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DE2601207A1 - Verfahren zur herstellung einer fluessigen zubereitung mit gesteuertem abgabevermoegen - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer fluessigen zubereitung mit gesteuertem abgabevermoegen

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Publication number
DE2601207A1
DE2601207A1 DE19762601207 DE2601207A DE2601207A1 DE 2601207 A1 DE2601207 A1 DE 2601207A1 DE 19762601207 DE19762601207 DE 19762601207 DE 2601207 A DE2601207 A DE 2601207A DE 2601207 A1 DE2601207 A1 DE 2601207A1
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DE
Germany
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phospholipid
dispersion
aqueous
drug
water
Prior art date
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Granted
Application number
DE19762601207
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English (en)
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DE2601207C3 (de
DE2601207B2 (de
Inventor
Saburo Matsuda
Hiroshi Miura
Takashi Ohsawa
Akira Suzuki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
Publication of DE2601207A1 publication Critical patent/DE2601207A1/de
Publication of DE2601207B2 publication Critical patent/DE2601207B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2601207C3 publication Critical patent/DE2601207C3/de
Expired legal-status Critical Current

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    • A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
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Description

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MÜLLER-BORE · GROENING · DEUFEL · SCHÖN · HERTEL
PAT K NT ANWALT E
DR. WOLFGANG MÜLLER-BORE (PATENTANWALTVON 1927- 197S) HANS W. GROENING. DIPL.-ING. DR. PAUL DEUFEL, DIPL.-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN. D1PL.-CHEM. WERNER HERTEL. D1PL.-PHYS.
1 h. JAN. 197fi
S/Gl - T 1356 Tanabe Seiyaku Co.r Ltd., Osaka / Japan
Verfahren zur Herstellung einer flüssigen Zubereitung mit gesteuertem Abgabevermögen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung mit gesteuertem Abgabevermögen. Insbesondere befasst sie sich mit einem Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Suspension eines Arzneimittels, das in Kügelchen aus einem Phospholipid eingeschlossen ist.
Methoden zum Einschliessen einer organischen Verbindung in Kügelchen oder Teilchen eines Phospholipids sind bekannt. Beispielsweise wird Glukose in die Liposomstruktur eines Phospholipids in der Weise eingebracht, dass das Phospholipid in Chloroform aufgelöst wird, worauf das Chloroform von der Lösung unter vermin-
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MÜNCHEN 80 ■ SIEBERTSIR. 4 · POB 860720 · KABEBS MtTEBOPAT · TEL·. (089) 471079 · TELEX 3-28639
dertem Druck unter Bildung eines Films aus dem Phospholipid auf der Wand eines Behälters entfernt, eine wässrige Glukoselösung dem Behälter zugesetzt und dann das Phospholipid in die Glukoselösung unter Rühren mittels eines Vortex-Mischers (Wirbelmischers) dispergiert wird (vgl. Biochim. Biophys. Acta, 150, 655-665 (1968)) Dieses Verfahren ist jedoch insofern nachteilig, als das verwendete Chloroform in unvermeidbarer Weise in den flüssigen Kügelchen eingeschlossen wird, wobei es praktisch unmöglich ist, das eingeschlossene Chloroform aus dem Phospholipid zu entfernen. Dieses Verfahren ist auch insofern nachteilig, als die hergestellte wässrige Lipiddispersion unter Erhitzen vor der Verwendung als pharmazeutische Zubereitung für Injektionszwecke sterilisiert werden muss. Die Sterilisation hat in unvermeidbarer Weise ein Zusammenbrechen der Liposomstruktur zur Folge. Ferner schwankt die Grosse der Lipidkü.gelchen der wässrigen Lipiddispersion innerhalb eines breiten Bereiches von einigen Millimetern bis zu einigen 100 8.
Es wurde nunmehr gefunden, dass ein Arzneimittel in der Liposomstruktur eines Phospholipids in der Weise eingeschlossen oder in der Weise in diese Struktur eingebracht werden kann, dass das Arzneimittel einer wässrigen Phospholipiddispersxon zugesetzt wird, worauf die wässrige Lipiddispersion bei tiefer Temperatur eingefroren wird. Es wurde ferner gefunden, dass die Lipidkügelchen in einer wässrigen Suspension, die durch Auftauen der vorstehend geschilderten gefrorenen Lipiddispersion erhalten wird, einen wesentlich gleichmässigeren Durchmesser von'weniger als 5,0 μ aufweisen. Ferner wurde gefunden, dass die Menge eines Arzneimittels, die in dem Phospholipid eingeschlossen werden soll, sowie die Geschwindigkeit der Freigabe des eingeschlossenen Arzneimittels aus dem Phospholipid dadurch gesteuert werden können, dass das eingehaltene Mengenverhältnis des Arzneimittels zu dem Phospholipid verändert wird.
