—5—me toxi—fenilo, 5—hidroxi—2—metoxi—fenilo, 4—hidroxi—2—metoxi—fe nilo, 4—hi droxi — 3—metoxi — fenilo, 3— benziloxi — 2—hi droxi— fenilo 2-benziloxi-3-metoxi-fenilo, 2-benziloxi—4-metoxi-fenilo, 2—benziloxi—5—metoxi—fenilo, 2—benziloxi—6—metoxi—fenilo, 3~ —benziloxi—2—metoxi—fenilo, 3—benziloxi—4—metoxi—fenilo, 3~ — benzi loxi—5-metoxi-fenilo , 5— benziloxi-2— metoxi — fenilo , 4— ben ziloxi—2—me toxi— fenilo, 4—ben ziloxi— 3—metoxi — fen ilo, 2—

-hidroxi— 3—met i1— fen ilo, 2-hi droxi—4—met i1-fenilo, 2—hi droxi— — 5—meti 1— fenilo, 2—hidroxi— 6—meti 1— fenilo, 3~ hi droxi — 2—met i1— — fenilo, 3—hi droxi — 4—met i 1—f en i lo , 3— hi droxi — 5—met i 1— f en i lo ,

5—hi droxi — 2—met i1— fen ilo, 4—hi droxi— 2-metil-fenilo, 4—hi droxi — 3—meti 1—fenilo, 2—benziloxi—3—meti1—fenilo, 2—benziloxi—4—me til-fenilo, 2-benziloxi-5-meti1-fenilo, 2—b en zi loxi - 6-met i 1-fenilo, 3“hen zi loxi — 2-met i 1—f en i lo , 3-b enzi loxi-4—met i 1-fenilo, 3~benziloxi — 5—meti1—fenilo, 5—benziloxi—2—metil—fenilo,

4— ben ziloxi— 2—met i i— fenilo, 4—ben ziloxi — 3—met i1— fen ilo, 2—me— t oxi — 3-met i1—fenilo, 2—metoxi —4—meti1— fen ilo, 2—metoxi— 5—meti 1-fenilo, 2-metoxi — ó-met i1-fen ilo, 3-metoxi-2—met i1— fenilo,

3- metoxi-4-met i1-fenilo, 3-metoxi-5-met i1-fenilo ₅ 5-metoxi-2—meti1—fenilo> 4—metoxi—2—meti1—fenilo) 4—metoxi — 3—meti1—fenilo, 2,3>4—trimetoxi-fenilo_} 3»4₅5—trimetoxi-fenilo» 2)4)5“

-trimetoxi-fenilo> 2)4» 6—t rimetoxi— fenilo _? 2 > 3)4-1rimetoxi— fe nilo) 3)4,5-trimetoxj-fenilo, 2_}4₅5—trimetoxi—fenilo> 2)4)5—

-trimetoxi-fenilo> 3)5-dicloro—4-hidroxi-fenilo) 3)5-dicloro-2—hi droxi— fen ilo, 3)5— dibromo—4-hidroxi— fenilo > 3)5“di bromo— 2—hidroxi—fenilo _t 2-amino-3 > 5-dicloro—fenilo_} 4—amino—3)5—

-dicloro—fenilo) 2—amino—3)5“dibromo-fenilo) 4—amino-3 > 5“ di— bromo—fenilo) 2-piridilO) 3~piridilo) 4-piridilO) 3-metil-2-piridilo) 4-metil-2-piridilo) 5-meti1-2—piridilo> 6-metil— 2—piridilo) 3-metoxi- 2— piri dilo ) 4—metoxi-2-piridilo) 5-nietoxi—2—piridilo) 6—metoxi-2—piridilo, 3—benziloxi—2-piridilo,

4— benziloxi—2-piridilo) 5“henzilo-2-piridilo_} 6—benzi loxi — 2—piridilo) 3“^cI°ro—2—piridilo) 4—cloro—2—piridilo) 5—clore-2— —piridilo) 6—cloro—2—piridilo) 3“hidroxi—2—piridilo_} 4—hidro— xi-2—piridilo) 5—hi. droxi-2-pi r i di lo ) 6—hidroxi-2—piridilo_} 2-metil—3-piridilo, 4-meti1-3-piridilo₅ 5-meti1-3~piridilo) 6-meti1—3-piridilo) 2—meti1-4-piridilo> 3“meti1—4-piridilo_} 1— —naftilO) 2-naftilO) quinolinilo-2 ) quinolinilo—3) quinolini— lo—4) quinolinilo—5) quinolinilo—6 ) quinolinilo—7> quinolini— lo—8) isoquinolinilo-1> isoquinolinilo—3i isoquinolinilo-4,

i. soquinolini lo—5 ) i soqui η o lini lo— 6 > i soq uino 1 i n i. lo—7 ) isoquinolinilo—8, 3“indolilo) 5“indolilo) 2—furilo₅ 3“f^uril°) 2—tie nilO) 3“tienilO) indolina—2-ona-4—ilo) indolina-2—ona-5“ilo) indo 1ina—2—ona—6—iloj indolina—2—ona—7—ilo) 5~carboestiri lo,

6-carboestirilo, 7—carboestirilo₅ 8—carboestirilo₅ 3)4—di—hi— dro—5—carboestirilo) 3)4—di — hidro—6—carboestiri lo> 3)4—di—hi — dro-7-carboestirilo₅ 3 ) 4-di—hi dro-8—ca rbo e st ir i lo _} 2—tiazolilo) 4-tiazolilo, 5—tiazolilo, 2—met i 1—4—t i a zo li lo , 2—metil—5— — tiazolilo) 2—ami no—4—t i azo 1 i lo ) 2— ami no— 5— t i a zo li lo , 2—benzo tiofenilo) j-benzotiofenilo> 4—benzotiofenilo, 5—henzotio feni lo ) 6—benzot io f eni lo , 7-benzotiofenilo, 2— benzo furan i lo ) 3—benzofuranilo, 4—benzofuranilo₅ 5“benzofuranilo, 6—benzofura nilo) 7—benzofuranilo, 2—benzotiazolilo, 4—benzotiazolilo, 5— —benzotiazolilo, 6—benzotiazolilo, 7—benzotiazolilo, 2—metil—

-4—benzotiazolilo) 2-meti1-5-benzotiazolilo, 2-met i 1-6-ben zo- 8 -

tiazolilo, 2-meti1—7-benzotiazoli lo , 2-feni1-4—benzotiazoli lo, 2-feni1—5-benzotiazoli lo, 2-feni 1-6-benzotiazo li lo , 2-fenil— — 7—benzotiazoli lo , 2—amino—4—benzotiazolilo, 2—amino—5—benzo— tiazoliloj 2—amino-6-benzotiazoli lo, 2—amino-7—benzotiazoli lo, 2-benzoxazolilo) 4—benzoxazoli lo, 5-benzoxazolilo, 6—benzoxazolilo, 7-benzoxazolilo, 2-meti1-4-benzoxazolilo, 2-metil-5-benzoxazolilo ) 2—metil—6—benzoxazolilo, 2-meti1-7-benzoxazolilo, 2—fenil-4—benzoxazolilo , 2— fenil-5—benzoxazolilo , 2—fenil—6—b-anzoxazolilo , 2—fenil—7—benzoxazolilo , 2-amino—4—benzoxazolilo, 2-amino-5-benzoxazolilo , 2-amino-6—benzoxazolilo, 2—amino—7-benzoxazolilo, 2-benzimidazolilo, 4—benzimidazolilo,

5-benzimidazolilo , 2—metil—4—benzitnidazolilo , 2—meti 1—5—benzi midazolilo, 2—fenil—4—benzimidazolilo, 2—feni1—5—benzimidazo— lilo, 2—amino—4—benzimidazolilo ou 2-amino—5-benzimidazoli lo ou para A o significado de uma ligaçao carbono-carbono e para R^, o significado de um grupo lH-indenilo—2, 1,2-di-hidro-naftalenilo-3, 2H-1—benzopiranilo-3) 2-metil-2H-l-benzopi ranilo-3, 2,2-dimeti1-2H-1-benzopiranilo—3» 2H-l-benzotiopira nilo—3» 2—meti 1—2H—1—benzotj.opiranilo—3 ou 2,2—dimeti1—2H—1— -benzotiopiran ilo-3 bem como para ° significado de um átomo de hidrogénio ou de um grupo acetilo, fenilacetilo, (4-metoxi-feni1)-acetilo, propionilo) 3~ f ^e-n i lpr opi oni lo ou 3—(4—metoxi—feni1)—propioni— lo .

fórmula geral

Sao preferidos os compostos da II anterior nos quais

1’ possui o significado anteriormente definido

A é um grupo de uma das fórmulas

CH / <

-C(R„)=CH-, -CH=C(R. )-, -CH CH-, -C±C-ch=ch-ch₂-,

X ' X

-CH(OR₅)-CH₂- ou -(CH₂)_n9

nas quais

n	significa o número	2,	3 ou 4 ,
R3	significa um	átomo	de	hidrogénio
P4	significa um	grupo	alquilo com 1
um	grupo fenilo	e
R5	significa um	átomo	de	hidrogénio

e o átomo de carbono marcado com « se encontra ligado ao resi duo , e

R^ significa um resíduo de fenilo eventualmente substituído i por um átomo de flúor, cioro ou bromo, por um grupo alcóxi com a 4 átomos de carbono, por um grupo metilo , trifluorometilo, fenilo, hidroxilo, benziloxi, nitro, amino, dimetilamino, piperidine, ciano, aminocarboniio, metoxicarbonilo, etoxicarbo— nilo, metilmercapto, metilsulfinilo, metilsulfonilo ou piri — dilmetoxi, um grupo dimetoxifenilo, di—hidroxifenilo, 4-hidro xi-3,5-dicloro-fenilo, 4—hi droxi— 3,5^-dibromo— fenilo, 4-amino— -3>5-dicloro-fenilo, 4-amino—3,5—dibromo—fenilo, 3»4,5-trimetoxi—fenilo, naftilo, 6—cloro—2—pi ri di lo , tienilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiofenilo, indolilo ou indolina ! —2—ona—4—ilo ou um grupo piridilo eventualmente substituído por um grupo metilo ou

A significa uma ligaçao carbono—carbono e

R^ significa um grupo IH-indeni lo-2 , 1,2— di-hi dron a fta len i lo-3 ou 2H—1—benzopiranilo—3, especialmente os compostos da fór mula geral II nos quais R^ e A possuem os significados ante— riormente definidos e R^ representa um átomo de hidrogénio e os seus sais de adiçao de ácido, especialmente os seus sais de adiçao de ácido í i si oiogicamente aceitáveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos.

Sao especialmente preferidos os compostos da I fórmula geral II nos quais

A significa um grupo vinileno, etinileno, ci. clopropi leno ou e tilen o ,

R^ significa um grupo fenilo eventualmente substituído por um átomo de cloro ou por um grupo hidroxilo, metóxi, benziloxi, isobutoxi, fenilo, nitro, amino, ciano ou piperidino, um grupo piperidilo eventualmente substituído por um grupo metilo, um grupo dimetoxifenilo, naftilo, isoquinolilo, 2-metil-tiazo lilo, furilo ou tienilo e

R^ significa um átomo de hidrogénio, e os seus sais de adiçao de acido, especialmente os seus sais de adiçao de acido fisio logicamente aceitáveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos.

processo da presente invenção para obtenÇao dos novos compostos anteriormente definidos caracteriza-se por se levar a efeito as seguintes operaçoes:

a) reacçao de um composto da fórmula geral III

R, - A - CH - X 1 2 na qua1

A e R^ possuem os significados anteriormente definidos e X significa um grupo nucieófilo destacável, como um átomo de cloro ou de bromo ou um resíduo metanossulfoniioxi, trifluoro metano ssulfon.iloxi ou tosiloxi, com um composto da fórmula geral IV

Η - N

(IV) na qual

R possui um dos significados anteriormente definidos.

A reacçao ê de preferencia levada a efeito num solvente como acetona, dioxano, tetra-hidrofurano, diclorometano, clorofórmio, acetonitrilo, dimetilformamida ou dimetil— sulfóxido, de modo conveniente na presença de um aceitador de ácido, como carbonato de potássio, trietilamina, piridina ou

também na presença de um excesso de um a três equivalentes do composto da fórmula IV utilizado a uma temperatura entre -10 e 100°C, de preferência» no entanto» a uma temperatura entre 0 e 80 C. Para alem disso pode ser vantajoso realizar a reacçao sob uma atmosfera de um gás inerte, por exemplo de azoto.

b) Para a preparaçao de compostos da fórmula geral II, na qual R^ possui um dos significados anteriormente definidos pa ra R^ com excepçao de um resíduo de 2-piridilo eventualmente substituído por um átomo de cloro, um grupo metilo, metoxi, benziloxi ou hidroxilo, de um resíduo de 2—quinolilo, 1—isoquinolilo, 3-isoquinoli lo, 2—tiazolilo, 2—benzoxazoli lo ou 2-benzimidazolilo, *» < z aminaÇao redutiva de um aldeído da formula geral V (V) na qual

A possui um dos significados anteriormente definidos e

R/ possui um dos significados anteriormente definidos paraR^ com excepçao de um resíduo de 2-piridilo eventualmente substi tuido por um átomo de cloro, um grupo metilo, metoxi, benzilo xi ou hidroxilo, de um resíduo de 2—quinolilo, 1—i soquino li. lo , 3—isoquinolilo, 2—tiazolilo, 2—benzoxa zo li lo ou 2—benzimidazo lilo , com um composto da fórmula geral IV /

N

H (IV)

R, na qual

R_q possui um dos significados anteriormente definidos.

A aminaÇao redutiva, que ocorre através de um composto de imónio intermediário correspondente formado, é ie vada a efeito num solvente apropriado como metanol, etanol,

t et ra—hi dro furano ou dioxano na presenÇa de um ácido, de preferência de um equivalente de um ácido como ácido acético, e na presença de um redutor apropriado, como seja um hidreto me tálico complexo, de preferência na presenÇa de cianoboro-hidreto de sódio, a uma temperatura entre -10 e 5θ°0, de preferência no entanto a uma temperatura entre 0 e 20°C.

!

ι

c) Reacçao de uma 5—halogeno-azepina—4-ona da fórmula geral VI

R, — A — CH - N x HY (VI) \_A na qual

A e R^ possuem os significados anteriormente definidos e Y significa um átomo de bromo ou de cloro, com uma tioureia de fórmula geral VII iNH

S = C - N - II, H (VII) na qual

R possui um dos significados anteriormente definidos.

A reacçao ê levada a efeito em fusão ou num solvente como etanol, clorofórmio, dioxano, piridina, tetra— -hidrofurano ou dimetilformamida eventualmente na presenÇa de um aceitador de ácido como acetato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina ou piridina a uma temperatura entre 50 e 100°C.

d) Para a preparaçao de compostos da fórmula geral II ,na qual R^ significa um átomo de hidrogénio:

Reacçao de uma azepina-4—ona da fórmula geral VIII

4, 'SSw *

na qual

A e Rg possuem os significados anteriormente definidos, com um sal de dissulfureto de forraamidina da fórmula geral IX

NH,

NH ι ² Γ²

H—N=C—S-S-C=NH x 2 Hz (IX) na qual

Z representa um resíduo de um ácido inorgânico ou orgânico.

A reacçao é levada a efeito em fusão ou num solvente como glicol, dimeti1formamida, ácido acético glacial, ácido propiónico ou ácido acético glacia1/glico1 a uma temperatura entre 5θ e 150°C, de preferencia a uma temperatura entre 70 e 120°C.

e) Para a preparaçao de compostos da fórmula geral II, na qual Rg significa um resíduo de fenilo, naftilo, piridilo,qui noli.nilo, isoquinolinilo , furi.lo, ti enilo, benzofurilo, ben— zotienilo, (2—indolinona ) — ilo, carboestirilo ou 3 5á—di—hidro— carboestirilo e A significa um grupo etileno!

Reacçao de um composto da fórmula geral X

Rg - Hal (X) na qual i

; Rg significa um resíduo de fenilo, naftilo, piridilo, qui.nolinilo, isoquinolinilo, furilo, tienilo, benzofurilo, benzotienilo, ( 2—indo linona ) —i lo , carboestirilo ou 3 > á—di —hi dro— -carboestirilo e i Hal significa um áèomo de bromo ou de iodo, com um composto de propargilo da fórmula geral XI !

(XI) na qual

R^ possui um dos significados anteriormente definidos.

A reacçao é de preferência levada a efeito num solvente básico, como dietilamina, trietilamina, trietilami— na/acetonitrilo ou trietilamina/N,N—dimetilacetamida, na presença de quantidades catalíticas de iodeto de cobre(l) e de um complexo de níque1-trifenilfosfina ou de paládio-trifenilfosfina, de preferência de cloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio, a uma temperatura entre 0 e 120°C, de preferência a uma temperatura entre 20 e 100°C.

f) Para a preparaçao de compostos da fórmula geral II, na qual A significa um grupo vinilo:

Redução de um composto de propargilo da fórmula geral XII

R, - CIC - CH„ - N (XII) na qual

R^ e R^ possuem os significados anteriormente definidos.

A redução é levada a efeito num solvente apro priado como etanol, acetato de etilo, tetra-hidrofurano, ácido acético glacial ou dioxano com um redutor apropriado como hidrogénio nascente, por exemplo na presenÇa de zinco/áci.do acético glacial, estanho/ácido clorídrico ou cloreto de estanho (II)/ácido clorídrico, ou de preferência com hidrogénio, por exemplo a uma pressão de hidrogénio de 1 a 5 bar, na pre15

sença de um catalisador apropriado como paládio/sulfato de b ο _Λ \ rio, a uma temperatura eritre 0 e 5θ C, de preferencia a temp ratura ambiente.

ιφ ia»*

Na hidrogenaçao catalítica obtém—se de preferência o isómero Z correspondente.

g) Para a preparaçao de compostos da fórmula geral II, na qual A significa um grupo etileno:

Redução de um composto da fórmula geral XIII

na qual

R^ e R^ possuem os significados anteriormente definidos e A' significa um grupo vinileno ou etinileno.

A redução ê levada a efeito num solvente apro priado como etanol, acetato de etilo, tetra—hidrofurano, ácido acético glacial ou dioxano com um redutor apropriado como hidrogénio nascente, por exemplo na presença de zinco/ácido glacial, e stanho/á ci do clorídrico ou cloreto de estanho(Il)/ /ácido cloridrico, ou com hidrogénio, por exemplo a uma pressão de hidrogénio de 1 a 5 bar, na presença de um catalisador apropriado como paládio/carvao, a uma temperatura entre 0 e 50°C, de preferência a temperatura ambiente.

h) Para a preparaçao de compostos da fórmula geral II, na leno com dois a quatro átomos de carbono e P^ representa um qual A representa um grupo ciclopropileno ou um grupo n—alqui leno com dois a quat: átomo de hidrogénio:

- 16 Redução de uma amida da fórmula geral XIV

I

R,

N

Ή na qual

R^ possui um dos significados anteriormente definidos e A significa um grupo ciclopropileno ou um grupo n—alquileno com dois a quatro átomos de carbono.

A redução é levada a efeito num solvente apro priado como éter dietíli.co, tetra-hidrofurano, dioxano, ácido acético glacial, ácido trifluoroacético, metanol ou etanol na presença de um redutor apropriado como um hidreto metálico complexo, por exemplo hidreto de lítio e alumínio, boro-hidre to de sódio/trixluoreto de boro, boro-hidreto de sódio/cloreto de alumínio, diborano ou complexo borano—sulfureto de dime tilo, de preferência no entanto com hidreto de lítio e alumínio em tetra-hidrofurano, a uma temperatura entre 20 e 40°C.

i) Para a preparaçao de compostos da fórmula geral II, na qual A significa um grupo da fórmula -CH(OP )-CH -:

2

Redução de uma cetona da fórmula geral XV

R,

CO - CH CH - N 2 2

N

Λ

(XV)

R.

na qual

R± e R possuem os significados anteriormente definidos.

A redução ê levada a efeito num solvente apro priado como metanol, metanol/água, etanol, etanol/água, tetra -hidrofurano/água ou dioxano/água na presença de um hidreto metálico complexo apropriado, por exemplo hidreto de sódio a

uma temperatura entre 20 e 40 C, de preferência, no entanto, à temperatura ambiente.

j) Para a preparaçao de compostos da fórmula geral II, na qual A significa um grupo vinileno!

Desidrataçao de um álcool da fórmula geral XVI

R, OH

I

CH

-N

CH CH - N 2 2 (XVI) na qual

R_L θ R₂ possuem os significados anteriormente definidos.

A desidrataçao é levada a efeito eventualmente num solvente como etanol, isopropanol, diclorometano, tolueno ou piridj.na na presença de um agente desidratante como pentóxido de fósforo, ácido sulfúrico, ácido p—toluenossulfó— nico, cloreto de p-toluenossu1fónico ou de um permutador de ioes ácido a uma temperatura entre 20 e 100°C, de preferência a uma temperatura entre 3θ e 80°C.

1) Para a preparaçao de compostos da fórmula geral II, na qual R significa um grupo acetilo ou propioni.lo eventualmente su stituido na posição ómega por um resíduo de fenilo ou de 4—m toxifen ilo:

AcilaÇao de uma amina da fórmula geral XVII

- N

(XVII)

NH, lo I cr na qual

A e possuem os significados anteriormente definidos.

com um ácido carboxílico da fórmula geral XVIII

HO - C - (CH ) - R_r 2 m o (XVIII) na qual m

significa o número 1 ou 2, e Rg significa um átomo de hidrogénio ou um resíduo de fenilo ou de 4—metoxifenilo, ou com um seu derivado reactivo eventualmente formado na mistura reaccional.

derivado reactivo de um composto da formula geral XVIII pode ser por exemplo um seu éster, como o éster de metilo, etilo ou benzilo, um seu tioêster, como o éster de metiltio ou etiltio, um seu halogeneto, como o cloreto de áci. do, um seu anidrido ou imidazolilo.

A reacçao é de modo conveniente levada a efei to num solvente como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter, tetrahidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, acetonitrilo ou dimetilformamida, eventualmente na presença de um agente actj.vador de ácido ou de um agente desidratante, por exemplo na presenÇa de cloroformiato de etilo, cloreto de tionilo, tricioreto de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N’ — —tίoni1diimidazol ou trifenilfosfina/tetracloreto de carbono, ou de um agente de activaÇao da função amina, por exemplo tri cloreto de fósforo, e eventualmente na presença de uma base inorgânica como carbonato de sódio ou de uma base orgânica ter ciária como trietilamina ou piridina, a qual pode simultaneamente servir de solvente, a uma temperatura entre —25 e 25O°C, de preferencia porém a uma temperatura entre —10°C e a tempe— e* *·* ratura de ebulição do solvente utilizado. A reacçao pode tam bém ser levada a efeito sem solvente ou pode eliminar—se a água formada durante a reacçao por meio de destilaÇao azeotró pica, por exemplo por aquecimento com tolueno num aparelho se parador de água ou por adiçao de um desidratante como sulfato de magnésio ou de um tamiz molecular.

m ) Para a preparaçao de compostos da fórmula geral II,na qual .«* .,»_w

significa um átomo de hidrogénio!

Desacilaçao de um composto da formula geral XIX ^Ri - ^A

CH - N 2 /

N

(XIX) *2' na qual

A e R^ possuem os significados anteriormente definidos e R ’ representa um resíduo que se pode cindir por via hidrolí— tica, como um resíduo de acilo ou de um éster de um ácido car boxílico, por exemplo um grupo acetilo, propionilo, benzoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo·

A desacilaçao é realizada de preferência por via hidrolítica, de modo conveniente na presenÇa de um ácido« como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido tricloroacêtico, ou na presenÇa de uma base, como hidr xi do de sódio ou hidróxido de potássio, num solvente apropri do como água, metanol, metano1/água, etanol, etanol/água, —agua/isopropano1 ou água/dioxano a uma temperatura entre -10 e 120°C, por exemplo a uma temperatura entre a temperatura am biente e a temperatura de ebulição da mistura reaccional.

n) Para a preparaçao de compostos da fórmula geral II, na qual

A possui um dos significados anteriormente definidos para a com a excepçao do grupo -CH(OR )-CH - e R significa um resí-ê P t-* -L duo de fenilo, metilfenilo, metoxifenilo ou piridilo substituído por um grupo hidroxilo ou um grupo fenilo substituído por um ou por dois grupos hidroxilo e R, de hidrogénio:

significa um átomo

Cisão da ligaÇao de éter de um composto da fórmula geral XX

N

R - A’ — CH - N 1 2 /\ (XX)

na qual

A' possui um dos significados anteriormente definidos para A com a excepçao do grupo —CH(OR )-CH - e

R significa um resíduo de fenilo, metilfenilo, metoxifeni— lo ou piridilo substituído por um grupo benziloxi ou metoxi ou um resíduo de fenilo substituído por um ou por dois grupos benziloxi ou metoxi.

A cisão do éter é levada a efeito de modo conveniente na presenÇa de um ácido como cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, ácido sulfúrico, tribrometo de bo ro, tricloreto de alumínio ou cloridrato de piridínio e de mo do conveniente num solvente apropriado como diclorometano, ácido acético glacial ou água ou numa mistura destes solventes a uma temperatura entre —78 e 25O°C. Mais especificamente, a cisão do éter é levada a efeito com um ácido protónico de modo conveniente a uma temperatura entre 0 e 15θ° C, de prefe rência a uma temperatura entre 50 e 150°C, ou com um ácido de Lewis de preferência num solvente como diclorometano a uma tem peratura entre -78 e 20°C.

Quando se obtém um composto da fórmula geral II no qual R^ significa um resíduo de nitrofenilo é possível transformá—lo por redução num composto correspondente no qual R^ significa um resíduo de aminofenilo ou um composto da fórmula geral II obtido conforme indicado no qual R^ significa um resíduo de cianofenilo pode ser transfor ma do por hidrogenaçao num composto correspondente no qual R significa um resíduo de aminocarboni1fenilo ou um composto da fórmula geral II obtido conforme indicado, no qual Rj_ significa um resíduo de cianofenilo pode ser transfor mado por alcoólise num composto correspondente no qual R^ si gnifica um resíduo de metoxicarbonilfenilo ou etoxicarbonilfe nilo ou um composto da fórmula geral II obtido conforme indicado, no

qual R significa um resíduo de cianofenilo pode ser trarsfor mado por hidrólise num composto correspondente no qual R^ significa um resíduo de carboxifenilo ou um composto da fórmula geral II obtido conforme indicado no qual R^ significa um resíduo de hidroxifenilo pode ser transformado por meio de álcool benzílico ou de um piridilmetanol e de um diéster de um ácido azodicarboxílico num composto no qual R significa um resíduo de benziloxifenilo ou de piridil metoxi fenilo.

na

A redução subsequente do composto nitro é de preferência levada a efeito num solvente como água, água/etanol, metanol, ácido acético glacial, acetato de etilo ou dime tilformamida de modo conveniente com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenaçao como níquel de Raney, plati ou paládio/carvao, com um metal como ferro, estanho ou zin co na presenÇa de um ácido como ácido acético, ácido clorídri co ou ácido sulfúrico, com um sal como sulfato de ferro(ll), cloreto de estanho(ll) ou ditioneto de sódio, ou com hidrazina na presença de níquel de Raney a uma temperatura entre 0 e 50 C, de preferência no entanto à temperatura ambiente.

A hidrogenaçao subsequente para se obter um composto de aminocarbonilo é de preferência levada a efeito por aquecimento em ácido polifosfórico a uma temperatura entre 5θ θ 15θ C, de preferencia a uma temperatura entre 80 e 100°C.

A alcoólise subsequente para se obter um éster é levada a efeito de modo conveniente na presenÇa de um halogeneto de hidrogénio, de preferência de cloreto de hidrogénio, e na presenÇa de um álcool correspondente, como metanol ou etanol a uma temperatura elevada, por exemplo a temperatura de ebulição da mistura reaccional.

A hidrólise subsequente para se obter um composto com uma funÇao carboxilo é de preferência levada a efei

to na presenÇa de um ácido como ácido clorídrico, ácido sulfú rico, ácido fosfórico ou ácido trifluoroacético ou na presença de uma base como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio num solvente apropriado, como água, etanol, água/etanol, água/isopropano1 ou água/dioxano, a uma temperatura elevada, por exemplo a temperatura de ebulição da mistura reaccional·

A transformaçao subsequente num composto de benziloxi ou de piridilmetoxi é levada a efeito por meio da reacçao conhecida como reacçao de Mitsunobu de preferência na presenÇa do éster dimetílico ou dietílico de um ácido azodi— carboxílico e num solvente inerte como tetra—hidrofurano, di — clorometano ou acetonitrilo a uma temperatura entre O e 40°C, de preferência no entanto à temperatura ambiente.

Para além disso é possível transformar o composto da fórmula geral II obtido num seu sal de adiçao de áci do, especialmente num seu sal de adiçao de ácido fisiologicamente aceitável para utilização farmacêutica, por reacçao com um ácido inorgânico ou orgânico. Os ácidos considerados para este fim podem ser por exemplo ácido clorídrico, brometo de hidrogénio, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumár.ico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartári— co ou ácido malei co.

Os compostos utilizados como matérias primas das fórmulas gerais III a XX sao em parte conhecidos da literatura ou podem ser obtidos de acordo com métodos conhecidos da literatura.

Deste modo as compostcs de partida III sao obti _z ** dos a partir dos álcoois correspondentes por reacçao por exem pio com cloreto de tionilo, cloreto de mesilo, tribrometo de fósforo ou tetrabrometo de carbono/trifenilfosíina. Os álcoois correspondentes podem ser por sua vez obtidos a partir dos al deídos correspondentes ou dos ésteres dos ácidos carboxílicos correspondentes por redução.

Os álcoois alilicos da fórmula R^-CH=CH—CH^OH sao obtidos também a partir dos aldeídos correspondentes por meio de olefinaÇao de Wittig com os derivados correspondentes de 2-hidroxietilidenotrifenilfosforano em que os grupos hidro xi lo estão protegidos por exemplo por cetalizaÇaoi seguida de eliminação dos grupos protectores utilizados.

Os compostos de partida V sao obtidos a partir dos álcoois correspondentes por oxidaçao por ecemplo com dioxano de manganês) a partir dos cloretos de ácido correspon ** _Λ dentes por redução com hidretos organo—estanicos ou com hidre tos amino—organo—silicicos, a partir dos ácidos carboxílicos correspondentes por exemplo com hidretos amino-organo-si licicos, ou quando A significa um grupo vinilenO) por olefinaÇao de Wittig com formilmetileno—trifeni1fosforano a partir do al deido correspondente da fórmula R^—CH=O.

Os compostos de partida VIII sao obtidos por exemplo a partir de cloridrato de hexa—hidro—4H—4—azepinona por reacçao com compostos da fórmula geral III, de preferência em dimeti1formamida à temperatura ambiente na presenÇa de carbonato de potássio, ou por transformaÇao do etilenocetal de hexa-hidro-4H-4—azepinona seguida de descetalizaÇao.

Os compostos de partida VI sao obtidos a partir dos compostos VIII por exemplo por reacçao com bromo em j ácido acético glacial na presença de brometo de hidrogénio.

Os compostos critos na Patente GB-A—1 321 de partida 509.

IV sao em parte desOs compostos de part XVII, XIX e XX sao obtidos a partir çao com os compostos correspondentes redutiva ou acílaÇao.

i da do s com das fórmulas compostos IV alquilaçao ,

XI a XV, ί

por reac aminaçao !

Os compostos de partida XVI sao obtidos por

redução dos compostos XV por exemplo por meio de boro-hidreto de sódio.

i

Como anteriormente referido, os novos compos— j , I tos apresentam propriedades farmacológicas valiosas, nomeada- j mente uma actividade selectiva sobre o sistema dopaminêrgico que pode ser mediada por estimulação dos receptores de dopa— mina (principalmente D2). Os compostos da presente invenÇao sao especialmente adequados para o tratamento de doenÇas do sistema nervoso central como parkinsonismo, hiperprolactine— mia e esquizofrenia e para além disso para o tratamento de do enÇas cardiovasculares, de isquemia e do shock cardiogénico. Além disso, observaram-se também acçoes analgésicas e anti—in flamatorias bem como uma acçao antagonista da serotonina—2 e j uma acçao inibidora dos processos dependentes de granulocitos,: por exemplo da formaçao de radicais de oxigénio. Os compostos da presente invenÇao nos quais R^ significa um dos resíduos de acilo anteriormente definidos sao provavelmente precursores dos compostos correspondentes nos quais R^ significa hidrogénio.

As propriedades biológicas dos compostos de acordo com a presente invenção, seguidamente apresentados, sao determinadas com o auxílio dos métodos seguintes:

1. Determinação da afinidade para os receptores de dopami.na

1)2 por meio de experiências de deslocação com f ^H/- spi peron. /Método modificado de W. Bi liard et al. , Life Sei. 35 > “ !

1885 (1984) bem como D.J. de Vries e P.M. Beart , Eur. J.

Pharmacol. 109, 4l7 (1985)?

i Preparaçao da membrana

Mataram—se ratos machos cerca de 200 g) por meio de uma pancada os cérebros e dissecaram-se sobre gelo, pos estriados, tomaram—se em 25 volumes (estirpe Chbb: Thom, na nuca. Retiraram—se Separaram—se os cor— de tampao de tris

(tris-HCl 5θ mM , EDTA 1 mM, MgCl^ 5 mM e ácido ascórbico imM) e homogeneizaram-se durante 30 s com um Ultra—Turrax à máxima velocidade seguidos de 10 passagens num aparelho de Potter-El vehjem a l400 rpm. 0 agregado obtido após centrifugação a 50 000 x g a 4°C durante 15 min foi retomado em 25 ml de tam— pao de tris e centrifugado nas mesmas condiçoes anteriores. Desprezou—se o sobrenadante e incubou—se o sólido obtido em 25 ml de tampao de tris durante 3θ min a 37°C e em seguida centrifugou-se novamente a 5θ 000 x g a 4°C durante 15 min. Por fim retomou-se o sólido obtido com tampao de tris e adicionou-se o mesmo tampao até uma diluição de 1:500 (em rela— çao ao peso dos corpos estriados).

Análise de ligaçao

Incubaram-se alíquotas de 1 ml da preparaçao de membrana com 1 mi de uma solução 0,25 nM de / ^Jli7— spiperon (0,75 GBq/mmol, da firma DuPont NEN) e com uma concentraÇao crescente da substancia a analisar (10 a 10 M) a tempera tura ambiente durante uma hora. Fez—se parar a incubaçao por adiçao de 5 ml de tampao de tris gelado e filtraçao através de filtros Whatman GF/B. Lavaram—se os filtros duas vezes com 5 ml de cada vez de tampao gelado. Determinou-se a radioacti— vidade dos filtros por meio de ci n t i logra f i a líquida em Insta (R) ~ ~ gel (da firma Canberra Packard). Calculou-se a ligaçao in* “ 5 específica na presenÇa de haloperidol 10 M (Sigma Chemical Co. ).

Análise dos resultados

Obtiveram—se curvas de deslocação a partir dos resultados obtidos por meio do conjunto Programa TOPFIT (G. Heinzel em Pharmacokineti.es during Drug Development : Data Analysi s and Evaluation Techniques, G. Bozler e J.M. van Rossum Eds., G. Fischer Verlag, Estugarda, 1982, 207).

As substancias deslocam os radioligantes dum modo bifásico tí pico de agonistasi o valor de D2-Ki obtido /Ki = ΙΟ^θ: (l +

C /Κ ), em que C e K significam respectivamente a concentra L Ãj J-» — çao e a constante de dissociação do radioiigante utilizado (ver Cheng e Prusoff em Biochem. Pharmacol. 22, 3θ99 (1973))/ está referido a forma de alta afinidade do receptor da dopami na ·

2. Determinação da afinidade para os receptores alfa por meio

A ~ 3 — de experiências de deslocaÇao com f~ ^JH7-clonidina /Método modificado de B. Jarrot, W.J. Louis e R. J. Summers, Biochem Pharmacol. 27» l4l (1979)7 ^{* **}

Preparaçao da membrana

Matou—se um rato macho (estirpe Chbb: Thom» cerca de 200 g) por meio de uma pancada na nuca. Retirou—se o cérebro e preparou-se o córtex, tomou-se em 25 volumes de tam pao de tris (tris*HCl 50 mM, pH 7»5O) e homogeneizou-se duran te 30 s com um Ultra-Turrax à máxima velocidade seguidos de 10 passagens num aparelho de Potter—Elvehjem a 1400 rpm. A massa homogénea obtida foi retomada com tampao de tris numa diluição de 1:50 (em relaçao ao peso de córtex).

Análise de ligaçao

Incubaram—se alíquotas de 1 ml da preparaçao ** — de membrana com 1 ml de uma solução 1 _πΜ de Γ^JH/-cl on i din a (2,2 TBq/mmol, da firma DuPont NEN) e com uma concentração crescente da substancia a analisar (10 a 10 M) à tempera tura ambiente durante 3 horas, fez-se parar a incubação por adiçao de 5 ml de tampao de tris gelado e filtraçao através de filtros Whatman GF/B. Lavaram—se os filtros duas vezes com 5 ml de cada vez de tampao gelado, beterminou—se a radioacti— vidade dos filtros por meio de cin t i logra fia liquida em In stagel (da firma Canberra Packard). Calculou—se a ligaçao inespecífica na presença de oximetazolina 10 (Sigma Chemi cal Co. ).

Análise dos resultados

Obtiveram-se curvas de deslocação a parti r dos resultados obtidos por meio do conjunto Programa TOPFIT (G. Heinzel em Pharmacokinetics during Drug Development: Data Analysis and Evaluation Techniques, G. Bozler e J.M. van Ros sum Eds., G. Fischer Verlag, Estugarda, 1902, 207).

No Quadro 1 seguinte apresentam-se os valores de D2—Ki e de &2—IC^ dos compostos da presente invenção. 0 quociente 0(2-IC /D2—Ki representa uma medida para a afinida— de relativa de uma substancia para os receptores D2 da dopami na em comparaçao com os receptores adrenérgi cos 0(2· Quanto maior esta medida for, maior será a selectividade D2/0(2

Quadro 1

Compo sto (Exemplo NS)	D2-Ki /Ήμ7	IC50 /7^7	<Λ2-ΙΟ5θ D2-Ki
3a	7	620	88
3b	24	810	145
4 d	10	890	89
4e	3	190	63
4g	2	240	120
4i	13	2. 050	157
	1,3	550	423
4p	0,89	89	100
4t	3,1	460	148
4u	6,9	2. 200	318
4v	8	2. 300	287
4w	3	2. 200	733
4y	0,73	300	4io
4 z	8,4	3- 800	452
7a	0,92	3.100	3. 370
8n	15	2. 000	133
8o	14	3. 300	235

- 28 .-

Continuação do Quadro 1

	Compo sto (Exemplo N2)	D2-Ki	<X2-IC5O /um?	*2-IC5o D2-Ki
	9	6,7	530	79
	10	17	15-000	882
	11a	4,3	760	176
	lli	2,6	1.500	576
	11	3,2	820	256
	llp	9,9	3.000	303
	12b	4,4	2. 000	45O
	14b	2,6	500	192
	15	0,95	590	621
	16	1,4	4oo	285
	24a	1,7	900	529
	Comp. A	5	24	4,8
	Comp. B	13	4io	31,5
	CompC*	410	5.100	12,4

x Composto C = 2-amino-6—(2-fenileti1)-4,5,7,8-tetra-hidro-ÓH-1 i a zolo/5,4— d/azepin a (ver GB-A-1 321 509)

3· Determinação da afinidade para os receptores de serotonina ΙΑ (5-HT1A) por meio de experiências de deslocação com Γ ³ H?- 8- 0 H- D P AT.

/Método de s.J. Peroutka, J. Neurochem. 4 7 , 529 (1986), mo difi cado segundo H. Gozlan et al. , Receptor Research Z,

195 (19872?

Preparaçao da membrana

Decapitou—se um rato macho (estirpe Chbb: Thom,

cerca de 200 g). Retirou-se o cérebro e depositou-se em tampao gelado (tris«HCl 50 mmol/l com ácido clorídrico até pH7,4 à temperatura ambiente). Retirou-se o córtex frontal e determinou—se a sua humidade. Homogeneizou-se num volume de tampao de 40 vezes (Polytron, posição 6, 10 segundos) e em seguida centrifugou-se durante 20 minutos a 45 000 x g numa centrífu ga refrigerada· Lavau-se o sólido em 100 volumes de tampao e I centrifugou-se novamente como anteriormente. Ressuspendeu—se o sólido obtido em 40 volumes de tampao e pré-incubou-se durante 10 minutos a 37°C. Adicionou—se a 60 volumes de tampao e centrifugou—se como anteriormente. Lavou—se o sólido obtido com os 100 volumes de tampao e centrifugou—se como anteriormente. Ressuspendeu-se em tampao (0,8 ml/10 mg) e homogeneizou—se brevemente no Polytron. 0 homogeneizado de tecido pron to foi. arrefecido em gelo até à incubação. )

Analise de ljgaçao

Incubaram—se à temperatura ambiente 0,8 ml do tecido homogeneizado (peso húmido = 10 mg) em conjunto com 0,1 ml de uma solução de /“ H/-8-0H-DPAT ( concentraçao final: cer ca de 0,1 nmol/l) bem como com 0,1 ml de uma solução da substancia a analisar (concentração crescente) durante 30 minutos à temperatura ambiente (determinaçao em triplicado). Fez-se parar a incubaÇao por filtraçao rápida através de filtros Wha tman GF/Bj lavou-se duas vezes com 5 ml de cada vez de tampao gelado (Filter Prep, da firma Ismatec). Determinou-se a radio actividade dos filtros por meio de cintilografia líquida.

Calculou—se a ligaçao inespecííica na presenÇa de serotonina -4

M.

Aná 1 i se dos resultados

Calculou—se a ligaçao especifica a partir dos valores da ligaçao total e da ligaçao inespecífica. Traçaram— —se os valores médios das determinações em triplicado num sis tema gráfico de coordenadas (abcissas (log. ) . concentraÇao da

substancia em analise (mol/l), ordenadas (lin.)í radioactividade das amostras (4 dpm). - 0 valor de IC ê a concentração que inibe em 5θ% a ligaÇao específica de /~ H/-8-OH-DPAT /= /”^JH/-8-hi droxi—2-(di-n-propilamino) — tetra1ina/.

4. Determinação da afinidade para os receptores de serotonina 2 (5-HT2) por meio de experiências de deslocação com ^JH/— — spiperon /Método modificado de S. J. Peroutka et al. , Mol. Pharmacol. l6, 700 (1979)7

Preparaçao da membrana

Decapitou—se um rato macho (estirpe Chbb:Thom, cerca de 200 g). Retirou—se o cérebro. Tomou—se o córtex fron tal e depositou-se numa solução de sacarose 0,32 M; determinou-se a sua humidade. Homogeneizou-se num volume de solução de sacarose (0,32 M) de 10 vezes durante 1 minuto a 800 rpm num aparelho Potter (da firma Braun, Meisungen). Centrifugou— se o produto homogéneo em seguida durante 10 minutos a 1 000 x g (= 3 000 rpm com o rotor de 8 x 38 ml) numa centrífuga re frigerada. Decantou—se o sobrenadante e homogeneizou-se (Po— lytron, posição 5» 1 minuto); desprezou—se o sedimento.

Tomaram—se 5 ml (= peso húmido de 0,5 g) da suspensão de tecido obtida deste modo e preencheu—se o volume a 40 ml com tampao (tr.is«HCl 5θ mM; pH 7>7 à temperatura ambiente).

Análise de ligaÇao

Incubaram—se à temperatura ambiente 0,8 ml do tecido homogeneizado (peso húmido = 10 mg) em conjunto com 0,1 ml de uma solução de / ul/spiperon (concentração finai! cerca de 0,2 nmol/l) bem como com 0,1 mi de uma solução da substância a analisar (concentração crescente) durante 15 minutos a 37°C (determinação em triplicado). Fez—se parar a in—

cubaçao por filtraçao rápida através de filtros Whatman GF/Bj

A ** lavou—se tres vezes com 5 ml de cada vez de tampao gelado durante um período máximo de 10 segundos (Filter Prep, da firma Ismat e c ).

Determinou—se a radioactivi da de dos filtros por meio de cinti lografia líquida.

Calcuiou-se a ligaçao inespecífica na presenÇa de quetanserina 10

M.

Análise dos resultados

Calculou—se a ligaÇao específica a pertir dos valores da ligaçao total e da ligaçao inespecífica· Traçaram—se os valores médios das determinações em triplicado num sis tema gráfico de coordenadas como em 1.3—0 valor de IC é a concentração que inibe em 50% a ligaçao específica de / ^JH/— spiperonNo Quadro 2 seguinte apresentam—se os valores de 5-HTlA-Ki e de 5—HT2—Ki dos compostos da presente invenÇao:

Quadro 2

Compo st o (Exemplo N2)	5-HTlA-Ki /nM?	5-HTlA-Ki /nM/
1	4. 34o	356
4d	14.160	1. 800
4t	350	26
4u	14.000	350
4w	36.280	1.030
4y	23.000	470
7a	1. 100	120
llp	1- 770	558
12b	53.000	860
l4b	7. 800	15.000

ContinuaÇao do Quadro 2

Compo sto	5-HTlA-Ki	5-HTlA-Ki
(Exemplo N^)	/nM?	/t»m7
17	1.060	339
24a	3. 500	560
Comp. A	4. 690	20.172
Comp. B	nao verificado	18.430
8-OH-DPAT	1,2	2.876
Quetanser-ina	2. 83O	7,7
Serotonina	1,1	2.833

** \ f

5. Provocação de mobilidade as 24 horas, de ratinhos previamente tratados com reserpina /Método: D. Hinzen et al., Europ. J. Pharmacol. 131, 75 (1986))/·

Neste teste avaliam—se as actjvidades agonistas prioritárias sobre receptores de dopamina hipersensíveis.

Descrição das experiencias

Trataram-se ratinhos machos 24 horas antes das experiências com 5 mg/kg j.p. de reserpina. Os animais foram conservados a uma temperatura de 25 a 30°C e foram tra—

Λ ** tados tres vezes com 2 ml de cada vez de uma solução a 5% de glucose s. c. na ti.roide (12 no momento da a dmi n i st raçao da re serpina , 2^Q na tarde do dia do pre—trataniento , 3² na manha do dia da experiência).

Injectaram-se por via s.c. as substâncias em análise a 5 mg/kg em grupos de 6 animais. (0 volume de injecçao ê em geral de 0,1 ml/10 g de peso corporal). 3θ minutos

J mais tarde colocaram—se os grupos dos animais para medida da i

i

actividade em gaiolas de observaÇao (Dimensões: 42 x 24 x 8 cm) munidas com barreiras de raios infra—verme lhos. Mediu-se a frequência de passagem dos raios infra-vermelhos de cadagru po de 6 ratinhos num período de 5 minutos (impulsos de passa gem/5 min, média a n=3» média i d.p.m. a n = 6).

Por cada substancia utilizaram—se na experiên cia 3 a 6 grupos. Os animais de comparaçao receberam solução salina isotónica s.c.J estes animais mostram uma actividade mínima (/5 impulsos de passagem/5 min). A substância padrao A dá a 3 mg/kg s. c. 50 impulsos de passagem/5 minutos. A substância B possui uma actividade mais fraca do que a substância A; provoca a 5 mg/kg s.c. 22 impulsos de passagem/5 minutos. Foram estabelecidas curvas do se—activi dade completas de tal modo que foi possível determinar por leitura os valores de DLi50, isto ê, a dose de cada substância que provocam 50 impulsos de passagem/5 minutos.

de DLj 50

No Quadro 3 seguinte apresentam—se os valores dos compostos da presente invenÇao.

Quadro 3

Compo st o (Exemplo NS)	DLi 50 /mg/kg s. c. /
4a	1,85
8	0,34
11a	0,35
11b	0,29
Comp. A	3,00

6. Determinação da actividade dopaminérgica pó s—sin á pt i ca em macacos MPTP /Método modificado de R.S. Burns et al., Proc.

Natl. Acad. Sei. 80 , 4546 (1903//

I ιη I a>

Descrição das experiências

A administraÇao da neurotoxina 1—meti 1—4—fe— nil-1,2,3,6—tetra-hidropiridina (MPTP) provoca nos seres hum nos e nos macacos um quadro patológico irreversível que se a semelha consideravelmente nas suas características clínicas, patológicas, bioquímicas e farmacológicas a doença ideopática de Parkinson /Markey et ai. , Nature 3H, 464 (1984)7. A origem desta semelhança está em que a MPTP destrói selectivamente todas as células nervosas dopaminérgicas da substancia nigra do cérebro, destruição que está também na base do processo degenerativo das doenÇas parkinsónicas. Por conseguinte discute-se se a MPTP ou uma substancia semelhante à MPTP exis tem no organismo e se podem ser a causa do aparecimento do parkinsonismo /S. H. Snyder, Nature 3H > 5-f4 (1984)/. Possível mente por causa do metabolismo específico da MPTP, só foi até agora possível detectar o quadro clínico do parkinsonismo induzido pela MPTP nos seres humanos e nos macacos.

modelo MPTP realizado em macacos Rhesus e por conseguinte compietamente adequado para verificar a actividade de agonistas de dopamina de acçao pós-sináptica. Para este fim administrou-se MPTP a macacos Rhesus em doses totais de um máximo de 6 mg/kg até se verificarem os seguintes sinto mas: os animais ficaram aci.néticos e sem condi çoes para se alimentarem ou beberem por si. Alám disso apresentavam uma postura vergada típica) ocasionalmente ocorriam estados cata lépticos. As extremidades apresentavam um rigor apenas interrompido por movimentos passivos de espasmos clónicos. Os agonistas da dopamina, como o B—HT 920 (= composto A), o levodo— pa ou a apomoríina provocam uma supressão transitória deste e stado.

No Quadro 4 seguinte apresentara-se as doses mínimas (MED) dos compostos da presente invenÇao para a su— zSJídí'

pressão dos sintomas do parkinsonismo, a duraçao da acçao bem como os efeitos secundários observados. Ê óbvio que nos compostos da presente invenção nao se observa qualquer sedaçao ou ataxia em doses múltiplas da MED, o que pode ser atribuído a uma ausência de uma actividade correspondente sobre os rece ptores 0(2.

Quadro 4

Compo sto (Exemplo Ne )	Dose	Duraçao da acçao /horas/	E fe i to s se cundá r i 0 s
/mg/kg	i . m. /
4p	0,05	(MED)	~ 2	nenhum
4P	0,30		2,0-5	nenhum
lia	0,05	(MED)	1,5-2	n enhum
11a	3,00		5	ligeira
				inquietação
lli	0,05	(MED )	~ 1,5	n enhum
lli	0,20		2,0-5	n enhum
14b	0,05	(MED)	2,0-5	n en hum
14b	0,50		> 5	ligeira
				inquietação
Comp. A	0,03	(MED )	0,05-1	n en h um
Comp. A	0,15		5	S cda Ça 0 ,
				ataxia

7·

DeterminaÇao da afinidade dos receptores de dopamina D por meio de experiências de deslocação com / ^JH/—Sch 23390

A preparaçao da membrana e a análise dos resultados foram levados a efeito conforme descri to para a determinação da afinidade para os receptores de dopamina D_Q.

Análise de ligaçao»

Incubaram-se alíquotas de 1 ml da preparaçao de membrana com 1 ml de uma solução 0,25 nM de / ^h7—Sch 23390:

— — i (2,44 TBq/mmol, da fi rma DuPont NEN ) e com uma concentração crescente da substância a analisar (10 a 10 M) à tempera j tura ambiente durante uma hora. Fez—se parar a incubaçao por j adiçao de 5 ml de tampao de tris gelado e filtraçao através j

I de filtros Vhatman GF/B. Lavaram—se os filtros duas vezes com 5 ml de cada vez de tampao gelado. Determinou-se a radioacti— vidade dos filtros por meio de cintilogra fia líquida em Insta (R) ~ gel (da firma Canberra Packard).

Calculou—se ça de (-) — butaclamol 10 a ligaçao inespecífica (Research Biochemicals na presen— In c. ).

No Quadro de DLi50 dos compostos da seguinte apresentam—se os valores presente invenÇao.

Quadro 5

Compo sto (Exemplo NQ)	D -Ki /âM?
1b	800
4t	210
4x	4oo
4y	1. 500
7a	180
8j	510
llp	920
14b	5. 100
24a	3· 000
Comp. A	12. 000
Comp. B	11.000
Comp. C*	11.000

•k ver página 30 (Quadro l)

dos nao se observarem nas doses até agora utilizadas na invés ti.gaçao quaisquer efeitos secundários tóxicos. ι

Os compostos da presente invenção da fórmula geral II e os seus sais de adiçao de ácido fisiologicamente I aceitáveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos podem ser in- j corporados, eventualmente em combinação com outras substâncias; activas, nas composiçoes farmacêuticas galénicas habituais co mo comprimidos, drageias, cápsulas, pós, supositórios, solu— çoes, emulsões ou suspensões. A dose unitaria para adultos si tua—se na administraçao oral ou parenteral em 1 a 150 mg, de preferencia de 2,5 a 50 mg, de 1 a 3 vezes por dia.

Os exemplos que se seguem destinam—se a eluci dar a invenção mais em pormenor.

t

I

Preparaçao dos produtos de partida da fórmula ! geral IV, nos quais P representa um átomo de hidrogénio ou o ! grupo acetilo:

Exemplo (i) i

a) Bromidrato de 5—bromo—hexa —hidro—4H—4—azepinona

A uma solução de 130 g (0,87 mol) de cloridra ; to de hexa—hidro—4H—azepina-4—ona (ponto de fusão: 177—178°C) em 975 ml de ácido acético glacial adicionam—se à temperatura ; ambiente com agitaçao 2Ó0 ml de uma solução de brometo de hi— drogénio/ácido acético glacial a 33%· solução obtida adicio ; ** \ ¹ na-eegota a gota com agitaçao a temperatura ambiente no decur— ί ~ so de 1,5 horas uma solução de 44,6 ml = 139 g (0,8/ mol) de bromo em 2Ó0 ml de ácido acético glacial e em seguida agita— ; -se ainda durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Evapora\ / g ** i

-se a secura sob vacuo, dissolve-se o resíduo da evaporaÇao ;

i em cerca de 1 1 de acetona, trata-se com cerca de 0,2 1 de acetato de etilo e deixa—se cristalizar. Filtra—se através de

um filtro de vidro poroso e lava—se o bolo de filtraçao com cerca de 0,2 1 de acetona gelada. Seca—se a 80°C numa estufa arejada.

Rendimento: 214 g (90% do teórico),

Ponto de fusão: l40— l45°C.

b) Dibromidrato de 2—amino—4,5»7»θ—tetra-hidro-óH-tiazoio/5 »4-d7azepina

A 59>7 S (O»76 mol) de tioureia em 1,6 1 de ** \ etanol anidro adicionam—se com agitaçao a temperatura ambiente 214 g (0,78 mol) de bromidrato de 5~bromo—hexa—hidro—4H— —azepina—4—ona e aquece-se em seguida durante 3»5 horas sob refluxo. Deixa—se a mistura reaccional arrefecer de um dia pa ra o outro e filtra-se através de um filtro de vidro poroso. ! Lava—se o bolo de filtraçao com cerca de 0,2 1 de etanol gela do e com cerca de 0,2 1 de éter e seca—se a 80°C sobre clore— ' to de cálcio numa estufa arejadaRendimento: 194 g (75% do teórico), !

Ponto de fusão: 270—280°C (dec.) ί (

c) 2-Ami no-4,5,7,8-1 e t ra-hi dro—6H-t i. a zo lo/5,4-d/a zepin a !

Agita-se uma solução de 194 g (0,586 mol) do Ϊ bromidrato descrito em (ii) em 200 ml de água- A esta solução adicionam—se 24o mi de soda cáustica 6 N e imediatamente adicionam—se 2 1 de clorofórmio. Agita—se vigorosamente durante uma hora (após 15 minutos a solução em clorofórmio adquire uma ! coloraçao vermelha escura), separam-se as fases e repete-se a extracçao da fase aquosa alcalina ainda duas vezes com 1 1 de cada vez de clorofórmio demorando cada extracçao por um pcrío do de uma hora. Secam—se os extractos clorofórmicos reunidos sobre sulfato de sódio e evapora-se o filtrado sob vácuo. Tri tura—se o resíduo da evaporaçao semi — cri sta 1izado com cerca de 3OO ml de éter. Filtra—se e seca—se o bolo de filtraçao a j 80° C numa estufa arejada. |

Rendimento: 75 S (76% do teórico), !

Ponto de iusao : Calc. ! C

Determin:

15O-l6O°C 49,70 H 6,55 49i8o 6,50

N 24,84 24,76

Exemplo (i i)

a) 2—Acetilamino-6-ben zi1-4,5 , 7,8—t etra—hi dro— 6H-1i azo io/5,4—d/a zepina

Prepara-se a partir de 2—amino-6—benzi 1-4,5,

7,8—tetra—hidro-ÓH-tiazolo/5»4—d/azepina /ver Exemplo 4 do pe dido de Patente GB—A—1 321 5θ9, ponto de fusão do dicloridra— | to! 232 C/ e de 1,2 equivalentes de anídrido acético durante 2 horas sob refluxo.

Rendimento: 62% do teórico,

Ponto de fusão: 129—130°C.

b) 2-Acetilamino-6-benziloxicarbonil-4,5,7,8-tetra-hidro-

-ÓH-1 ia zo io/5,4-d/azepína

Preparado a partir do composto anterior por |

- - !

dissolução em diclorometano, adiçao de 0,3 equivalentes de , o ~ ' et i ldi. i sopropi lamina , arrefecimento a 0 C e adiçao gota a gota a uma solução de 1,1 equivalentes de cloroformiato de benzilo em diclorometano a 0°C, agitaÇao de um dia para o outro a temperatura ambiente, adiçao de mais 0,55 equivalentes de cloroformiato de benzilo e agitaÇao durante mais 2 horas, la— vagem com a uua e purificação do resíduo de evaporaçao da fase ] organica seca e filtrada por cromatografia em coluna através ' de gel de sílica (tolueno/acetato de etilo/metanoi = 6 : 3 ^: 0,5 ) ♦ ! Rendimento! 52% do teórico),

Ponto de fusão: 126—128°C. !

c) Dibromidrato de 2-acetilamino-4,5>7j8-tetra-hi.dro-6H—tiazolo/5,4-d/azepina

Preparado por adiçao em pequenas porçoes do composto anterior em 4 equivalentes de uma solução de brometo de hidrogénio/ácido acético glacial a 33%, agitaçao à tempera tura ambiente durante uma horai adiçao de acetato de etilo, filtraçao, lavagem do bolo de filtraçao com acetato de etilo e éter e secagem a 80°C/20 Torr. i

Rendimento! 96% do teórico,

Ponto de fusão! 237-242°C (Por dissolução em solução de carbonato de potássio saturada, j extracçao com cloroformio e cri stalizaçao a partir de acetona/ éter obtêm—se a base livre. Ponto de fusaoí 154-156°C).

Preparaçao dos produtos finais da fórmula geral II:

Exemplo 1

2—Amino— 6— cinamil—4,5 , 7,8— tetra—hi dro— 6H—t ia zolo/5 , 4—d7a zepin a

A uma mistura sob agitaçao de 2,5θ g (l4,8 mmol) de 2-amino-4,5,7,8-tetra-hidro—6H-tiazolo/5,4-d/azepina e 2,10 g (15,2 mmol) de carbonato de potássio em 25 ml de di — meti1formamida anidra adiciona—se uma solução de 2,3 g (15,1 mmol) de cloreto de ci.namilo em 10 ml de di met i Iformami da ani dra. Após aquecimento durante 2 horas num banho a SO°C evapora—se à secura sob vácuo e partilha—se o resíduo de evapora— çao entre água e clorofórmio. A partir do extracto clorofórmi co seco sobre sulfato de sódio e filtrado obtêm—se por evapo— raçao à secura 6 g de um óleo castanho avermelhado, o qual ê purificado por cromatografia em coluna através de gel de síli ca (clorofórmio/metanol = 5*1)·

Rendimento: 1,90 g x45% do teórico),

Ponto de fusão: 122-125°C (éter)

Ca 1c. :

De term.

c 67,35 67,45

6,71

6,75

14,73

14,89

-se a

Para a transformação no cloridrato adicíonamuma solução de 1,88 g (6,6 mmol) da base anteriormente obtida em 30 ml de metanol 6,6 ml de ácido clorídrico 1 N e

- 4i r.

evapora—se sob vácuo até à secura. Seca-se a espuma que se obtém sob vácuo sobre pentóxido de fósforo, inicialmente a 60° C e terminando por 2 horas a 100°C. Obtêm—se 1,80 g do hidrato do cloridrato 2—amino—6—cinami1—4,5,7,8—tetra—hidro—ÓH—tia zolo/5,4-d/azepina com um ponto de fusão 120—125°C.

Cale.: C 58,09 H 6,70 Cl 10,72 N 12,70

Determ.: 58,22 6,60 11,09 12,66

De modo análogo ao do Exemplo 1 preparam—se os seguintes compostos:

ia) 2—Amino—6—(1H—indeno-2—i1—meti1) — 4,517 ,8—tetra—hidro—6H— -ti azolo/5,4-d/azepina

Preparado a partir de 2-amino—4,5,7,8-tetra— — hidro—6H—11azo lo—/514—d/azepina, carbonato de potássio e 2— —clorometil—lH—indeno /preparado a partir de 1H—indeno, para— formaldeído e ácido clorídrico concentrado/ em di met i 1 formami da anidra durante 2 horas a 50°C.

Rendimento: 4% do teórico,

Ponto de fusão: 134—138°C

Calculado: C 68,67 H 6,44 N l4,13

Determ.: 68,86 6,40 13,97 lb) 2— Amino— 6— (1,2— di —hi drone ft a 1eno— 3— i1—metil)—4,5,7,8— te— t ra—hi dro-6H—t iazolo/5,4-d/azepina

Preparado a partir de 2—amino—4,5,7,8—tetra— -hi. dro-6H-t i a zo lo/5,4-d/azepin a , carbonato de potássio e 3~

- clorome t i 1-1,2—di.-tii drona f t a 1 eno /preparado a partir de 1,2— — di—hidronafta 1eno, paraformaldeído e ácido clorídrico concen trado/ em dimeti1formamida anidra durante 2 horas a 50°C. Rendimento: 29% do teórico,

Ponto de fusão: 158-l6O°C (acetato de etilo)

Cale.: C 69,43 H 6,80 N 13,49

D e t e rm. : 69,26 6,86 13,2b

Exemplo 2

2—Àcet ilamino— 6— ci nami 1—4,5 > 7,8—t et ra—hi dro— ÓH— tiazolo/5,4— — d/azepina

Determ.:

Agita-se uma mistura de 2,60 g (7 mmol) de di bromidrato de 2—acetilamino—4,5,7,8—tetra-hidro—ÓH—tiazolo— /5,4-d7azepina e 2,13 S (15,4 mmol) de carbonato de potássio em 30 ml de dimetilformamida anidra durante 30 minutos a 80°C, arrefece-se à temperatura ambiente, trata-se com 1,07 g (7 mmol) de cloreto de cinamilo e aquece-se durante 2 horas a 80° C. Em seguida evapora—se sob vácuo e partilha—se o resíduo de evaporaÇao entre água e clorofórmio. Evapora—se sob vácuo a solução clorofórmica seca e filtrada. Purifica-se o resíduo de evaporaçao por cromatografia em coluna através de gel de sílica (clorofórmio/metanoi = 25íl)·

Rendimento: 1,52 g (66% do teórico),

Ponto de fusão: 133~135°C (éter)

Cale.: C 66,04 H 6,47

6,43

12,84

12,95

65,90

De modo análogo ao do Exemplo 2 prepararam-se os seguintes compostos:

!a )

2— Acetilamino— 6—(3—(4—cioro—fen il) — a li 1) — 4,5,7,8— tetra — -hidro-6H-tiazoIo/5,4-d/azepina x 0,25

Preparado a partir de 2—acetilamino—4,5,7,8— -1 e t ra-hi. dro-6h-1 i azo lo/5,4-d/a zepjn a , carbonato de potássio e cloreto de 4—clorocinamilo em dimetilformamida anidra. Rendimento: 68% do teórico,

Ponto de fusão: 19O-195°C (éter)

Caie.: (x 0,25 H₂0) C 58,96 H 5,70 N 11,46

Determ.: 59,15 5,54 11,35

2b) Cloridrato de 2—acetilamino—6—(3—feni1—propi 1)-4,5,7,8-1etra-hi dro-6H-tiazoI0/5,4-d/azepina

Preparado a partir de bromidrato de 2—acetil— amino—4,5,7» 8— tetra — hidro— 6H—11 azo lo / 5,4— d/azepin a, carbonato de potássio e brometo de 3-feni1-n—propilo em dimeti1formamida anidra. — Transforma-se a base no cloridrato em etanol por meio de ácido clorídrico etéreo.

Rendimento: 49% do teórico,

Ponto de fusão: 260-2Ó2°C (dec.)

Cale.: C 59.08 H 6,6l N 11,48 Cl 9,68

Determ.: 58,97 6,8l 11,35 9,87

Exemplo 3

2-Amino-6-cinami1-4,5,7 ,8-tetra-hidro-6H-t jazolo/5»4-d/azepina

Aquecem—se com agitaçao 1,2 g (3 »7 mmol) de 2—a cet ilamino— 6— cinami1—4,5 > 7,8—t etra—hi dro— ÓH—tja zolo/5,4— d/— azepina em conjunto com 24 ml de ácido clorídrico de concentração intermédia durante três horas a 90°C. Em seguida elimi na—se a maior parte do ácido clorídrico sob vácuo, alcaliniza —se com amónia e extrai—se com clorofórmio. Evapora—se sob vá cuo o extrneto ciorofórmico seco e filtrado', purifica—se o re síduo de evaporaçao por cromatografia em coluna através de gel de sílica (clorofórmio/metano 1 = 5·!)·

Rendimento! 0,6 g ( 60% do teórico),

Ponto de fusão! I21-124°C (éter)

Cale.: C 67,35 H 6,71 N 14,73

Determ.: 67,37 6,79 14,92

De modo análogo ao do Exemplo 3 prepararam-se os seguintes compostos!

3a ) 2-Ami no-6-(3-(4-cloro-fen i1)-a 1i1)-4,5,7,8-1 e t ra-hi dro-6H-1 iazolo/5,4-d/azepin a

Preparado a partir de 2—acetilamino—6—(3—(4— — cloro— fen i 1 )—a li 1) — 4,5,7,8—t et ra—hi dro— 6H—t i.a zo lo/5,4— d/aze— pina com ácido clorídrico de concentração intermédia.

Rendimento: 71% do teórico, Ponto de fusão: l45-15O°C Cale.: C 60,08 H 5,67

Determ.: 60,15 5,48

N 13,14 12,97

3b)

Dicloridrato de 2-amino-6-(3-feni1-propi1)—4,5,7,8—tetra —hidro—6H—tiazolo/5,4—d/azepina x 0,33 H^O

Preparado a partir de cloridrato de 2—acetilamino—6-(3— feni1—propil)-4,5»7,8—tetra-hidro— 6H-t i azo lo/5,4—

-d/azepina, com ácido clorídrico de concentração intermédia.

A espuma obtida por evaporaÇao à secura ê cristalizada a par** ** tir da solução etanólica concentrada por adiçao de uma pequena quantidade de acetona.

Rendimento: 66% do teórico,

Ponto de fusão: 221-225°C

Cale.: (x 0,33 HO) c 52,47 H 6,42 N 11,47

Determ.: - 52,68 6,47 11,74

Exemplo 4

2— Ami no— 6— ( 3— (2—ti eni l) — alil) — 4,5,7,8—tetra —hi dro — 6il— ti azolo— /5,4-d/azepina

Adiciona—se gota a gota uma solução de 1,0 g (b,2 mmol) de cloreto de 3—(2—tieni1) — a li lo /preparado de fres co a partir de álcool 3— ( 2— t i en i 1) — a 1 í li co em clorofórmio por adiçao gota a gota de um equivalente de cloreto de tionilo a 0°C e — após 15 minutos a 0°C - evaporaçao à secura sob vácuo a 25°C? em 10 ml de clorofórmio a uma suspensão de 1,0 g (5,9 mmol) de 2—amino-4,5>7,8-tetra-hidro—6H-tiazo1o/5,4-d/azepina e 0,86 g (6,2 mmol) de carbonato de potássio em 40 ml de clorofórmio. Após 1,5 horas de agitaçao, adicionam—se 80 ml de clorofórmio e extrai—se duas vezes com água. Evapora—se sob vácuo a fase clorofórmica seca e filtrada. Purifica—se o resí duo da evaporaçao por cromatografia em coluna através de gel de sílica (clorofórmio/metanol = 10:l).

- 45 Rendimento: 0,46 g (26,7% do teórico), Ponto de fusão: il6—120°C

Cale. :	c 57,70	H 5,97 N	14,42
Determ.:	57,70	5,86	14,21
	De	modo análogo	ao do Exemplo 4 prepararam-se

os seguintes compostos:

4a) 2-Amino-6-(3-(3-tienil)-alil)-4,5,7,8—tetra-hidro-6H—tiazolo/5,4-d/azepina

Preparado a partir de cloreto de 3—(3^—tieni1) — —alilo e de 1 equivalente de 2—amino-4,5,7,8—tetra—hidro—ÓH—

-tiazolo/5,4—d/azepina em clorofórmio na presenÇa de 1 equiva lente de carbonato de potássio.

Rendimento: 8% do teórico,

Ponto de fusão: 128—132°C (lsopropanol)

Caie.: C 57,70 H 5,88 N 14,42

Determ.: 57,93 5,89 14,28

4b ) 2-Amino- 6- ( 3- ( 3- furi 1 )-a ii 1 )-4,5,7 ,8-1 et ra-hi. dro-6H-1 i azoio/5,4-d?azepina

Preparado a partir de cloreto de 3^-(3—furi1)—alilo e de 2 equivalentes de 2—am j η o—4,5,7,8—t e t ra —hi dro—6H— -tiazolo/5,4-d/azepina em clorofórmio.

Rendimento: 30% do teórico,

Ponto de fusão: 130—136°C

Cale.: C 6l,O6 H 6,22 N 15,26

Determ. : 6l,l8 6,21 14,97

4c) 2-Amino-6-(3-(3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-alil)-4,5,7,8—tetra—hidro—ÓH—t1azolo/5,44d/azepina x 0,5 H_Q0

Preparado a partir de cloreto de 3,5—dicloro— —hidroxi—cinamilo e de 2 equivalentes de 2—amino—4,5,7,8—te— tra-hjdro-6H-tiazolo/5,4-d/azepina em clorofórmio durante 12

horas à temperatura ambiente.

Rendimento: 9% do teórico,

Ponto de fusão: 197°C

Cale.: (x 0,5 H₂0) C 50,66 H 4,78 N 11,08

Determ.: 50,49 5,06 10,98

4d) 2—Amino— 6—(3— fen i1— 2—propin i1—1) — 4,5,7,8—tetra—hi dro— 6H— -tiazolo/5,4-d/azepina x 0,5 M0

Preparado a partir de cloreto de 3-fenil-propargilo e de 2 equivalentes de 2—amino—4,5,7,8—tetra—hidro— —óH—tiazolo/5,4—d/azepina em clorofórmio.

Rendimento: l6% do teórico,

Ponto de fusão: l42-l46°C

Cale.: (x 0,5 H0) C 65,74 H 6,20 N 14,38

Determ. ’· 65,56 6,01 14,42 e ) 2— Amino- 6-(3-( 2— cloro- f eni l)-ali 1)-4,5:7,8-tetra— hi dro—

-6H-tiazolo/5,4-d/azepina

Preparado a partir de cloreto de 2—cloro—ci — narnilo e de 1 equivalente de 2—amino—4,5,7»8—tetra—hidro—6H— — ti azolo/5,4—d/azepina em clorofórmio na presença de um equivalente de carbonato de potássio.

Rendimento: 20% do teórico,

Ponto de fusão: 80°C

Cale.: C 60,08 H 5,67 N 13,l4

Determ.: 60,20 5,6l 13,12

A partir da base obtém—se o dicloridrato de 2-amino—6-(3-(2— cloro—fenil) —al11)-4,5,7,8—tetra —hidro— 6H— t i a zolo/5,4— d/a ze— pina com um ponto de fusão de 236—240 C por dissolução em eta nol e adiçao de ácido clorídrico etéreo em excesso e de éter. Cale.: C 48,93 H 5,18 N 10,70

Determ.: 49,03 5,31 10,55

4f ) 2-Amino-6-(3-(3-cloro-fenil)-alil)-4,5,7,8—tetra-hidro— 6H-1 i a zo lo /5,4- d7a zepina

Preparado a partir de cloreto de 3-cloro-cina milo e de um equivalente de 2-amino-4,5>7,8-tetra-hidro-6H-tiazolo/5,4-d/azepina em clorofórmio na presença de um equivalente de carbonato de potássio.

Rendimento; 20% do teórico,

Ponto de fusão: 132-136°C

Cale.: C 6θ,θ8 H 5,67 N 13,14

Determ.: 60,20 5,60 13,26

4g) 2—Amino—6—(3—(2—nitro-fenil) — alil)—4,5,7,8—t etra—hi dro-6H-1 i a zolo/5,4-d/azepina

Preparado a partir de cloreto de 2—nitro—cina milo e de 2 equivalentes de 2-ami.no-4,5,7,8-tetra-hi dro-6H—tiazolo/5,4—d/azepina em clorofórmio.

Rendimento: 57% do teórico,

Ponto de fusão: 125-128°C (éter)

Cale.: C 58,17 H 5,49 N 16,96

Determ.: 57,99 5,70 16,73

4h) 2—Amino— 6-(3-(3^—πitro— fen il) —alil) — 4,5,7,8-tetra — hidro — — 6 H— tiazolo/5,4— d 7a zepi na

Preparado a partir de cloreto de 3—nitro—cina milo e de 2 equivalentes de 2-amino-4,5,7,8-tetra-hidro-6H—tiazolo/5,4—d7azepina em clorofórmio.

Rendimento: 56% do teórico,

Ponto de fusão: 165—l68°C (éter)

Cale.: C 58,17 H 5,49 N 16,96

Determ.: 57,97 5,34 16,89

4i ) 2-Amino-6-(3-(4-m'tro-fenil)-alil)-4,5,7,8-tetrn-hidro—6H—tiazolo/5,4—d/azepina x 0,5 θ

Preparado a partir de cloreto de 4—nitro—cina milo e de 2 equivalentes de 2-amino-4,5,7,8-tetra-hidro-ÓH— tiazolo/5,4—d7azepina em clorofórmio.

Rendimento: 38% do teórico,

Ponto de fusão: 186—191°C (éter) Caie.: (x 0,5 H₂0) C 56,62

Determ. : 56,40

H 5,64 5,71

N 16,51 16,63

4j) 2—Amino—6—(3—(4—metoxi—leni1) —a li1) —4,5,7,8—tetra—hidro—

-6H-tiazolo/5,4-d/azepina x 0,5 H^O

Preparado a partir de cloreto de 4—metoxi—ci— namilo e de um equivalente de 2—amino—4,5,7,8—tetra—hidro—6h~ -tiazolo/5,4-d/azepiηa na presença de um equivalente de carbo neto de potássio em clorofórmio.

Rendimento: 10% do teórico,

Ponto de fusão: 155-i60°C (éter)

Cale.: C 64,73 H 6,70 N 13,32

Determ.: 64,58 6,55 13,l6

41) 2— Amino— 6-(3-( 2—me t i 1— f en i l)—alil)—4,5,7,8—t et ra—hi. dro— !

-6H-tiazolo/5,4-d/azepina j

Preparado a partir de cloreto de 2—metil—cina miio e de 2 equivalentes de 2—amino—5,5 > 7,8—t etra —hi dro—6ti— —tiazolo/5,4—d/azepina em clorofórmio.

Rendimento: 52% do teórico,

Ponto de fusão: 112—115°C (acetato de etilo)

Caie.: C 68,21 H 7,07 N l4,04

Determ.: 68,15 7,15 14,24

4m ) 2— Àrrtin o— 6— ( 3— ( 3~^me t i 1— f en i l)—alil) — 4,5,7 , θ— tetra—hidro — — 6H—t i azoio/5,4—d/azepina

Preparado a partir de cloreto de 3^-™eti1-cina trilo e de 2 equivalentes de 2—amino—4,5,7,8—tetra — hi.dro—6H— — t ia zo lo/5,4—d/a zepin a em clorofórmio.

Rendifliento: 47% do teórico,

Ponto de fusão: ll6-ll*/°C

Cale. : Determ.:

C 68,21 68,14

H 7,07 7,25

N I4,O4 14,34

4n ) 2—Ami no— 6-(3-( 4—met i 1- í'en il)-al11)-4,5,7,8—t etra-hi dro-6H-1 ia zolo/5,4— d7azepina

Preparado a partir de cloreto de 4—metil—cina milo e de um equivalente de 2-amino-4,5,7,8—tetra—hidro-6H—

-tiazolo/5,4—d7azepina em acetonitrilo na presença de um equi valente de carbonato de potássio durante 40 minutos a 80°C. Rendimento: 33% do teórico,

Ponto de fusão: 126—130°C (éter)

Cale.: C 68,21 H 7,07 N l4,O4

Determ.: 68,36 7,17 14,02

4o) 2—Amino-6—(3~(2,3^—dimet oxi — fen i1) — a li 1)-4,5,7,8—t et ra—hi dro-6H—tiazolo/5,4—d/azepina

Preparado a partir de cloreto de 2,3“dimetoxi — cinamilo e de 2 equivalentes de 2-amino-4,5,7,8-tetra— ni.dro— 6H—t iazoio/5,4—d/azepina em clorofórmio.

Rendimento: 39% do teórico,

Ponto de fusão: 87-91°C (éter)

Cale.: C 62,58 H 6,71 N 12,16

Determ.: 62,70 6,89 12,19

4p ) 2-Amino- 6- ( 3- ( 2,5- di metóxi - f en i 1 )-a 1 i. 1 )-4,5,7 , o-t ct ra-hi dro-6H-t i azolo/5,4-d/azepina ’ Preparado a partir de cloreto de 2,5—dimetoxi í -cinamilo /preparado a —5°C, 10 minutos/ e de 2 equivalentes de 2—amino—4,5,7,8-tetra-hidro-6H-tiazolo/5,4-d/azepina em cio ro fórmi o.

Rendimento: 4% do teórico.

Ponto de fusão: 112-1Í5°C (éter)

Cale. !	C	62,59	H 6,71	N	12,17
Determ.!		62,46	6,67		11,94
Pico molar	(m/z)	Cale. !	345 Determ.	: 345

4q ) 2—Amino-6—(3-(3, 4-d j. metoxi-f enil)—alil)-4,5,7,8-tetra—

-ni. dro-6H-t i azo lo/5,4-d/azepina

Preparado a partir de cloreto de 3,4-dimetoxi —cinamilo /preparado a — 5°C, 10 minutos) e de 2 equivalentes de 2—amino—4,5>7>8—tetra-hidro—6H-tiazolo/5,4-d/azepina em cloro fórmio.

Rendimento! 7,7% do teórico,

Ponto de fusão! 122—126°C (éter)

Cale.: C 62,58 H 6,71 N 12,16

Determ.! 62,70 6,84 11,90

4r) 2—Ami no-6-(3~(3 »5— dimetoxi— fenil)-al11)-4,5,7,8—tetra-hi. dro— 6H-tiazolo/5 ,4— d/azepina

Preparado a partir de cloreto de 3,5-dimetoxi. -cinamilo e de 2 equivalentes de 2—amino—4,5,7,8—tetra—hidro— —6H—tiazolo/5,4—d/azepina em clorofórmio.

Rendimento! 21% do teórico,

Ponto de fusão! 114—119°C (éter de petróleo)

Cale.: C 62,58 H 6,71 N 12,l6

Determ.: 62,57 6,57 11,95 s ) 2—Ami no— 6- (3—(4-dimet ilami no-fen i i)-a ii1)-4,5,7,8-tetra— h j. dro— 6íi—t i a zo Lo /5,4—d/azepina

Preparado a partir de cloridrato de cloreto de 4—dimet i lami.no—cin ami lo e de 3 equivalentes de 2—amino—4,

5,7,8—tetra—hidro—ÓH—tiazolo/5,4—d/azepina em clorofórmio puro durante uma hora a 50°C.

Rendimento! 2,4% do teórico,

Ponto de fusão! 85—90°C

4t ) 2—Amino— 6-(3-(i-naftii)-alil)-4,5 »7 » 8-tetra-hidro-6rí—

-tiazolo/5,4-d/azepina

Preparado a partir de cloreto de 3~(1—nafti1)—j -alilo e de 2 equivalentes de 2-amino-4,5,7,8-tetra-hidro-6H-tiazolo/5,4—d/azepina em clorofórmio durante 3 dias a 20°C. |

Rendimento! 31% 8o teórico,

Ponto de fusão! 178-l8O°C (clorofórmio/metanol = 100:1)

Cale.: C 71,62 H 6,31 N 12,53 j

Determ.: 71,33 6,28 12,32 !

i !

i

4u) 2—Amino—6—(3—(2—nafti1) —a li 1) —4,5,7,8—tetra—hidro—6H— i

-tiazolo/5,4-d/azepina

Preparado a partir de cloreto de 3~ (2—naftil) —alilo e de 2 equivalentes de 2—amino—4,5,7,8—tetrn—hidro—6H— —tiazolo/5,4—d/azepina em clorofórmio durante 3 dias a 20°C Rendimento! 20°ó do teórico,

Ponto de fusão: l64—l65°C (clorofórmio)

Cale.: C 71,62 H 6,31 N 12,53

Determ.! 71,49 6,43 12,45 v ) 2—Ami no—6— ( 3n ( 2—bi feni l)ali 1)-4,5 , ( , 8— tetra—hi dro — 6li-ti.azolo/5,4-d/azepina

Preparado a partir de cloreto de 3-(2-bifeni1) — alilo e de 2 equivalentes de 2—amino — 4,5,7,8—tetra—hi.dro—6H— —tiazolo/5,4—d/azeρina em clorofórmio durante 5 horas a 50°C.

í Rendimento! 57% do teórico, ^: Ponto de fusão! 154—158°C (éter)

Cale.: C 73, H H 6,4l N 11,63

Determ.: 73,00 6,44 11,48

4w ) 2— Ami tio— 6— ( 3- ( 4—bi f en i 1) — ai 11) — 5,5,7,8— t et ra — hi dro—6ri—

-tiazolo/5,4-d/azepina x 0,25 H^O

Preparado a partir de cloreto de 3~ (4—bife— nil)—alilo e de 2 equivalentes de 2—amino—4,5,7,8—tetra—hidro -6H-tiazolo/5,4-d/azepina em clorofórmio.

Rendimento: 54% do teórico,

Ponto de fusão: 178-l8O°C (éter)

Cale.: x 0,25 HO c 72,19 H 6,47 N 11,48

Determ.: 72,11 6,12 11,33

4x) 2— Amino— 6—(3—(2—b en ziloxi — feni1) —alil) — 4,5,7,8—t et ra— — hi dro— 6H—t iazolo/5,4— d/a zepin a

Preparado a partir de cloreto de 2-benziloxi-cinamilo e de 2 equivalentes de 2-amino-4,5»7,8-tetra-hidro—6H—tiazolo/5,4—d/azepina em clorofórmio durante 5 horas a 50°C.

Rendimento: 36% do teórico,

Ponto de fusão: 1O3-1O7°C (éter)

Cale.: C 70,57 H 6,44 N 10,73

Determ.: 70,42 6,63 11,01

4y) 2— Ami no— 6—(3—(3^—henziloxi — fen i1) — ali 1)-4,5,7,8— tetra—hi— dro — 6H—t i azoio/5,4— d/a zep i na

Preparado a partir de cloreto de 3—benziloxi— cinami.lo e de 2 equivalentes de 2—amino—4,5»7,8—tetra—hidro— —6H-tiazolo/5,4—d/azepina em clorofórmio durante 5 horas a 50°C.

Rendimento: 59% do teórico,

Ponto de fusão: 78-8O°C (éter)

Cale.: C 70,57 H 6,44 N 10,73

Determ.: 70,45 6,54 10,72

4z) 2-Amino-6-(3-(4-ben ziloxi-fenil)-ali1)-4,5,7,8-tetra-hidro- 6H-1 i a zo lo /5,4— d/a zep in a

Preparado a partir de cloreto de 4—benziloxi—

-cinamilo e de 2 equivalentes de 2-amino—4,5,7,8-tetra-hidro-6H-t ia zolo/5,4- d7a zep.ina em clorofórmio durante uma hora a o

C.

Rendimento: 13% do teórico,

Ponto de íusao! 135—l40°C (éter)

Cale.: C 70,56 H 6,44 N 10,73

Determ.: 70,80 6,42 10,52

Exemplo 5

2—Amino— 6— ci nami1—4,5,7,8—tet ra—hi dro— 6H—t ia zolo/5,4—d/a zepina

A uma solução de 0,50 g (2,2 mmol) de 1-cinami1—hexa—hidro—4H—azepina—4—ona em 3,7 ml de ácido acético glacial adiciona—se à temperatura ambiente em primeiro lugar 1 ml de uma solução de brometo de hidrogênio/ácido acético glacial a 33% e em seguida gota a gota no decurso de 10 minutos, uma solução de 0,11 ml (2,2 mmol) de bromo em 0,65 ml de ácido acético glacial. Após 1,5 horas de agitaçao a temperatu \ , o ra ambiente evapora—se a secura sob vacuo a 50 C. Adicionam— —se 5 ml de etanol ao resíduo de evaporaçao, evapora—se à secura sob vácuo e repete—se o processo. Dissolve—se o resíduo da evaporaçao (bromidrato de 5^-6romo-l-cinamil—hexa-hidro—4H— azepi.na —4—ona ) em 15 ml de etanol abidro, adicionam—se 0,167 g (2 ,2 mmol) de tioureia e aquece—se a mi stura durante 2 horas sob refluxo. Evapora—se sob vácuo, alcaliniza—se com soda cáustica e extrai-se com clorofórmio. Evapora-se à secura o extracto clorofórmico seco sobre sulfato de sódio-e filtrado. Purifica—se o resíduo da evaporaçao por cromatografia em colu na através de gel de sílica (ciorofórmio/metano1/amónia concentrada = iou:io:l).

Pendimento: 0,13 S (21% do teórico),

Ponto de fusão: 121—124°C (éter)

Cale.: C 67,35 H 6,71 N 14,73

Determ.: 67,20 6,69 l4,5C

De modo análogo ao do Exemplo 5 preparou—se o seguinte composto:

5a) 2—Amino-6-(3-(3~ feni1-2-propin i1-1) — 4,5,7,8-1 etra—hidro-6H-tiazolo/5,4-d7azepina x 0,5 H^O

Preparado a partir de bromidrato de 5—bromo-1-( 3- í'en i 1— 2-propin i 1-1 )-hexa—hi dro— 4H—azepin a-4-ona por reac— çao com tioureia em etanol.

Rendimento: 4% do teórico,

Ponto de fusão! 145—l48°C

Cale.:: (x 0,5 HO) C 65,74 H 6,20 N 14,38

Determ.: 65,72 6,96 14,50

Exemplo 6

2—Amino—6-ci nami1-4,5,7,8-1 etra-hi dro-ÓH—t ia zolo/5,4—d/a zepi na

A 0,678 g (2,2 mniol) de di bromi drato de forma midina em 3 nil de ácido acético glacial adiciona-se gota a go ta a 80°C uma solução de 0,50 g (2,2 mmol) de l-cinami.l-hexn—hidro—4H—azepina em 1,5 ml de ácido acético glacial e agita— —se em seguida durante 2 horas a 100°C. Evapora—se à secura, a 1ca 1iniza—se fortemente com soda cáustica e extrai—se com clorofórmio. Evapora—se à secura o extracto clorofórmico seco sobre sulfato cie sodio e-filtrado. Àpos eluiçao de uma pequena quantidade do composto isómero 2—amino—7—cinamil—4,5,7,8— —tetra—hidro—6H—tiazolo/5,4—d7azepina elui—se o composto em e pí gra f e.

Rendimento: 0,045 g (7/° do t eóri co ) ,

Ponto de fusão: 120—124°C (éter)

Pi co molar (nt/z) : Cale. : 285 Determ. : 285

Exemplo 7

2— Ami no — 6—(3—(2—ami n o—4—t i azolil) —alil—4,5,7,8—tetra—hidro— — 6H-1 i a zolo/5,4— d/a zepina

A 0,58 g (3,7 mmol) de álcool 3^—( 2—ami no—4— — tiazoli 1) — alílico em 10 ml de clorofórmio adicionam-se gota a gota com agitaçao à temperatura ambiente 0,8l ml (11,1 mmol) de cloreto de tionilo e agita-se durante uma hora. Evapora-se à secura sob vácuo, seca—se o extracto sob a forma de uma espuma /cloridrato de cloreto de 3—(2—amino—4—tiazo li 1) —alilo bruto/ a 20°C/0,l Torr e dissolve—se em seguida em 10 mi de dimetilformamida anidra. A esta solução adiciona-se rapidamen te gota a gota sob atmosfera de azoto uma solução de 2,5 S (l4,8 mmol) de 2—amino-4,5,7,8—tetra-hi dro-6H—tiazolo/5,4—d/azepina em 20 ml de dimetilformamida. Agita—se durante 1,5 no ras a uma temperatura de 50 a 60°C, evapora—se à secura sob vácuo, elimina—se a dimetilformamida restante a-0,1 Torr e pu rifica—se o resíduo directamente por cromatografia em coluna através de gel de sílica (clorofórmio/metanol/amónia concentrada = 5·1·Ο,15)·

Rendimento: 0,40 g (35% do teórico),

Ponto de fusão: l86-19O°C (acetona)

C a u. c . ·

Determ.:

c 50,81 5O,6l

5,58

5,67

22,79 22,60

De modo análogo ao do Exemplo 7 preparou—se o seguinte composto:

7a) 2-Ami no— 6- ( 3~ (1-i soq uin o li 1 )-a li 1 )-4,5,7,8-1 e t r a-h i dro- 6H—t i a zo lo/5,4-d7a ze pina x 0,25 ^0

Preparado a partir de cloridrato de cloreto de 3-( i-i soquinoli 1 )-ali. io e de 3 equivalentes de 2—amino—4,

5,7,8—tetra—hidro—6H—tiazolo/5,4—d/azepina em clorofórmio.

Rendimento: 20% do teórico, ~ - r ⁰

Ponto de fusão: lpb—157 C

Cale.: (x 0,25 H0) C 66,93 Η 6,θ6 X i6,44

Determ.: 66,82 6,02 16,29

Exemplo 8

A uma solução agitada de 1,25 g (10 mmol) de álcool 3—( 2—furi 1) —a lí li. co em 25 ml de éter anidro adicionam— —se gota a gota a —5°C 0,73 ml (10 mmol) de cloreto de tioni— lo. Agita—se durante 15 minutos a -5°C, evapora-se à secura sob vácua a uma temperatura de banho de 0 a 5°C, dissolve—se o resíduo da evaporaçao /cloreto de 3~ ( 2-f uri. 1) —a li lo bruto/ imediatamente em clorofórmio frio (—5°C), trata—se com 3,θ& S (10 mmol) de 2—amino-4,5,7,8-tetra—hidro—6H—tiazoI0/5,4-d/aze pina e agita—se durante uma hora a 50°C. Extrai—se com água, seca—se a solução clorofórmica, filtra—se e evapora—se à secu ra. Purifica-se o resíduo da evaporaçao por meio de cromatografia em coluna através de gel de sílica (cloro fórmi.o/metano1 = 10:1 ).

Rendimento: 0,38 g (13,8 % do teórico),

Ponto de fusão: 112-li9°C (éter)

Ca 1c. : Det erm. :

6l,O6

60,89

6,22 6,17

15,26

14,92

De modo análogo ao do Exemplo 8 prepnraram-se os seguintes compostos:

8a ) 2— Ami n o—6—(3—(4— cloro-fenil) — a1i1) — 4,5,7,8-tetra — hi dro— — 6 H— ti a zo 1 o / 5,4— d/a zepin a

Preparado a partir de cloreto de 4—cloro—cina mi Io e de um equivalente de 2—ami no —4,5,7,8—t e t ra—hi dro—6ii— -tiazolo/5,4-d/azepina em clorofórmio.

Rendimento: 26% do teórico,

Ponto de fusão: i48-153°C (éter) b0,08 H 5,67 N 13,14 5,51 12,93

Calc. :

Det erm. :

59,89

8b ) 2—And no— 6-(3-( 4— fluoro—fenil) — al11)-4,5,7,8—t et ra—hi dro-6hi-t ] azo lo/5,4-d7azepi na

Preparado a partir de cloreto de 4 —fluoro—ci — namilo e de 2 equivalentes de 2-amino—4,5»7,8—tetra-hidro—ÓH-tiazolo/5,4-d/azepina em clorofórmio.

Rendimento: 36% do teórico,

Ponto de fusão! 96—102°C (éter)

Cale.: C 63,34 H 5,98 N 13,85

Determ.: 63,25 6,03 13,73

8c) 2-Amino-6-(3-(3-fluoro—fenil)—alil)-4,5,7,8-tetra-hidro— —6H—tiazolo/5,4—d/azepina

Preparado a partir de cloreto de 3~fluoro—cinamilo e de 2 equivalentes de 2-amino—4,5,7,8—tetra-hidro—6H-tiazolo/5,4-d7azepina em clorofórmio.

Rendimento! 44% do teórico,

Ponto de fusão! 128—132°C (éter)

Cale.: C 63,34 H 5,98 N 13,85

Determ.: 63,43 6,12 13,60

8d) 2—Amino— 6-(3-(4— fluoro—feni 1)—a li 1)-4,5,7,8-tetra—hidro—

-6H-1 i azo lo/5,4-d/a ze pi na

Preparado a partir de cloreto de 4—fluoro—ci— namilo e de 2 equivalentes de 2—amino—4,5,7 , θ—tetra —hi dro—6ii— —tiazo1o/5,4—d/azepina em clorofórmio.

Rendimento: 13% 80 teórico,

Ponto de fusão: 142—l46°C

Cale.: C 63,34 H 5,98 N 13,85

Determ.: 63.25 6,97 13,7C

8e ) 2— Amino— 6— ( 3— ( 2—me t oxi — f en il) — alil) — 4,5,7,8—t etra—hidro— — 6rl— t i a zo lo / 5,4—d/a zep i n a

Preparado a partir de cloreto de 2—metoxi—ci— namilo e de 2 equivalentes de 2—amino—4,5,7,8—tetra—hidro—6H— —tiazolo/5,4—d7azepina em clorofórmio.

Rendimento! 13% do teórico.

Ponto de fusão: oO—84°C

Cale.: C 63,73 H 6,71

Determ.: 64,57 6,82

N 13,32 13,14

8f) 2-Aml no-6- ( 3- (3-metoxi-fenil)-alil)-4,p,7,8-1 etra—hi dro-6H-tiazolo/5,4-d/azepina

Preparado a partir de cloreto de 3-nietoxi—cinamilo e de 2 equivalentes de 2—amino—4,5,7,8—tetra—hidro—6H— —tiazolo/5,4—d/azepina em clorofórmio.

Rendimento: 21% do teórico,

Ponto de fusão.' 120-124°C

Cale.: C 64,73 H 6,71 N 13,32

Determ.: 64,80 6,48 13,15 ί

8g ) 2-Amino—6—( 3-(4—met i lt i o—f en i 1 )-a li 1) —4,5,7,8—t et ra—hi— !

dro—ÓH—tiazolo/5,4—d/azepina x 0,25 0 !

Preparado a parHr de cloreto de 4—metiltio— j — cinamilo e de 2 equivalentes de 2—amino—4,5,7,8—tetra —hi dro— | —6H—tiazoio/5,4—d/azepina em clorofórmio. ;

Rendimento: 31% Oo teórico, :

Ponto de fusão: 152—157°C !

Cale.: (x 0,25 H₂0) C 60,74 H 6,45 N 12,51 j

Determ.: 60,53 6,23 12,36 j

8h) Hidrato de 2—amino-6-(3-(4-metilsulfini1—feni1)-ali 1)— 4,5,7,8—t e t ra—hi dro— 6ií—t i azo lo/5,4— d/a zepi n a !

Preparado a partir de cloreto de 4—meti1 sulii ni1—cinamilo e de 2 equivalentes de 2—amino—4,5,7,8—tetra—hi— dro—6íl—t i a zo lo/5,4—d/a zepi n a em clorofórmio.

Rendimento: 48% do teórico,

Ponto de fusão: 171—176°C (éter)

Caie.: C 55,88 H 6,34 N 11,50

Determ.: 56,07 6,32 11,43

8i ) 2- Amino- 6-(3-( 4-met ilsulfonii-fenil)-alil)-4,5,7,8-tetra

-hidro—6H-tiazolo/5,4-d/azepina

Preparado a partir de cloreto de 4—metilsulfo ni1—cinamilo e de 2 equivalentes de 2—amino—4,5,7,8—tetra—hi— dro—6H—tiazolo/5,4—d/azepina em clorofórmio.

Rendimento: 21% do teórico,

Ponto de fusão: 157—l6l°C (éter)

Cale.: C 56,17 H 5,Ô2 N 11,56

Determ.: 56,27 5»73 11,48 j ) 2—Amino— 6- ( 4— fen i 1- 3— but en i 1— 1 )-4,5,7,8—t et ra-hi dro— 6H— —tiazoio/5,4-d/azepina

Preparado de modo análogo ao do Exemplo 8 a partir de brometo de 4—fenil—3—butenilo—1 /ponto de fusão 93° C/l,5 Torrj preparado a partir de 1—ciclopropi 1—1—feni 1—carbi. nó l com tribrometo de fósforo/ com 4 equivalentes de 2—amino— —4,5,7»8—tetra—hidro—6H—tiazolo/5»4—d/azepina em clorofórmio durante 8 horas a 60°C.

Rendimento! 39% do t eóri co,

Ponto de fusão: 157—158°C (clorofórmio/tolueno)

Cale.: C 68,19 H 7,07 N 14,03

Determ.: 68,06 7,09 14,01

8i) 2—Amino— 6-(3-(2,6—di metoxi — feni i)—aiil)—4,5,7,8—t etra— —hidro-6H-tiazolo/5,4—d7azepina x 0,5 H^O

Preparado a partir de cloreto de 2,6—dimetoxi —cinamilo e de 2 equivalentes de 2-amino-4,5,7,8-tetra-hidro— —6h-tiazolo/5,4—d/azepina em clorofórmio.

Rendimento: lO?'o do teórico.

Ponto de fusão: 100-102°C (éter)

Cale.: (x ϋ,5 H_pD) C 60,99 H 6,82 N 11,85

Determ.: 60,95 6,75 11,91

8m) Hidrato de 2—amino—6—(3—(3,4,5-trimetoxi-fen.il) — alil)-4,5,7,8—t et ra—hi dro—6H-t i a zo lo /5 V4—d/azepina

Preparado a partir de cloreto de 3,4,5-trimetoxi—cinamilo e de 2 equivalentes de 2—amino—4>5,7,8—tetra—hi dro—6H—tiazolo/5,4—d/azepina de clorofórmio.

Rendimento: 17% do teórico,

Ponto de fusão: 70—73°C (dec.)

Cale.: (x 1 H₂0) C 57,99 H 6,99 N 10,68

Determ.: 58,15 6,86 10,49

8n) 2—Ami no-6-(3-(4—isobutoxi-feniI)-ali 1)-4,5,7,8-tetra-hidro-6H-tiazolo/5,4-d7azepina

Preparado a partir de cloreto dc 4—isobutoxl— i —cinamilo e de 2 equivalentes de 2—amino—4,5,7,8—tetra—hidro— j —6H-tiazolo/5,4—d7azepina em clorofórmio. ^!

Rendimento: 6% do teórico,

Ponto de fusão: 110—113°C (éter)

Cale.: C 67,20 H 7,61 N 11,76

Determ.: 67,01 6,50 11,50 ί

I oo) 2-Ami no-6-( 3-( 2,3-hi. f en i 1)-a 1 i 1)-4,5,7,8-1 e t ra—hi dro—6 H- | -1 i a zo lo/5,4— d/a zepin a

Preparado a partir de cloreto de 2,3—diferi 1—aiilo e de 2 equivalentes de 2-amino—4,5,7,8—tetra—hidro—6H—tiazolo/5,4—d/azepina em clorofórmio.

Rendimento: 19% do teórico,

Ponto de fusão: 112—115°C (éter de petróleo)

Cale.: C 73,11 H 6,4l N 11,63

Determ.: 72,92 6,50 11,57

Exemplo 9

Hemi-hidrato de 2—ami no— 6-(3-( 2— met i 1—4—t i. a zo li 1 ) —a 1 i 1) — 4,5 ,

7,8-1 et ra—hi dro— 6H-1 ia zo /5,4— d7a zepin a

I

A uma solução agitada de 3>1 S (20 mmol) de álcool 3-( 2-tr.et 11-4-t iazolll )-al? 11 co em 120 ml de éter anidro adiciona—se gota a gota sob atmosfera de azoto a uma temperatura de 5 a 10°C 2,9 ml (40 mmol) de cloreto de tionilo, formando—se um precipitado incolor. Agita—se durante 10 minutos e evapora—se à secura sob vácuo a 20°C. Dissolve—se o resíduo da evaporaçao /cloridrato de cloreto de 3-(2—meti1—4— -tiazolil)—alilo bruto7 em 20 ml de clorofórmio e trata—se imediatamente com uma solução de 10,1 g ( 60 mmol) de 2—amino— “4,5,7,8-tetra-hidro-6H-tiazolo/5,4-d/azepina em 150 ml de clorofórmio. Adicionam—se 2,7θ g (20 mmol) de carbonato de potássio e agita—se durante 3 horas a uma temperatura de 80 a 90°C com refluxo ligeiro. Adicionam-se 250 mi de clorofórmio, arrefece—se até à temperatura ambiente e extrai-se três vezes com água. Evapora—se a secura sob vácuo a solução clorofórmi— ca seca e filtrada. Purifica—se o resíduo da evaporaçao por de gel de sílica (cio meio de cromatografia em coluna através ro fórmj o/metano 1 = 5^;1)·

Rendimento: 2,80 g (45% do teórico), Ponto de fusão: l82—l85°C Cale.: (x 0,5 H_q0) C 53,32 H

Det e rm. : 5 3,48

6,07 N 17,77 5,86 17,79

De modo análogo ao do Exemplo 9 prepararam-se ί

os seguintes compostos!

i

9a) 2-Amino-6-( 3-feni 1-2-buteni 1-1 )-4,5,7,8-t etra-hidro-6H— t ia zo lo/5,4—d/a zepi n a x 0,25 H_q0

Preparado a partir de cloreto de 3—fenil—2—bu tenilo-1 e de um equivalente de 2-amino-4,5,7,θ-tetra-hidro- 6H-1 iazoio/5,4—d/azepina em dimetilformamida anidra na presença de um equivalente de carbonato de potássio durante 12 horas à temperatura ambiente.

Rendimento: 34% do teórico,

Ponto de fusão: I3I—135°C (éter) (x 0,25 H₂0) C 67,18 67,35

Ca 1c. : Det erm. :

N 13,83 13,75

H 7,13 7,12

9b)

2—Amino—6-(2—me t i 1-3— feni1-2-propen i1-1)-4,5,7,8— t et ra — -hidro-6H—tiazolo/5,4-d/azepir.a

Preparado a partir de cloreto de 2—metil—3— — feni 1— a 1 ilo e de 2 equivalentes de 2—amino—4,5-r7-yÓ—tetra—hi— dro—6H—tiazolo/5,4—d/azepina em clorofórmio durante 2 horas à temperatura ambiente.

Rendimento: 8% do teórico,

Ponto de fusão: 112—115°C

Cale.: C 68,21 H 7,07 N l4,O4

Determ.: 68,03 7,17 14,27

Exemplo 10

2—Ami no- 6— ( 3- ( 2-pir i di. 1) —2—pro pin i 1-1 )-4,5,7 > 8-1 et ra—hi dro— 6H—t iazolo/5,4— d/azepina

A uma mistura agitada sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente de 3,0 g (14,5 mmol) de 2—amino—6-pro— pargi 1-4,5,7,8— tetra—h idro — 6H—t iazolo/5,4—d/azepina (p.f. 15 7<

-l60°C, preparada a partir de 2—amino-4,5,7,8-tetra-hidro—6H—tiazolo/5,4—d/azepina com brometo de propargilo em clorofórmio), 1,38 ml (l4,6 mmol) de 2—bromopiridina e 100 ml de die— ti lamina adicionam-se 6l mg (0,3<

mm o

l) de iodeto de cobre(l) e 225 mg (0,32 mm o

l) de cloreto de bis-(trifeni1fosfina)—palá d^;o e agita-se durante 48 horas a temperatura ambiente. Evapo ra—se a secura sob vácuo e partilha—se o resíduo da evapora— çao entre clorofórmio e água. Evapora—se sob vácuo o extracto cloroíórmico seco e filtrado. Purifica—se o resíduo da evapo— raçao por meio de cromatografia em coluna através de gei de sílica (clorofórmio/metano 1 = 10:1).

Rendi mento: 2,7 Ponto de fusão: Ca 1c. : C

Determ.:

g (65 /0 óo teorico)) .165— l68°C (acetona) 63,37 H 5,67 63,20 5,50

19,71

20,00

De modo análogo ao do Exemplo 10 preparou—se o seguinte composto:

10a) Hemi-hi.drato de 2—amino-6—(3-(3—pinidil)—2-propinil-l)—4,5,7,3—t e t ra—hi dro — ÓH—t ia zolo/5,4—d/azepina

Preparado a partir de 2-amino-6-propargilo—4,5,7,8—tetra—hidro—ÓH—tiazolo/5,4—d/azepina e de 3“bromopi— ri-dina. Purifica-se por cromatografia em coluna através de gel de sílica (tolueno/acetato de etilo/metano 1 = 4:2:2). Rendimento: 37% do teórico,

Ponto de fusão: 118—121°C (éter)

Cale.: (x 0,5 H₂0) C 6l,4O H 5,84 N 19,10

Determ.: 6l,51 5,52 19,25

Exemplo 11

2—Amino— 6—(3—(6— cloro— 2—pi ridil)—alil)—4,5,7,8—t etra—hi dro— -6H—t i azo lo/5,4— d7azepina

A uma solução agitada de 0,90 g (5,3 mmol) de álcool 3~(6-cloro-2—pi ri dil)-aiíliio em 20 mi de éter anidro adiciona—se gota a gota à temperatura ambiente, lentamente, uma solução de 0,38 mi (5,3 mmol) de cloreto de tionilo em 0,5 ml de éter anidro, verificardo-se a formaçao de um precipitado. Agita—se durante 20 minutos e evapora—se a secura sob vácuo à temperatura ambiente. Dissolve-se o resíduo da evapo— raçao em 10 mi de clorofórmio. Adiciona—se esta solução a uma temperatura de 50 a 60°C a uma solução agitada de 2,70 g (i5,9 mmo i ) de 2—ami no—4,5,7,8—t et ra—h i dro—6h—t ia zo lo/5,4—d/a zepi n a em 4l mi de clorofórmio. Agita—se durante 5 horas a uma tempe ratura de 50 a 60°C, dilui —se com 200 mi de clorofórmi o e extrai—se diversas vezes com água- Evapora—se sob vácuo o extra cto c 1 oro fórmi co seco e filtrado. Purifica—se o resíduo da evaporaçao por meio de cromatografia em coluna através de gel de sílica (tolueno/acetato de etilo/raetanoi = 4:2:1). Rendimento: 1,1 g (64% do teórico),

Ponto de fusão: l6l-l64°C (éter)

Caie.: C 56,15 H 5,34 Ci 11,05 N 17,46

Determ.: 56,28 5,4l 10,99 17,43

De modo análogo ao do Exemplo 11 prepararam— -se os seguintes compostos:

11a) 2—Amino— 6-(3-(2—piri dil)—alil)—4,5,7,8—tetra—hi dro — 6H—

-tiazolo/5,4-d7azepina

Preparado a partir de cloridrato de cloreto de 3-(2-piridil)-alilo e de 3 equivalentes de 2—ami no-4,5,7 >

8—tetra—hidro—6H—tiazolo/5,4—d7azepina em clorofórmio.

Rendimento:	33%	do teóri co ,
Ponto de fusão:	l62-l65°C
Cale. :	C	62,92 H 6	,34	N	19,57
Determ.:		63,16 6	,35		19,36
Espectro de	H-NMR a 200 MHz	(d —DMSO/CD 0D):
ó = 3,39	PPm	(dobleto ) ,	2H	(CH alílico)
= 6,65	PPm	(dobleto ) ,	1H	(H	olefíni co)
J = 6,74	PPm	(tripleto) e
/ = 6,82	PPm	(tripleto)	1H	(H	0le fín i co )
		Por dissolução da base	em metano 1,	adiçao de
um equivalente de ácido clorídrico 1	N,	evaporaçao	à secura
sob vácuo e	secagem sobre pentóxido	de	fósforo a 60	°C/20 Torr

obtém—se um rendimento de 84% o clori drato de 2—am^'no—6—( 3^— -(2-p-’’ ridil)-alil)-4,5,7,8-tetra-hi dro-6H-1 i azolo/5,4-d/azepina x 1,5 H^O ^{com um} domínio de ponto de fusão de 100—120°C. !

Cale.: (x 1,5 HO) C 51,50 H 6,34 N 16,02 í

I

Determ.: 51,60 6,4l 16,00 !

llb) 2—Amino-6—(3~(3^-Piridi1)-ali 1) —4,5,7,8-1etra—hidro—ÓH-tiazolo/5,4-d7azep^na x 0,25 H^O

Preparado a partir de cloridrato de cloreto de 3-( 3~pi ri di 1) a li lo e de 3 equivalentes de 2-amino-4,5>7,8—tetra—hidro—6H—tiazolo/5,4—d/azepina em dimetilformamida ani dra por agitaÇao durante dois dias â temperatura ambiente.

, Rendimento! 59% do teórico,

Ponto de fusão: 166—1Ó9°C (acetona)

Cale. :	(x 0,25 H20) C	61,93	H 6,4l	N 19,26
Determ.:		61,97	6,35	19,51
Espectro de	1H-NMR a 200 MHz	(d -DMSO/CD 0D):
o) = 3,38	ppm (dobleto),	2H	(CH2 alílico)
á= 6,43	ppm (tripleto) e
= 6,50	ppm (tripleto),	1H	(H olefíni co)
<£ = 6,62	ppm (tripleto),	1H	(H olefíni co)

11c) 2—Amino—6—(3—(4—piridi1)—alil)—4,5,7,8—t etra—hi dro—6H—

-tiazolo/5,4-d7azepina x 0,4 H₂0

Cale. : Determ.:

Preparado a partir de cloridrato de cloreto de

3-(4-piridi1)-alilo e de 3 equivalentes de 2-amino—4,5,7,8— -tetra-hidro-6H-tiazolo/5,4-d7azepina em clorofórmio. Rendimento! 28% do teórico,

Ponto de fusão: 210-215°0 (éter)

C 61,36 H 6,45 N 19,08 6l,14 6,28 19,07 (x 0,4 h₂o)

11d) 2—Amino— 6—(3—( 3~piridil)-propil) — 4,5,7,8-1 etra-hi dro— 6H—tiazolo/5,4— d7a zepina

Preparado a partir de cloridrato de cloreto de 3-(3-piridil)-propilo e de um equivalente de 2—amino—4,5,

7,8—tetra—hidro—ÓH—tiazolo/5,4—d7azepi na em di metiIformami da anidra na presença de 2 equivalentes de carbonato de potássio durante 1,5 horas a 80°C.

Rendimento: 8% do teórico,

Ponto de fusão: 90-92°C (éter)

Pico molar (m/z) Cale.: 288 Determ.: 288

1le) 2— Ami no— 6-(3-(4—amino— 3,5— dibromo— feni1)—alil) — 4,5,7,8— — tet ra-hi dro— 6H—ti azo lo/5,4— d~7a zepi n a

Preparado a partir de clori drato de de 4—amino—4,5—di.bromo—cinami.lo /obti do a parti r de —amino-3»5—dibromo-cinãmico com 1,2 equivalentes de cloreto álcool 4— cloreto de

I.

tionilo em cloroformio/e de 2 equivalentes de 2—amino—4,5,7,8— —tetra—hidro-6H-tiazolo/5,4-d7azepina em clorofórmio. Rendimento: 12% do teórico.

Ponto de fusão: 198-199°C (éter)

Cale.: C 41,94 H 3,96 N 12,23

Determ.: 4l,8O 3,99 12,17

11f) 2—Amino—6—(3—(4-amino-3,5-di cloro-feni1)—a li 1)-4,5,7,8— —tetra—hidro-6H—tiazolo/5,4—d7azepina x 0,5 H^O

Preparado a partir de clori drato de cloreto de 4-amino—3,5-dicloro—cinamilo /obtido a partir de álcool 4— —amino—3,5“dibromo—cinâmico com 1,2 equivalentes de cloreto de tionilo em clorofórmio7 e de 2 equivalentes de 2—amino-4,5,7 ,

8—tetra-hidro—6H—tiazolo/5,4—d7azepina em clorofórmio. Rendimento: 7% do teórico,

Ponto de fusão: 163—1Ó5°C (éter)

Cale.: (x H₂0) C 50,79 H 5,06 N 18,74

Determ.: 50,98 5,17 18,80 llg ) 2— Ann no— 6-(3-( 4—hi dr oxi — feni l)—alil)—4,5,7,8— tetra—hi— dro—6H—tiazolo/5,4—d/azepina x 0,6 H₂0

Preparado a partir de cloridrato de cloreto de 3-(4-hidroxi-feni1)-ali lo e de 2 equivalentes de 2-amino—

-4,5,7,8—tetra-hidro-6H-tiazolo/5,4-d7azepina em clorofórmio. Rendimento: 1% do teórico,

Ponto de fusão: 153—l6l°C (éter) j sinteriza a 105°C.

Cale.: (x 0,6 H0) C 61,55 H 6,52 N 13,49

Determ.: 6l,5O 6,40 13,08

1lh) 2—Ami no— 6—(3—(4— cloro fen i1) —propi1) — 4,5,7,8—tetra—hi dro

-ÓH-tiazolo/5,4-d7azepina

Preparado a partir de brometo de 3~(4—clorofe m'l)—propilo e de 2 equivalentes de 2-amino—4,5,7,8—tetra-hi— dro-6H-tiazolo/5,4—d7azepina em dimetiICormamida anidra.

Rendimento: 37% do teórico,

Ponto de fusão: 153 C,

Cale.: C 59,71 H 6,26 N 13,05

Determ.: 59,53 6,06 13,21

11i) 2-Amino-6-(3-(3-meti1-2-piri dil)-ali1)-4,5,7,8-tetra-hi dro-6H-tiazolo/5,4—d7azepina

Preparado a partir de cloridrato de cloreto de 3— (3-metil-2— piridil)—alilo e de 3 equivalentes de 2-amitio-4,5,7,8—tetra-hidro—6H—tiazolo/5,4-d7azepina em clorofórmio. Rendimento: 45% do teórico,

Ponto de fusão: l88—190°C (éter)

Cale.: C 63,98 H 6,71 N 18,65

Determ.: 63,87 6,59 18,62 j ) 2-Amino-6- ( 3— ( 5-metil—2-pir-i dil )-alil )-4,5,7,8—tetra-hi dro-6H-tiazolo/5,4-d7azepina

Preparado a partir de cloridrato de cloreto de 3—(5-meti1—2-piridi1) — a li lo e de 3 equivalentes de 2-amino— —4,5,7,8—tetra—hidro—6H—tiazolo/5,4—d7azepina em clorofórmio. Rendimento: 22% do teórico,

Ponto de íusao: 172—175 C (isopropanol)

Cale.: C 63,98 H 6,71 N 18,65

Determ.: 63,82 6,59 l8,6l

1) 2—Amino— 6— ( 3— ( 6— me t i 1— 2— pi ri di 1) — a li 1)-4,5,7,8-1 e t ra—hi. dro-6H—tiazolo/5,4—d7azepina x 0,5 H₂0

Preparado a partir de cloridrato de cloreto de 3-(6—meti1-2—piridi1) — a lilo e de 3 equivalentes de 2-amino

-4,5,7,8-tetra-	hi. dro— ÓR— t i azo lo/5,4	—d7azepina	em clorofórmio
Pendi.mento: 21%	do teórico,
Ponto de fusão:	122-125°C (éter de	petróleo)
Cale. : (x 0	,5 h2o) c 62,10	H 6,84	N 18,11
Determ.:	62,13	6,80	17,98

llm)

2-Amino-6-(3-(6—meti 1— 3-pi ri dil)-a li 1)-4,5,7,8-tetra-hi dro—ÓH—tiazolo/5,4—d7azepina

Preparado a partir de cloridrato de cloreto de 3-(6—meti 1—3—piridi1)—ali lo e de 3 equivalentes de 2—amino —4,5»7,8—tetra—hidro—6H—tiazolo/5,4—d?a epina em clorofórmio. Rendimento: 3θ% do teórico,

Ponto de fusão: l80—l84°C (éter)

Cale.: C 63,98 H 6,71 N 18,65

Determ.: 63,79 6,72 18,44 lln) 2—Amino-6—(2—eti1—3— feni1— 2—propeni1-1)-4,5,7,8—t e tra— -hidro-6H—tiazolo/5,4-d7azepina

Preparado a partir de 2—eti1—1—cloro-3—feni1— —2—propeno e de 2 equivalentes de 2—amino-4,5»7,θ—tetra—hidro —6H—ti azolo/5,4—d/azepina em clorofórmio.

Rendimento: 22% do teórico,

Ponto de fusão: 110—113 C (éter de petróleo)

Cale.: C 68,98 H 7,40 N 13,4l

Determ.: 68,68 7,27 13,55 llo) 2-Amino—6—(3— feni1-2—n—propi 1—2—propeni1-1)-4,5,7,8—t e— tra—hi dro-6H—tiazolo/5,4—d7azepina

Preparado a partir de 1—cloro—3-feni1-2n—pro— pi 1—2-propeno e de 2 equivalentes de 2-amino—4,5,7,8—tetra-hi dro—ÓH—tiazolo/5,4—d?a zepina em clorofórmio.

Rendimento: 15% do teórico,

Ponto de fusão: 77—80°C (éter de petróleo)

Cale.: C 69,70 H 7,70 N 12,83

Determ.: 69,64 7,57 12,66 llp) 2—Amino-6—(3—(2—(1—piperi dino)— feni1) — 2—propeni1—1) — 4,

5,7,8—tetra—hidro—6H-tiazolo/5,4—d7azepina

Preparado a partir de cloridrato de 2-(l-pipe

ridino)-cinamilo e de 3 equivalentes de 2—amino—4,5,7,8—tetra

-hidro—6H—tiazolo/5,4—d/azepina em cloroformio durante 5 hoo ~ ras a 5θ C - Na purificaÇao por cromatografia em coluna através de gel de sílica (tolueno/acetato de etilo/metanol = 4:2: :l) ê eluido em primeiro lugar o composto isómero 2—amino—6—

- (1- ( 2— (1—piperi dino )-f eni 1)—2-propeni 1-1)-4,5,7, 8-tetra—hidro-6H-tiazolo/5,4-d7azepina /7% do teóricoj ponto de fusão 85-95°C (éter).

Em seguida ê eluido o composto em epígrafe. Rendimento! 6% do teórico,

Ponto de fusão! 113115 (éter)

Cale.: C 68,45 H 7,66 N 15,20

Determ.: 68,36 7,96 15,15

Exemplo 12 (Z) —2—Amino—6—(3^—(2—piri di1) — 2—propeni1-1)-4,5,7,8-tetra—hi— dro—6H—tiazolo/5,4—d/azepina x 0,25 H^O

Submetem—se a hidrogenaçao 1,5 g (5,3 mmol) de 2—amino— 6—(2—pi ri di1)—2—propini1—l/—4,5,7,8—tetra—hi dro— 6H -tiazolo/5,4—d/azepina em 75 ml de etanol absoluto a uma pres sao de hidrogénio de 1 bar com 0,75 g de paládio/sulfato de bário (5%) durante duas horas à temperatura ambiente. Separa— — se o catalisador por filtraçao e evapora—se o filtrado à secu ra sob vacuo. Purifica-se o resíduo da evaporaçao por meio de cromatografia em coluna através de gel de sílica (clorofórmio/ /metanol = 3íl).

Rendimento: 0,47 g (31% 8o teórico),

Ponto de fusão: 156—15Ô°C (acetona)

Cale. !	(x 0,25 H0) C 61,95	H 6,4l N 19,
Determ.:	61,93	6,21 19,
Espectro	de iH-NMR a 200 MHz (CDCl^):
J =	3,85 ppm (dobleto), 2H	( CH^ alíli co )
S =	6,03 ppm (tripleto) e,
=	6,08 ppm (tripleto), J = 12 Hz	1H (H olefínico)
á =	6,58 ppm (dobleto),	1H (H olefínico)

De modo análogo ao do Exemplo 12 prepararam— -se os seguintes compostos:

12a) (Z) —2—Amino— 6-(3-(3—piridi1)— 2—propeni1—1) — 4,5,7,8—tetra—hi dro-6H—tiazolo/5,4—d7azepina

Preparado por hidrogenaçao catalítica a partir de 2—amino—6—(3—(3—pii~idil)—2—propinil—l) — 4,5»7,8—tetra— —hidro-ÓH—tiazolo/5»4-d7azepina com paládio/sulfato de bário (5%) e® etanol.

Rendimento: 42% do teórico,

Ponto de fusão: 125—126°C (acetona)

C 62,92 H 6,34 62,89 6,53

Espectro de ci = 3,5θ ppm (dobleto),

6,0 ppm (tripleto) e,

6,O6 ppm (tripleto), J = 12 Hz 6,60 ppm (dobleto),

Cale. * Determ.:

H-NMR a 200 MHz (CDCl^):

19,57 19,32

2H (CH alílico) lH (H olefínico) 1H (H olefínico)

12b) (Z) —2—Amino-6—(3— feni 1—2—propeni1-1)-4,5,7,8-tetra-hi— dro—6H-tiazolo/5,4-d7diazepina

Preparado por hidrogenaçao catalítica a partir de 2-amino-6-(3-fenil-2-propinil-l)-4,5,7,8—tetra-hidro-6H—tiazolo/5,4—d7azepina com paládio/sulfato de bário (5 %) em etanol.

Rendimento: 43% do teórico,

Ponto de fusão: l40—l42°C (acetona)

Cale. «	C 67,35 H 6,-75	N 14,73
Determ.:	67,33 6,89	14,89
Espectro	de 1H-NMR a 200 MHz (CDC1 .	):
J =	3,50 ppm (dobleto),	2H (CH2 alílico)
tf =	5,81 ppm (tripleto) e,
Λ =	5,86 ppm (tripleto),	1H (H olefínico)
=	6,6O ppm (dobleto),	1H (H olefínico)

Ê detectável uma pequena quantidade (^2 %) do isómero (E) por = 3,4o ppm (dobletoj CH₂ alílico).

Exemplo 13

2—Amino-6— ( 3“ ( 3—piri di 1)—propi 1)—4,5 » 7 ,8—tetra—hi dro—6H—ti azolo/5,4-d/azepina

Submetem-se a hidrogenaçao 2,0 g (7 mmol) de 2—amino—6—(3—(3—piri dil)—a li 1)-4,5,7,8— tetra—hidro—ÓH—ti azo— lo/5,4-d/a zepina com 1 g de paládio/carvao (10 %) à temperatu ra ambiente e a uma pressão de hidrogénio de 1 bar-em 45 ml de etanol. Adiciona—ee mais 1 g e 0,5 g do catalisador após 2 e 3 horas respectivamente do período da hidrogenaçao. Depois de um período total de 4,5 horas de hidrogenaçao, separa—se o ! catalisador por filtraçao e evapora—se o filtrado a secura sob vacuo. Partilha—se o resíduo da evaporaçao entre clorofor mio e agua, evapora—se a secura sob vacuo a solução cloroformica seca e filtrada e purifica-se por meio de cromatografia em coluna através de gel de sílica (clorofórmio/metanol = 1:1) Rendimento: 0,44 g (22% do teórico),

Ponto de fusão: 90—92°C (éter)

Cale.: C 62,48 H 6,99 N 19,43

Determ.: 62,31 7,01 19,55

I

De modo análogo ao do Exemplo 13 preparara—se o seguinte composto:

13a) 2—Amino-6—(3—(2—pi ridi1) —propi1)-4,5»7,8—tetra-hidro— —ÓH—tiazolo/5,4-d/azepina x 0,5 H^O

Preparado por hidrogenaçao catalítica a partir de 2—amino-6—( 3—( 2—piri di 1) —a li 1) —4,5,7,8—t et ra—hi dro—6H— —tiazolo/5,4—d/azepina com paládio/carvao (10 %) à temperatura ambiente.

Rendimento: 15% do teórico,

Ponto de fusão: 122—125°C (éter)

Cale.: (x 0,5 H 0) C 60,59 H 7,12 N 18,85

Determ.: 60,72 7,22 19,06

Exemplo 14

2—Amino—6—(3— feni1—2—propini1)—4,5 , 7,8—t etra—hidro—6H—ti azo— lo/5,4—d7azepina

A uma solução agitada de 5,8 g (3^,5 mmol) de 2—amino—4, 5,7»8—tetra—hi dro—6H—ti azolo/5,4— d7a zepina e 2,0 ml l (34,5 mmol) de ácido acético glacial em 5θ ml 8e metanol puro adiciona—se gota a gota a 0°C uma solução de 4,5 g (3^,5 mmOl) de aldeído 3”feni1—propargíiico em l80 ml metanol puro. Em se guida adicionam—se 2,17 g (34,5 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio a 0°C e agita—se durante 1,5 horas com arrefecimento em banho de gelo. Evapora-se à secura sob vácuo, trata-se com água e acidifica—se com ácido clorídrico concentrado. Em seguida alcaliniza—se por adiçao de bicarbonato de sódio sólido e extrai—se diversas vezes com clorofórmio. Evapora—se sob vá cuo o extracto clorofórmico seco e filtrado. Purifica—se o re siduo da evaporaçao por meio de cromatografia em coluna atraI vés de gel de sílica (clorofórmio/metanol/amónia concentrada= í = 100:10:0,5)·

Rendimento: 3,4 g (35% 80 Ponto de fusão: 155^—159°C Cale.: C 67,83 H Determ.: 67,69 t eóri co), (a cetona)

6,05 N 6,12

14,83

14,69

De modo análogo ao do Exemplo 14 prepararam— —se os seguintes compostos:

l4a ) 2—Amino- 6— (3— (3^— piridil) — alil) — 4,5,7,8-1 et ra—hi dro— 6fí—

-tiazolo/5,4-d7azepina

Preparado a partir de 3—(piridil)—acroleína e de 2—amino—4,5,7,8—t et ra—hi dro—6H—t iazo lo/5,4—d/a zepina por aminaçao redutiva com cianoboro-hidreto de sodio.

Rendimento: 40 % do teórico^

Ponto de fusão: 1Ó2—1Ó5°C

Cale.: C 62,92 H 6,34 N 19,57

Deter.ί c 63,72

H 6,32

N 19,42 l4b) 2—Amino-6—(3-(4-ciano-fenil)-ali 1)-4,5,7,8-tetra-hidro—ÓH—tiazolo/5,4-d7azepina

Preparado a partir de 3-(4-ciano-feni1)—acroleína e de 2—amino—4,5,7»8-tetra-hidro-6H-tiazolo/5,4-d/aze— ** _# pina por aminaçao redutiva com cianoboro—hidreto de sodio. Rendimento: 8% do teórico,

Ponto de fusão: 199—205°C (deo)

Cale.: C 65,79 H 5,85 N 18,05

Determ.: 65,69 6,00 17,88 l4c) 2—Amino—6—(3—(3—indolil)-alil)—4,5,7,8—tetra—hi dro—6H—

-tiazolo/5,4-d7azepina

Preparado a partir de 3-(3—indoli1)—acroleína e de um equivalente de 2—amino-4,5,7,8-tetra—hidro-6H—tiazolo/5 ,4—d7azepina por aminaçao redutiva com 0,9 equivalentes de cianoboro—hidreto de sódio. — Efectua—se a purificação do produto bruto por cromatografia em coluna em alumina neutra com um grau de acrividade I (tolueno/acetato de etilo/etanol= = 4:1:0,5).

Rendimento: 11% do te—orico,

Ponto de fusão: 155—l60° C

Cale.: C 66,65 H 6,21 N 17,27

Determ.! 66,32 6,34 17,00 l4d) 2—Amino— 6-(3-( 3— quino lini l) — alil) —4,5,7,8—t etra—hi dro—

-6H-tiazolo/5,4—d7azepina x 0,3 H^0

Preparado a partir de 3—(3“quinolini1)—acro— leína e de 2—amino-4,5,7,8—tetra-hidro—6H-tiazolo/5,4—d7aze— pina por aminaçao redutiva com cianoboro—hidreto de sódio. Rendimento: l8% do teórico,

Ponto de fusão: 172—177°C (acetona)

- 74 Cale.: (x 0,3 HO)

Determ.:

C 66,75 66,73

H 6,07 5,96

N 16,39 16,52 l4e ) 2—Amino—6—(3—(4—isoquinolini 1)-3—metóxi—1—propi 1)-4,5,

7,8-tetra—hidro—6H—tiazolo/5,4—d7azepina (A) e

2—Amino— 6—(3—(4—i soquinolini1)—ali 1)-4,5,7,8—tetra—hi— dro— 6H-tiazolo/5,4—d7azepina x 0,25 H O (B)

Preparado a partir de 3—(4-isoquinolinil)-acro leína e de 2—amino—4,5,7,8—tetra—hidro—ÓH—tiazolo/5,4—d7aze— pina por aminaçao redutiva com cianoboro—hidreto de sódio (em metanol na presença de um equivalente de ácido acético gla— ciai). — Efectua-se a purificação do produto bruto por cromatografia em coluna em gel de sílica (acetona/metanol/amónia = = 50:12:0,5).

Em primeiro lugar ê eluído o composto em epígrafe (A^).

Rendimento: 4% do teórico,

Ponto de fusão: 205—208°C (éter)

Cale. : Determ.:

6,57

6,63

368

15,21 15,00

Determ.: 368 c 65,20 65,32

Pico molar (m/z): Cale.

Em seguida é eluído o composto em epígrafe (B). Rendimento: 6,4% do teórico,

Ponto de fusão: 21O-215°C (acetona)} sinteriza a 205°C C 66,92 66,79

Cale. :

Determ.:

Pico molar (m/z):

(x 0,25 H₂0)

H 6,06 6,05

16,43 16,36

Cale.

336

Determ.: 336

Exemplo 15

2-Ami no-6— ( 3- ( 2-hi droxi- fenil)-a li 1)-4,5,7,8-1 et ra-hi dro-6H-tiazolo /5,4-d/a zepina x 0,5 ^0

Agitam-se 0,75 g (l,9 mmol) de 2-amino—6—( 3—

- ( 2—benzi Ioxi—fenil/—a li 1)-4,5,7,8—tetra—hi dro—6H—ti azo lo /5 »4- d7a zepina em 30 ml de diclorometano puro a uma temperatura

i-nterior de -25°C e adiciona-se gota a gota lentamente a esta «tf temperatura uma solução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano, verificando—se o aparecimento de um precipitado. Após 05 minutos ja nao se detecta o composto de partida por croma— tografia em ,camada fina. Trata-se com água e em seguida com ml de acido clorídrico de concentração intermédia. Apos se ** ₉ ~ paraçao das fases neutraliza-se a fase aquosa acida com bicar bonato de sódio sólido. Extrai—se diversas vezes com clorofór «tf mio com adiçao de uma pequena quantidade de metanol (cerca de 1 %). Evapora—se sob vácuo o extracto clorofórmico seco e fil trado. Purifica-se o resíduo da evaporaçao por meio de croma— tografia em coluna através de gel de sílica (clorofórmio/meta nol/amónia concentrada = 5θ^;1θ·θ,5)·

Rendimento: 0,3 g (52% do teórico),

Ponto de fusão: 5θ° (êter)j espuma

Cale.: (x 0,5 HO) C 61,93 H 6,50 N 13,54

Determ.: 6ΐ,9θ 6,58 13,45

De modo análogo ao do Exemplo 15 prepara—se o seguinte composto:

15a) 2—Amino-6-(3-(3—hidroxi-feni1)-alil)—4,5,7,8—tetra—hi— dro—6H—tiazolo/5,4—d/azepina

Preparado a partir de 2—amino—6—(3—(3^—benzi lo xi — fenil) — alil)—4,5,7,8—tetra—hi dro—6H—ti azolo/5,4—d/a zepina com 2 equivalentes de tribrometo de boro em diclorometano. Rendimento: 71% do teórico,

Ponto de fusão: 85—95°C (éter), espuma

Cale.: C 63,77 H 6,36 N 13,96

Determ.: 63,69 6,59 13,77 l6) 2—Amino—6—(3—(2—amino—fenil) —alil)—4,5,7,8—tetra—hi dro— — 6H—t iazo lo/5,4-d7azepina

Submete—se a hidrogenaçao 1,0 g (3 mmol) de 2—amino—6—(3—(2-ni tro—fenil) —ali 1)-4,5,7,8—t etra—hi dro—ÓH—tia

zolo/5,4—d7azepina a uma pressão de hidrogénio de 1 bar na pre sença de 1 g de níquel de Raney em etanol à temperatura ambiente (45 minutos). Separa-se o catalisador por filtraçao, evapora-se à secura sob vácuo e purifica—se o resíduo de eva- !

** # # poraçao por cromatografia em coluna através de gel de silica (clorofSrmio/metanol/amSnia concentrada = 90:10:0,5)· Rendimento: 0,24 g (26% do teórico),

Ponto de fusão: lll-ll6°C (éter)

Cale.: C 63,98 H 6,71 N 18,65

Determ.: 63,70 6,50 18,43

I i

De modo análogo ao do Exemplo l6 prepararam—se os seguintes compostos:

l6a) 2—Amino—6—(3—(4—amino— feni1)—ali 1)-4,5,7,8—tetra—hi dro— — 6H tiazolo/5,4—d?azepina di—hidrato x 0,5 ί

Preparado por hidrogenaçao catalítica de 2—

-amino—6—(3^—(4—nitro— fenil) — alil) —4,5,7,8—tetra—hi dro—6H—ti a— zolo/5,4—d7azepina na presenÇa de níquel de Raney em etanol. Rendimento: 71% do teórico,

Ponto de fusão: l83-l87°C (éter): sinteriza a 174°C

Cale.: (x 0,5 H₂0) C 62,10 H 6,84 N l8,ll

Determ.: 62,24 6,85 17,95

1513) Dicloridrato de 2—amino-6—( 3—( 3—amino—f eni 1) —a li 1)—4,5 ,

7,8—tetra—hidro—6H—tiazoI0/5,4—d7azepina di—hidrato x 0,33 isopropanol

Preparado por hidrogenaçao catalítica de 2— — amino— 6-(3-(3~nitro— fenil)—alil)—4,5,7,8-tetra—hi dro—6H—tia— zolo/5,4-d7a zepina na presença de níquel de Raney em dimetil— formamida anidra (4,5 horas à temperatura ambiente). Depois da purificação por cromatografia em coluna dissolve—se a base em isopropanol. Por tratamento com ácido clorídrico etêrico, arrefecimento, filtraçao e secagem a 100 C/0,1 Torr sobre pen tóxido de fósforo obtêm—se o composto em epígrafe.

Rendimento: 37% do teórico,

Ponto de fusão: 1ÓO°C (dec.)

Cale.: (x 2 HC1 x 2 H^O x 0,33 isopropano1) :

C 45,61 H 6,54 N 12,52

Determ.: 45,46 6,22 12,92

Exemplo 17

2—Amino—6—(2—feni1-1-ci clopropi1—meti 1)-4,5,7,8—tetra-hidro—6H—ti azolo/5,4-d7azepina

A 0,73 S (19,1 mmol) de hidreto de lítio e alu mínio em 40 ml de tetra—hidrofurano adiciona—se gota a gota rapidamente com agitaçao e sob atmosfera de azoto uma solução de 2,0 g (6,4 mmol) de 2—amino—6—(2—feni1—1—ciclopropi1—carbo ni1)—4,5,7,8—tetra—hidro—ÓH—tiazolo/5,4—d7azepina /ponto de fusão 122—126°C; preparada a partir de cloreto de ácido 2—feni 1—1— ci clopropi 1— carboxi li co e de 2 equivalentes de 2-amino—4,5,7,8—tetra—hidro—6H—tiazolo/5,4—d7azepina em clorofórmio7 em 40 ml de tetra—hidrofurano. Agita—se durante duas horas num banho a 40°C, arrefece-se, adiciona-se acetato de etilo para destruição do excesso de hidreto de lítio e alumínio e hidrolisa—se por adiçao gota a gota de uma solução concentrada de cloreto de amónio. Em seguida filtra—se o precipitado e evapora—se sob vácuo o filtrado. Purifica—se o resíduo da eva poraçao por meio de cromatografia em coluna através de gel de sílica (clorofórmio/metanoi = 10:l).

Rendimento: 0,65 g (3^% 80 teórico),

Ponto de fusão: 109—113°0 (isopropanol)

Cale.: C 68,21 H 7,07 N l4,04

Determ.: 62,25 7,11 14,10

Exemplo l8

2—Amino—6-(3-(4-amino carbonil-fenil)-alil)-4,5,7,8—tetra-hidro— 6H—tiazo lo/5,4-d/azepina x 0,5

Aquecem—se 0,50 g (1,6 mmol) de 2—amino—6-(378 -

— (4— ci ano— fenil)—alil) —4,5,7,8—t etra—hi dro— ÓH—tiazolo/5,4—d7— azepina em 3 S 8e ácido polifosfórico (85% de pentóxido de di fósforo) durante 3θ minutos a 100°C. Arrefece-se e alcaliniza —se por adiçao de gelo com amónia concentrada· Extrai—se várias vezes com clorofórmio (com adiçao de 1% de metanol), la— va-se a solução clorofórmica uma vez com água, seca-se, filtra—se e evapora—se sob vácuo. Cristaliza—se o resíduo da eva poraçao a partir de metanol.

Rendimento: 0,33 g (63% do teórico),

Ponto de fusão: 2O5-21O°C (dec.)

Cale.: (x 0,5 H₂0) C 60,55 H 6,27 N 16,60

Determ.: 60,69 6,l8 16,48

Exemplo 19

2—Amino— 6-(3-(4—etoxi carboni1— feni1)—ali 1)-4,5,7,θ—tetra—hidr o-6H-ti azolo/5,4-d7azepina

Através de uma solução de 0,50 g (l,6 mmol) de 2—amino— 6-(3-(4-ci ano-fenil)-alil)-4,5,7,8—t etra—hi dro—ÓH— -tiazolo/5,4-d7azepina em 50 ml de etanol faz—se passar com agitaçao e aquecimento a refluxo de hidrogénio seco até nao se poder detectar já o produto de partida. Evapora—se sob vácuo, partilha—se entre amónia de 1/4 de concentração e clorofórmio e evapora—se à secura sob vácuo o extracto clorofórmi— co seco e filtrado. Purifica—se o resíduo da evaporaçao por cromatografia em coluna através de gel de sílica (tolueno/ace tato de etilo/etanol = 4:2:2).

Rendimento: 0,23 g (40% do teóri co) ,

Ponto de fusão 111—115°C

Cale.: C 63,85 H 6,48 N 11,75

Determ.: 63,65 6,64 11,6l

Exemplo 20

2—Amino—6—(4— feni1—1—buti1) — 4,5 » 7,8—t etra—hi dro—6H—ti azolo— /5,4-d7azepina

Agitam—se 3,θ g (20 mmol) de 4—fenil—1—butanol e 1,9 ml (24,4 mmol) de cloreto de metanossulfonilo em 150 ml de diclorometano e adiciona—se gota a gota a uma temperatu ra de reacçao de 20°C uma solução de 5,5 ml (40 mmol) de tri— etilamina em 30 ml de diclorometano anidro. Após agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente lava-se sucessivamente com ácido clorídrico 2N (saturado com cloreto de sódio), com solução saturada de cloreto de sodio e com agua, uma vez cada. Evapora—se sob vácuo a fase de diclorometano a 30°C. Dissolve—se o resíduo de evaporaçao (mesilato de 4-fenil—1-bu tilo bruto) em 75 ml de clorofórmio e adiciona—se gota a gota esta solução á temperatura ambiente rapidamente a 6,7 g (40 mmol) de 2—amino—4,5,7,θ—tetra—hidro—ÓH-tiazolo/5,4—d/azepina em I3O ml de clorofórmio. Agita—se durante 15 horas,a 60°C, dilui—se com 3θθ ml de clorofórmio e lava—se uma vez com soda cáustica 1 N e duas vezes com água. Evapora—se à secura sob vácuo a fase orgânica seca e filtrada. Purifica—se o resíduo da evaporaçao por cromatofragia em coluna através de gel de sílica (clorofórmio/metanol = 10:i).

Cale. : C

Determ.:

g (21% do	teórico),
147-15O°C
67,75 H	7,69 N	13,94
67,90	7,52	13,99
De modo aná	logo ao do	Exempl

o seguinte composto!

20a) 2-Amino-6-(5-feni1-1-penti1)-4,5,7,8-tetra—hidro-6H—tiazolo/5,4-d7azepina

Preparado a partir de mesilato de 5—fenil—1— —pentilo e de 2 equivalentes de 2-amino-4,5,7,8—tetra—hidro— — 6H- ti a zolo/5,4-d7az epina em clorofórmio.

Rendimento: 19% do teórico,

Ponto de fusão: 102—105°C (éter de petróleo)

Cale.: C 68,54 H 7,99 N 13,32

Determ.: 67,99 7,88 13,6l

Exemplo 21

2—Amino— 6-(3-(2,4-dimetoxi— fenil)—1—propil)—4,5,7,8—tetra—hidro- ÓH—tiazolo/5,4-d7azepina (A) e

2—Amino-6—(3-(2,4-dimetoxi—feni1) —3~hi droxi-1-propi 1)-4,5,7,8-tetra—hidro-6H-tiazolo/5,4—d7azepina (B)

A uma solução de 5,0 g (13,8 mmol) de 2—amino -6-( 3—( 2,4—dimetoxi—fenil )—3-θ^χ°—1—propil )-4,5 7 8—tetra—hi— dro-6H—tiazolo/5,4—d/azepina /base oleosa (ponto de fusão do cloridrato 125— l30°C)j preparada a partir de 3—cloro—1—(2,4— —dimetoxi-fenil)—1-oxo—propano com 1 equivalente de 2—amino— —4,5,7,8—tetra—hi dro—6H—tiazolo/5,4—d7a zepina em dimetilforma mi da anidra na presença de um equivalente de carbonato de potássio (40°C, 2 horas)7 numa mistura de 50 ml de tetra—hidro— furano e 5 ml de agua adicionam—se com agitaçao num banho a 40°C 0,26 g (7 mmol) de boro—hidreto de sódio e após dois períodos de 30 minutos fazem—se duas adições de 0,26 g (7 mmol) cada de mais boro—hidreto de sódio. Após 2 dias de repouso à temperatura ambiente, acidifica-se com ácido clorídrico 2 N, agita—se durante 3θ minutos e evapora—se sob vácuo sem deixar ir completamente à secura. Alcaliniza—se com amónia concentra da e extrai—se com clorofórmio. Purifica—se o resíduo da evaporaÇao por cromatografia em coluna através de gel de sílica (tolueno/acetato de etilo/metano1/amónia concentrada = 4:3·!· :0,15).

o composto em epígrafe A. teóri co), (éter)

7,25 N 12,09 7,38 11,95

347 Determ.: 347

Em primeiro lugar é eluido Rendimento: 0,13 (2,6 % do Ponto de fusão: 105—110°C Cale.: C 62,21 H

Determ.: 62,11

Pico molar (m/z): Cale.:

Em seguida é eluido o composto em epígrafe Eh Rendimento: 0,46 (9,2 % do teórico),

Ponto de fusão: 45—50°C (espuma)

Pico molar (m/z): Cale.: 363 Determ.: 363

Exemplo 22

2—Amino— 6-(3-(2,4—dimetoxi— feni1)-ali 1)-4,5,7,8—tetra—hi dro-6H-tiazo lo/5,4-d7azepina

Agitam—se 0,45 g (1,2 mmol) de 2—amino—6—(3— — (2,4—dimetoxi— f eni 1)— 3—hi droxi—1—propi1)-4,5,7,8—tetra—hi dro -6H—tiazolo/5,4—d7azepina em 35 ml de tolueno anidro juntamen te com 0,47 g (2,7 mmol) de hidrato de ácido p-toluenossulfónico e 7 g de tamiz molecular (4 X) num banho a 40°C. Após uma hora adicionam—se mais 5 g de tamiz molecular. Após um perío— do total de 3 horas a 40 C filtra—se através de um filtro de vidro poroso com uma camada de Celite e lava-se o bolo do fil tro várias vezes com clorofórmio. Lavam—se as soluçoes em to— lueno e em cloroformio com amónia de concentração intermédia e com água, secam—se, filtram—se e evaporam-se à secura sob vácuo. Purifica—se o resíduo da evaporaçao por cromatografia em coluna através de gel de sílica (tolueno/acetato de etilo/ metano1/amónia concentrada = 4ί3’1·θ,15)·

Rendimento! 43 mg (10 % do teórico),

Ponto de fusão:	95-ioo°c	(éter)
Cale. : C	62,59 H	6,71	N	12,17
Determ.:	62,43	6,96		11,97
Pico molar (m/z	): Cale. :	345	Det	erm.! 345

Exemplo 23

2—Amino— 6-(3-(2,4—dimetoxi-feni1)— 3“hidróxi—1—propil) —4,5,7,8-í — t et ra—hi dro—6H— tiazo lo/5,4—d7azepina (B) e

2-Amino-6- ( 3- ( 3-etoxi- 3- ( 2,4-dimet oxi- feni 1)- 1-propi 1 )-4,5 ,

7,8—tetra—hi dro— 6H—ti a zolo/5,4— d7a zepina (C)

Preparados de modo análogo ao do Exemplo 21 por redução de 2—amino—6-(3-(2,4-dimetoxi—feni1)—3-oxo-1-propi 1)—4,5,7,8—tetra—hidro—6H—tiazoΙ0/5,4-d7azepina com boro—hi dreto de sódio em etanol. — Purificou—se por cromatografia em coluna através de gel de sílica (tolueno/acetato de etilo/me82 -

tanol/amónia concentrada = 4:3íl»O,15)«

Em primeiro lugar é eluido o composto em epígrafe _C.

Rendimento: 9% do teórico,

Ponto de fusão: <20°C

Pico molar (m/z): Cale.: 391 Determ.: 391

A base ê transformada com 2 equivalentes de ácido fumárico em acetona no sal bis—fumarato de (C) com um ponto de fusão de 158-l6O°C (dec.).

Cale.: C 53,92 H 5,98 N 6,74

Determ.: 5^ιθ2 6,05 6,92

Em seguida é eluido o composto em epígrafe B.

Rendimento: 17% do teórico,

Ponto de fusão: 4O-5O°C (espuma)

Pico molar (m/z): Cale.: 363 Determ.: 363

Exemplo 24

2—Amino-6-(3-(2—quinolini1)—ali 1)-4,5,7,8—t etra-hi dro—ÓH—ti a— zolo/5,4-d/azepina x 0,2 Η,,Ο

A uma solução de 3>1 g (16,7 mmol) de álcool 3—(2—quinolini1)—alílico adiciona—se gota a gota com agitaçao e arrefecimento em banho de gelo a uma temperatura reaccional de 5°C uma solução de 1,2 ml (l6,7 mmol) de cloreto de tionilo em 10 ml de clorofórmio. Agita—se durante mais 15 minutos e evapora—se à secura sob vácuo a 20°C. Dissolve-se o resíduo da evaporaçao /cloridrato de cloreto de 3—(2-quinolini1)—ali— lo/ à temperatura ambiente em 50 ml de dimetilformamida anidra. Adicionam-se a esta solução 8,5 g (5θ mmol) de 2—amino— -4,5,7,8-tetra-hidro—6H-tiazolo/5,4—d7azepina sólida e agita— —se durante 12 horas à temperatura ambiente.

Evapora—se sob vácuo e partilha—se o resíduo de evaporaçao en tre água e clorofórmio. Evapora—se sob vácuo a solução cloro— formica seca e filtrada. Purifica-se o resíduo da evaporaçao por cromatografia em coluna através de gel de sílica (cloro— fórmio/metanol = 10:l).

Rendimento: 2,6 g (46% do teórico),

Ponto de fusão: 165—170°C (éter) Cale.: (x 0,2 H₂0) C 67,10

Determ.: 67,11 η 6 ,ο4 6,03

Ν 16,56 16,45

De modo análogo ao do Exemplo 24 preparara-se o seguinte composto!

24a) 2—Amino—6-(3-(3-1soquinolini1)—ali 1)-4,5,7,8—tetra—hi dro

-6H-tiazolo/5,4-d7azepina x 0,5 H_n0 . *~ ét

Preparado a partir de cloridrato de cloreto de 3—(3—isoquinoli 1)—alilo /obtido a partir do correspondente álcool alílico com cloreto de tionilo em clorofórmio á temperatura ambiente) e de 3 equivalentes de 2-amino-4,5,7,8—tetra —hidro—6H—tiazolo/5,4—d/azepina em dimetilformamida anidra du J rante 4 horas a 50°C. 1

Rendimento 5θ % do teórico,

Ponto de fusão: 196—199°C (éter)

Cale.: (x 0,5 H0) C 66,06 H 6,13 N 16,22 j

Determ.: 65,98 6,01 l6,l4 j í

Exemplo 25 !

ί

2-(3-( 4—Metoxi-feni 1)-pr opi oni 1-amino )-6-( 3~ ( 3-ρ1*Ί dil)-alil)- ; -4,5,7,8—tetra-hi dro-6H—tiazolo/5,4—d/azepina

A uma mistura agitada de 1,0 g (3,5 mmol) de 2—amino— 6— ( 3— ( 3— piridil)— alil) — 4,5,7,8—t e t ra—hi dro— 6H-tiazolo/5,4—d/azepina e 0,53 ml (3,8 mmol) de trietilamina em 40 ml de clorofórmio anidro adiciona—se gota a gota à temperatura ambiente uma solução de cloreto de 3—(4-metoxi-feni1)-propionilo (p.eb.: 15O°C/15 Torr) em 7 ml de clorofórmio. Agita—se durante 3 horas a uma temperatura de 60 a 70°C, arrefece—se e extrai—se com água. Evapora—se sob vácuo a solução clorofór mica seca e filtrada. Purifica-se o resíduo da evaporaçao por cromatografia em coluna através de gel de sílica (clorofórmio/ metanol = 5·1)·

Rendimento: 0,74 g (47% do teórico), Ponto de fusão: 168—170°C (éter) Cale.: C 66,95 H 6,29 N

Determ.: 66,74 6,21

12,49

12,51

De modo análogo ao do Exemplo 25 preparara-se o seguinte composto:

25a ) 2-(3-( 4-Metoxi-f eni 1)-pro pi oni 1-amin o )-6-(3-( 2-piri di 1)— alil)—4,5,7,8—tetra—hidro—6H—tiazolo/5,4-d/azepina x 0,5 HC1

Preparado por reacçao de 2-amino-6-( 3—( 2-piri dil)—alil)—4,5,7,8—t etra—hi dro— 6H-tiazolo/5,4—d/azepina com cloreto de 3~(4-metoxi—feni1)—propionilo.

Rendimento: 42% do teórico,

Ponto de fusão: 37-4O°C

Cale.: (x 0,5 HCl) C 64,33 H 6,15 N 12,00

Cl 6,86

Determ.: C 64,11 H 6,03 N 11,98 Cl 6,90

Exemplo 26

Hidrato de 2—amino—6-(3-(4—isoquinolini1)-2—propini1-1) —4,5 ,

7,8-1 etra-hi dro—ÓH—t i azo lo/5,4—d/azepina

A uma solução agitada a 50°C sob atmosfera de azoto de 0,50 g (2,4 mmol) de 2—amino—6-propargi1-4,5,7,8—te— tra—hidro—6H-ti azolo/5,4-d/azepina e 0,50 g (2,4 mmol) de 4-bromoisoquinoiina em 3θ ml de trietilamina anidra adicionam— -se 11 mg (0,06 mmol) de iodeto de cobre(l) e 42 mg (0,06mmol) de dicloreto de bis—(trifeni1fosfina)-paládio. Agita—se duran te 3 horas a 50°C e 2 horas a 70°C, formando—se um precipitado. Em seguida trata—se novamente com li mg de iodeto de co— bre(l), 42 mg de dicloreto de bis—(trifeni1fosfina)-paládio e 30 ml de 4—bromoisoquinolina, bem como com 3θ ml de acetoni— trilo anidro, obtendo-se novamente uma solução. Após uma hora de agitaçao a 70°C já nao é possível detectar por cromatogra—

- 85 fia em camada fina o produto de partida. Evapora—se sob vácuo e partilha-se o resíduo de evaporaçao entre clorofórmio e água Evapora—se sob vácuo a solução clorofórmica seca e filtrada. Purifica-se o resíduo da evaporaçao por cromatografia em colu na através de gel de sílica (acetona/metanol/amóni concentrada = 50:12:0,4).

Rendimento: 0,032 g (4 % do teórico),

Ponto de fusão: 13θ—l42°C (éter) (x 1 H₂0)

Cale. :

Determ.:

Pico molar (m/z)

C 64,76 64,68

Cale. : 334

5,72 5,72 Det erm.

N 15,90 16,14

334

De modo análogo ao do Exemplo 26 preparara—se o seguinte composto:

26a) 2—Amino—(3~(2—oxo—indolini1—44—2—propini1—1)-4,5,7,8—te tra-hidro—6H—tiazolo/5,4-d7azepina x 0,7 H^O

Preparado a partir de 2—amino-6—propargi 1-4 ,

5,7,8—tetra—hidro—6H—tiazolo/5,4—d7azepina e de 4—bromo—2—oxo -indolina /ponto de fusão: 216—220°c7em trietilamina/acetoni — trilo (1:1) na presença de uma quantidade catalítica de iodeto de cobre(l) e de dicloreto de bis—(trifenilfosfina)—paládio num aparelho de Parr com agitaçao durante 4 horas a uma temperatura de 95 a 100°C. Após purificação por cromatografia em coluna através de gel de sílica (clorofórmio/metano1/ácido acético glacial = 10:1:0,3), partilhou-se entre clorofórmio e solução saturada de bicarbonato de sódio.

Rendimento: 9,7% do teórico,

Ponto de fusão: 197-199°C (éter)

Cale.: (x 0,75 H₂0) C 6l,42 H 5,58 N 15,92

Determ.: 61,62 5,44 15,80

Pico molar (m/z) Cale.: 33$ Determ.: 33θ

Exemplo 27

2—Amino— 6-(3-(5—indolil) —alil) —4,5,7,8—t et ra—hi dro— 6H—ti azo— lo/5,4-d7azepina

A uma solução agitada de 95 mg (0,55 mmol) de álcool 3-(5-indoli1 )-alílico e 142 mg (1,10 mmol) de N—etil— —Ν,Ν-diisopropilamina em 6 ml de diclorometano anidro adiciona—se a -15°C uma solução de 63 mg (0,55 mmol) de cloreto de metanossulfonilo em 6 ml de clorofórmio e agita-se durante 15 horas a -5°C. Evapora-se sob vácuo a 20°C, dissolve-se o resí duo de evaporaçao em 3 ml de dimeti lformami da anidra, trata— —se com 370 mg (2,20 mmol) de 2—amino—4,5,7,8—tetra—hidro—ÓH— —tiazolo/5,4—d7azepina e agita-se durante 4 horas a 50°C e 3 horas a 70°C. Evapora—se sob vácuo, partilha—se entre cloroformio e agua e evapora—se sob vacuo a solução cloroformico se ca e filtrada. Purifica—se o resíduo da evaporaçao por cromatografia em coluna através de alumina neutra (tolueno/acetato de etiio/etanol = 4:1:0,5).

Rendimento: 8 mg (4,5% do teórico),

Ponto de fusão: 6O-65°C (espuma)

Pico molar (m/z) Cale.: 324 Determ.: 324

Exemplo 28

2—Amino— 6-(3-(2—bromo— fenil)—alil)—4,5,7,8—t etra—hi dro—6H—ti a zolo /5,4— d/a z epina

Preparado de modo análogo ao do Exemplo 1 a partit de 2— amino— 4,5,7 , θ— tetra— hi dro— 6H— tiazo I0/5,4— d/azepina, carbonato de potássio e brometo de 2—bromo—cinamilo em di metilformamida anidra durante 2 horas a 20°C.

Rendimento: 42% do teórico,

Ponto de fusão: 103—106°C (éter diisopropilico)

Cale.:: C 52,75 H 4,98 Br 21,94 N 11,64

Determ.: 52,84 4,98 22,l4 11,53

Exemplo 29

2-Amino- 6-(3-( 3— t ri f luorometi 1-fenil) —alil)-4,5,7,8—tetra—hidro-6H-1ia zolo/5,4— d/azepina

Preparado de modo análogo ao do Exemplo 1 a

partir de 2—amino-4,5,7,8-tetra—hidro—6H—tiazolo/5,4—d/azepi— na, carbonato de potássio e brometo de 3-trifluororaetil-cinamilo em dimetilformamida anidra durante uma hora a 20°C. Rendimento: 4l% do teórico,

Ponto de fusaoj 102—105°C (éter de petróleo)

Cale.: C 57,77 H 5,13 N 11,89 Br 9,07

Determ.: 57,91 5,08 11,97 9,38

Exemplo 3θ

2—Amino—6—( 3— ( 2— ciano— feni 1)—alil)—4,5,7,8-t etra—hi dro—ÓH—tia zolo/5,4-d/azepina

Preparado de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 2—amino—4,5,7 , θ—tetra—hidro—6Hj-tiazolo/5,4—d7azepi— na, carbonato de potássio e brometo de 2—ciano—cinamilo (ponto de fusão: 69-71°C) em dimetilformamida anidra durante 15 horas a 20°C.

Rendimento: 31% 8o teórico,

Ponto de fusão: l4O-l44°C (acetona)

Cale.: C 65,79 H 5,85 N 18,05

Determ.: 65,74 5,75 18,10

Exemplo 31

2-Amino— 6-(3-(3~ ciano— fenil)-alil) —4,5,7,8—t etta-hidro—6H—ti a zolo/5,4-d7azepina

Preparado de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 2—amino—4,5,7,8—tetra—hidro—ÓH—tiazolo/5,4—d/azepi — na, carbonato de potássio e brometo de 3~ciano-cinamilo (pon— ** O \ to de fusão: 53^—55 C) em dimetilformamida anidra durante 2 ho ras a 20°C.

Rendimento: 48% do teórico,

Ponto de fusão: 136-l4O°C (éter)

Cale.: C 65,79 H 5,85 N 18,05

Determ.: 65,54 5,88 18,27

Exemplo 32 (E)-2—Amino-6-(3-(4— ciano-feni 1 )-ali 1)-4,5,7» 8—t etra—hi dro—6H-tiazolo/5,4—d/azepina

Preparado de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 2—amino—4,5—7—8—tetra—hidro—6H—tiazolo/5,4—d/azepina, carbonato de potássio e brometo de 4—ciano—cinamilo (ponto de fusão: 79-82°C) em dimetilformamidra anidra durante uma hora a 20°C. Após a eliminação da dimetilformamida por destilação sob vácuo, partilha—se o resíduo de evaporaçao entre ace tato de etilo e agua. Apos secagem, filtraçao e evaporaçao a secura da fase orgânica, cristaliza—se o resíduo da evapora-çao a partir da acetona e lavam—se os cristais com éter. Rendimento: 49% do teórico,

Ponto de fusão: 199—205°C (dec.)

Ca1c.«		c 65,79 H 5»85	N	18,05
Determ.: Espectro	de	65,51 6,02 1H-NMR a 200 MHz (CDC1	):	18,12
/ = 3,40	ppm	(doblet 0),	3 2H	( CH2 alíli co )
cJ = 6,4o tf = 6,48	ppm ppm	(tripleto) e (tripleto ) ,	1H	(H olefínico)
/ = 6,58	ppm	(dobleto ) ,	1H	(Hole fín i co )

Exemplo J3

Cloridrato de (E )-2-amino—6-( 3-( 4-ci ano-f eni 1 )-a li 1 )-4,5,7,8— tetra-hi dro—6H-1iazolo/5,4— d/azepina

A 0,70 g (2,25 mmol) de ( E )-2—amin o—6—( 3-( 4-ciano-fenil)-alil)-4,5,7,8-tet ra-hi dro-6H-ti azo lo/5,4-d/azepina em 10 ml de etanol adicionam-se 2,25 mi de ácido clorídrico 1 N e aquece—se até se obter uma solução límpida. Em seguida arrefece-se num banho de gelo. Separa-se por filtraçao o precipitado cristalino que se forma lentamente. Após la vagem com etanol e com éter e depois de se secar a 100°C/4 Torr obtêm—se o monocloridrato.

Rendimento: 0,46 g (59% do teórico)

Ponto de fusão: 237°C (dec.) Cale.: C 58,85 H 5,52

Determ.: 58,67 5,45

Cl 10,22 10,18

16,55

16,05

Exemplo 34

Dicloridrato de (E)-2-amino—6-(3-(4-ciano-fenil)-alil)—4,5,78—tetra—hidro—ÓH—tiazolo/5,4—d7 azepina x 0,25 ^0

A 0,70 g (2,25 mmol) de (E )-2-amino-6-(3-(4— ci ano-feni1)—ali 1)-4,5,7,8—t etra—hi dro-6H-tiazolo/5,4—d/azepina em 10 ml de etanol adicionam—se 4,50 ml de ácido clori— drico 1 N e aquece-se ate se obter uma solução límpida. Em se guida evapora—se sob vácuo à s cura, trata—se o resíduo sob a forma de uma espuma com etanol, evapora—se de novo a secura e repete—se o tratamento com etanol ainda três vezes.-Em seguida dissolve-se em etanol com aquecimento e arrefece—se num ba nho de gelo. Separa-se por filtraçao o precipitado cristaliza do e seca—se a 100°C/4 Torr.

Rendimento: 0,70 g (8l % do teórico),

Ponto de fusão: 247—250°C (dec. ),

Cale.: (x 0,25 «₂0) C 52,65 H 5,30 Cl 18,29 N l4,4O Determ.: 52,63 5,12 18,39 14,55

Exemplo 35

2-Amino-6-(3-(4-ciano-feni1)-2-propin i1-1)-4,5,7,8-tetra-hidro—6H-tiazolo/5,4-d7azepina x 0,3 *^0

Preparado de modo análogo ao do Exemplo 10 a partir de 2-amino-6-propargi1-4,5,7,8-tetra-hidro-6H-tiazolo/5,4-d7azepina, 4-bromo-benzonitrilo e iodeto de cobre(l)/dicloreto de bi s-(t ri feni 1-fo s fin a )-pa lá di o em dietilamina durante 6 horas à temperatura ambiente.

Rendimento: 46% do teórico,

Ponto de fusão: 174—176°C (acetona) • Cale.: (x 0,3 H₂0) C 64,90 H 5,34 N 17,83 . Determ.: 64,86 5,29 17,76

( Ζ)— 2—Amino— 6— ( 3— ( 4— c i.hno- feni 1) — alil) — 4,5,7,8—tet ra—hi dro— -6H-ti azolo/5,4—d/azepina

Preparado de modo análogo ao do Exemplo 12 por hidrogenaçao catalítica de 1,3θ S (4,21 ntmol) de 2—amino—6— — (3~(4— ci ano— feni1)— 2—propini1-1)-4,5,7,8—t etra-hi dro—6H—ti a— zolo/5,4—d7azepina x 0,3 HO ^em dimetilformamina anidra a uma pressão de hidrogénio de um bar na presenÇa de catalisador de Lindlar /paládio (5% sobre carbonato de cálcio, envenenado com chumbo7 à temperatura ambiente.

Rendimento: 29,5% do teórico,

Ponto de	fusão: l86—l88°C (ét	er)
Cale. ·		C 65,79 H	5,85 N	18,05
Determ.:		65,68	5,84		18,07
Espectro	de 1	H-NMR a 200 MHz	(d6—DMSO)	•
ύ = 3,42	ppm	(dobleto),		2H	( CH^ a lí li co )
J = 5,95	ppm	(tripleto),e
= 6,01	Ppm	(tripleto), J =	11,7 Hz,	1H	(H olefínico)
á = 6,62	PPm	(dobleto),		1H	(H olefínico)

Exemplo 37

2—Amino—6—(3—(2—amino carboni1— fenil) —alil) —4,5,7,8—tet ra-hidro—ÓH—tiazolo/5,4—d7azepina x 0,25 HCl

Preparado de modo análogo ao do Exemplo l8 a partir de 2—amino—6—(3^—(2—aminocarboni1—feni1) —a li 1) —4,5,7,θ— —tetra—hidro—6H—tiazolo/5,4—d7azepina por aquecimento durante quatro horas em ácido poli fo sfóri co num banho a 100°C. Rendimento: 58% do teórico,

Ponto de fusão: 185—l88°C

Cale.: (x 0,25 HCl): C 60,55 H 6,05 Cl 2,63 N l6,6l Determ.: 60,30 5,96 2,24 16,45

Exemplo 38

2—Amino— 6-(3-( 3—amino carboni 1-fenil)—alil)—4,5,7,8—t etra-hi— dro-6H-±iazolo/5,4-d/azepina x 0,25 HgO

Preparado de modo análogo ao do E^xemplo 18 a partir de 2—amino-6—(3—(3“ciano—feni1)—ali 1)—4,5,7,8—tetra-hi dro-6H-tiazolo/5,4-d7azepina por aquecimento durante 1,5 horas em ácido poli fosfóri co num banho a 100°C.

Rendimento: 69% do teórico,

Ponto de fusão: 210-212°C

Cale.: C 61,33 H 6,21 N 16,83

Determ.i 61,54 5,98 16,62

Exemplo 39

2—Amino—6-(3—(3-(2-piri dilmetoxi)—feni 1 )-ali 1)-4,5,7,8-tetra— —hi dro—6H—tiazolo/5,4—d7azepina

A lOOmg (0,33 mmol) de 2—amino—6—(3—(3^—hidro— xi-fenil) —alil) —4,5,7,8—tetra—hi dro—6H-tiazolo/5,4—d7azepina, 36 mg (0,33 mmol) de 2—(hidroximeti1)—piridina e 86 mg (0,33 mmol) de trifeni1fosfina em 1 ml de tetra—hidrofurano anidro ** .

adiciona—se gota a gota com agitaÇao e arrefecimento (tempera tura interior 0°C) uma solução de 57 mg (0,33 mmol) do éster dietílico do ácido azodicarboxilico em 0,15 ml de tetra—hidro furano anidro. Após agitar de um dia para o outro com aqueci— mento ate a temperatura ambiente adicionam—se a 0 C mais 0,33 mmol de tri fen i lfo sfina e de éster dietílico do ácido azodicarboxílico e agita—se durante mais uma hora à temperatura am biente. Evapora—se sob vácuo e partilha-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Extrai—se a fase de acetato de etilo com ácido clorídrico 2 N. AIcaliniza—se com amónia concentrada a fase aquosa ácida e em seguida extrai—se com acetato de etilo; seca—se a fase organica, filtra—se e evapora—se à secu ra sob vácuo. Purifica—se o resíduo de evaporaçao por cromato grafia em coluna através de gel de sílica (clorofórmio/meta— nol = 5/1).

Rendimento: 13 mg (10% do teórico),

Ponto de fusão: 35^_4O°C (espuma)

Pico molar (m/z): Cale.: 392 Determ.: 392

Exemplo 40 (Z) —2—Amino— 6-(3-( 2—oxo—indo lini 1—4 ) —2—propeni 1-1)-4,5,7,8— tetra—hi dro—6H—tiazolo/5,4—d/azepina

Preparado de modo análogo ao do Exemplo 12 por hidrogenaçao catalítica de 2—amino—6—( 3—( 2—oxo—indolil—4 )-2— —propini1-1)-4,5,7,8—t etra-hi dro—ÓH—tiazolo/5,4— d/azepina x 0,75 H^O ^na P^reseT1<?^a de catalisador de Lindlar (paládio sobre carbonato de cálcio, envenenado com chumbo) durante 3 horas à temperatura ambiente em etanol.

Rendimento: 51% do teórico,

Ponto de fusão: 192—195°C (acetona/êter)

C 63,52 H 5,92 N 16,46 63,38 6,01 16,29

H—NMR a 200 MHz (dó-DMSO/CD^OD):

2H ( CH„ alílico)

Cale. :

Determ.:

Espectro de <5 = 3,38 ppm (dobleto), = 5,82 ppm (tripleto) e $= 5,88 ppm (tripleto), J = 12 Hz, 1H (H olefírico) ó= 6,49 ppm (dobleto), 1H (H olefírico)

Exemplo 4l

2—Amino—6—(2H-1—benzopi rani1—3)-meti1-4,5,7,8-t etra—hi dro—6H— tiazolo/5,4-d/a zepina

Preparado de modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 2—amino—4,5,7,8—tetra—hidro—6H—ti azolo/5,4—d/azepi — ra, carbonato de potássio e 3—bromoeti1—2H—1—benzopiraro em dimetilformamida anidra durante 72 horas à temperatura ambiente.

Rendimento: 13% do teórico,

Ponto de fusão: 15O-153°C (éter de petróleo/êter)

Pico molar (m/z): Cale.: 313 Determ.: 313

2— Amino—6— ( 3— ( 3— benzotiofenil)— a li 1)-4,5,7, 8—t et ra—hi dro—6H-tiazolo/5,4-d7azepina

Exemplo 42

Preparado de modo análogo ao do Exemplo 1 partir de 2—amino—4,5,7,8-1etra—hidro—6H—tiazolo/5,4—d7azepi na, carbonato de potássio e brometo de 3“(3^—benzotiofenil)— -alilo em dimetilformamida anidra durante 15 horas à tempera tura ambiente.

Rendimento: 12% do teórico,

Ponto de fusão: 148—152°C

Pico molar (m/z): Cale.: 3^1 Determ.: 341

Exemplo 43

2—Amin o— 6— ( 3~ ( 3 ( 2 ) —hi droxi—2( = )—metóxi— fenil)-alil)—4,5,7,8— t etra—hi dro— 6H— ti azolo/5,4— d7a zepin a

Preparado de modo análogo ao do Exemplo 15 partir de 2—amino—4,5,7,8-1etra-hidro—6H—ti azolo/5,4—d7azepi na, carbonato de potássio com 2 equivalentes de tribrometo d boro em diclorometano.

Rendimento: 29% do teórico,

Ponto de fusão: 5O~55°C

Pico molar (m/z): Cale.: 331 Determ.: 331

De modo análogo ao descrito nos exemplos ant riores podem preparar—se os compostos seguintes:

2—Amin o— 6-(3-( 2— tri fi uor ome ti 1-f enil) — alil) — 4,5,7,8-1 etra-hi dro— ÓH—ti azo lo/5,4— d7a zepina

2—Amino-6-(3-(4-tri fluorometii— fenil) — alil) — 4,5,7,8-tetra-hi dro-6H—tiazolo/5,4—d7azepina

2—Amino-6—(3~(2—etoxi—fenil)-alil)-4,5,7,8—tetra—hi dro—6H—t i zolo/5,4—d7azepina

2—Amino— 6—(3—(3— etoxi — feni1) —alil)—4,5,7,8—t etra—hi dro— ÓH— ti a zolo/5,4-d7azepina

2—Amin o— 6-(3-(4—etoxi— feni1)—ali 1)-4,5,7,8-tetra—hi dro— 6H—ti a zolo/5,4-d7azepina

2-Amino— 6—(3—(2—dimeti lamino— feni1)—alil) —4,5,7,8—tetra—hi dro -6H-tiazolo/5,4-d7azepina

2-Amino-6-(3—(3-dimetilamino—feni1)-ali1) —4,5,7,8-tetra—hi dro -6H-tiazolo/5,4-d/azepina

2—Amino- 6— (3-(3-piperidino— fenil) —alil)-4,5,7,8—t etra-hi dro-6H-tiazolo/5,4—d7azepina

2—Amino— 6-(3-(4—piperi dino— fenil) — ali 1)-4,5,7,8—te tra—hi dro—6H-tiazolo/5,4-d/azepina

2—Amino— 6—(3—(2—a cetilamino—fen íl) —alil)—4,5,7,8—t etra—hi dro— -ÓH—tiazolo/5,4-d/azepina i

2—Amino— 6—(3-(3-a cetilamino— feni1) — alil) — 4,5,7,8—t et ra—hi dro— j —6H-tiazolo/5,4—d7azepina | — — I

I ι

2—Amino-6-(3-(4-a cetilamino-fenil)-alil)-4,5,7,8-tetra-hidro-6H_tiazolo/5,4-d7azepina

2—Amino-6-(3-(2— carboxi— fen il)-alil) — 4,5,7,8—t etra—hi dro— 6H-tiazo lo/5,4-d7azepina

2-Amino—6-(3-(3^_carboxi-fenil)-alil)-4,5,7»8—tetra-hidro-6H—tiazolo/5,4—d/azepina

2-Amino— 6-(3-(4— ca rboxi— fenil)-alil)—4,5,7,8-tetra-hidro-6H-tiazolo/5,4-d/azepina

2— Amin o— 6—(3—(2—(2—pi ri diImet oxi)— fen il) —alil) —4,5,7,8— tetra— -hidro-6H-tiazo lo/5,4—d/azepina

2—Amino— 6-(3-( 4— ( 2—pi ri di lmet oxi ) —f eni l) — alil)—4,5,7,8—t et ra — — hi dro- 6H-1 i azo lo/5,4— d/a zepi na

2-Amirto-6— (3-(2-(3-piri diImetoxi)-fenil) —ali 1)-4,5 » 7,8-tetra- í — í —hidro—6H-tiazo lo/5,4—d7azepina

2-Amino-6—(3-(3-(3—piri dilmetoxi)—fenil)-ali 1)-4,5,7 ,8-tetra— -hidro—6H-tiazolo/5,4-d/azepina

2—Amino—6—(3—(4—(3—piridilmetoxi)—fenil)—alil)—4,5,7,8-tetra-hidro—6H—tiazolo/5,4-d7azepina

2-Amin o-6- (3-(2-( 4-pi ri di lmetoxi )-f enil)-alil)-4,5,7,8- tetra-hidro—6H—tiazolo/5,4-d7azepina

2-Amino— 6-(3-(3-(4—piri diImetoxi)—fenil)—alil)-4,5,7,8—t etra-hi dro-6H-tiazolo/5,4-d7azepina

2—Amino—6—(3“(4-(4—piri dilmetoxi)— feni1-ali 1)-4,5,7,8—tetra— —hidro—ÓH—tiazolo/5,4—d7azepina

2—Amino—6—(3“(4—quinolinil)—alil)—4,5,7,8—tetra-hi dro—ÓH—tia— zolo/5,4-d7azepina í

2—Amino— 6—(3-(5~quinolinil)-alil)—4,5,7,8—tet ra-hi dro-6H-ti a- > zolo/5,4-d/azepina

2-Amin o-6-(3-(6—quin oiinil)-alil)-4,5,7,8—t etra-hi dro— 6H—ti a— · zolo/5,4—d/azepina ,

2—Amino- 6— (3— ( 7-quiriolini 1 )-a li 1)—4,5,7,8—t et ra-hi dro—ÓH-ti azolo/5,4-d/azepina

2-Amino—6-(3-(8—quinolinil )-alii)-4,5,7,8-1etra-hidro-ÓH—ti a- , zolo/5,4-d/azepina !

I ]

2—Amin o-6- ( 3~ ( 5~i soquinolini1)—alil) —4,5,7,8-1 et ra-hi dro-ÔH—tiazolo/5,4—d7azepina i

2—Amino— 6—(3-(6-isoq uinolinil)-a li 1)-4,5,7,8-1 et ra—hi dro-ÓH— í —tiazolo/5,4-d/azepina

2—Amino— 6—(3—(7—i soquinolinil)—alil)—4,5,7,8—t etra-hi dro— 6H— — tiazolo/5,4—d7aze pina

2—Amino—6- ( 3-( 8—isoq ui no li nil)-alil)-4,5,7,8—t etra—hi dro-6H— -tiazolo/5,4-d7azepina

2—Amino—6—(3—(ir dolina—2-ona—4-i1)-4,5,7,8-tetra-hi dro—óH-tia zolo/5,4-d7azepina

2—Amino-6—(3—(indolina—2-ona—5-il)—ali 1)-4,5,7,8-tetra-hi dro—6H-tiazolo/5,4-d7azepina

2—Amin o-6-(3-( ir dolina—2—ona-6—il)—alil)—4,5,7,8—t etra—hi dro— -6H-tiazolo/5,4-d7azepina

2—Amino— 6-(3-( indolina— 2—ona—7—i1)-4,5,7,8—tetra—hi dro—ÓH—tia zolo/5,4-d7azepina

2—Amino—6—(3—(5— carboestiril)— alil)—4,5,7,8-1etra—hi dro—6H— -tiazolo/5,4-d/azepina

2-Amino—6-(3—(6— carboe sti ril)—ali 1)-4,5,7,8—t etra—hi dro—6H-tiazolo/5,4-d7azepina

2—Amin o-6—(3—(3 > 4—di—hi dro-5-carboesti ri 1) — alil)-4,5»7,8—te— tra-hidro—6H—tiazolo/5,4-d7azepina

2-Amino-6-(3-(3,4—di—hi dro-6— carbo estirii)-alii) — 4,5,7,8— tetra—hi dro—6H-ti azolo/5,4-d7a zepina

2—Amin o— 6—(3“(2—meti 1—4—benzot i azo lil) —alil) —4,5,7,8—t etra—hi dro—6H—tiazolo/5,4—d7azepina

2-Amino—6— ( 3- ( 2-meti 1- 5-b en zo tia zoiil)-alil)-4,5,7,8-tetra-hi dro— 6H—t i a zolo/5,4— d/a zepin a

2—Amino— 6-(3-( 2—met i 1—6-benzotíazolil)—alil)-4,5,7,8-tetra— -hi dro— 6H—ti a zolo/5,4— d7azepina

2—Amino— 6-(3-(2—me t i1-7—ben zo ti azo ii1)—a li 1)-4,5,7,8—t etra— -hi dro-6H— ti azolo/5,4— d/azepina

2-Amino—6-(3-(2-amino-4-benzotiazoli 1)-ali1)-4,5 > 7,8-tetra-hidro—6H-tiazolo/5,4—d7azepina

2—Amino-6-(3-(2—amino-5—benzotiazolil)-alil)—4,5,7,8—t e tra—hi dro-ÓH—ti azo lo/5,4—d/azepina

2— Amino— 6-(3-(2-amino—6—benzotiazolil)-alil)—4,5,7,8-tetra-hi dro-ÓH-ti azolo/5,4-d7azepina

2—Amino-6-(3-(2—amino-7—benzotiazoli1)—alil)—4,5,7,8—tetra—hi dro—6H-tiazolo/5,4—d7azepina

2—Amino—6-(3—(2-meti1—4—benzoxazolil) —ali 1)-4,5,7,8—tetra—hidro- ÓH— ti azo lo /5 ,4-d7azepina

2—Amino— 6-(3-(2—meti 1— 5—ben zoxazolil)-ali 1)-4,5,7,8—tetra—hidro- 6H—tiazolo/5,4-d7azepina

2—Amino—6-(3—(2—meti1—4—benzimi dazoli 1)—a li 1)-4,5,7 ,8—t etra— -hi dro—ÓH—tiazolo/5,4-d/azepina

2—Amino—6—(3—(2—meti 1— 5—benzimi dazolil)-ali 1)-4,5,7,8—t etra— —hi dro-ÓH—tiazo lo/5,4—d7azepina

2—Amino— 6-(3-(2— feni1-4-benzimi dazolil) — alil)-4,5,7,8—t etra— -hi dro-ÓH—tia zolo/5,4-d/a zepina

2- Amino— 6- ( 3— ( 2- feni 1— 5— ben zimi da zoli 1 )-a li 1 )-4,5,7,8-1 et ra— hi dro— 6H—ti azo lo/5,4— d/azepina

2-Amino—6-(3-(2-amino-4-benzimi dazoli1)-ali 1)-4,5,7,8—tetra-hidro— 6H—tiazolo/5,4—d/azepina

2—Amino-6-(3-(2—amino-5-benzimi dazoli 1)-ali1)-4,5,7,8-t etra-hi dro—6H-1 ia zo lo/5 ”4—d/a zepin a

2—Amino-6—(3-(2,3-8i-hi droxi-fenil)—ali 1)-4,5,7,8-tetra-hi dro — 6H-tia zo lo/5,4— d/a zepin a

2—Amino— 6-(3-(2,5—di—hi droxi-feni1) — alil)-4,5,7,8—tetra—hi dro -ÓH-ti azolo/5,4-d7azepina

2—Amino— 6—(3—(2,6— di —hi droxi — feni1) — alil)-4,5,7,8—tetra-hi dro — ÓH—ti azolo/5,4-d7azepina

2—Amino—6-(3-(3,4—di—hi droxi— feni1)—ali 1)-4,5,7 ,8—tetra—hi dro j -6H-tiazolo/5,4-d7azepina

2—Amino—6—(3-(3,5-di-hidroxi-feni1)—alil)-4,5,7,8—t etra-hi dro -6H- tiazolo/^-5,4-d/azepina

2—Amino—6—(3—(2—hi droxi— 3-meti1— feni1) —ali 1)-4,5,7,8—tetra—hi dro-6H-tiazolo/5,4-d7azepina

2—Amino—6—(3-(2-hi droxi—4—meti1-fenil)-ali 1)-4,5,7,8-tetra-hidro—6H—tiazolo/5,4—d/azepina

2—Amino—6—(3—(2—hi droxi— 5—meti1—feni1)—alil) —4,5,7,8—tetra-hi dro-6H-ti azolo/5,4—d7azepina

2—Amino—6—(3—(2—hi droxi—6—meti1— fenil)—aii1)-4,5,7,8—tetra— -hidro-6H—tiazolo/5,4—d/azepina

2—Amino—6—(3—(3—hi droxi—2—meti 1— feni1)—alil) —4,5,7,8—t et ra— -hidro—6H-tiazolo/5,4—d7azepina ,

2—Amino-6-(3-(3—hi droxi —4—meti 1-feni 1)—alil)-4,5,7,8-tetra— !

—hidro—6H-tiazolo/5,4—d/azepina

2—Amin o—6—(3—(3—hi droxi — 5—meti 1— feni1)—alil) —4,5,7,8—tetra— —hidro—6H-tiazolo/5,4-d/azepina

2-Amino—6-(3—(5—hi droxi—2—meti 1— fenil)-alil)—4,5,7 ,8—tetra-hi dro-ÓH—ti azo Io/5,4— d7a zepina

2-Amino-6-(3-(2—hi droxi— 3—metoxi-fenil)-alil)—4,5,7,8-tetra— hi dro-6H—ti azo lo/5,4—d/azepina

2-Amino-6-(3-(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-aIil)-4,5,7,8-tetra— hi dro— 6H—ti a zo lo/5,4—d7a zepina

2-Amino— 6-(3-(2—hi droxi - 5-m et oxi— f eni1)—alil)-4,5,7,8—tetra— —hidro—ÓH—tiazolo/5,4—d/azepina

2—Amino—6-(3~(2—hi droxi—6-metoxi— fenil)-alil)—4,5,7,8—tetra—hidro—6H—tiazolo/5,4—d7azepina

2-Amino-6-(3-(3-hi droxi-2-metoxi-feni1)-ali 1)-4,5,7,8—tetra—hi dro— 6 H—t.iazo lo/5,4— d7azepina

2—Amino— 6-(3-(3—hi droxi-4—metoxi—fenil)-ali 1)-4,5,7,8-tetra-hidro—6H—tiazolo/^-5,4—d7azepina

2—Amino—6-(3-(3—hi droxi—5—metoxi— feni1)—ali 1)-4,5,7,8—tetra— -hi dro-6H—ti azo lo/5,4—d7azepina

2—Amino—6—(3—(5-hidroxi-2—metoxi-fenil)-ali 1)-4,5,7,8—tetra-hi dro— 6 H-tiazolo/5,4—d7aaepina

2—Amino-6-(3-(3—benziloxi—2—meti1-fenil)—ali 1)-4,5,7,8—tetra— hidro— 6H-tiazolo/5,4—d7azepina

2—Amino—6—(3—(3—benziloxi-4—meti1—fenil)-ali 1)-4,5,7,8-tetra—hidro-6H—tiazolo/5,4—d7azepina

8— Amino— 6— ( 3— ( 3- benzi loxi— 5-meti 1—fenil)—a li 1)-4,5,7,8-tetra— -hidro-6H—tiazolo/5,4—d/azepina

2—Amino-6-(3-(5—benziloxi—2-meti1-fenil) —ali 1)-4,5,7,8—tetra— -hidro-6H-tiazolo/5,4-d7azepina

2—Amino— 6—(3—(3—ben ziloxi — 2—metoxi— feni1) — alil) — 4,5,7,8—tetra -hidro-6H-tiazolo/5,4-d/azepina

2—Amino—6-(3~(3~benzi loxi-4-metoxi— fenil) — alil)—4,5,7,8-tetra -hidro-6H-tiazolo/5,4-d/azepina

2-Amino-6-(3-(3-benziloxi-5-metoxi— feni1)-ali 1)—4,5,7,8-1et ra -hi dro-ÓH-tiazolo/5,4—d/a ze pin a

2—Ami no-6- ( 3- ( 5-benzi loxi-2-met oxi - fenil)-alil)-4,5,7,8—tetra — hi dro— 6H—tia zo lo /5,4—d/a zepin a

2-Amino-6—(3-(3 » 4,5-1ri-hidroxi-feni1)-alil)-4,5,7,8-tetra— hidro—6H—tiazolo/5,4<1 /azepina

2-Amino-6-(3-(4—meti 1-2-piri di1)—ali 1)-4,5,7,8-1etra-hi dro— 6H—ti azo lo/5,4— d/azepina

100

2—Amino—6-(3-(5— cloro— 2—pi ri di1)—ali 1)—4,5,7,8—t etra—hi dro— -6H-tiazolo/5,4-d7azepina

2—Amino-6-(3-(3—metoxi—2-piridil) —a li 1)-4,5,7,8—t etra—hi dro— —6H—tiazolo/5,4—d/azepina

2—Amino—6—(3—(3—benziloxi-2—piri dil)—ali 1)-4,5,7,8—t etra-hidro—6H-ti azo lo/5,4—d7a zepina

2—Amino-6-(3-(6—benziloxi—2—piri di1)—ali1)—4,5,7,8—tetra—hi— dro-6H-tiazolo/5,4-d7azepina

2—Amino— 6-(3-(2—metoxi— 3—piri dil) —alil)—4,5,7,8—tetra—hi dro— -6H—tiazolo/5,4-d7azepina

2-Amino— 6-(3-(2—metoxi— feni1)—2—propini1-1)-4,5,7,8-tetra—hi dro-6H-tiazolo/5,4-d7azepina

2—Amino-6-(3-(3—metoxi-feni1)— 2-propini1-1)-4,5,7,8-tetra—hi dro—ÓH—tiazolo/5,4—d/azepina

2—Amino— 6-(3-(4—met oxi— feni1)—2-propinil—1)-4,5,7,8—tetra-hi dro—6H—tiazolo/5,4—d7azepina

2—Amino— 6-(3-(2—benziloxi-feni1)— 2—propini1-1)-4,5,7,8—t et ra — hi dro— ÓH—t iazolo/5,4— d7a zepina

2- Amino-6- ( 3- ( 3-benzi loxi - f enil)-2-propini 1-1)-4,5,7,8-tetra — hi dro-6H—tiazolo/5,4—d7azepina

2-Amino-6-(3-(4-benziloxi-fenil)-2-propinil-l)-4,5,7,8-tetra -hi dro—6H—tiazo lo/5,4—d7a zepin a

2-Amino-6-(3-(5-cloro-2-piri di1)-2—propini1-1)-4,5,7,8-tetra -hi dro— 6H—ti azo lo/5,4—d7azepina

2-Ami no- 6-(3-( 1-nafti 1)-2- propini 1-1)-4,5,7,8- tetra-hi dro- 6ll -tiazolo/5,4-d/azepina

2-Ami no-6- ( 3- ( 2-na ftil )-2-propini 1-1 )-4,5,7,8-tetra-hidro-6H —tiazolo/5,4—d/azepina

101

2—Amino—6—(3—(2-quinoli 1)-2-propini1-1)-4,5,7,8—tetra-hi dro— —6H-tiazolo/5,4—d/azepina

2—Amino-6-(3-(3^_quino li 1)—2—propini1-1)-4,5,7,8—tet ra—hi dro— -6H-tiazolo/5,4-d7azepina

2—Amino— 6-(3-(4—quino li 1)-2—propini1-1)-4,5,7,8—tetra—hi dro—6H—tiazolo/5,4-d/azepina

2-Amino-6-(3-(1—i soquinoli1)—2-propini1-1)-4,5,7,8—t et ra—hi— dro-6H-tiazolo/ 5,4-d/azepina

2—Amino—6—(3—(3-isoquinoli1)—2—propini1—1 )-4,5,7,8—tetra—hi— dro-6H-tiazolo/5,4-d7azepina

2—Amino-6-(2-(1—na fti1)-1— ci clopropi1-meti1)-4,5,7,8—tetra—hi dro-6H—tiazolo/5,4-d/azepina

2-Amino-6-(2-(2—na fti1)—1— ci clopropi1—meti1)-4,5,7,8-tet ra—hi dro—ÓH—tiazolo/5,4—d7azepina

2—Amino— 6-(2-(2—p i ri di1)-1— ci clopropi1-meti1)-4,5,7,8-1et ra— — hi dro- 6H- ti azo lo/5,4-d7a zepina

2- Amin o— 6-(2-( 3^— piridil)-l-ciclopropi 1-met i 1)-4,5,7,8—t e t ra— —hi dro-6H-ti azolo/5,4-d/azepina

2-Amino—6-(2—(4-piri di1)—1-ci clopropi1—meti 1)-4,5,7,8-tetra— hi dro— 6H—ti azo lo/5,4—d7azepin a

2-Amino-6—(2H-1-benzopi ranil-3)-metil-4,5,7,8—tetra-hi dro-6H—tiazolo/5,4-d7azepina

2-Amin o-6- ( 2—meti l-2H-l-benzopiranil— 3)-meti 1-4,5,7,8-tetra— hi dro—ÓH—tiazolo/5,4—d/azepina

2—Amino- 6— ( 2,2- dime ti 1-2H- 1-benzopi rani 1- 3)^-metil-4,5,7,8-tet ra—hi dro—6H—ti a zolo/5,4—d/azepina

2—Amino-6-(2H-1-benzotio piranil-3)-metil-4,5,7,8-t etra-hi dro-6H-ti azo lo/5,4-d/azepina

102

2—Amin ο-6—(2-meti 1—2H—1-benzotiopirani1-3)-meti1-4,5,7,8—t etra—hi dro— 6H—ti azolo/5,4-d/azepina

2-Amino—6-(2,2-dimeti1— 2H-1-benzoti opirani1— 3)—meti 1-4,5,7,8-tetra-hi dro-6H-tiazolo/5,4-d7azepina

2—Amin o- 6— ( 3- ( 3-hi droxi- 2-pi ri di 1)—ali 1— 4,5,7,8—t et ra-hi dro-ÓH-tiazolo/5,4-d7azepina

2—Amino-6-(3-(6—hi droxi—2-piri di1)-ali1—4,5,7,8—t etra—hi dro-6H-tiazolo/5,4-d/azepina

2—Amino—6-(3-(2—ben zotio fenil)—alil—4,5,7,8—t etra-hi dro-6H-tiazolo/5,4-d7azepina

2—Amino-6-(3-(4—benzotio fenil) —alil—4,5,7,8—t etra—hi dro-6H— -tiazolo/5,4-d7azepina

2-Amino— 6-(3-(5-benzoti ofenil)-ali1-4,5,7,8-tetra—hidro—6H-tiazolo/5,4-d7azepina

2—Amino-6—(3—(6-benzoti o feni1) — ali 1-4,5,7,8-tet ra-hi dro-6H— —tiazolo/5,4—d/azepina

2-Amino-6- ( 3- ( 7-6enzotio feni 1 )-ali 1-4,5,7,8-tetra-hi dro- 6H-tiazolo/^-5,4—d/azepina

Exemplo A

Comprimidos com 5 mg de 2—amino—6—(3—(4—ciano—feni1) —a li 1— -4,5,7,8— t et ra-hi dro— 6tí— tiazolo/5,4-d/a zepina

Compo si çao:

i comprimido contém!

Substância activa	(1)	5,0 mg
Ami do de mi lho	(2)	62,0 mg
La c 10 s e	(3)	48,0 mg
Polivinilpirroli dona	(4)	4,0 mg
Estearato de magnésio	(5 )	1,0 mg

120,0 mg

103 ^=v-“^r“»nv

Processo de preparaçao!

Misturam-se (l), (2), (3) e (4) e humedecem-se com água. Faz—se passar em seguida a mistura húmida através de um peneiro com uma largura de malha de 1,5 mm e seca— -se a cerca de 45°C. Faz—se passar o granulado seco através de um peneiro com uma largura de malha de 1,0 mm e mistura—se com (5)· Comprime—se a mistura final numa máquina de comprimir com punções de 7 mm de diâmetro, os quais se encontram providos de uma cristã para provocar uma ranhura central, obtendo—se comprimidos.

Peso de cada comprimido: 120 mg

Exemplo B

Comprimidos com 2,5 mg de 2—amino—6—(3-(4—ciano—feni1)—ali1-4, 5 57,8—t et ra—hi dro-6H—ti azolo/5,4-d/azepina

Compo si çao:

comprimido contém:

Substância activa	2,5	mg
Amido de milho	64,5	mg
La c 10 s e	48,0	mg
Polivini Ipirrolidona	4,0	mg
Estearato de magnésio	1,0	mg

120,0 mg

Processo de preparaçao!

Humedece—se com água a mistura da substancia activa, da lactose e do amido de milho com uma solução a 20 % f ** de polivinilpirrolidona em agua. Efectua—se a granulaçao da mistura húmida através de um peneiro com uma largura de malha de 1,5 mm e seca—se a cerca de 45°C. Faz—se passar o granulado seco através de um peneiro com uma largura de malha de 1,0 mm e mistura—se com o esteararo de magnésio até se obter uma mistura homogénea.

- 104 -

Peso de cada comprimido! 120 mg

PunÇoes! 7 mm de diâmetro com ranhura central

Exemplo C

Drageias com 5 mg de 2—amino—6—(3—(4—ciano—feni1)-ali1—4,5,7, 8—tetra—hi dro—6H— tiazolo/5,4— d/azepina

Composição:

núcleo de drageia contêm:

Substância activa	(1)	2,5 g
Amido de batata	(2)	44,0 mg
Lactose	(3)	30,0 mg
Polivinilpirrolidona	(4)	3»0 mg
Estearato de magnésio	(5)	0,5 mg
		80,0 mg

Processo de preparaçao!

Misturam—se 1, 2, 3 ^e 4 e humedecem—se com água. Faz—se passar em seguida a massa húmida através de um peneiro com uma largura de malha de 1,0 mm e seca—se a cerca j de 45°C. Em seguida faz—se passar o granulado seco através do mesmo peneiro. Após se ter misturado com 5 produzem—se máquina de comprimir os núcleos de comprimidos com um diâmetro de j 6 mm. Revestem—se de modo conhecido os núcleos de drageias as sim preparados com uma camada de revestimento constituída essencialmente por açúcar e talco. As drageias prontas sao poli | das com cera.

Peso de cada drageia: 120 mg

Exemplo D i

I !

Drageias com 5 mg de 2—amino—6—( 3-( 4—ci ano-f eni 1) —a li 1-4,5,7-r 8— t etra-hi dro-ÓH-1iazolo/5 » 4— d/azepina

Composição:

núcleo de drageia contêm!

105

Substancia activa Fosfato de cálcio secundário Ami do de mi lho

PoliviniIpirroli dona Estearato de magnésio

70,0 mg 50,0 mg

4,0 mg 1,0 mg

130,0 mg

Processo de preparaÇao:

Humedece—se com água a mistura da substância activa, do fosfato de cálcio e do amido de milho com uma solu Çao a 15% de poliviniIpirroli dona em água. Efectua-se a granu iaçao da mistura húmida através de um peneiro com uma largura de malha de 1 mm e seca—se a cerca de 45°C. Em seguida faz—se passar o granulado seco através do mesmo peneiro. Após se ter misturado com a quantidade indicada de estearato de magnésio, produzem—se numa máquina de comprimir os núcleos das drageias

Peso de cada núcleo: 130 mg

Punções: 6 mm de diâmetro

Revestem—se de modo conhecido os núcleos de drageias assim preparados com uma camada de revestimento constituída essen— cialmente por açúcar e talco. As dageias prontas sao polidas com cera.

Peso de cada drageia: l80 mg

106 -

Claims (7)

1. - ia Processo para a preparaçao de novas 4,5,7,8— tetra—hi dro—6H—/5,4—d/az epinas da fórmula geral II

   R₁ - À - CH₂ - N 'N (II)

   R, na qual

   A significa um grupo de uma das fórmulas /CH

   -C(R )=CH-, st ^J —CH=CH—CH -,
2. 2

   -CH=C(R_2i)-, -ch'

   -CH(OR )-CH - ou nas quais n significa o número 2, 3 ou 4,

   R,

   R,

   R.

   R.

   ;H-, -CrC-,

   -^<CH2>nsignifica um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, significa um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo fenilo, e significa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo e o átomo de carbono marcado com -m se encontra ligado ao resí duo R , e significa um resíduo de fenilo eventualmente monossubsti— tuido por um átomo de halogéneo, um grupo alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo metilo, trifluorometiio, fenilo, nitro, amino, dimetilamino, piperidino, acetilamino, metiltio, metiisulfinilo, meti1sulfonilo, ciano, aminocar— bonilo, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benziloxi , piri di lmetoxi ou hidroxi, um resíduo de fenilo dis107 tilo, em que os substituintes podem ser iguais ou diferentes, ou um resíduo de fenilo trissubstituido por três grupos metoxi, por três grupos hidroxilo ou por um grupo hidro xilo ou amino e dois átomos de cloro ou de bromo) um resíduo de piridilo eventualmente substituído por um átomo de cloro ou por um grupo metilo, metoxi, benziloxi ou hidróxi lo, um resíduo de naftilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, furilo, tienilo, (2—indolinona)-ilo, carboestiri lo ou 3,4-di—hidrocarboestirilo, um resíduo de tiazolilo eventualmente substituído na posição 2 por um grupo metilo ou amino, um resíduo de benzotiofenilo ou de benzofuranilo, um resíduo de benzotiazolilo, benzoxazolilo ou benzimi dazo li— lo eventualmente substituído na posição 2 por um grupo metilo, fenilo ou amino, ou

   A significa uma ligaçao carbono—carbono e

   R^ significa um grupo 1H— indeni lo— 2 ou 1,2— di — hi drona ft a lenilo— 3 ou um grupo 2H—1—benzopiranilo—3 ou 2H—1—benzotiopira nilo-3 eventualmente substituído por um ou por dois grupos metilo e significa um átomo de hidrogénio, um grupo acetilo ou propionilo eventualmente substituído na posição ómega por um resíduo de fenilo ou de 4—metoxifenilo, e dos seus sais de adiçao de ácido, caracterizado por

   a) fazer reagir um composto da fórmula geral III

   R - A - CH₂ - X (III ) na qual

   A e R^ possuem os significados anteriormente definidos e X significa um grupo nucleófilo destacável, com um composto da fórmula geral IV

   108 na qual R₂ possui (IV)

   R.

   um dos significados anteriormente definidos ou

   b) para a preparaçao de compostos da fórmula geral II, na qual R^ possui um dos significados anteriormente definidos para R^ com excepçao de um resíduo de 2—piridilo eventualmente substituido por um átomo de cloro, um grupo metilo, metoxi, benziloxi ou hidróxilo, de um resíduo de 2-quinolilo, 1—

   -i soquinolilo , 3—1 soquino li lo , 2-tiazolilo, 2-benzoxazolilo ou 2—benzimi dazoli lo , submeter a uma aminaçao redutiva um aldeído da fórmula geral V

   H

   R_jl’ - A - C = 0 (V) na qual

   A possui um dos significados anteriormente definidos e R · possui um dos significados anteriormente definidos para R^ com excepçao de um resíduo de 2—piridilo even — tualmente substituido por um átomo de cloro, um grupo metilo, metoxi, benziloxi ou hidroxilo, de um resíduo de 2—quinolilo, 1-isoquinoli lo, 3—1soquinoli lo, 2-tiazolilo, 2—benzoxazo li lo ou 2— benzimi dazo li lo , com um composto da fórmula geral IV

   Η - N (IV) na qual

   R possui um dos significados anteriormente definidos ou

   c) fazer reagir uma 5-haiogeno-azepina-4-ona da fórmula geral VI

   109 R, - A ^CH2 \^0 x HY (VI )

   Λ-γ na qual

   A e R possuem os significados anteriormente definidos e Y significa um átomo de bromo ou de cloro, com uma tioureia da fórmula geral VII

   R, (VII) na qual

   R^ possui um dos significados anteriormente definidos ou

   d) para a preparaçao de compostos da formula geral II, na qual Rg significa um átomo de hidrogénio, fazer reagir uma azepina-4-ona da fórmula geral VIII

   A - CH (VIII) na qual

   A e com ^R1 um possuem os significados sal de dissulfureto de an t e r i o rm en t e formamidina da definidos e fórmula geral

   IX xNH₂ NH₂

   H—N=C—S—S—C=NH x 2 HZ (IX) na qual

   Z representa um resíduo de

   Z . J ^{Λ Λ} um acido inorgânico ou orgânico, ou para a preparaçao de compostos da R^ significa um resíduo de fenilo nolinilo) ieoquinolinilo, furilo, benzo ti enilo, (2—in dolinona) —ilo, — hidrocarboestiri lo e fórmula geral II, na qual naftilo, piridilo, quitienilo, benzofurilo, carboestirilO ou 3,4-di110

   À significa um grupo etilen.o, fazer reagir um composto da fórmula geral X

   R - Hal (X) na qual

   R^ significa um resíduo de fenilo, naftilo, piridilo, qui nolínico, isoquinolinilo, furilo, rianilo, benzofurilo, benzotienilo, (2—indolinona)—ilo, carboestirilo ou 3,4—di—

   -hidrocarboestiri lo e

   Hal significa um átomo de bromo ou de iodo, com um composto de propargilo da fórmula geral XI

   HCJcC— CH₂ (XI ) na qual

   R possue um dos significados anteriormente definidos ou

   f) para a preparaÇao de compostos de fórmula II, na qual A si gnifica um grupo vinilo, reduzir um composto de propargilo da fórmula geral XII

   R_± - C=C - CH₂ - N.

   \_K (XII )

   R, na qual

   R^ e R₂ possuem os significados anteriormente definidos ou

   g) para a preparaÇao de compostos da fórmula geral II, na qual A significa um grupo etileno, reduzir um composto da fórmu ia geral XIII

   R - A'

   CH - N 2 \_x z

   (XIII) na qual

   111

   R^ e R₂ possuem os significados anteriormente definidos e A’ significa um grupo vinileno ou etinileno ou

   h) para a preparaçao de compostos da fórmula geral II, na qual A representa um grupo ciclopropileno ou um grupo n-alquile no com dois a quatro átomos de carbono e R₂ representa um átomo de hidrogénio, reduzir uma amida da fórmula geral XIV

   R _ A” - CO - N (xiv) na qual

   R^ possui um dos significados anteriormente definidos e A significa um grupo ciclopropileno ou um grupo n-alquile no com dois a quatro átomos de carbono ou

   i) para a preparaçao de compostos da fórmula geral II, na qual A significa um grupo de fórmula -CH(OR )—CH —, reduzir uma cetona da fórmula geral XV

   RjL - CO - CH₂CH₂- n

   N (XV)

   R, na qual

   R e R₂ possuem os significados anteriormente definidos ou

   k) para a preparaçao de compostos da fórmula geral II,na qual A significa um grupo vinileno, desidratar um álcool da fór mula geral XVI

   OH

   R, - CH - CH CH, - N 1 2 2 (XVI )

   R.

   na qual

   R^ e R2 possuem os significados anteriormente definidos ou

   1) para a preparaçao de compostos da fórmula gerai II, na qual

   112 eventuaImente fenilo ou de geral XVII

   R significa um grupo acetilo ou propionilo substituído na posição omega por um resíduo de

   4-metoxi fenilo, acilar uma amina da fórmula

   R_± - A - CH₂ - N (XVII)

   Ak, 'NH na qual

   A e R^ possuem os significados anteriormente definidos com um ácido carboxílico da fórmula geral XVIII

   HO - C - (CH ) - R_r 2 m o (XVIII) na qual m significa o número I ou 2 e

   R^ significa um átomo de hidrogénio ou um resíduo de feni— lo ou de 4-metoxifenilo, ou com um seu derivado reactivo eventuaimente formado na mistura reaccional ou

   m) para a preparaçao de compostos da fórmula gera1 11, na qual R₂ significa um átomo de hidrogénio, desacilar um composto da fórmula geral XIX ^P-1 - ^A

   CH - N 2

   N \_A

   X (XIX) na qual

   À e R^ possuem R ' representa lítica como um carboxílico ou os significados anteriormente definidos e um resíduo que se pode cindir por via hidro resíduo de acilo ou de éster de um ácido

   n) para a preparaçao de compostos de fórmula geral II, na qual A possui um dos significados anteriormente definidos para A com a excepçao do grupo —CH( OR^ )-CH₂-, R^ significa um

   113 - resíduo de fenilo, metilfenilo, metoxifenilo ou piridilo substituido por um grupo hidroxilo ou um grupo fenilo subs tituido por um ou por dois grupos hidroxilo e R^ significa um átomo de hidrogénio, cindir um composto da fórmula geral XX

   -N

   R - A’” - CH - N 1 2 (XX) na qual

   A’” possui um dos significados anteriormente definidos para A com a excepção do grupo -CH(OR^)—CH₂~ e

   R^’ significa um resíduo de fenilo, metilfenilo, metoxife nilo ou piridilo substituido por um grupo benziloxi ou metoxi ou um grupo fenilo substituido por um ou por dois gru pos benziloxi ou metoxi e caso se pretenda, em seguida tran sformar- se um composto da fórmula geral II obtido conforme indicado, no qual R^ signifi ca um resíduo de nitrofenilo por redução num composto correspondente no qual R^ significa um resíduo de aminofenilo ou transformar um composto da fórmula geral II obtido conforme iniiicado, no qual R significa um resíduo de cianofenilo por hidrogenaçao num composto correspondente no qual R^ significa um resíduo de aminocarbonilfenilo ou transformar um composto da fórmula geral II obtido conforme indicado, no qual R^ significa um resíduo de cianofenilo por hidrólise num composto correspondente no qual R^ significa um resíduo de metoxicarbonilfenilo ou etoxicarbonilfenilo ou transformar um composto da fórmula geral II obtido conforme indicado, no qual R significa um resíduo de cianofenilo por hidrólise num composto correspondente no quai R^ significa um resíduo de carboxifenilo ou transformar um composto da fórmula geral II obtido conforme indicado, no qual R^ significa um resíduo de hidroxifenilo por meio de álcool benzílico ou de um pi ridilmetano 1 na presença de um éster de um ácido azodi carboxi li co num composto no qual

   114 -

   Rg significa um resíduo de benzi loxi feni lo ou de piridilmeto— xifenilo ou transformar um composto da fórmula geral II obtido conforme indicado num seu sal de adiçao de ácido, especial mente num seu sal de adiçao de acido fi siologicamente aceitável para utilização farmacêutica, por reacçao com um acido in orgânico ou orgânico.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na 4,5,7,8—tetra—hidro—ÓH—tiazolo/5,4—d7aze— pina da fórmula geral obtida,

   R₂ possuir o significado definido na reivindicação 1,

   A ser um grupo de uma das fórmulas —C(R )=CH—,

   -CH=C(R₄)-, -ch

   -CH-, — CzC- ,

   -CH=CH-CH₂-, —CH(OR )—CH — *

   ou

   -^(CH2V nas quai s n significa o numero 2, 3 ou 4,

   R^ significa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo,

   R^ significa um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo fenilo e

   R^ significa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo e o átomo de carbono marcado xom x se encontra ligado ao resíduo Rg, e

   Rg significa um resíduo de fenilo eventualmente substituído por um átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo metilo, trifluormetilo, fenilo, hidroxilo, benziloxi, nitro, amino, dimetilamino, piperidino, ciano, aminocarbonilo , metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilmercapto, meti 1sulfinilo, metilsulfoniIo ou piridilmetoxi, um grupo dimetoxifenilo, di—hidroxifenilo , 4—hidroxi—3,5—diclorofenilo, 4—hidroxi—3,5~dibromofeni

   115 lo, 4—amino—3,5—dicloro—fenilo , 4—amino—3,5~dibromo—fenilo
3. 3,
4. 4,
5. 5-trimetoxi-fenilo, naftilo,
6. 6—cloro—2-piri dilo , tieni lo, furilo, quinolilo, isoquinoli lo, benzotiofenilo, indolilo ou indolina—2—ona—4—ilo ou um grupo piridilo eventual mente substituído por um grupo metilo ou

   A significa uma ligaçao carbono—carbono e

   R^ significa um grupo 1H—in deni lo—2 , 1,2-di-hi drona ft aleni lo—3 ou 2H—1—benzopiranilo—3, e os seus sais de adiçao de ácido.

   - 3^â Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por, na 4,5,7,8—tetra—hidro—ÓH—tiazolo/5,4-d/aze— pina da fórmula geral II obtida,

   R^ e A possuírem os significados definidos na reivindicação 2 e R₂ representar um átomo de hidrogénio, e os seus sais de adiçao de acido.

   - 4a Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por, na 4,5,7,8—tetra-hidro-6H-tiazolo/5,4—d/azepina da fórmula geral II obtida,

   A significar um grupo vinileno, etinileno, ciclopropileno ou e tileno,

   R significar um grupo fenilo eventualmente substituído por um átomo de cloro ou por um grupo hidroxilo, metoxi, benzi loxi, isobutoxi, fenilo, nitro, amino, ciano ou piperidino um grupo piperidilo eventualmente substituído por um grupo metilo, um grupo dimetoxifenilo, naftilo, isoquinolilo, 2—

   -meti1-tiazolilo, furilo ou tienilo e

   R significar um átomo de hidrogénio, e os seus sais de adi—

   116 - de ácido.

   - 5^a Processo de acordo com qualquer das reivindi— caçoes 1 ou 2, caracterizado por o composto da formula II obtido ser 2—amino—6—(3—(4—ciano—feni1)—ali1—4,5,7»8—ali 1—4,5»
7. 7,8—tetra—hidro—ÓH-tiazolo/5,4—d7azepina ou um dos seus sais de adiçao de acido.

   - 6a Processo de acordo com a reivindicaçao 1 cara— cterizado por o composto da fórmula II obtido ser 2—amino—6— — (3-(3^—benziloxi — feni 1)—ali 1—4,5,7 , θ—t et ra—hi dro—6H—tiazolo— /5,4-d/az epina ou um dos seus sais de adiçao de ácido.

   - 7^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula II obtido ser 2—amino—6 — (3-(1—na ftil) —ali1—4,5,7,8—t etra—hi dro— ÓH—t i azolo/5,4—d/aze— pina ou um dos seus sais de adiçao de ácido.

   Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica útil para o tratamento de doenÇas do sistema ner voso central, como o parkinsonismo, a hiperprolactinemia e a esquizofrenia e de doenÇas cardiovasculares caracterizado por

   117 se incorporar como princípio activo um composto da fórmula II quando preparado de acordo com o processo de qualquer das rei vindicaçoes I a 7 ou um seu sal de adiçao de acido fisiologicamente aceitável eventualmente em conjunto com uma ou várias substâncias veiculares e/ou agentes de diluição.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido alemao apresentado em 20 de Junho de 1988, sob o tiómero P 38 20 775. 3·

   Lisboa, 20 de Junho de 19Ô9 0 AGEIÍTE OFICIAL DA PBOPRIEDADE D’DUSTEIAL

   118

   RESUMO

   PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS 4,5,7,8-TETRA-HIDR0-6H-TIAZOLO/5,4-d?AZEPINA E DE COMPOSIÇOES

   FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM

   A invenção refere—se a um processo para a pre paraçao de novas 4,5i7,8—tetra—hidro—ÓH-tiazolo/5,4—d7azepi— nas da fórmula geral II

   R_n — A — CH - N I 2

   N

   H (II) 'R.

   e dos seus sais de adiçao de ácido, que compreende nomeadamen t e

   a) fazer—se reagir um composto da fórmula geral III

   R - A - CH₂ - X (III) com um compostos da fórmula geral IV ou

   b) para a preparaçao de compostos da fórmula geral II, na qual R^ possui um dos significados definidos nas reivindicações para R^ com excepção de um resíduo de 2—piridilo eventualmente substituido por um átomo de cloro, um grupo metilo, metoxi, benziloxi ou hidroxilo, de um resíduo de 2—quinoli lo, 1-isoquinoli lo, 3~isoquinoli lo , 2—tiazolilo, 2-benzoxa zolilo ou 2—benzimidazoli lo, submeter a uma aminaçao redu— tiva um aldeído da fórmula geral V