[go: up one dir, main page]

WO1997002034A1 - Anti-infection, anti-inflammatory and anti-tumour drug - Google Patents

Anti-infection, anti-inflammatory and anti-tumour drug Download PDF

Info

Publication number
WO1997002034A1
WO1997002034A1 PCT/RU1996/000086 RU9600086W WO9702034A1 WO 1997002034 A1 WO1997002034 A1 WO 1997002034A1 RU 9600086 W RU9600086 W RU 9600086W WO 9702034 A1 WO9702034 A1 WO 9702034A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ppm
ρсτ
acid
hydrogen
alkenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU1996/000086
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Oleg Viktorovich Travkin
Elena Vladimirovna Yakovleva
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to AU65367/96A priority Critical patent/AU6536796A/en
Priority to EA199800424A priority patent/EA000632B1/ru
Publication of WO1997002034A1 publication Critical patent/WO1997002034A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H9/04—Cyclic acetals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical

Definitions

  • the traditional, immunomodulators are divided into two main groups: a) high molecular weight (polysaccharides, poli - nucleotides etc.), and small masses. b) low molecular weight (some abnormal impulses, nucleosides and other heterocycles). The molecular weight. Usually do not exceed 1000.
  • ⁇ nas ⁇ yaschemu v ⁇ emenn issled ⁇ van ⁇ b ⁇ lsh ⁇ e chisl ⁇ n ⁇ z ⁇ m ⁇ le ⁇ ulya ⁇ ny ⁇ immun ⁇ m ⁇ dulya ⁇ v in ⁇ aches ⁇ ve ⁇ entsialy ⁇ y ⁇ ⁇ a ⁇ ma ⁇ l ⁇ giches ⁇ i ⁇ s ⁇ eds ⁇ v for treating ⁇ yada vi ⁇ usny ⁇ , and ba ⁇ e ⁇ ialny ⁇ g ⁇ ib ⁇ vy ⁇ in (]) e ⁇ tsy and ⁇ a ⁇ zhe detection ⁇ a ⁇ s ⁇ ed ⁇ vann ⁇ g ⁇ tsi ⁇ i ⁇ siches ⁇ g ⁇ and ⁇ iv ⁇ v ⁇ s ⁇ ali ⁇ eln ⁇ g ⁇ de ⁇ s ⁇ viya.
  • the derivatives are acid: ⁇ -methylene-carboxy-9-acridine (acid, ⁇ ).
  • ⁇ in the form of sodium salt, rect is known under the names of camedones (neoevr).
  • the drug showed a high activity and treated a number of diseases caused. as it is, it is also ⁇ ⁇ - which contain ⁇ 0, for example, the viruses of the groups ⁇ 5U 1 and ⁇ 8U 2, they were completed by ⁇ i ⁇ , the forest of Semlica, Venezuelan province.
  • ⁇ s ⁇ zhaleniyu ⁇ azal ⁇ s, ch ⁇ ⁇ a ⁇ en ⁇ e ⁇ alnaya le ⁇ a ⁇ s ⁇ vennaya ⁇ ma e ⁇ g ⁇ ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ a ⁇ lichae ⁇ sya niz ⁇ y s ⁇ abiln ⁇ s ⁇ y ⁇ in ⁇ as ⁇ v ⁇ a ⁇ , ch ⁇ ⁇ vidim ⁇ mu svyazan ⁇ with inve ⁇ siey ⁇ -B5 glyu ⁇ amnpa v ⁇ dny ⁇ ⁇ as ⁇ v ⁇ a ⁇ , ⁇ e ⁇ e ⁇ dyascheg ⁇ in ⁇ ya ⁇ bliz ⁇ i ⁇ ⁇ s ⁇ en ⁇ yu amin ⁇ m ⁇ n ⁇ sa ⁇ a ⁇ id ⁇ v.
  • I is an urban radical with a large number of carbon atoms from 1 to 7;
  • the objective of the invention is the receipt of a new medicinal product that ensures a reduction in the above-listed disadvantages.
  • the task posed is resolved by the receipt of new functional compounds, salts of acidic acids and substituted minerals, in general 5 formulas: ⁇ ⁇ 97/02034 ⁇ / ⁇ 6 / 00086
  • X and ⁇ - hydrogen, hydroxy-, oxyalkyl-, alkoxy- groups with large carbon atoms 1 to 3;
  • alk alkenyl, aliphatic, heterocyclic or aromatic cycles, acyl radical
  • ⁇ . ,, ⁇ ., - that is, the hydrogen or halogen, oxen, carboxy, alkaline.
  • Table 3 Results of the study of the claimed drugs for the model of the experimental impairment of the length of the disease in comparison with the case of diabetes, the drug-i-drug; 0
  • Table 4 Influence of the introduction of the claimed drugs on the indicators that affect the active activity of the markers in relation to the condition of the acysa;
  • Table 5 Comparative study of the antimicrobial activity of the claimed compounds, manufacture and accessory component;
  • Table 6 Influence of the claimed drugs on the territory of the solid tourist Erlich in comparison with industrial and non-proprietary components
  • Table 7 Influence of the claimed drugs on the growth of leukemia ⁇ -3880 in comparison with the industrial and non-proprietary components.
  • ⁇ ⁇ ezul ⁇ a ⁇ e study zayavlyaemy ⁇ ⁇ imiches ⁇ i ⁇ s ⁇ edineni ⁇ B5 ⁇ s ⁇ y ⁇ ⁇ y ⁇ a ⁇ ⁇ edeleny ⁇ gi ⁇ siches ⁇ i ⁇ deys ⁇ vi ⁇ ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ v on ⁇ ganizm, ⁇ a ⁇ ⁇ in ⁇ eg ⁇ aln ⁇ mu ⁇ aza ⁇ elyu- death zhiv ⁇ ny ⁇ , ⁇ a ⁇ and ⁇ v ⁇ zdeys ⁇ viyu on ⁇ sn ⁇ vnye, zhiznenn ⁇ important sis ⁇ emy: ⁇ v, SS and TS ⁇ S.
  • the compounds When introduced intramuscularly, the compounds are rapidly absorbed to reach maximum concentrations through. 20-50 minutes.
  • the half-life of ⁇ ( ⁇ 50%) is, as 5 is 100-130 minutes, eliminated from the main body ⁇ ⁇ 97/02034 ⁇ / ⁇ 6 / 00086
  • the 50 synthesized compounds were 2–2.5 times lower than the sum of the LE 50, which was their components taken in 5 units.
  • a representative viscous hydrous fluid is blended with 21.6 g of ⁇ -hydrochloric acid in 170 ml of anhydrous acetic acid. The mixture is boiled with a reflux cooler for 40 minutes. For> ⁇ , the time of the 3-chloro- ⁇ -acid hydrous acid plant solution is completely discharged, the recovery will become inoperative.
  • the drugs were administered at a dose of 50 mg / kg for 4 hours before and in the second days after the infection of the laboratory animals, excluding 0 intramuscular administration.
  • ⁇ ⁇ azhd ⁇ m ⁇ y ⁇ e in ⁇ aches ⁇ ve ⁇ e ⁇ enens- ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ a is ⁇ lz ⁇ vali ⁇ ibamidil (vi ⁇ az ⁇ l) ⁇ y ⁇ allowed ⁇ ysam ⁇ e ⁇ aln ⁇ in d ⁇ ze YU ⁇ mg / ⁇ g ⁇ s ⁇ anda ⁇ n ⁇ i5 lechebn ⁇ - ⁇ ila ⁇ iches ⁇ n s ⁇ eme.
  • mice 19 - white and white mice weighing 10–12 g., And with direct contamination and on white ground mice weighing 35–50 g, infected internal rats.
  • a virulent strain of the viola virus of the virulence ⁇ i ⁇ which was used in many multicultural cages, was used. Evaluation of the eruptive activity was implicated in mice infected with doses of a virus of 25-50 B ⁇ and scattered with an infected dose of a virus of 250 B ⁇ .
  • the preparations introduced an intrinsic technique in the form of an emergency treatment (after 2 hours after infection and then 1 time after 3 days). Experiments were considered to be valid only for 100% death of animals in the area.
  • ⁇ ⁇ y ⁇ e in ⁇ aches ⁇ ve ⁇ e ⁇ e ⁇ ens- ⁇ e ⁇ a ⁇ a is ⁇ lz ⁇ vali ⁇ ibamidil (vi ⁇ az ⁇ l) ⁇ y vv ⁇ dili zhiv ⁇ nym d ⁇ ze to 100 mg / ⁇ g ⁇ ⁇ ⁇ y s ⁇ eme same.
  • the acceptable activity of the claimed drugs is 3-0- ( ⁇ , ⁇ , dimethylamine-n-industrial) - 1, 2: 5,6-di- Economics ⁇ -isopropylidene-9-drug-1 4) and 3-0- ( ⁇ , ⁇ , -diethylamine- (2'-isotubutyl) - 1, 2 - ⁇ -isopropo-pyridine- ⁇ £> - allo-puranoses 2 "-carboxy- ⁇ - methyl-carboxylic-9" Acidide (2 in Table 4) was studied in white non-native mice. The preparations were administered internally in doses: 25, 50 and 75 mg / kg of body weight was taken for the test.
  • the antibacterial action of the claimed drugs has been studied on the model of a chronic stasis system caused by the internal introduction of the prosthetics system.
  • the biceps were administered internally to the 25 and 50 mg / kg doses of the treatment (1 time per day for 5 days), and the treatment was taken after 5 days.
  • the animals scored the original furnace, homogenized and sowed the agar for registration of the number of cells ⁇ . Aigai ⁇ . After 72 hours of incubation, at 37 ° C, the number of large, large stakes was divided.
  • a solid tumor (UE) was transplanted into the cushion of the hind paw of male mice, weighing 18-20 g of the ⁇ and ⁇ 57 ⁇ 1 line, respectively in a quantity of 10 (6) ⁇ cells.
  • the leukemia ⁇ -388 was rehearsed internally in male mice of the ⁇ line in the quantity of Yu 1 cell. Beginning on the 3rd day of the prevention of EHE (both during the period of illness and its immediate elements), and from the 2nd day after the prevention of HIV-388.
  • the mice were administered daily intramuscularly with 0.1 ml of the preparation, and the lively animals were administered with 20, 100 and 250 mg.
  • Numeral - number of survivors the denominator - number of survivors; ⁇ in the dummy defense index
  • Patent Poland 139805 ⁇ AND C07 ⁇ 219/16, publ. 07/31/1987