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Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung mit einem gesteuerten oder kontinuierlichen Abgabevermögen, die ein Arzneimittel während einer längeren Zeitspanne entsprechend einem im voraus ausgewählten Abgabemuster abzugeben vermag. Durch die Erfindung soll ferner ein Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Suspension eines Arzneimittels geschaffen werden, das in Phospholipid-Kügelchen eingeschlossen ist, die einen.im wesentlichen gleichmässigen Durchmesser von weniger als 5,0 μ aufweisen. Durch die Erfindung soll ferner ein Verfahren geschaffen werden, welches es ermöglicht, ein Arzneimittel in Phospholipid-Kügelchen durch einfache Maßnahmen einzuschliessen, ohne dass dabei ein organisches Lösungsmittel, wie Chloroform, verwendet werden muss. Durch die Erfindung soll es möglich sein, eine flüssige pharmazeutische Zubereitung unter aseptischen Bedingungen herzustellen.
Erfindungsgeniäss kann eine flüssige pharmazeutische Zubereitung mit gesteuertem Abgabevermögen in der Weise hergestellt werden, dass ein Phospholipid gleichmässig in Wasser zur Erzeugung einer wässrigen Phospholipid-Dispersion dispergiert wird, ein Arzneimittel der wässrigen Phospholipid-Dispersion zugesetzt oder darin aufgelöst wird, die auf diese Weise erhaltene wässrige Dispersion zum Einschliessen des Arzneimittels in den LipidkÜgelchen eingefroren wird und dann die gefrorene Dispersion zur Gewinnung einer wässrigen Suspension des in den LipidkÜgelchen eingeschlossenen Arzneimittels aufgetaut wird.
Geeignete Beispiele für Phpspholipide, die erfindungsgemäss eingesetzt werden können, sind Eigelb-Phospholipide, Sojabohnen-Phospholipide, Phosphatidylcholin, Phosphatidyläthanolamin, Sphingomyelin, Phosphatidylserin, Dipalmitoyllecithin und eine Mischung davon, öie bevorzugte Menge des phospholipids, die erfindungsgemäss eingesetzt wird, liegt zwischen 0,001 und 0,2 g und insbesondere zwischen 0,005 und 0,08 g pro ml Wasser.
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Die wässrige Phospholipid-Dispersion kann leicht hergestellt werden. Beispielsweise wird das Phospholipid zu Wasser zugegeben, worauf die Mischung mit einer Homogenisierungseinrichtung behandelt wird, um das Phospholipid gleichmässig in Wasser zu dispergieren. Die wässrige Phospholipid-Dispersion kann auch in der Weise hergestellt werden, dass das Phospholipid zu Wasser zugesetzt wird, worauf die Mischung mit einem Homomischer gerührt wird, um das Phospholipid in Wasser grob zu dispergieren, worauf die Mischung mit einer Homogenisierungseinrichtung behandelt wird. Erfindungsgemäss kann eine herkömmliche Homogenisierungseinrichtung eingesetzt werden» Beispielsweise kann man erfindungsgemäss Vorrichtungen verwenden, bei deren Verwendung die Dispergierung dadurch erfolgt, dass die zu dispergierende Mischung durch eine kleine öffnung unter hohem Druck gepresst wird. Geeignete Beispiele für derartige Vorrichtungen werden in "Emulsions: Theory and Practice", Seiten 227-230 (1957), veröffentlicht von der Rein-, hold Publishing Corp., New York, USA beschrieben. Um Lipidkügelchen oder -teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 5,0 μ zu erzeugen, ist es vorzuziehen, die vorstehend beschriebene erfindungsgemässe Stufe unter einem Druck von mehr als 200 kg/cm2, insbesondere 350 bis 550 kg/cm2, durchzuführen. Wahlweise kann die wässrige erfindungsgemässe Phospholipid-Dispersion dadurch hergestellt werden, dass das Phospholipid zu Wasser zugesetzt wird, worauf die Mischung mit einer Ultraschallemulgiereinrichtung behandelt wird. Eine herkömmliche Ultraschallemulgiereinrichtung kann für diesen Zweck verwendet werden. Geeignete Beispiele für Ultraschallemulgiereinrichtungen werden in "Emulsions: Theory and Practice", Seiten 234-238 (1957), veröffentlicht von der Reinhold Publishing Corp., New York, USA beschrieben. Die geeignete Grosse der Lipidkügelchen oder -teilchen in der wässrigen Phospholipid-Dispersion beträgt weniger als 5,0 μ im Durchmesser. Die in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltene wässrige Phospholipid-Dispersion kann gegebenenfalls durch ein Membran-
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filter mit einer Porengrösse von 0,1 bis 5,Q μ und insbesondere von 0,22 bis 0,8 μ filtriert werden.
