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WO1996035429A1 - Verwendung nichtsteroidaler entzündungshemmer zur verbesserung der physiologischen verträglichkeit partikulärer pharmazeutischer zubereitungen - Google Patents

Verwendung nichtsteroidaler entzündungshemmer zur verbesserung der physiologischen verträglichkeit partikulärer pharmazeutischer zubereitungen Download PDF

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WO1996035429A1
WO1996035429A1 PCT/EP1996/001936 EP9601936W WO9635429A1 WO 1996035429 A1 WO1996035429 A1 WO 1996035429A1 EP 9601936 W EP9601936 W EP 9601936W WO 9635429 A1 WO9635429 A1 WO 9635429A1
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Werner Krause
Peter Muschick
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Schering AG
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the invention relates to the objects characterized in the claims, that is to say the use of nonsteroidal anti-inflammatories to improve the physiological tolerance of particulate pharmaceutical preparations.
  • Particulate pharmaceutical preparations e.g. Liposomes, magnetites, cavisomes, nanoparticles, etc. have become increasingly important in both diagnostics and therapy in recent years.
  • Carrier system for the transport of diagnostically important compounds e.g.
  • Contrast agents or therapeutically usable substances, such as e.g. Gentamicin (INN).
  • INN Gentamicin
  • WO88 / 09165 describes injectable aqueous liposome preparations with iodine-containing X-ray contrast media and a method for producing corresponding formulations. Due to the sizes (0.15 - 0.3 ⁇ m) and the high contrast inclusions (iodine / lipid ratio 1.5 - 6), these formulations are particularly suitable for imaging the liver.
  • RES reticuloendothelial system
  • Waddel et al. (J. Lab. Clin. Med. 1955; 45: 697-710) describe these side effects in patients after injection of lipid emulsions as follows: reddening of the skin, sensation of heat on the face and neck, restlessness, feeling of narrowing or pressure in the chest area, cyanosis and severe back pain. The administration of antihistamines is unable to eliminate or mitigate these side effects.
  • Rabinovici et al. (Circ. Shock 1990; 31: 431-445) speculate that the undesirable effects of liposomes with encapsulated hemoglobin can be attributed to the release of PAF (platelet activating factor) and attempted - unsuccessfully - to prevent them by administration of a PAF antagonist.
  • PAF platelet activating factor
  • the initial concentration of these substances in the bloodstream which is available at the start of the application, is effective.
  • the present invention relates to the use of non-steroidal anti-inflammatories to improve the physiological tolerance of particulate pharmaceutical preparations.
  • Magnetic particles, nanoparticles, cavisomes or liposomes, in particular liposomes, which contain X-ray or NMR contrast agents can be used as particulate pharmaceutical preparations.
  • particles which serve as carriers for diagnostic or therapeutic agents are also suitable.
  • the corresponding preparation can be applied in the usual dose and contain the usual galenic additives.
  • acetylsalicylic acid indomethacin (INN), ibuprofen (INN) or ketoprofen (INN), in particular acetylsalicylic acid
  • INN indomethacin
  • ibuprofen INN
  • ketoprofen in particular acetylsalicylic acid
  • the anti-inflammatories can be contained in the usual dose, e.g. acetylsalicylic acid in a dose of 0.1-50 mg / kg body weight, preferably 5-15 mg / kg body weight, in the pharmaceutical composition.
  • the invention therefore also relates to such pharmaceutical preparations and agents.
  • the following examples are intended to illustrate the invention, without wishing to be restrictive.
  • the electrocardiogram (EKG), the heart rate (HR) and the rate of pressure increase or decrease (dP / dtmax and min) were also continuously recorded.
  • the right ventricular became after medistemal thoracotomy Stroke volume (SV) and cardiac output (CO) measured.
  • SV medistemal thoracotomy Stroke volume
  • CO cardiac output
  • the animals were then infused with liposomes loaded with an X-ray contrast medium.
  • the particle diameter was approx. 0.2 ⁇ m
  • the composition consisted of soy phosphatidylcholine / cholesterol / soy phosphatidylglycerol (6: 3: 1).
  • the dose was 10 or 250 mg iodine / kg, the injection rate 10 mg / kg / min.
  • Administration of the liposome formulation (10 mg iodine / kg) resulted in an increase in PAP and a decrease in CO in pigs.
  • acetylsalicylic acid acetylsalicylic acid (ASA, 10 mg / kg) these circulatory side effects could be completely prevented (Fig. 2 and 3).