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

\
Figure imgf000003_0001
νθ 97/02034 ΡСΤУΙШ96/00086
Μ ΚИ6 Α61 Κ31/135,С07Ο 219/0,219/6.
С07Η 5/06
ПΡΟΤИΒΟИΗΦΕΚЦИΟΗΗΟΕ,ПΡΟΤИΒΟΒΟСПΑЛИΤΕЛЫЮГ. И ПΡΟΤИΒΟΟПУΧΟЛΕΒΟΕ ЛΕΚΑΡСΤΒΕΗΗΟΕ СΡΕДСΤΒΟ
Οбласτь τеχниκи.
Изοбρеτение οτнοсиτся κ οбласτи медицины, κ биοлοгπчссκπ аκτивным вещесτвам, ποлучаемым χимичесκим πуτем, κοнκρеτпο - κ προизвοдным аκρидοна и мοнοсаχаρидοв, и πρедназначенο для πρименения в κачесτве προτивοинφеκциοннοгο, προτивοвοсπа- лиτельнοгο и προτивοοπуχοлевοгο сρедсτва шиροκοгο сπеκτρа бнοлοгичесκοгο дейсτвия.
Пρедшесτвующий уροвень τеχниκи. Οснοву сοвρеменнοй προ τивοинφеκциοннοй χимиοτеρаππи сοсτавляюτ два τиπа леκаρсτвенныχ сρедсτв [Л 1 ] : - сρедсτва для πρямοгο избиρаτельнοгο ποдавления узлοвыχ сτадπн ρеπροдуκции миκροορгани змοв, ρазвиτия οπуχοлеπ , в οснοвнοм πρедсτавляющие сοбοй πρиροдные, ποлу- или ποлнοсτью синτеτичесκие сοединенπя ( анτибиοτиκπ, сульφаннламπды. ниτροφуρаны, цнτοсτаτиκи π дρ.) [ Л 2,3,4,5,] ; - анτимиκροбные сρедсτва шиροκοгο сπеκτρа деϋсτвия, οднοвρеменнο ποдавляющие всκπροизведение мнοгиχ видοв - мπκροορганизмοв и нοвοοбρазοваний, нο κοсвенным πуτем.чеρе * \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086
- 2 - вοздейсτвие на иммунную сисτему бοльнοгο, в связи с чем иχ называюτ иммунοмοдуляτορами. Пρи эτοм деτали сτροения генοма, φеρменτοв и мембρан чужеροдныχ агенτοв, не имеюτ πρинциπиальнοгο значения. Эτο, наπρимеρ, πеρвый из дοсτοвеρнο выявленныχ сτимуляτοροв иммуниτеτа 1 -(-)-2,3,5,6- τеτρагидρο- 6-φенил- имидазο -(2, 1 )-τна- зοла гидροχлορид, πеρвοначальнο исποльзуемый в медицинеκοπ πρаκτиκе в κачесτве анτигельминτнοгο сρедсτва, ποд названπем деκаρис (левамизοл). Κаκ ποκазали исследοвания, даннοе сοединение οбладаеτ исκлючиτельнο шиροκим иммунοмοдулиρующим дейсτвием и с усπеχοм исποльзуеτся в насτοящее вρемя в κачесτве всποмага- τельнοгο леκаρсτвеннοгο сρедсτва πρи ρяде иммунοдеφициτοв [Л 6]. Извесτен τаκже ρяд высοκοмοлеκуляρныχ иммунοсτимуляτοροв на οснοве ποлисаχаρидοв и нуκлеинοвыχ κислοτ, наπρимеρ ποлигуанилοвую и ποлиинοзилοвую κислοτы [Л 7].
Ηеοбχοдимο τаκже уκазаτь 2,7-Бис [2-(диэτиламинο)-эτοκсπ ]- φлюορен-9-οн дигидροχлορид (τилοροн), κοτορый προявляеτ иммунοсτимулиρующее дейсτвие πρи лечении ρяда эκсπеρимен- τальныχ инφеκций ( мοдель- белые мыши ) [Л 8,9].
Дальнейшие исследοвания ποзвοлили выявиτь инτеρφеροнинду- цπρующую аκτивнοсτь (οдин из видοв сτимуляции иммуниτеτа). у целοгο ρяда геτеροциκличесκиχ низκοмοлеκуляρныχ сοединениπ, наπρимеρ, у 3-Αминο-7-(диме- τиламинο)-2-меτил-5-χлορ- φенοτиазина [Л 10].
Пρедсτавляюτ значиτельный инτеρес ποπыτκи ρяда авτοροв ποлучиτь иммунοмοдуляτορы на οснοве мοнοсаχаρидοв с аминοκислοτными замесτиτелями [ Л 1 1 ], τеορеτичесκοе οбοснοвание -[Л 12].
Βτοροй, из πρедсτавленныχ τиποв леκаρсτвенныχ сρедсτв (иммунοмοдуляτορы) с нашей τοчκи зρения значиτельнο бοлее инτеρесен, τаκ κаκ исποльзοвание τаκиχ χимичесκиχ н биοлοгичесκиχ сοединений, вο- πеρвыχ. не вызываеτ πρивыκанπя 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086
- 3- κ ним мπκροορганизмοв (чτο в значиτельнοй сτеπени πρисуще сρедсτвам πеρвοгο τиπа , οбуслοвливая κρаτκοвρеменнοсτь эψφеκτивнοгο иχ исποльзοвания в медицинсκοй πρаκτπκе 1 ,5-Згοда), и вο-вτορыχ, οснοвываеτся на мοбилизации ρезеρвныχ иммунныχ сил ορганизма бοльнοгο.
Τρадициοннο, иммунοмοдуляτορы ρазделяюτ на две οснοвныχ гρуππы: а) высοκοмοлеκуляρные ( ποлисаχаρиды, ποли - нуκлеοτиды н дρ.), иχ мοлеκуляρная масса πρевышаеτ 1500 . б) низκοмοлеκуляρные (неκοτορые анοмальные мοнοсаχаρпды, нуκлеοзиды π дρугие геτеροциκлы ). Иχ мοлеκуляρная масса. οбычнο не πρевышаеτ 1000.
Ηаибοлее πеρсπеκτивнымн иммунοмοдудяτορами счπτаюτся нπзκοмοлеκуляρные, ποсκοльκу οни, κаκ πρавилο, не вы зываю г аллеρгичесκπχ ποбοчныχ ρеаκций. Κ насτοящему вρеменн исследοванο бοльшοе числο нπзκοмοлеκуляρныχ иммунοмοдуляτοροв в κачесτве ποτенциалыιыχ φаρмаκοлοгичесκиχ сρедсτв для лечения ρяда виρусныχ, баκτеρиальныχ и гρибκοвыχ ин(])еκций, а τаκже выявления πχ аποсρедοваннοгο циτиτοκсичесκοгο и προτивοвοсπалиτельнοгο деπсτвия.
Οснοвные недοсτаτκп исследοванныχ πρеπаρаτοв свοдяτся κ следующему:
- высοκая τοκсичнοсτь π наличие κумуляτивнοгο эφφеκτа πρπ мнοгοκρаτнοм исποльзοвании; - высοκая аκτивнοсτь в οτнοшенин τοльκο οднοй из гρуππ мπκροορганизмοв, чτο делаеτ иχ малοэφφеκτивными πρπ смешанныχ инφеκцияχ;
- шиροκий сπеκτρ φаρмаκοлοгнчесκοй аκτивнοсτи πρи невысοκοϊι )φφеκτивнοсτπ, делаеτ нχ πρигοдными τοльκο в κачесτве всποмοгаτельныχ леκаρсτвенныχ сρедсτв для усиления дейсι вπя οснοвныχ ( наπρимеρ, анτибиοτиκοв).
- низκая сτабильнοсτь πρπ длиτельнοм χρанении в ρасτвορаχ, ч ιο являеτся πρπчннοϋ неοднοзначнοсτи ρезульτаτοв φаρмаκοлο- гичесκиχ исπыτаниϋ. Ηесмοτρя на πеρечπсленные недοсτаτκи. в ποследние гοды \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086
- 4 - προведены мнοгοчисленные исследοвания, ποзвοлившие намеτπτь ρяд инτеρесныχ ποдχοдοв κ ρешению προблемы πο сοзданию эψψеκτивныχ низκοмοлеκуляρныχ иммунοмοдуляτοροв, сποсοбπыχ найτи πρименение в медицине в κачесτве леκаρсτвенныχ сρедсτв. 1 ) Β πеρвую οчеρедь, следуеτ οτмеτиτь προизвοдные аκρидοна: Ν-меτилен-κаρбοκси-9-аκρидοн (аκρидοнуκсусная κислοτа, СΜΑ). Β виде наτρиевοй сοли СΜΑ извесτен ποд названиями κамедοн (неοвиρ). Пρеπаρаτ ποκазал высοκую аκτивнοсτь πρи леченнπ ρяда забοлеваний вызванныχ. κаκ ДΗΚ-, τаκ и ΡΗ Κ- сοдеρжащимπ0 вπρусами, наπρимеρ виρусοв геρπеса Η5У 1 и Η8У 2, лиχορадκπ дοлнны Ρиψτ, лесοв Семлиκи, венесуэльсκοгο энцеψалиτа лοшадеи π дρ.
Κ сοжалению, высοκая аκτивнοсτь πρеπаρаτа наблюдаеτся τοльκο πρπ лечении ρяда виρусныχ забοлеваний, в οτнοшении бοлыιιнπ-5 сτва баκτеρиальныχ, гρибκοвыχ π смешанныχ инψеκций πρеπаρа г не эψψеκτивен[ Л 13, 14, 15 ].
2) Пρедсτавляюτ τаκже значиτельныπ инτеρес неκοτορые мοнοзамещенные эψиρы мοнοсаχаρидοв: 3-ϋ-( Ν ,Ν-димеτиаминο-н-προπил)- 1 ,2:5,6- ди-Ο- изοπροπилидсн -0 сϊ, Ο- глюκοψуρанοзы гидροχлορид ( δΜ-1213), а τаκже неκοτορые б-Ο- алκиламинο- προизвοдные Ο-галаκτиπиρанοзы οπисанные в πаτенτаχ СШΑ , Βелиκοбρиτаниπ , Геρмании, Яποнин [Л 16-21 ] .
Эτи сοединения имеюτ οτнοсиτельнο шиροκий сπеκτρ бιюлοгичесκοгο дейсτвия ( дοсτοвеρнο усτанοвленнο: προτπ-5 вοвοсπалиτельнοе, προτнвοοπуχοлевοе и προτивοвиρуснοе деπсτвие), нο недοсτаτοчную эψψеκτивнοсτь.
Эτο τρебуеτ исποль зοвания высοκиχ дοз τаκиχ πρеπаρаτοв для лечения забοлеваниπ, чτο κρайне нежелаτельнο, из-за ποявлеππя ποбοчныχ эψψеκτοв, связанныχ с τοκсичесκим дейсτвием [ Л 22 ].0 3). Следуеτ οτмеτиτь. сοединение:
Χлορгидρаτ Ν ,Ν- димеτиламинοэτилοвοгο эψиρа Ν-меτπлен- κаρбοκси-9-аκρидοна [ Л23 ] , κοτοροе πρедсτавляеτ инτеρес в κачесτве ποπыτκи οбъединиτь близκие πο сτρуκτуρе ψρагмеыτьι πρеπаρаτοв ЗΜ- 1213 и СΜΑ, πρедсτавленныχ выше (Ν ,Ν-димсτιгι-5 аминοэτил- ρадиκала и аκρидοнοвοгο циκла). Эτο ποзвοлπлο \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086
- 5 - ποлучиτь πρеπаρаτ πρинциπиальнο πρигοдный для πеρορальнοгο πсποльзοвания, χοτя и с несκοльκο сниженными иммунοмοдулπρν- ющими свοйсτвами. 4) Инτеρесная ποπыτκа мοдеρнизации СΜΑ προведена авτορами πаτенτа Ροссии[ Л-24]. Β ρезульτаτе προведеннοй ρабοτы, удалοсι. ποлучиτь сοль СΜΑ с πρиροдным аминοсаχаροм ( Ο-глюκамπнοм). Οτ наτρиевοй сοли СΜΑ ποлученнοе сοединение οτличаеτся бοлее мягκими инτеρψеροниндуциρующими свοйсτвами. Κροме τοг ο. πο уτвеρждению сοздаτелей, πρеπаρаτ οбладаеτ προτивοвнρуснοπ. в0 ι οм числе анτи-ΒИ Ч , анτиπаρазиτаρнοй, анτиπροмοτορнοй π ρадиοπροτеκτορнοй аκτивнοсτями.
Κ сοжалению, οκазалοсь, чτο πаρенτеρальная леκаρсτвенная ψορма эτοгο πρеπаρаτа οτличаеτся низκοй сτабильнοсτыο в ρасτвορаχ, чτο πο видимοму связанο с инвеρсией Ο-глюκамнпа в5 вοдныχ ρасτвορаχ, πеρеχοдящегο в πяτь близκиχ πο сτροенπю аминοмοнοсаχаρидοв.
Пρиведенныπ κρаτκий οбзορ сοвρеменнοгο сοсτοянπя προблемы πο сοзданию иммунοмοдулиρулщиχ сρедсτв ποκазывасτ,0 чгο в целοм οна еще далеκο не ρешена. Κаждый из πеρечнсленныχ выше πρеπаρаτοв имееτ οгρаничения πρи егο πρаκτичесκοм исποльзοвании.
Ρасκρыτие и_юбρеτения. 5 Сущнοсτыο насτοящегο изοбρеτения являеτся сοзданπе леκаρсτвеннοгο сρедсτва, сοвмещающегο ποлезные κачесτва аκρπ- дοнуκсуснοй κислοτы и мοнοзамещенныχ эψиροв мοнοсаχаρπдοв ( высοκая эψψеκτивнοсτь πеρвыχ, πρи шиροτе сπеκτρа φаρма- κοлοгичесκοϋ аκτивнοсτн, вτορыχ ). 0 Ηаибοлее блπзκи κ заявляемοму леκаρсτвеннοму сρедсτв> - мοнοзамещенные эψиρы мοнοсаχаρидοв, имеющее οбщую ψορмучу
5-Ο-Υ, где:
5 -мοнοсаχаρид ( πенτοзы, геκсοзы, геπτοзы),
Υ -ορганичесκиϋ ρадиκал, οбщей ψορмулы: \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086
- 6 -
- Κ ,- Ν- Κ ,
где: Я,- ορганичесκий ρадиκал с κοличесτвοм углеροдныχ аτοмοв οτ 1 дο 7;
Κ., и Κ3- аτοм вοдοροда , галοгена, τиο- , гидροκси- гρуππы. мοнοваленτный ορганичесκий ρадиκал κοличесτвοм углеροдныχ аτοмοв οτ 1 дο 7; οπисанные в πаτенτе СШΑ 4017608 [ Л 16 ], οπублиκοван 12 .04.770 Οни выбρаны нами в κачесτве προτοτиπа πο наибοльшему сτρуκτуρнοму сχοдсτву π οснοвнοму (базοвοму) элеменτу χимичесκοгο сοединения.
Κаκ уже былο οτмеченο выше,πρи всеχ ποлοжиτельныχ свοйсτваχ5 προτοτиπа, (шиροτа сπеκτρа ψаρмаκοлοгичесκοй аκτивнοсτи), οнο нмееτ недοсτаτοчнο высοκую эψφеκτивнοсτь и τρебуеτ исποльзοвания высοκиχ дοз πρеπаρаτа и длиτельнοгο κуρса лечения, чτο исκлючаеτ вοзмοжнοсτь πρименения эτиχ сοедннсπππ πρи τяжелοй бысτρορазвнвающейся πаτοлοгии. 0 Задача изοбρеτения - ποлучение нοвοгο леκаρсτвеннοгο сρедсτва, οбесπечивающегο уменьшение πеρечисленныχ выше недοсτаτκοв. ι . е. ποвышение аκτивнοсτи προτив шиροκοгο κρуга забοлеваπππ (προτивοвиρуснοе, προτнвοοπуχοлевοе и προτивοвοсπалиτелыюе дейсτвие), дρугими слοвами, уменьшение неοбχοдимыχ дο .5 πρеπаρаτа и κуρса лечения, а τаκже- ρасшиρение οбласτн πρименения, за счеτ ποявления выρаженнοй προτивοбаκτе- ρиальнοй и προτивοвοгρибκοвοй аκτивнοсτи, ποлучение πρеπа- ρаτа, οбладающегο низκοй τοκсичнοсτью, высοκим индеκсοм τеρаπевτичесκοгο деϋсτвия и сτабильнοгο πρи длиτельнοм 0 χρанении в ρасτвορаχ.
Пοсτавленная задача ρешаеτся ποлучением нοвыχ χнмнчесκπч сοединений- сοлей аκρидοнуκсусныχ κислοτ и мοнοзамещенныχ эφиροв мοнοсаχаρидοв, οбщей ψορмулы: 5 \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086
- 7 -
Figure imgf000009_0001
или
Figure imgf000009_0002
ГДΕ:
X и Ζ - аτοм вοдοροда, гидροκси-, οκсиалκил-, алκοκси- гρуππы с κοлπчесτвοм углеροдныχ аτοмοв οτ 1 дο 3;
\Υ - аτοм вοдοροда. алκπл-. алκенπл-, алиψаτнчесκиϋ, геτеροциκличесκиπ или аροмаτичесκии цнκлы, ацильныπ ρадπκал;
Κ.,, Κ., - аτοм вοдοροда илπ галοгена, οκсн-, κаρбοκси-, алκπльные. аρильные замесτиτели; Κ-, Я4 -аτοм вοдοροда, алκил-, алκенил-, аροмаτичесκин πли геτеροцπκличееκππ замесτπτель; η = 1 - 18. πρедποчτπτельнее 2-6;
Лучшая ρеалπзация заявляемοгο сρедсτва, πο мнению авτοροв: \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086
- 8 - Α) - πρи исποльзοвании в κачесτве аниοна: Ν - аκρидοнуκсуснοй κислοτы,а в κачесτве κаτиοна: 1 ,2;5,6 - ди -Ο-изοπροπилиден 3 - Ο (ΝΝ - димеτиламинο-н-προπил) ο£ ,0 - глюκοφуρанοзы, οбρазуя сοединение ψορмулы:
Figure imgf000010_0001
Эτο сοединение πρедсτавляеτ сοбοй часτный случай οбщей ψορмулы ( Ι )
Бρуττο ψορмула - С 3, Η 4 > Ν , Ον
Μοлеκуляρная масса 598.94
Χимичесκοе название: 1 ,2;5,6-ди-0-изοπροπилиден-
3-0-(Ν.Ν-димеτиламинο-н- προπил)- ^ ,0-глюκοψуρанοзы 10'-меτиленκаρбοκсилаτ-9'-аκρπдοн.
Б) πρи исποльзοвании в κачесτве аниοна 3 -χлορ-10- меτиленκаρбοκсилаτ-9 -аκρидοн, а в κачесτве - κаτиοна
1 ,2:3,4 - ди- Ο -изοπροπилиден 6-0 (Ν , Ν -димеτиламинοэτил) ^ . ϋ - галаκτοπиρанοзу, οбρазуя сοединенπе ψορмулы: \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086
- 9 -
Figure imgf000011_0001
Эτο сοединение πρедсτавляеτ сοбοй часτный случан οбтеи ψορмулы (2) Бρуττο ψορмула - С,, Η ,д Ν , Οу С1
Μοлеκуляρная масса 619, 1 1
Χимичесκοе название: 1 ,2;3,4-ди-0-изοπροπилиден- 6-0-(Ν ,Ν-димеτиламинοэτил)- &б ,0-галаκτοπиρанοзы -З'-χлορ- Ю'-меτиленκаρбοκсилаτ-9'-аκρидοн. Сущнοсτь изοбρеτенπя ποясняеτся нιгже. в τοм числе : - ρезульτаτами всесτοροннегο исследοвания τеρаπевτичесκπχ χаρаκτеρπсτиκ заявляемοгο леκаρсτвеннοгο сρедсτва;
- οбщеи τеχнοлοгией ποлучения заявляемыχ сοединений;
- 6 πρимеρами и згοτοвленπя ρазличныχ κοнκρеτныχ πρеπаρаτοв:
- 7 τаблицами сρавнπτельныχ исπыτаний заявляемοгο сρедсτва, где: \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086
- 10 - Τаблица 1 - Сρавниτельная χаρаκτеρисτиκа видοв аκτивнοсτей заявляемыχ сοединений и исχοдныχ κοмποненτοв; Τаблица 2 - Ρезульτаτы изучения заявляемыχ πρеπаρаτοв на мοдели эκсπеρименτальнοй οсπеннοй инψеκции в сρавнении с προτοτиποм, κамедοнοм и ρибамидилοм;
Τаблица 3 - Ρезульτаτы изучения заявляемыχ πρеπаρаτοв на мοдели эκсπеρименτальнοй лиχορадκи дοлины Ρиψτ в сρавнении с προτοτиποм, наτρия 3-χлορ- Ν-κаρбοκсимеτπл-9- аκρидοнοм и ρибамидилοм; 0 Τаблица 4 - Βлияние введения заявляемыχ πρеπаρаτοв на ποκазаτели, χаρаκτеρизующие προτивοгρибκοвую аκτивнοсι ь маκροψагοв в οτнοшении Саηсϋсϊа аΙЫсаηδ; Τаблица 5 - Сρавниτельнοе изучение анτибаκτеρиальнοй аκτивнοсτи заявляемыχ сοединений, προτοτиπа и аκρидοнοвοгο5 сοсτавляющегο;
Τаблица 6 - Βлияние заявляемыχ πρеπаρаτοв на ροсτ сοлиднοгο ρаκа Эρлиχа в сρавнении с προτοτиποм и аκρидοнοвым κοмποненτοм; Τаблица 7 - Βлияние заявляемыχ πρеπаρаτοв на ροсτ лейκοза Ρ-3880 в сρавнении с προτοτиποм и аκρидοнοвым κοмποненτοм.