Dann wird ein Arzneimittel der in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen Phospholipid-Dxspersion zugesetzt oder darin aufgelöst. Diese Stufe kann in herkömmlicher Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann sie in der Weise durchgeführt werden, dass entweder das Arzneimittel direktvder wässrigen Phospholipid-Dispersion unter Rühren zugesetzt wird, oder dass das Arzneimittel Wasser zugesetzt wird, worauf die Lösung mit der wässrigen Phospholipid-Dispersion vermischt wird. Eine pharmazeutisch aktive organische Verbindung kann erfindungsgemäss als Arzneimittel verwendet werden. Ferner eignet sich ein wasserlösliches Arzneimittel (eine wasserlösliche pharmazeutisch aktive organische Verbindung) besonders für den erfindungsgemässen Zweck. Beispielsweise kann es sich bei dem Arzneimittel um ein sympathikomimeti- : sches Mittel handeln, beispielsweise Amphetaminsulfat, Epinephrinhydrochlorid oder Ephedrinhydrochlorid, ferner um ein krampflösendes Mittel, wie beispielsweise Hyosthiamin, Atropin, Skopolaminhydrobromid, Timpeidiumbromid (chemische Bezeichnung: di-(2-Thienyl)-(N-methyl-S-methoxy-S-piperidyliden)-methanmethylbromid), ein bronchienerweiterndes Mittel, wie beispielsweise Tretochinolhydrochlorid (chemische Bezeichnung: l-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydröisochinolinhydrochlorid) oder Isoproterenolhydrochlorid, um ein vasodilatatorisches Mittel, wie beispielsweise Dxlthxazemhydrochlorxd (chemische Bezeichnung: o6-3-Acetoxy-cis-2,3-dihydro-5-J2-(dimethylaminoäthyl)-2-(pmethoxyphenyl)-1,5-benzodiazepin-4(5H)-on-Hydrochlorid] oder Dipyridamol, um ein hämostatisches Mittel, wie beispielsweise Carbazochrom-Natriumsulfat (chemische Bezeichnung: Natrium-1-methyl-5-semicarbazon-6'-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindol-3-sulfonat) , um ein Vitamin, wie beispielsweise Bisbutylthiamin (chemische Bezeichnung: N,N1-jdithiobis [2-(2-butyroyläthyl)-1-methylvinylen] 1-bis [n- [(4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl) -methyl] -form-
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amid), um ein Hormon, wie beispielsweise Insulin, oder um ein Antibiotikum, wie beispielsweise Aminobenzylpenicillin, oC-Phenoxypropylpenicillin oder oC-Carboxybenzylpenicillin. Die Menge des Arzneimittels, die der wässrigen Phospholipid-Dispersion zugesetzt wird, ist erfindungsgemäss nicht kritisch und kann innerhalb eines breiten Bereiches schwanken, und zwar in Abhängigkeit von dem eingesetzten Arzneimittel, der Art der Verabreichung des Arzneimittels sowie von anderen Faktoren, im allgemeinen ist es jedoch vorzuziehen, 0,01 bis 1,0 g und insbesondere 0,04 bis 0,3 g pro Gramm des Phospholipids einzusetzen.
Die auf diese Weise erhaltene wässrige Dispersion, welche das Phospholipid und das Arzneimittel enthält, wird dann bei einer tiefen Temperatur eingefroren, wobei das Medikament in den Lipidkügelchen des Phospholipids eingeschlossen oder eingekapselt wird. Das Gefrieren kann vorzugsweise bei einer Temperatur von weniger ,-als -5°C (d.h. -5 bis -4O0C), insbesondere bei einer Temperatur von -10 bis -300C, durchgeführt werden. Die Menge des in den Phospholipidkügelchen einzuschliessenden oder einzukapselnden Arzneimittels lässt sich in einfacher Weise durch Veränderung des Mengenverhältnisses des Phospholipids zu dem Arzneimittel steuern. Dies bedeutet mit anderen Worten, dass die Menge des einzuschliessenden Arzneimittels durch Erhöhen des Mengenverhältnisses des Phospholipids zu dem Arzneimittel und umgekehrt, gesteigert werden kann.
Die erfindungsgemässe wässrige Dispersion, d.h. die wässrige Dispersion des in den Phospholipidkügelchen eingeschlossenen Arzneimittels, kann durch Auftauen oder Verflüssigen der gefrorenen Phospholipid-Dispersion erhalten werden, die in der vorstehend beschriebenen Stufe hergestellt worden ist. Dieses Auftauen oder diese Verflüssigung kann in der Weise durchgeführt werden, dass man die gefrorene Phospholipid-Dispersion bei einer Temperatur von 5 bis 4q°c und insbesondere ungefähr 15 bis 250C stehen
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lässt. Die' wässrige Suspension, die auf diese Weise erhalten worden ist, besteht aus ·feinverteilten Kügelchen des Phospholipids, dem in den Lipidkügelchen eingeschlossenen Arzneimittel und Wasser. Die Lipidkügelchen in der wässrigen Suspension können einen im wesentlichen gleichmässigen Durchmesser von weniger als 5,0 μ insbesondere 0,1 bis 2,0 μ, aufweisen. Erforderlichenfalls kann das in den Phospholipiäkügelchen eingeschlossene Arzneimittel (das Arzneimittel-enthaltende Phospholipid) von der wässrigen Suspension gemäss vorliegender Erfindung abgetrennt werden. Die Abtrennung des eingeschlossenen Arzneimittels von der wässrigen Suspension wird in herkömmlicher Weise durchgeführt, beispielsweise durch Abzentrifugieren. Wie aus den nachfolgenden Versuchen hervorgeht, nimmt mit zunehmender Menge des eingeschlossenen Arzneimittels seine Abgabegeschwindigkeit ab. Darüber hinaus lässt sich die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels aus der erfindungsgemässen wässrigen Suspension (d.h. der wässrigen Suspension des in den Lipidkügelchen eingeschlossenen Arzneimittels) leicht dadurch steuern, dass -die Menge des Arzneimittels, das der wässrigen Phospholipid-Dispersion zugesetzt wird (d.h. der Dispersion, die durch Dispergieren des Phospholipids in Wasser erhalten wird), verändert wird. Wird die erfindungsgemässe wässrige Suspension in den Magen-Darm-Trakt, in Muskeln, Blutgefässe oder andere Gewebe eingebracht, dann wird das Arzneimittel konstant während einer Zeitspanne von nur 30 Minuten bis zu 40 Stunden oder darüber je nach einem im voraus ausgewählten Freigabemuster an derartige Gewebe abgegeben. Aus den vorstehenden Ausführungen geht hervor, dass die erfindungsgemässe wässrige Suspension als solche als flüssige pharmazeutische Zubereitung mit gesteuertem oder kontinuierlichem Abgabevermögen verwendet werden kann und sich für eine Injektion oder orale Verabreichung eignet. Erforderlichenfalls können andere pharmazeutische Zubereitungen (beispielsweise Suppositorien oder Zubereitungen, die für eine Injektion oder orale Verabreichung geeignet sind) dadurch hergestellt werden, dass das eingeschlossene Arzneimittel von der erfindungsgemässen wässrigen
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Suspension abgetrennt und mit geeigneten Trägern vermischt wird, beispielsweise Verdünnungsmitteln, Bindemitteln oder Verstreckungsmittein. Da das zum Einkapseln des Arzneimittels verwendete Phospholipid in allen Fällen die Freigabegeschwindigkeit des Arzneimittels verzögert, können die in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise als pharmazeutische Zubereitungen mit kontinuierlichem Abgabevermögen eingesetzt werden. ^
Die folgenden Beispiele zeigen praktische und bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung. Unter den Begriff "Wasser", wie er im Zusammenhang mit den nachfolgenden Versuchen und Beispielen beschrieben wird, ist "destilliertes Wasser für Injektionszwecke" zu verstehen, das den Standards der 18. Auflage der U.S. Pharmacopoeia entspricht.
Versuche
(1) Wasser wird zu 100, 60 oder 20 g Eigelb-Phospholipiden (einer Mischung aus 63 % (Gewicht/Gewicht) Phosphatidylcholin, 23 % (Gewicht/Gewicht) Phosphatidyläthanolamin und 8 % (Gewicht/Gewicht) Sphyngomyelin) unter Einstellung des Gesamtvolumens auf 1 1 zugesetzt. Die Mischung wird mit einem Homomischer (Tokusyu Kika Kogyo Co., Ltd., Modell 4C) gerührt. Dann wird die Mischung mit einer Emulgiereinrichtung (Manton-Gaulin Manufacturing Co., Inc., Modell 15M) unter einem Druck von 400 kg/cm2 während einer Zeitspanne von 30 Minuten homogenisiert. Dabei werden die Eigelb-Phosphölipide gleichmässig in Wasser dispergiert. Die auf diese Weise erhaltene wässrige Phospholipid-Dispersion wird durch ein Membranfilter (Porengrösse: 0,45 μ im Durchmesser) filtriert. 20 g Dilthiazemhydrochlorid und 18g Natriumchlorid werden in Wasser aufgelöst, wobei das Gesamtvolumen auf 1 1 eingestellt wird. Die Dilthiazemlösung wird durch ein Membranfilter (Porengrösse: 0,45 μ im Durchmesser) filtriert. 850 ml der wässrigen Phospholipid-Dispersion
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werden mit 850 ml der Dilthiazemlösung vermischt, worauf bei 115°C während einer Zeitspanne von 30 Minuten sterilisiert wird.(Die auf diese Weise erhaltene wässrige Dispersion wird nachfolgend als Probe Nr. 1', 21 oder 3' bezeichnet.) Dann wird die wässrige Dispersion (d.h. die Probe Nr. 1', 2' oder 3') bei -200C über Nacht in einem Gefrierschrank stehen gelassen. Die gefrorene Dispersion wird dann in der Weise aufgetaut, dass man sie bei Zimmertemperatur stehen lässt. Eine wässrige Suspension von Dilthiazemhydrochloridf das in Phospholipidkügelchen eingeschlossen ist, wird dabei erhalten. Die auf diese Weise erhaltene Suspension wird nachfolgend als Probe Nr.. 1, 2 oder 3 bezeichnet.
Zu Vergleichszwecken wird eine Suspension von Dilthiazemhydrochlorid, das in Lipidkügelchen eingeschlossen ist, nach der Methode hergestellt, wie sie in "Biochemistry", 8, 4149-4158 (1969) beschrieben wird. Dies bedeutet, dass 20 g Eigelb-Phospholipide in 10 ml Chloroform aufgelöst werden. Die Lösung wird in einen Kolben mit rundem Boden gegeben und unter vermindertem Druck eingedampft. Dabei bildet sich ein Film aus Eigelb-Phospholipiden an der Wand des Kolbens. Der Kolben wird dann in einen Exsikkator zur Entfernung des Chloroforms eingebracht. 4 g Dilthiazemhydrochlorxd werden in 40 ml Wasser aufgelöst, worauf die Lösung in den Kolben gegossen wird. Der Kolben wird dann unter Drehen solange geschüttelt, bis der Film aus den Eigelb-Phospholipiden nicht mehr an der Wand des Kolbens festzustellen ist. Eine wässrige Suspension von Dilthiazemhydrochlorxd, das in den Phospholipidkügelchen eingeschlossen ist, wird erhalten. Diese Suspension wird nachfolgend als Probe Nr. 4 bezeichnet.
Die Grosse der Kügelchen oder Teilchen aus Eigelb-Phospholipiden jeder der vorstehend erhaltenen Suspensionen wird mikroskopisch ermittelt. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle 1 hervor.
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Tabelle I
Probe Nr. Menge an Eigelb-Phospholi-
piden, die in der Probe enthalten ist (Gewicht/Volumen %)
Grosse der Lipidkügelchen (μ im Durchmesser)
1 2 3
5 3 1
0,1 - 2,0 0e1 - 0,8 0,1 - 1,5
0,5 -
(2) Die wässrige Dispersion (d.h. die Probe Nr. 11, 2F oder 31) der wässrigen Suspension (d.h. der Probe Nr. 1, 2 oder 3), die gemäss Absatz (1) erhalten worden ist, wird zur Entfernung der Phospholipidkügelchen zentrifugiert. Die Menge des Dilthiazemhydrochlorids in der überstehenden Lösung wird durch UV-Ab- ' sorption ermittelt, worauf die Menge an Dilthiazemhydrochlorid, die in den Kügelchen aus Eigelb-Phospholipiden eingeschlossen ist, daraus berechnet wird. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle II hervor.
Tabelle II
Probe Nr,
1' 2' 3'
1 2 3
Menge an Eigelb-phospholipiden, die in der Probe enthalten ist (Gewicht/Volumen ■)%)
5 3 1
5 3 1
Menge an Dilthiazem, das in den flüssigen Kügelchen eingeschlossem ist/Menge an Dilthiazem, das in der Probe enthalten ist (Gewicht/Gewicht %)
5 2
76
■41 20
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(3) 2 ml der wässrigen Suspension (Probe Nr. 1, 2 oder 3), die gemäss Absatz (1) erhalten worden ist, werden bei 300C durch eine Zellophanmembran gegen 28 ml einer physiologischen Kochsalzlösung dialysiert. Die Menge an Dilthiazemhydrochlorid in dem Dialysat wird in Intervallen durch UV-Absorption bestimmt. Die Freigabegeschwindigkeit des eingeschlossenen Dilthiazemhydrochlorids aus Eigelb-Phospholipiden wird anhand folgender Formel berechnet:
Menge an Dilthiazemhydrochlorid, das in das Dialysat
abgegeben wird
Menge an Dilthiazemhydrochlorid, das in der Probe enthalten ist (beispielsweise Probe Nr. 1, 2 oder 3)
Eine physiologische Kochsalzlösung, die 10 mg/ml Dilthiazemhydrochlorid enthält, wird als Vergleichsmaterial verwendet. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle III sowie Fig. 1 hervor.
Tabelle III
Zeit, Abgabegeschwindigkeit des eingeschlossenen DiI-Std. thiazemhydrochlorids (%)
Proben
Nr. 1 Nr. 2 Nr. 3 Verglexch
1 4 11 34 70
2 7 2Q 66 95
3 10 28 75 99
4 13 35 79 100
6 2Q 5Q 83 100
10 31 64 84 100
14 42 68 85 100
18 51 69 86 100
22 58 70 87 100
26 61 71 _ 100
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(4) 1 ml der wässrigen Suspension (Probe Nr. 1/2 oder 3), die gemäss Absatz (1) erhalten worden ist, wird an Hunde (Spürhunde) intramuskulär, verabreicht, Die Diithiazemhydrochlorid-Konzentrationen im Blut werden im Verlaufe der Zeit bestimmt. Zu Vergleichszwecken wird 1 ml einer wässrigen isotonischen Lösung, die 10 mg/ml Dilthiazemhydrochlorid enthält, an Hunde (Spürhunde) in der vorstehend beschriebenen Weise verabreicht. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle IV und der Fig. 2 hervor.
Tabelle IV Proben Nr. 2 Nr. 3 Vergleich
Zeitspanne nach Verab
reichung, Stunden		 67 152 - 254
98 142 125
Dilthiazemhydrochlorid-Konzentrationen
Blut (10-9 g/ml)		 99 120 36
2 97 89 24
4 Nr. 1 76 62 10
6 28 44 16 0
8 56 39 0 -
10 6Q 26 - -
12 55 0 - -
14 56 - - -
16 57
18 52
20 48
24 53
42
12
Wie aus der Tabelle hervorgeht, ermöglichen die Arzneimittel-enthaltenden Phospholipide gemäss vorliegender Erfindung eine kontinuierliche Freigabe des Arzneimittels während einer Zeitspanne von bis zu ungefähr 12 bis ungefähr 24 Stunden.
- 1 3 Beispiel 1
Wasser wird zu 60 g Exgelb-Phospholipiden zugesetzt, wobei ein Gesamtvolumen von 1,5 1 eingestellt wird. Die Mischung wird mit einem Homomischer (Tokusyu Kika Kogyo Co., Ltd., Modell 4C) gerührt. Dann wird die Mischung mit einer Emulgiereinrichtung (Manton-Gaulin Manufacturing Co., Inc., Modell 15M) unter einem Druck von 400 kg/cm2 während einer Zeitspanne von 30 Minuten homogenisiert. Dabei wird eine wässrige Phospholipid-Dispersion erhalten. 10g Tretochxnolhydrochlorid werden in Wasser aufgelöst, wobei das Gesamtvolumen auf 1 1 eingestellt wird. 950 ml der wässrigen Phospholipid-Dispersion werden mit 950 ml der Tretochinollösung vermischt. Die auf diese Weise erhaltene wässrige Dispersion wird bei -200C während einer Zeitspanne von 20 Stunden in einem Gefrierschrank stehen gelassen. Dann lässt man die gefrorene Dispersion in der Weise auftauen, dass man sie bei Zimmertemperatur stehen lässt. Eine wässrige Suspension von Tretochinolhydrochlorid, das in den PhOspholxpidkügelchen eingeschlossen ist, wird dabei erhalten. Die Grosse der Kügelchen aus Eigelb-Phospholipiden in der Suspension liegt zwischen 0,1 und 2,0 μ im Durchmesser.
Beispiel 2
Wasser wird zu 100 g Eigelb-Phospholipiden zugesetzt, wobei das Gesamtvolumen auf 1 1 eingestellt wird. Die Mischung wird mit einem Homomischer (Tokusyu Kika Kogyo Co., Ltd., Modell 4C) gerührt. Dann wird die Mischung mit einer Emulgiereinrichtung (Manton-Gaulin Manufacturing Co., Inc., Modell 15M) unter einem Druck von 300 kg/cm2 während einer Zeitspanne von 30 Minuten homogenisiert. Dabei erhält man eine wässrige Phospholipid-Dispersion. 20 g Diphenhydraminhydrochlorid und 18 g Natriumchlorid werden in Wasser gelöst, wobei das Gesamtvolumen auf 1 1 eingestellt wird. 850 ml der wässrigen Phospholipid-Dispersion werden mit 850 ml der Diphenhydraminlösung vermischt. Die dabei erhaltene
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wässrige Dispersion wird mit einem Membranfilter (Porengrösse: 0,45 μ im Durchmesser) filtriert. Das Filtrat wird bei 1200C während einer Zeitspanne von 20 Minuten sterilisiert und dann bei -200C während einer Zeitspanne von 20 Stunden in einem Gefrierschrank stehen gelassen. Die auf diese Weise erhaltene gefrorene Dispersion wird in der Weise aufgetaut, dass man sie bei Zimmertemperatur stehen lässt. Eine wässrige Suspension von Diphenhydraminhydrochlorid, das in Phospholijpidkügelchen eingeschlossen ist, wird dabei erhalten. Die Grosse der Kügelchen der Eigelb-Phospholipide in der Suspension liegt zwischen 0,1 und 2,0 μ im Durchmesser.
Beispiel 3
Wasser wird zu 10 g Sojabohnen-Phospholipiden zugesetzt, wobei das Gesamtvolumen auf 1 1. eingestellt wird. Die Mischung wird mit ι einem Homomischer (Tokusyu Kika Kogyo Co., Ltd.,-Modell 4C) gerührt. Dann wird die Mischung mit einer Emulgiereinrichtung (Manton Gaulin Manufacturing Co., Inc., Modell 15M) unter einem Druck von 400 kg/cm2 während einer Zeitspanne von 30 Minuten homogenisiert und durch ein Membranfilter (Porengrösse: 0,45 μ im Durchmesser) filtriert. Dabei erhält man eine wässrige Phospholipid-Dispersion. Kristallines Insulin (4000 Einheiten) wird in einer Phosphatpufferlösung (pH 7,2) aufgelöst, wobei das Gesamtvolumen auf 1 1 eingestellt wird. Die Lösung wird durch ein Membranfilter (Porengrösse: 0,45 μ im Durchmesser) filtriert. 850 ml der wässrigen Phospholipid-Dispersion werden mit 850 ml der Insulinlösung vermischt. Die auf diese Weise erhaltene wässrige Dispersion wird bei -200C während einer Zeitspanne von 20 Stunden in einem Gefrierschrank stehen gelassen« Die auf diese Weise erhaltene gefrorene Dispersion wird in der Weise aufgetaut, dass man sie bei Zimmertemperatur stehen lässt. Eine wässrige Suspension von Insulin, das in den Phospholipidkügelchen eingeschlossen ist, wird dabei erhalten. Die Grosse der Kügelchen der Sojabohnen-Phospholipide
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in der Suspension liegt zwischen 0,1 und 1,8 μ im Durchmesser. Beispiel 4
Wasser wird zu 100 g Phosphatidylcholin zugesetzt, wobei das Gesamtvolumen auf 1 1 eingestellt wird. Die Mischung wird mit einem Homomischer (Tokusyu Kika Kogyo Co./ Ltd., Modell 4C) gerührt. Dann wird die Mischung mit einer Emulgierexnrichtung (Manton-Gaulin Manufacturing Co., Inc., Modell 15M) unter einem Druck von 400 kg/cm2 während einer Zeitspanne von 30 Minuten homogenisiert. Dabei erhält man eine wässrige Phospholipid-Dispersion. 10g Timepidiumbromid und 18g Natriumchlorid werden in Wasser aufgelöst, wobei das Gesamtvolumen auf 1 1 eingestellt wird. 850 ml der Phospholipid-Dispersion werden mit 850 ml der Timepidiumbromidlösung vermischt. Die dabei erhaltene wässrige Dispersion wird durch ein Membranfilter (Porengrösse: 0,45 μ im Durch- ' messer) filtriert. Das FiItrat wird bei 115°C während einer Zeitspanne von 30 Minuten sterilisiert, worauf man es bei -200C während einer Zeitspanne von 20 Stunden in einem Gefrierschrank stehen lässt. Die auf diese Weise erhaltene gefrorene Dispersion lässt man in der Weise auftauen, dass man sie bei Zimmertemperatur stehen lässt. Man erhält eine wässrige Suspension von Timepidiumbromid, das in Phospholipidkügelchen eingeschlossen ist. Die Grösse der Kügelchen aus Phosphatidylcholin in der Suspension liegt zwischen 0,2 und 2,0 μ im Durchmesser.
Beispiel 5
Wasser wird zu 80 g Eigelb-Phospholipiden zugesetzt, wobei das Gesamtvolumen auf 1 1 eingestellt wird. Die Mischung wird mit einem Homomischer (Tokusyu Kika Kogyo Co., Ltd., Modell 4C) gerührt. Dann wird die Mischung mit einer Emulgierexnrichtung CManton-Gaulin Manufacturing Co., Inc., Modell 15M) unter einem Druck von 500 kg/cm2 während einer Zeitspanne von 30 Minuten homo-
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genisiert. Dabei erhält man eine wässrige Phospholipid-Dispersion. 20 g Bisbutylthiamin und 18g Natriumchlorid werden in einer 0,01 n-Chlorwasserstoffsäure aufgelöst, wobei das Gesamtvolumen auf 1 1 eingestellt wird. 850 ml der wässrigen Phospholipid-Dispersion werden mit 850 ml der Bisbutylthiaminlösung vermischt. Die auf diese Weise erhaltene wässrige Dispersion wird durch ein Membranfilter (Porengrösse: 0,45 μ im Durchmesser) filtriert. Das FiItrat wird bei 115°C während einer Zeitspanne von 30 Minuten sterilisiert, worauf man es bei -200C während einer Zeitspanne von 20 Stunden in einem Gefrierschrank stehen lässt. Die-auf diese Weise erhaltene gefrorene Dispersion wird in der Weise aufgetaut, dass man sie bei Zimmertemperatur stehen lässt. Es wird eine wässrige Suspension von Bisbutylthiamin erhalten, das in Phospholipidkugelchen eingeschlossen ist. Die Grosse der Kügelchen der Eigelb-Phospholipide der Suspension liegt zwischen 0,2 und 2,0 μ im Durchmesser.
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Claims (12)

  1. 7601207
    Patentansprüche
    1j Verfahren zur Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung mit gesteuertem Abgabevermögen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Phospholipid-gleichmässig in Wasser zur■Gewinnung einer wässrigen Phospholipid-Dispersion dispergiert wird, wobei die Lipidkügelchen einen Durchmesser von weniger als 5 μ aufweisen, ein Arzneimittel der wässrigen1" Phospholipid-Dispersion zugesetzt wird, die auf diese Weise erhaltene wässrige Dispersion eingefroren wird, wodurch das Arzneimittel in den Lipidkügelchen eingeschlossen wird und anschliessend die gefrorene Dispersion zur Gewinnung einer wässrigen Suspension des in den Lipidkügelchen mit einem Durchmesser von weniger als 5,0 μ eingeschlossenen Arzneimittels aufgetaut wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass dasverwendete Phospholipid aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Eigelb-Phospholipiden, Sojabohnen-Phospholipiden, Phosphatidylcholin, Phosphatidyläthanolamin, Sphingomyelin, Phosphatidylserin und Dipalmitoyllecithin besteht.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das eingesetzte Phospholipid aus Eigelb-Phospholipiden besteht.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das verwendete Phospholipid aus Sojabohnen-Phospholipiden besteht.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch. 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Dispergieren des phospholipids in Wasser unter Verwendung einer Homogenisierungseinrichtung oder einer Ultraschallemulgiereinrichtung durchgeführt wird»
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das
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    Phospholipid in einer Menge von 0,001 bis 0,2 g pro ml Wasser verwendet und das Arzneimittel in einer Menge von 0,Q1 bis 1,0 g pro Gramm des Phospholipids eingesetzt wird.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gefrieren der wässrigen Dispersion bei einer Temperatur von weniger als -5°C durchgeführt wird und das Auftauen der gefrorenen Dispersion in der Weise durchgeführtvwird, dass man sie bei einer Temperatur von 5 bis 400C stehen lässt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Suspension zur Abtrennung des eingeschlossenen Arzneimittels zentrifugiert wird.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung mit gesteuertem Abgabevermögen, dadurch gekennzeichnet, dass ( 0,001 bis 0,2g (pro ml Wasser) eines Phospholipids in Wasser mit einer Homogenisierungseinrichtung oder einer Ultraschallemulgiereinrichtung zur Erzeugung einer wässrigen Phospholipid-Dispersion dispergiert werden, in welcher die Lipidkügelchen einen Durchmesser von weniger als 5,0 μ aufweisen, 0,01 bis 1,0 g (pro Gramm des Phospholipids) eines Arzneimittels der wässrigen Phospholipid-Dispersion zugegeben werden, die auf diese Weise erhaltene Dispersion bei einer Temperatur von weniger als -50C zum Einschliessen des Arzneimittels in den Lipidkügelchen eingefroren wird und anschliessend die gefrorene Dispersion bei einer Temperatur von 5 bis 4O0C stehen gelassen wird, wobei eine wässrige Suspension des Arzneimittels erhalten wird, das in Lipidkügelchen eingeschlossen ist, die einen Durchmesser von weniger als 5,0 μ besitzen.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das verwendete Phospholipid aus Eigelb-Phospholipiden besteht.
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  11. 11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das eingesetzte Phospholipid aus Sojabohnen-Phospholipiden besteht.
  12. 12. Verfahren nach. Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Suspension zur Abtrennung des eingeschlossenen Arzneimittels zentrifugiert wird.
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