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Abstract

Die Verwendung nichtsteroidaler Entzündungshemmer als Zusatz zu partikulären Arzneimittelzubereitungen kann Nebenwirkungen auf das Herz-/Kreislaufsystem bei der Applikation vermindern.

Description

Verwendung nichtsteroidaler Entzündungshemmer zur Verbesserung der physiologischen Verträglichkeit partikulärer pharmazeutischer Zubereitungen
Erfindungsgegenstand
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände, das heißt die Verwendung nichtsteroidaler Entzündungshemmer zur Verbesserung der physiologischen Verträglichkeit von partikulären Arzneimittelzubereitungen.
Stand der Technik
Partikuläre Arzneimittelzubereitungen, wie z.B. Liposomen, Magnetite, Cavisomen, Nanopartikel usw., haben in den vergangenen Jahren eine zunehmende Bedeutung sowohl in der Diagnostik als auch in der Therapie erlangt. Einige dieser partikulären
Systeme, insbesondere Liposomen und Cavisomen, können ihrerseits als
Trägersystem zum Transport diagnostisch bedeutsamer Verbindungen, wie z.B.
Kontrastmittel, oder therapeutisch verwendbarer Substanzen, wie z.B. Gentamicin (INN), geeignet sein. (Seltzer S: Liposomes in Diagnostic Imaging, in:
Gregoriadis G (ed.), Liposomes as Drug Carriers, J. Wiley & Sons, Ltd., Chichester,
New York, Brisbane, Toronto, Singapore, 1988).
Nach intravenöser Verabreichung werden derartige partikuläre Trägersysteme bevorzugt in den Organen des mononukleären Phagozytensystems (RES) angereichert, wobei die höchste Konzentration in Leber und Milz erreicht wurden (Krause, W. et al., J. Liposome Research 1995; 5: 1-26). WO88/09165 beschreibt injizierbare wäßrige Liposomenzubereitungen mit jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln sowie ein Verfahren zur Herstellung entsprechender Formulierungen. Aufgrund der Größen (0,15 - 0,3 μm) sowie der hohen Kontrastmitteleinschlüsse (Jod/Lipidquotient 1,5 - 6) sind diese Formulierungen besonders für die Darstellung der Leber geeignet.
Besonders für die in der Diagnostik angewendeten partikulären Formulierungen und hier wiederum vor allem für die in der Röntgendiagnostik (klassisches Röntgen, aber auch Computertomographie) eingesetzten Zubereitungen sind sehr hohe Dosierungen erforderlich, die durchaus in der Größenordnung von 10 g Lipid und mehr liegen können. Die Folge ist eine starke Aktivierung des retikuloendothelialen Systems (RES) und anderer Abwehrmechanismen. Dies kann unter anderem zu den nachfolgend beschriebenen Reaktionen führen: Abfall des mittleren und arteriellen Blutdrucks und des peripheren Widerstands, Anstieg der Herzfrequenz, der Kontraktilität, des Herzminutenvolumens und des Drucks im Lungenkreislaufs.
Waddel et al. (J. Lab. Clin. Med. 1955; 45: 697-710) beschreiben diese Nebenwirkungen bei Patienten nach Injektion von Lipidemulsionen wie folgt: Hautrötung, Hitzegefühl im Gesicht und am Hals, Unruhe, Gefühl von Verengung oder Druck im Brustbereich, Zyanose und starke Rückenschmerzen. Die Verabreichung von Antihistaminika ist nicht in der Lage, diese Nebenwirkungen zu beseitigen oder zu mildern.
Behan et al. (AJR 1993; 160: 399-405) haben ein ähnliches Nebenwirkungs¬ spektrum nach Infusion einer Emulsion von Perfluoroctylbromid beobachtet. Obwohl diese Effekte mit Hydrocortison abgemildert werden konnten, ist die Einführung dieser Verbindung für die Computertomographie doch wegen des hohen Nebenwirkungsrisikos nicht erfolgt. Ähnliche Ergebnisse wurden von Vercelloti et. al (Blood 1982; 59: 1299-1304) beschrieben.
Rabinovici et al. (Circ. Shock 1990; 31: 431-445) spekulieren, daß die unerwünschten Wirkungen von Liposomen mit verkapseltem Hämoglobin auf die Freisetzung von PAF (ßlättchenaktivierender Faktor) zurückzuführen sind und versuchten sie - erfolglos - durch Verabreichung eines PAF-Antagonisten zu verhindern.
Rosenberg et al. (Vestn. Rentgenol. Radiol. 5: 35-8, 1993) beschreiben nach Injektion von diatrizoathaltigen Liposomen an Patienten mit Hodgkins Lymphom, Leberzirrhose oder Lebertumoren Nebenwirkungen wie Temperaturanstieg und Fieber bei 30% der Patienten. Diese Effekte konnten durch Vorbehandlung mit Prednisolon (INN) und Pipolphen verringert bzw. beseitigt werden.
Überraschend wurde nun gefunden, daß ein direkter Zusatz nichtsteroidaler Entzündungshemmer zu partikulären Formulierungen die unerwünschten Effekte auf das Herz-/Kreislaufsystem nicht nur vermindern, sondern sogar völlig unterbinden kann.