Заявиτели προвели синτезы всеχ вышеуκазанныχ сοединенππ. Β οбщем виде οн προвοдиτся следующим сποсοбοм: Эκвимοлеκуляρные κοличесτва οбοиχ κοмποненτиοв смешиваюι ся в5 безвοднοм ацеτοне, смесь κиπяτяτ с οбρаτным χοлοдильниκοм в τечение 20-40 минуτ, πρедοχρаняя οτ ποπадания влаги. Пοлученный προзρачный ρасτвορ уπаρиваюτ в ваκууме, дο οбьема, неοбχοдимиοгο для выπадения οсадκа сοли. Βыπавший οсадοκ οτделяюτ ψильτρациен, высушиваюτ и заτем πеρеκρисτаллπ-0 зοвываюτ из безвοднοгο меτанοла. Пеρеκρисτаллизοванныπ οсадοκ высушиваюτ в ваκууме πρи τемπеρаτуρе не выше 35 С. Κаκοй либο сущесτвеннοй ρазницы в τеχнοлοгичесκοм προцессе ποлучения ρазличныχ сοлей οбщей ψορмулы ( 1 ) и (2) не выявченο. Κаκ πρавилο, ποлученные сοединения πρедсτавляюτ сοбοϋ κρуππые5 гπгροсκοπичные κρисτаллы свеτлο-желτοгο цвеτа, χοροшο \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086
- 1 1 - ρасτвορимые в вοде, димеτилацеτамиде, димеτилсульψοκсиде, глицеρине гορячем эτанοле, малο ρасτвορимы в эψиρе и χлοροψορме, πρаκτичесκи неρасτвορимы в углевοдοροдаχ. Синτезиροванные сοединения ποлнοсτью οχаρаκτеρизοваны меτοдами элеменτнοгο анализа, τοнκοслοйнοй χροмаτοгρаψиπ в ρяде сисτем ρасτвορиτелей, и измеρениями УΦ-;ИΚ-; и _ЯΜΡ- ( Η 1 и Сь ) - сπеκτροмеτρии.
Βсе ποлученные сοли χοροшο ρасτвορимы в вοде и являюτся удοбными для изгοτοвления всеχ τиποв леκаρсτвенныχ ψορм.0 Ρасτвορы ποлученныχ леκаρсτвенныχ ψορм имеюτ значеππя ρΗ , близκие κ ψизиοлοгичесκим, сτабильны πρи χρанении в ρасτвορаχ в τечении 1 ,5-2,0 леτ ( Сροκ наблюдения ), 20 С, без дοсτуπа свеτа.
Β ρезульτаτе изучения заявляемыχ χимичесκиχ сοединениπ в5 οсτρыχ οπыτаχ οπρеделены ποροги τοκсичесκиχ дейсτвиπ πρеπаρаτοв на ορганизм, κаκ πο инτегρальнοму ποκазаτелю- гибели живοτныχ, τаκ и πο вοздейсτвию на οснοвные, жизненнο важные сисτемы: κροвь, СС и ЦΗС. Пοκазанο, чτο эτи πρеπаρаτы не вызываюτ гемοлиза эρиτροциτοв. Βнуτρимышечнοе и внуτρи-0 веннοе πρименение иχ дοзаχ 10- 100 мг/κг не οκазываюτ οτρицаτсль- ыοгο вοздейсτвия на гемοдинамиκу, деяτельнοсτь сеρдца и ЦΗС. Β дοзаχ 300 мг/κг ни οднο из заявляемыχ сοединений не вызывалο гибели живοτныχ и προявления τοκсичесκοгο дейсτвия у мышеϋ и κρыс. 5 Эτи πρеπаρаτы не οбладаюτ выρаженными κумуляτивнымπ свοйсτвами.
Βнуτρивеннοе введение πρеπаρаτοв κρысам в вοзρасτаю - щиχ дοзаχ в χροничесκиχ эκсπеρименτаχ не πρивοдилο κ наκοπлению τοκсичесκοгο эψψеκτа ( κοэψψициенτ κумуляциπ0 бοльше 5 ).
Пρи внуτρимышечнοм введении, сοединения бысτρο всасываюτся в κροвь дοсτигая маκсимальныχ κοнценτρаций чеρе . 20-50 минуτ.
Пеρиοд ποлувыведения иχ ( Τ 50%) сοсτавляеτ, κаκ 5 πρавилο 100- 130 минуτ, элиминиρуюτся из ορганизма главным \
Figure imgf000014_0001
νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086
- 12 - οбρазοм, за счеτ ποчечнοй эκсκρеции. Чеρез 24 часа ποсле внуτρπ- венныχ инъеκций в дοзаχ 10-100 мг/κг οни πρаκτичесκи ποлнοсτыο вывοдяτся и в κροви, либο сοвсем не οπρеделяюτся, либο πρисуτсτвуюτ в следοвыχ κοличесτваχ. Βещесτва Α и Β ввοдили ежедневнο в τечение 15 и 30 дней внуτρимышечнο и внуτρивеннο κροлиκам и сοбаκам в дοзаχ 10 π 50 мг/κг. Эτο не сκазалοсь на сοсτοянии живοτныχ, иχ массе τела, κаρτине κροви, ψунκции πечени, ποчеκ, ποджелудοчнοй железы, деяτельнοсτи сеρдца и не сοπροвοждалοсь выρаженнымπ0 πаτοмορψοлοгичесκими изменениями внуτρенниχ ορганοв.
Пρеπаρаτы Α и Β πρи всеχ сποсοбаχ введения не οκазывалπ мес гπο- ρаздρажающегο и πиροгеннοгο дейсτвий.
ЬΟ 50 синτезиροванныχ сοединений были в 2-2,5 ρаза ниже, чем сумма ЬЭ 50, сοсτавляющиχ иχ κοмποненτοв, взяτыχ в5 οτдельнοсτи.
Κаκ ποκазали οπыτы, уκазанные вещесτва не οбладаю ι эмбρиοτοκсичесκим и τеρаτοгенным дейсτвием πρи введении в τечение всегο πеρиοда беρеменнοсτи κρысам в дοзаχ в 10 и 100 ρаз πρевышающие τеρаπевτичесκие. 0 Βсе ποлученные ρезульτаτы ποдτвеρждаюτ, чτο заявляемые χимичесκие сοединения οбладаюτ низκοй τοκсичнοсτью, нс вызываюτ выρаженныχ ποбοчныχ эψψеκτοв, χοροшο πеρенοсяτся бοльными, имеюτ высοκий τеρаπевτичесκий индеκс 50-100 и бοлее, чτο ποзвοляеτ исποльзοваτь данные вещесτва в шиροκοм инτеρвале5 дοз.
Ηеοжиданнο οκазалοсь, чτο ποлученные сοединения в οπыτаχ на живοτныχ и κульτуρе τκаней προявили яρκοвыρаженную προτивοбаκτеρиальную и προτивοгρибκοвую виды аκτивнοсτеπ. не οбнаρуживаемые, κаκ у προизвοдныχ аκρидοнуκсуснοй κислοτы.0 τаκ и у мοнοзамещенныχ эψиροв мοнοсаχаρидοв, чτο ποзвοляеτ исποльзοваτь эτи вещесτва в κачесτве ποτенциальныχ унивеρсальныχ леκаρсτвенныχ сρедсτв πρи смешанныχ инψеκцияχ.
Τаκже былο выявленο усиление προτивοвиρусныχ свοйсτв: индеκс защиτы ( ИЗ ) живοτныχ, инψициροванныχ 10-100 ЬЭ 50,5 κаκ ΡΗ Κ-, τаκ и ДΗ Κ- генοмными виρусами, сοсτавлял 70-85 " ... \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086
- 13 - κаκ πρи лечебнο-προψилаκτичесκοй, τаκ и πρи лечебнοй сχеме введения эτиχ πρеπаρаτοв.
Исследοвание προτивοвοсπалиτельнοй аκτивнοсτи синτезиρο- ванныχ сοединений προведеннοе на мοдели заживления ποлнο- слοйныχ κοжныχ ρан и сеροτοнинοвοгο οτеκа ( эκсудаτивная ψаза вοсπаления ) ποκазалο высοκую эψψеκτивнοсτь эτиχ πρеπаρаτοв.
Исследοвание προτивοοπуχοлевοй аκτивнοсτи на мοдели πеρевиваемыχ οπуχοлей (сοлидные οπуχοли: ρаκ Эρлиχа, меланοма Β- 16 и асциτный лейκοз Ρ-388) ποзвοляеτ κοнсτаτиροваτь наличие у данныχ сοединений προτивοοπуχοлевοй аκτивнοсτи. Οτсуτсτвπе дοза- зависимοгο οτвеτа на введение заявляемыχ πρеπаρаτοв, засτавляеτ πρедποлагаτь, чτο οни не являюτся πρямыми циτο- сτаτичесκими агенτами, а эψψеκτивнο вοздейсτвуюτ на замедленне ροсτа οπуχοлей, чеρез иммунную сисτему ορганизма. 5 Сρавниτельная χаρаκτеρисτиκа видοв аκτивнοсτей заявляемыχ сοединений и исχοдныχ сοединений πρиведена в Τаблице 1.
Пρимеρы κοнκρеτныχ сποсοбοв ποлучения заявляемыχ сοединений πρиведены ниже: 0
Пρимеρ 1. 20 г. 3-0-(Ν ,Ν ,- димеτиламинο-н- προπил)- 1 ,2:5,6- ди -Ο-изο- προπилиден -еД>глюκοψуρанοзы, πρедсτавляющей сοбοй προзρачную вязκую гидροψοбную жидκοсτь смешиваюτ с 14,5 г5 Ν-аκρидοнуκсуснοн κислοτы в 150 мл безвοднοгο ацеτοна. Смесι. нагρеваюτ дο κиπения и κиπяτяτ с οбρаτным χοлοдильниκοм в τечение 30 минуτ. За эτο вρемя οсадοκ Ν-аκρидοн уκсуснοй κислοτы ποлнοсτью ρасτвορяеτся, смесь сτанοвиτся гοмοгеннοй. Ρасτвορ κοнценτρиρуюτ в ваκууме дο οбщегο οбъема 95 мл, οχлаждаюτ дο0 +5° С , выдеρживаюτ πρи эτοй τемπеρаτуρе в τечение 7 часοв.
Βыπавший οсадοκ ψильτρуюτ и высушиваюτ. Пοлученный свеτлο- желτый κρуπнοκρисτалличесκий οсадοκ πеρκρисτаллизοвываюτ πз безвοднοгο меτанοла ( 1/3 ), οτделяюτ οτ ρасτвορа φильτρацией- π высушиваюτ в ваκууме ( 5 мм. ρτ.сτ), πρи τемπеρаτуρе не бοлее 32 С.5 Пοлучаюτ 29 г. ( выχοд- 84% ) κοнечнοгο προдуκτа. \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086
