DE3855113T2 - Verwendung von Buspiron zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur Behandlung der Alkoholsucht - Google Patents
Verwendung von Buspiron zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur Behandlung der AlkoholsuchtInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft die Verwendung der Pyrimidinverbindung 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl)-8- azaspiro[4,5]decan-7,9-dion oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Alkoholmißbrauch.
- Die erfindungsgemäße Pyrimidinverbindung besitzt folgende Strukturformel
- und ist als Buspiron bekannt. Das Hydrochloridsalz davon wird im Stand der Technik als MJ 9022-1 und als Buspironhydrochlorid bezeichnet. Die Benennung anderer Säureadditionssalze davon erfolgt durch Kombination von "Buspiron" mit dem geeigneten Wort, das die Säure, aus der es hergestellt wird, beschreibt, z. B. "Buspironhydrochlorid". Letzteres ist die in den Vereinigten Staaten anerkannte Bezeichnung (United States Adopted Name = USAN), siehe J. American Med. Assoc. 225, 520 (1973).
- Die Synthese der Verbindung und die Offenbarung ihrer psychotropen Eigenschaften sind in folgenden Patentschriften und Publikationen beschrieben:
- 1. Y. H. Wu, et al., J. Med. Chem., 15, 477 (1972).
- 2. Y. H. Wu, et al., U.S.-Patent Nr. 3,717,634 (erteilt am 20. Februar 1973).
- 3. L. E. Allen et al., Arzneim. Forsch., 24, Nr. 6, 917- 922 (1974).
- 4. G. L. Sathananthan, et al., Current Therapeutic Research, 18/5, 701-705 (1975).
- 5. Y. H. Wu, et al., U.S.-Patent Nr. 3,976,776 (erteilt am 24. August 1976).
- Die folgenden Patentschriften offenbaren und beanspruchen weitere Verwendungen im Hinblick auf die pharmakologischen Effekte von Buspiron auf das Zentralnervensystem:
- 6. Die Verwendung von Buspironhydrochlorid als neues Antiangst-Mittel zur Behandlung neurotischer Patienten beschreiben G. P. Casten, et al. in dem US- Patent Nr. 4,182,763, erteilt am 9. Januar 1980.
- 7. Allen, et al. offenbaren die Verwendung von Buspiron zur Behandlung extrapyramidaler, motorischer Störungen in der U.S. 4,438,119, erteilt am 20. März 1984.
- 8. Die Verwendung von Buspiron bei sexueller Dysfunktion beschreiben Othmer et al. in der U.S. 4,640,921, erteilt am 3. Februar 1987.
- 9. Kurtz et al. beschreiben in der U.S. 4,634,703, erteilt am 6. Januar 1987, die Verwendung von Buspiron zur Behandlung panischer Störungen.
- Die erfindungsgemäße Verwendung, nämlich ein Verfahren zur Kontrolle und Linderung von Alkoholmißbrauch (Ethanolmißbrauch), wird durch keine der oben erwähnten Verwendungen in irgendeiner Weise nahegelegt.
- Während bekannt war, daß die strukturell unterschiedlichen Benzodiazepin-Anxiolytika die Wirkungen von Alkohol verstärken und bei manchen Patienten erfolgreich als Alkoholersatz dienen, interagiert Buspiron im Gegensatz dazu nicht mit Alkohol (siehe: Mattila, et al., J. Clin. Psychiatry, 43:12 (2. Teil), S. 56-61 (1982); Seppala, et al., Clin. Pharmacol. Ther., 32:2, S. 201-207 (1982) und Erwin et al., J. Clin. Psychopharmacology 6:4, 199-209 (1986)). Darüber hinaus ruft Buspiron nicht die euphorische Stimmung hervor, die für andere bekannte, in klinischer Anwendung befindliche, anxiolytische Arzneimittel, wie die Benzodiazepine, typisch ist. Buspiron führt nicht zu physischer Abhängigkeit und besitzt darüber hinaus kein klinisch nachweisbares Mißbrauchspotential (siehe: Cole, et al., J. Clin. Psychiatry 43:12 (2. Teil); 5. 69-74 (1982); Griffith, et al., Am. J. Med. 80/38; 5. 30-35 (1986)). Buspiron wäre im Grunde genommen kein bloßer Alkoholersatz. In Journal of Studies on Alcohol, 47/4, 269-273 (1986) schlägt Meyer vor, Buspiron zur Behandlung persistierender. Angstzustände bei Alkoholikern nach dem Entzug unter Berücksichtigung der Tatsache zu erproben, daß Buspiron ein geringes Mißbrauchspotential besitzt und die Effekte von Alkohol nicht potenziert.