Dies ist insbesondere deswegen erstaunlich, weil die Nebenwirkungen ohne Zusatz nichtsteroidaler Entzündungshemmer unmittelbar nach Beginn der Applikation beginnen (siehe Abb.: 1). Die Unterdrückung der Nebenwirkungen durch nichtsteroidale Entzündungshemmer wird daher bereits bei der geringen
Anfangskonzentration dieser Stoffe in der Blutbahn, die zu Beginn der Applikation vorliegt, wirksam.
Beschreibung des Erfindungsgegenstands
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung nichtsteroidaler Entzündungshemmer zur Verbesserung der physiologischen Verträglichkeit partikulärer pharmazeutischer Zubereitungen.
Als partikuläre pharmazeutische Zubereitungen können Magnetite, Nanopartikel, Cavisomen oder Liposomen, insbesondere Liposomen, welche Röntgen- oder NMR- Kontrastmittel enthalten, verwendet werden. Es kommen aber auch solche Partikel in Frage, die als Träger für Diagnostika oder Therapeutika dienen. In jedem Fall kann die entsprechende Zubereitung in üblicher Dosis appliziert werden und die üblichen galenischen Zusätze enthalten.
Als nichtsteroidale Entzündungshemmer können beispielsweise Acetylsalicylsäure, Indometacin (INN), Ibuprofen (INN) oder Ketoprofen (INN), insbesondere Acetyl- salicylsäure, verwendet werden. Die Entzündungshemmer können in der üblichen Dosis, z.B.: Acetylsalicylsäure in einer Dosis von 0,1 - 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 5 - 15 mg/kg Körpergewicht, im pharmazeutischen Mittel enthalten sein.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch derartige pharmazeutische Zubereitungen und Mittel. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne einschränkend wirken zu wollen.
Beispiel 1
Männliche Wistar-Ratten (350 g, N=6) wurden mit Pentobarbital-Na (60 mg/kg i.p.) narkotisiert und erhielten anschließend eine intravenöse Injektion von Liposomen, die mit dem Röntgenkontrastmittel lopromid (INN) beladen waren. Der Teilchen¬ durchmesser der Liposomen betrug ca. 0,5 μm, die Zusammensetzung bestand aus Soja-Phosphatidylcholin/Cholesterin/Stearinsäure (4:5:1 , Suspension in Mannit- Lösung). Die Dosis betrug 300 mg Jod/kg, die Injektionsgeschwindigkeit 100 mg Jod/kg/min. Als Kontrolle wurde Mannit-Lösung (300 mM, identisches Volumen) bei N = 4 Tieren untersucht. In einer weiteren Gruppe von N = 6 Ratten wurde der Liposomensuspension durch Vermischen in der Spritze Acetylsalicylsäurelösung (Aspisol®; 4 mg/ml) zugesetzt.
Die Verabreichung der Lipsomenformulierung führte im Gegensatz zur Mannit- Kontrolle zu einer starken Senkung des mittleren Blutdrucks (auf 60 % des
Ausgangswerts). Bei Zusatz von Acetylsalicylsäure wurden die durch die Liposomen normalerweise zu beobachteten hämodynamischen Nebenwirkungen vollständig verhindert.
Die Ergebnisse sind in Figur 1 dargestellt.
Beispiel 2
Männliche deutsche Landschweine (40 kg, N=6) wurden nach Prämedikation mit Azaperon/Ketamine (1.5/10 mg/kg) intubiert und mit einem Gemisch aus Lachgas/Sauerstoff (3:1) und 1 vol% Enfluane beatmet. Nach Muskelrelaxation mit 0.1 mg/kg Pancuroniumbromid wurde die rechte Vena Jugularis sowie die rechte Arteria carotis kanuliert. Über die V. jugularis wurde ein Tipmanometer durch die rechte Herzkammer in die Arteria pulmonalis zur Druckmessung (PAP) vorgeschoben. Ein Doppelsensor-Tipmanometer wurde zur Messung des Blutdrucks (BP) und des Drucks in der linken Herzkammer (LVP) über die A. carotis implantiert. Das Elektrokardiogramm (EKG), die Herzfrequenz (HR) und die Druckanstiegs- bzw. -abfallsgeschwindigkeit (dP/dtmax und min) wurden ebenfalls kontinuierlich registriert. Zusätzlich wurde nach medistemaler Thorakotomie das rechtsventrikuläre Schlagvolumen (SV) und das Herzminutenvolumen (CO) gemessen.
Anschließend, nach einer entprechenden Adaptationszeit, erhielten die Tiere eine Infusion von Liposomen, die mit einem Röntgenkontrastmittel beladen waren. Der Teilchendurchmesser betrug ca. 0.2 μm, die Zusammensetzung bestand aus Soja- Phosphatidylcholin/Cholesterol/Sojaphosphatidylglycerol (6:3:1). Die Dosis betrug 10 bzw. 250 mg Jod/kg, die Injektionsgeschwindigkeit 10 mg Jod/kg/min. Die Verabreichung der Liposomenformulierung (10 mg Jod/kg) führte an den Schweinen zu einer Zunahme des PAP und einer Abnahme des CO. Durch Prämedikation mit Acetylsalicylsäure (ASA, 10 mg/kg) konnten diese Kreislaufnebenwirkungen vollständig verhindert werden (Fig. 2 und 3). Durch
Prämedikation mit ASA (10 mg/kg), 5 min vor der Liposomeninfusion, konnten auch bei einer Liposomendosis von 250 mgl/kg alle Nebenwirkungen vollständig verhindert werden (Fig. 4)