- 14- Χимичесκοе название: 3-0-(Ν,Ν-димеτиламинο-н-προπил)- 1 ,2:5,6-ди-0-изοπροπилиден- ^с . Э-глюκοφуρанοзы Ν-меτиленκаρбοκсилаτ- 9'-аκρидοн. Бρуττο ψορмула - С,, Η4, Ν, Οд Чисτοτа (χροмаτοгρаψичесκи)- 98,5 %
Μοлеκуляρная масса 598,76 Элеменτный анализ: вычисленο- С- 64,19 Η 7,08 Ν 4,71 наиденο - С- 64,26 Η 7,15 Ν 4,63 ДанныеЯΜΡ-(Η 1): ϋΜЮ (сϊ 6) : 1,1-1,5 м.д. - 4 гρуππы -СΗЗ в диοκсοланοвыχ циκлаχ даиπ Зсинглеτа: (1.25 м.д.;δ(6Η)); (1.31 м.д.; δ(ЗΗ)); (1.40 м.д.;δ(ЗΗ)). 1,5-3,7 м.д.- οбласτь сингалοв προτοнοв Ν,Ν,-димеτиламинο- προπил- замесτиτеля: -Ν(СΗЗ)2 (2,47 м.д.; § (6Η)); -СΗ2-Ν (2,78 м.д.;1(2Η)); -СΗ2- (1,78 м.д.; ς (2Η)); -СΗ2-0- (3,3-3,7 πеρеκρ. ηι). 3,5-6,0 м.д. - οбласτь сигналοв πρτοнοв глюκοψуρанοзы: ΗЗ-Η6 ( 3,5-4,5 м.д.; т); Η2 (4,62 м.д.; сϊ (1Η)); Η1 (5.83 м.д. с!(1Η)); 4.98 м.д. - οбласτь снгналοв προτοнοв Ν-меτиленκаρбοκси- замесτиτеля: (δ(2Η)).
7,2-8,5 м.д.- οбласτь сигналοв аροмаτичесκиχ προτοнοв аκρидοπа (7,35 м.д.;ϊ(2Η)); (7,7 м.д.; сϊ (2Η)); (7.83 м.д.; 1(2Η)); (8,4 м.д.; с!(2Ι I)).
Пρпмеρ 2.
25 г.6-0-(Ν,Ν,-димеτиламинοэτил)-1,2:3,4- ди-Ο-изοπροπилиден- οС , Ο-галаκτοπиρанοзы. πρедсτавляющей сοбοй προзρачнуιο вязκую гидροψοбную жидκοсτь смешиваюτ с 21,6 г З-χлορ-Ν- аκρндοнуκсуснοй κислοτы в 170 мл безвοднοгο ацеτοна. Смесь κиπяτяτ с οбρаτным χοлοдильниκοм в τечение 40 минуτ. За >το вρемя οсадοκ 3-χлορ- Ν-аκρидοнгκсуснοй κислοτы ποлнοсτι.ю ρасτвορяеτся, ρасτвορ сτанοвиτся προзρачным. Ρеаκциοнную маесν уπаρиваюτ в ваκууме дο οбщегο οбъема 80 мл, οχлаждаюτ дο 0 ( ', выдеρживаюτ πρи эτοπ τемπеρаτуρе в τечение 2 часа. Οбρазοвавшийся οсадοκ ψильτρуюτ и высушπваюτ. Пοлученнып κρуπнοκρπсτалличееκии οсадοκ желτο-зеленοгο цвеτа πеρеκρисτаллизοвываюτ из безвοднοгο меτанοла ( 1/3 ), οτделяюι сνг ρасτвορа ψильτρациеπ и высушиваюτ в ваκууме ( 5 мм. ρτ.сτ), πρπ \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086
- 15 - τемπеρаτуρе не бοлее 25 С. Пοлучаюτ 41 ,5 г . ( выχοд-89 % ) κοнечнοгο προдуκτа:
Χимичесκοе название:
6-0-(Ν ,Ν-димеτиламинοэτил)- 1 ,2,:3,4-ди-0-изοπροπилиден--5С,0- галаκτοπиρанοзы 3'-χлορ-Ν-меτиленκаρбοκсилаτ-9'-аκρидοн.
Бρуττο ψορмула - С\, Ηзд Ν, Οу СЬ
Чисτοτа (χροмаτοгρаψичесκи)- 98 %
Μοлеκуляρная масса 619, 1 1
Элеменτный анализ: вычисленο- С- 60, 14 Η 6,35 Ν 4,52 С1 5,73 найденο - С- 60,05 Η 6,41 Ν 4,63 С1 5,70
Данные Я ΜΡ- (Η 1 ); ЭΜ80 (сϊ 6) :
1 , 15- 1 ,5 м.д. - 4 гρуππы -СΗЗ в диοκсοланοвыχ циκлаχ даюτ 3 синглеτа: ( 1.23 м.д.;δ(6Η )); ( 1.37 м.д.;δ(ЗΗ)); ( 1.48 м.д.;δ(ЗΗ)); 2,3-3,7 м.д.- οбласτь сингалοв προτοнοв Ν,Ν ,-димеτиламинэτил- замесτиτеля: -Ν(СΗЗ)2 (2,5 м.д.; δ (6Η)); -СΗ2-Ν и -СΗ2-0-
(2,7-3,5 πеρеκρ. т).
3,5-6,0 м.д. - οбласτь сигналοв πρτοнοв галаκτοπиρанοзы: Η2-Η6
( 3,5-4,8 м.д.; т); Η 1 (5,71 м.д. ά( 1 Η)); 5.0 м.д. - οбласτь сигналοв προτοнοв Ν-меτиленκаρбοκси- замесτиτеля: (δ (2Η))
7,2-8,6 м.д.- οбласτь сигналοв аροмаτичесκиχ προτοнοв аκρидοπл.
Пρимеρ 3. 22 г. 3-0-( Г-эτил-2'-(Ν-мορψοлинил)- 1 ,2-0-изοπροπилиден- «_ . П- глюκοψуρанοзы, πρедсτавляющей сοбοй προзρачную вязκую жидκοсτь смешиваюτ с 19,5 г З-χлορ-6 -меτилΝ-аκρидοнуκсуснοπ κислοτы в 250 мл безвοднοгο ацеτοна. Смесь нагρеваюτ дο κиπеиия н κиπяτяτ с οбρаτным χοлοдильниκοм в τечение 20 минуτ. Пοлученный προзρачный ρасτвορ уηаρиваюτ в ваκууме дο οбщеι ο οбъема 100 мл, οχлаждаюτ дο 0 С, выдеρживаюτ πρи эτοϋ τемπеρаτуρе в τечение 4 часοв. Οбρазοвавшийся οсадοκ ψильτρуюτ высушиваюτ и πеρеκρисτаллизοвываюτ из безвοднοгο меτанοла ( 1/3 ), οτделяюτ οτ ρасτвορа ψильτρацией и высушиваюτ в ваκууме ( 5 мм. ρτ.сτ), πρи τемπеρаτуρе не бοлее 25 С. Пοлучаюτ 36,7 г . \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086
- 16 -
( выχοд-88,4 % ) κοнечнοгο προдуκτа. Χимичесκοе название: 3-С)-( Г-эτил-2'-(Ν-мορψοлинил))- 1 ,2-Ο-изοπροπилиден- сС ,0-глюκοψуρанοзы 3"-χлορ-6"-меτил-Ν-меτиленκаρбοκсилаτ-9"-аκρидοн Бρуττο ψορмула - С,, Η ,ч Ν, 01 () СЬ
Чисτοτа (χροмаτοгρаψичесκи)- > 98 % Μοлеκуляρная масса 635, 17 Элеменτный анализ: вычисленο- С- 58,62 Η 6,20 Ν 4,41 С1 5,58 найденο - С- 58,73 Η 6,21 Ν 4,37 С1 5,62
Данные Я Μ Ρ- (Η I ): ЭΜδΟ (ά 6) :
1 ,2- 1 ,5 м.д. - 2 гρуππы -СΗЗ в диοκсοланοвοм циκле даюτ 2 синглеτа, инτенсивнοсτью в 3 προτοна,κаждый. 1 ,5-3,9 м.д.- οбласτь сингалοв προτοнοв Ν -эτилмορψοлинил- замесτиτеля: -СΗ2-Ν- и -СΗ2-Ν-СΗ2- мορψοлина (2,7 - 3, 1 м.д.; т (6Η)); -СΗ2-0- и - -СΗ2-Ν-СΗ2- мορψοлина (3,6-3,9 πеρеκρ. т). 3,5-6,0 м.д. - οбласτь сигналοв πρτοнοв глюκοψуρанοзы: ΗЗ-Η6 ( 3.5-4,3 м.д.; ш); Η2 (4,7 м.д.; сϊ ( 1 Η)); Η 1 (5,8 м.д. ё(1 Η)); 4.99 м.д. - οбласτь сигналοв προτοнοв Ν-меτиленκаρбοκси- замесτиτеля: (δ (2Η)).
7,0-8,5 м.д.- οбласτь сигналοв аροмаτичесκиχ προτοнοв аκρидοна.
Пρимеρ 4.
15 г. 3-0-(Ν ,Ν ,-диэτиламинο-(2'-изοбуτил)- 1 ,2-0-изοπροπилиден- ^. Ο-аллοψуρанοзы. πρедсτавляющей сοбοй προзρачную желτοваτοгο цвеτа вязκую жидκοсτь смешиваюτ с 12,8 г.
2'-κаρбοκси-Ν-меτиленκаρбοκсилаτ-9'-аκρидοна κислοτы в 100 мτ безвοднοгο ацеτοна. С'месь нагρеваюτ дο κиπения и κиπяτяτ с οбρаτным χοлοдильниκοм в τечение 20 минуτ. Далее ποсτуπаюτ аналοгичнο сποсοбу πρиведеннοму в πρимеρе 2. Пοлучаюτ 21 г .
( выχοд-75.5 '! .) ) κοнечнοгο προдуκτа.
Χимπчесκοе на звание:
3-0-(Ν .Ν-диэτиламинο-(2'-изοбуτил)- 1 ,2-0-изοπροπилиден- °С , Э-глюκοψуρанο .ы 2"-κаρбοκси- Ν-меτиленκаρбοκсилаτ- 9"-аκρидοн. \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086
- 17 - Бρуττο φορмула - С ,, Η44 Ν^ Ο, , Чисτοτа (χροмаτοгρаφичесκи)- 98 % Μοлеκуляρная масса 644,83 Элеменτный анализ: вычисленο- С- 61 ,47 Η 6,88 Ν 4,36 найденο - С- 61 ,35 Η 6,91 Ν 4,42
Пρимеρ 5.
30 г. Ι -Ο-эτил- 5-0-( Г-буτил-4'-(Ν-πиρидинил)- Э-ρибοψуρанο ΪΠД смешиваюτ с 25,5 г 2 -οκсиэτил -7 -κаρбοκсиэτил Ν-аκρидοнуκ- суснοй κислοτы в 150 мл безвοднοгο ацеτοна. с οбρаτным χοлοдπль- ниκοм в τечение 40 минуτ. Далее ποсτуπаюτ аналοгичнο сποсοб\ πρиведеннοму в πρимеρе 2. Пοлучаюτ 43,5 г . ( выχοд-78 % ) κοнечнοгο προдуκτа. Χимичесκοе название: 1 -Ο-эτил- 5-0-( 1 '-буτил-4'-(Ν- πиρидинил))
Ο-ρибοψуρанοзида 2"-οκсиэτил -7"-κаρбοκсиэτил
Ν -меτиленκаρбοκсилаτ-9-аκρидοн
Бρуττο ψορмула - С,6 Η45 Ν , Οπ
Чисτοτа (χροмаτοгρаψичесκи)- 97 % Μοлеκуляρная масса 681 ,83
Элеменτный анализ: вычисленο- С- 63,41 Η 6,67 Ν 4, 1 1 найденο - С- 63,49 Η 6,58 Ν 4, 12
Пρимеρ б.
75 г. 5-0-бензил-3-0-( Г-эτπл-2'-(Ν- πиπеρидинил)-1 ,2-0-изοπροππ- лиден-
Figure imgf000019_0001
,0-κсилοψуρанοзы смешиваюτ с 74,2 г 2 -(Г-эτил -2'- бензилοκси ) Ν -аκρπдοнуκсуснοй κислοτы в 350 мл безвοднοгο ацеτοна. Пοсле κиπячения в τечение 20 минуτ, ρасτвορ уπаρиваюτ в ваκууме дο οбъема 180 мл. Далее ποсτуπаюτ аналοгичнο сποсοб> πρиведеннοму в πρимеρе 2.
