WO1997003088A1

WO1997003088A1 - Derives triterpenes et medicament pour les maladies du foie

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Publication number: WO1997003088A1
Application number: PCT/JP1996/001891
Authority: WO
Inventors: Kazue Sasaki; Nobuto Minowa; Shoji Nishiyama; Hiroyuki Kuzuhara
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1995-07-07
Filing date: 1996-07-08
Publication date: 1997-01-30
Anticipated expiration: 1998-01-07
Also published as: CN1190405A; JP3279574B2; RU2182154C2; CN1220698C; CA2226346A1; KR100311337B1; EP0879824B1; EP0879824A4; HK1018067A1; EP0879824A1; KR19990028754A; ES2218594T3; DE69632344T2; DK0879824T3; CA2226346C; TW448182B; DE69632344D1; US6306862B1

Description

明 TO トリテルペン誘導体および肝疾患治療剤

[発明の背景]

発明の分野

本発明は、肝治として利用可能なトリテルペン誘導体に関する。

背景技術

肝臓は解毒、各種の代謝、物質の貯蔵など生体の生命維持に必要な種々の機能を有する重要な臓器である。し力、し、ウィルス、薬物、アルコールなど種々の原因により急性的ある L、は慢性的に障害を受けることがある。これらはウィルス性肝炎、薬物性肝障害、アルコール性肝障害、脂肪肝、さらに肝硬変や肝癌などの疾病を引き起こす。

従来、このような肝臓患の治療としては食事療法、安静療法の他、グリチルリチン製剤、副腎皮質ステロイド、インタ一フヱロン等力く用いられている。しかしこれら力肝疾患治療に充分な効果をあげているとは言えない。さらに、グリチルリチン製剤やインタ一フエロンは静脈内投与であるため長期投与には適さな L、。更に、インターフェロンおよびステロイド剤はその副作用が問題となっている。

トリテルペン誘導体の一部は抗補体活性および血小板凝集抑制作用を示し、免疫疾患および血栓症の予防薬および治療薬として知られている（特開昭 61一 85344号公報）。さらに、トリテルペン誘導体は、特開昭 61— 37749 号ヽ Che m. Pharm. Bull., 36, 153 (1988)、 Chem, Pharm. Bull., 24, 121 (1976) 、 Chem. Pharm. Bu 11. , 30， 2294 (1982)、 Chem. Pharm. Bull., 33, 4267 (1985) 、

Chem. Pharm. Bull. Chem. Pharm. Bull., 31, 674 (1983)

Phy to chemistry 27, 3563 (1988)、 PI ant a Medica 46, 52 (1982) 、 J. Chem. Soc. , Chem. Comm. , 785 (1982) などに開示がなされている。

しかしながら、本発明者等の知る限りでは、トリテルペン誘¾#力く肝^ B治療剤として有用であることは知られていない。

^ 明の概要]

本発明者等は、今般、トリテルペン誘導体力《肝疾患の治療に有用であるとの知見を得た。また、本発明者等は、新規なトリテルペン誘導体の合成に成功した。本発明はかかる知見に基づくものである。

すなわち、本発明による肝疾患治■は、下記の" H¾§式（I) で表されるトリテルペン誘導体または^:上許容されるその塩を含んでなるものである。

[式中、

R¹ は水酸基、

Cj_₆ アルコキシ、

Cj_, アルキルカルボニルォキシ、または

置換されていてもよいァラルキルォキシを表し、

R² はじ卜ハアルキル、

-CH₂ OR⁵ (ここで、 R⁵ は、水素原子、 0_1-6 アルキル、置換されていてもよいァラルキル、またはアルキルカルボニルを表す）、ホルミル、

— COOR⁶ (ここで、 R⁶ は水素原子、または Ci_₆ アルキルを表す）または

CH₂ N (R⁷ ) R⁸ (ここで、 R⁷ および R⁸ は、同一または異なり、水素原子または〇 ₆ アルキルを表す）を表し、あるいは

R¹ および R² は互いに結合して、一 0— CR⁹ (R¹⁰) -0CH₂ 一 (ここで、 R⁹ および R^1Qは同一または異なり、水素原子、 C^, アルキル、またはァリールを表す）を表し、

R³ および R⁴ は、同一または異なり、

水素原子、

水酸基、

Cj_₆ アルキル、

ヒドロキシじ卜₆ アルキル、

ホルミル、

一 C00R¹¹ (ここで、 R¹¹は水素原子または C のアルキルを表す。）、または

-OR¹² (ここで、 R¹²はアルキル、置換されていてもよいァラルキル、じ卜₆ アルキルカルボニル、置換されていてもよいァリールカルボニル、 c _₆ アルケニル、 c_{n 6} アルケニルカルボニル、または置換されていてもよいァリールアルケニルカルボニルを表す）

を表し、あるいは

R³ および R⁴ は一緒になつてメチレン基を表し、

式中のニニ二は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合を表す場合は、 R⁴ は存在しない。 ]

また、本発明による新規トリテルペン誘導体は下記の式（11) で表される化合物または薬学上許容されるその塩である。

[式中、

R¹ は水酸基、

Cj_g アルコキシ、

Cj_₆ アルキルカルボニルォキシ、または

置換されていてもよいァラルキルォキシを表し、

2 はアルキル、

-CH₂ OR⁵ (ここで、 R⁵ は、水素原子、 C_H アルキル、置換されていてもよいァラルキル、またはアルキルカルボニルを表す）、

ホルミル、

-COOR⁶ (ここで、 R⁶ は水素原子、または ₆ アルキルを表す）、または

CH₉ N (R⁷ ) R⁸ (ここで、 I および R。は、同一または異なり、水素原子または c^₆ アルキルを表す）を表し、あるいは

R¹ および R² は互いに結合して、一O— CR⁹ CR¹⁰) — 0CH₂ - (ここで、 R⁹ および 10は i+同f3一―または異なり、水素原子、 0_1-6 アルキル基、または置換されていてもよいァリーノレ基を表す）を表し、

R³ および R⁴ は、同一または異なり、

アルキル、

ヒドロキシ卜₆ アルキル、

ホルミル、

-COOR¹¹ (ここで、 R¹¹は水素原子またはアルキルを表す。）、または

-OR¹² (ここで、 R¹²は。卜アルキル、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいァリールカルボニル、 c₂_ アルケニル、 c₂_₆ ァルケニルカルボニル、または置換されていてもよいァリールアルケニルカルボ二ルを表す）

を表すか、あるいは

R³ および R⁴ は一緒になつてメチレン基を表し、

式中のは、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合を表す場合は、 R⁴ は存在せず、また、

R¹ および R² 力く互いに結合して一〇一 CR^J (R¹⁰) -OCH₂ 一（ここで、 R⁹ および R^1Dの何れかはァリールを表す）を表す場合、 R³ および R⁴ はそれぞれ、水素原子、水酸基、またはァラルキルォキシをさらに表すことができ、また、 R³ および R⁴ のいずれか一方がアルキル基を表す場合、他方は水酸基をさらに表すことができ、

また、 R² がー CH₂ OR⁵ を表す場合、 R³ および R⁴ は水素原子をさらに表すことができる。 ]

さらに、本発明によって提供される新規化合物は、前記式 (II) において、

R¹ が水酸基を表し、 R² がー COO— アルキルを表し、 R³ が水素原子を表し、 R⁴ が水酸基である化合物、 R¹ が Cj_₆ アルコキシを表し、 R² が一 CH₂ OHを表し、 R³ 力く水素原子を表し、 R⁴ が水酸基である化^)、

R¹ がァラルキルォキシを表し、 Ι ^ώ がホルミル、カルボキシル、一 COO— C_{_, アルキル、または一CH₂ OR⁵ (ここで、 R^a 力《水素原子、 Cj.g アルキルまたは C卜アルキルカルボニルを表す）を表し、 R³ が水素原子を表し、 R ⁴ が置換されていてもよぃァラルキルォキシである化合物、

R¹ 力く水酸基またはアルコキシを表し、 R² が置換されていてもよいァラルキルォキシメチルを表し、 R³ 力 <水素原子を表し、 R⁴ が置換されていてもよいァラルキルォキシである化^

である。

[¾明の具体的説明]

肝疾患治療剤 Z式（ I ) の化合物

前記"^式（I) で表される化合物およびその塩は、肝^ の治療に有用である。適応できる肝疾患としては、急性および慢性ウィルス性肝炎、自己免疫性肝炎、薬物性、中毒性、アルコール性、肝内胆汁うっ滞性、先天性代謝異常性の肝障害があげられる。ここで、「肝障害」とは肝臓の炎症性患を意味し、症状の進行によっては脂肪肝、肝硬変、肝細胞癌をも含む概念として用いることとする。具体的には、前記式（I) で表されるトリテルペン誘導体はアフラトキシン B_} (肝障害誘導物質）の存在下、共存させることにより培養ヒト肝癌細胞（H e pG2) の壊死を抑制する作用を有する。

本明細書において、基または基の一部としての「アルキル」とは、直鎖または分岐鎖状のいずれをも意味する。その具体例としては、メチル、ェチル、プロピル、 i s o—プロピル、 n—プチル、 i s o—プチル、 t一プチルなど力く挙げられる。また、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味するものとする。更に、基または基の一部としての「ァリール」とは好ましくはフヱニル、ナフチル、トリル、メトキシフエニルなどを意味するものとする。また、基または基の一部としての「ァラルキノレ」とは、好ましくはフエニル ^— ₄ アルキル、より好ましくはベンジル、フヱネチルなどを意味するものとする。また、「ァリール」または「ァラルキル」上の一 ·¾±の水素原子、好ましくは一または二個の水素原子は置換されていてもよく、置換基の具体例としては水酸基、 Cj_g アルコキシ（好ましくは ₄ アルコキシ、より好ましくはメトキシ）、ハロゲン原子、アミノ、ジメチルァミノ、ァセトキシ、メチレンジォキシ、ニトロが挙げられる。置換されたそれらの基の例としては、メトキシフヱニル、ヒドロキシフエニル、ジヒドロキシフエニル、およびジメトキシフエ二ルカ挙げられる。

式（I) において、 R¹ 力く表す C^, アルコキシは、好ましくは C^₄ アルコキシであり、より好ましくはメトキシ、エトキシである。その具体例としてはメトキシ、エトキシ、プロピルォキシ、プチルォキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシが挙げられる。 c^₆ アルキルカルボニルは、好ましくは c₁ アルキルカルボニルであり、その具体例としてはァセチル、プロピオニル、ブチリル、ぺンタノィル、へキサノィル等が挙げられる。また、 R¹ が表すァラルキルォキシは、好ましくはベンジルォキシ、フエネチルォキシ、メチルベンジルォキシ、ナフチルメチルォキシが挙げられる。

また、式（I) において、 R² が表す— CH₂ OR⁵ は、好ましくは — CH₂ OH、 -CH₂ 0-0_{_, アルキル、一 CH₂ 0- (フエニル ₄ ァルキル）、または一 CH₉ アルキルであり、より好ましくはは

ヒドロキシメチルである。また、 R² 力く表す一 C00R^b は好ましくは一 COO -C^g アルキルおよび CO OHである。

さらに、式（I) において、 R¹ およびは互いに結合して、一 0— CR⁹ (R¹⁰) -0CH₂ 一を形成してもよい。ここで、 R⁹ および R¹⁰は同一または異なり、水素原子、アルキル、またはァリールを表す。その好ましい例としては、 R⁹ および R¹⁽⁾がともに（^_₆ アルキル、好ましくはアルキル、より好ましくはメチル、ェチルを表す場合、または R および R^1Qの何れか一方が水素原子であり、他方がァリ一ル、好ましくはフェニル、トリル、キシリル、ビフエニル、ナフチル、アントリル、またはフエナントリル、である場合が挙げられる。

式（I) において、 R³ または R⁴ が表す Ci_₆ アルキルは、好ましくは 0_1-4 アルキル、より好ましくはメチル、ェチルである。また、および R^q 力表すヒドロキシじ卜アルキルは、好ましくはヒドロキシ c₁ アルキル、より好ましくはヒドロキシメチルである。

式（I) において、 R^d またはが表す一 COOR¹¹は、好ましくは— CO OHまたは— COO—じ卜₄ アルキルを表す。

更に式（I) において、 R³ または R⁴ が表す—OR¹²における R¹²は C^g アルキル、ァラルキル、アルキルカルボニル、ァリールカルボニル、 c₂_₆ アルケニル、 c₂_ アルケニルカルボニル、またはァリールアルケニルカルポニルを表す。ここで、 c₂_₆ アルケニルは好ましくはアルケニルであり、その具体例としてはビニル、プロぺニル、ァリル、ブテニル、 2—メチルプ口べニル、ペンテニル、へキセニルなどが挙げられる。また、ァラルキルの例としてはベンジル、フヱネチル、メチルベンジル、ナフチルメチル、フエニルプロピル等が挙げられる。アルキルカルボニルは好ましくは。ト₄ アルキル力ルポニルであり、その具体例としてはァセチル、プロピオニル、プチリル、ペンタノィル、へキサノィルなど力《挙げられる。また、ァリールカルボニルの好ましい例としてはベンゾィル基、ナフチルカルボニルなど力挙げられる。また、 c₂_₆ アルケニルは好ましくは、 c₂_₄ アルケニルカルボニルであり、その具体例としてはァクリロイル、ァリルカルボニル、ブテノィルなど力挙げられる。さらに、 c₂_₆ アルケニルカルボニルは好ましくは c₂_₄ アルケニルカルボニルである。ァリールアルケニルカルボニルの具体例としては、シンナモイル、フヱニルブテノィルなどか'挙げられる。

また、 R³ および R⁴ は" になってメチレン基を表していてもよい。

さらに、式（I) において一一一は、単結合または二合を表す。

また、式中の——が二合を表す場合は、好ましくは R¹ は水素原子を表し、 R 2^£ は一 CH₂ OHを表すか、または R¹ および R² は互いに結合して一 0 一 CR' (R¹⁰) -OCHo 一（ここで、 R⁹ および R¹⁰は前記と同義である）を表し、 R³ は水素原子を表す。

式（I)の化合物には、種々の異性体が存在するが、本発明はその異性体およびそれらの混合物のいずれをもを包含するものである。また、式（I)中の他の基に起因する異性体の存在も考えられるが、これらの異性体およびその混合物も本発明に包含されるものである。

本発明の好ましい態様によれば、好ましい化合物は下記の式（ I一 1)で表される立体配置を有するものである。

また、式（I)で表される化合物は、製薬学的に許容される塩基を作用させることにより容易に塩とすることができる。好ましい塩基としては、水酸化ナトリゥム、水酸化カリウム、 7酸化アルミニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、ならびにピぺラジン、モルホリン、ピペリジン、ェチルァミン、およびトリメチルァミン等の有;^基が挙げられる。本発明において式（I) で表される化^の好ましい群は、

R¹ が水酸基を表し、 R² がー CH₂ OR⁵ を表し、！^ が水素原子を表す化合であり、更に好ましくは R⁴ 力水酸基または一 OR ¹²を表す化合物!^ R¹ がじ卜アルコキシを表す化合物群、

R¹ が水酸基を表し、 R² 力くホルミルを表し、 R³ 力く水素原子を表し、 R⁴ が水酸基を表す化合物群、

R¹ が水酸基またはァラルキルォキシを表し、 R² がー COOR^Q を表し、 R³ が水素原子を表し、 R⁴ 力《水酸基または一 OR ¹²を表す化合^^

R¹ が水酸基、 Cj.g アルコキシまたはアルキルカルボ二ルォキシを表し、 1^ が— CH₂ OR⁵ 表し、 R。および R⁴ が水素原子を表す化合物群、

R¹ が水酸基を表し、が -Αί_— r C uH₂ O DR o^J を ^表主 Iし、 r R> が ₆ アルキルを表し、 R⁴ が水酸基を表す化合物^ および

R¹ が水酸基を表し、 R² が— CH。 OR⁵ 表し、 R が水素原子を表し、がヒドロキシ C卜アルキルまたはカルボキシルを表す化合物群

などが挙げられる。

式（I) の化合物は、化合物としてそのまま投与されることも可能である力、医薬組成物として提供されるのが好ましい。前記式 (I) の化合物またはその塩を有効成分とする肝疾患治,医薬組成物は、経口および非経口（例えは、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。

従って、本発明による肝疾患治,は、投与経路に応じた適当な剤形とされ、具体的には主として静注、筋注などの注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠などの経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤、水性座剤などの種々に調製することができる。これらの各種製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶 ^補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤などを用いて常法により製造することができる。使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、果糖、ブドウ糖、でん粉、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ゲイ酸マグネシゥム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、シ口ップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クェン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリゥ厶など力く挙げられる。