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung nichtsteroidaler Entzündungshemmer zur Verbesserung der physiologischen Verträglichkeit partikulärer pharmazeutischer Zubereitungen.
2. Verwendung von Acetylsalicylsäure, Indometacin (INN), Ibuprofen (INN) oder Ketoprofen (INN) gemäß Anspruch 1.
3. Verwendung nichtsteroidaler Entzündungshemmer gemäß Anspruch 1 als Zusatz zu Magnetiten, Nanopartikeln, Cavisomen, Liposomen oder partikulären Trägersystemen.
4. Verwendung nichtsteroidaler Entzündungshemmer gemäß Anspruch 1 als Zusatz zu Liposomen, die Kontrastmittel enthalten.
5. Verwendung nichtsteroidaler Entzündungshemmer gemäß Anspruch 1 als Zusatz zu partikulären Trägersystemen, die Diagnostika und/oder Therapeutika enthalten.
6. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens ein Röntgen- und/oder NMR-Kontrastmittel in Kombination mit mindestens einem nichtsteroidalen
Entzündungshemmer.
7. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 6, enthaltend mindestens ein in Liposomen verkapseltes Röntgen- und/oder NMR-Kontrastmittel in Kombination mit mindestens einem nichtsteroidalen Entzündungshemmer.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6 und/oder 7, enthaltend Acetylsalicylsäure.
PCT/EP1996/001936 1995-05-10 1996-05-09 Verwendung nichtsteroidaler entzündungshemmer zur verbesserung der physiologischen verträglichkeit partikulärer pharmazeutischer zubereitungen Ceased WO1996035429A1 (de)

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