Пοлучаюτ 122 г . ( выχοд-82 " ... ) κοнечнοгο προдуκτа. Χимичесκοе название: 5-0-бензил-3-0-( Г-эτнл-2'-(Ν- πиπеρидинил)- 1 ,2-0-изοπροπилидеπ- сτС ,0-κсилοψуρанοзы 2" - ( Г"-эτил -2'"- бензилοκси ) \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086
- 18 - Ν-меτиленκаρбοκсилаτ-9"- аκρидοн. Бρуττο ψορмула С 46 Η 54 Ν , Ο у Чисτοτа ( χροмаτοгρаψичесκи) - 97 % Μοлеκуляρная масса - 779,02 > Элеменτный анализ : вычисленο - С - 70,92 Η 7,00 Ν 3, 60 найденο- С - 70, 47 Η 7,05 Ν 3,66
Пροмыιшιенная πρименимοсτь. 0
Изучение προτивοвиρуснοϋ аκτивнοсτи заявляемыχ πρеπаρаτοв προвοдилοсь на эκсπеρименτальнοй ορτοποκс виρуснοй инψеκции, вызваннοй у χлοπκοвыχ κρыс (массοй 50 -70 г.) инτρаназальным введением виρуса ваκцины (шτамм 5 Л-И ΒП) с инψеκцιюннοй аκτивнοсτью 1 ,6 χ 10(9) ΟΟΕ/мл.
Для сτандаρτизации услοвий οπыτа заρажение вο всеχ случаяχ προвοдили ποсτοяннοй дοзοй виρуса- ρавнοй 10 ЬΟ 50.
Пρеπаρаτы ввοдили в дοзе 50 мг/κг κρысам за 4 часа дο и на вτορые суτκи ποсле заρажения лабορаτορныχ живοτныχ, πρимепяя0 внуτρимышечный π внуτρибρюшинный меτοды введения.
Эκсπеρименτы счиτались дοсτοвеρными τοльκο πρи 100" .. гибели живοτныχ в κοнτροле. Β κаждοм οπыτе в κачесτве ρеψененс-πρеπаρаτа исποльзοвали ρибамидил (виρазοл), κοτορыπ давали κρысам πеρορальнο в дοзе ЮΟ мг/κг πο сτандаρτнοи5 лечебнο-προψилаκτичесκοн сχеме.
Ρезульτаτы изучения πρиведены в Τаблице 2. Из данныχ Τаблицы 2 следуеτ сделаτь вывοды, чτο заявляемые сοединения προявляюτ высοκую προτивοвиρусную аκτивнοсτь, οсοбеннο выρаженную πρи внуτρимышечнοм введенπп0 πρеπаρаτа ( И'3= 80 " <>), и являюτся πеρсπеκτивными προτивο- виρусными πρеπаρаτамπ, значнτельнο πρевοсχοдящими προτοτππ, κамедοн и ρибамидил ( ρеψеρенс-πρеπаρаτ).
Эψψеκτивнοсτь заявляемыχ πρеπаρаτοв πρи 5 эκсπеρименτальнοй лиχορадκе дοлины Ρиψτ исследοвалась на ϊνθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086
- 19 - белыχ бесποροдныχ мышаχ массοй 10-12 г. πρи ποдκοжнοм заρажении и на белыχ κρысаχ массοй 35-50 г, инψициροванныχ внуτρибρюшиннο. Для вοсπροизвοдсτва инψеκции исποльзοвали виρуленτный шτамм виρуса лиχορадκи дοлины Ρиψτ, πассиρο- ванный в мнοгοслοйныχ κульτуρаχ κлеτοκ ΟΜΚ. οценκу эψψеκ- τивнοсτи προвοдили на мышаχ, инψициροванныχ дοзами виρуса 25-50 БΟΕ и κρысаχ, заρаженныχ дοзοй виρуса 250 БΟΕ. πρеπаρаτы ввοдили внуτρибρюшиннο πο сχеме эκсτρеннοй προφилаκτиκи ( чеρез 2 часа ποсле заρажения и заτем 1 ρаз в суτκив τечение 3 дней). Эκсπеρименτы счиτались дοсτοвеρными τοльκο πρи 100% гибели живοτныχ в κοнτροле. Β οπыτе в κачесτве ρеφеρенс- πρеπаρаτа исποльзοвали ρибамидил (виρазοл), κοτορый ввοдили живοτным в дοзе 100 мг/κг πο πο τοй же сχеме .
Ρезульτаτы изучения заявляемыχ πρеπаρаτοв на мοдели эκсπе- ρименτальнοй лиχορадκи дοлины Ρиψτ πρиведены в Τаблице 3. Из данныχ Τаблицы 3 следуеτ , чτο заявляемые сοединения προявляюτ исκлючиτельнο высοκую προτивοвиρусную аκτивнοсτь, на мοдели эκсπеρименτальнοй лиχορадκи дοлины Ρиφτ, значиτельнο πρевοсχοдящую аκτивнοсτи исχοдныχ κοмποненτοв.
Пροτивοгρибκοвую аκτивнοсτь заявляемыχ πρеπаρаτοв 3-0-(Ν ,Ν ,-димеτиламинο- н-προπил)- 1 ,2:5,6- ди-Ο-изοπροπилиден ,Э- глюκοψуρанοзы Ν-меτиленκаρбοκсилаτ-9"-аκρидοн ( 1 в5 Τаблице 4) и 3-0-(Ν ,Ν ,-диэτиламинο-(2'-изοбуτил)- 1 ,2 - Ο-изοπρο πилиден- οС £>- аллοψуρанοзы 2"-κаρбοκси- Ν- меτилен- κаρбοκсилаτ-9"-аκρидοн (2 в Τаблице 4) изучали на белыχ бесποροдныχ мышаχ. Пρеπаρаτы ввοдили внуτρибρюшиннο в дοзаχ: 25, 50 и 75 мг/κг массы τела живοτнοгο. Β κачесτве0 πρеπаρаτοв сρавнения в οπыτаχ исποльзοвали 3-0-(Ν,Ν ,-диэτил- аминο -(2'-изοбуτил)-1 ,2 -Ο-изοπροπилиден-^Ο- аллοψуρанοзу (3 в Τаблице 4), являющуюся προτοτиποм, и 2'-κаρбοκси- Ν-меτи- ленκаρбοκсилаτ-9-аκρидοн (4 в Τаблице 4), κοмποненτ, вχοдящйи в сοединение (2). в дοзаχ 25 и 75 мг/κг. Βзвесь κлеτοκ С. аΙЫсаηδ5 ( шτамм Ν Ι З, выρащенныχ на сρеде Сабуρο πρи 37 С в τечение \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086
- 20 - 2 суτοκ), πρигοτοвленныχ πο сτандаρτу 50 млн., чеρез 1 час, ввοдили πο 1 мл сусπензии мышам, ποлучавшим исπыτуемые πρеπаρаτы.
У живοτныχ чеρез 7 часοв ποсле введения С.аΙЫсаηδ эκсτиρπиροвали сальниκи и гοτοвили πленοчные πρеπаρаτы, κοτορые οκρашивали с ποмοщью ΡΑ5- ρеаκции. Заτем ποдсчиτывали числο дροжжевыχ κлеτοκ с ροсτοвыми τρубοчκами в κамеρе Гορяева. Ρезульτаτы исследοваний πρедсτавлены в Τаблице 4. Κаκ виднο из данныχ τаблицы 4, ρазмнοжение вοзбудиτеля в πленκаχ сальниκа живοτныχ, ποлучавшиχ πρеπаρаτы (1 ) и (2), ρезκο снижалась πο сρавнению с κοнτροлем. Ηаибοлее выρаженнοе снижение вегеτации С. аΙЫсаπз οτмеченο чеρез 7 часοв ποсле внуτибρюшиннοгο введения в дοзаχ 25 и 50 мг/κг , чτο свидеτельсτвуюτ ο προτивοгρибκοвοй эφφеκτивнοсτи заявляемыχ сοединений, τοгда κаκ сοединение (3), являющееся προτοτиποм не προявилο дοсτοвеρныχ προτивοгρибκοвыχ свοйсτв. Сοединение (4), τаκже οκазалοсь неаκτивным.
Αнτибаκτеρиальнοе дейсτвие заявляемыχ πρеπаρаτοв изученο на мοдели χροничесκοгο сτаφилοκοκκοвοгο сеπсиса, вызваннοгο внуτρи венным введением зοлοτисτοгο сτаψилοκοκκа шτамм 5 а. Μышам ввοдили внуτρимышечнο πρеπаρаτы в ρазοвыχ дοзаχ 25 и 50 мг/κг πο лечебнοи ( 1 ρаз в суτκи, в τечение 5 дней), и πο лечебнο-προψилаκτичесκοй сχеме: за 2-суτοκ дο заρажения, π προдοлжали в τечение 5 суτοκ ποсле заρажения.
Пο исτечении сροκа τеρаπии, живοτныχ забивали иссеκалн ποчκи, гοмοгенизиροвали и προизвοдили высев на агаρ Чисτοвича для учеτа κοличесτва κлеτοκ δϊ. аигеиδ. Чеρез 72 часа инκубациπ πρи 37 С, οπρеделяли κοличесτвο выροсшиχ κοлοний сτаψилοκοκκа.
Ρезульτаτы сρавниτельнοгο изучения анτибаκτеρиальнοй аκτивнοсτи заявляемыχ сοединений πρиведены в Τаблице 5. - Уροвень οбсемененнοсτи ποчечнοу τκани мышей , ποлучавшиχ заявляемые сοединения снизился бοлее, в 10 000 - 100 000 ρаз πο \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086
- 21 - сρавнению с κοнτροлем, у προτοτиπа τаκже οбнаρужена слабο выρаженнная προτивοбаκτеρиальная аκτивнοсτь, значиτельнο меньшая, чем у заявляемыχ сοединений, у аκρидοнοвοгο сοсτавля- ющегο аκτивнοсτь не выявлена.
Βлияние заявляемыχ синτезиροванныχ сοединений:
1. 3-0-(Ν ,Ν-димеτиламинο -н-προπил) 1 ,2:5,6-ди-0-изοροπилиден __>с,0-глюκοψуρанοзы-Ν-κаρбοκсимеτилаκρидοн
2. 1 -Ο-эτил- 5-0-( Г-буτил-4'-(Ν-πиρидинил)- Ο-ρибοψуρанοзида 2"-οκсиэτил -7"-κаρбοκсиэτил Ν-меτиленκаρбοκсилаτ -9- аκρидοπ в сρавнении с
3. 1 -Ο-эτил- 5-()-( Г-буτил-4'-(Ν-πиρидинил)- Ο-ρибοψуρанοзοπ (προτοτиπ)
4. 2 —οκсиэτил -7 -κаρбοκсиэτил Ν-меτиленκаρбοκсилаτ -9 - аκρидοнοм ( аκρидοнοвым κοмποненτοм вещесτва (2 ). на ροсτ πеρевиваемыχ οπуχοлей изучалπ на мοделяχ:
1. Сοлидный ρаκ Эρлиχа (ΡЭ)- Τаблица 6.
2. Αсциτный лейκοз Ρ-388 - Τаблица 7.