式（I ) で表される化合物の投与量は患者の年齢、体重、状態あるいは疾患の程度などにより異なるが、通常成人 1人、 1日当たりの投与量は 0. 1— 1 0 0 O m gであり、好ましくは 1— 1 0 O m gである。投与回数は 1日 1一 2回である。投与方法は経口投与および非経口投与のいづれであってもよい。

新規トリテルペン誘導体/式（H) の化合物

本発明の別の態様によれば、新規なトリテルペン誘導体が提供される。本発明による新規なトリテルペン誘導体は上記した式（1 1) で表される化合物である。式（1 1) において、 R ¹ 、 R ²、 R ³ 、および R⁴ 力く、上記の式（I ) の場合と同一の内容を表す場合には、その好ましい例は式（I ) について説明したものと同一であってよい。

また、式（1 1) の化合物にあっても種々の異性体が存在するが、本発明はその異性体およびそれらの混合物のいずれをもを包含するものである。また、式（Π) 中の他の基に起因する異性体の存在も考えられるが、これらの異性体およびその混合物も本発明に包含されるものである。

本発明の好ましい態様によれば、好ましい化合物は下記の式（Π— 1 ) で表さ 2 れる立体配置を有するものである <

また、式（II) で表される化合物は、製薬学的に許容される塩基を作用させることにより容易に塩とすることができる。好ましい塩基としては、式（I) について例示したものが挙げられる。

本発明の好ましい態様によれば、式（11) で表される化合物の好ましい群としては、

R¹ カ冰酸基を表し、 R² 力一 CH₂ OR⁵ を表し、 R³ 力水素原子を表す化合物群であり、特に力《水素原子を表し、 R⁴ が一 OR ¹²を表し、ここで R ¹² が〇卜₆ アルキル、ァラルキル、ァリールカルボニル、 C アルケニル、 c₂_ _g アルケニルカルボニル、またはァリールアルケニルカルボニルを表す化合物

R¹ および R² は互いに結合して、 —0— CR⁹ (R¹⁰) 一 0CH₂ —を表す化合物群であり、特に、 R⁹ および R^1Qがメチルを表し、 R³ が水素原子を表し、 R⁴ がー OR ¹²を表し、ここで R¹²がアルキル、ァラルキル、ァリール力ルポニル、 c₉_₆ アルケニル、 c₂_₆ アルケニルカルボニル、またはァリールァルケニルカルボニルを表す化合および R⁹ カ冰素原子を表し、 R¹¹¹がァリールである化合物群であり、さらに R³ および R⁴ 力 <水素原子を表すか、または R³ が水素原子を表し、 R^q が水酸基またはァラルキルォキシを表す化^^ R¹ 力水酸基またはァラルキルォキシ（好ましくはフエニル C^, アルキル）を表し、 R² がー CH, OR⁵ を表し、 R³ および R⁴ がともに水素原子である化^^

R¹ が水酸基、 0_1-6 アルコキシ、または C^, アルキルカルボニルォキシを表し、 R² が一 CH₂ OR⁵ (好ましくは R⁵ は水素原子、またはァラルキル、より好ましくはフエニル C^₄ アルキル）を表し、および R⁴ がともに水素原子である化合物 ϋ

R¹ が水酸基を表し、が一 CH_n OR⁵ (好ましくは R⁵ =H) を表し、 R⁶ がアルキルを表し、 R⁴ が水酸基を表す化合物群、

R ¹が水酸基を表し、 R ²がー CH ₂ OR ⁵ (好ましくは R ⁵ = H) 表し、 R ³が水素原子を表し、 R ⁴がヒドロキシ C_{} 6}アルキルまたは— COOR¹¹ (好ましくは R^U = H) を表す化合

R¹ が置換されていてもよいァラルキルォキシ（好ましくはフヱニル C^, ァルキルォキシ）を表し、 R² が一 CH₂ OR⁵ (ここで、 R⁵ は水素原子、

C_{ _ アルキル（好ましくは C^, アルキル）、またはアルキルカルボ二ル（好ましくは C^₄ アルキルカルボニル）を表す）を表し、 R³ および R^q 力く水素原子である化合物、

R¹ が水酸基を表し、 R² が一 CH₂ OR⁵ (ここで、 R⁵ は C アルキル (好ましくは Ci— ^jアルキル）または — ₆アルキルカルボニル（好ましくは C₁_₄ アルキルカルボニル）を表す）を表し、 R³ および R⁴ 力7_K素原子であるの化合物、

R ¹が水酸基、 C, _βアルコキシ（好ましくは ― ,アルコキシ）、または

Cj_n アルキルカルボニルォキシ（好ましくはアルキルカルボニルォキシ）を表し、 R² がー CH₂ OR⁵ (ここで、 R⁵ は置換されていてもよいァラルキル（好ましくはフヱニルじト₄ アルキル）を表す）を表し、 R³ および R⁴ が水素原子である化合物、

R¹ がアルコキシ（好ましくは Ci_₄ アルコキシ）または C アルキルカルボニルォキシ（好ましくはじ卜アルキルカルボニルォキシ）を表し、が一 CH₂ OHを表し、 R。および R⁴ 力《水素原子である化合物、

R ¹が水酸基を表し、がー CH ₂ OR ⁵ (好ましくは R ⁵ = H) 表し、 R° および R⁴ が-^になってメチレン基を表す化合！^ および

R¹ および R² 力く互いに結合して、一 0— CR⁹ (R¹⁰) -OCH₂ ― (好ましくは R^S =R¹⁽⁾ =メチル）を表し、 ——が二重結合を表す化合物群

が挙げられる。

さらに、本発明によって提供される新規化合物は、前記式（II) において、

R¹ が水酸基を表し、 R² が— COO— C卜 ₆ アルキル（好ましくは一 COO — アルキル）を表し、 R³ が水素原子を表し、 R^q カ冰酸基である化合物、

R¹ が C卜アルコキシ（好ましくは C卜，アルキル）を表し、 R² 力く -CH₂ OHを表し、 R³ が水素原子を表し、 R⁴ が水酸基である化合物、

R¹ がァラルキルォキシ（好ましくはフエニルじトアルキルォキシ）を表し、 R² がホルミル、カルボキシル、一 C00— ₆ アルキル（好ましくは

-COO-Cj., アルキル）、または一 CH₂ 0R^U (ここで、 R³ は水素原子、

Cj_₆ アルキル（好ましくは ₄ アルキル）、〇卜₆ アルキルカルボニル（好ましくは C^₄ アルキルカルボニルを表す）を表し、 R³ 力《水素原子を表し、 R がァラルキルォキシ（$?ましくはフエニルアルキルォキシ）である化

合物、

R¹ カ<水酸基またはアルコキシ）を表し、

R² がァラルキルォキシ（好ましくはフエニルじトアルキルォキシ）を表し、 R³ 力く 7素原子を表し、 R⁴ がァラルキルォキシ（好ましくはフエニル C₁ ァルキルォキシ）である化合物

である。

化合物の製造

上記の式（I) で表される化合物の一部は公知であり、公知の文献に記載の方法に従って製造することができる。

好ましい化合物の製造法を挙げれば次の通りである。なお、式（Π) の化合物は上記式 (I) の化合物に含まれることから、式（11) の化合物も下記に説明する製造法に従って製造することができる。

なお、以下の製造法において、反応に関与しない官能基は保護されているのが望ましいこと、さらにそのための保護基も公知のものを利用してよいことは当業者には明らかである。

方法 (A)

"^式（I) で示されるトリテルペン誘導体の中で下記の式（I a) で示される化合物（式中、 R^3aが ₆ アルキル基である）は下記のスキームの方法により製造することができる。

6

まず、工程（i) において、化合物 (III ) を酸化することにより化合物 (IV) を得る。ここで、利用可能な酸化剤としては例えばピリジニゥムクロメート、ピリジニゥムダイク口メート、二酸化マンガン、またはジメチルスルホキサイド (DMSO) 一オギザリルクロライド等の DM SO酸化試剤等が挙げられる。酸化剤は化合物 (III ) に対して 1—5当量の範囲で用いるの力望ましい。反応は反応に関与しない溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン（THF) ) 中で、ー78°C〜40°Cの範囲で^することができる。

工程（ii) において、式（IV) の化合物と、式（V) で表される化合物（ここで、 R^3aは、 Cj_₆ アルキル基を表し、 Mは金属を表し、 Xはハロゲンまたはリチウムを表し、 mは 1—4の整数、 nは 0— 3の整数を表す。）とを反応させることにより、式（la) の化合物を得る。反応は、反応に関与しない溶媒（例えば、 7 ジェチルエーテル、 THF、ベンゼン、トルエン、へキサン、ジメチルホルムァミド（DMF)、へキサメチルホスホラストリアミド、ジクロロメタン）中で、 — 78°C〜20°Cの範囲ですることができる。式（V) の化合物は、式（IV) の化合物に対して、 1〜3当量の範囲で用いるの力く望ましい。 Mで表される金属の好ましい例としては、リチウム、マグネシウム、スズ、亜鉛、ホウ素、ゲイ素、アルミニウム、銅が挙げられる。

上記スキームに従った反応において、式（111 ) において R¹ 力く水酸基を表し、 R² がヒドロキシメチルを表す化合物は、例えば CR⁹ R¹⁰ (OMe) ₉ と反応させて R¹ および R² に存在する水 ¾を保護した後、酸化されるの力、'好まいこの保護基は、加水分解に付すことによって脱保護することができる。加水分解反応は通常、塩酸、硫酸等の鉱酸、または BF₃ E t₂ 0等のルイス酸の存在下、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール（I PA)、 7 、ジクロロメタン、クロ口ホルム）中で、 0°C〜120°Cの範囲ので行うことができる。

方法 (B)

■Ηϊδ式（I) で示されるトリテルペン誘導体の中で下記の式（I b) で示される化合物は下記のスキームの方法により製造することができる。

8 式（VI) の化合物を適当な酸化剤で酸化することにより、式（I b) の化合物を製造することができる。ここで、利用可能な酸化剤としては、ピリジニゥムク口メート、ピリジニゥムダイク口メート、二匕マンガン、あるいはジメチルスルホキサイド（DMSO) —オギザリルクロライド等の DM SO酸化試剤等が挙げられる。酸化剤は化合物 (VI) に対して 1一 5当量の範囲で用いるの力く望ましい。反応は、反応に関与しない溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF) ) 中において、一 78°C〜 40°Cの範囲の温度ですることができる。

方法（C)

"^式 (I) で示されるトリテルペン誘導体の中で下記の式（I c) の化合物は、前記式（l b) の化合物を酸化することによって、製造することができる。

反応は、反応に関与しない溶媒（例えば、 DMF、 t e r t—ブタノール、了セトン、水）中で、酸化剤（例えば、ピリジニゥムダイク口メート、 J one s 試薬、過マンガン酸力リゥム、亜塩素酸ナトリゥム）の存在下、 0。C〜60°Cの範囲の温度で実施される。酸化剤は式（l b) の化合物に対し、通常：！〜 30当量の範囲で用いられるの力好ましい。

方法 (D)

また、 ·Η¾式 (I) で示されるトリテルペン誘導体中で式（I d) の化合物は、 9 下記の方法により製造することができる <

(D)

工程（i) において、前記の式（IV) の化合物を、メチレン化剤（例えば、 Ph₃ P = CH₂、 Tebb e試薬、 Ny s t e d試薬）と反応させることにより式 (VII) の化合物を製造する。メチレン化試剤は、式（IV) の化合物に対し 1 〜10等量の範囲で用いられるの力望ましい。反応は、反応に関与しない溶媒 (例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジェチルエーテル、 THF、 DMF、 DMSO) 中において、 — 78°C〜40°Cの範囲の温度で実施される。また、この反応系に例えば、四塩化チタン等のルイス酸を加え、反応の進行を促進させてもよい。

次に、工程（ii) において、化合物（VII ) を、触媒存在下、接触還元することにより、式（I d) の化合物を得ることができる。反応は、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、エタノール、 THF、ジォキサン、ジクロロメ夕ン、クロ口ホルム、水）中において、通常 1〜 4気圧の水素棼囲気下、室温において実施することができる。触媒としては、例えばパラジウム素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素を、 0. 1〜0. 6当量用いる。

方法 (E)

また、一般式（I) で示されるトリテルペン誘導体中で式（I e) の化合物 (式中、 R⁴ 力ホルミルである）は、下記の方法により製造することができる。

(ϋ)

2

工程（i) において、前記の式（IV) の化合物を、前言法（D) に準じてメチレン化する。

続いて工程 (i i) において、式（IV) の化合物と、ハイドロボレーシヨン反応の^を反応させ、次いで酸化することにより式（IX) の化合物を得る。ハイドロボレーシヨン試剤としては、例えば BH₃ — THF、テキシルボラン、 9一ボラビシクロ（3, 3, 1) ノナンなど力、'挙げられる。この反応試剤は、式（IV) の化合物に対して、 1〜10当量の範囲で用いられるの力好ましい。反応は、反応に関与しない溶媒（例えば、ジェチルエーテル、 THF) 中で、 0°C〜室温の範囲の温度で実施される。

また酸化反応は上記反応液に酸化剤（例えば水酸化ナトリウム、 30%過酸化水素）を加え、 0°Cの温度で実施される。

得られた式（IX) の化合物は、工程（iii ) において、酸化することにより式 (I e) の化合物に変換される。使用可能な酸化剤としては、ピリジニゥムクロメート、ピリジニゥムダイク口メート、二酸^ (匕マンガン、あるいはジメチルスルホキサイド（DMSO) —オギザリルクロライド等の DMSO酸化試剤などが挙げられる。酸化剤は式（IX) の化合物に対して 1—5当量の範囲で用いるの力 <好ましい。酸化反応は、反応に関与しない溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジェチルエーテル、 THF) 中において、一 78°C〜40。Cの範囲の温度で ^することができる。

方法（F)

"^式 (I) で示されるトリテルペン誘導体中で下記の式（I f) の化合物は、前記の式（I e) の化合物を酸化することにより製造することができる。

(F)

使用可能な酸化剤としては、ピリジニゥムダイク口メート、 J one s試 ^ 過マンガン酸カリウム、亜塩素酸ナトリウムなどが挙げられ、式（I e) の化合物に対し 1〜30当量の範囲で用いられるの力《好ましい。酸化反応は、反応に関与しない溶媒（例えば、 DMF、 t e r tーブタノール、アセトン、水）中で、 0°C〜60°Cの範囲の温度でされる。

方法 (G)

一般式（I) で示されるトリテルペン誘導体中で下記の式（I g) の化合物 (式中、力 <二重結合を表す）は、下記の方法により製造することができる。 (G)

工程（i) において、式（1H ) の化合物と、式（X) の化合物： Z— S0₂ C 1 (ここで、 Zは 0卜₆ アルキル基およびァリール基を表わす）とを反応させることにより、式（XI) の化合物を製造することができる。式（X) の化合物の好ましい具体例としては、メタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルク口ライド、 p—トルエンスルホニルクロライドなどが挙げられる。反応は、適当な塩基の存在下で、反応に関与しない溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジェチルエーテル、 THF、 DMF) 中において、 0°C~60 Cの範囲ので^される。好ましい塩基としては、例えばトリエチルァミン、ピリジン、 4ージメチルアミノビリジンなど力《挙げら式（X) の化合物および塩基は、式（m ) の化合物に対して ι〜3当量の範囲で用いら ' れるのが好ましい。工程 (ϋ) において、得られた式 αι) の化合物を適当な還元剤で還元することにより、式（ ) の化合物を製造することができる。利用可能な還元剤としては例えば水素化トリェチルホウ素リチウムが挙げられる。還元剤は式 αι) の化 ^に対して、 1〜5当量の範囲で用いられるの力《望ましい。反応は、反応に関与しない溶媒（例えばジェチルエーテル、 T H F、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン）中において一 7 8。C〜8 0。Cの範囲の^でされる。

方法（H)

式 ( I ) で示されるトリテルペン誘導体中で下記の式（I h) の化合物は、前記の式（I g) を還元することにより製造することができる。

還 ¾¾応は、式（I g) の化合物を、存在下、接触還元することにより実施することができる。反応は、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、ェ夕ノール、 T H F、ジォキサン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、水）中において、通常 1 ~ 4気圧の水素棼囲気下、室温において！ ^することができる。

としては、例えばパラジウム炭素、パラジウム黒、 7 酸化パラジウム炭素を、 0. 1〜0. 6当量用いる。

方法（ I )

"^式（I ) で示されるトリテルペン誘導体中で下記の式（I i ) の化合物 (式中、 R ¹²は前記と同義である）は、下記の方法により製造することができる。

式（m) の化合物と、式（Xll ) の化合物： R¹²Y (ここで、 R¹²は前記と同義であり、 Yはハロゲン原子である）とを、塩基存在下で反応させることにより、式（I i) の化合物を製造する。反応は、反応に関与しない溶媒（例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、 THF、ベンゼン、トルエン、

DMF、 DM SO) 中において、 — 78°C〜60°Cの範囲の'^でされる。使用可能な塩基としては、例えばピリジン、トリェチルァミン、 4—ジメチルァミノビリジン、水素化ナトリウム、水素化力リウム、 n—プチルリチウム、 Na CH₂ SOCHg 、 t e r t— BuOK等が挙げらる。塩基および式（XH ) の化合物は、式（1Π ) の化合物に対して 1〜10当量の範囲で用いられるのが望ましい。

方法（J)

式（I) で示されるトリテルペン誘導体中で下記の式（I j 1) の化合物 (式中、は前記と同義である）および式（I j 2) の化合物（式中、 R^laはアルキル、 Cj_₆ アルキルカルボニル、またはァラルキルである）は、下記の方法により製造することができる。

( XVIII )

( Ij2 )

工程（i) において、前記の式（VI) の化合物を、 ArCH (OMe) ₂ または A r CHOと、酸の存在下、反応させることにより、式（XIV ) の化合物を製造する。反応は、反応に関与'しない溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジェチルエーテル、 THF、 DMF、ァセトン）中において、 0°C〜120°Cの範囲の温度で実施することができる。使用可能な酸としては、塩酸、硫酸、 p—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸が挙げられる。 Ar CH (OMe) ₂または A r C H 0は、式（VI) の化合物に対して、 1〜30当量の範囲で用いられるの力好ましい。

工程（ii) において、得られた式（XIV ) の化合物を適当な還元剤で還元することにより、式（XV) の化合物および式（XVI ) の化合物を製造することができる。利用可能な還元剤としては、アルミニウムハイドライド、ジイソブチルアルミニゥムハイドライド、リチウムアルミニウムハイドライドーアルミニウムクロライドなど力 <挙げられる。還元剤は式（XIX ) の化合物に対して、 1〜10当量の範囲で用いられるのが望ましい。反応は、反応に関与しない溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ベンゼン、トルエン、ジェチルエーテル）中において、 — 30°C〜40。Cの範囲の温度でされる。

続いて、工程（iii ) において、得られた式（XVI ) の化合物と、化合物： R⁵ Y (ここで、 R⁵ は前記と同義であり、 Yはハロゲン原子である）とを、塩基の存在下で反応させることにより式（XV U) の化合物を製造することができる。利用可能な塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、 n—プチルリチゥム、 NaCH₂ SOCH₃ 、 t e r t— Bu〇K、トリエチルアミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン等が挙げらる。塩基および化合物： R⁵ Yは、式（XVI ) の化合物に対して、 1〜10当量の範囲で用いられるの力好ましい。反応は、反応に関与しない溶媒（例えばジェチルエーテル、 THF、ベンゼン、トルエン、 DMF、 DMSO、ジクロロメタン）中において、一 78° (：〜 60°C の範囲の温度で実施される。

得られた式（XVn) の化合物を、工程（i V) において、存在下、接触還元することにより、式（I j 1) の化合物を得ることができる。反応は、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、エタノール、 THF、ジォキサン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、水）中において、通常 1〜 4気圧の水素雰囲気下、室温において実施することができる。としては、例えばパラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素を、 0. 1〜0. 6当量用いる。

また、工程（V) において、得られた式（XV) の化合物と、化合物： R^laY (ここで、 R^laは前記と同義であり、 Yはハロゲン原子である）とを、塩基の存在下で反応させることにより、式（XV1H ) の化合物を製造することができる。利用可能な塩基としては、水素化ナトリゥム、水素化力リゥム、 η—プチルリチゥム、 NaCH₂ SOCH₃、 t e r t— BuOK、トリエチルアミン、ピリジン、 4-ジメチルァミノピリジン等が挙げらる。 Sおよびィ匕合物： R⁵ Yは、式（XVI ) の化合物に対して、 1〜10当量の範囲で用いられるの力《好ましい。反応は、反応に関与しない溶媒（例えばジェチルエーテル、 THF、ベンゼン、トルエン、 DMF、 DMSO、ジクロロメタン）中において、一 78°C〜60。C の範囲のでされる。

得られた式（XVI 11 ) の化合物を、工程（V i) において、 «存在下、接触還元することにより、式（I j 1) の化合物を得ることができる。反応は、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、エタノール、 THF、ジォキサン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、水）中において、通常 1〜 4気圧の水素雰囲気下、室温において^することができる。皿としては、例えばパラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素を、 0. 1〜0. 6当量用いる。

方法（K)

一般式（I) で示されるトリテルペン誘導体中で下記の式（I k) の化合物 (式中、 R^? および R⁸ は前記と同義である）は、前記の式（I b) の化合物から下記の方法により製造することができる。

( K)

( Ik) 式（I b) の化合物と、化合物 R⁷ R⁸ NH (ここで、 R¹ および R⁸ は前記と同義である）とを、雌存在下、接元する。反応は、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、エタノール、 THF、ジォキサン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、水）中において、通常 l〜4 ffの水素雰囲気下、室温において H¾することができる。としては、例えばパラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素を、 0. 1〜0. 6当量用いる。

方法 (L

■"«5式（I)で示されるトリテルペン誘導体中で下記の式（I I) の化合物 (式中、 R⁶ は前記と同義である）は、前記の式（I c) の化合物からエステル化により下記の方法により製造することができる。

( L)

エステル化は、式（I c) の化合物を、塩基存在下 R ⁶ X (ここで、 R ⁶ は 0,_₆ アルキル基を表わし、 Xはハロゲンを表わす）と反応させるか、または塩基の存在下、 R⁶ OH (ここで、 R⁶ は前記と同義である）および縮合剤と反応させる力、、またはジァゾメタン、トリメチルシリルジァゾメタン等と反応させることにより、式（I 1) で示される化合物を製造することができる。利用可能な塩基としては、炭酸水素ナトリゥム、炭酸ナトリゥム、素化ナトリウム、炭酸セシウム、トリェチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 DBU などが挙げられ、縮合剤としてはジシクロへキシルカルポジイミドなど力挙げらる。塩基、 R⁶ X、 R⁶ OHおよび縮合剤は、式（I c) の化合物に対して 1〜 2当量の範囲で用いられるのが好ましい。反応は、反応に関与しない溶媒（例えばジェチルエーテル、 THF、ベンゼン、トルエン、 DMF、ジクロロメタン、 Me OH) 中において、 0°C〜40°Cの範囲の温度ですることができる。

難例] .

以下に例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら! ^例に限定されるものではない。

後記する第 1表に記載の化合物 1〜7 3を合成した。なお、化合物 1、 4、 2 4、 2 5、 2 7、および 2 8は C h e m. P h a r m. B u l l . , 36, 1 53 (1 988) の方法により製造し、また、化合物 9については C h em. P h a r m, B u l l . , 24, 1 2 1 (1 976) 、 C h e m. P h a rm. B u l l . , 3 1， 664 (1 98 3) および C h em. P h a rm. B u l l . , 3_1_, 674 (1 9 8 3) 記載の方法により製造した。

例 1

22—ォキソォレアン一 1 2—ェン一 3 24 (4 8) —ジオール（化合物 2)

塩化ォキサリル 0. 4m Iをジクロロメタン 1 0m 1に溶解した後、一 78てに冷却し、 DMS O 0. 65m 1をジクロロメタン 2m 1に溶解した溶液を加え、 1 0分間攪拌した。この反応液に、 1. 5 gの化合物 1をジクロロメタン 5 m 1に溶解した溶液を滴下し、一 78°Cで 1 5分間攪拌した。この反応液にトリェチルァミン 2. 1m lを加え、一 78°Cで 5分間攪拌した後、徐々に 0°Cまで昇温した。反応液を水で希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無難をろ別し、溶液を if濃縮して得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー

(展開系、 n—へキサン：醉酸ェチルエステル = 1 0 ： 1) にて精製した。得られた無色固体 1. 3 gをメタノール 3 Om 1に溶解し、 1 N塩酸を加え、室温で 30分間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、硫酸マグネシゥムで乾燥した。無,をろ別し、溶液を ¾E濃縮して、無色固体の化合物 2を 1. 2 g (収率 86%) 得た。

NMR (CDC ） (5 p pm 0. 86 (3 H, s) , 0. 90 (3H, s) , 0. 94 (3 Η, s) , 0. 99 (3 Η, s)， 1. 00 (3 H, s)， 1. 22 (3H, s) , 1. 26 (3Η, s) , 0. 88 -2. 58 (23Η, m) , 3. 35, 4. 2 1 (1 H e a c h, b o t h d, J = 1 1. 1 H z) , 3. 45 (1 H， d d, J =4. 4 H z) , 5. 30 (1 H, t一 l i k e)

MS E I (m/z) : 456 (M+ )

例 2

22 α—メチルォレアン一 1 2—ェン一 3 9, 2 2 β, 24 (4 β) 一トリオール（化合物 3)

化合物 2の 1 0 Omg (0. 22mmo 1 ) を無水 THF 5m lに溶解し、一 78°Cでメチルリチウムのジェチルエーテル溶液（1. δπιο Ι Ζ Ι ) 670 1を加えた。 0°Cまで徐々に温度を上げながら 1時間撹拌した後、水を加え、酢酸ェチルエステルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩を濾別し、溶液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系、 n—へキサン：酢酸ェチルエステル =2 ： 1) にて精製し、化合物 3を 6 2mg (収率 6 0%) 得た。

NMR (CDC 1 J ) (5 p pm 0. 86 (3 H, s) ， 0. 89 (6H, s) , 0. 96 (3 Η, s) , 1. 07 (3Η, s) , 1. 1 0 (3Η， s)， 1. 16 (3H, s) , 1. 25 (3Η, s) , 0. 84-2. 86 (24Η， m)， 3. 35 (1H, t, J = 10. 2Hz) , 3. 44 (1H, m) , 4. 20 (1H, d, J =11. 1Hz) , 5. 23 (1H, t - 1 i ke)

MS E I (m/z) : 472 (M+ )

例 3

3 S，_? 2 )8—ジベンジルォキシ一 24 (4 β 一トリフヱニルメチルォキシメチルォレアン一 12—ェン（化合物 5)

化合物 4の 95mgを無水 DMF 5mlに溶解し、 60%水素化ナトリウム 83mgを加え、室温で 1. 5時間撹拌した。その後、反応液にベンジルブロマイド 75 1を加え、 40°Cで 5時間撹拌した。反応液を醉酸ェチルエステルで希釈し、水で 3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。無 ^を濂別し、溶液を減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系、 n—へキサン：酢酸ェチルエステル =10 : 1) にて精製して、無色固体の化台物 5を 118mg (収率 65%) 得た。

NMR (CDC ) 5 p pm 0. 33 (3 H, s) , 0. 82 (3 H, s) , 0. 88 (3H, s) , 0. 92 (3H, s) , 1. 03 (3H， s) , 1. 08 (3H, s) , 1. 34 (3H, s) ， 0. 70-2. 15 (21 H, m) , 2. 93 -2. 97 (1 H, m) , 3. 06— 3. 07 (1 H, m) , 3. 17 (1 H, d, J =9. 2 H z) , 3. 53 (1 H, d， J =9. 2Hz) , 4. 32 (1 H, d, J =11. 9Hz) , 4. 38 (1 H, d, J = 11. 9

Hz)， 4. 61 (1H， d, J =11. 9Hz) , 4. 63 (1 H, d, J = 11. 9Hz)， 5. 17 (1H, t - 1 i k e) , 7. 19— 7. 50 (25 H, m)

MS FD (mノ z) : 881 (M+ +1)

例 4

3 β, 22；5—ジベンジルォキシォレアン一 12—ェン一24 (4 β) 一才一ル（化合物 6)

化合物 5の 440m gを、メタノール 1 Om 1およびアセトン 2mlの混合溶液に溶解し、さらに濃塩酸 0. 4mlを加え、 30分還流した。反応液に水を加え、 1N水酸化ナトリウムで中和した後、ジクロロメタンで 3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、無難を鎗別し、溶液を減圧濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系、 n—へキサン：酢酸ェチルエステル =10 ： 1) にて精製して、油状物質として化合物 6を 23 lmg (収率 72%)得た。

NMR (CDC 1 J ) 5 p pm 0. 88 (3 H, s) ， 0. 89 (3 H, s) , 0. 93 (3H, s) ， 0. 94 (3H, s) , 1. 05 (3H, s) ，

I. 11 (3H, s) , 1. 21 (3H, s) , 0. 85— 2. 18 (22H, m) , 3. 07-3. 08 (1 H, m) , 3. 18— 3. 24 (2H, m) ,

4. 16 (1 H, d, J = 10. 5Hz) , 4. 32 (1H, d, J = 11. 7 Hz) , 4. 39 (1 H, d, J = 11. 7Hz) , 4. 62 (1 H, d， J =

I I. 7Hz) , 4. 67 (1 H, d, J =11. 7Hz) , 5. 22 (1H， t - 1 i k e) , 7. 26 - 7. 34 (1 OH, m)

MS S IMS (mZ z) : 639 (M+ + 1 )

例 5

3 β, 22 /3—ジベンジルォキシ一 24 (4 β) ーォキソォレアン一 12 -ェン（化合物 7)

塩化ォキザリル 0. 15m 1をジクロロメタン 4m 1に溶解した後、一 78°C に冷却し、 DMSO 0. 23mlをジクロロメタンに溶解した溶液を加え、 10分間撹拌した。この反応液に、 128mgの化合物 6をジクロロメタン 2 mlに溶解した溶液を加え、一 78°Cで 15分間撹拌した。この反応液にトリェチルァミン 0. 7mlを加え、 — 78°Cで 5分間撹拌した後、 0°Cまで昇温した。反応液を水で希釈した後、ジクロロメ夕ンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩を濂別し、溶液を減圧濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一

(展開系、 n—へキサン：詐酸ェチルエステル =10 ： 1) にて精製して、無色泡状物質として化合物 7を 104mg (収率 82%) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) δ ρ ρτη 0. 83 (3Η, s) , 0. 89 (3H, s) , 0. 93 (3Η, s) , 0. 94 (3Η， s) , 1. 04 (3Η, s) , 1. 10 (3Η, s) ， 1. 21 (3Η, s) , 0. 85-2. 18 (21 H, m) , 3. 07 (1 H, d d, J =3. 1Hz, 3. 1Hz) , 3. 18 (1H, d d, J = 5. 1 H z, 5. 1 H z) , 4. 20, 4. 61 (1 H, e a c h, b o t h d, J = 1 1. 7 H z) , 5. 23 (1 H, t - l i k e) , 7. 2 2-7. 35 (1 OH, m)， 10. 07 (1 H, s)

MS S I MS (m/z) : 637 (M⁺ + 1)

例 6

24 (4 β) ーォキソォレアン一 12—ェン一 3 22 ージオール（化合物 8)

化合物 7の 30mgをメタノール lm lに溶解し、 20%P d (OH) ₀— C

3 Omgを加え、室温で 1時間常圧接触還元を行った。反応液をセライト濾過し、溶液を減圧濃縮して、化合物 8を 21mg (収率 100%) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) (5 p pm 0. 88 (6H, s) , 0. 92 (3H, s) , 1. 00 (3Η， s) , 1. 04 (3Η， s) ， 1. 13 (3Η, s) ， 1. 30 (3Η, s) , 0. 97 -2. 12 (22Η， m) , 3. 12-3. 2 0 (1Η， m) ， 3. 44 (1Η, t， J = 5. 1H z) , 5. 26 (1H, t - l i k e) , 9. 76 (1H, d, J =2. 4 Hz)

MS E I (mZz) : 456 (M+ ) 例 7

3 β, 22 g—ジベンジルォキシォレアン一 12—ェン一 24 (4 β —オイックァシッド（化合物 10 )

化合物 7の 2 Omgを、 t e r t—ブタノール 6 m 1に溶解し、さらに 2—メチルー 2—ブテン 1. 5mlを加えた。この反応液に、亜塩素酸ナトリウム 25 Omgとリン酸一ナトリゥム 25 Omgとを水 2. 5mlに溶解した溶液を加え、その後室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸ェチルエステルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。無,を據別し、溶液を減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系、 n—へキサン：酢酸ェチルエステル =5 ： 1) にて精製して、無色固体の化合物 10を 6. 8m g (収率 34%)得た。

NMR (CDC 13 ) 5 p mO. 89 (3H, s) , 0. 94 (3H, s) , 0. 95 (3 Η， s) , 1. 02 (3Η, s) ， 1. 04 (3Η, s) , 1. 10 (3Η, s)， 1. 40 (3H, s) , 0. 85-2. 19 (21 H, m) , 3. 05-3. 09 (1 H, m) , 3. 15— 3. 19 (1H, m)， 4. 32 (1H， d, J =l 1. 83Hz) , 4. 56 (1H, d， J =11. 83Hz) , 4. 61 (1H, d, J =l 1. 83Hz) , 4. 85 (1H, d, J =11. 83Hz) , 5. 23 CI H, t- l i ke) , 7. 23— 7. 52 (1 OH, m)

MS E I (mZz) ： 652 (M+ )

例 8

3 β, 22 ^—ジヒドロキシォレアン一 12—ェン一 24 (4/3) —オイックァシッド（化合物 11)

化合物 10の 5mgをメタノール 0. 5m 1およびジクロロメタン 0. 5ml の混合溶媒に溶解し、 20%Pd (OH) ₂-C 5mgを加えて、 45分間常圧接触還元を行った。反応液をセライ卜ろ過し、溶液を減圧濃縮し、泡状物質として化合物 1 1を 3. 3mg (収率 92%) 得た。

NMR (CDC 1 J ) (5 p pm 0. 85 (3 H, s) ， 0. 92 (3 H, s) ， 0. 9 3 (3 H, s) ， 1. 00 (3 H, s) , 1. 02 (3 H, s) , 1. 1 1 (3H， s) , 1. 41 (3H, s)， 0. 87 -2. 08 (21 H， m) , 3. 09 - 3. 1 2 (1 H， m) , 3. 4 0 - 3. 43 (1 H, m) , 5. 27 (1 H, t - 1 i k e)

MS S I MS (m/ z) ： 473 (M⁺ + 1 )

例 9

22—メチレンォレアン一 1 2—ェンー 3 S， 24 (4 β ージオール（化合物 1 2)

化合物 2の 1. 0 gを Ny s t e d試薬 1 2m 1に懸濁させた後、 — 78°Cに冷却した。この溶液に四塩化チタンのジクロロメタン溶液（1. 0 M) 5m l を少しずつ加えた。反応液を室温にもどして、一晚撹拌した。反応液を氷冷下で撹拌し、 6 N—塩酸を少しずつ加えた。クロ口ホルムで 3回抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩を濂別し、溶液を'减圧濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系、 n—へキサン：酢酸ェチルエステル =2 ： 1) にて精製して、無色固体として化合物 1 2を 5 1 8 m g (収率 52%) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) δ p p 0. 78 (3 H, s) , 0. 89 (3 H, s)， 0. 90 (3 H， s) , 0. 95 (3 H, s) ， 1. 03 (3 H, s) , 1. 1 7 (3 H, s) , 1. 25 (3 H， s) , 0. 84-2. 20 (2 1 H, m) , 2. 39 (1 H, b r s) , 2. 72 (1 H， b r s) ， 3. 32— 3. 37 (1 H, m) , 3. 43 -3. 46 (1 H, m) , 4. 2 1 (1 H, d, J = 1 1. 1 0H z)、 5. 27 (1 H， t - 1 i k e) MS E I (mZz) ： 454 (M⁺ )

例 10

22—メチルォレアン一 12—ェン一 3 /9, 24 (4 y3) —ジオール（化合物 13)

化合物 12の 29mgを、メタノール lm lおよびジクロロメタン 9m 1の混合溶媒に溶解し、 20%P d (OH) -C 2 Omgを加えて 1時間常圧接触還元を行った。反応液をセライ卜ろ過し、溶液を減圧濃縮して、無色固体として化合物 13を 27mg (収率 93%) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) 5 p pm 0. 80 (3H, s) , 0. 86 (6Η, s) , 0. 89 (3H， s) , 0. 90 (3H, s) , 0. 93 (3H, s) , 1. 13 (3H, s) ， 1. 25 (3H, s) ， 0. 64- 1. 94 (22H. m) . 3. 35 (1 H, d, J = 10. 52Hz) , 3. 42— 3. 46 (1 H. m) , 4. 20 (1 H, d, J = 10. 52Hz) , 5. 17 (1 H, t - 1 i k e)

MS E I (m/z) ： 456 (M+ )

例 1 1

22—ヒドロキシメチルォレアン一 12—ェンー 3 24 (4 β) 一ジォーノレ（化合物 14)

化合物 12の 30 Omgを無水 THF 7m 1に溶解し、 BH₃— THFの TH F溶液（1. 0 M) 3. 3m lを加え、室温で一晩撹拌した。反応液を氷冷下で撹拌し、その後 10%水酸化溶液 3m 1を加え、次いで 30%過酸化水素 3m 1を 5分間で加えた。氷冷下で 1. 5時間撹拌した後、水を加え、詐酸ェチルェステルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩を濂別し、溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系、 n—へキサン：酢酸ェチルエステル =1 ： 1) にて精製して、化合物 14を 245mg (収率 79%)得た。

NMR (CDC 1₃ ) (5 p pm 0. 70 (3H, s) , 0. 90 (3Η, s) ， 0. 91 (3H, s) , 0. 92 (3H, s) , 0. 96 (3H, s) ， 1. 05 (3H, s) , 1. 25 (3H， s) , 0. 84-1. 87 (22H, m) , 3. 28-3. 35 (2H, m) , 3. 42-3. 47 (1 H, m) , 3. 65— 3. 70 (1 H, m)， 4. 20 (1H， d, J =11. 10Hz) , 5. 25 (1H, t - 1 i ke)

MS E I (m/z) ： 472 (M⁺ )

例 12

22—ヒドロキシメチル一 3, 24 (4 β) —イソプロピリデンジォキシォレアン一 12—ェン（化合物 15)

化合物 14の 20 Omgをアセトン 13mlに溶解し、さらに 2, 2—ジメトキシプロパン 1 Om 1およびカンファースルホン酸 3mgを加えて、 37°Cで一晚撹拌した。反応液を減圧濃縮して、得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、少量のシリカゲルを加えて室温で 2日間撹拌した。反溶液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系、 n—へキサン：齚酸ェチルエステル =5 ： 1) にて精製して、無色固体として化合物 15を 105mg (収率 48%) 得た。

NMR (CD C 1₃ ) 5 p pm 0. 70 (3H, s) , 0. 91 (3H, s) , 0. 95 (3H, s) , 0. 96 (3H, s) ， 1. 06 (3H， s) ， 1. 17 (3H, s) , 1. 21 (3H, s) , 1. 37 (3H, s) , 1. 4 3 (3H， s)， 0. 87-2. 04 (22H, m) , 3. 21 (1H， d, J = 11. 54Hz) 3. 32 (1H, t, J =10. 5Hz) , 3. 45 (1 H， dd， J =4. 62Hz, 9. 24Hz) , 3. 67 (1H, d d， J =1 0. 52Hz, 10. 52Hz) , 4. 03 (1H， d, J =11. 54Hz) , 5. 27 (1H, t - 1 i k e)

MS E I (m/z) ： 512 (M⁺ )

例 13

22—ホルミ S, 24 (4 β) 一イソプロピリデンジォキシォレアン一 12 -ェン（化合物 16)

化合物 15の 105mgから、例 5に記載の方法に従って、化合物 16を 91 mg (収率 81%) 得た。

NMR (CDC 1つ） (5 p m 0. 87 (3H, s) , 0. 90 (3 H, s) , 0. 96 (3H, s) , 0. 99 (3H, s) ， 1. 10 (3H, s) , 1. 18 (3H, s) , 1. 21 (3H, s) , 1. 37 (3H, s) , 1. 4 3 (3H, s) , 0. 88— 2. 10 (22H, m) , 3. 22 (1H, d, J = 1 1. 72H z) 3. 45— 3. 48 (1 H， m) , 4. 03 (1H, d, J =1 1. 72Hz) , 5. 30 (1 H, s) ， 9. 80 (1H, s)

MS E I (m/z) 5 p pm510 (M⁺ )

例 14

22—ホルミルォレアン一 12—ェンー 3 /g, 24 (4 /3) —ジオール（化合物 17)

化合物 16の 1 Omgを、メタノール 1. Om 1およびジクロロメタン 1. 0 m 1の混合溶媒に溶解し、氷冷下で 1 N塩酸 50 1を加えて 10分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、無機塩を濾別し、溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をアセトン 2m lおよび水 0. 2 m lの混合溶媒に溶解し、少量のカンファースルホン酸を加え、その後室温で一晚撹拌した。反応液を ¾Ε濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。溶液を、水、飽和炭^ <素ナトリゥム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩を據別し、溶液を減圧濃縮して、無色固体として化合物 17を 7mg (収率 78%) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) ( p pm 0. 79 (3 H, s) , 0. 83 (6H, s) , 0. 84 (3Η, s) , 0. 92 (3Η, s)， 1. 02 (3H， s) , 1. 18 (3H, s) , 0. 77-2. 03 (22H, m) , 2. 41 (1H, b r s) , 2. 67 (1H, b r s) ， 3. 30 (1 H, b r s) , 3. 37 (1H, d, J =11. 43Hz) , 4. 13 (1H, d, J =11. 43Hz) , 5. 21 (1H， t - 1 i k e) , 9. 72 (1H, s)

MS FD (m/z) ： 471 (M⁺ + 1 )

例 15

22—カルボキシ一 3 ;3， 24 (4 —イソプロピリデンジォキシォレアン一 12—ェン（化合物 18)

化合物 16の 2 Omg力、ら、例 7に記載の方法に従って、化合物 18を 2 lm g (収率 99%) 得た。

NMR (CDC 1 J ) (5 p pm 0. 83 (3H. s) , 0. 90 (3H, s) ， 0. 95 (3H, s) , 0. 99 (3H, s) , 1. 07 (3H, s) ， 1. 17 (3H, s) ， 1. 21 (3H， s) ， 1. 38 (3H, s) , 1. 4 (3H, s) , 0. 87-2. 24 (22H, m) , 3. 22 (1H, d, J = 11. 73Hz) 3. 45 -3. 48 (1 H， m) , 4. 03 (1H, d, J =11. 73Hz) , 5. 30 (1H, s)

MS E I (m/z) ： 526 (M+ )

例 16

22—カルボキシォレアン一 12—ェン一 3 yg, 24 (4/3) —ジオール (化合物 19)

化合物 18の 20mgを、メタノール 2mlおよびジクロロメタン lm 1の混合溶媒に溶解し、その後氷冷下で 1N塩酸 0. 2mlを加え、 10分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。無;^を濂別し、溶液を減圧濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系、ジクロロメタン：メタノール =10 ： 1) にて精製して、無色泡状物質として化合物 19を 12 m g (収率 64%) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) δ ρ ρτη

0. 81 (3Η, s) ， 0. 90 (9Η, s) , 0. 98 (3H, s) ， 1. 06 (3H, s) , 1. 23 (3H, s) , 0. 83-2. 21 (22H, m) , 3. 32 (1Η, d, J =11. 1Hz) , 3. 40 (1H, d d, J =4. 1 6Hz, 11. 38Hz) , 4. 20 (1 H, d, J =11. 1Hz) , 5. 2 8 (1H, t - 1 i k e)

MS FD (m/z) ： 486 (M+ )

例 17

3 β, 24 (4 β) —イソプロピリデンジォキシ一 22 —トシルォキシォヒアン一 12—ェン（化合物 20)

化合物 1の 50 Omgをピリジンに溶解し、 p—トルエンスルホニルクロライド 287mgおよび量の 4—ジメチルァミノピリジンを加え、室温でー晚撹拌した。反応液に水を加え、酸ェチルで抽出した後、有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥した。無機塩を濾別し、溶液を減圧濃縮して、無色固体として化合物 2 0を 654mg (収率 100%) 得た。

NMR (CDC 13 ) (5 p pm 0. 76 (3H, s) , 0. 84 (9H, s) , 0. 94 (3Η, s) , 0. 96 (3Η， s) , 1. 10 (3Η， s) , 1. 14 (3Η, s) , 1. 21 (3Η, s) , 1. 37 (3Η, s) ， 1. 4 4 (3H, s) , 0. 78-2. 10 (21H, m) , 2. 45 (3H， s) ,

3. 22 (1H, d， J =11. 65Hz) ， 3. 43-3. 46 (1H, m) ,

4. 03 (1H， d, J =11. 65Hz) , 4. 34-4. 37 (1H, m) , 5. 22 (1 H, t - 1 i ke)

MS FD (m/z) ： 652 (M⁺ )

例 18

3 β, 24 (4 β) 一イソプロピリデンジォキシォレアン一 12， 21—ジェン（化合物 21)

化合物 20の 65mgに、氷冷下で水素化トリェチルホウ素リチウム（1. 0 MTHF溶液） 2mlを加え、 65°Cで 1時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、無を慮別した。溶液を減圧濃縮して、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系、 n—へキサン：醉酸ェチル =10： 1) にて精製して、無色固体として化合物 21を 38mg (収率 79%) 得た。

NMR (CD C 1₃ ) 5 p pm

0. 88 (3H, s) , 0. 96 (9H, s) , 0. 98 (3H, s) ， 0. 99 (3H, s) , 1. 12 (3H, s) , 1. 17 (3H, s) , 1. 22 (3H, s) , 1. 38 (3H， s) , 1. 44 (3H, s) , 0. 90— 2. 13 (19H, m) ， 3. 23 (1 H, d, J = 11. 54H z) , 3. 45- 3. 48 (1 H, m) , 4. 05 (1H, d, J =11. 54Hz) , 5. 20 -5. 32 (3H, m)

MS E I (m/z) ： 480 (M+ )

例 19

ォレアン一 12， 21—ジェン一 3 24 (4 3) —ジオール（化合物 22) 化合物 21の 48mgを、メタノール lmlおよびジクロロメタン lmlの混合溶媒に溶解し、 1N塩酸 0. 5mlを加え、 1時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、 7j洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩を濂別し、溶液を ffi濃縮して、無色固体として化^ 22を 36mg (収率 82%)得た。 NMR (CDC 1₃ ) (5p pm 0. 87 (3 H, s) , 0. 90 (3H, s)， 0. 94 (3H, s)， 0. 95 (3H， s)， 0. 98 (3H, s) , 1. 11 (3H, s)， 1. 25 (3H, s) , 0. 84-2. 13 (19H， m) , 2. 36 (1H， d, J =4. 10Hz) , 2. 68 (1H, d， J = 6. 67Hz) , 3. 32-3. 37 (1 H， m)， 3. 43-3. 48 (1 H, m) , 4. 21 (1H， d, J =11. 28Hz) , 5. 20— 5. 30 (3H, m)

MS E I (m/z) ： 440 (M⁺ )

例 20

ォレアン一 12—ェンー 3 ;8, 24 (4 /8) —ジオール（化合物 23) 化合物 21の 3 Omgを、メタノール 2m 1およびジクロロメタン lm 1の混合溶媒に溶解し、 20%P d (OH) ₂-C 5 m gを加え、一晩常圧接触還元を行った。反応液をろ過し、溶液を減圧濃縮して、無色固体として化合物 23を 26mg (収率 93%) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) 5 p pm

0. 82 (3H, s) , 0. 87 (6H, s) , 0. 89 (3H, s) ， 0. 93 (3H, s) , 1. 13 (3H， s) , 1. 25 (3H， s) , 1. 25 (3H, s) , 0. 78 -2. 03 (23H, m) , 2. 37 (1H, d, J = 4. 16Hz) , 2. 71 (1H, d d, J =2. 50Hz, 8. 88Hz) , 3. 32- 3. 37 (1 H, m)， 3. 42 -3. 48 (1 H, m) , 4. 21 (1H, d， J =10. 88Hz)， 5. 18 (1H， t - 1 i k e)

MS E I (m/z) ： 442 (M+ )

例 21

3 6、 24 (4 β) —イソプロピリデンジォキシ一 22 y3—メトキシォレアン —12—ェン（化合物 26) 化合物 1の 300mgを THF5mlに溶解し、 55 %水素化ナトリウム 13 Omgを加え、室温で 1時間撹拌した。その後、反応液にさらにヨウ化メチル 2 m 1を加え一晩撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無^^を濂別し、溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系、 n—へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1) にて精製して、無色泡状物質として化合物 26を 285m g (収率 9 3%) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) (5 p pm 0. 86 (3H, s) , 0. 90 (3H, s)， 0. 99 (3H， s) , 1. 00 (3H, s) , 1. 11 (3H, s) , 1. 15 (3H， s) , 1. 22 (3H, s) , 1. 37 (3H, s) , 1. 4 4 (3H, s) , 0. 83-2. 10 (21H, m) , 2. 80-2. 83 (1 H, m) , 3. 23 (1 H, d, J = 11. 8H z) , 3. 28 (3H, s) , 3. 44-3. 47 (1 H, m) , 4. 06 (1 H, d, J =11. 8Hz) , 5. 23 (1 H, t - 1 i k e)

MS FD (m/z) ： 512 (M⁺ )

例 22

22 3—メトキシォレアン一 12—ェン一 3y3, 24 (4/3) —ジオール (化合物 27)

化合物 26の 28 OmgをTHFに溶解し、三フッ化ホウ素ェチルエーテル 0. 66m 1を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、無機塩を濾別し、溶液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系、 n—へキサン：醉酸ェチル =2 ： 1) にて精製して、無色固体として化合物 27を 203mg (収率 79%)得た。

匪 R (CDC 1₃ ) ά p pm 0. 85 (3H, s) , 0. 89 (3H， s) , 0. 90 (3H， s) , 0. 94 (3H， s) , 1. 00 (3H， s) , 1. 11 (3H， s)， 1. 25 (3H, s) , 0. 80-2. 10 (21 H, m) , 2. 80— 2. 82 (1 H, m) , 3. 28 (3H, s) ， 3. 33 (1H, d， J =11. 1Hz) , 3. 42-3. 45 (1H, m) , 5. 22 (1H, t - 1 i ke)

MS E I (m/z) ： 472 (M⁺ )

例 23

225—ベンジルォキシー 3 ， 24 (4 β) 一イソプロピリデンジォキシォレアンー 12—ェン（化合物 30)

化合物 1の 5 Omgを無水 DMF2m 1に溶解し、 60%水素化ナトリウム 2 Omgを加え、室温で 1時間攪拌した。その後ベンジルブ口マイド 85// 1を加え、一晩攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水で洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥した。無機塩を濾別し、溶液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開系、 n—へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1) にて精製して、無色固体として化合物 30を 34m g (収率 58%)得た。

NMR (CDC 1 ) ά p pm 0. 89 (3H, s) ， 0. 94 (3 H, s) , 0. 99 (3H, s) , 1. 04 (3H， s) , 1. 12 (3H, s) ， 1. 15 (3H， s) , 1. 22 (3H, s) ， 1. 37 (3H, s) , 1. 4 4 (3H, s)， 0. 87〜2. 17 (21 H, m) , 3. 07 (1H， d d, J =3. 05Hz, 6. 38Hz) , 3. 22 (1H, d, J =11. 65Hz) ， 3. 45 (1 H, dd, J =4. 44Hz, 9. 44Hz) , 4. 05 (1H, d, J =11. 65Hz) , 4. 32 (1H, d， J =11. 65Hz) , 4. 61 (1H, d, J =11. 65Hz) , 5. 24 (1H, t一 l i ke) , 7. 23〜7. 37 (5H, m)

MS E I (m/z) : 588 (M+ ) 例 24

22 5—べンジルォキシォレアン一 1 2—ェン一 3 /3， 24 (4 β —ジォ一ル（化合物 3 1 )

化合物 30の 34m gを、メタノール 2m 1およびジクロロメタン lm 1の混合溶媒に溶解し、 1 N塩酸 0. 5m lを加え、室温で 30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリゥムを加え、ジクロロメタンで 2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、無機塩を濾別し、溶液を M£E濃縮して、無色固体の化合物 3 1を 28mg (収率 86%) 得た。

匪 R (CD C 1₃ ) 5 p pm 0. 89 (6H, s) , 0. 9 3 (3H. s) , 0. 94 (3Η， s) , 1. 04 (3Η, s) , 1. 1 1 (3Η, s) , 1. 25 (3Η, s) , 0. 83〜 2. 1 8 (2 1 Η, m) , 2. 38 (1 Η, b r s) , 2. 69 (1 H, b r s) , 3. 07 (1 H, d d, J = 3. 08 H z, 6. 1 6 H z) , 3. 32〜3. 36 (1 H， m) ， 3. 43〜3. 46 (1 H, m) , 4. 2 0 (1 H, d, J = 1 0. 5 1 H z) , 4. 32 (1 H, d, J = 1 1. 8 0H z) , 4. 6 1 (1 H, d， J = 1 1. 8 0H z) , 5. 22 (1 H, t — l i k e) , 7. 2 3〜 7. 38 (5H， m)

MS E I (m/z) : 548 (M⁺ )

例 25

22 ;6—エトキシ一 3 yg, 24 (4 β) —イソプロピリデンジォキシォレアン — 1 2—ェン（化合物 32)

例 23に記載の方法に従い、化合物 1の 1 0 Omgおよびヨウ化工チル 80 1より、無色泡状物質として化合物 32を 6 lmg (収率 58%) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) 5 p pm 0. 87 (3 H, s) , 0. 89 (3H, s) , 0. 99 (3Η, s) , 1. 01 (3Η, s) , 1. 12 (3Η， s) ， 1. 1 3 (3Η, t， J =7. 1 8H z) ， 1. 1 5 (3H， s) , 1. 22 (3H, s) , 1. 37 (3H, s) ， 1. 44 (3H， s) , 0. 90〜2. 11 (21 H, m) ， 2. 89 (1 H, d d， J =2. 82Hz, 6. 42Hz) ， 3. 23 (1H, d, J =11. 28Hz) , 3. 22〜3. 30 (1H， m)

， 3. 46 (1 H， d d, J =4. 36H z 9. 24Hz)， 3. 52〜3. 60 (1H, m) , 4. 05 (1H, d, J 11. 28Hz) , 5. 23 (1 H, t - 1 i ke)

MS E I (m/z) : 526 (M⁺ )

例 26

22 ;8—エトキンォレアン一 12—ェンー 3 ;3, 24 (4 β —ジオール（化合物 33)

例 24に記載の方法に従い、化合物 32の 6 lmgから、無色固体として化合物 33を 49mg (収率 88%)得た。

NMR (CDC I ) (5 p pm 0. 86 (3H, s) , 0. 89 (3Η， s) ， 0. 90 (3Η, s) , 0. 95 (3H, s) , 1. 01 (3H, s) , 1. 12 (3H, s) , 1. 14 (3H, t, J = 7. 22Hz) , 1. 25

(3H, s) , 0. 84〜2. 13 (21 H， m) , 2. 40 (1H, d, J = 4. 16Hz) , 2. 70 (1H， d, J =8. 87Hz) , 2. 89 (1H, d d, J =2. 77Hz, 6. 38Hz) , 3. 22〜3. 30 (1H, m) , 3. 35 (1H, t, J =9. 71Hz) , 3. 42〜3. 47 (1H, m) , 3. 52-3. 60 (1 H, m)， 4. 21 (1H, d, J = 9. 71Hz) , 5. 21 (1 H, t - 1 i k e)

MS E I (m/z) : 486 (M+ )

例 27

22/5—ァリルォキシ一 3/3， 24 (4 β —イソプロピリデンジォキシォレアン一 12—ェン（化合物 34) 例 23に記載の方法に従い、化合物 1の 5 Omgおよびヨウ化ァリル 46 μ.1 から、無色固体として化合物 34を 35mg (収率 65%) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) 5 p pm 0. 89 (6H, s) , 0. 99 (3Η, s) ， 1. 01 (3H, s) , 1. 12 (3H, s) , 1. 16 (3H, s) , 1. 22 (3H， s) , 1. 37 (3H, s) , 1. 44 (3H, s) , 0. 8 7〜2. 15 (21 H, m) , 2. 98 (1 H, d d, J =2. 78Hz, 6. 38Hz) , 3. 23 (1H, d, J =11. 65Hz) , 3. 45 (1H, d, J =4, 44Hz, 9. 43Hz) , 3. 77〜3. 82 (1H, m) , 4. 0 2〜4. 07 (2H, m) , 5. 08〜5. 12 (1H, m) ， 5. 22〜5. 28 (2H, m) , 5. 85〜5. 93 (1 H, m)

MS E I (m/z) : 538 (M+ )

例 28

22 3—ァリルォキシォレアン一 12—ェンー 3 ;3, 24 (4 β) —シニォ一 (化合物 35 )

例 24に記載の方法に従い、化合物 34の 33m gから、無色固体として化台物 35を 27mg (収率 88%) 得た。

NMR (CD C 1₃ ) δ p pm 0. 88 (3 H, s) , 0. 89 (3 H, s) , 0. 90 (3H, s) , 0. 94 (3H, s) , 1. 01 (3H， s) , 1. 11 (3H, s) , 1. 25 (3H, s) ， 0. 84〜2. 75 (23 H, m) , 2. 97〜2. 99 (1H, m) , 3. 32〜3. 38 (1H， m) , 3. 42〜3. 48 (1 H, m) , 3. 77〜3. 83 (1H, m) , 4. 02〜4. 08 (1H， m) , 4. 21 (1H, d, J = 11. 09Hz) , 5. 09〜5. 13 (1H, m) , 5. 21〜5. 28 (2H， m) , 5. 86〜5. 94 (1 H, m)

MS E I (m/z) : 498 (M⁺ ) 例 29

22 3—ベンゾィルォキシ一3/9、 24 (4y5) —イソプロピリデンジォキシォレアン一 12—ェン（化合物 36)

化合物 1の 5 Omgをジクロロメタン 5m 1に溶解し、 4ージメチルァミノピリジン 18 mgおよび塩化ベンゾィル 17 β 1を加え、一晚還流した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩を濂別し、溶液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィ一（展開系、 η—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) にて精製して、無色固体として化合物 36を 24mg (収率 40%) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) 5 p pm 0. 91 (3H, s) , 0. 93 (3H, s)， 1. 00 (3H, s) ， 1. 06 (3H. s) ， 1. 16 (3H， s) ， 1. 18 (3H, s) , 1. 23 (3H, s) , 1. 38 (3H， s) , 1. 4 4 (3H, s) , 0. 88〜2. 37 (21 H, m) , 3. 23 (1H， d, J = 11. 54Hz) , 3. 47 (1 H, d d, J =4. 44Hz， 9. 48Hz) ， 4. 05 (1H， d, J =11. 54Hz) , 4. 93 (1H, t, J =3. 85Hz) , 5. 33 (1H, t - 1 i k e) , 7. 45 (2H， t, J = 6. 70Hz) , 7. 55 (1 H, t, J =6. 70Hz) , 8. 05 (2H, d， J =6. 70Hz)

MS E I (m/z) : 602 (M+ )

例 30

22 ;3—ベンゾィルォキシォレアン一 12—ェンー 3 3, 24 (4 β) —ジォール（化合物 37)

例 24に記載の方法に従い、化合物 36の 24m gから、無色固体として化合物 37を 19mg (収率 83%) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) d p pm 0. 83 (3H, s) , 0. 84 (3 H, s) , 0. 86 (3H, s) , 0. 88 (3H, s) , 0. 98 (3H, s) , 1. 11 (3H, s)， 1. 18 (3H, s) , 0. 78〜2. 78 (23H, m)， 3. 28 (1H, t, J =10. 77Hz) , 3. 35〜3. 40 (1H， m) , 4. 14 (1H， d， J = 10. 77Hz) , 4. 86 (1H, t - 1 i k e)， 5. 25 (1H, t - 1 i k e) , 7. 37 (2H, t， J = 7. 18 Hz) , 7. 48 (1H, t， J = 7. 18Hz) , 7. 98 (2H, d, J = 7. 18Hz)

MS E I (m/z) : 562 (M+ )

例 31

3 β, 24 (4 β) 一イソプロピリデンジォキシ一22 /3—プロピオ二ルォキシォレアン一 12—ェン（化合物 38)

例 29に記載の方法に従い、化合物 1の 10 Omgおよびプロピオニルクロライド 27/i 1から、無色固体として化合物 38を 73mg (収率 66%) 得た。

NMR (CD C 1₃ ) (5 p pm 0. 82 (3 H, s) , 0. 90 (3 H, s) , 0. 99 (3H， s) , 1. 00 (3H, s) , 1. 44 (3H， t, J =7. 69Hz) , 1. 15 (3H, s) ， 1. 16 (3H, s) , 1. 23 (3H, s) , 1. 38 (3H, s) , 1. 44 (3H, s) , 0. 88〜2. 23 (21 H, m)， 2. 31 (2H, d q, J=3. 34Hz, 7. 69Hz) , 3. 24 (1 H, d, J =11. 54Hz) , 3. 46 (1H, d d, J =4. 36Hz, 9. 23Hz) , 4. 05 (1H, d, J =11. 54Hz) , 4. 66 (1H, t, J = 3. 59Hz) , 5. 27 (1 H, t - 1 i k e)

MS E I (mZz) : 554 (M+)

例 32

22/8—プロピオ二ルォキシォレアン一 12—ェンー 3j6、 24 (4 β ージオール（化合物 39) 例 24に記載の方法に従い、化合物 38の 73mgから、無色固体として化合物 39を 56mg (収率 82%)得た。

NMR (CDC 1 J ) 5 p pm 0. 81 (3H, s) , 0. 89 (6H, s) , 0. 95 (3Η, s) , 1. 00 (3Η, s) , 1. 14 (3Η， t, J =7. 49Hz) , 1. 15 (3Η, s) , 1. 25 (3Η, s)， 0. 84〜 2. 75 (25Η, m) , 3. 32〜3. 37 (1Η, m) , 3. 43〜3. 4 6 (1Η， m)， 4. 21 (1Η， d, J =11. 10Hz) , 4. 66 (1H, t, J =2. 89H z) , 5. 26 (1 H, t - 1 i ke)

MS E I (m/z) : 514 (M+ )

例 33

3 β, 24 (4 y8) 一イソプロピリデンジォキシ一 22 —バレリルォキシォレアン一 12—ェン（化合物 40)

例 29に記載の方法に従い、化合物 1の 5 Omgおよびバレリルクロライド 3 6 fi 1から、無色固体として化合物 40を 32mg (収率 55%)得た。

NMR (CDC 1₃ ) <5 p pm 0. 82 (3H, s) ， 0. 90 (3 H, s) , 0. 92 (3H, t, J =7. 21Hz) , 0. 99 (3H, s) , 1. 00 (3H, s) , 1. 15 (3H, s) , 1. 16 (3H, s) , 1. 23

(3H, s) , 1. 38 (3H, s) , 1. 44 (3H, s) , 0. 78〜2. 33 (27H, m) , 3. 23 (1H, d， J =11. 65Hz) , 3. 46

(1 H, d d, J = 4. 44Hz, 9. 43Hz) , 4. 06 (1 H, d, J = 11. 65Hz) , 4. 66 (1H, t, J = 3. 88Hz) ， 5. 28 (1 H, t - 1 i ke)

MS E I (m/z) : 582 (M⁺ )

例 34

22)δ—バレリルォキシォレアン一 12—ェンー 3yS、 24 (A β) 一ジォール（化合物 41)

例 24に記載の方法に従い、化合物 40の 3 lmgから、無色固体として化合物 41を 17mg (収率 59%) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) δ ρ ρτη 0. 81 (3Η, s) ， 0, 89 (6H, s) , 0. 92 (3H, t, J = 7. 21Hz) , 0. 95 (3H, s) , 1. 00 (3H， s) , 1. 15 (3H， s) , 1. 25 (3H, s) , 0. 84〜 2, 71 (29H, m) , 3. 31〜3. 38 (1 H， m) , 3. 42〜3. 4 9 (1H, m) , 4. 21 (1 H, d， J =l 0. 82Hz) , 4. 66 (1H, t, J = 3. 61 Hz) , 5. 26 (1H, t - 1 i k e)

MS E I (mZz) : 542 (M+ )

例 35

22 ;3—トランス一クロトニルォキシ一3 ;3， 24 (4 β) 一イソプロピリデンジォキシォレアン一 12—ェン（化合物 42)

例 29に記載の方法に従い、化合物 1の 5 Omgおよびトランス—クロトニルクロライド 3 1から、無色固体として化合物 42を 9m g (収率 16%) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) (5 p pm 0. 82 (3H, s) , 0. 90 (3 H, s) , 0. 99 (3H, s) , 1. 00 (3H, s) , 1. 15 (6H, s) , 1. 23 (3H, s) , 1. 38 (3H, s) , 1. 44 (3H， s) , 0. 8 8〜2. 25 (24H， m) , 3. 23 (1H, d, J =11. 65H z) , 3. 47 (1H, d d, J =4. 44Hz, 9. 44H z) , 4. 05 (1 H, d, J =l 1. 65Hz) , 4. 71 (1H, t， J = 3. 61Hz) , 5. 28 (1H, t - 1 i k e) , 5. 81〜5. 86 (1H， m) , 6. 90〜6. 9 9 (1H， m)

MS E I (mZz) : 566 (M⁺ ) 例 36

22/g—トランス一クロトニルォキシォレアン一 12—ェン一 3 g、 24 (4 β) —ジオール（化合物 43)

例 24に記載の方法に従い、化合物 42の 9mgから、無色固体として化合物 43を 5m g (収率 59%) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) ( p pm 0. 81 (3H, s) , 0. 89 (6H, s) , 0. 94 (3Η, s) , 0. 99 (3Η, s) ， 1. 15 (3Η, s) , 1. 25 (3H, s)， 0. 84〜2. 74 (26H, m)， 3. 31〜3. 3 8 (1H, m) , 3. 42〜3. 47 (1 H, m) , 4. 20 (1H, d, J = 10. 77Hz) , 4. 71 (1H, t, J = 3. 59Hz) , 5. 26 (1H, t— l i ke) , 5. 81-5. 85 (1 H, m) , 6. 89〜 6. 98 (1 H, m)

MS E I (m/z) : 526 (M⁺ )

例 37

22 g—シンナモイルォキシ一 3 24 (4 β) —イソプロピリデンジォキシォレアン一 12—ェン（化合物 44)

例 29に記載の方法に従い、化合物 1の 5 Omgおよびシンナモイルク口ライド 5 Omg力、ら、無色固体として化合物 44を 39mg (収率 63%) 得た。

NMR (CDC 1 J ) 5 p pm 0. 88 (3 H, s) , 0. 92 (3 H, s) ， 1. 00 (3H， s) , 1. 05 (3H, s) , 1. 16 (3H, s) , 1. 17 (3H, s) , 1. 23 (3H, s) ， 1. 38 (3H, s) , 1. 4 4 (3H, s)， 0. 90〜2. 32 (21 H, m) , 3. 24 (1H， d, J = 11. 54Hz) , 3. 47 (1H, d d， J =4. 36Hz, 9. 23Hz) , 4. 05 (1H, d， J =11. 54Hz) , 4. 80 (1H, t, J = 3. 59Hz) , 5. 31 (1H, 卜 1 i k e) , 6. 43 (1H, d, J = 15. 9 0H z) , 7. 3 7〜7. 40 (3H, m) , 7. 52〜7. 55 (2 H, m) 7. 66 (1 H， d, J = l 5. 9 0H z)

MS E I (mZz) : 628 (M+ )

例 38

22 )9—シンナモイルォキシォレアン一 1 2—ェン一 3 9、 24 (4 β) —ジオール（化合物 45)

例 24に記載の方法に従い、化合物 44の 3 Omgから、無色固体として化合物 45を 23mg (収率 84%) 得た。

NMR (CD C l ^ ) δ ρ ρπι 0. 87 (3Η, s) , 0. 89 (3H, s) , 0. 9 1 (3 H, s) , 0. 95 (3H， s) , 1. 04 (3H, s) , 1. 1 6 (3 H, s) , 1. 25 (3H， s) , 0. 85〜2. 70 (23 H, m) , 3. 3 1〜 3. 38 (1 H, m) , 3. 42-3. 49 (1 H, m) , 4. 2 1 (1 H, d, J = 1 1. 02 H z) , 4. 79 (1 H, 卜 l i k e) , 5. 2 9 (1 H, t — l i k e) , 6. 42 (1 H, d, J = 1 5. 9 O H z) , 7. 36〜7. 4 0 (3 H, m) , 7. 5 1〜7. 55 (2H, m) , 7. 65 (1 H, d, J = 1 5. 9 OH z)

MS E I (m/z) : 588 (M⁺ )

例 39

3 β, 22 /9—ジベンジルォキシー24 (4 β) —Ν—メチルァミノォレアン — 1 2—ェン（化合物 46)

化合物 7の 5 Omgを、メタノール 2m 1およびジクロロメタン 2m 1の混合溶媒に溶解し、 4 0%メチルァミン水溶液 0. 1m lおよび 20% P d (OH) 2 -C 1 Omgを加え、 2時間常圧接触還元を行った。反応液をセライ卜ろ過し、溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開系、ジクロロメタン：メタノール = 5 ： 1) にて精製して、無色固体として化合物 46を 1 3mg (収率 25%) 得た。

NMR (CDC 13 ) δ ρ ρπι 0. 89 (3 Η, s) , 0. 90 (3H, s) , 0. 93 (3 H， s) , 0. 94 (3H, s) , 1. 04 (3 H, s) , 1. 1 0 (3H, s) ， 1. 42 (3H, s) ， 0. 87〜2. 1 9 (22H, m) , 2. 58 (3H, s) , 3. 00 (1 H, d, J = 12. 20H z) , 3. 06〜3. 09 (1 H, m) , 3. 1 5 (1 H, d， J = 1 2. 20H z) , 3. 24〜3. 28 (1 H, m) , 4. 32 (1 H, d, J = 1 1. 65H z) , 4. 4 1 (1 H, d, J = 1 0. 82 H z) , 4. 6 1 (1 H, d， J = 1 1. 65 H z) , 4. 68 (1 H, d, J = 1 0. 82H z) , 5. 2 1 (1 H, t - 1 i k e) , 7. 28〜7. 40 (1 OH, m)

MS T S P (mZz) : 652 (M+ + 1)

例 4 0

24 (4 β) 一 N—メチルアミノォレアン一 1 2—ェン _ 3 9, 22 ;3—ジォ —ル（化合物 47)

化合物 46の 1 3mgを、メタノール 1 m 1およびジクロロメタン lm 1の混台溶媒に溶解し、 20%P d (OH) 2 — C 1 0mgを加え、 5時間常圧接触還元を行った。反応液をセライトろ過し、溶液を減圧濃縮して、無色固体として化合物 4 7を 4m g (収率 49%) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) 5 p pm 0. 86 (3H, s) , 0. 92 (6 H, s) , 0. 95 (3 Η, s) , 1. 03 (3 Η， s) ， 1. 1 0 (3 Η, s) ， 1. 33 (3Η， s) , 0. 88〜2. 1 0 (23 Η, m) , 2. 68 (3 Η, s) , 2. 9 0 (1 H, d, J = 1 2. 5 7 H z) , 3. 1 8 (1 Η， d， J = 12. 57H z) , 3. 39〜3. 45 (3H, m) ， 5. 25 (1 H, t - 1 i k e)

MS T S P (m/z) ： 472 (M⁺ + 1) 例 41

3 β,_24 (4 β) 一べンジリデンジォキシォレアン一 12—ェン (化合物 4 8)

化合物 23の 50 Omgを無水 DMF 12m 1に溶解し、ベンズアルデヒドジメチルァセタール 0. 2m 1および) ^量のカンファースルホン酸を加え、 45 °Cで一晩攪拌した。ベンズアルデヒドジメチルァセ夕一ル 0. 1m lをさらに加え、 45°Cで 8時間損拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩を攄別した後、溶液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系、 n—へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1) にて精製して、無色固体として化合物 4 8を 498mg (収率 8 3%) 得た。

NMR (CD C 1₃ ) (5 p pm 0. 84 (3 H, s) , 0. 88 (6 H, s) , 0. 97 (3 Η, s) , 1. 07 (3Η, s) ， 1. 1 5 (3Η, s) , 1. 48 (3 H, s) , 0. 79〜2. 48 (2 3 H, m) , 3. 6 0-3. 6 7 (2 H, m) , 4. 30 (1 H, d, J = 1 1. 54 H z) , 5. 1 9 (1 H, t— l i k e) , 5. 78 (1 H, s) , 7. 3 0〜 7. 52 (5H， m)

MS T S P (m/z) : 531 (M+ + 1)

例 42

3 9—ベンジルォキシォレアン一 1 2—ェンー 24 (4 /5) —オール（化合物 49) および 24 (4_β) —ベンジルォキシォレアン一 1 2—ェン一 3 5—才一ノレ（化合物 5 0)

化合物 48の 2 0 Omgを無水トルエン 3m 1に溶解し、一 25°C〜一 2 0°C でジイソブチルアルミニウムハイドライドのトルエン溶液（1. 0M) 1. 5 m 1を滴下し、 1時間攪拌した。その後、徐々に室温にもどしながら 3時間攪拌した。反応液に水を加え、齚酸ェチルで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩を濾別した後、溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系、 n—へキサン：酢酸ェチル =10： 1) にて精製して、無色固体として化合物 49を 61 mg (収率 30%)、および化合物 50を 96m g (収率 48%) 得た。

化合物 49

NMR (CDC ) 5 p pm 0. 82 (3H, s) , 0. 87 (6H, s) ， 0. 89 (3H， s) , 0. 94 (3H, s) ， 1. 12 (3H, s) , 1. 21 (3H, s) , 0. 78〜2. 01 (23H, m) , 3. 17〜3. 2 8 (3H, m) , 4. 16 (1 H, d, J =10. 34Hz) , 4. 40 (1 H, d, J =11. 38Hz) , 4. 67 (1H, d, J =11. 38Hz) , 5. 18 (1H, 卜 l i ke) , 7. 25〜 7. 37 (5H, m)

MS FAB (m/z) : 533 (M+ + 1 )

化合物 50

NMR (CDC 1 J ) <5 p pm 0. 82 (3H, s) , 0. 85 (3H, s) ， 0. 86 (3H, s) , 0. 87 (3H, s) ， 0. 92 (3H, s) , 1. 12 (3H, s) , 1. 28 (3H, s) , 0. 80〜2. 01 (23H, m) , 3. 22〜3. 31 (2H, m) , 3. 94 (1H, d, J =7. 21 H z) . 4. 00 (1H, d, J =9. 16Hz) , 4. 48 (2H, d, J =2. 77Hz) , 5. 17 (1H, t - 1 i k e) , 7. 26

〜7. 37 (5H, m)

MS E I (m/z) : 532 (M+ )

例 43

24 (4 β —ァセトキシー 3 3—ベンジルォキシォレアン一 12—ェン (化合物 51)

化合物 49の 16mgをジクロロメタン 0. 5m 1に溶解し、ピリジン 0. 5 m 1および無水醉酸 0. 5m 1を加え、室温でー晚攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無,を濾別し、溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開系、 n—へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1) にて精製して、無色固体として化合物 51 を 14mg (収率 81%) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) 5 p pm 0. 83 (3H, s) , 0. 87 (6H， s) , 0. 96 (3H, s) , 0. 97 (3H, s) , 1. 12 (3H, s) , 1. 15 (3H, s) , 0. 78〜2. 00 (23H, m) , 1. 98 (3H, s) , 3. 03 (1H, dd, J=4. 16Hz, 11. 65Hz) , 4. 19 (1H, d, J =11. 93Hz) , 4. 35 (1H, d, J =11. 93Hz) , 4. 37 (1 H, d, J =11. 65Hz) , 4. 65 (1 H, d, J = 11. 65Hz) , 5. 19 (1 H, t - 1 i ke) , 7. 27〜 7. 34 (5H, m)

MS E I (m/z) : 574 (M⁺ )

例 44

24 (4/3) —ァセトキシォレアン一 12—ェン一 3 —オール（化合物 52) 例 8に記載の方法に従い、化合物 51の 14mgから、無色固体として化合物 52を 8mg (収率 65%) 得た。

NMR (CD C 1₃ ) ( p pm 0. 83 (3 H, s) , 0. 87 (6 H, s) , 0. 93 (3H, s) ， 0. 95 (3 H, s) ， 1. 13 (3H, s) , 1. 15 (3H, s) , 0. 78〜2. 08 (24H, m)， 2. 06 (3H, s) , 3. 30 (1 H, dd, J =4. 71Hz, 11. 38Hz) ， 4. 14 (1H, d, J =11. 65Hz) , 4. 35 (1H, d, J =11. 65Hz) , 5. 18 (1H, t - 1 i ke)

MS E I (mZz) : 484 (M+ ) 例 45

3 一ベンジルォキシ一 24 (4 β) —メトキシォレアン一 12—ェン（化合物 53)

例 2 1に記載の方法に従い、化合物 49の 26m gおよびヨウ化メチル 3 0 1から、無色固体として化合物 53を 1 7 m g (収率 61 %) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) 5 p pm 0. 83 (3 H, s) ， 0. 87 (6 H, s) , 0. 96 (3H, s) , 1. 0 1 (3 H， s) , 1. 1 2 (3H, s) , 1. 1 5 (3 H, s) ， 0. 7 5〜2. 00 (23 H, m) , 2. 98 (1 H. d d， J =4. 1 0H z, 1 1. 79H z) , 3. 27 (3 H, s) , 3. 39 (1 H, d, J =9. 75H z) , 3. 65 (1 H, d, J =9. 75 H z) , 4. 42 (1 H, d, J = 1 1. 80 H z) , 4. 63 (1 H, d, J = 1 1. 80 H z) , 5. 1 9 (1 H, t - 1 i k e) , 7. 25〜7. 36 (5 H, m)

MS E I (m/z) : 546 (M⁺ )

例 46

24 (4 β) —メトキシォレアン一 1 2—ェン一 3 ^—オール（ィ匕合物 54) 例 8に記載の方法に従い、化合物 5 3の 1 7mg力、ら、無色固体として化合物 54を 1 2mg (収率 86%) 得た。

NMR (CD C 1 ) δ p pm 0. 82 (3 H, s) , 0. 86 (3 H, s) , 0. 8 7 (3H, s) , 0. 9 1 (3 H, s) , 0. 94 (3 H， s) , 1. 1 3 (3 H， s) , 1. 22 (3 H, s) ， 0. 78〜2. 02 (23 H, m) ， 3. 2 1 (1 H， d， J =9. 1 6 H z) , 3. 22〜3. 29 (1 H, m) , 3. 3 1 (3H， s) ， 3. 89 (1 H， d， J =9. 1 6H z) , 3. 9 1〜 3. 95 (1 H, m) , 5. 1 8 (1 H, 卜 l i k e)

MS E I (m/z) : 456 (M+ ) 例 47

3 /g—ァセトキシ一 24 (A β) 一べンジルォキシォレアン一 1 2—ェン (化合物 55)

例 43に記載の方法に従い、化合物 50の 25mg力、ら、無色固体として化合物 55を 2 lmg (収率 79%) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) δ ρ ρτ 0. 83 (3 Η, s) , 0. 87 (3 H, s) , 0. 88 (3 H, s) , 0. 95 (6H， s) ， 1. 07 (3H， s) ,

I. 1 2 (3 H, s) , 2. 03 (3H, s) ， 0. 78〜2. 00 (23 H, m) , 3. 49 (1 H, d, J = 9. 43H z) ， 3. 73 (1 H, d, J =9.

43H z) , 4. 48 (2 H, s) , 4. 57 (1 H， d d, J =4. 72H z.

I I. 1 0H z) , 5. 1 8 (1 H, t一 l i k e) , 7. 25〜 7. 35 (5

H, m) MS E I (m/z) : 574 (M⁺ )

例 48

3 —ァセトキシォレアン一 1 2—ェン一 24 (4 /3) —オール（化合物 56) 例 8に記載の方法に従い、化合物 55の 2 lmgから、無色固体として化合物

56を 1 Omg (収率 56%) 得た。

NMR (CD C 1 , ) δ ρ ρτη 0. 82 (3 Η, s) , 0. 8 7 (3 H, s) , 0. 88 (3 Η, s) ， 0. 9 1 (3Η, s) , 0. 95 (3H， s) .

I. 09 (3 H， s) , 1. 1 3 (3H, s) , 0. 79〜2. 00 (24 H, m) ， 2. 08 (3 H, s) , 3. 37〜3. 4 3 (1 H, m) ， 4. 1 6 (1 H, d, J = 1 2. 2 1 H z) , 4. 65 (1 H, t, J =8. 05 H z) , 5. 1 8 (1 H, t - 1 i k e)

MS E I (m/z) : 484 (M⁺ )

例 49

24 ( β 一ベンジルォキシー 3 ^—メトキシォレアン一 12—ェン（化合物 57)

例 23に記載の方法に従い、化合物 50の 26mgおよびヨウ化メチル 30 1から、無色固体として化合物 57を 19m g (収率 70%) 得た。

NMR (CDC 1つ） ά p pm 0. 83 (3 H, s) ， 0. 87 (6H, s) , 0. 94 (6H, s) , 1. 12 (3H， s) ， 1. 17 (3H, s) , 0. 79〜2. 02 (23H， m) ， 2. 72 (1H, d d， J =4, 14Hz, 11. 93Hz) , 3. 34 (3H， s) , 3. 39 (1H, d, J =9. 71 Hz) , 3. 72 (1H, d, J = 9. 71Hz) , 4. 44 (2H, s) ， 5. 18 (1H， t - 1 i k e) , 7. 22〜7. 35 (5H, m)

MS E I (m/z) : 546 (M+ )

例 50

3/3—メトキシォレアン一 12—ェン一 24 (4 β) —オール（化合物 58) 例 8に記載の方法に従い、化合物 57の 19mgから無色固体として、化合物 58を 9mg (収率 56%) 得た。

NMR (CDC 1 , ) ( p pm 0. 82 (3H, s) , 0. 87 (9 H, s) , 0. 94 (3H, s) , 1. 13 (3H, s) , 1. 20 (3H, s) , 0. 79〜2. 02 (23 H， m) , 2. 93 (1 H, d d, J =4. 16Hz, 11. 38Hz) , 3. 18〜3. 25 (2H, m) , 3. 36 (3H, s) ， 4. 10〜 4. 14 (1 H, m) ， 5. 18 (1H，卜 l i k e)

MS E I (m/z) : 456 (M+ )

例 51

24 (4yg) —ァセトキシー 3/3, 22 /5—ジベンジルォキシォレアン一 12 ーェン（化合物 59)

例 43に記載の方法に従い、化合物 6の 3 Omgから、無色固体として化合物 59を 24mg (収率 76%) 得た。 NMR (CDC 1₃ ) d p pm 0. 89 (3H, s) ， 0. 94 (3H, s) ， 0. 96 (3H, s) ， 0. 97 (3H, s) ， 1. 05 (3H， s) ， 1. 11 (3H, s) ， 1. 15 (3H, s) , 1. 98 (3H, s) , 0. 8 4〜2. 18 (21H, m) , 3. 02 (1H, d d, J =4. 16Hz, 11, 65Hz) ， 3. 07 (1 H, d d， J =2. 77Hz, 6. 1 OH z) , 4. 18 (1H, d, J =11. 93Hz) , 4. 32 (1H, d, J =11. 93 Hz) , 4. 35 (1H, d, J =l 1. 93Hz) , 4. 37 (1H， d, J = 11. 93Hz) , 4. 62 (1 H, d, J =11. 93Hz) , 4. 65 (1 H, d， J = 11. 93H z) , 5. 23 (1 H, t - 1 i k e) , 7. 2 3〜7. 36 (1 OH, m)

MS E I (m/z) : 680 (M+ )

例 52

24 (4 β ーァセトキシォレアン一 12—ェン一 3 /3, 22 /5—ジオール (化台物 60)

例 8に記載の方法に従い、化合物 59の 24mgから、無色固体として化合物 60を 12mg (収率 69%) 得た。

NMR (CDC 1 δ ρ ρπι 0. 87 (3Η, s) , 0. 91 (3H, s) , 0. 94 (3H, s) , 0. 96 (3 H, s) , 1. 04 (3H, s) , 1. 12 (3H, s) ， 1. 16 (3H, s) ， 0. 84〜2. 12 (23 H, m) , 2. 07 (3H, s) ， 3. 27〜3. 31 (1 H, m) ， 3. 44 (1 H, t, J = 5. 28Hz) , 4. 14 (1H， d, J =11. 66Hz) , 4. 35 (1H, d, J =11. 66Hz) , 5. 25 (1H, t— l i k e)

MS E I (mZz) : 500 (M⁺ )

例 53

3 β, 22 /S—ジベンジルォキシー 24 (4)8) —プロピオニルォキシォレアン一12—ェン（化合物 6 1)

例 29に記載の方法に従い、化合物 6の 32mgおよびプロピオニルクロライド 6. 8 // 1から、無色固体として化合物 6 1を 22mg (収率 62%) 得た。

NMR (CDC 1 J ) (5 p pm 0. 89 (3 H, s) , 0. 94 (3 H, s) ， 0. 96 (3H, s) ， 0. 97 (3H, s) , 1. 05 (3H， s) , 1. 09 (3H, t, J = 7. 49 H z) , 1. 1 1 (3H, s) ， 1. 1 5 (3H, s) ， 0. 84〜2. 30 (23H, m) , 3. 00〜3. 1 0 (2H, m) , 4. 20 (1 H, d, J = 1 1. 55H z) , 4. 30〜4. 39 (3H, m) , 4. 60〜 4. 67 (2H, m) , 5. 23 (1 H, t— l i k e) , 7. 25〜7. 35 (1 OH, m)

MS E I (m/z) : 694 (M⁺ )

例 54

24 (4 β) —プロピオ二ルォキシォレアン一 12—ェン一 3 22 /S—ジオール（化合物 62)

例 8に記載の方法に従い、化合物 6 1の 2 lmg力、ら、無色固体として化合物 62を 1 4mg (収率 8 8%) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) (5 p pm 0. 88 (3 H, s) , 0. 92 (3 H, s) , 0. 94 (3 H, s) , 0. 97 (3 H, s) , 1. 05 (3H, s) , 1. 12 (3H, s) ， 1. 1 5 (3H, t, J = 7. 49H z) , 1. 1 6 (3 H, s) , 0. 89〜2. 1 3 (22 H, m) , 2. 35 (2 H, q, J = 7. 49 H z) , 3. 29 (1 H, d d, J =4. 72 H z, 1 0. 82 H z) , 3. 42〜3. 45 (1 H, m) ， 3. 49 (1 H, s) , 4. 1 6 (1 H, d， J = 1 1. 66H z) , 4. 37 (1 H, d, J = 1 1. 66H z) , 5. 26 (1 H, t - 1 i k e)

MS E I (m/z) : 5 1 4 (M⁺ ) 例 55

3 β, 22 ^—ジベンジルォキシー 24 (4 ）一メトキシォレアン一 12— ェン（化合物 63)

例 23に記載の方法に従い、化合物 6の 2 Omgおよびヨウ化メチル 0. 3m 1力、ら、無色固体として化合物 63を 8mg (収率 38%) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) (5 p pm 0. 89 (3H, s) , 0. 94 (3H， s) ， 0. 97 (3H, s) , 1. 02 (3H, s) , 1. 04 (3H， s) , 1. 10 (3H, s) , 1. 15 (3H, s) , 0. 78〜2. 18 (21H, m) , 2. 95〜3. 00 (1H, m) , 3. 05〜3. 10 (1H, m)， 3. 27 (3H, s)， 3. 39 (1 H, d， J =9. 75Hz) , 3. 65 (1H, d, J =9. 75Hz) , 4. 32 (1 H, d, J = 11. 80Hz) , 4. 4 2 (1H, d, J =11. 80Hz) , 4. 61 (1H, d, J =11. 8 OH z)， 4. 63 (1H, d， J =11. 80Hz) , 5. 23 (1H, t - 1 i k e)， 7. 24〜7. 35 (1 OH, m)

MS E I Cm/ z : 652 (M⁺ )

例 56

24 (4 β —メトキシォレアン一 12—ェンー 3 22 /3—ジオール（化合物 64)

例 8に記載の方法に従い、化合物 63の 8mgから、無色固体として化合物 6 4を 6mg (収率 98%) を得た。

蘭 R (CDC 13 ) (5 p pm 0. 87 (3H， s) , 0. 91 (3H， s)， 0. 92 (3H， s) , 0. 95 (3H, s) , 1. 04 (3H, s) , 1. 11 (3H， s) , 1. 22 (3H, s) , 0. 84〜2. 12 (23H, m)， 3. 20 (1H, d， J =9. 15Hz) , 3. 23〜3. 27 (1H, m)， 3. 31 (3H, s) , 3. 42〜3. 44 (1H, m) , 3. 89 (1 H, d， J = 9. 1 5 H z) , 5. 24 (1 H, t— l i k e)

MS E I (m/z) : 472 (M+)

例 57

3 β, 24 (4 β —ベンジリデンジォキシォレアン一 1 2—工ノ、ー 2 2 β— オール（化合物 65)

例 4 1に記載の方法に従い、化合物 9の 1. 00 g力、ら、無色固体として化合物 65を 997mg (収率 83%) 得た。

NMR (CDC 1 ) 5 p pm 0. 88 (3H, s) ， 0. 92 (3H, s) , 0. 99 (3Η, s) ， 1. 05 (3 H, s) ， 1. 08 (3H, s) ,

I. 1 4 (3H, s) , 1. 48 (3H, s) , 0. 90〜2. 50 (22H, m) , 3. 44 (1 H, q, J =5H z) , 3. 60〜3. 67 (2H, m) , 4. 30 (1 H, d, J = 1 1 H z) , 5. 26 (1 H, t - 1 i k e) , 5. 78 (1 H, s) , 7. 3 0〜7. 40 (3 H, m) ， 7. 45〜7. 55 (2 H, m) MS E I (m/z) : 546 (M⁺ )

例 58

22 9—ベンジルォキシ一 3 /g, 24 (4 /5) —ベンジリデンジォキシォレアン一 1 2—ェン（化合物 6 6)

例 2 3に記載の方法に従い、化合物 65の 5. 42 から、無色固体として化合物 66を 3. 24 (収率 5 1%) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) S p pm 0. 90 (3H, s) ， 0. 95 (3 H, s) , 0. 98 (3Η， s) , 1. 05 (3 Η， s) , 1. 07 (3Η, s) ， 1. 1 3 (3 Η, s) ， 1. 48 (3Η, s) , 0. 90〜2. 50 (2 1 Η, m) , 3. 08 (1 Η, q, J =3Η ζ) , 3. 60〜3. 66 (2Η， m) , 4. 30 (1 Η, d, J = 1 Ι Η ζ) , 4. 32 (1 Η， d， J = 1 2H z) , 4. 60 (1 Η, t, J = 1 1 H z) , 5. 24 (1 H, 卜 1 i k e) , 5. 78 (1H, s)， 7. 2〜Ί . 6 (1 OH, m)

MS E I (mZz) : 636 (M⁺ )

例 59

22 β, 24 (4 β) ージベンジルォキシォレアン一 12—ェン一 3 ^—才一ル（化合物 67 )

例 42に記載の方法に従い、化合物 66の 40 Omgから、無色固体として化合物 67を2751112 (収率 69%) および化合物 6を 25. lmg (収率 6%) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) (5 p pm 0. 85 (3H, s) , 0. 89 (3 H, s)， 0. 93 (6H, s)， 1. 04 (3H, s) , 1. 11 (3H, s) , 1. 28 (3H， s) , 0. 80〜2. 20 (22 H, m) , 3. 05〜3. 0

8 (1H, m)， 3. 26〜3. 30 (2H, m) , 3. 95〜4. 02 (1H, m)， 4. 31 (1 H, d, J =12Hz) , 4. 48 (2H, s) , 4. 61

(1 H, d, J = 12 H z) , 5. 21 (1 H, t— l i k e) , 7. 26-7. 33 (1 OH, m)

MS E I (m/z) : 639 (M⁺ )

例 60

3 一ァセトキシー 22 24 (4 β) —ジベンジルォキシォレアン一 12 ーェン（化合物 68)

例 43に記載の方法に従い、化合物 67の 10 Omgから、無色固体として化合物 68を 33mg (収率 30%) 得た。

固 R (CDC 1₃ ) 5 p pm 0. 89 (3 H, s) , 0. 93 (3H, s) , 0. 95 (6Η, s)， 1. 04 (3H, s) ， 1. 06 (3H, s) , 1. 10 (3Η, s) , 2. 02 (3Η, s) , 0. 90〜2. 18 (21 H, m) , 3. 05〜3. 09 (1H， m) , 3. 48 (1H， d， J =9. 71H z) 3. 73 (1H d J =9. 71Hz) , 4. 32 (1H, d, J =1 1. 65Hz) , 4. 47 (2H, s) , 4. 57 (1H, d d, J =4. 71 Hz, 11. 37Hz) , 4. 61 (1H, d, J =11. 65Hz) , 5. 2 2 (1H l i ke) , 7. 25 7. 36 (1 OH, m)

MS E I (m/z) : 680 (M+ )

例 61

3 ーァセトキシォレアン一 12—ェン一 22y3, 24 (4 β —ジオール (化合物 69 )

例 8に記載の方法に従い、化合物 68の 32mgから、無色固体として化合物 69を 15mg (収率 64%)得た。

NMR (CDC 1₃ ) (5 p pm 0. 87 (3H, s) , 0. 91 (3 H, s) , 0. 92 (3H, s) , 0. 96 (3H s) , 1. 04 (3H, s) , 1. 09 (3H, s) , 1. 11 (3H, s) , 2. 08 (3H, s 0. 9 0-2. 12 (23H, m) , 3. 37 3. 46 (2H, m) , 4. 15 (1 H, d J =11. 80Hz) , 4. 62 4. 67 (1H, m) , 5. 25

(1 H, t - 1 i ke)

MS E I (m/z) : 500 (M⁺ )

例 62

22/3, 24 (4 β) —ジベンジルォキシー 3^8-メトキシォレアン一 12- ェン（化合物 70)

例 23に記載の方法に従い、化合物 67の 10 Omgから、無色固体として化合物 70を 49mg (収率 47%)得た。

NMR (CDC 1 J ) 5 p pm 0. 89 (3H s) , 0. 93 (3H, s) , 0. 94 (3H s) 0. 95 (3H, s) , 1. 04 (3H, s) , 1. 10 (3H, s) 1. 17 (3H, s) , 0. 75 2. 17 (21H, m) , 2. 73 (1 H, d d, J =4. 1 1 H z, 1 1. 80H z) , 3. 05 〜3. 08 (1 H, m) , 3. 34 (3H， s) , 3. 38 (1 H, d, J =9. 75H z) , 3. 71 (1 H, d, J =9. 75 H z) , 4. 32 (1 H, d, J = 12. 05 H z) , 4. 44 (2 H, s) ， 4. 6 1 (1 H, d, J = 1 2. 05H z) , 5. 22 (1 H， t— l i k e) , 7. 23〜 7. 36 (1 OH, m)

MS T S P (m/z) : 65 3 (M+ + 1)

例 6 3

3 ;S—メトキシォレアン一 1 2—ェンー 22 24 (4 β) ージオール（化合物 71)

例 8に記載の方法に従い、化合物 7 0の 48mgから、無色固体として化合物 7 1を 2 l mg (収率 59%) 得た。

NMR (CD C 1 J ) 5 p pm 0. 87 (3 H, s) , 0. 88 (3H, s) ， 0. 9 1 (3 H, s) , 0. 9 5 (3 Η, s) , 1. 04 (3Η, s) . 1. 1 1 (3 H， s) ， 1. 2 0 (3H， s) , 0. 84〜2. 1 4 (22 H, m) , 2. 92 (1 H, d d, J =4. 7 1 H z, 1 1. 80H z) , 3. 1 9 〜3. 24 (2 H, m) , 3. 36 (3H, s) ， 3. 44 (1 H, t - 1 i k e) , 4. 1 0-4. 1 5 (1 H, m) , 5. 25 (1 H, t - 1 i k e)

MS T S P (mZ z) : 473 (M⁺ + 1)

例 64

3 β, 22 —ジベンジルォキシォレアン一 12—ェン一 24 (4 β) 一オイックァシッドメチルエステル（ィ匕合物 72)

化合物 1 0の 1 5mgをメタノール lm 1に溶解し、室温でトリメチルシリルジァゾメ夕ンのへキサン溶液の黄色が消失しなくなるまで加えた。反応液を減圧澳縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系、 n— へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) にて精製して、無色泡状物質として化^ 72 を 13mg (収率 83%) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) (5 p pm 0. 83 (3H, s) , 0. 89 (3H, s) , 0. 93 (3Η, s) , 0. 95 (3Η, s) , 1. 04 (3Η, s) , 1. 09 (3H, s) ， 1. 31 (3H, s) , 0. 85〜2. 32 (21 H, m) ， 2. 96 (1H, d d, J =4. 16Hz, 11. 93Hz) , 3. 07

(1H, dd， J = 3. 05Hz, 6. 38Hz) , 3. 65 (3H, s) , 4. 32 (1H, d, J =11. 93Hz) , 4. 48 (1H, d, J =l 2. 21 Hz) , 4. 61 (1H, d, J =11. 93Hz) , 4. 72 (1H, d, J = 12. 21 Hz) , 5. 22 (1H, t - l i k e) , 7. 26〜了. 37

(1 OH, m)

MS FAB (m/z) ： 667 (M⁺ +1)

例 65

3 β, 22 /8—ジヒドロキシォレアンー12—ェンー 24 (4/3) —オイックァシッドメチルエステル（化合物 73)

例 8に記載の方法に従い、化合物 72の 12mgから、無色固体として化合物 73を 9mg (収率 100%) 得た。

NMR (CDC 1₃ ) (5 p pm 0. 80 (3H， s) , 0. 88 (3H, s) , 0. 92 (3H, s) , 0. 99 (3H, s) ， 1. 04 (3H， s) , 1. 12 (3H， s) , 1. 42 (3H, s) , 0. Ί 2〜2. 12 (21H, m) , 3. 07〜3. 13 (1H， m) , 3. 43〜3. 48 (1H, m) ， 3. 69 (3H, s) ， 5. 27 (1H, t - 1 i k e)

MS E I (m/z) : 486 (M+ )

以上の化合物 1〜73の構造をまとめると、式（1-1) において各置は次の第 1表に記載の通りである。化合物 No R¹ R² R³(a) ⁴( )

1 -OC(CH₃)₂OCH 2" H OH

2 OH CH₂0H =0

3 OH CH₂0H Me OH

4 OH CH₂0Tr H OH

5 OBn CH₂0Tr H OBn

6 OBn CH₂0H H OBn

7 OBn CHO 、H OBn

8 OH CHO H OH

9 OH CH₂0H H OH

10 OBn COOH H OBn

11 OH COOH H OH

12 OH CH₂0H =CH₂

13 OH CH₂0H Me H

14 OH CH₂0H H CH₂OH

15 -OC(CH₃)₂OCH₂一 H CH₂OH

16 -OC(CH₃)₂OCH_z H CHO

17 OH CH₂0H H CHO

18 _ -OC(CH₃)₂OCH₂ H COOH

19 OH CH₂0H H COOH

20 -OC(CH₃)₂OCH₂ H OTs

21 -OC(CH₃)₂OCH₂ H

22 OH CH₂0H H

23 OH CH₂0H H H

24 -OC(CH₃)₂OCH₂ H OAc

25 OH CH₂0H H OAc _Ri _r2 Pノ

26 -OC(CH₃)₂OCH₂- H リ l^vIC

27 OH CH₂0H Π OMe

28 OH Me H OH

29 OMe し HzUMe u n OMe

u

30 -OC(CH₃)₂OCH₂- Π OBn

O I UH し fi?リ M Π OBn

3Z ϋし (し H3)2Uし 1"^- U Π OEt

UN しリ M u Π OEt

-ΠΓ/ΤΜ ΠΓΙ-Ι - リしし Π3 2リし ■ 1 0CH?CH=CH₂

35 OH CH 0H H OCH₂CH=CH₂

-0C(CH，）,0CH,- H OCOPh

37 OH CH,0H H OCOPh

Q O OQ

H OCOEt

H OCOEt u

Uしし M3ゾ 2リし 2 Π 0C0ⁿBu 11 UH し H; DH Π ncnⁿRii

LI

ά -Uしし ^3)2リし Π Ω广 Ω厂 H 1 i— CH 1 1Ch 13

A O ΠΙ-Ι pu nu U n 0C0CH=CHCH¾

u

" OU

47 O r，Hf ^i 1 Π t u

CH2NHCH3 n

U

48 -0CH(Ph)0CH₂- Π Π

49 OBn CH₂0H LI

Π u Π

μ

50 OH CH₂0Bn H n

51 OBn CH₂0Ac H H

52 OH CH₂0Ac H H

53 OBn CH₂0Me H H

54 OH CH₂0 e H H

55 OAc CH₂0Bn H H p i

1¾ NO K K R (a; ^R (β)

56 OAc CH₂0H H H

57 0CH₃ CH₂OBn H H

58 OLH₃

u

by し "2リ八 C Π

cn OH CH₂OAc H 1 OH

Ό 1 OBn CH₂0C0Et H OBn つ

62 OH CH₂0C0Et U

Π Un b3 OBn CH₂0Me H Ubn

65 -0CH(Ph)0CH₂- H OH

66 -OCH(Ph)OCH₂- H OBn

67 OH CH₂0Bn H OBn

68 OAc CH₂0Bn H OBn

69 OAc CH₂0H H OH 0 OCH3 CH₂0Bn H OBn 1 OCH3 CH₂0H H OH 2 OBn COOMe H OBn 3 OH COOMe H OH

表中、

Tr は、トリチル基を、 Bn はベンジル基を、 Ts はトシル基を表す。

また、化合物 1〜20および 23〜73においては単結合である。また- 化合物 21および 22においては二重結合である。製剤例 1

錠剤

常法により造粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加したのち打錠し、 ― 錠当たり下記の糸 1^の錠剤を製造した。化合物 9 20 Omg

乳糖 5 Omg

カルボキシメチルスターチナトリウム 2 Omg

ヒドロキシルプロピルメチルセルロース 5mg

ステアリン酸マグネシウム 3mg

計 278mg

製剤例 2

座剤

ウイラップゾ一ル H— 15を 60°Cで加熱して溶かし、化合物 9を加えて分散させ座剤コンテナに充填し、室温に冷却して 1個当たり下記の組成の座剤を製造した。化合物 9 20 Omg

ウイラップゾール H— 15 100 Omg

計 120 Omg 試験例 1

肝細胞障害抑制モデル（i n v i t ro) における効果

Hep G 2細胞にアフラトキシン (10~⁵M)存在下、碰化合物を 0. l〜10)t g/mlの濃度で添加し、 C0₂ インキュベータ一中で 37°C、 48 時間培養した。培養終了後、細胞をトリパンブルーで染色し、その色素取り込み能をモノセレ一夕一 (ォリンパス社製）で測定した。肝細胞障害抑制率（％) は以下に示される式に従って算出した。式中、対照群の値はアフラトキシン ^ 単独存在下での吸光度 (%) とし、処置群の値はアフラトキシンと被検化合物との共存下での吸光度 (%) とした。

その結果、化合物 1、 3、 8、 9、 10、 11、 14、 19、 23、 25、 2 7、 35、 37、 43、 45、 52、 54、 60、 64、 71、および 73は 5 %以上の肝細胞障害抑制効果を示した。

処置群の値一対照群の値

肝細胞障害抑制率（％) = 100

1 0 0—対照群の値

急性苺 fe

本発明の化合物 9は C 3 H系雄性マウスに 4 m g k gを 1日 2回、 3日間連続静脈内投与しても、顕著な毒性は認められなかった。

Claims

請求の範囲

1. "^式 (I) で表されるトリテルペン誘導体または薬学上許容されるその塩を含んでなる、肝患治,。

[式中、

R¹ は水酸基、

Cj.g アルコキシ、

Cj_, アルキルカルボニルォキシ、または

置換されていてもよいァラルキルォキシを表し、

R は c ₆ アルキル、

-CH, OR⁵ (ここで、 R 5

2 。は、水素原子、 C, , アルキル、置換され

1-6

ていてもよいァラルキル、または

Cj アルキルカルボニルを表す）、

ホルミル、

-COOR⁰ (ここで、 R^Q は水素原子、または〇卜₆ アルキルを表す）または

-CH₂ N (R⁷ ) R⁸ (ここで、 R⁷ および R⁸ は、同一または異なり. 水素原子または〇卜₆ アルキルを表す）を表し、あるいは

R¹ および R² は互いに結合して、一 0— CR⁹ ( R¹⁰) -OCH₂ 一（ここで、 R⁹ および R^1Qは同一または異なり、水素原子、アルキル、または置換されていてもよいァリールを表す）を表し、

R³ および R⁴ は、同一または異なり、

水素原子、

水酸基、

C_{_r アルキル、

ヒドロキシ c, ₆ アルキル、

ホルミル、

-COOR¹¹ (ここで、 R¹¹は水素原子またはのアルキルを表す。）、または

-OR¹² (ここで、 R¹²は C卜アルキル、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいじ卜₆ アルキルカルボニル、ァリールカルボニル、 c₂_₆ アルケニル、 c。— ₆ アルケニルカルボニル、または置換されていてもよいァリールアルケニルカルボニルを表す）

を表し、あるいは

R³ および R⁴ は一緒になつてメチレン基を表し、

式中の——は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合を表す場合は、 R⁴ は存在しない。 ]

2. R¹ が水酸基を表し、 R² が— CH₂ OR⁵ を表し、 R³ が水素原子を表す、請求項 1記載の肝疾患治,。

3. R⁴ カ冰酸基または— OR¹²を表す、請求項 2記載の肝疾患治療剤。

4. R ¹ が C i _ ₆ アルコキシを表す、請求項 1記載の肝疾患治療剤。

5. R¹ が水酸基を表し、 R² 力くホルミルを表し、 R³ が水素原子を表し、 R カ冰酸基を表す、請求項 1記載の肝 ^治細。

6. R¹ が水酸基または置換されていてもよいァラルキルォキシを表し、 R 2 がー COOR⁶ を表し、 R³ カ<水素原子を表し、 R⁴ が水酸基または一 OR¹² を表す、請求項 1記載の肝^ B治翻。

7. R¹ か'水酸基またはアルコキシまたは C卜- アルキルカルボニルォキシを表し、 R² がー CH₂ OR⁵ を表し、 R³ および R⁴ が水素原子を表す、請求項 1記載の肝疾患治翻。

8. R¹ 力く水酸基を表し、 R² がー CH₂ OR" 表し、 R³ が Cj_₆ アルキルを表し、 R⁴ が水酸基を表す、請求項 1記載の肝患治^ J。

9. R¹ 力7j<酸基を表し、 R² が一 CH₂ OR⁵ 表し、 R³ カヽ'水素原子を表し、 R⁴ がヒドロキシ C^, アルキルまたはカルボキシルを表す、請求項 1記載の肝疾患治療剤。

10. 肝疾患が、急性および慢性ウィルス性肝炎、自己免疫性肝炎、薬物性、中毒性、アルコール性、肝内胆汁うっ滞性、または先天性代謝異常性の肝障害である、請求項 1〜9のいずれか一項に記載の肝害、治^]。

11. 式（ I ) で表されるトリテルペン誘導体が下記の式（1—1) の立体配置を有するものである、請求項 1〜10のいずれか一項に記載の肝疾患治療剤。

-1 )

12. ~¾式 (II) で表されるトリテルペン誘導体または薬学上許容されるその塩。

[式中、

R¹ は水酸基、

C, ₆ アルコキシ、

Cj_ アルキルカルボニルォキシ、または

置換されていてもよいァラルキルォキシを表し、

2 はじ卜₆ アルキル、

-CH₂ OR⁵ (ここで、 R⁵ は、 7素原子、 Cj_g アルキル、置換されていてもよいァラルキル、または

{__r アルキルカルボニルを表す）、

ホルミル、

-COOR⁶ (ここで、 R⁶ は水素原子、または〇卜₆ アルキルを表す）または

CH₂ N (R⁷ ) R⁸ (ここで、 R¹ および R⁸ は、同一または異なり. 水素原子またはアルキルを表す）を表し、あるいは

R¹ および R² は互いに結合して、 — 0— CR⁹ ( R¹⁰) OCH„ 一 (；で、 R⁹ および R¹⁽⁾は同一または異なり、水素原子、 Cj.g アルキル基、またはァリール基を表す）を表し、

R³ および R^q は、同一または異なり、

C卜 ₆ アルキル、

ヒドロキシアルキル、

ホルミル、

-COOR¹¹ (ここで、 R¹¹は水素原子または〇卜₆ アルキルを表す。）、または

-OR¹² (ここで、 R¹²は C^g アルキル、置換されていてもよいァラルキル、ァリールカルボニル、 c₂_₆ アルケニル、 c₂_, アルケニルカルボニル、または置換されていてもよいァリールアルケニルカルボニルを表す）

を表すか、あるいは

R³ および R⁴ は一緒になつてメチレン基を表し、

式中のニニ二は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合を表す場合は、 R⁴ は存在せず、また、

R¹ および!^ が互いに結合して一〇一 CR⁹ (R¹⁰) — OCH₂ - (ここで、 R⁹ および R^1Qの何れかはァリールを表す）を表す場合、 R³ および R⁴ はそれぞれ、 7]素原子または水酸基をさらに表すことができ、

また、 R³ および R⁴ のいずれか一方が C^₆ アルキル基を表す場合、他方は水酸基をさらに表すことができ、

13. R¹ が水酸基を表し、 R² がー CH₂ OR⁵ を表し、 R³ が水素原子を表す、請求項 12記載の化合物。

14. R⁵ 力く水素原子を表し、 R⁴ がー OR12 (ここで R¹²がアルキル、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいァリールカルボ二ル、 c₂_, アルケニル、 c₂_₆ アルケニルカルボニル、または置換されていてもよいァリールアルケニルカルボニルを表す）を表す、請求項 13記載の化合物。

15. R¹ および R² は互いに結合して、 — 0— CR⁹ (R¹⁰) -OCH₂ 一を表す、請求項 12記載の化合物。

16. R⁹ および R¹⁽⁾がメチルを表し、 R³ が水素原子を表し、 R^q 力く -OR¹² (ここで R¹²が C^g アルキル、置換されていてもよいァリールカルボニル、 c₂_ アルケニル、 c₂ノアルケニルカルボニル、または置換されていてもよぃァリールアルケニルカルボニルを表す）を表す、請求項 15記載の化合物 c

17. R⁹ が水素原子を表し、 R¹⁽¹がァリールである、請求項 15記載の化合物。

18. R³ および R⁴ が水素原子を表す、請求項 17に記載の化合物。

19. R⁴ が水酸基または置換されていてもよいァラルキルォキシを表す、請求項 15または 17に記載の化合物。

20. R¹ が水酸基を表し、 R² が— CH₂ OR⁵ を表し、 R³ がァルキルを表し、 R⁴ が水酸基を表す、請求項 12記載の化合物。

21. R⁵ が水素原子を表す、請求項 20記載の化合物。

22. R¹ が水酸基を表し、 R² がー CH₂ OR⁵ 表し、 R³ 力水素原子を表し、 R⁴ がヒドロキシアルキルまたは一 COOR¹¹ を表す、請求項 12記載の化合物。

23. R⁵ が水素原子を表し、 R ¹¹が水素原子を表す、請求項 22記載の化合物。

24. R¹ が置換されていてもよいァラルキルォキシを表し、 R² が一 CH₂ OR⁵ (ここで、 R⁵ は水素原子、 C^g アルキル、またはアルキルカルボニルを表す）を表し、 R³ および R⁴ 力 <水素原子である、請求項 12 記載の化合物。

25. R¹ が水酸基を表し、がー CH₂ OR⁵ (ここで、 R^a は C^ アルキルまたは C^₆ アルキルカルボニルを表す）を表し、 R³ および R⁴ が水素原子である、請求項 12記載の化合物。

26. R¹ 力《7_酸基、 0_1-6 アルコキシ、またはじ卜アルキルカルボニルォキシを表し、 R² が一 CH₂ OR⁰ (ここで、 R⁵ は置換されていてもよいァラルキルを表す）を表し、 R³ および R⁴ 力く水素原子である、請求項 12記載の化^！。

27. R¹ がじ卜 ₆ アルコキシまたはじ卜アルキルカルボ二ルォキシを表し、がー CH₂ OHを表し、 R および R⁴ が水素原子である、請求項 12 己載の化合物。

28. R¹ が水酸基を表し、 R ² が— CH。 OR⁵ 表し、 R³ および R⁴ が "^になってメチレン基を表す、請求項 12記載の化合物。

29. R ⁵ が水素原子である、請求項 28記載の化合物。

30. R¹ および R² 力く互いに結合して、一 0— CR⁹ (R¹⁰) 一 OCHり一を表し、が二重結合を表す、請求項 12記載の化合物。

31. R⁹ および R ¹⁰がメチル基を表す、請求項 30記載の化合物。

32. 請求項 12の式（11) において、 R¹ 力《水酸基を表し、 R² が

-COO-Cj.g アルキルを表し、 R³ 力く 7 素原子を表し、 R⁴ 力水酸基である化合物。

33. 請求項 12の式（11) において、 R¹ が 1- (6；アルコキシを表し、

R² がー CH₂ ΟΗを表し、 R³ 力《水素原子を表 ίしし、、 R⁴ カ冰酸基である化合物 _c

34. 請求項 12の式（11) において、 R¹ がァラルキルォキシを表し、がホルミル、カルボキシル、一 COO— (：卜₆ アルキル、または一 CH₂ 0 R⁵ (ここで、 R⁵ は水素原子、 C アルキル、 0_1-6 アルキルカルボニルを表す）を表し、 R³ 力《水素原子を表し、 R⁴ 力、'ァラルキルォキシである化合物。

35. 請求項 12の式（II) において、 R¹ 力7j<酸基または Cj_₆ アルコキシを表し、 R² がァラルキルォキシメチルを表し、 R³ 力《水素原子を表し、 R⁴ がァラルキルォキシである化^。

36. 下記の式（11—1) の立体配置を有するものである、請求項 12〜 31のいずれか一項に記載の化合物。

37. 請求項 1で定義された""^式 (I) で表されるトリテルペン誘導体をヒトを含む動物に投与する工程を含んでなる、肝^の治療法。

38. 肝疾患が、急性および慢性ウィルス性、自己免疫性肝炎、薬物性、中毒性、アルコール性、肝内胆汁うっ滞性、または先天性代謝異常性の肝障害である、請求項 37に記載の肝患の治療法。

39. 請求項 1で定義された" ^式（I) で表されるトリテルペン誘導体の、肝疾患の治療のための使用。

40. 請求項 1で定義された"^式（ I ) で表されるトリテルべン誘導体の、肝^ Β治薪の ¾itのための使用。

4 1. 肝疾患が、急性および慢性ウィルス性肝炎、自己免疫性肝炎、薬物性、中毒性、アルコール性、肝内胆汁うっ滞性、または先天性代謝異常性の肝障害である、請求項 3 9または 4 0に記載の使用。