- Es ist dem Fachmann bekannt, daß bei den im Stand der Technik erwähnten Behandlungen zur Kontrolle von Alkoholmißbrauch entweder eine "Aversionstherapie", z. B. Behandlung mit Disulfiram (siehe: AMA Drug Evaluations: 4. Aufl., Kap. 14 "Drugs Used in Nonpsychotic Mental Disorders", S. 209-214 (1980) Amer. Med. Soc., Chicago, Ill.), oder ein "Ersatz", z. B. Verwendung von Benzodiazepin-Anxiolytika, zur Anwendung kommt. Die klinischen Ergebnisse dieser Behandlungen sind umstritten und stellen für die Mehrheit der chronisch alkoholabhängigen Patienten keine wirksame Behandlung dar.
- Disulfiram (Antabuse ) ist das einzige heute in den USA zugelassene Arzneimittel zur Behandlung chronischen Alkoholmißbrauchs. Es verursacht eine äußerst unangenehme Reaktion auf Alkoholaufnahme, bringt einer Person mit chronischem Alkoholmißbrauch jedoch ansonsten keinen weiteren Nutzen. Benzodiazepin-Anxiolytika werden zur akuten Alkoholentzugsbehandlung verwendet. Diese Agenzien sind jedoch nicht für eine endgültige Behandlung von Alkoholmißbrauch geeignet, da sie den Alkohol ohne weiteres ersetzen und in eine neue Abhängigkeit führen können. Man muß wissen, daß kein Wirkstoff verfügbar ist, mit dem man eine Störung wie den Alkoholmißbrauch tatsächlich per se behandeln kann. Es gibt derzeit in der Tat keine wirklich zufriedenstellende medikamentöse Behandlungsmethode für Alkoholmißbrauch.
- Es sei auch darauf hingewiesen, daß Alkoholmißbrauch eine Störung ist, an der viele Menschen leiden und für die man einen hohen Preis, nämlich körperlichen und seelischen Schmerz, bezahlt. Nach Schätzungen des National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism gibt es allein in den USA 10 Millionen Alkoholiker und Problemtrinker. Die Schätzungen für die ganze Welt belaufen sich auf ein Vielfaches davon.
- Es ist über Wirkstoffe berichtet worden, welche die Alkoholaufnahme sowohl im Tierversuch als auch beim Menschen verringern.
- So wurde berichtet, daß durch das Arzneimittel Fluoxetin die Alkoholaufnahme bei Ratten verringert wird (siehe Blinkerd, et al., pharmacologist, 27/3, 283 (1985)). Fluoxetin
- Vom Arzneimittel Zimelidin wird berichtet, daß es die Ethanolaufnahme bei Ratten und bei nicht depressiven Alkoholikern verringert, siehe Narangjo, et al., Clin. Pharmacol. and Therapeutic, 39/2, 215 (1986). Zimelidin
- Es ist ersichtlich, daß keine strukturelle Ähnlichkeit zwischen Buspiron und Fluoxetin, Zimelidin und der Benzodiazepin-Klasse von Verbindungen besteht.
- Zusammenfassend läßt sich sagen, daß der Stand der Technik, einschließlich der einzelnen, oben erwähnten Publikationen, in keiner Weise die Verwendung von Buspiron zur Behandlung von Alkoholmißbrauch nahelegt.
- Dievorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Buspiron zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Alkoholmißbrauch bei Patienten, welche diese Störung aufweisen. Im wesentlichen umfaßt die Erfindung die Verabreichung von Buspiron oder eines pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf. Die bevorzugte Dosierung zur Verwendung bei der erfindungsgemäßen oralen Verabreichung von Buspironhydrochlorid beträgt etwa 10 bis 80 mg pro Tag in unterteilten Dosen.
- Alkoholmißbrauch (Ethanolmißbrauch) ist eine Störung, die durch ständige, übermrßige oder zwanghafte Aufnahme alkoholischer Getränke gekennzeichnet ist, und man vermutet, daß diesem Verhalten eine komplexe chronische, psychologische und ernährungsmäßige Störung zugrundeliegt. Es gibt für diese Gruppe von Patienten derzeit keine als breit wirksam akzeptierte Behandlungsmethode. Die zur Anwendung kommenden Behandlungsmethoden fallen unter die Kategorien Psychotherapie und Psychopharmakologie. Die Psychotherapie umfaßt Beratung, Teilnahme an Selbsthilfegruppen, wie Anonyme Alkoholiker, und dergleichen. Die Anwendung pharmakologischer Mittel zur Behandlung von Alkoholmißbrauch umfaßt hauptsächlich die Verabreichung eines Gegenmittels gegen Ethanol, wie z. B. Disulfiram, welches bei Alkoholaufnahme Übelkeit, Hautrötung, usw., hervorruft, oder die Verabreichung eines Alkoholersatzes, z. B. der Benzodiazepine, die eine euphorische Stimmung hervorrufen, zur akuten Behandlung des Alkoholentzugssyndroms. Ein weiteres Problem im Zusammenhang mit den Benzodiazepinen besteht darin, daß sie so mit Alkohol interagieren, daß sie seine Wirkungen verstärken und damit den Zustand des Patienten bei gleichzeitiger Alkoholaufnahme verschlimmern. Dies führt zunächst zu einer viel größeren Beeinträchtigung der Fähigkeiten des Alkoholmißbrauchenden und zu einer Verstärkung der Intoxikations-Nebenwirkungen mit den zugehörigen Risiken.
- Es wurde nun gefunden, daß Buspiron zur Behandlung von Alkoholmißbrauch wirksam ist. Die Behandlung von Alkoholmißbrauch mit Buspiron umfaßt Perioden aktiven Trinkens, akuten Entzugs und langfristiger Betreuung von Personen mit Alkoholmißbrauch. Die Verabreichung von Buspiron führt zu einer wünschenswerten Verhaltensänderung und zur Linderung der mit Alkoholmißbrauch assoziierten psychogenen Symptomatologie. Die Verhaltensänderung umfaßt ein vermindertes Verlangen nach Alkohol und eine verbesserte soziale Funktionstüchtigkeit. Die üblicherweise meist mit Alkoholmißbrauch assoziierten psychogenen Symptome sind Angstzustände, Depressionen, verminderte Wahrnehmungsfähigkeit, Bewußtseinstrübung, Feindseligkeit und Gewalttätigkeit.
- Eine klinische Studie zur Verabreichung von Buspiron bei der Behandlung von Alkoholmißbrauch, die an einer Population stationär behandelter Patienten durchgeführt wurde, welche einen akuten Entzug durchmachten, hat seine Wirksamkeit und Sicherheit gezeigt. Ein bemerkenswerter Effekt war bei diesen Patienten eine "rasche Bewußtseinsaufklärung", die durch Buspiron induziert wurde. Diese Wirkung ist von keinem anderen Arzneimittel bekannt. Man vermutet, daß Bewußtseinstrübung und verminderte Wahrnehmungsfähigkeit bei den Patienten einen Rückfall zum Alkoholmißbrauch bewirken. Ebenso scheinen auch mit Alkoholmißbrauch assozuerte Angstzustände und Depressionen im Zusammenhang mit Rückfällen zu stehen. Aus diesen Überlegungen ergibt sich, daß eine langfristige Behandlung notwendig sein kann, um den Alkoholmißbrauch unter Kontrolle zu bekommen. Buspiron ist umso attraktiver für die langfristige Anwendung bei chronischen Fällen von Alkoholmißbrauch, als es keine physische Abhängigkeit bewirkt und kein Mißbrauchspotential besitzt. Die Wirksamkeit von Buspiron zur Linderung der mit Alkoholmißbrauch einhergehenden Symptome sowie die Veränderung des Verhaltens bezüglich Alkoholpräferenz und -konsum sind klinisch belegt.
- In einer Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie mit parallelen Gruppen teilte man 50 chronische Alkoholiker in 2 Gruppen zu jeweils 25 Patienten auf und verabreichte ihnen entweder Buspiron oder ein Placebo. Die Patienten dieser Studie erfüllten die DSM-III (American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3. Auflage. Washington, D.C. APA, 1980)-Kriterien für wenigstens 2 Jahre andauernden Alkoholmißbrauch. Jede Patientengruppe behandelte man 8 Wochen lang medikamentös - mit Buspiron oder Placebo - und wertete während der Studie ihre alkoholbedingten Verhaltensweisen und Symptome aus, wobei die Studie das Verlangen nach Alkohol, das Trinkverhalten, soziale Interaktionen, Angstzustände, Depressionen, das Kurzzeitgedächtnis und die globale Psychopathologie berücksichtigte. Diese Kriterien wurden mit üblichen psychometrischen Bewertungsinstrumenten und -skalen bewertet. Die mit Buspiron behandelte Gruppe zeigte eine statistisch signifikante Besserung im Vergleich zur Placebobehandlung, was soziale Interaktionen, globale Bewertungen und vermindertes Verlangen nach Alkohol, das Trinkverhalten, Angstzustände und Depressionen betrifft.
- Zusammenfassend läßt sich die vorliegende Erfindung folgendermaßen beschreiben. Buspiron, ein strukturell mit keinem derzeit zur Behandlung von Alkoholmißbrauch verwendeten Wirkstoff verwandter Wirkstoff, ist, wie gezeigt wurde, nicht nur bei Patienten, die einer Kurzzeitbehandlung zum Alkoholentzug unterzogen werden, sondern auch in einer 8- wöchigen, kontrollierten Studie mit chronisch alkoholabhängigen Patienten wirksam. Eine Behandlung mit Buspiron ist angezeigt zur Linderung der Symptomatologie von Alkoholmißbrauch: Krankheit, Angstzuständen, Depressionen, Bewußtseinstrübung, Feindseligkeit und Gewalttätigkeit, verminderter Wahrnehmungsfähigkeit und dergleichen; sowie zur Besserung der sozialen Interaktionen und des Trinkverhaltens des Patienten, einschließlich dem Verlangen nach und der Aufnahme von Alkohol.
- Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze von Buspiron und Verfahren zur pharmazeutischen Formulierung sind in den US- Patenten Nr. 3,717,634 und 3,976,776 von Wu et al., auf die hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird, beschrieben.
- Die erfindungsgemäße Verabreichung von Buspiron kann auf parenteralem, oralem oder rektalem Wege erfolgen. Die parenterale Verabreichung umfaßt die Injektion, z. B. intravenöse oder intramuskuläre Injektion; sowie jede andere parenterale Verabreichungsmöglichkeit. Der orale Weg wird jedoch bevorzugt, wobei der klinische Dosisbereich zur Linderung von Alkoholmißbrauch etwa derselbe ist oder im Vergleich zu demjenigen bei Angstzuständen etwas höher liegt, wobei er jedoch um einiges variieren kann. Im allgemeinen ist zu erwarten, daß die Menge an zu verabreichendem Buspiron bei weniger als etwa 100 mg pro Tag, im allgemeinen im Bereich von 20 mg bis 80 mg und vorzugsweise im Bereich von 30-60 mg pro Tag, liegt. Da die Dosis auf den jeweiligen Patienten zugeschnitten sein sollte, ist es allgemein üblich, mit einer Dosis von etwa 5 mg, zwei- bis dreimal täglich, zu beginnen und die Dosis dann alle zwei oder drei Tage bei jeder Gabe um 5 mg zu erhöhen, bis die erwünschte Reaktion zu beobachten ist oder bis bei dem Patienten Nebenwirkungen auftreten. In manchen Fällen kann eine einzige Tagesdosis angewendet werden.
Claims (16)
1. Verwendung von Buspiron oder eines pharmazeutisch
verträglichen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung
eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von
Alkoholmißbrauch, umfassend eine Modifikation des
alkoholmißbräuchlichen Verhaltens und eine Linderung der
mit dem Alkoholmißbrauch verbundenen psychogenen
Symptomatik.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Modifikation des
alkoholmißbräuchlichen Verhaltens, wobei das veränderte
Verhalten ein geringeres Verlangen nach Alkohol, eine
verringerte Alkoholeinnahme und eine verbesserte soziale
Funktionstüchtigkeit umfaßt.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Linderung der mit dem
Akoholmißbrauch verbundenen psychogenen Symptomatik, wobei
die Symptomatik Krankheit, Angstzustände, Depressionen,
Bewußtseinstrübung, Feindseligkeit und Gewalt und
verminderte Wahrnehmungsfähigkeit umfaßt.
4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei man
Buspironhydrochlorid einsetzt und das pharmazeutische
Mittel zur oralen Verabreichung formuliert ist.
5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei eine tägliche Dosis von
ungefähr 10 bis 80 mg eingesetzt wird.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die tägliche Dosis
unterteilt ist und b.i.d. gegeben wird.
7. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die tägliche Dosis
unterteilt ist und b.i.d. gegeben wird.
8. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei das modifizierte
Verhalten ein verringertes Verlangen nach Alkohol ist.
9. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei das modifizierte
Verhalten in einer verringerten Aufnahme an Alkohol
besteht.
10. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei das modifizierte
Verhalten eine verbesserte soziale Funktionstüchtigkeit
ist.
11. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei es sich bei der
Symptomatik um Krankheit handelt.
12. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei es sich bei der
Symptomatik um Angstzustände handelt.
13. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei es sich bei der
Symptomatik um Depressionen handelt.
14. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei es sich bei der
Symptomatik um Bewußtseinstrübung handelt.
15. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei es sich bei der
Symptomatik um Feindseligkeit und Gewalt handelt.
16. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei es sich bei der
Symptomatik um eine verminderte Wahrnehmungsfähigkeit
handelt.
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