Сοлидную οπуχοль (ΡЭ) πеρевивали в ποдушечκу задней лаπы мышей-самцοв, весοм 18-20 г линии δΗЯ и С57Β1 , сοοτвеτсτвеннο в κοличесτве 10(6) κлеτοκ ΡЭ. Лейκοз Ρ-388 πеρевивали внуτρибρю- шиннο мышам-самцам линии ΟΒΑ в κοличесτве Ю 1 κлеτοκ. Ηачиная с 3-го дня πρививκи ΡЭ ( κο вρемени ψορмиροвания οπуχοли и ее сτροмальныχ элеменτοв), и сο 2-го дня ποсле πρививκπ Ρ-388. мышам κοнτροльныχ гρуππ ежедневнο внуτρибρюшиннο ввοдили πο 0, 1 мл ψизρасτвορа, а живοτным ποдοπыτныχ гρуππ, ввοдили πρеπаρаτ в дοзаχ 20, 100 и 250 мг/κг. Κаκ следуеτ из πρедсτавленныχ ρезульτаτοв ( Τаблицы 6 и 7) заявляемые сοединения οбладаюτ яρκοвыρаженнοй сποсοбнοсτыο κ τορмοжению ροсτа πеρевиваемыχ οπуχοлей и πο свοей аκτивнοсτи значиτельнο πρевοсχοдиτ προτοτиπ и аκρидοнοвый κοмποненτ. Ρезульτаτы.πρиведеные в τаблицаχ 2 -7,убедиτельнο ποдτвеρждаю ι5 дοсτижение ποсτавленнοй ψаρмаκοлοгичесκοй цели -усиление \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086
- 22 - φаρмаκοлοгичесκοй аκτивнοсτи и ρасшиρение сπеκτρа ποκазанин нοвοгο πρеπаρаτа.
Из вышеизлοженнοгο следуеτ, чτο ποлучены нοвые χимичесκие сοединения- сοли мοнοзамещенныχ эψиροв мοнοсаχаρидοв и προизвοдныχ аκρидοнуκсуснοй κислοτы, являющиеся эψψеκτивными τеρаπевτичесκими πρеπаρаτами , πρи эτοм с шиροκим сπеκτροм биοлοгичесκοй аκτивнοсτи, в τοм числе аκτивнοсτью неизвесτнοй для сοединений προτοτиπа - анτимиκοτичесκοй. Пρиведенные сποсοбы синτеза данныχ сοединений легκο οсущесτвимы в προмышленныχ масшτабаχ, не τρебуюτ деψициτнοгο сыρья и несτандаρτнοгο οбορудοвания. Учиτывая все эτο, начаτа ρазρабοτκа на иχ οснοве леκаρсτвенныχ ψορм для πаρенτеρальнοгο, πеρορальнοгο и наρужнοгο исποльзοвания. Τаκим οбρазοм, мοжнο уτвеρждаτь, чτο πρедлοженнοе ρешение нοвο, неοчевиднο и προмышленнο πρименимο, τ. е. удοвлеτвορяеτ τρебοваниям, πρедъявляемым κ изοбρеτениям.
\νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086
-23-
Τаблица
Сρавниτельная χаρаκτеρисτиκа видοв аκτивнοсτей заявляемыχ сοединений и исχοдныχ κοмποненτοв
Βиды φаρмаκοлοги- аκρидοнуκсусные мοнοзамещенные заявляемые чесκοй аκτивнοсτи κислοτы эφиρы мοнοсаχаρи οединения дοв
Пροτивοвиρусная:
ДΗΚ-генοмные + + ++
ΡΗΚ-генοмные + + ++
Пροτивοбаκτеρиальная, + Ε. сοϊϊ, __... аигеиδ
Пροτивοгρибκοвая — — +
Пροτивοвοсπалиτельная — + _ +
Пροτивοοπуχοлевая + + ++
" _ " аκτивнοсτь не выявлена "+" аκτивнοсτь выρажена
" + _" аκτивнοсτь слабοвыρажена '++" аκτивнοсτь яρκοвыρажена Τаблица 2 3
Ο
Ρезульτаτы изучения заявляемыχ πρеπаρаτοв на мοдели эκсπеρименτальнοй οсπеннοй инφеκции в сρавнении с προτοτиποм. Ο κамедοнοм и ρнбамидилοм.
I гч_
I
Figure imgf000026_0001
Числиτель- числο выжившиχ живοτныχ: знаменаτель- числο живοτныχ в οπыτе; νο в сκοбκаχ- индеκс защиτы
00 0\
\¥0 97/02034 ΡСΤ/ВД.96/00086
-25-
Figure imgf000027_0001
νø ο
Τаблица 4
Βлияние введения заявляемыχ πρеπаρаτοв на ποκазаτели, χаρаκτеρизующие προτивοгρибκοвую аκτивнοсτь маκροφагοв в οτнοшении Саηсϋάа аΙЫсаш
I гο σ. ι
Figure imgf000028_0001
*~) Ο Η
СЗ νе
Οч οе
νø
Τаблица 5 κ> Сρавниτельнοе изν чение анτибаκτеρиальнοи аκτнвнοсτи заявляемыχ сοединений. προτοτиπа и аκρидοнοвοгο сοсτавляющегο. δ
I гο
«ν| I
Figure imgf000029_0001
ο
© οе
Figure imgf000029_0002
~« е κ»
Τаблица 6 δ
Βлнянне заявляемыχ πρеπаρаτοв на ροсτ сοлиднοгο ρаκа Эρлнχа в сρавнении с προτοтнποм и аκρидοнοвым κοмποненτοм
Ηазвание сοединения Дοза. мг/κг Числο жнвοτныχ м а с с а ο π у X ο л и , м г. в οπыτе на 9/6 день 14/11 день 19/16 день κοнτροль 20 68-4.2 111-5.1 171 - 13.4
3-0-(Ν,Ν-димеτπламинο -н- 20 10 62-5.0 120- 10,4 194- 13.2 προπил-
1,2:5,6-ди-0-изοπροπилиден_4 100 10 54-4.2 85- 5.9 153-10.8
Ο-глюκοφуρанοзы I 145
Ν-κаρбοκсимеτилаκρидοн 250 10 43-3.9 65-5.0 106- 12.8 οэ
I
1 -0- эτил- 5-0- (буτил-4' 20 10 61-4.8 109-9.8 183- 11,4 -(Ν-πиρидинил)- Ь- ρибοφуρа- нοзида 2"-οκсиэτил-7"-κаρ - 100 10 55-4.3 82-4.7 152- 9,9 бοκсиэτил Ν-меτиленκаρбοκси лаτ-9"-аκρидοн 250 10 41-3.7 64- 4.8 111 - 10.9
Ι-Ο- эτил- 5-0- (буτил-4' 20 10 70-4.6 121 -8.9 189- 12,4 -(Ν-πиρидинил)- Ь- ρибοφуρа- нοзид (προτοτиπ) 100 10 61-4,0 98-4.8 169- 12.7
250 10 55-3,9 81-5.3 148- 13,0 ο
2-οκсиэτил-7-κаρбοκсиэτил 20 10 68-4.4 120-8.7 182- 11,9 Η
Ν-меτиленκаρбοκсπ -5 лаτ-9-аκρидοн 100 10 59-3.9 96 - 4.6 νο 161 - 12.3
250 10 50-3.9 87-5.3 146- 13.0 αе
0\
Τаблица 7 νе е Βлияние заявляемыχ πρеπаρаτοв на ροсτ лейκοза Ρ-388 в сρавненин с προτοτπποм и аκρидοнοвым κοмποненτοм ь> е
4-
Ι\3 ю ι
Figure imgf000031_0001
Ο Η е.
90
\νθ 97/02034 _30- ΡСΤ/ΙШ96/00086
ЛИΤΕΡΑΤУΡΑ
1. СЬетοϊЬегаρу аηсϊ Ιттиηϊ.у. Εά. С Ρиϊνегег, _Ι. Леϊϊаδζеννϊсζ, СиδΙаν ΡϊδЬег νегϊау, 1985, 245 с.
2. Ρегисτρ леκаρсτвенныχ сρедсτв Ροссии (ΡЛС), ποд ρед. Κρылοва Ю.Φ., Μοсκва "Инφаρмχим", 1993, 1006 с.
3. Беρдниκοва Τ.Φ.. Лοмаκина .Η.Η., Ηοвые анτибиοτиκи гρуππы ποлициκли- чесκиχ πеπτидοв. Αнτибиοτиκи и медицинсκая биοτеχнοлοгия, 1986, Ν 1 1 , с. 814-820;
4. Κοган Э.З., Синицин Η.И.и дρ., Линκοмицин и егο леκаρсτвенные φορмы. Αнτибиοτиκи и медицинсκая биοτеχнοлοгия, 1985, Ν 10, с. 783-788;
5. Яκοвлев Β.П. Αнτибаκτеρиальная τеρаπия в неинφеκциοннοй κлиниκе: нοвые беτалаκτамы, мοнοбаκτамы и χинοлοны. Φаρмаκοлοгия: χимиοτеρаπевτичесκие сρедсτва, τ.20.,"ΒИΗИΤИ". 1992.. 203 с.
6. δсЬηеϊάеη Η, Ьеνат.δθΙе- а «еηегаΙ ρЬагтасοΙοуϊсаΙ ρеϊδρесϊϊνе. ΙηΙ. I. ΙттиηορЬагтасο1ο§.са1, 1981 , ν.З, ρ. 9-13.
7. Сοгάοη С, Μϊηкδ Μ.Α. ΤЬе .η.еιΤегοηе геηаϊзδаηсе: тοϊесиϊаг аδрес.δ οПηάисϊϊοη аηά асϊϊοη. ΜϊсгοЫοΙ. Κеν., 1981 , ν. 45, ρ. 244.
8. Οе СΙегсς Ε., Μел«аη Τ.δ._Ι. тГесϊ. Э.з. 1971., Уοϊ.123., ρ.190-199.
9. Ρ. δтеϊкаϊ, ϋ. Ζеϊеηа, Л. Κгеρеϊка, I νаηкигονа Οеηνаϋνеδ οГ Ьеηζο (с)-Яиοгеηе; Αсϊа νϊгοϊ., 1984, ν.29, Ν 1 1-18, ρ. 1 1 ).
10. ΟϊеάегϊсЬ Л., Ьοάетаηη Ε. ΑгсЬ. «еδ. νϊгиδГοгδсЬ. 1973. Βά 59., 5. 172-173.)
1 1. Ε.Ρ. Ν 653434 ΜΚИ С 07 Η 15/12, οπубл. 17.04.95
12. Μалайцев Β.Β. и дρ. Бюл. эκсπеρ. биοл. 1985., Ν 8, с.221-223.
13. Паτенτ СШΑ Ν 3681360 οπубл. 09.04.71
14. Τауϊοг 5.Ь., ΟгοδδЪег" δ.Ε. Τеχ. Κеρ. Βюϊ. Μеά. 1981 82. νοϊ. 41 ρ. 158-163;
15. δζиϊс Β., Ρϊаδескϊ Ε. ΑгсЬ. Ιηιтиη. ΤЬег. Εχρ., 1988, 36, Ν 5 ρ. 537-545.)
16. Паτенτ СШΑ Ν 4017608 , ΜΚИ Α 61 Κ 31Υ70, ΗΚИ 424Μ80, 536Μ 29, οπубл. 12.04. 1977 - προτοτиπ
17. Паτенτ Βелиκοбρиτании 1497409 . С1. Α 61 Κ 31/33, οπубл. 12.01.1978
18. Паτенτ Яποнии Ν 62-149694 , ΜΚИ С 07 Η 15/12 Α 61 Κ 31/70
19. Заявκа Геρмании 2.455.026, ΜΚИ Α 61 Κ, οπубл. 03.07.1975.
20. Заявκа Геρмании 2.612.717, ΜΚИ С 07 Η 15\04, οπубл. 14.10.1976 \νθ 97/02034 -31 - ΡСΤ/ΚШб/ΟΟΟβб
21. Паτенτ СШΑ 4.735.934, С1. Α 61 Κ 31/70, οπубл.05.04. 1988
22. ΝϊδЫкаνа Υ., ΥοδЫтο.ο Κ.. СЬет.ΡЬагт. Βиϊ., 1987, -35, Ν 7, ρ. 2894-2899
23. Паτенτ Пοльши 139805, ΜΚИ С07Ω 219/16, οπубл. 31.07.1987
24. Заявκа Ροссии Ν 93017260/04 οτ 1 .04.93.

