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WO1997026887A1 - Verwendung von galanthamin zum herstellen von neuen arzneimitteln - Google Patents

Verwendung von galanthamin zum herstellen von neuen arzneimitteln Download PDF

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Publication number
WO1997026887A1
WO1997026887A1 PCT/AT1997/000011 AT9700011W WO9726887A1 WO 1997026887 A1 WO1997026887 A1 WO 1997026887A1 AT 9700011 W AT9700011 W AT 9700011W WO 9726887 A1 WO9726887 A1 WO 9726887A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
treatment
galanthamine
glaucoma
trisomy
nerve
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/AT1997/000011
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Martin Alois Hermann Mucke
Werner Frantsits
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanochemia Ltd
Original Assignee
Sanochemia Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanochemia Ltd filed Critical Sanochemia Ltd
Priority to EP97900892A priority Critical patent/EP0876147A1/de
Priority to AU14328/97A priority patent/AU1432897A/en
Publication of WO1997026887A1 publication Critical patent/WO1997026887A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the invention relates to the new use of galanthamine or an analog or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof for the manufacture of medicaments for the treatment of Lang-don-Down syndrome (Mongolism, Trisomy 21), for the treatment of glaucoma, for the treatment of myasthenia gravis and the related Eaton-Lambert syndrome and / or for the treatment of nerve compression trauma.
  • Lang-don-Down syndrome Mongolism, Trisomy 21
  • glaucoma for the treatment of myasthenia gravis and the related Eaton-Lambert syndrome and / or for the treatment of nerve compression trauma.
  • Down syndrome is due to a tripling of chromosome 21, i.e. the patients have a set of 47 instead of 46 chromosomes, which is relatively easy to detect cytologically.
  • Trisomie 21 is associated with moderate to severe intellectual disability and a number of physical signs of dysmorphism.
  • Causal therapy is currently not possible.
  • Existing disabilities can be influenced by targeted therapeutic measures, but the need for help usually remains.
  • glaucoma the different types of glaucoma are responsible worldwide for the majority of disease-related cases of blindness. In the USA and Europe, the number of people affected is estimated to be at least 2-3 million each. Since glaucoma usually does not cause pain or other striking symptoms before a clear loss of vision has occurred, it is assumed that about half of the cases are not correctly diagnosed.
  • Glaucoma is an optical neuropathy that is characterized by optic nerve damage and associated visual impairment. It is the common end stage of a number of different diseases affecting the eye. As soon as a critical number of optic nerve neurons are destroyed, "blind spots" initially develop on the periphery of the visual field, which increasingly extend to the central visual field. As soon as the optic nerve can no longer correctly transmit the signals from the retina to the brain, an irreversible there is a loss of vision.
  • the subspecies of glaucoma are classified based on the angle enclosed by the lens and iris and the intraocular pressure:
  • narrow-angle glaucoma angular block glaucoma
  • the iris is pressed by the primarily increased intraocular pressure against the intact trabecular system, whereupon the outflow of the aqueous humor is hindered.
  • Myasthenia gravis is an autoimmune disease in which the immune system forms antibodies against the acetylcholine receptors at the junctures between nerves and muscles (the so-called neuromuscular end plates) of the body.
  • these autoantibodies are not directed against the post-synaptic receptors, but against proteins of the presynaptic, calcium-controlled channels, which allow acetylcholine to escape into the synaptic cleft.
  • the first manifestations often appear in the muscles of the eyes, and subsequently the pharynx and larynx and finally the entire skeletal muscles are affected.
  • the main forms of MG are:
  • Infection-related MG can (possibly caused by a process of molecular mimicry) after herpes or bacterial infections.
  • Medically induced MG is a risk factor for treatment with penicillamine and related antibiotics.
  • Transient neonatal MG occurs in newborns who receive pathogenic immunoglobulins (with or without receptor antibodies) from the maternal circulation in the course of pregnancy. It manifests itself in about 12% of all children of MG patients within the first three days post partum and is self-limiting within 1-4 weeks.
  • Myasthenia gravis can be associated with other autoimmune diseases, whereby an existing thyroid disease can worsen the symptoms. Thymectomy usually improves symptoms within one year and is therefore recommended for all post-pubertal MG patients up to the age of 60.
  • Acute transient compression trauma can be a consequence of the shock wave propagating through the tissue after a stroke, while chronic compression is triggered by congenital malformations, displacements, bleeding or space-consuming processes when the nerve is pressed against a bone.
  • the irritation caused by the compression trauma leads to uncontrolled firing of the affected neurons, a process which triggers sensation of pain, interferes with normal nerve function, and can lead to permanent damage if left untreated.
  • Frequent causes of transient or chronic nerve compression are shock or pressure on the skull or spine, tooth extraction, tumors, innate or proximity of nerves to larger blood vessels or aneurisms caused by displacement, and in the case of glaucoma increased intraocular pressure.
  • Drug treatment for glaucoma focuses on reducing the intraocular pressure by topical application to the anterior part of the eye:
  • Miotics such as pilocarpine (an alkaloid) and carbachol (carbamylcholine, a choline ester) are parasympathomimetics which have been used for decades in narrow-angle glaucoma because they promote the outflow of the aqueous humor by contraction of the pupil.
  • Echothiophate phospholine iodide, a phosphate ester
  • physostigmine eserine
  • Epinephrine adrenaline
  • its precursors such as dipivefrin, which are metabolized to adrenaline in the eye
  • alpha2-agonists eg brominide
  • Beta blockers (e.g. Timolol, Levobunolol and Betaxolol) work by reducing the formation of aqueous humor.
  • Various oral beta blockers (propanolol, atenolol, nadolol) for lowering blood pressure also do this.
  • Carbonic anhydrase inhibitors also reduce the formation of aqueous humor.
  • Ophthalmic formulated steroids e.g. the selective FP receptor agent Latanoprost.
  • Acetylcholinesterase inhibitors accelerate the cholinergic neuromuscular conduction and can achieve rapid symptomatic improvement.
  • Pyridostigmine a short-acting AChEI
  • Distigmine and tetrastigmine essentially dimers or tetramers of pyridostigmine
  • organic phosphate esters have long been effective, but have been discredited because of their often unpredictable profile of effects, cumulative systemic effects and muscarinic side effects.
  • Immunosuppressants eg prednisone, azathioprine and cyclosporin
  • Ablative immunotherapy aims at a short-term reduction of the autoantibodies directed against the acetylcholine receptor or calcium channel through complexation and neutralization. This is achieved by intravenous administration of immunoglobulin or a soluble peptide which mimics the epitopes recognized by the autoantibodies. These processes are usually supported by frequent plasma exchange.
  • the causal therapy of chronic compression trauma is surgical decompression, which, however, is not always necessary or feasible and does not always result in the immediate elimination of the symptoms.
  • analgesics are used topically or instilled.
  • Antiepileptics are sometimes also used, the anticonvulsive effects of which are based on the prevention of repeated discharge of the action potentials of depolarized nerves.
  • Galanthamine has been known for many years as active pharmaceutical ingredients with an inhibitory effect on the synaptic enzyme acetylcholinesterase.
  • Galanthamine is therefore used pharmacologically for paralysis symptoms following poliomyelitis and for various diseases of the nervous system.
  • Galanthamine and some of its derivatives are also used in the symptomatic treatment of Alzheimer's disease and related dementia.
  • galanthamine is an alkaloid of the morphine group, which can be obtained from snowdrops (Galanthus woronowii, G. nivalis, etc.) and other amaryllidaceae.
  • galanthamine for producing a medicament for the treatment of Alzheimer's disease and related dementias is known from EP 236 684 A.
  • the invention is based on the object of providing a medicament with which the functional status of patients suffering from trisomy 21 and related syndromes, in particular adolescents, can be improved and with which the effective treatment of glaucoma, myasthemia gravis and Eaton-Lambert syndrome and / or nerve compression trauma is possible.
  • this is achieved by a medicament containing galanthamine or an acid addition salt.
  • the invention therefore relates to the use of galanthamine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of trisomy 21 and related syndromes, glaucoma, myasthemia gravis as well as related autoimmune diseases and / or nerve compression trauma.
  • Mongoloids are substantially activated by administration of galanthamine or an acid addition salt of the medicament containing the same.
  • the cognitive performance and learning ability of these patients increases sharply, so that improved accessibility for learning therapy etc. is given.
  • the chances of increased integration into society thus increase considerably, since not only are the necessary social activities much better mastered, but also much better information processing and memory are provided.
  • acetylcholinesterase physostigmine and neostigmine
  • pilocarpine for the topical treatment of glaucoma. Because of their unfavorable pharmacological properties, however, in order to achieve a reasonably constant intraocular active ingredient level, they must be applied into the tear sac several times a day, which is always accompanied by acute eye irritation and impaired vision.
  • the long-acting miotics are, from a pharmacological point of view, consistently irreversible and also non-selective inhibitors of cholinesterases, which makes it difficult to control their effects.
  • they have a denaturing effect on the protein of the eye lens and can therefore cause clouding (cataracts) as the most important side effect.
  • clouding cataracts
  • the permanent narrowing of the pupil complicates the removal of the lens that may become necessary, since the pupil muscle tears frequently.
  • the use of echothiophate, isofluorophate and other alkylated miotics is therefore only recommended after cataract surgery.
  • Galanthamine combines the complete reversibility of the inhibitory effect with a half-life that is an order of magnitude higher than that of physostigmine and neostigmine. If necessary, its effect can be completely and at any time neutralized by parasympatholytics, such as atropine.
  • the selectivity of galanthamine for acetylcholinesterase is also almost a power of ten higher than for physostigmine, which results in a reduced potential for side effects.
  • Ophthalmic formulations can be created in the form of drops for twice a day use, or as an emulsion for application once a day, just as a membrane bag to be carried in a tear bag can release the active ingredient over several days.
  • galanthamine In contrast to the AChEI described above, galanthamine has excellent pharmacological properties. After oral ingestion as a tablet or solution, it is quickly and completely absorbed through the gastrointestinal tract and, because of its high distribution volume, reaches the entire skeletal muscles in sufficient concentration. It combines the good uptake and the reversibility of the AChEI action of pyridostigmine and neostigmine with the prolonged activity of the alkylated pyridostigmine oligomers, but avoids their cumulative effects.
  • Galanthamine alone and in combination with immunotherapy, is suitable for the symptomatic treatment of myasthenia gravis and Eaton-Lambert syndrome.
  • galanthamine Although the analgesic effect of galanthamine is too low to be of therapeutic significance, it can contribute to the restoration of normal stimulus conduction in mild or moderate compression trauma when used locally or systemically, especially with trigeminal neuralgia and facial paresis as well as with conditions after removal of medullary tumors . This may be due to the inhibitory effect of galanthamine on synaptic acetylcholinesterase, or to another mechanism that has not yet been characterized.
  • Galanthamine is suitable for the treatment of nerve compression trauma and supports the restoration of normal nerve function after surgical decompression.
  • Galanthamine or an acid addition salt thereof can be administered in any suitable chemical or physical form.
  • hydrobromide hydrochloride
  • methyl sulfate methiodide
  • Galanthamine or its pharmaceutically acceptable acid addition salts can be administered to patients orally or by subcutaneous or intravenous injection or intracerebroventricularly using an implanted container.
  • Typical dosing rates when administering galanthamine or its acid addition salts depend on the nature of the compound used and on the condition of the patient.
  • Typical treatment rates for treatment with galantamine or with galanthamine hydrobromide are in the range from 0.2 to 1.0 mg per day and kilogram of body mass, depending on the age, physical condition and other medication of the patient.
  • Tablets or capsules containing 5 or 10 mg galanthamine Parenteral solution containing 1 mg / ml galanthamine.
  • Liquid formulation for oral administration in one concentration of 1 or 5 mg / ml galanthamine / ml.
  • Ophthalmic aqueous solution 0.5% or 1.0%
  • Film-coated tablet 5 mg and 10 mg drinking solution, 1 mg / ml parenteral solution, 1 mg / ml ophthalmic solution, 0.5% and 1.0%
  • Film-coated tablet 5 mg and 10 mg drinking solution, 1 mg / ml parenteral solution, 1 mg / ml

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Abstract

Verwendung von Galanthamin oder eines Säureadditionssalzes desselben zum Herstellen eines Arzneimittels zur Behandlung von Trisomie 21 und verwandten Syndromen, zur Behandlung des Glaukoms, für die Behandlung der Myasthenia gravis sowie mit dieser verwandter neuromuskulärer Autoimmunkrankheiten und/oder für die Behandlung des Nervenkompressionstraumas.

Description

Verwendung von Galanthamin zum Herstellen von neuen Arzneimitteln
Die Erfindung betrifft die neue Verwendung von Galanthamin oder eines Analogons oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsalzes hievon zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung des Lang- don-Down Syndroms (Mongolismus, Trisomie 21), für die Behandlung des Glaukoms, für die Behandlung der Myasthenia gravis und des damit verwandten Eaton-Lambert Syndroms und/oder für die Behandlung des Nervenkompressionstraumas.
Das Down-Syndrom ist auf eine Verdreifachung des Chromosoms Nr. 21 zurückzuführen, d.h. die Patienten haben einen Satz von 47 statt 46 Chromosomen, was zytologisch relativ einfach nachzuweisen ist. Triso¬ mie 21 ist mit mittelgradiger bis schwerer geistiger Behinderung und einer Reihe körperlicher Dysmorphiezeichen verbunden. Eine ursächliche Therapie ist derzeit nicht möglich. Die bestehenden Behinderungen lassen sich durch gezielte therapeutische Maßnahmen beeinflussen, jedoch bleibt eine Hilfsbedürftigkeit in der Regel bestehen.
Die verschiedenen Arten des Glaukoms sind zusammengenommen weltweit für die Mehrheit der erkrankungsbedingten Fälle von Erblindung ver¬ antwortlich. In den USA und Europa schätzt man die Zahl der Betroffe¬ nen auf jeweils zumindest 2-3 Millionen. Da das Glaukom zumeist keine Schmerzen oder sonstigen markanten Symptome bewirkt bevor ein deutli¬ cher Verlust des Sehvermögens eingetreten ist, geht man jedoch davon aus, daß etwa die Hälfte der Fälle nicht korrekt diagnostiziert ist.
Beim Glaukom handelt es sich um eine optische Neuropathie, die durch eine Schädigung des Sehnervs und damit verbundene Beeinträchtigungen des Sehvermögens charakterisiert ist. Es handelt sich dabei das ge¬ meinsame Endstadium einer Anzahl verschiedener das Auge betreffenden Erkrankungen. Sobald eine kritische Anzahl von Neuronen des Sehnervs zerstört ist, entwickeln sich vorerst an der Peripherie des Sehfeldes "blinde Flecke", die sich zunehmend auf das zentrale Gesichtsfeld ausdehnen. Sobald der Sehnerv die von der Netzhaut ausgehenden Signale nicht mehr korrekt an das Gehirn übertragen kann, ist ein irrever- sibler Verlust des Sehvermögens gegeben.
Da etwa ein Prozent des Kammerwassers pro Minute ausgetauscht wird, muß die Flüssigkeitsbalance des Auges genau ausgeglichen sein. Der bedeutendste Risikofaktor für die Entwicklung eines Glaukoms durch mechanische Schädigung des Sehnervs ist ein über der Obergrenze des Normalwertes von 20 mm Hg liegender Augeninnendruck.
Die Unterarten des Glaukoms werden anhand des von Linse und Iris eingeschlossenen Winkels und des Augeninnendruckes klassifiziert:
1. In den Offenwinkelglaukomen liegt eine vordergründig normale Anato¬ mie des Auges vor, aber der Abfluß des Kammerwassers durch das trabe- kuläre Netzwerk ist behindert, sodaß der Augeninnendruck steigt.
2. In den Engwinkelglaukomen (Winkelblockglaukom) wird die Iris vom primär erhöhten Augeninnendruck gegen das an sich intakte trabekuläre System gepreßt, worauf der Abfluß des Kammerwassers behindert wird.
3. Im Niederdruckglaukom liegt eine primäre Schädigung der Linse bei mäßig erhöhtem oder normalem Augeninnendruck vor. Unzureichende Blut¬ versorgung des Auges gilt als hauptsächlicher Risikofaktor, jedoch werden auch erniedrigter Blutdruck oder Schädelinnendruck, primäre Degeneration der Ganglien, Autoimmunerscheinungen, Anomalien des Bindegewebes und Neurotoxine als Kofaktoren diskutiert.
Es bestehen darüber hinaus eindeutig genetische Risikofaktoren für die Ausbildung eines Glaukoms. Eine intensive Suche nach den entsprechen¬ den Genloci ist derzeit im Gange.
Myasthenia gravis (MG) ist eine Autoimmunkrankheit, bei der das Immun¬ system Antikörper gegen die Acetylcholinrezeptoren an den Verbindungs¬ stellen zwischen Nerven und Muskeln (den sog. neuromuskulären End¬ platten) des eigenen Körpers bildet. In dem eng mit der MG verwandten Eaton-Lambert Syndrom sind diese Autoantikörper nicht gegen die post- synaptischen Rezeptoren gerichtet, sondern gegen Proteine der präsyn- aptischen durch Kalzium gesteuerten Kanäle, die dem Acetylcholin den Austritt in den synaptischen Spalt ermöglichen. Die jeweiligen Antikörperziele werden dadurch inaktiviert bzw. zer¬ stört, sodaß es immer schwieriger wird Muskelkontraktionen auszulösen, was zuerst zu einem Gefühl der unüberwindlichen Müdigkeit und schlie߬ lich zu einem Zustand der Lähmung führt. Häufig treten die ersten Manifestationen in der Muskulatur der Augen auf, in weiterer Folge werden Schlund und Kehlkopf und schließlich die gesamte Skelettmusku¬ latur betroffen.
Die Hauptformen der MG sind:
1. Spontane adulte MG, die ohne bekannten Auslöser bei Frauen meistens in der dritten, bei Männern in der fünften Dekade einsetzt und deren Symptome sich innerhalb von drei Jahren nach der Erstmanifestation voll ausprägen.
2. Infektionsbedingte MG kann (eventuell durch einen Prozeß molekula¬ rer Mimikry verursacht) nach Herpes oder bakteriellen Infektionen auftreten.
3. Medikamentös induzierte MG ist ein Risikofaktor der Behandlung mit Penicillamin und verwandten Antibiotika.
4. Transiente neonatale MG tritt bei Neugeborenen auf, die im Verlauf der Schwangerschaft pathogene Immunglobuline (mit oder ohne Rezepto¬ rantikörper) aus dem mütterlichen Kreislauf transplazentar erhalten. Sie manifestiert sich bei ca. 12% aller Kinder von MG-Patientinnen innerhalb der ersten drei Tage post partum und ist innerhalb von 1-4 Wochen selbstlimitierend.
Myasthenia gravis kann mit anderen Autoimmunkrankheiten vergesell¬ schaftet sein, wobei eine bestehende Erkrankung der Schilddrüse die Symptome verschlimmern kann. Thymektomie führt meist innerhalb eines Jahres zu einer Verbesserung der Symptomatik, und wird daher allen postpubertären MG-Patienten bis zum 60. Lebensjahr empfohlen.
Das viel seltenere Eatσn-Lambert Syndrom äußert sich ebenfalls in progredienter, z.T. schmerzhafter Muskelschwäche, vor allem im Bereich des Unterleibes und der Oberschenkel, sowie in Trockenheit des Mundes und verschiedenen Parästhesien.
Mechanische Schädigung des zentralen oder peripheren Nervensystems kann aus einer Vielzahl unterschiedlichster traumatischer Ereignisse resultieren, ist meistens schmerzhaft und resultiert oft in Lähmungs¬ erscheinungen. Auch wenn die mechanische Integrität des betroffenen Nervs gewahrt bleibt, kann er durch Kompression beeinträchtigt sein. Akutes transientes Kompressiontrauma kann eine Folge der sich durch das Gewebe fortpflanzenden Schockwelle nach einem Schlagtrauma sein, während chronische Kompression durch kongenitale Mißbildungen, Ver¬ schiebungen, Blutungen oder raumfordernde Prozesse ausgelöst wird, wenn der Nerv gegen einen Knochen gedrückt wird. Die durch das Kom¬ pressionstrauma erfolgende Reizung führt zu unkontrolliertem Feuern der betroffenen Neuronen, ein Prozeß, der Schmerzempfindung auslöst, mit der normalen Nervenfunktion interferiert, und unbehandelt zu bleibenden Schädigungen führen kann. Häufige Ursachen transienter oder chronischer Nervenkompression sind Schlag oder Druck auf Schädel oder Wirbelsäule, Zahnextraktion, Tumore, angeborene oder durch Verschie¬ bung erzeugte Nähe von Nerven zu größeren Blutgefäßen oder Aneurismen, und im Falle des Glaukoms erhöhter Augeninnendruck.
Wie erwähnt, gibt es derzeit keine wirksamen Mittel zur Verbesserung der ursächlichen Behinderung von Menschen mit Trisomie 21. Medikamen¬ töse Interventionen beschränken sich auf Gabe von Wachstumshormonen (Somatotropin), anabolisch wirkenden Steroiden (z.B. Oxandrolon), Serotonin, sowie hoch dosierten Vitaminen und Mineralstoffen.
Die medikamentöse Behandlung des Glaukoms konzentriert sich auf die Reduktion des Augeninnendruckes durch topische Applikation an den vorderen Teil des Auges:
Miotika wie Pilokarpin (ein Alkaloid) und Carbachol (Carbamylcholin, ein Cholinester) sind Parasympathomimetika, die seit Jahrzehnten bei Engwinkelglaukom angewendet werden, da sie den Abfluß des Kammerwas¬ sers durch Kontraktion der Pupille fördern. Echothiophtat (Phospholin- jodid, ein Phosphatester) und Physostigmin (Eserin) üben durch Hemmung der Acetylcholinesterase einen indirekten parasympathomimetischen Effekt aus. Epinephrin (Adrenalin), dessen Vorläufersubstanzen (wie z.B. Dipive- frin, die im Auge zu Adrenalin metabolisiert werden) und Alpha2-Agoni- sten (z.B. Brominid) bewirken durch den adrenergen Effekt ebenfalls eine Förderung des Kammerwasserabflusses und damit eine Erniedrigung des Augeninnendruckes.
Betabiocker (z.B. Timolol, Levobunolol und Betaxolol) wirken durch eine Reduktion der Neubildung von Kammerwasser. Auch verschiedene zur Erniedrigung des Blutdruckes gegebenen oralen Betabiocker (Propanolol, Atenolol, Nadolol) bewirken dies.
Carboanhydrase-Inhibitoren (Dorzolamid) reduzieren ebenso die Neubil¬ dung von Kammerwasser.
Ophtalmisch formulierte Steroide (z.B. der selektive FP-Rezeptorago- nist Latanoprost) .
Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, daß die Schädigung des Sehnervs auch nach erfolgreicher Reduktion des Augeninnendruckes weitergeht. Es wird daher eine direkte Behandlung des Sehnervs angestrebt, um weite¬ ren Abbau geschädigter Neuronen zu verhindern.
Bei Myasthenia gravis und verwandten Syndromen, z.B. dem Eaton-Lambert Syndrom, werden derzeit drei unterschiedliche Arten medikamentöser Therapie durchgeführt:
Acetylcholinesterase-Inhibitoren (AChEI) forcieren die cholinerge neuromuskuläre Reizleitung und können schnelle symptomatische Verbes¬ serung erzielen. Pyridostigmin, ein kurz wirksamer AChEI, steht seit 1934 in Anwendung und wird derzeit immer noch als Therapie der ersten Wahl betrachtet. Distigmin und Tetrastigmin (im wesentlichen Dimere bzw. Tetramere des Pyridostigmins) und organische Phosphatester sind lang wirksam, aber wegen ihres oft unberechenbaren Wirkungsprofiles, kumulativer systemischer Effekte und muskarinerger Nebenwirkungen in Mißkredit geraten. Auch handelt es sich um AChEI mit schlechter Selek¬ tivität in Bezug auf Acetylcholinesterase im Vergleich zur Butyryl- cholinesterase. Immunosuppressiva (z.B. Prednison, Azathioprin und Cyclosporin) sind indiziert, wenn die Symptome sich mit AChEI nicht adäquat kontrollie¬ ren lassen und diese ausgeprägt genug sind, um die Risiken der mit diesen Medikamenten verbundenen erheblichen Nebenwirkungen zu recht¬ fertigen.
Ablative Immuntherapie strebt eine kurzfristige Reduktion der gegen den Acetylcholinrezeptor bzw. Kalziumkanal gerichteten Autoantikörper durch Komplexierung und Neutralisierung an. Dies wird durch intravenö¬ se Verabreichung von Immunglobulin oder eines löslichen Peptides erzielt, das die von den Autoantikörpern erkannten Epitope nachahmt. Diese Verfahren werden meist durch häufigen Plasmaaustausch unter¬ stützt.
Die kausale Therapie der chronischen Kompressionstraumas ist chir¬ urgische Dekompression, die jedoch nicht immer erforderlich oder durchführbar ist und auch nicht immer die sofortige Behebung der Symptomatik zur Folge hat. In diesen Fällen werden Analgetika topisch verwendet oder instilliert. Mitunter finden auch Antiepileptika Ver¬ wendung, deren antikonvulsive Effekte auf der Verhinderung wiederhol¬ ter Entladung der Aktionspotentiale depolarisierter Nerven beruhen.
Die Säureadditionssalze von Galanthamin, das die chemische Struktur¬ formel
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hat, sind seit vielen Jahren als pharmazeutische Wirkstoffe mit inhi¬ bitorischer Wirkung auf das synaptische Enzym Acetylcholinesterase bekannt. Galanthamin wird daher bei Lähmungserscheinungen im Gefolge von Poliomyelitis und bei verschiedenen Erkrankungen des Nervensystems pharmakologisch angewandt. Galanthamin und einige seiner Derivate werden auch bei der symptomati¬ schen Behandlung der Alzheimer'sehen Krankheit und verwandter Demenz¬ zustände eingesetzt.
Galanthamin ist chemisch gesehen ein Alkaloid der Morphingruppe, das aus Schneeglöckchen (Galanthus woronowii, G. nivalis usw. ) und anderen Amaryllidaceen gewonnen werden kann.
Neben der Gewinnung von Galanthamin aus pflanzlichen Quellen sind in neuerer Zeit auch chemische Syntheseverfahren für Galanthamin und dessen Analoga einschließlich ihrer Säureadditionssalze vorgeschlagen worden, wobei auf die WO 95/27715 A (=US 5 428 159 A) und die als WO 96/12692 A veröffentlichte internationale Patentanmeldung PCT/AT 95/00208 verwiesen sei.
Die Verwendung von Galanthamin zum Herstellen eines Medikaments für die Behandlung der Alzheimer - Krankheit und verwandter Demenzen ist aus der EP 236 684 A bekannt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Arzneimittel zur Ver¬ fügung zu stellen, mit dem die an Trisomie 21 und verwandten Syndromen leidende, insbesondere jugendliche, Patienten in ihrem Funktionsstatus verbessert werden können und mit dem die wirksame Behandlung des Glaukoms, der Myasthemia gravis sowie des Eaton-Lambert Syndroms und/ oder des Nervenkompressionstraumas möglich ist.
Erfindungsgemäß wird dies durch ein Galanthamin, oder ein Säureaddi¬ tionssalz desselben enthaltendes Arzneimittel erreicht.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Galanthamin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hievon zum Herstellen eines Medikamentes für die Behandlung der Trisomie 21 und verwandter Syndrome, des Glaukoms, der Myasthemia gravis sowie verwandter Auto¬ immunkrankheiten und/oder des Nervenkompressionstraumas.
Durch Verabreichung von Galanthamin oder ein Säureadditionssalz des¬ selben enthaltenden Arzneimitteln werden Mongoloide wesentlich akti¬ viert. Die kognitive Leistung und Lernfähigkeit dieser Patienten steigt stark an, sodaß verbesserte Zugänglichkeit für Lerntherapie usw. gegeben ist. Für den Patienten erhöhen sich somit die Chancen für eine verstärkte Integration in die Gesellschaft erheblich, da nicht nur die nötigen sozialen Aktivitäten deutlich besser beherrscht, sondern auch eine wesentlich bessere Informationsverarbeitung und Gedächtnisleistung erbracht werden.
Bisher ist man davon ausgegangen, daß bei intensiver Behandlung und Betreuung von an Trisomie 21 leidenden Patienten (Mongoloiden) ein beschränkter, zum Aufwand meist nicht direkt proportionaler Lernerfolg erzielt werden kann. Eine Behandlung des Down-Patienten mit einem erfindungsgemäß erzielten Galanthamin enthaltenden Arzneimittel kann jedoch den Lernerfolg ganz erheblich erhöhen.
Ambulante Versuche an adoleszenten Langdon-Down - Patienten, deren intellektuelles und soziales Entwicklungsalter in etwa dem eines Volksschülers entsprach, führten bei oraler Gabe von Galanthaminhydro- bromid bei unveränderter sonstiger Medikation und Behandlung zu signi¬ fikanten Verbesserungen in folgenden Bereichen: Alltagspraktische Fä¬ higkeiten (insbes. Eß- und Hygieneverhalten), kognitive Leistung, sowie Aufgeschlossenheit und Lenkbarkeit durch Eltern und Therapeuten.
Es war nicht vorherzusehen, daß durch Verabreichung eines Galanthamin enthaltenden Arzneimittels die Möglichkeiten und der Erfolg der Be¬ handlung mongoloider Patienten, insbesondere Jugendlicher so stark verbessert wird, daß eine bisher unvorstellbare Verbesserung der Gehirnleistung dieser Menschen erzielt wird.
Die kurz wirksamen Inhibitoren der Acetylcholinesterase, Physostigmin und Neostigmin, werden allein und in Kombination mit Pilokarpin zur topischen Behandlung des Glaukoms verwendet. Wegen ihrer ungünstigen pharmakologischen Eigenschaften müssen diese jedoch zur Erzielung eines einigermaßen konstanten intraokulären Wirkstoffspiegeis mehrmals am Tag in den Tränensack appliziert werden, was jedesmal mit einer akuten Reizung des Auges und Beeinträchtigung des Sehvermögens ein¬ hergeht. Zudem handelt es sich hierbei um unspezifische Inhibitoren, die kein gutes Differenzierungsvermögen zwischen Acetyl- und Butyryl- cholinesterase aufweisen. Das Nebenwirkungspotential der gleichzeiti¬ gen Hemmung der Butyrycholinesterase ist derzeit nicht bekannt. Andererseits sind die lang wirksamen Miotika pharmakologisch gesehen durchwegs irreversible und ebenfalls nicht selektive Inhibitoren der Cholinesterasen, was die Kontrolle ihrer Wirkung erschwert. Zudem wirken sie denaturierend auf das Protein der Augenlinse und können daher als wesentlichste Nebenwirkung Trübungen (Katarakte) bewirken. Die permanente Verengung der Pupille kompliziert eine dadurch etwa notwendig werdende Entfernung der Linse, da der Pupillenmuskel dabei häufig einreißt. Die Anwendung von Echothiophtat, Isofluorophat und anderen alkylierten Miotika wird daher erst nach bereits erfolgter Kataraktoperation empfohlen.
Galanthamin kombiniert die völlige Reversibilität der Inhibitorwirkung mit einer Halbwertszeit, die eine Größenordnung über derjenigen von Physostigmin und Neostigmin liegt. Seine Wirkung kann bei Bedarf jederzeit und vollständig durch Parasympatholytika, wie etwa Atropin, aufgehoben werden. Die Selektivität des Galanthamins für Acetylcholi¬ nesterase ist ebenfalls fast um eine Zehnerpotenz höher als für Physo¬ stigmin, wodurch sich ein verringertes Nebenwirkungspotential ergibt. Ophtalmische Formulierungen können in Form von Tropfen für zweimal tägliche Anwendung, oder als Emulsion für die Applikation einmal pro Tag erstellt werden, ebenso wie ein im Tränensack zu tragender Mem¬ branbeutel den Wirkstoff über mehrere Tage verteilt freisetzen kann.
Pilotstudien haben ergeben, daß Galanthamin HBr bei allen Formen des Glaukoms mit erhöhtem Augeninnendruck dessen Reduktion des um 5-50 mm Hg bewirken kann, wenn zweimal pro Tag 1-2 Tropfen einer 0,5-l,0%igen ophtalmischen Lösung in den Tränensack eingebracht werden. Diese Dosen beeinflussen den Innendruck des gesunden Auges nicht, sodaß vorbeugen¬ de Behandlung möglich ist. Bei akutem Winkelblockglaukom kann die geschilderte Verabreichung in Stundenintervallen bis zum Abklingen des Schmerzes erfolgen, sodaß das Auge nach Senkung des Innendruckes auf höchstens 25 mm Hg der chirurgischen Intervention zugänglich ist. Vorläufige Daten weisen darauf hin, daß Dauertherapie des mittelgradi- gen chronischen Glaukoms mit Galanthamin durch einen noch nicht ge¬ klärten Mechanismus eine Verzögerung der weiteren Schädigung des Nervus Opticus oder sogar die Reaktivierung einzelner seiner Neuronen bewirken kann. Galanthamin kann bei Glaukom mit erhöhtem Augeninnendruck vorteilhaft verwendet werden, und übt einen protektiven bzw. regenerativen Effekt auf den Sehnerv aus.
Im Unterschied zu den oben beschriebenen AChEI verfügt Galanthamin über ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften. Nach oraler Ein¬ nahme als Tablette oder Lösung wird es schnell und vollständig über den Gastrointestinaltrakt resorbiert, und erreicht wegen seines hohen Distributionsvolumens die gesamte Skelettmuskulatur in ausreichender Konzentration. Es verbindet die gute Aufnahme und die Reversibilität der AChEI-Wirkung von Pyridostigmin und Neostigmin mit der verlänger¬ ter Wirksamkeit der alkylierten Pyridostigmin-Oligomere, vermeidet aber deren kumulative Effekte.
Pilotstudien haben gezeigt, daß 10-30 mg Galanthamin HBr pro Tag, oral als Tablette oder Trinklösung über einige Monate gegeben, leichte bis mittelschwere Myasthenia gravis vorteilhaft im Sinne einer symptomati¬ schen Erleichterung beeinflußt. Es wurden Hinweise darauf gewonnen, daß bei rein okulären Manifestationen dieser Effekt bereits durch topische Anwendung am Auge (in ähnlicher Weise wie beim Glaukom) bewirkt werden kann.
Galanthamin eignet sich, allein und in Kombination mit Immuntherapie, zur symptomatischen Behandlung von Myasthenia gravis sowie des Eaton- Lambert Syndroms.
Obwohl die analgetische Wirkung des Galanthamins zu gering ist um von therapeutischer Signifikanz zu sein, kann es bei lokaler oder systemi¬ scher Anwendung zur Wiederherstellung der normalen Reizleitung bei leichtem oder mittelschwerem Kompressiontrauma beitragen, vor allem bei Trigeminusneuralgie und Facialisparese sowie bei Zuständen nach Entfernung medullärer Tumore. Dies mag auf den inhibitorischen Effekt des Galanthamins auf die synaptische Acetylcholinesterase, oder aber auf einen anderen, noch nicht näher charakterisierten Mechanismus zurückzuführen sein.
In Pilotstudien hat sich die über bis zu 50 Tagen erstreckende lokale Infiltration oder subkutane Injektion von 1-5 mg Galanthamin HBr pro Tag, mit oder ohne unterstützender oraler Gabe von 10-30 mg derselben Substanz pro Tag, als wirkungsvoll erwiesen. Ein derartiger Behand¬ lungszyklus kann bei Bedarf nach einer Pause von 30-50 Tagen wieder¬ holt werden.
Galanthamin eignet sich zur Behandlung des Nervenkompressionstraumas, und unterstützt die Wiederherstellung der normalen Nervenfunktion nach chirurgischer Dekompression.
Galanthamin oder ein Säureadditionssalz desselben kann in jeder ge¬ eigneten chemischen oder physikalischen Form verabreicht werden.
Beispielsweise kann es als das Hydrobromid, Hydrochlorid, Methylsulfat oder Methiodid verabreicht werden.
Galanthamin oder seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können Patienten oral oder durch subkutane oder intravenöse Injektion oder intracerebroventrikulär mittels eines implantierten Behälters verabreicht werden.
Es kann notwendig sein, mit niedrigeren Dosen zu beginnen, als sie letztlich wirksam sind.
Typische Dosierungsraten bei Verabreichung von Galanthamin bzw. dessen Säureadditionssalzen hängen von der Natur der verwendeten Verbindung und vom Zustand des Patienten ab. So liegen zur Behandlung mit Galant¬ hamin selbst oder mit Galanthaminhydrobromid typische Dosierungsraten im Bereich von 0,2 bis 1,0 mg pro Tag und Kilogramm Körpermasse in Abhängigkeit vom Alter, physischem Zustand und sonstiger Medikation des Patienten.
Die folgenden spezifischen Formulierungen können bei der Behandlung von Trisomie 21 Anwendung finden:
Tabletten oder Kapseln enthaltend 5 oder 10 mg Galanthamin Parenterale Lösung enthaltend 1 mg/ml Galanthamin.
Flüssige Formulierung zur oralen Verabreichung, in einer Konzentration von 1 oder 5 mg/ml Galanthamin/ml.
Die folgenden spezifischen Formulierungen können bei der Behandlung des Glaukoms Anwendung finden:
Ophtalmische wäßrige Lösung, 0,5% bzw. 1,0%
Ophtalmische Emulsion
Beutel oder vergleichbares Hilfsmittel mit semipermeabler Membran zur verzögerten Wirkstoffreigäbe, zum Einsetzen in den Tränensack
Die folgenden spezifischen Formulierungen können bei der Behandlung des Myasthenia gravis und des Eaton-Lambert Syndroms Anwendung finden:
Filmtablette, 5mg und 10mg Trinklösung, 1 mg/ml Parenterale Lösung, 1 mg/ml Opthalmische Lösung, 0,5% und 1,0%
Die folgenden spezifischen Formulierungen können bei der Behandlung des Nervenkompressionstraumas Anwendung finden:
Filmtablette, 5mg und 10mg Trinklösung, 1 mg/ml Parenterale Lösung, 1 mg/ml

Claims

Patentansprüche:
1. Verwendung von Galanthamin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hievon, zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung von Trisomie 21 oder verwandter Trisomie-Syn- drome, für die Behandlung des Glaukoms, für die Behandlung der Myasthenia gravis sowie des Eaton-Lambert Syndroms und verwandter neuromuskulärer Autoimmunkrankheiten und/oder für die Behandlung des Nervenkompressionstraumas.
2. Verwendung von Galanthaminhydrobromid zum Herstellen eines Arz¬ neimittels für die Behandlung von Trisomie 21 oder verwandter Trisomie-Syndrome, für die Behandlung des Glaukoms, für die Be¬ handlung der Myasthenia gravis sowie verwandter neuromuskulärer Autoimmunkrankheiten und/oder für die Behandlung des Nervenkom¬ pressionstraumas.
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