DE60207442T2

DE60207442T2 - VERWENDUNG EINER KOMBINATIONSZUSAMMENSETZUNG BESTEHEND AUS PROPIONYL L-CARNITIN UND WEITEREn WIRKSTOFFEn ZUR BEHANDLUNG DER EREKTILEN DYSFUNKTION

Info

Publication number: DE60207442T2
Application number: DE60207442T
Authority: DE
Inventors: A. Koverech; A. Lenzi
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 2001-12-04
Filing date: 2002-12-04
Publication date: 2006-07-27
Anticipated expiration: 2022-12-05
Also published as: KR20050044594A; EP1450782B1; US20050080018A1; ITRM20010708A1; ES2250749T3; DK1450782T3; HUP0402062A3; US20120041005A1; HU229214B1; US20070117762A1; PL211211B1; DE60207442D1; JP2005511655A; JP4370169B2; SI1450782T1; WO2003047563A1; HUP0402062A2; KR100907938B1; ITRM20010708A0; MXPA04005269A

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Propionyl-L-carnitin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und einem oder mehreren Arzneimitteln, die für die Behandlung von erektiler Dysfunktion nützlich sind, worin die Arzneimittel aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Sildenafil, Apomorphin, Prostaglandin E1, Pentolamin und Papaverin zur Behandlung von erektiler Dysfunktion.
Die erektile Dysfunktion (E.D.) ist ein Syndrom, gekennzeichnet durch eine persistente Unfähigkeit, eine Peniserektion für eine Zeit zu erhalten oder aufrechtzuerhalten, die für den Sexualverkehr ausreichend ist.
Die gegenwärtige Kenntnis zeigt an, daß die Relaxation der glatten Muskulatur des Corpus cavernosum, die für die Erektion notwendig ist, aufgrund eines nicht-adrenergischen, nicht-cholinergischen Mechanisnmus erfolgt, mediiert durch Stickoxid (ON), worin Prostaglandin (PG) involviert ist (Medicina Pratica, 2000; 12–16).
Die Relaxation der glatten Muskulatur des Corpus cavernosum und die Peniserektion hängen von einem feinen Gleichgewicht zwischen den Wirkungen des Vasokonstriktors und vasodilatorischen Faktoren ab.
Um den Penis zur Erektion zu bringen, ist es notwendig, daß die Relaxation der glatten Muskulatur des Corpus cavernosum einen bestimmten minimalen Wert übersteigt [Cardiovasc. Drugs Ther. 1991; 5 Supp (1): 77–83].
Es wurde gezeigt, daß der grundlegende Mangel bei Patienten, die an (E.D.) leiden, unabhängig von der Ätiologie, ein Ungleichgewicht zwischen der Kontraktion und der Fähigkeit der Relaxation der glatten Muskulatur von Corpus cavernosum sein kann.
Wenn der Grundtonus der glatten Muskulatur vom Corpus cavernosum zu hoch ist, kann der maximale Relaxationswert nicht ausreichend sein, um einen hämatischen Fluß zu erlauben, der für eine normale Erektion ausreichend ist.
Wenn ein minimaler Wert der Relaxation der glatten Muskulatur nicht erreicht oder aufrechterhalten wird, wird die Resistenz des venösen Abflusses aufgrund des intracavernösen hämatischen Drucks und die anschließende Kompression der Venen für eine normale Erektion unzureichend.
Bei Patienten, die an Diabetes mellitus leiden, ist der Beginn einer autonomen Neuropathie der Hauptgrund des Verlustes der cholinergischen Aktivierung während des erektilen Prozesses mit anschließender Reduktion von ON und der Prostaglandinfreisetzung, weiterhin kann eine verminderte Funktion der noradrenergischen Nervenendung entstehen, was zu einer Verminderung der vasodilatorischen Neurotransmittergehalte wie vasoaktive intestinale Peptide (VIP) führt.
Tatsächlich wird die Rolle der autonomen Aktivierung erkannt, die mit einer sexuellen Anregung verbunden ist, was zur Freisetzung von Stickoxid (ON) und Prostaglandin (PGI₂) führt, was durch das Endothelium des cavernösen Gewebes des Penis als Antwort auf eine cholinergische Aktivierung entfaltet wird (Fed. Proc. 1982; 41, 2858-62).
ON und PG aktivieren einen zweiten Messenger, das cGMP (cyclische Guanosinmonophosphat), das eine relaxierende Wirkung des glatten Muskels im Trabecules des cavernösen Gewebes mediiert, wodurch der hämatische Fluß ermöglicht wird, um den Sinus zu füllen, und führt zur Penisanschwellung.
Das exakt Gegenteilige tritt unter der Wirkung der Adrenalinaktivität durch die (α₁)-adrenergischen Nervenendungen auf.
Insbesondere bei der Studie von E.D. bei Diabetes mellitus wurde bewiesen, daß eine Endothelialbeeinträchtigung für die verminderte "Relaxation" der trabekulären glatten Muskulatur des Corpus cavernosum verantwortlich ist, die unter normalen Umständen durch ON mediiert wird und dies ist die Basis der organischen Impotenz.
Es wurde bewiesen, daß etwa 90% an Patienten, die an Diabetes mellitus vom Typ II leiden, ein E.D. zeigen [Diabetologia 2001, Okt. 44 (10), 1296–1301].
Frühere Verwendungen von Alkanoyl-L-carnitinen sind bereits bekannt.
In US 5,811,457 ist die Verwendung von Propionyl-L-carnitin zur Behandlung von chronischer obliteranten Arteriopathie beschrieben.
In US 6,063,820 ist die Verwendung von Alkanoyl-L-carnitinen zur Herstellung einer therapeutischen Nährstoffzusammensetzung für Individuen beschrieben, die an Diabetes mellitus leiden.
In WO 99/06039 ist die Verwendung von L-Carnitin oder einem Alkanoyl-L-carnitin in Kombination mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, die für die Vorbeugung und Behandlung von Pathologien aufgrund eines geänderten Lipidmetabolismus und einer höheren Plättchenaggregation nützlich sind, beschrieben.
In WO 0126666 ist eine Zusammensetzung beschrieben, die für die Vorbeugung und/oder Behandlung von Kreislaufstörungen beim peripheren und zerebralen Niveau geeignet ist, umfassend als charakterisierende aktive Bestandteile: (a) ein Carnitin, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetyl-L-carnitin und Propionyl-L-carnitin oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder Mischungen davon; und (b) einen Extrakt von Ginkgo biloba.
In WO 9903364 ist eine Nährstoffzusammensetzung für Subjekte im entkräfteten Zustand als Ergebnis des Streß beschrieben, umfassend eine Kombination von (a) L-Carnitin oder einem Alkanoyl-L-carnitin oder eines der pharmakologisch akzeptablen Salze davon; (b) einer Mischung aus natürlichen Pflanzenextrakten (z.B. Yohimbine und Guayana); (c) Sojalecithin und (d) Äpfelsäure.
In Acta. Urol. Ital. 1996, 10(3), 185–187 wird berichtet, daß Diabetiker, die mit Acetyl-L-carnitin behandelt werden, eine signifikante Verbesserung der Dorsalnerv-Somatosensorieleitung zeigen.
Weitere Patente und Veröffentlichungen beschreiben die Verwendung von Alkanoyl-L-carnitinen für therapeutische Verwendungen, aber keine dieser Veröffentlichungen beschreibt oder legt nahe die Verwendung eines Alkanoyl-L-carnitins allein oder in Kombination mit anderen Verbindungen zur Behandlung der erektilen Dysfunktion.
Verbindungen, die zur Behandlung von erektiler Dysfunktion nützlich sind, sind bereits bekannt. Beispielsweise wird in Urol. Nephrol. 2001; 32(3), 403–7 die Verwendung von Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion beschrieben.
In Diabetologia 2001, Okt. 44 (10), 1296–1301 wird die Verwendung von Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Patienten beschrieben, die an Diabetes mellitus vom Typ II leiden.
In Salute Europa vom 6.11.2001 wurden die ersten Daten (veröffentlicht in British Journal of Urology) bezüglich eines italienischen und europäischen klinischen Tests unter Verwendung von sublingualem Apomorphin zur Behandlung von erektiler Dysfunktion beschrieben.
Weitere Veröffentlichungen beschreiben die Verwendung von Verbindungen, die zur Behandlung von erektiler Dysfunktion nützlich sind, aber keine von diesen beschreibt oder legt nahe die Verwendung dieser Verbindungen in Kombination Propionyl-L-carnitin zur Behandlung dieser Pathologie.
Bekannte Verbindungen, die zur Behandlung von E.D. nützlich sind, sind nicht ohne Nachteil.
Beispielsweise wird in Eur. Urol. 2001 Aug.; 40 (2): 176–80 beschrieben, daß nicht alle Patienten auf die Behandlung mit Sildenafil antworten.
In Diabetologia 2001 Oct; 44 (10): 1296–301 wird angegeben, daß nicht alle diabetischen Patienten auf die Behandlung mit Sildenafil antworten.
In Salute Europa von 6.11.2001 wird angegeben, daß nicht alle durch E.D. beeinträchtigten Patienten, die mit Apomorphin behandelt werden, auf diese Behandlung ansprechen.
In Hosp. Med. 1998 Oct.; 56(10): 777 und in Br. J. Urol. 1996 Oct; 78(4): 628–31 wird berichtet, daß die Verabreichung von Prostaglandin E1 bzw. Papaverin intracavernös durchgeführt wird, und es ist gut bekannt, wie problematisch diese Verabreichungsroute ist.
Das Bedürfnis für neue Arzneimittel, die für die Behandlung von erektiler Dysfunktion nützlich sind, die nicht die Nachteile der bekannten Arzneimittel aufweisen, ist daher stark.
Es wurde nun festgestellt, daß die Kombination von Propionyl-L-carnitin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und einem oder mehreren Arzneimitteln, die für die Behandlung von erektiler Dysfunktion nützlich sind, wobei die Arzneimittel ausgewählt werden aus der Gruppe bestehen aus Sildenafil, Apomorphin, Prostaglandin E1, Pentolamin und Papaverin nützliche Mittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion sind.
Mit pharmakologisch akzeptablen Salzen von Propionyl-L-carnitin ist irgendein Salz des zuletzt genannten mit einer Säure gemeint, die keine unerwünschten toxischen oder Nebenwirkungen verursacht.
Diese Säuren sind dem Pharmakologen und dem Experten auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt.
Nicht-beschränkende Beispiele von pharmakologisch akzeptablen Salzen von Propionyl-L-carnitinen sind Chlorid, Bromid, Orotat, saures Aspartat, saures Citrat, Magnesiumcitrat, saures Phosphat, Fumarat und saures Fumarat, Magnesiumfumarat, Lactat, Maleat, saures Maleat, Mucat, saures Oxalat, Pamoat, saures Pamoat, saures Sulfat, Glucosephosphat, Tartrat, saures Tartrat, Magnesiumtartrat, 2-Aminoethansulfonat, Magnesium-2-aminoethansulfonat, Cholintartrat und Trichloracetat.
Nicht-beschränkende Beispiele von Alkanoyl-L-carnitinen sind Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl- und Isovaleryl-L-carnitin.
Vorläufige experimentelle Daten, die die Verwendung von Propionyl-Lcarnitin betreffen, haben gezeigt, daß diese Verbindung zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei diabetischen oder nicht-diabetischen Patienten, die zuvor nicht Sildenafil behandelt wurden, nützlich sind.
Auf dem medizinischen Gebiet ist es bekannt, daß spezifische Arzneimittel zur Behandlung von E.D., die erwiesenermaßen (wenn sie alleine verwendet werden) bei einer besonderen Gruppe an Patienten, die solche Arzneimittel benötigen, nicht aktiv sind, aktiv werden, wenn sie mit diesen kombiniert werden (Br. J. Urol. 1996 Mai; 77(5): 736–9).
Die folgenden experimentellen Daten zeigen, daß die Verbindungen dieser Erfindung zur Verwendung in Kombination mit weiteren Arzneimitteln, die zur Behandlung von E.D. nützlich sind, geeignet sind.
Gemäß dieser Erfindung ist mit nützlichen Arzneimitteln irgendein Arzneimittel gemeint, das für die Behandlung von E.D. nützlich ist.
Es ist daher ein Ziel dieser Erfindung, die Kombination eines Propionyl-L-carnitin mit einem oder mehreren Arzneimitteln anzugeben, die für die Behandlung von erektiler Dysfunktion nützlich sind.
Ein weiteres Ziel dieser Erfindung sind pharmazeutischen Zusammensetzungen, umfassend als aktiven Bestandteil Propionyl-L-carnitin in Kombination mit einem oder mehreren dieser nützlichen Arzneimittel und zumindest einem Exzipienten und/oder Verdünnungsmittel, die pharmazeutisch akzeptabel sind, wobei die nützlichen Arzneimittel Sildenafil, Apomorphin, Prostaglandin E1, Pentolamin und Papaverin sind.
Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist die Verwendung von Propionyl-L-carnitin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon in Kombinationen mit einem oder mehreren der nützlichen Arzneimittel zur Herstellung einer Medizin zur Behandlung von erektiler Dysfunktion.
Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist die Verwendung eines Propionyl-L-carnitins in Kombination mit einem oder mehreren der nützlichen Arzneimittel zur Erzeugung einer Medizin zur Behandlung von erektiler Dysfunktion bei Patienten, die durch Diabetes mellitus beeinträchtigt sind.
Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist die Verwendung von Propionyl-L-carnitin in Kombination mit einem oder mehreren der nützlichen Arzneimittel zur Erzeugung einer Medizin zur Behandlung von erektiler Dysfunktion, wobei die Patienten auf die Behandlung mit den nützlichen Arzneimitteln nicht ansprechen.
Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist die Verwendung von Propionyl-L-carnitin in Kombination mit einem oder mehreren der nützlichen Arzneimittel zur Herstellung einer Medizin zur Behandlung von erektiler Dysfunktion bei Patienten, die an Diabetes mellitus leiden, worin die Patienten auf die Behandlung mit den nützlichen Arzneimitteln nicht ansprechen.
Das Propionyl-L-carnitin und die nützlichen Arzneimittel, die oben erwähnt sind, können für eine gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder getrennte Verabreichung hergestellt werden.
Obwohl die tägliche Dosis entsprechend der Beurteilung des hauptsächlich behandelnden Arztes, vom Gewicht des Patienten, dem Alter und dem Allgemeinzustand abhängt, ist es im allgemeinen ratsam, 0,5 bis 4 g pro Tag Propionyl-L-carnitin oder eine stöchiometrisch äquivalente Menge von einem seiner pharmakologisch akzeptablen Salze zu verabreichen. 1 bis 2 g/Tag sind bevorzugt.
Größere Dosen können verabreicht werden angesichts der Tatsache, daß Propionyl-L-carnitine im wesentlichen keine Toxizität aufweisen.
Auch die Verabreichungsroute der beiden aktiven Bestandteile hängt von der Beurteilung des hauptsächlich behandelnden Arztes, dem Gewicht des Patienten, dem Alter und dem Allgemeinzustand ab, es ist im allgemeinen ratsam, Propionyl-L-carnitin täglich und das kombinierte nützliche Arzneimittel zweimal wöchentlich zu verabreichen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Bei diesem Versuch wurden 24 Diabetiker, die an E.D. leiden, die nicht auf die Behandlung mit Sildenafil alleine ansprechen, eingesetzt.
2 g/Tag (1 g Tablette zweimal täglich) Propionyl-L-carnitin wurden täglich oral den Patienten verabreicht und 50 mg Sildenafil oral zweimal die Woche.
Nach 3 und 6 Monaten vom Beginn der Behandlung wurden Kontrollen durchgeführt, wobei die dynamische Farbdopplerultrasonographie angewandt werde, diese Kontrollen zeigten eine Verbesserung des arteriellen Flusses, was mit einer zufriedenstellenden klinischen Antwort, die mit IIEF (Urology 1997 Jun.; 49(6): 822–30) übereinstimmte, und zwar bei 60% der behandelten Patienten.
Beispiel 2
Bei diesem Versuch wurden 30 Diabetiker, die an E.D. litten, die nicht auf die Behandlung mit Sildenafil alleine antworteten, ausgewählt.
2 g/Tag (1 g Tablette zweimal täglich) Propionyl-L-carnitin wurden oral den Patienten täglich verabreicht, und 50 mg Sildenafil wurden zweimal die Woche oral verabreicht.
Nach 3 und 6 Monaten von Beginn der Behandlung wurden Kontrollen durchgeführt, wobei die dynamische Farbdopplerultrasonographie verwendet wurde, diese Kontrollen zeigten eine Verbesserung des arteriellen Flusses bei 60% der behandelten Patienten, was mit einer zufriedenstellenden klinischen Antwort übereinstimmte, die mit IIEF ausgewertet wurde.

Claims

Kombinationszusammensetzung, umfassend als aktive Bestandteile Propionyl-L-carnitin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und ein oder mehrere Arzneimittel, die zur Behandlung von erektiler Dysfunktion nützlich sind, wobei die Arzneimittel ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Sildenafil, Apomorphin, Prostaglandin E1, Pentolamin und Papaverin.
Kombination von Anspruch 1, worin das pharmazeutisch akzeptable Salz von Propionyl-L-carnitin ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlorid, Bromid, Orotat, saurem Aspartat, saurem Citrat, Magnesiumcitrat, saurem Phosphat, Fumarat und saurem Fumarat, Magnesiumfumarat, Lactat, Maleat, saurem Maleat, Mucat, saurem Oxalat, Pamoat, saurem Pamoat, saurem Sulfat, Glucosephosphat, Tartrat, saurem Tartrat, Magnesiumtartrat, 2-Aminoethansulfonat, Magnesium-2-aminoethansulfonat, Cholintartrat und Trichloracetat.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend als aktiven Bestandteil die Kombination nach Anspruch 1 oder 2 und zumindest einen Exzipienten und/oder Verdünnungsmittel, die pharmazeutisch akzeptabel sind.
Verwendung der Kombination nach Anspruch 1 oder 2, zur Erzeugung einer Medizin zur Behandlung von erektiler Dysfunktion.
Verwendung der Kombination nach Anspruch 1 oder 2, zur Erzeugung einer Medizin zur Behandlung von erektiler Dysfunktion bei Patienten, die bei an Diabetes mellitus leiden.
Verwendung der Kombination nach Anspruch 1 oder 2, zur Herstellung einer Medizin zur Behandlung von erektiler Dysfunktion bei Patienten, die nicht auf die Behandlung mit den Arzneimitteln, die für die Behandlung von erektiler Dysfunktion nützlich sind, ansprechen.
Verwendung der Kombination nach Anspruch 1 oder 2, zur Herstellung einer Medizin zur Behandlung von erektiler Dysfunktion bei diabetischen Patienten, die nicht auf die Behandlung mit den Arzneimitteln ansprechen, die für die Behandlung von erektiler Dysfunktion nützlich sind.