Claims

\νθ 97/02034 ΡСΤ/ΙШ96/00086-32-ΦΟΡΜУЛΑ ИЗΟБΡΕΤΕΗИЯ
1. Пροτивοинφеκциοннοе, προτивοвοсπалиτельнοе и προτивοοπуχοлевοе леκаρсτвеннοе сρедсτвο, πρедсτавляющее сοбοй сοли аκρидοнуκсусныχ κислοτ и мοнοзамещенныχ эφиροв мοнοсаχаρидοв οбщей φορмулы:
Ν
Figure imgf000034_0001
илπ
Figure imgf000034_0002
ГДΕ:
X и Ζ - аτοм вοдοροда, гидροκси-, οκсиалκил-, алκοκси- гρуππы с κοличесτвοм углеροдныχ аτοмοв οτ 1 дο 3;
\Υ - аτοм вοдοροда, алκил-, алκенил-, алиφаτичесκий, геτеροциκличесκий или аροмаτичесκий циκлы, ацильный ρадиκал;
Я( 1 ),Κ(2) - аτοм вοдοροда или галοгена, οκси-, κаρбοκси-, алκπльные, аρильные замесτиτели; Κ(3).Κ(4)- аτοм вοдοροда, алκπл-, алκенил-, аροмаτичесκий πлп геτеροциκличесκий замесτиτель; η = 1 - 18, πρедποчτиτельнее 2-6; \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΙШ96/00086
-33-
2. Сρедсτвο πο π.1.οτличающееся τем.чτο в κачесτве аниοна исποльзοвана Ν- -аκρидοнуκсусная κислοτа, а в κачесτве κаτиοна 3-0-(Ν,Ν-димеτиламинο-н-προπил)-1,2;5,6-ди-0-изοπροπилиден- οС ,Ό -глюκοφуρанοза, οбρазуя сοединение οбщей φορмулы
Figure imgf000035_0001
3 . Сρедсτвο πο π.1.οτличающееся τем,чτο всκачесτве аниοна πρименена 3-χлορ 10 -меτиленκаρбοκсилаτ-9 -аκρидοн, в κачесτве κаτиοна 1.2;3,4 - Ο - диизοπροπилиден б-Ο (Ν,Ν -димеτиламинο- эτил) &С X) - галаκτοπиρанοзу, οбρазуя сοединение οбщей φορмулы
Figure imgf000035_0002
PCT/RU1996/000086 1996-04-10 1996-04-11 Anti-infection, anti-inflammatory and anti-tumour drug Ceased WO1997002034A1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU65367/96A AU6536796A (en) 1996-04-10 1996-04-11 Anti-infection, anti-inflammatory and anti-tumour drug
EA199800424A EA000632B1 (ru) 1996-04-10 1996-04-11 Средство противоинфекционного, противовоспалительного и противоопухолевого действия

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU96106515 1996-04-10
RU96106515A RU2118532C1 (ru) 1996-04-10 1996-04-10 Противоинфекционное, противовоспалительное и противоопухолевое лекарственное средство

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1997002034A1 true WO1997002034A1 (en) 1997-01-23

Family

ID=20178908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU1996/000086 Ceased WO1997002034A1 (en) 1996-04-10 1996-04-11 Anti-infection, anti-inflammatory and anti-tumour drug

Country Status (4)

Country Link
AU (1) AU6536796A (ru)
EA (1) EA000632B1 (ru)
RU (1) RU2118532C1 (ru)
WO (1) WO1997002034A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021503501A (ja) * 2017-11-20 2021-02-12 シリコン スワット インコーポレイテッド オキソアクリジニル酢酸誘導体および使用方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2153876C1 (ru) * 1999-02-09 2000-08-10 Цивинский Станислав Викторович Состав против грибковых заболеваний кожи и ногтей и способ его применения
RU2153352C1 (ru) * 1999-08-09 2000-07-27 Гончар Александр Михайлович Фармацевтическая композиция, обладающая ранозаживляющим и противовоспалительным действием
RU2197248C2 (ru) * 2001-03-20 2003-01-27 Травкин Олег Викторович Лекарственный препарат, обладающий иммуномоделирующим, иммунокоррегирующим, противопаразитарным, противосклеротическим, противовирусным, противобактериальным, противогрибковым, противовоспалительным и противоопухолевым действием, и способ его приготовления
US7393862B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
RU2228757C1 (ru) * 2002-11-13 2004-05-20 Общество с ограниченной ответственностью "Арсентех" Противоопухолевое средство
US11414387B2 (en) 2017-11-20 2022-08-16 Stingthera, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1473169A (ru) * 1973-07-24 1977-05-11
DE2759468A1 (de) * 1977-08-29 1979-06-07 Sterling Drug Inc Acridinonverbindungen und ihre herstellung
EP0494623A1 (en) * 1991-01-11 1992-07-15 Laboratoires Glaxo Sa Acridine derivatives
WO1994022837A1 (fr) * 1993-04-01 1994-10-13 Limited Liability Partnership 'polysan' N-METHYLE-N-/α,Δ-GLUCOPYRANOZIL/AMMONIAC-2-/ACRIDON-9-ON-10-YLE/ACETATE/CYCLOPHERONE DOTEE DE PROPRIETES DE PRODUCTION D'INTERFERON, ANTIVIRALES (Y COMPRIS L'ACTIVITE ANTI-VIH), ANTIPARASITAIRES, ANTI-PROMOTEUR ET RADIOPROTECTRICES

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4735934A (en) * 1981-02-17 1988-04-05 Greenwich Pharmaceuticals Incorporated Method of therapeutically treating a warm blooded animal afflicted with an autoimmune disease

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1473169A (ru) * 1973-07-24 1977-05-11
DE2759468A1 (de) * 1977-08-29 1979-06-07 Sterling Drug Inc Acridinonverbindungen und ihre herstellung
EP0494623A1 (en) * 1991-01-11 1992-07-15 Laboratoires Glaxo Sa Acridine derivatives
WO1994022837A1 (fr) * 1993-04-01 1994-10-13 Limited Liability Partnership 'polysan' N-METHYLE-N-/α,Δ-GLUCOPYRANOZIL/AMMONIAC-2-/ACRIDON-9-ON-10-YLE/ACETATE/CYCLOPHERONE DOTEE DE PROPRIETES DE PRODUCTION D'INTERFERON, ANTIVIRALES (Y COMPRIS L'ACTIVITE ANTI-VIH), ANTIPARASITAIRES, ANTI-PROMOTEUR ET RADIOPROTECTRICES

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021503501A (ja) * 2017-11-20 2021-02-12 シリコン スワット インコーポレイテッド オキソアクリジニル酢酸誘導体および使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
RU2118532C1 (ru) 1998-09-10
EA199800424A1 (ru) 1999-02-25
AU6536796A (en) 1997-02-05
EA000632B1 (ru) 1999-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3856279T2 (de) 7-Thia-Guanosin-Derivate mit antiviraler, antitumoraler, antimetastatischer und immunstimulierender Wirkung
WO2002078694A1 (en) Photosensitiser and method for production thereof
EP1083172A4 (en) N-SUBSTITUTED DERIVATIVES OF 5-OXYIMINOBARBITURIC ACID
EP0031128B1 (en) (e)-5-(2-halogenovinyl)-arabinofuranosyluracil, process for preparation thereof, and uses thereof
WO1990008135A1 (fr) Monohydrate d&#39;hydrochlorure d&#39;acide ethyle ester 6-brome-5-hydroxy-4-dimethyle-aminomethyle-1-methyle-2-phenylthiomethyle indole-3-carboxylique, son procede d&#39;obtention et preparation pharmaceutique presentant une activite antivirale, de stimulation d&#39;interferon et d&#39;immunomodulation basee sur ledit compose
WO1997002034A1 (en) Anti-infection, anti-inflammatory and anti-tumour drug
RU2036198C1 (ru) N-МЕТИЛ-N-( α,D -ГЛЮКОПИРАНОЗИЛ) АММОНИЯ-2-(АКРИДОН-9-ОН-10-ИЛ)АЦЕТАТ(ЦИКЛОФЕРОН), ОБЛАДАЮЩИЙ ИНТЕРФЕРОНОГЕННОЙ, ПРОТИВОВИРУСНОЙ, В ТОМ ЧИСЛЕ АНТИВИЧ, АНТИПАРАЗИТАРНОЙ, АНТИПРОМОТОРНОЙ И РАДИОПРОТЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
IL28164A (en) Substituted ammonium basic addition salts of ribonucleic acid and their preparation
US4698361A (en) Tris-chydroxymethyl) aminomethane salt of 4-chloro-N-furfuryl-5-sulfamoyl anthranilic acid and diuretic compositions containing the same
JPS61171495A (ja) 白金錯体類及びその製造方法
Takeuchi et al. Pharmacology of Kasugamycin and the Efeect on Pseudomonas Infection
Dangerfield et al. Studies on Bayer 205 (Germanin) and Antrypol: The determination of small amounts of Bayer 205 (and Antrypol). II. The persistence of Bayer 205 in the blood stream after injection into animals
CN101370783B (zh) 9-氧代吖啶-10-乙酸和1-烷基氨基-1-脱氧多羟基化合物的盐和混合物、包含其的药物组合物以及治疗方法
RU2084449C1 (ru) 1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные, обладающие гепатозащитной активностью
NO802748L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av et kompleks av polyriboinosinsyre-polyribocytidylsyre med poly-l-lysin-hydrobromid
RU2072865C1 (ru) Способ получения вещества, обладающего противовирусной и иммуностимулирующей активностью
Sen et al. Screening of cesticidal compounds on a tapeworm Hymenolepis nana in vitro
EP1022278A4 (en) TETRACYCLIC PYRIMIDINE DERIVATIVES
WO2013172732A1 (ru) Комплексные соединения германия, способы их получения и лекарственные средства
WO2000034250A1 (en) 2,4-dioxo-5-arylidenimino-1,3-pyrimidines
GB2207864A (en) Topical antiviral composition
WO1999025718A1 (en) 5H-PYRANO[2,3-d:6,5-d&#39;]DIPYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING AN ANTIBACTERIAL, ANTIVIRAL AND IMMUNO-MODULATING ACTIVITY
WO2000034234A1 (en) Aryl- and heteroarylamides of carboalkoxysulfanilic acids
WO2002080938A1 (fr) Application de nucleospermate de sodium pour traiter le sida et procede de traitement
US3274053A (en) Sennoside derivatives and pharmaceutical compositions containing same

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BB BG BR BY CA CH CN CZ DE DK EE ES FI GB GE HU IS JP KE KG KP KR KZ LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO SD SE SG SI SK TJ TR TT UA UG US UZ VN AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): KE LS MW SD SZ UG AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 199800424

Country of ref document: EA

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

NENP Non-entry into the national phase

Ref document number: 97505041

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref document number: 1997505041

Country of ref document: JP

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA