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WO2012015043A1 - 液状医薬組成物 - Google Patents

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Publication number
WO2012015043A1
WO2012015043A1 PCT/JP2011/067502 JP2011067502W WO2012015043A1 WO 2012015043 A1 WO2012015043 A1 WO 2012015043A1 JP 2011067502 W JP2011067502 W JP 2011067502W WO 2012015043 A1 WO2012015043 A1 WO 2012015043A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
liquid pharmaceutical
composition according
acid
fatty acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2011/067502
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
茂 近勢
清子 小野
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Seika Kaisha Ltd
Meiji Seika Pharma Co Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
Meiji Seika Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha Ltd, Meiji Seika Pharma Co Ltd filed Critical Meiji Seika Kaisha Ltd
Publication of WO2012015043A1 publication Critical patent/WO2012015043A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention comprises a poorly soluble drug, in particular, comprising 22 ⁇ -methoxyolean-12-ene-3 ⁇ , 24-diol, has high absorbability, is hardly affected by food, and is stable in refrigeration.
  • the present invention relates to a liquid pharmaceutical composition having high properties.
  • 22 ⁇ -Methoxyolean-12-ene-3 ⁇ , 24-diol is a raw material for pharmaceuticals synthesized from soyasapogenol B contained in soybean hypocotyl (see, for example, Patent Document 1).
  • This 22 ⁇ -methoxyolean-12-ene-3 ⁇ , 24-diol is a poorly soluble compound that is extremely insoluble in water and organic solvents and cannot be expected to be absorbed by humans unless pharmacological measures are taken.
  • a surfactant may be added to form a liquid.
  • glycerin organic acid fatty acid ester or the like is blended with a hardly soluble basic drug to improve absorbability (see, for example, Patent Document 2).
  • the present inventors are trying to improve oral absorption by finely grinding 22 ⁇ -methoxyolean-12-ene-3 ⁇ , 24-diol.
  • particles having a cumulative 50% particle size of about 2.5 ⁇ m are obtained by using a jet mill capable of obtaining the finest particles among the commonly used dry pulverization.
  • the absorbability is extremely low under fasting, while it is affected by the absorbency due to food under fasting, so bioavailability , Hereinafter sometimes referred to as “BA”), the result is as low as about 20%.
  • the present inventors dissolved 22 ⁇ -methoxyolean-12-ene-3 ⁇ , 24-diol in a carrier comprising a hydrophilic surfactant, a lipophilic surfactant, and a specific base, thereby refrigeration. It has been found that a liquid pharmaceutical composition that is stable even when stored in a can be produced. The present inventors have also found that this liquid pharmaceutical composition has high oral absorbability and is hardly affected by diet. The present invention is based on these findings.
  • the present invention comprises a poorly soluble drug that can simultaneously realize that the preparation has high physical stability, improved absorption from the gastrointestinal tract, and is hardly affected by food.
  • An object of the present invention is to provide a liquid pharmaceutical composition and a method for producing the same.
  • a liquid pharmaceutical composition comprising a poorly soluble drug, a hydrophilic surfactant, a lipophilic surfactant, and a base.
  • the base is selected from polyhydric alcohols, fatty acids, fatty acid derivatives, and combinations of two or more thereof.
  • the liquid pharmaceutical composition according to (1) or (2), wherein the poorly soluble drug is a triterpene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the hydrophilic surfactant is polyoxyl 35 castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, ethylene oxide / propylene oxide copolymer, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyalkyl ether and the like
  • the liquid pharmaceutical composition according to (1) which is selected from a combination of two or more of the above.
  • the liquid pharmaceutical composition according to (1), wherein the lipophilic surfactant is selected from glycerin fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, and combinations of two or more thereof.
  • the liquid pharmaceutical composition according to (1), wherein the weight ratio of the hydrophilic surfactant to the lipophilic surfactant is 1: 0.1 to 1: 1.5.
  • the liquid pharmaceutical composition according to (1) wherein the weight of the base is 0.1 to 1.0 times the total weight of the hydrophilic surfactant and the lipophilic surfactant.
  • the liquid pharmaceutical composition according to any one of (1) to (8) wherein the liquid state can be maintained even after standing at room temperature and after refrigeration.
  • the liquid pharmaceutical composition according to any one of (1) to (9) which is in the form of an emulsion.
  • the liquid pharmaceutical composition according to (10), wherein the emulsion has a cumulative 50% particle size of 80 ⁇ m or less.
  • a method for producing a liquid pharmaceutical composition comprising a poorly soluble drug, comprising mixing a poorly soluble drug with a hydrophilic surfactant, a lipophilic surfactant and a base. Manufacturing method.
  • the poorly soluble drug is a triterpene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the triterpene derivative is 22 ⁇ -methoxyolean-12-ene-3 ⁇ , 24-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the liquid pharmaceutical composition of the present invention is a preparation with high physical stability that does not cause solidification during storage, and is more absorbable from the gastrointestinal tract than conventional preparations, and at the same time affected by the patient's dietary intake. It is difficult to maintain high compliance. Therefore, according to the liquid pharmaceutical composition of the present invention, a high therapeutic effect can be expected for a poorly soluble drug such as 22 ⁇ -methoxyolean-12-ene-3 ⁇ , 24 (4 ⁇ ) -diol.
  • the poorly soluble drug used in the present invention refers to a drug having low solubility in water, and has a solubility in water at 25 ° C. of less than 0.1 mg / mL.
  • Examples of the poorly soluble drug of the present invention include triterpene derivatives described in Japanese Patent No. 3279574, and among them, 22 ⁇ -methoxyolean-12-ene-3 ⁇ , 24 (4 ⁇ ) -diol is preferable. .
  • the triterpene derivative can be represented by the following formula (I).
  • R 1 is a hydroxyl group, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylcarbonyloxy or aralkyloxy which may be substituted
  • R 2 is C 1-6 alkyl, —CH 2 OR 5 (wherein R 5 represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, optionally substituted aralkyl, or C 1-6 alkylcarbonyl), Formyl, —COOR 6 (wherein R 6 represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl), or —CH 2 N (R 7 ) R 8 (wherein R 7 and R 8 are the same or different and represent hydrogen represents a represents an atom or C 1-6 alkyl), or R 1 and R 2, taken together, -O-CR 9 (R 10 ) -OCH 2 - ( wherein, R 9 and R 10 are identical or Represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, or aryl), R 3 and R 4 are the
  • alkyl as a group or a part of the group means either linear or branched. Specific examples thereof include methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, t-butyl and the like.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • aryl as a group or part of a group preferably means phenyl, naphthyl, tolyl, methoxyphenyl and the like.
  • “Aralkyl” as a group or part of a group preferably means phenyl C 1-4 alkyl, more preferably benzyl, phenethyl and the like.
  • One or more hydrogen atoms, preferably one or two hydrogen atoms, on “aryl” or “aralkyl” may be substituted.
  • Specific examples of the substituent include a hydroxyl group, C 1-6 alkoxy (preferably Is C 1-4 alkoxy, more preferably methoxy), halogen atom, amino, dimethylamino, acetoxy, methylenedioxy, nitro. Examples of those substituted groups include methoxyphenyl, hydroxyphenyl, dihydroxyphenyl, and dimethoxyphenyl.
  • C 1-6 alkoxy represented by R 1 is preferably C 1-4 alkoxy, and more preferably methoxy or ethoxy. Specific examples thereof include methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy, pentyloxy and hexyloxy.
  • C 1-6 alkylcarbonyl is preferably C 1-4 alkylcarbonyl, and specific examples thereof include acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl and the like.
  • Aralkyloxy represented by R 1 is preferably benzyloxy, phenethyloxy, methylbenzyloxy, or naphthylmethyloxy.
  • —CH 2 OR 5 represented by R 2 is preferably —CH 2 OH, —CH 2 O—C 1-4 alkyl, —CH 2 O— (phenyl C 1-4 alkyl). Or —CH 2 O—CO—C 1-4 alkyl, more preferably hydroxymethyl.
  • —COOR 6 represented by R 2 is preferably —COO—C 1-6 alkyl and COOH.
  • R 1 and R 2 may be bonded to each other to form —O—CR 9 (R 10 ) —OCH 2 —.
  • R 9 and R 10 are the same or different and each represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, or aryl. Preferred examples thereof include those in which R 9 and R 10 both represent C 1-6 alkyl, preferably C 1-4 alkyl, more preferably methyl, ethyl, or any one of R 9 and R 10 is a hydrogen atom.
  • the other is aryl, preferably phenyl, tolyl, xylyl, biphenyl, naphthyl, anthryl, or phenanthryl.
  • C 1-6 alkyl represented by R 3 or R 4 is preferably C 1-4 alkyl, more preferably methyl or ethyl. Further, the hydroxy C 1-6 alkyl represented by R 3 and R 4 is preferably hydroxy C 1-4 alkyl, more preferably hydroxymethyl.
  • —COOR 11 represented by R 3 or R 4 preferably represents —COOH or —COO—C 1-4 alkyl.
  • R 12 is C 1-6 alkyl in -OR 12 for R 3 or R 4 represents, aralkyl, C 1-6 alkylcarbonyl, arylcarbonyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkenyl Represents carbonyl or arylalkenylcarbonyl.
  • C 2-6 alkenyl is preferably C 2-4 alkenyl, and specific examples thereof include vinyl, propenyl, allyl, butenyl, 2-methylpropenyl, pentenyl, hexenyl and the like.
  • Examples of aralkyl include benzyl, phenethyl, methylbenzyl, naphthylmethyl, phenylpropyl and the like.
  • C 1-6 alkylcarbonyl is preferably C 1-4 alkylcarbonyl, and specific examples thereof include acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl and the like.
  • Preferred examples of arylcarbonyl include benzoyl group and naphthylcarbonyl.
  • C 2-6 alkenyl is preferably C 2-4 alkenylcarbonyl, and specific examples thereof include acryloyl, allylcarbonyl, butenoyl and the like.
  • C 2-6 alkenylcarbonyl is preferably C 2-4 alkenylcarbonyl.
  • Specific examples of arylalkenylcarbonyl include cinnamoyl and phenylbutenoyl.
  • R 3 and R 4 may together represent a methylene group.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents —CH 2 OH
  • R 1 and R 2 are bonded to each other— O—CR 9 (R 10 ) —OCH 2 — (wherein R 9 and R 10 are as defined above)
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • the compound of the formula (I) preferably has a configuration represented by the following formula (I-1).
  • the triterpene derivative may be used in the composition of the present invention in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt of the triterpene derivative can be easily converted into a salt by allowing a pharmaceutically acceptable base to act on the triterpene derivative.
  • Preferred bases include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, aluminum hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium bicarbonate, and organic bases such as piperazine, morpholine, piperidine, ethylamine, and trimethylamine. .
  • 22 ⁇ -methoxyolean-12-ene-3 ⁇ , 24-diol is mixed with a mixture of a hydrophilic surfactant, a lipophilic surfactant, and a specific base. It was proved that the liquid pharmaceutical composition obtained by doing so was stable without causing solidification at both room temperature (25 ° C.) and cold temperature (5 ° C.). That is, by using a hydrophilic surfactant, a lipophilic surfactant, and a specific base, a liquid pharmaceutical composition comprising a poorly soluble drug with high physical stability can be obtained. it can.
  • hydrophilic surfactant a surfactant having an HLB value of 10 to 20, preferably 10 to 17, can be used.
  • HLB Hydrophilicity
  • the “HLB value” can be represented by a numerical value defined by, for example, the Griffin method or the Shinoda method (“Interface Handbook” issued by NTS, p. 1021 to 1022).
  • polyoxyl 35 castor oil for example, as a product, Cremophor EL: manufactured by BASF, HLB 12-14
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil for example, as a product, Cremophor RH40: manufactured by BASF, HLB 14-16
  • polyoxyethylene castor oil for example, Cremophor EL-P: manufactured by BASF, HLB 12-14
  • ethylene oxide / propylene oxide copolymer for example, as a product, PEP-101: manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester for example, as a product, Cremophor EL: manufactured by BASF, HLB 12-14
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil for example, as a product, Cremophor RH40: manufactured by BASF, HLB 14-16
  • polyoxyethylene castor oil for example, Cremophor EL-P: manufactured by BASF, HLB 12-14
  • ethylene oxide / propylene oxide copolymer for example
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters examples include polyoxyethylene coconut oil fatty acid sorbitan (20E.O.) (for example, products include NIKKOL TL-10: Nikko Chemicals, HLB 16.9), polypalmitic acid poly Oxyethylene sorbitan (20E.O.) (for example, NIKOL TP-10EX: Nikko Chemicals Co., Ltd., HLB 15.6), polysoxyethylene sorbitan monostearate (for example, NIKKOL TS- 10V: manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd., HLB 14.9), polyoxyethylene sorbitan tristearate (20E.O.) (for example, as a product, NIKKOL TS-30V: manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd., HLB 10.5) , Polysteryl isostearate Ethylene sorbitan (20E.O.) (for example, as products, NIKKOL TI-10V: Nikko Chemicals, HLB 15.0), polyoxyethylene
  • polyoxyalkyl ether examples include polyoxylauryl ether (for example, NIKOL BL-9EX: manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.) and polyoxyoleyl ether (for example, product: NIKKOL BO-10V: manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.) Etc.
  • polyoxylauryl ether for example, NIKOL BL-9EX: manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.
  • polyoxyoleyl ether for example, product: NIKKOL BO-10V: manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.
  • the hydrophilic surfactant can be used alone or in combination of two or more.
  • a surfactant having an HLB value of less than 10, preferably 0 to 9 can be used.
  • lipophilic surfactant used in the present invention examples include glycerin fatty acid ester and sorbitan fatty acid ester.
  • glycerin medium chain fatty acid ester As the glycerin fatty acid ester, glycerin medium chain fatty acid ester or glycerin long chain fatty acid ester is preferable.
  • the medium chain fatty acid here means a saturated fatty acid having 8 to 12 carbon atoms (for example, caprylic acid and capric acid), and the long chain fatty acid is a fatty acid having 14 or more carbon atoms (for example, linoleic acid).
  • glycerin fatty acid ester glyceryl myristate (for example, NIKOL MGM manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd., HLB 3.5), lipophilic glyceryl monostearate (for example, NIKKOL MGS-AV: Nikko Chemicals Co., Ltd., HLB 4.0), self-emulsifying type glyceryl monostearate (for example, NIKOL MGS-ASEV: Nikko Chemicals Co., Ltd., HLB 6.0), lipophilic glyceryl monooleate (For example, as a product, NIKKOL MGO: Nikko Chemicals Co., Ltd., HLB 2.5), monolinoleate glyceryl (for example, Mailine 35-1: manufactured by Gattefosse, HLB 4), caprylic acid / caprin acid Riserido (e.g., as a product, Imwitor 742: Sasol Co.) can be used products such as.
  • sorbitan fatty acid esters examples include coconut oil fatty acid sorbitan (for example, NIKKOL SL-10 manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd., HLB 8.6), sorbitan monopalmitate (for example, NIKOL SP-10V: Nikko Chemicals Co., Ltd., HLB 6.7), sorbitan monostearate (for example, as a product, NIKKOL SS-10V: Nikko Chemicals Co., Ltd., HLB 4.7), sorbitan sesquistearate (for example, as a product) , NIKKOL SS-15V: manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd., HLB 4.2), sorbitan tristearate (for example, NIKOL SS-30V: manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd., HLB 2.1), monoisostearic acid sol Tan (for example, the product is NIKKOL SI-10RV: Nikko Chemicals, HLB 5.0), sorbitan sesqui
  • sorbitan monooleate for example, NIKKOL SO-10V: Nikko Chemicals, HLB 4.3
  • sesquioleate for example, NIKKOL SO-15V: Nikko Chemicals Co., Ltd.
  • sorbitan trioleate for example, products include NIKKOL SO-30V: Nikko Chemicals, HLB 3.7
  • the lipophilic surfactant can be used alone or in combination of two or more.
  • polyhydric alcohols As the base used in the present invention, polyhydric alcohols, fatty acids, and fatty acid derivatives can be used. These bases can be used alone or in combination of two or more.
  • polyhydric alcohol used in the present invention examples include glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol (for example, polyethylene glycol having a weight average molecular weight of 300 to 6000) and the like as alcohols having two or more hydroxyl groups in the molecule.
  • the polyhydric alcohol used in the present invention is preferably propylene glycol or polyethylene glycol.
  • the fatty acid used in the present invention is preferably a branched or straight chain fatty acid.
  • branched chain fatty acids include pivalic acid, isoheptanoic acid, 4-ethylpentanoic acid, isooctylic acid, 2-ethylhexanoic acid, 4,5-dimethylhexanoic acid, 4-propylpentanoic acid, isononanoic acid, 2-ethyl Heptanoic acid, 3,5,5-trimethylhexanoic acid, isodecanoic acid, isododecanoic acid, 2-methyldecanoic acid, 3-methyldecanoic acid, 4-methyldecanoic acid, 5-methyldecanoic acid, 6-methyldecanoic acid, 7-methyldecanoic acid, 9 -Methyldecanoic acid, 6-ethylnonanoic acid, 5-propyloctanoic acid, isolauric acid, 3-methylhendecanoic
  • the straight chain fatty acid is preferably a straight chain fatty acid having 6 to 28 carbon atoms, such as caproic acid, caprylic acid, octylic acid, nonylic acid, decanoic acid, dodecanoic acid, lauric acid, tridecanoic acid, myristic acid. , Saturated fatty acids such as palmitic acid, stearic acid, and behenic acid, or linear unsaturated fatty acids such as caproleic acid, undecylenic acid, myristoleic acid, palmitoleic acid, oleic acid, elaidic acid, gondoic acid, erucic acid, and brush acid These can be used, and one or more of these can be used.
  • Saturated fatty acids such as palmitic acid, stearic acid, and behenic acid
  • linear unsaturated fatty acids such as caproleic acid, undecylenic acid, myristoleic acid, palmitoleic acid, oleic acid
  • the straight chain fatty acid is a straight chain fatty acid having 10 to 20 carbon atoms, among which palmitic acid, stearic acid, and oleic acid are more preferable, and oleic acid is particularly preferable.
  • a vegetable oil vegetable fats and oils
  • the fatty acid used in the present invention is preferably a straight-chain fatty acid having 16 to 18 carbon atoms, more preferably a straight-chain unsaturated fatty acid having 16 to 18 carbon atoms, and further preferably 16 to 18 carbon atoms.
  • a straight-chain monounsaturated fatty acid particularly preferably oleic acid.
  • fatty acid derivatives used in the present invention include medium chain fatty acid triglycerides.
  • a product such as Panacet 810, Panacet 810S or Panacet 875 (both made by NOF Corporation), Miglyol 810 or Miglyol 812 (both made by Sasol), coconut MT or MT-N (made by Kao Corporation).
  • the medium chain fatty acid here means a saturated fatty acid having 8 to 12 carbon atoms (for example, caprylic acid, capric acid, etc.).
  • the fatty acid derivative used in the present invention is preferably a triester of a saturated fatty acid having 8 to 12 carbon atoms and glycerol, more preferably a triester of a saturated fatty acid having 8 to 10 carbon atoms and glycerol.
  • it is a triester of caprylic acid and / or capric acid and glycerin.
  • the liquid pharmaceutical composition of the present invention can be produced by mixing a poorly soluble drug with a hydrophilic surfactant, a lipophilic surfactant and a base.
  • the poorly soluble drug includes the hydrophilic surfactant, lipophilic surfactant and base, They can be mixed simultaneously or separately.
  • the poorly soluble drug is mixed with a mixture of hydrophilic surfactant, lipophilic surfactant and base.
  • the hydrophilic surfactant, lipophilic surfactant, and base may be mixed at the same time or separately, and when mixed separately, any of them may be mixed first.
  • the obtained mixture can be stirred.
  • Stirring can be carried out by subjecting to shaking stirring, mechanical stirring, magnetic stirring, manual stirring, etc., preferably mechanical stirring.
  • the total weight of the hydrophilic surfactant and the lipophilic surfactant used in the present invention can be 100 to 300 g with respect to 1 g of the poorly soluble drug used in the present invention. Preferably, it is 150 to 250 g.
  • the blending ratio of the hydrophilic surfactant and the lipophilic surfactant in the liquid pharmaceutical composition of the present invention is such that the blended surfactant does not separate into two layers, and the slightly water-soluble compound used in the present invention is acceptable. Since it is desirable to achieve the purpose of solubilization, a blending ratio of 9: 1 to 4: 6 is preferable. A more preferable blending ratio is 9: 1 to 7: 3. A blending ratio other than this is not preferable because the above object cannot be achieved.
  • the weight ratio of the hydrophilic surfactant to the lipophilic surfactant is 1: 0.1 to 1: 1.5, preferably 1: 0.1 to 1. : 0.5.
  • the blended surfactant is not only physicochemically stable as a liquid at room temperature (25 ° C.), but also solidifies even when stored in a cold place (5 ° C.).
  • a base can be added.
  • liquid pharmaceutical composition that does not cause solidification, does not deteriorate absorbability, and is hardly affected by diet.
  • liquid refers to a liquid pharmaceutical composition in a state where the liquid pharmaceutical composition does not stay in the same position and moves when tilted. Solidification refers to a state in which the composition does not move for 1 minute or more under the same conditions as described above.
  • the base used in the present invention when using medium chain fatty acid triglyceride, 0.2 to 1.0 times the amount, and when using propylene glycol, 0.1 to 0.8.
  • polyethylene glycol it is preferable to add 0.1 to 0.6 times, and when oleic acid is used, 0.1 to 0.8 times.
  • the blending ratio of the hydrophilic surfactant and the lipophilic surfactant is preferably 9: 1 to 4: 6.
  • the blending ratio of the hydrophilic surfactant and the lipophilic surfactant is more preferably 7: 3 to 4: 6.
  • the liquid pharmaceutical composition of the present invention can be provided in the form of an emulsion.
  • the emulsion of the present invention can be obtained by dispersing the liquid pharmaceutical composition of the present invention in a dispersion medium (for example, water).
  • a dispersion medium for example, water
  • an emulsion can be produced by self-emulsification.
  • self-emulsification is also called natural emulsification and refers to a phenomenon of natural emulsification by touching water or digestive fluid without requiring external force.
  • Such an emulsion can also be referred to as a self-emulsifying emulsion.
  • the emulsion of the present invention can be a small emulsion having a droplet diameter of 80 ⁇ m or less. By changing the blending ratio, an emulsion having a desired droplet size can be prepared. More preferably, the droplet diameter is 120 nm to 30 ⁇ m.
  • the term “droplet diameter” as used herein refers to a cumulative 50% particle diameter in terms of volume. In the present invention, when the cumulative curve is obtained by setting the total volume of the powder population for analyzing the particle size distribution as 100%, the particle diameter at the point where the cumulative curve becomes 50% is referred to as “cumulative 50% particle diameter” ( ⁇ m).
  • the droplet diameter can be measured using a commercially available measuring device, and is determined by, for example, a laser diffraction / scattering particle size distribution measuring device.
  • the measuring apparatus is not particularly limited, and for example, a laser micronizer LMS-2000e (manufacturer: Seishin Enterprise Co., Ltd.) can be used.
  • LMS-2000e manufactured by Seishin Enterprise Co., Ltd.
  • the absorbability in the digestive tract can be remarkably improved as compared with conventional preparations such as granules.
  • the liquid pharmaceutical composition of the present invention can further contain a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutical additive used in the preparation can be used. Specifically, sweeteners, preservatives, colorants, fragrances and the like can be appropriately blended.
  • Sweetening agents include aspartame, xylitol, sodium saccharin, glycyrrhizic acid, stevia extract and the like.
  • preservatives examples include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, and benzyl alcohol.
  • Coloring agents include riboflavins or yellow sesquioxide, red sesquioxide, edible yellow No. 5, edible blue No. 2, etc., edible pigments, edible lake pigments and the like.
  • perfumes natural perfumes such as fruit perfumes, peel perfumes, bark perfumes, seed perfumes, branch leaves perfumes, floral perfumes, or citral, citronellal, citronellol, cis jasmine, cis-3-hexenol, etc.
  • perfumes natural perfumes such as fruit perfumes, peel perfumes, bark perfumes, seed perfumes, branch leaves perfumes, floral perfumes, or citral, citronellal, citronellol, cis jasmine, cis-3-hexenol, etc.
  • synthetic fragrances synthetic fragrances.
  • the liquid pharmaceutical composition of the present invention can be used as a solution by adding other carriers.
  • the liquid agent can be produced by a conventional method.
  • capsules include hard capsules and soft capsules.
  • Hard capsules include gelatin (for example, gelatin capsule, trade name: Qualicaps gelatin, manufactured by Qualicaps Co., Ltd.), hydroxypropyl methylcellulose (for example, trade name: Qualie V, manufactured by Qualicaps Co., Ltd.), pullulan, polyvinyl
  • the liquid pharmaceutical composition of the present invention or other carrier is added to capsules made from alcohol, agar, etc. or gelatin capsules containing Macrogol 4000 (for example, trade name: PEG-containing gelatin capsule, manufactured by Qualicaps Co., Ltd.) The manufactured liquid is filled.
  • the size of the capsule is from No. 000 to No. 5, but the capsule of No. 1 to No. 5 is preferable in consideration of taking.
  • Soft capsules are prepared by adding a liquid medicine composition of the present invention or a liquid agent prepared by adding another carrier to a sheet made by adding a plasticizer or the like to gelatin or the like, sandwiching it, and press-molding it. is there.
  • gelatin include alkali-treated gelatin, acid-treated gelatin, enzyme-treated gelatin, chemically modified gelatin, and the like, and one or more of these can be appropriately blended and used.
  • the plasticizer include concentrated glycerin, glycerin, sorbitol, maltose, glucose, maltose, sucrose, xylitol, mannitol, erythritol, propylene glycol, polyethylene glycol, etc. Can be used.
  • the soft capsule preparation method includes a punching method (for example, a rotary method, a flat plate method, etc.) and a dropping method (for example, a double nozzle method, a triple nozzle method, a quadruple nozzle method, a quintuple nozzle) which is a seamless capsule manufacturing method Method).
  • a punching method for example, a rotary method, a flat plate method, etc.
  • a dropping method for example, a double nozzle method, a triple nozzle method, a quadruple nozzle method, a quintuple nozzle
  • the liquid pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a conventional method such as mixing and dissolution, and the production conditions are not particularly limited.
  • the surfactant or carrier is a solid, it can be used for production after dissolution by heating.
  • the liquid pharmaceutical composition of the present invention can be used for the prevention and treatment of liver disease and iron overload.
  • Liver diseases include acute and chronic viral hepatitis, autoimmune hepatitis, and drug-induced, addictive, alcoholic, intrahepatic cholestasis, and congenital metabolic disorders.
  • hepatitis and liver disorder mean inflammatory diseases of the liver, and are concepts including fatty liver, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma depending on the progression of symptoms.
  • the dosage of the liquid pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the age, weight, and symptom of the patient, but it is usually a triterpene derivative (especially 22 ⁇ -methoxyolean-12-en- 1-1000 mg of 3 ⁇ , 24-diol) can be administered in one or more divided doses.
  • a more preferable dose is 25 to 800 mg per day, which can be administered orally or parenterally in two divided doses.
  • liquid pharmaceutical composition of the present invention when used for the treatment and prevention of viral hepatitis, it can be administered in combination with interferon.
  • Interferons that can be used in combination with the liquid pharmaceutical composition of the present invention include natural IFN ⁇ (Sumiferon: manufactured by Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.), IFN ⁇ -2a, IFN ⁇ -2b (Intron A: manufactured by Schering-Plough), PEG- Natural IFN ⁇ , PEG-IFN ⁇ -2a (Pegasys: Roche, Chugai Pharmaceutical), PEG-IFN ⁇ -2b (Pegintron A: Schering-Plough), natural IFN ⁇ (IFN ⁇ Mochida: Mochida Pharmaceutical, Ferron) : Toray Industries, Inc.), PEG-IFN ⁇ , natural IFN ⁇ , consensus IFN (Advaferon: manufactured by Astellas Pharma Inc.) or IFN derivatives such as PEGylated consensus IFN and long-term IFN, but are not limited thereto. Preferred are IFN ⁇ -2b and IFN ⁇ -2a, and more preferred is PEGylated IFN.
  • the dose of interferon used in combination with the composition of the present invention is not particularly limited as long as the treatment is effectively performed.
  • IFN can be administered continuously at a dose of 180 ⁇ g per week for PEG-IFN ⁇ -2a or 1.5 ⁇ g / kg for PEG-IFN ⁇ -2b by subcutaneous administration once a week for 48 weeks or more.
  • a base selected from a triterpene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrophilic surfactant, a lipophilic surfactant, a polyhydric alcohol, a fatty acid, and a fatty acid derivative. More preferably, the triterpene derivative is 22 ⁇ -methoxyolean-12-ene-3 ⁇ , 24-diol.
  • a triterpene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof a hydrophilic surfactant, a lipophilic surfactant, a polyhydric alcohol selected from propylene glycol and polyethylene glycol, carbon A base selected from the group consisting of fatty acids selected from linear monounsaturated fatty acids having a number of 16 to 18 and fatty acid derivatives selected from triesters of saturated fatty acids having 8 to 12 carbon atoms and glycerin More preferably, the triterpene derivative is 22 ⁇ -methoxyolean-12-ene-3 ⁇ , 24-diol.
  • a liquid pharmaceutical composition comprising a poorly soluble drug comprising mixing a poorly soluble drug with a hydrophilic surfactant, a lipophilic surfactant and a base.
  • a stabilization method is provided.
  • the present invention can also provide the following inventions.
  • a liquid pharmaceutical composition comprising 22 ⁇ -methoxyolean-12-ene-3 ⁇ , 24-diol, which is a poorly soluble compound, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a liquid pharmaceutical composition wherein the carrier according to (1) above comprises a hydrophilic surfactant, a lipophilic surfactant and a base.
  • the hydrophilic surfactant described in (2) above is polyoxyl 35 castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, ethylene oxide / propylene oxide copolymer or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, or a combination thereof.
  • a liquid pharmaceutical composition wherein the lipophilic surfactant is a glycerin fatty acid ester or a sorbitan fatty acid ester or a combination thereof.
  • a liquid pharmaceutical composition comprising the base described in (2) or (5) in an amount of 0.1 to 1.0 times the total amount of the hydrophilic surfactant and the lipophilic surfactant. object.
  • liquid pharmaceutical composition according to any one of (1) to (6) above which is liquid immediately after preparation and remains liquid after standing at room temperature and after refrigeration at 5 ° C.
  • the self-emulsifying liquid pharmaceutical composition according to the above (1) to (7) which, when dispersed in water, produces an emulsion having a cumulative 50% particle size of 80 ⁇ m or less.
  • Examples 1 to 27 Polyoxyl 35 castor oil (trade name: Cremophor EL, manufactured by BASF), glycerin fatty acid ester (trade name: mycin 35-1, manufactured by Gattefose), medium chain fatty acid triglyceride (trade name: Panacet 810, manufactured by NOF Corporation) Compound A was added to the solution in which the ratios shown in Tables 2 to 4 were mixed, and the mixture was stirred with a vortex mixer for 1 minute to produce a liquid pharmaceutical composition. As a result of storing these liquid pharmaceutical compositions at room temperature and refrigeration, they were confirmed to be stable without causing solidification.
  • Examples 28 to 62 Polyoxyl 35 castor oil (trade name: Cremophor EL, manufactured by BASF), glycerin fatty acid ester (trade name: mycin 35-1, manufactured by Gattefosse), propylene glycol (manufacturer: Junsei Chemical Co., Ltd., trade name: special grade of propylene glycol) ) was mixed in the ratios shown in Tables 5 to 9 and Compound A was added and stirred for 1 minute with a vortex mixer to produce a liquid pharmaceutical composition. As a result of storing these liquid pharmaceutical compositions at room temperature and refrigeration, they were confirmed to be stable without causing solidification.
  • Examples 63 to 84 Polyoxyl 35 castor oil (trade name: Cremophor EL, manufactured by BASF), glycerin fatty acid ester (trade name: mycin 35-1, manufactured by Gattefosse), polyethylene glycol 300 (manufacturer: NOF Corporation, product name: PEG #) 300) were mixed in the ratios shown in Tables 10 to 12, and Compound A was added and stirred for 1 minute with a vortex mixer to produce a liquid pharmaceutical composition. As a result of storing these liquid pharmaceutical compositions at room temperature and refrigeration, they were confirmed to be stable without causing solidification.
  • Examples 85 to 129 Polyoxyl 35 castor oil (trade name: Cremophor EL, manufactured by BASF), glycerin fatty acid ester (trade name: mycin 35-1, manufactured by Gattefose), oleic acid (manufacturer: NOF Corporation, trade name: EXTRA OS-) 85) was mixed in the ratios shown in Tables 13 to 17, Compound A was added, and the mixture was stirred with a vortex mixer for 1 minute to produce a liquid pharmaceutical composition. As a result of storing these liquid pharmaceutical compositions at room temperature and refrigeration, they were confirmed to be stable without causing solidification.
  • This pulverized compound A 25.0 mg, croscarmellose sodium 8.75 mg, hydroxypropylcellulose 2.5 mg and D-mannitol 83.75 mg were granulated (manufacturer: Fukae Kogyo Co., Ltd., model: high speed mixer LFS-GS-). 2J), and wet granulation was performed while spraying 130 mL of purified water, followed by drying.
  • the dried product was pulverized with a pulverizer (manufacturer: Dalton Co., Ltd., model: Power Mill P-02S) to produce granules.
  • Example 3 Effect of absorption in the digestive tract depending on the presence or absence of diet
  • the liquid composition (Example 51) and granules (Comparative Example 2) can be used to determine the absorption in the digestive tract related to the effect of diet of Compound A. Evaluation was performed using dogs. Five dogs (male beagle dogs, body weight 10-12 kg) were used in the test. Under fasting and feeding conditions, a liquid composition or granule equivalent to 50 mg of Compound A was ingested with 10 mL of water, blood was collected after a predetermined time (1, 2, 4, 6, 8, 10 and 24 hours), and LC-MS / MS was used to measure drug concentration in blood.
  • AUC 0 ⁇ 24h and Cmax of the fasted granule (Comparative Example 2) was set to 1, and the ratio of AUC 0 ⁇ 24h and Cmax of the liquid composition (Example 51) was determined.
  • AUC represents the area under the curve for the blood drug concentration
  • Cmax represents the maximum blood drug concentration.
  • Example 51 Compared with granules (Comparative Example 2), the liquid composition of the present invention (Example 51) has significantly improved absorbability even under fasting, is less susceptible to food, and has good absorbency even under fasting. It was confirmed to show.
  • Test Example 4 Measurement of droplet size of emulsion 1 mL of the liquid composition obtained in Examples 1 to 129 was added to 9 mL of water, and the obtained emulsion was subjected to laser diffraction scattering type particle size distribution measuring device (manufacturer: Seishin Enterprise). Co., Ltd., Model: Laser Micron Sizer LMS-2000e), and the cumulative 50% particle size in terms of volume was measured as the droplet size.
  • Examples 1 to 4, 10, 28 to 56, 63 to 81, 85 to 88, 91, 92, 98, 99 and 106 are nanoemulsions having a cumulative 50% particle size of the emulsion of 1.0 ⁇ m or less. It was confirmed. On the other hand, in Examples 5 to 9, 11 to 27, 57 to 62, 82 to 84, 89, 90, 93 to 97, 100 to 105, and 106 to 129, micro particles having a cumulative 50% particle size of the emulsion of 5 to 80 ⁇ m. It was confirmed to be an emulsion.

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Abstract

　本発明は、物理的安定性や、消化管からの吸収性が改善され、また、食餌の影響を受けにくい、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β、２４－ジオールを含んでなる液状医薬組成物およびその製造方法を提供することを目的とする。本発明によれば、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β、２４－ジオールと、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤および基剤とを含んでなる液状医薬組成物およびその製造方法が提供される。

Description

液状医薬組成物
　本発明は、難溶性の薬物、特には、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β、２４－ジオールを含んでなる、高い吸収性を有し、食餌の影響を受けにくく、且つ冷蔵における安定性が高い液状医薬組成物に関する。
　２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β、２４－ジオールは大豆の胚軸に含まれるソヤサポゲノールＢを出発物質として、合成される医薬品の原料である（例えば、特許文献１参照）。この２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β、２４－ジオールは水や有機溶媒に非常に溶けにくく、製剤学的工夫を施さなければ、ヒトへの吸収が全く期待できない難溶性化合物である。
　難溶性化合物の経口吸収性を改善する一般的な手法としては、非晶質化、固体分散体、シクロデキストリンやコール酸などによる包接化合物等の調製を試みられている（例えば、非特許文献１及び２参照）が、前記化合物にこれらの手法を用いても安定性や溶解度において満足する組成物が得られていない。
　また、難溶解性薬物の吸収性を改善するために、界面活性剤を配合して液剤にする場合がある。例えば、難溶解性の塩基性薬物にグリセリン有機酸脂肪酸エステル等を配合して吸収性を改善させることが報告されている（例えば、特許文献２参照）。
　あるいは、水難溶性酸性薬物にポリグリセリン脂肪酸エステル等を加えて懸濁液にして服用性を改善させることが報告されている（例えば、特許文献３参照）。
　一方、本発明者らは、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β、２４－ジオールを細かく粉砕することで経口吸収性の改善を試みている。その結果、汎用されている乾式粉砕の中で最も細かい粒子が得られるジェットミルを用いることで、累積５０%粒子径が約２．５μｍの粒子が得られている。しかし、この粒子で製造した医薬組成物を経口投与しても、絶食下では吸収性がきわめて低く、一方、摂食下では食餌による吸収性への影響を受けるため、生物学的利用率（Bioavailability、以下「ＢＡ」と表すことがある）が約２０％と低い結果となっている。
　これらの製剤で治療効果を発揮させるためには、更に服用量を増やしたり、あるいは難溶性薬物の吸収性を改善してＢＡの更なる向上をはかる工夫が必要であるが、それにも限界がある。また、このような方法で吸収性を最大に高めたとしても、食餌による吸収性への影響を受けるため、ＢＡの向上が期待できず、また、服用時が制限されるため、コンプライアンスを良好に保つことも困難である。また、これまでの液剤では製剤の配合が適切でないため、製剤自体の物理的安定性が低下し、製品として使用することができない。
　そのため、製剤が物理的に安定で、更なるＢＡの向上が期待でき、食餌の影響を受けにくい製剤の開発が望まれている。
日本特許第３２７９５７４号公報 国際公開第２００７／０５２７３８号 国際公開第９７／４１８３２号
「最近の製剤技術とその応用I」医薬ジャーナル社発行、ｐ．１５７～１５９、１９８３年 「最近の製剤技術とその応用II」医薬ジャーナル社発行、ｐ．１５８～１６２、１９８５年
　本発明者らは、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β、２４－ジオールを、親水性界面活性剤と親油性界面活性剤と特定の基剤とからなる担体に溶解させることにより、冷蔵で保存した場合であっても安定である液状医薬組成物を製造できることを見出した。本発明者らは、また、この液状医薬組成物が、経口吸収性が高く、かつ、食餌の影響を受けにくいことを見出した。本発明はこれらの知見に基づくものである。
　すなわち、本発明は、製剤の物理的安定性が高く、消化管からの吸収性が改善され、且つ、食餌の影響を受けにくいことを同時に実現することができる、難溶性の薬物を含んでなる液状医薬組成物およびその製造方法を提供することを目的とするものである。
　本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１）難溶性の薬物と、親水性界面活性剤と、親油性界面活性剤と、基剤とを含んでなる、液状医薬組成物。
（２）基剤が、多価アルコール、脂肪酸、脂肪酸誘導体、およびそれらの２種以上の組み合わせから選択される、（１）に記載の液状医薬組成物。
（３）難溶性の薬物が、トリテルペン誘導体またはその薬学上許容される塩である、（１）または（２）に記載の液状医薬組成物。
（４）トリテルペン誘導体が、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β、２４－ジオールである、（３）に記載の液状医薬組成物。
（５）親水性界面活性剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、酸化エチレン・酸化プロピレン共重合物、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキルエーテルおよびそれらの２種以上の組み合わせから選択される、（１）に記載の液状医薬組成物。
（６）親油性界面活性剤が、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、およびそれらの２種以上の組み合せから選択される、（１）に記載の液状医薬組成物。
（７）親水性界面活性剤と親油性界面活性剤との重量比が、１：０．１～１：１．５である、（１）に記載の液状医薬組成物。
（８）親水性界面活性剤および親油性界面活性剤の合計重量に対して、基剤の重量が０．１～１．０倍量である、（１）に記載の液状医薬組成物。
（９）室温放置後および冷蔵後のいずれであっても液状を保持することができる、請求項（１）～（８）のいずれかに記載の液状医薬組成物。
（１０）エマルションの形態である、（１）～（９）のいずれかに記載の液状医薬組成物。
（１１）エマルションが、８０μｍ以下の累積５０％粒子径を有する、（１０）に記載の液状医薬組成物。
（１２）カプセル剤である、（１）～（１１）のいずれかに記載の液状医薬組成物。
（１３）難溶性の薬物を含んでなる液状医薬組成物を製造する方法であって、難溶性の薬物を、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤および基剤と混合することを含んでなる、製造方法。
（１４）基剤が、多価アルコール、脂肪酸、脂肪酸誘導体、およびそれらの２種以上の組み合わせから選択される、（１３）に記載の液状医薬組成物。
（１５）難溶性の薬物が、トリテルペン誘導体またはその薬学上許容される塩である、（１３）または（１４）に記載の製造方法。
（１６）トリテルペン誘導体が、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β、２４－ジオールまたはその薬学上許容される塩である、（１５）に記載の製造方法。
　本発明の液状医薬組成物は、保存時に固化を起こさない物理的安定性の高い製剤であり、また、従来の製剤よりも消化管からの吸収性を高く、同時に患者の食餌摂取から影響を受けにくく、高いコンプライアンスを維持することができる。従って、本発明の液状医薬組成物によれば、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールのような難溶性の薬物について高い治療効果を期待することができる。
発明の具体的説明
　本発明で用いられる難溶性の薬物とは、水への溶解度が低い薬物をいい、２５℃の水における溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ未満のものをいう。本発明の難溶性の薬物としては、特許第３２７９５７４号公報に記載されているトリテルペン誘導体が挙げられ、その中で、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β，２４（４β）－ジオールが好ましい。
　トリテルペン誘導体は下記式（Ｉ）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 ［式中、
　Ｒ１は水酸基、
　Ｃ１－６アルコキシ、
　Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ、または
　置換されていてもよいアラルキルオキシを表し、
　Ｒ２はＣ１－６アルキル、
　－ＣＨ２ＯＲ５（ここで、Ｒ５は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、置換されていてもよいアラルキル、またはＣ１－６アルキルカルボニルを表す）、
　ホルミル、
　－ＣＯＯＲ６（ここで、Ｒ６は水素原子、またはＣ１－６アルキルを表す）、または
　－ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なり、水素原子またはＣ１－６アルキルを表す）を表し、あるいは
　Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、－Ｏ－ＣＲ９（Ｒ１０）－ＯＣＨ２－（ここで、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なり、水素原子、Ｃ１－６アルキル、またはアリールを表す）を表し、
　Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、
　水素原子、
　水酸基、
　Ｃ１－６アルキル、
　ヒドロキシＣ１－６アルキル、
　ホルミル、
　－ＣＯＯＲ１１（ここで、Ｒ１１は水素原子またはＣ１－６のアルキルを表す。）、または
　－ＯＲ１２（ここで、Ｒ１２はＣ１－６アルキル、置換されていてもよいアラルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルケニルカルボニル、または置換されていてもよいアリールアルケニルカルボニルを表す）
を表し、あるいは
　Ｒ３およびＲ４は一緒になってメチレン基を表し、
　式中の－－－は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合を表す場合は、Ｒ４は存在しない。］
　本明細書において、基または基の一部としての「アルキル」とは、直鎖または分岐鎖状のいずれをも意味する。その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔ－ブチルなどが挙げられる。また、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味するものとする。更に、基または基の一部としての「アリール」とは好ましくはフェニル、ナフチル、トリル、メトキシフェニルなどを意味するものとする。また、基または基の一部としての「アラルキル」とは、好ましくはフェニルＣ１－４アルキル、より好ましくはベンジル、フェネチルなどを意味するものとする。また、「アリール」または「アラルキル」上の一以上の水素原子、好ましくは一または二個の水素原子は置換されていてもよく、置換基の具体例としては水酸基、Ｃ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、より好ましくはメトキシ）、ハロゲン原子、アミノ、ジメチルアミノ、アセトキシ、メチレンジオキシ、ニトロが挙げられる。置換されたそれらの基の例としては、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ジヒドロキシフェニル、およびジメトキシフェニルが挙げられる。
　式（Ｉ）において、Ｒ１が表すＣ１－６アルコキシは、好ましくはＣ１－４アルコキシであり、より好ましくはメトキシ、エトキシである。その具体例としてはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。Ｃ１－６アルキルカルボニルは、好ましくはＣ１－４アルキルカルボニルであり、その具体例としてはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。また、Ｒ１が表すアラルキルオキシは、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシ、メチルベンジルオキシ、ナフチルメチルオキシが挙げられる。
　また、式（Ｉ）において、Ｒ２が表す－ＣＨ２ＯＲ５は、好ましくは－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－ＣＨ２Ｏ－（フェニルＣ１－４アルキル）、または－ＣＨ２Ｏ－ＣＯ－Ｃ１－４アルキルであり、より好ましくはヒドロキシメチルである。また、Ｒ２が表す－ＣＯＯＲ６は好ましくは－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルおよびＣＯＯＨである。
　さらに、式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、－Ｏ－ＣＲ９（Ｒ１０）－ＯＣＨ２－を形成してもよい。ここで、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なり、水素原子、Ｃ１－６アルキル、またはアリールを表す。その好ましい例としては、Ｒ９およびＲ１０がともにＣ１－６アルキル、好ましくはＣ１－４アルキル、より好ましくはメチル、エチルを表す場合、またはＲ９およびＲ１０の何れか一方が水素原子であり、他方がアリール、好ましくはフェニル、トリル、キシリル、ビフェニル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリル、である場合が挙げられる。
　式（Ｉ）において、Ｒ３またはＲ４が表すＣ１－６アルキルは、好ましくはＣ１－４アルキル、より好ましくはメチル、エチルである。また、Ｒ３およびＲ４が表すヒドロキシＣ１－６アルキルは、好ましくはヒドロキシＣ１－４アルキル、より好ましくはヒドロキシメチルである。
　式（Ｉ）において、Ｒ３またはＲ４が表す－ＣＯＯＲ１１は、好ましくは－ＣＯＯＨまたは－ＣＯＯ－Ｃ１－４アルキルを表す。
　更に式（Ｉ）において、Ｒ３またはＲ４が表す－ＯＲ１２におけるＲ１２はＣ１－６アルキル、アラルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルケニルカルボニル、またはアリールアルケニルカルボニルを表す。ここで、Ｃ２－６アルケニルは好ましくはＣ２－４アルケニルであり、その具体例としてはビニル、プロペニル、アリル、ブテニル、２－メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。また、アラルキルの例としてはベンジル、フェネチル、メチルベンジル、ナフチルメチル、フェニルプロピル等が挙げられる。Ｃ１－６アルキルカルボニルは好ましくはＣ１－４アルキルカルボニルであり、その具体例としてはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどが挙げられる。また、アリールカルボニルの好ましい例としてはベンゾイル基、ナフチルカルボニルなどが挙げられる。また、Ｃ２－６アルケニルは好ましくは、Ｃ２－４アルケニルカルボニルであり、その具体例としてはアクリロイル、アリルカルボニル、ブテノイルなどが挙げられる。さらに、Ｃ２－６アルケニルカルボニルは好ましくはＣ２－４アルケニルカルボニルである。アリールアルケニルカルボニルの具体例としては、シンナモイル、フェニルブテノイルなどが挙げられる。
　また、Ｒ３およびＲ４は一緒になってメチレン基を表していてもよい。
　さらに、式（Ｉ）において－－－は、単結合または二重結合を表す。　
　また、式中の－－－が二重結合を表す場合は、好ましくはＲ１は水素原子を表し、Ｒ２は－ＣＨ２ＯＨを表すか、またはＲ１およびＲ２は互いに結合して－Ｏ－ＣＲ９（Ｒ１０）－ＯＣＨ２－（ここで、Ｒ９およびＲ１０は前記と同義である）を表し、Ｒ３は水素原子を表す。
　式（Ｉ）の化合物には、種々の異性体が存在するが、本発明はその異性体およびそれらの混合物のいずれをも包含するものである。また、式（Ｉ）中の他の基に起因する異性体の存在も考えられるが、これらの異性体およびその混合物も式（Ｉ）に包含されるものである。
　式（Ｉ）の化合物は好ましくは下記の式（Ｉ－１）で表される立体配置を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　トリテルペン誘導体は薬学上許容される塩の形態で本発明の組成物に使用されてもよい。トリテルペン誘導体の塩は、トリテルペン誘導体に製薬学的に許容される塩基を作用させることにより容易に塩とすることができる。好ましい塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、ならびにピペラジン、モルホリン、ピペリジン、エチルアミン、およびトリメチルアミン等の有機塩基が挙げられる。 
　後記実施例に示されるように、親水性界面活性剤と、親油性界面活性剤と、特定の基剤とからなる混合物に、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β、２４－ジオールを混合することによって得られた液状医薬組成物が、室温（２５℃）、冷温（５℃）のいずれにおいても固化を起こすことなく安定であることが判明した。すなわち、親水性界面活性剤と、親油性界面活性剤と、特定の基剤とを使用することにより、物理的安定性の高い、難溶性の薬物を含んでなる液状医薬組成物を得ることができる。
　親水性界面活性剤としては、ＨＬＢ値が１０～２０、好ましくは、１０～１７である界面活性剤を使用することができる。
　本願明細書において「ＨＬＢ（Hydrophile-Lipophile Balance）値」とは、界面活性剤の水と油への親和性の程度を表す値を意味する。ＨＬＢは０から２０までの値を取り、０に近いほど親油性が高く、２０に近いほど親水性が高くなる。
　「ＨＬＢ値」は、例えば、Ｇｒｉｆｆｉｎ法や篠田法（「界面ハンドブック」株式会社エヌ・ティー・エス発行、ｐ．１０２１～１０２２）により定義される数値で表すことができる。
　本発明に用いる親水性界面活性剤としては、ポリオキシル３５ヒマシ油（例えば、製品としては、クレモフォールＥＬ：ＢＡＳＦ社製、ＨＬＢ　１２－１４）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例えば、製品としては、クレモフォールＲＨ４０：ＢＡＳＦ社製、ＨＬＢ　１４－１６）、ポリオキシエチレンヒマシ油（例えば、製品としては、クレモフォールＥＬ－Ｐ：ＢＡＳＦ社製、ＨＬＢ　１２－１４）、酸化エチレン・酸化プロピレン共重合物（例えば、製品としては、ＰＥＰ－１０１：フロイント産業株式会社製）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキルエーテルなどを用いることができる。
　ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸ソルビタン（20E.O.）（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ　ＴＬ－１０：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ　１６．９）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン（20E.O.）（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ　ＴＰ－１０ＥＸ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ　１５．６）、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ　ＴＳ－１０Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ　１４．９）、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（20E.O.）（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ　ＴＳ－３０Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ　１０．５）、イソステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（20E.O.）（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ　ＴＩ－１０Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ　１５．０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（20E.O.）（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ　ＴＯ－１０Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ　１５．０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（6E.O.）（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ　ＴＯ－１０６Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ　１０．０）、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（20E.O.）（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ　ＴＯ－３０Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ　１１．０）などが挙げられる。
　ポリオキシアルキルエーテルとしては、ポリオキシラウリルエーテル（例えば、製品として、ＮＩＫＫＯＬ　ＢＬ－９ＥＸ：日光ケミカルズ株式会社製）、ポリオキシオレイルエーテル（例えば、製品として、ＮＩＫＫＯＬ　ＢＯ－１０Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製）などが挙げられる。
　親水性界面活性剤は、１種または２種以上を組み合せて使用することもできる。
　親油性界面活性剤としては、ＨＬＢ値が１０未満、好ましくは、０～９の界面活性剤を使用することができる。
　本発明に用いる親油性界面活性剤としては、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
　グリセリン脂肪酸エステルとしては、グリセリン中鎖脂肪酸エステルまたはグリセリン長鎖脂肪酸エステルが好ましい。ここでいう中鎖脂肪酸とは、炭素数８～１２の飽和脂肪酸（例えば、カプリル酸、カプリン酸など）をいい、長鎖脂肪酸とは、炭素数１４以上の脂肪酸（例えば、リノール酸など）をいう。グリセリン脂肪酸エステルとしては、ミリスチン酸グリセリル（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ　ＭＧＭ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ　３．５）、親油型モノステアリン酸グリセリル（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ　ＭＧＳ－ＡＶ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ　４．０）、自己乳化型モノステアリン酸グリセリル（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ　ＭＧＳ－ＡＳＥＶ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ　６．０）、親油型モノオレイン酸グリセリル（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ　ＭＧＯ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ　２．５）、モノリノール酸グリセリル（例えば、製品としては、Ｍａｉｓｉｎｅ　３５－１：Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製、ＨＬＢ　４）、カプリル酸／カプリン酸グリセリド（例えば、製品としては、Ｉｍｗｉｔｏｒ　７４２：Ｓａｓｏｌ社製）などの製品を用いることができる。
　ソルビタン脂肪酸エステルとしては、ヤシ油脂肪酸ソルビタン（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ　ＳＬ－１０：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ　８．６）、モノパルミチン酸ソルビタン（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ　ＳＰ－１０Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ　６．７）、モノステアリン酸ソルビタン（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ　ＳＳ－１０Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ　４．７）、セスキステアリン酸ソルビタン（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ　ＳＳ－１５Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ　４．２）、トリステアリン酸ソルビタン（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ　ＳＳ－３０Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ　２．１）、モノイソステアリン酸ソルビタン（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ　ＳＩ－１０ＲＶ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ　５．０）、セスキイソステアリン酸ソルビタン（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ　ＳＩ－１５ＲＶ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ　４．５）、モノオレイン酸ソルビタン（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ　ＳＯ－１０Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ　４．３）、セスキオレイン酸ソルビタン（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ　ＳＯ－１５Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ　３．７）、トリオレイン酸ソルビタン（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ　ＳＯ－３０Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ　３．７）などが挙げられる。
　親油性界面活性剤は、１種または２種以上を組み合せて使用することもできる。
　本発明に用いる基剤としては、多価アルコール、脂肪酸、脂肪酸誘導体を用いることができる。これらの基剤を１種または２種以上を組み合せて使用することができる。
　本発明に用いる多価アルコールとしては、分子中に水酸基を２個以上有するアルコールとして、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、重量平均分子量３００～６０００のポリエチレングリコール）など挙げられる。本発明に用いる多価アルコールは、好ましくは、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールである。
　本発明に用いる脂肪酸としては、分岐鎖又は直鎖の脂肪酸が好ましい。分岐鎖の脂肪酸としては、例えば、ピバリン酸、イソヘプタン酸、４－エチルペンタン酸、イソオクチル酸、２－エチルヘキサン酸、４，５－ジメチルヘキサン酸、４－プロピルペンタン酸、イソノナン酸、２－エチルヘプタン酸、３，５，５－トリメチルヘキサン酸、イソデカン酸、イソドデカン酸、２－メチルデカン酸、３－メチルデカン酸、４－メチルデカン酸、５－メチルデカン酸、６－メチルデカン酸、７－メチルデカン酸、９－メチルデカン酸、６－エチルノナン酸、５－プロピルオクタン酸、イソラウリン酸、３－メチルヘンデカン酸、６－プロピルノナン酸、イソトリデカン酸、２－メチルドデカン酸、３－メチルドデカン酸、４－メチルドデカン酸、５－メチルドデカン酸、１１－メチルドデカン酸、７－プロピルデカン酸、イソミリスチン酸、２－メチルトリデカン酸、１２－メチルトリデカン酸、イソパルミチン酸、２－ヘキシルデカン酸、１４－メチルペンタデカン酸、２－エチルテトラデカン酸、イソステアリン酸、メチル分岐型イソステアリン酸、２－ヘプチルウンデカン酸、２－イソヘプチルイソウンデカン酸、２－エチルヘキサデカン酸、１４－エチルヘキサデカン酸、１４－メチルヘプタデカン酸、１５－メチルヘプタデカン酸、１６－メチルヘプタデカン酸、２－ブチルテトラデカン酸、イソアラキン酸、３－メチルノナデカン酸、２－エチルオクタデカン酸、イソヘキサコ酸、２４－メチルヘプタコサン酸、２－エチルテトラコサン酸、２－ブチルドコサン酸、２－ヘキシルイコサン酸、２－オクチルオクタデカン酸、２－デシルヘキサデカン酸などが挙げられ、これらを１種又は２種以上を使用することができる。また、直鎖脂肪酸としては、炭素数６から炭素数２８の直鎖脂肪酸が好ましく、例えば、カプロン酸、カプリル酸、オクチル酸、ノニル酸、デカン酸、ドデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸などの飽和脂肪酸、または、カプロレイン酸、ウンデシレン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンドイン酸、エルカ酸、ブラシン酸などの直鎖不飽和脂肪酸が挙げられ、これらを１種又は２種以上を使用することができる。好ましくは、直鎖脂肪酸としては、炭素数１０～２０の直鎖脂肪酸であり、中でも、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸がより好ましく、特に好ましいのは、オレイン酸である。しかし、大豆油やゴマ油のような種類の異なる油を含む植物油（植物性油脂）を配合すると、液状医薬組成物が固化や分離を起こすため、使用できない。
　本発明に用いる脂肪酸は、好ましくは、炭素数１６～１８の直鎖脂肪酸であり、より好ましくは、炭素数１６～１８の直鎖不飽和脂肪酸であり、さらに好ましくは、炭素数１６～１８の直鎖の一価不飽和脂肪酸であり、特に好ましくは、オレイン酸である。
　本発明に用いる脂肪酸誘導体としては、中鎖脂肪酸トリグリセリドが挙げられる。例えば、パナセート８１０、パナセート８１０Ｓ又はパナセート８７５（共に日油株式会社製）、ミグリオール８１０又はミグリオール８１２（共にSasol社製）、ココナードＭＴ又はＭＴ－Ｎ（花王株式会社製）などの製品を用いることができる。ここでいう中鎖脂肪酸とは、炭素数８～１２の飽和脂肪酸（例えば、カプリル酸、カプリン酸など）をいう。本発明に用いる脂肪酸誘導体は、好ましくは、炭素数８～１２の飽和脂肪酸とグリセリンとのトリエステルであり、より好ましくは、炭素数８～１０の飽和脂肪酸とグリセリンとのトリエステルであり、特に好ましくは、カプリル酸および／またはカプリン酸とグリセリンとのトリエステルである。
　本発明の液状医薬組成物は、難溶性の薬物を、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤および基剤と混合することにより製造することができる。ここで、難溶性の薬物と、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤および基剤との混合について、難溶性の薬物は、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤および基剤と、同時に混合することもできるし、別々に混合することもできる。好ましくは、難溶性の薬物は、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤および基剤の混合物と混合する。親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、および基剤は、同時に混合しても、別々に混合してもよく、別々に混合される場合にはいずれを先に混合してもよい。
　得られた混合物は、攪拌することができる。攪拌は、振とう攪拌、機械攪拌、磁気攪拌、手動攪拌等に供することにより実施することができるが、好ましくは、機械攪拌である。
　本発明の液状医薬組成物において、本発明で用いる親水性界面活性剤および親油性界面活性剤の合計重量は、本発明で用いる難溶性の薬物１ｇに対して、１００～３００ｇとすることができ、好ましくは、１５０～２５０ｇである。
　本発明の液状医薬組成物における親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の配合比は、配合した界面活性剤が二層に分離せず、且つ、本発明に用いる難水溶性の化合物を可溶化させるという目的を達成させることが望ましいことから、９：１～４：６の配合比が好ましい。より好ましい配合比は９：１～７：３である。これ以外の配合比は、上記の目的を達成できないため、好ましくない。
　本発明の液状医薬組成物において、親水性界面活性剤と親油性界面活性剤との重量比は、１：０．１～１：１．５であり、好ましくは、１：０．１～１：０．５である。
　加えて、上記の配合した界面活性剤が室温（２５℃）で液状として物理化学的に安定であるだけでなく、冷蔵（５℃）など温度の低い場所に保管した場合であっても、固化を起こさないようにするために、基剤を添加することができる。
　すなわち、本発明の親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の全量（合計重量）に対して、０．１～１．０倍量の基剤を加えることによって、冷蔵（５℃）で保存されても固化を起こさず、吸収性を低下せず、食餌の影響を受けにくい液状医薬組成物を製造することができる。ここでいう「液状」とは、液状医薬組成物を容器に入れて傾けたときに、その組成物が同じ位置に留まらず、移動してしまう状態のものをいう。また、固化とは、上記と同様の条件において、その組成物が１分以上移動しない状態のものをいう。
　より具体的には、本発明で用いられる基剤として、中鎖脂肪酸トリグリセリドを用いる場合には、０．２～１．０倍量、プロピレングリコールを用いる場合には、０．１～０．８倍量、ポリエチレングリコールを用いる場合には、０．１～０．６倍量、オレイン酸を用いる場合には、０．１～０．８倍量を加えるのが好ましい。このときの親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の配合比は、９：１～４：６が好ましい。このときに中鎖脂肪酸トリグリセリドを用いる場合には、親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の配合比は、７：３～４：６がより好ましい。
　本発明によれば、本発明の液状医薬組成物をエマルションの形態で提供することができる。
　本発明のエマルションは、本発明の液状医薬組成物を分散媒（例えば、水等）に分散させたることにより得ることができる。この場合、自己乳化によりエマルションを生成することができる。ここでいう「自己乳化」とは、自然乳化とも呼ばれ、水や消化液に触れることで外力を必要とすることなく自然に乳化する現象のことをいう。このようなエマルションを自己乳化型エマルションということもできる。
　本発明のエマルションは、液滴径が８０μｍ以下の小さなエマルションとすることができる。配合比率を変えることによって、所望とする液滴径のエマルションを調製することができる。より好ましくは、液滴径は、１２０ｎｍ～３０μｍである。ここでいう「液滴径」とは、体積換算の累積５０％粒子径のことをいう。なお、本発明では、粒度分布を分析する粉体集団の全体積を１００％として累積カーブを求めたときに、その累積カーブが５０％となる点の粒子径を「累積５０％粒子径」（μｍ）とする。
　液滴径は、市販の測定装置を用いて測定することができ、例えば、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置により求められる。測定装置は特に限定されないが、例えば、レーザーマイクロンサイザー　ＬＭＳ－２０００ｅ（製造元：セイシン企業株式会社）などを用いることができる。
　エマルションの形態とすることにより、従来の顆粒などの製剤と比較して、消化管での吸収性を格段に向上させることができる。
　本発明の液状医薬組成物には、更に、製薬上許容される担体を配合することができる。
　製薬上許容される担体としては、製剤で使用される医薬品添加物を用いることができる。具体的には、甘味剤、防腐剤、着色剤、香料などを適宜配合することができる。
　甘味剤としては、アスパルテーム、キシリトール、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸、ステビアエキスなどが挙げられる。
　防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
　着色剤としては、リボフラビン類または黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、食用黄色５号、または食用青色２号等の食用色素、食用レーキ色素などが挙げられる。
　香料としては、果実系香料、果皮系香料、樹皮系香料、種子系香料、枝葉系香料、花系香料などの天然香料、または、シトラール、シトロネラール、シトロネロール、シスジャスミン、シス－３－ヘキセノールなどの合成香料などが挙げられる。
　本発明の液状医薬組成物は、その他の担体を加えて、液剤として使用することができる。液剤は常法の方法により製造することができる。
　本発明の液状医薬組成物を内容物としてカプセルに充填してカプセル剤とすることもできる。カプセル剤には、硬カプセル剤や軟カプセル剤などがある。
　硬カプセル剤とは、ゼラチン（例えば、ゼラチンカプセルとして、商品名：クオリカプスゼラチン、クオリカプス株式会社製がある）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、商品名：クオリーＶ、クオリカプス株式会社製）、プルラン、ポリビニルアルコール、寒天等を原料とするカプセルやマクロゴール４０００を配合したゼラチンカプセル（例えば、商品名：ＰＥＧ配合ゼラチンカプセル、クオリカプス株式会社製）に本発明の液状医薬組成物あるいは更にその他の担体を加えて製造した液剤を充填したものである。カプセルのサイズとしては、０００号～５号までが挙げられるが、服用を考慮すれば、１号～５号のカプセルが好ましい。
　軟カプセル剤とは、ゼラチンなどに可塑剤などを加えてシート状にしたものに本発明の液状医薬組成物あるいは更にその他の担体を加えて製造した液剤を充填して挟み込み、圧着成型したものである。ゼラチンとしては、アルカリ処理ゼラチン、酸処理ゼラチン、酵素処理ゼラチン、化学修飾ゼラチンなどが挙げられ、これらの一種あるいは二種以上を適宜配合して用いることができる。また、可塑剤としては、濃グリセリン、グリセリン、ソルビトール、マルトース、グルコース、マルチトース、ショ糖、キシリトール、マンニトール、エリストール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられ、これらの一種あるいは二種以上を適宜配合して用いることができる。軟カプセル剤の製造方法としては、打ち抜き法（例えば、ロータリー法、平板法など）やシームレスカプセルの製法である滴下法（例えば、二重ノズル法、三重ノズル法、四重ノズル法、五重ノズル法など）を用いることができる。
　本発明の液状医薬組成物は混合溶解等の常法により製造することができ、特に製造条件が限定されるものではない。界面活性剤や担体などが固形物である場合には、加熱溶解した上で製造に使用できる。
　本発明の液状医薬組成物を、肝疾患や鉄過剰症の予防および治療に用いることができる。肝疾患としては、急性および慢性ウイルス性肝炎、自己免疫性肝炎、並びに薬物性、中毒性、アルコール性、肝内胆汁うっ滞性、および先天性代謝異常性の肝障害が挙げられる。ここで、「肝炎」および「肝障害」とは肝臓の炎症性疾患を意味し、症状の進行によって、脂肪肝、肝硬変、肝細胞癌をも含む概念である。
　本発明の液状医薬組成物の投与量は患者の年齢、体重、症状の程度により異なるが、通常、成人１日あたり有効成分であるトリテルペン誘導体（特には、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β、２４－ジオール）を１～１０００ｍｇを１回あるいは複数回に分けて、投与することができる。より好ましい投与量は、１日２５～８００ｍｇを２回に分けて、経口又は非経口投与することができる。
　特に、本発明の液状医薬組成物をウイルス性肝炎の治療及び予防に用いる場合には、インターフェロンと組み合せて投与することができる。
　本発明の液状医薬組成物と組み合せて使用できるインターフェロンとしては、天然型ＩＦＮα（スミフェロン：大日本住友製薬製など）、ＩＦＮα―２ａ、ＩＦＮα―２ｂ（イントロンＡ：シェリング・プラウ社製）、ＰＥＧ－天然型ＩＦＮα、ＰＥＧ－ＩＦＮα―２ａ（ペガシス：ロシュ社製・中外製薬社製）、ＰＥＧ－ＩＦＮα―２ｂ（ペグイントロンＡ：シェリング・プラウ社製）、天然型ＩＦＮβ（ＩＦＮβモチダ：持田製薬製、フェロン：東レ社製）、ＰＥＧ－ＩＦＮβ、天然型ＩＦＮγ、コンセンサスＩＦＮ（アドバフェロン：アステラス製薬社製など）若しくはＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮ、長時間型ＩＦＮなどのＩＦＮ誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ＩＦＮα―２ｂ、ＩＦＮα―２ａであり、より好ましいには、ＰＥＧ化されたＩＦＮである。
　本発明の組成物と組み合せて使用するインターフェロンの投与量は、治療が有効に行われる限り、特に制限されるものではない。例えば、ＩＦＮは１週間当たりＰＥＧ－ＩＦＮα―２ａでは１８０μｇあるいはＰＥＧ－ＩＦＮα―２ｂでは１．５μｇ／ｋｇを週１回皮下投与で４８週以上連続して投与することができる。
　本発明の好ましい態様によれば、トリテルペン誘導体またはその薬学上許容される塩と、親水性界面活性剤と、親油性界面活性剤と、多価アルコール、脂肪酸、および脂肪酸誘導体から選択される基剤とを含んでなる、液状医薬組成物であり、より好ましくは、トリテルペン誘導体は２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β、２４－ジオールである。
　本発明のより好ましい態様によれば、トリテルペン誘導体またはその薬学上許容される塩と、親水性界面活性剤と、親油性界面活性剤と、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールから選択される多価アルコール、炭素数１６～１８の直鎖の一価不飽和脂肪酸から選択される脂肪酸、並びに、炭素数８～１２の飽和脂肪酸とグリセリンとのトリエステルから選択される脂肪酸誘導体からなる群から選択される基剤とを含んでなる、液状医薬組成物であり、より好ましくは、トリテルペン誘導体は２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β、２４－ジオールである。
　本発明によれば、また、難溶性の薬物を、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤および基剤と混合することを含んでなる、難溶性の薬物を含んでなる液状医薬組成物の安定化方法が提供される。
　本発明は、以下の発明を提供することもできる。
（１）難溶性化合物である２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β、２４－ジオール及び製薬上許容される担体を含んでなる液状医薬組成物。
（２）上記（１）に記載の担体が親水性界面活性剤、親油性界面活性剤及び基剤を含んでなる液状医薬組成物。
（３）上記（２）に記載の親水性界面活性剤がポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、酸化エチレン・酸化プロピレン共重合物若しくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はそれらの組み合せであり、親油性界面活性剤がグリセリン脂肪酸エステル若しくはソルビタン脂肪酸エステル又はそれらの組み合せである液状医薬組成物。
（４）上記（２）又は（３）に記載の親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の重量比が９：１～４：６である液状医薬組成物。
（５）上記（２）に記載の基剤が多価アルコール、脂肪酸若しくは中鎖脂肪酸トリグリセリド又はそれらの組み合せである液状医薬組成物。
（６）親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の全量に対して、上記（２）又は（５）に記載の基剤が０．１～１．０倍量を含んでなる液状医薬組成物。
（７）調製直後は液状であって、室温放置後及び５℃の冷蔵後も液状を保つ上記（１）～（６）に記載の液状医薬組成物。
（８）水に分散させると、８０μｍ以下の累積５０％粒子径を有するエマルションを生成する上記（１）～（７）記載の自己乳化型の液状医薬組成物。
（９）上記（１）～（８）に記載の液状医薬組成物を内容物とするカプセル剤。
　以下に、実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（試験例１）溶解度の測定（１）
　親水性界面活性剤であるポリオキシル３５ヒマシ油（商品名：クレモフォールＥＬ、ＢＡＳＦ社製）５ｇに２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β、２４－ジオール（以下、「化合物Ａ」という）を過剰量添加して、ボルテックスミキサーにて１分間攪拌したものを、遠心分離機にて３５００ｒｐｍ、１０分間処理した。処理後の沈殿物を取り除いた溶液を得た。この溶液の化合物Ａの溶解度は５．８ｍｇ／ｍＬであった。
（試験例２）溶解度の測定（２）
　親油性界面活性剤であるグリセリン脂肪酸エステル（商品名：マイシン３５－１、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）５ｇに化合物Ａを過剰量添加して、ボルテックスミキサーにて１分間攪拌したものを、遠心分離機にて３５００ｒｐｍ、１０分間処理した。処理後の沈殿物を取り除いた溶液を得た。この溶液の化合物Ａの溶解度は１０．８ｍｇ／ｍＬであった。
（参考例１～９）
　ポリオキシル３５ヒマシ油（商品名：クレモフォールＥＬ、ＢＡＳＦ社製）及びグリセリン脂肪酸エステル（商品名：マイシン３５－１、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）が全量１０ｇになるように下記の表１に示す比率で混合した溶液に、化合物Ａ５０ｍｇを添加して、ボルテックスミキサーにて１分間攪拌し、組成物を得た。これらの組成物を５℃あるいは２５℃で一晩保存した結果、５℃で保存した組成物は全て固化を起こした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（実施例１～２７）
　ポリオキシル３５ヒマシ油（商品名：クレモフォールＥＬ、ＢＡＳＦ社製）、グリセリン脂肪酸エステル（商品名：マイシン３５－１、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、中鎖脂肪酸トリグリセリド（商品名:パナセート８１０、日油株式会社製）を表２～４に示す比率で混合した溶液に、化合物Ａを添加して、ボルテックスミキサーにて１分間攪拌し、液状医薬組成物を製造した。これらの液状医薬組成物を室温、冷蔵で保存した結果、ともに固化を起こすことはなく、安定であることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
（実施例２８～６２）
　ポリオキシル３５ヒマシ油（商品名：クレモフォールＥＬ、ＢＡＳＦ社製）、グリセリン脂肪酸エステル（商品名：マイシン３５－１、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、プロピレングリコール（製造元：純正化学株式会社、商品名：プロピレングリコール特級）を表５～９に示す比率で混合した溶液に、化合物Ａを添加して、ボルテックスミキサーにて１分間攪拌し、液状医薬組成物を製造した。これらの液状医薬組成物を室温、冷蔵で保存した結果、ともに固化を起こすことはなく、安定であることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
（実施例６３～８４）
　ポリオキシル３５ヒマシ油（商品名：クレモフォールＥＬ、ＢＡＳＦ社製）、グリセリン脂肪酸エステル（商品名：マイシン３５－１、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、ポリエチレングリコール３００（製造元：日油株式会社、商品名：ＰＥＧ＃３００）を表１０～１２に示す比率で混合した溶液に、化合物Ａを添加して、ボルテックスミキサーにて１分間攪拌し、液状医薬組成物を製造した。これらの液状医薬組成物を室温、冷蔵で保存した結果、ともに固化を起こすことはなく、安定であることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
（実施例８５～１２９）
　ポリオキシル３５ヒマシ油（商品名：クレモフォールＥＬ、ＢＡＳＦ社製）、グリセリン脂肪酸エステル（商品名：マイシン３５－１、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、オレイン酸（製造元：日油株式会社、商品名：ＥＸＴＲＡ　ＯＳ－８５）を表１３～１７に示す比率で混合した溶液に、化合物Ａを添加して、ボルテックスミキサーにて１分間攪拌し、液状医薬組成物を製造した。これらの液状医薬組成物を室温、冷蔵で保存した結果、ともに固化を起こすことはなく、安定であることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
（比較例１～６）
　ポリオキシル３５ヒマシ油（商品名：クレモフォールＥＬ、ＢＡＳＦ社製）、グリセリン脂肪酸エステル（商品名：マイシン３５－１、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）及び大豆油又はゴマ油を表１８の割合で混合し、その中に化合物Ａを添加して、ボルテックスミキサーにて１分間攪拌し、液剤を製造した。基剤として用いた大豆油及びゴマ油を含む組成物は、ともに固化又は分離を起こした。これ以外の混合比率においても同様な状態であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
（比較製造例）顆粒（対照製剤）の製造
　化合物Ａ１４ｋｇを、ジェットミル（製造元：日本ニューマチック工業、機種：ジェットミルＰＪＭ－１００）により、０．５４ＭＰａの条件下で粉砕した。粉砕して得られた化合物Ａの粒子径を、粒度分布測定機（製造元：日機装株式会社、機種：マイクロトラックＸ１００）で累積５０％粒子径を測定した。その結果、粉砕した化合物Ａの累積５０％粒子径は２．５μｍであった。この粉砕した化合物Ａ２５．０ｍｇとクロスカルメロースナトリウム８．７５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２．５ｍｇおよびＤ－マンニトール８３．７５ｍｇを造粒機（製造元：深江工業株式会社、機種：ハイスピードミキサーＬＦＳ－ＧＳ－２Ｊ）の中で混合し、精製水１３０ｍＬを噴霧しながら、湿式造粒を行い、乾燥させた。この乾燥物を粉砕機（製造元：株式会社ダルトン、機種：パワーミルＰ－０２Ｓ）で粉砕し、顆粒を製造した。
（試験例３）食餌の有無による消化管での吸収性の影響
　液状組成物（実施例５１）及び顆粒（比較例２）により、化合物Ａの食餌の影響　に関わる消化管での吸収性を、イヌを用いて評価した。試験にはイヌ５頭（雄のビーグル犬、体重１０～１２ｋｇ）を用いた。絶食及び摂食の条件下で化合物Ａ５０ｍｇ相当量の液状組成物または顆粒を水１０mＬで摂取させ、所定時間（１、２、４、６、８、１０及び２４時間）後に採血し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで血中の薬物濃度を測定した。また、絶食時の顆粒（比較例２）のＡＵＣ0→24h及びＣｍａｘを１として、液状組成物（実施例５１）等のＡＵＣ0→24h及びＣｍａｘの比を求めた。なお、ＡＵＣは、血中薬物濃度についての曲線下面積を表し、Ｃｍａｘは、最高血中薬物濃度を表す。
　その結果を表１９に示した。本発明の液状組成物（実施例５１）は、顆粒（比較例２）と比較して、絶食下でも吸収性が顕著に向上し、食餌の影響を受けにくく、絶食下でも良好な吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
（試験例４）エマルションの液滴径測定
　実施例１～１２９により得られた液状組成物１ｍＬを水９ｍＬに添加し、得られたエマルションを、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置（製造元：セイシン企業株式会社、機種：レーザーマイクロンサイザー　ＬＭＳ－２０００ｅ）により測定し、液滴径として体積換算の累積５０％粒子径を測定した。
　その結果、実施例１～４、１０、２８～５６、６３～８１、８５～８８、９１、９２、９８、９９及び１０６ではエマルションの累積５０％粒子径が１．０μｍ以下のナノエマルションであることが確認された。一方、実施例５～９、１１～２７、５７～６２、８２～８４、８９、９０、９３～９７、１００～１０５及び１０６～１２９では、エマルションの累積５０％粒子径が５～８０μｍのマイクロエマルションであることが確認された。

Claims (16)

  1. 　難溶性の薬物と、
    　親水性界面活性剤と、親油性界面活性剤と、基剤と
    を含んでなる、液状医薬組成物。
  2. 　基剤が、多価アルコール、脂肪酸、脂肪酸誘導体、およびそれらの２種以上の組み合わせから選択される、請求項１に記載の液状医薬組成物。
  3. 　難溶性の薬物が、トリテルペン誘導体またはその薬学上許容される塩である、請求項１または２に記載の液状医薬組成物。
  4. 　トリテルペン誘導体が、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β、２４－ジオールである、請求項３に記載の液状医薬組成物。
  5. 　親水性界面活性剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、酸化エチレン・酸化プロピレン共重合物、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキルエーテルおよびそれらの２種以上の組み合わせから選択される、請求項１に記載の液状医薬組成物。
  6. 　親油性界面活性剤が、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、およびそれらの２種以上の組み合せから選択される、請求項１に記載の液状医薬組成物。
  7. 　親水性界面活性剤と親油性界面活性剤との重量比が、１：０．１～１：１．５である、請求項１に記載の液状医薬組成物。
  8. 　親水性界面活性剤および親油性界面活性剤の合計重量に対して、基剤の重量が０．１～１．０倍量である、請求項１に記載の液状医薬組成物。
  9. 　室温放置後および冷蔵後のいずれであっても液状を保持することができる、請求項１～８のいずれか一項に記載の液状医薬組成物。
  10. 　エマルションの形態である、請求項１～９のいずれか一項に記載の液状医薬組成物。
  11. 　エマルションが、８０μｍ以下の累積５０％粒子径を有する、請求項１０に記載の液状医薬組成物。
  12. 　カプセル剤である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の液状医薬組成物。
  13. 　難溶性の薬物を含んでなる液状医薬組成物を製造する方法であって、難溶性の薬物を、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤および基剤と混合することを含んでなる、製造方法。
  14. 　基剤が、多価アルコール、脂肪酸、脂肪酸誘導体、およびそれらの２種以上の組み合わせから選択される、請求項１３に記載の液状医薬組成物。
  15. 　難溶性の薬物が、トリテルペン誘導体またはその薬学上許容される塩である、請求項１３または１４に記載の製造方法。
  16. 　トリテルペン誘導体が、２２β－メトキシオレアン－１２－エン－３β、２４－ジオールまたはその薬学上許容される塩である、請求項１５に記載の製造方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997003088A1 (fr) * 1995-07-07 1997-01-30 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Derives triterpenes et medicament pour les maladies du foie
JP2008508191A (ja) * 2004-07-27 2008-03-21 アベンティス ファーマ エス．ア． 脂質賦形剤の自己乳化混合物のガレノス式適用
JP2008521807A (ja) * 2004-11-24 2008-06-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換アミドの経口投与用液体及び半固体医薬製剤
JP2009513557A (ja) * 2003-07-18 2009-04-02 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム タキソイドの経口投与用自己乳化および自己ミクロ乳化製剤
JP2010507651A (ja) * 2006-10-24 2010-03-11 エスケー ケミカルズ カンパニー リミテッド 認知症及び軽度認識障害の治療、及び認知機能の改善に有効であるオレアナン系トリテルペンサポニン化合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997003088A1 (fr) * 1995-07-07 1997-01-30 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Derives triterpenes et medicament pour les maladies du foie
JP2009513557A (ja) * 2003-07-18 2009-04-02 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム タキソイドの経口投与用自己乳化および自己ミクロ乳化製剤
JP2008508191A (ja) * 2004-07-27 2008-03-21 アベンティス ファーマ エス．ア． 脂質賦形剤の自己乳化混合物のガレノス式適用
JP2008521807A (ja) * 2004-11-24 2008-06-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換アミドの経口投与用液体及び半固体医薬製剤
JP2010507651A (ja) * 2006-10-24 2010-03-11 エスケー ケミカルズ カンパニー リミテッド 認知症及び軽度認識障害の治療、及び認知機能の改善に有効であるオレアナン系トリテルペンサポニン化合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016181110A1 (en) 2015-05-08 2016-11-17 Discuva Limited Combination therapies for combating resistance

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