WO1996032370A1

WO1996032370A1 - 4-amino-5-oxy-2,6,6-trimethyl-2-cycloheptene compounds

Info

Publication number: WO1996032370A1
Application number: PCT/JP1996/001023
Authority: WO
Inventors: Susumu Yokura; Masao Yajima; Kiyokazu Murakami; Kouichi Matsunaga
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1995-04-12
Filing date: 1996-04-12
Publication date: 1996-10-17
Anticipated expiration: 1997-10-12
Also published as: EP0820982A1; HUP9801627A3; HUP9801627A2; AU5289396A; EP0820982A4; AU696576B2; KR19980703819A; CA2212381A1; US5849801A

Description

明細書

4一アミノー 5—ォキシー2， 6 , 6—トリメチルー 2 -シクロヘプテン化合物技術分野

本発明は、医薬として有用な 4一アミノー 5—ォキシ一2 , 6 , 6—トリメチル一 2—シクロヘプテン化合物、その薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。さらに詳しくは、 4一アミノー 5 -ォキシ一2， 6 , 6—トリメチルー 2—シクロヘプテン化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする高血圧症、末梢動脈閉塞症又は気管支喘息治療剤に関する。背景技術

本発明者らは、生薬細辛から抗潰瘍物質として有用な 4 , 5—ジヒドロキシー 2 , 6 , 6—トリメチルー 2—シクロへブテン一 1一オン（以下、サイシン Nという。 ) を単離同定するとともにその化学的製造法を開発し、特許出願し（特開平 3 - 2 7 5 6 4 0号公報）、更に抗潰瘍作用を有する各種サイシン N化合物に関する特許を出願した（特開平 5— 2 1 3 8 1 1号公報）。

また、サイシン N化合物が、虚血 ·再灌流障害治療及び微小循環血流改善に有効であることを知り特許出願した（特開平 7— 1 7 8 5 2号公報、特開平 7— 1 0 1 8 5 8号公報）。発明の開示

本発明者らは、アミノ基をもつサイシン N化合物を合成する目的でオイカルボン一 4， 5—ォキシドのアミノリシス反応を鋭意研究したところ、マルコチニ (Marco Chini) らの方法 [Tetrahedron Letters, Vol .31， 4661 (1990) ]を用いることにより、サイシン N化合物の 4位に選択的にアミノ基が導入された化合物が得られること、得られた 4一アミノー 5—ォキシ一2， 6， 6—トリメチルー 2—シクロヘプテン一 1一オン化合物及びそのォキシム誘導体がラット末梢動脈閉塞症モデル、自然発生高血圧ラット、ヒスタミン誘発気道収縮モデル及び受働感作モデルに対して効果を示すことを発見し本発明を完成した。

本発明によれば、下記一般式

(式中、 R ¹及び R ²はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又は環上に水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基若しくはハロゲン原子を有していても良いフエ二ル基を表すか、 R '、 R ²及び窒素原子が一緒になって含窒素飽和複素環基を表し、 R ³は水素原子、低級アルキル基又は低級脂肪族ァシル基を表し、 Wはォキソ基、ォキシム基又はォキシムエーテル基を表す。）で示される 4—アミノー 5—ォキシ一 2， 6 , 6—トリメチルー 2—シクロヘプテン化合物、その薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物及びそれを有効成分とする医薬組成物が提供される。

アルキル基は、炭素数 1から 1 0、好ましくは炭素数 1から 8の非環状又は環状アルキル基であり、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ジアルキルアミノ基又は環上に水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、二トロ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基若しくはハロゲン原子を有していても良いフエニル基で置換されていても良い。例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert - ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert -ペンチル基、へキシル基、イソへキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シク口ペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2 —メトキシェチル基、 2—ジメチルアミノエチル基、ベンジル基、 4一エトキシカルボニルベンジル基、フエネチル基、 4—フエニルブチル基力 ί挙デられる。

ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。

含窒素飽和複素環基としては、環上に低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ォキソ基若しくはそのァセタール基を有していても良いピロリジン、ピぺリジン、ホモピぺリジン、ピペラジン、ホモピぺラジン、モルホリンカ s挙げられる。

ォキシムェ一テルは、低級アルキルォキシムエーテル及びベンジルォキシムエーテルである。

ここで「低級」とは炭素数 1から 4の非環状又は環状飽和炭化水素基であることを意味する。

本発明化合物の薬理学的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸等の有機酸との塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸との塩、ナトリウム、カリゥム、カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩が挙げられる。また、本発明化合物の遊離体又はその塩から慣用の方法により製造することができる本発明化合物の溶媒和物（水和物を含む。）もまた、本発明に包含される。更に、本発明化合物にはシクロヘプテン環の 4位と 5位の不斉炭素及びォキシムに由来する立体異性体が存在するが、これらの立体異性体の各々又はそれらの混合物のいずれも力、'本発明に包含される。

以下に本発明化合物の製造方法について説明する。

オイカルボン一 4， 5—ォキシドを金属塩存在下にアミノリシス反応に付すことにより、 4一アミノー 5—ォキシ一 2， 6， 6— トリメチルー 2—シクロへブテン一 1 一オン化合物（化合物 A) を得ることができる。

o

(式中、 R ¹及び R ²は前記と同じである。）反応に用いる金属塩としては、過塩素酸リチウム、過塩素酸マグネシウム、過塩素酸ナトリウム等の過塩素酸塩、塩化カルシウム、塩化亜鉛等の塩化物、イツテルビゥムトリフルォロメタンスルホネート、ネオジニゥムトリフルォロメタンスルホネート、ガドリニウムトリフルォロメタンスルホネート等のランタナイドのトリフルォロメタンスルホネート等が挙げられる。

反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば良く、金属塩として過塩素酸塩や塩化物を用いる場合にはァセトニトリルが、また、ランタナイドのトリフルォロメ夕ンスルホネートを用いる場合には塩化メチレン又はべンゼン等を使用することができる。

化合物 Aの R ²が水素原子である化合物 Bを N—アルキル化することによっても、化合物 Cを得ることができる。

(式中、 R ¹は前記と同じであり、 R ²は低級アルキル基を表す。）

N—アルキル化は、還元条件下アルデヒドで処理する方法又は低級アルキルハラィドのようなアルキル化剤で処理する方法により行われる。

アルデヒドによるメチル化は、ギ酸中の加熱により行われる。反応溶媒としてメタノ一ルゃエタノール等のアルコール類等を加えることもできる。化合物 Aをォキシム又はォキシムエーテル化して化合物 Dを得ることができる,

(式中、 R ¹及び R ²はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していても良いアルキル基又は環上に水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基若しくはハロゲン原子を有していても良いフヱニル基を表すか、 R R ²及び窒素原子が一緒になつて含窒素飽和複素環基を表し、 R 4は水素原子、低級アルキル基又はベンジル基を表す。）

ォキシム又はォキシムェ一テル化は、コーリー（E . J . Corey) らの方法 [Tetrahedron Letters , Vol.27, 2199 (1986)]に準じ、化合物 Aをメタノ一ル中でピリジン存在下にヒドロキシルアミン又はアルコキシルアミンの塩酸塩と反応させることにより行う。

化合物 Bのアミノ基又は水酸基をァシル基により、ォキソ基をメチルォキシムエーテルにより保護し、低級アルキルハラィドにより水酸基をアルキル化した後、保護基を除まして、化合物 Eを得ることができる。

(式中、 R ¹は水素原子、置換基を有していても良いアルキル基又は環上に水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基若しくはハロゲン原子を有していても良いフエ二ル基を表し、 R³は低級アルキル基を表す。）

ァシル基としては、ァセチル基、トリフルォロアセチル基、ベンゾィル基等の力ルボン酸ァシル基及び tert -ブチルォキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基等の力ルバメート系ァシル基を挙げることができる。

上記ァセチル化反応では、 R ¹が置換基を有していても良いアルキル基である場合にはァミノ基がァセチル化され、 R ¹がフエニル基の場合には水酸基がァセチル化される。しかし、水酸基上のァセチル基はアルキル化反応中にアミノ基に転位し、 0 —アルキル化した化合物 Eが得られる。

アルキル化は適当な塩基の存在下に低級アルキルハラィドを作用させることにより行う。

塩基としてはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、ブチルリチウム及びリチウムジイソプロピルアミド等を使用することができる。

反応に使用される溶媒としてはジェチルエーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。

適当に希釈した塩酸、臭化水素酸又は硫酸中で加熱することにより、保護基を除去することができる。作用

化合物の薬理作用について以下に詳述する。 [ラット末梢動脈閉塞症モデルに対する作用]

モデルの作成は岩本等の方法（岩本政博等、薬理と治療、 Vo l . 14, S u p p 1. 5, 4 1頁， 1 986年）に準じて行った。体重 2 50〜 3 50 gの SD系ラット（1群 6匹）の大腿部をネンブタール麻酔下で最小限に切開し、ピンセットを用いて動脈を露出させ、静脈用 1ノ5注射針を用いて 5 %乳酸 0. 1m l を順行性に注入した。通常の条件で 1 4日間飼育し、下肢の病変を観察した。病変のグレード付けは、黒変が爪先部に限られる場合を 1、黒変が指部に及ぶ場合を 2、指力、'壊死を起こした場合を 3、指力脱落した場合を 4とした。乳酸を投与した側の下肢の指を対象として各指毎にグレード付けを行い、グレードの総和を求めて病変指数とした。障害の発生抑制率は、薬物群の病変指数をコントロール群の病変指数で除して求めた。薬物は生理食塩水又はジメチルスルホキシドに溶解し、 5%乳酸注入の 5分前に尾静脈から投与した。表 1に示すように本発明化合物は末梢動脈閉塞障害発生を抑制した。表 1 ラット末梢動脈閉塞症モデルに対する作用

* p<0. 05 ** p<0. 02

[モルモット気道収縮に対する作用]

ハートレ一系雄性モルモット（体重3 50〜 4508、 1群 5匹：日本クレア社）をウレタン麻酔後、背位固定下に頸部正中切開により気管を露出し、気管力二ュ一レを行った。次いでガラミントリェチォダイド（lm gZk g， v. ) を静脈内投与し、呼吸の停止を待って人工呼吸器（ゥゴバシル（u g o b a s i l e) 社製）に接続した。人工呼吸は 1回送気量 7〜 1 Omし送気回数 6 0回分、肺の負荷圧 10 c m水位圧で行った。力ニューレの側枝よりオーバーフローする空気量をブロンコスパスム ' トランスジューサー 702 0型（ゥゴバシル社製）を介し、ポリグラフ（RM61 00 ：日本光電社製）上に記録した。被検化合物には塩酸塩を生理食塩水に溶解して用い、南らの方法（南真司等、日本胸部疾患学会雑誌，第 2 1卷第 3号， 252頁， 1983年）を参考にして吸入投与で行った。吸入負荷装置は人工呼吸回路内に超音波ネブラィザ一（ォム口ン超音波式吸入器 N E-U 1 1 B、立石電気製）を直接組み込むことにより作成した。被検化合物含有試験液（mgZO. 5 m l ) を 30秒間吸入投与し、 2分後にヒスタミン（ 3 / g /k g) を静脈内に投与して、オーバ一フローする空気量を測定した。気道の収縮率は完全に気道を狭窄した場合の収縮の高さを 1 00とし、それに対する割合で求めた。また、抑制率は被検化合物群の収縮率をコントロールの収縮率で除して求めた。表 2に示すように、本発明化合物は気道の収縮を抑制した。表 2 ヒスタミン誘発モルモット気道収縮モデルに対する作用

p< 0. 05 p< 0. 02 *** p<0. 01 [抗原誘発モルモット気道収縮に対する作用]

ハートレー系雄性モルモット（体重3 00〜4 50 £、日本クレア杜）に、抗 D NP—ァスカリス血清（抗体価 1024倍）を 0. 5m 1 Zk gの割合で腹腔内投与後、 24時間放置した。ウレタン麻酔下で気管力ニューレ、左側頸動脈に血圧測定用の力ニューレ、右側類動脈に薬物投与用の力ニューレを各々挿入し、ガラミントリェチオダイド（1. Omg/0. 5m l/k g) を静脈内投与して不動化し、人工呼吸器（ゥゴ ·バシル社製）に接続した。試験はジフヱンヒドラミン（60m g/m l/k g) を腹腔内投与し、その 14分後に実施例 16の化合物を被験化合物として吸入投与し、被験化合物投与の 1分後に DNP—ゥシ血清アルブミン

(1. Omgプロテイン/ 0. 5m 1 /k g) を静脈内に投与後、惹起される気道収縮を 15分間観察することによって行った。更に力ニューレを閉塞して求められる気道完全閉塞値を 1 00%として収縮率を算出した。被験化合物の吸入投与は超音波ネブライザ一にて 30秒間霧化して行った。図 1に示すように、本発明化合物は気道の収縮を抑制した。

[麻酔下ラットの血圧に対する作用]

S D系雄性ラット（体重 25 0〜350 g ：日本クレア社）をウレタンで麻酔を施した後に血圧測定用の圧トランスジューサーを左頸動脈に挿入し、ひずみ圧力用アンプ（AP— 62 1 G：日本光電社製）を介してポリグラフ（RM6 1 0 0 ：日本光電社製）上に記録した。被検化合物は生理食塩水に溶解して大腿静脈より投与した。血圧の変化は被検化合物投与直前の拡張期血圧を初期値とした時の低下率で示した。表 3に示すように、本発明化合物は麻酔下ラットの血圧を低下させた。表 3 麻酔下ラットの血圧に対する作用

[自然発症高血圧ラット（SHR) に対する作用]

1週間以上予備飼育した雄性の SHR (体重 270〜300 g：日本チャールズリバ一社）を試験実施の前日及び当日の 2回、血圧を測定してその平均値を初期値とした。血圧は非観血式血圧測定装置（PROGRAMMED E LECTRO- SPHYGMOMANOMETER PE - 300 : NARCO B IO - SYS TEMS, I NO を用いて t a i 1— c u f f 法により収縮期血圧を測定した。被検化合物を 0. 5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁して経口投与し、投与 3時間後に血圧を測定した。血圧測定に際して、動物は保温箱中にて 15分間の加温処理を行った。表 4に示すように、本発明化合物は SHRの血圧を低下させた。表 4 S H Rの血圧に対する低下作用

[血小板凝集抑制作用（ i n v i t r o) ]

鈴木らの方法（鈴木一夫等、基礎と臨床第 2 1卷第 1 3号、 5 263頁、 1 9 87年）に準じて日本白色系雄性家兎（体重 2. 5〜3. 0 k g) から多血小板血漿を調製した。得られた多血小板血漿液をトリスータイロード緩衝液（p H 7. 4) で適宜希釈して血小板数 4 X 1 05セル/ 1の血小板浮遊液として試験に供した。血小板凝集の測定は血小板凝集能測定装置（NBSへマトレーサー 6 0 1 ：二光バイオサイエンス社製）を用いて行った。即ち、キュベット中に 2 50 1の血小板浮遊液、 μ 1の 96 m M塩化力ルシゥム溶液、メタノールに溶解した被検化合物液 5 1を加えて 37 で 1分間保温した後に凝集惹起剤 2 0^ 1を加え、生じる凝集の最大値を求めた。凝集惹起剤には血小板活性化因子（PAF) (2. 5 n g/m 1 ) 並びにァラキドン酸（6 8. 6 μ gZm 1 ) を用いた。被検化合物液の濃度を変化させた測定結果より、 5 0%阻害嫿度（I C 50) を求めた。表 5 に示すように、本発明化合物は血小板の凝集を抑制した。表 5 血小板凝集抑制作用

[カルシウム収縮に対する作用（ i n v i t r o) ]

石橋らの方法（石橋昭他、日本薬理学雑誌、第 82卷、 36 1頁、 1 98 3年）に準じて行った。体重 300 g前後の S D系雄性ラットを用いて胸部大動脈摘出標本を作成し、酸素（9 5%) と二酸化炭素（5%) の混合ガスを通気した 3 7でのクレプス一ヘンセレ一ト栄養液 1 0m l を含む栄養槽内に懸垂固定した。標本を安定化させた後に塩化力ルシゥムを除いた栄養液中で、次いで等張性にナトリウムィオンをカリウムイオンで置換したカルシウムフリーの 80 mM塩化カリウム含有栄養液中で安定化させ、 0. 2 gの静止張力を負荷した。カルシウムによる収縮は 0. 3mM塩化カルシウム溶液を添加することにより発生させた。被検化合物は力ルシゥム溶液を添加する 1 0分前に添加した。カルシウム収縮に対する作用は、分散媒を添加した場合の収縮を最大収縮として、被検化合物存在下に得られた収縮の百分率で算出した。被検化合物はジメチルスルホキシドに溶解し濃度を 1 X 1 0一⁷ Mとして試験に供した。表 6に示すように、本発明化合物は胸部大動脈のカルシゥム収縮を抑制した。表 6 塩化カルシウム収縮に対する作用

以上の結果より、本発明化合物は動脈閉塞症、高血圧症、末梢動脈閉塞症又は気管支喘息治療剤として有用であることが示された。

本発明化合物は通常の製剤担体を配合することにより、錠剤、ハード若しくはソフトカプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤若しくは座剤等の固形製剤又は注射剤、吸入剤、シロップ剤、水剤、懸¾剤若しくは乳剤等の液剤に調製することができる。配合する製剤担体としては、所望の剤型に応じ例えば、賦型剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化剤、懸¾剤、界面活性剤、吸収助剤、安定化剤又は溶剤等を適宜選択してもよい。使用用量は年齢、症状及び投与形態により異なるが、経口投与では 1 日当たり、 0 . l 〜 1 0 0 0 m gを、 1回又は数回に分けて用レ、る。図面の簡単な説明

第 1図は、抗原誘発モルモット気道収縮に対する作用を示した図である。発明を実施するための最良の形態

次に、本発明の例を実施例をもって示すが、これらが本発明を限定するものではない。 [実施例 1] 4—ベンジルアミノー 5—ヒドロキシ一2 , 6， 6—トリメチルー 2—シクロヘプテン一 1一オン

オイカルボン一 4, 5—才キシド（8. 5 g、 50ミリモル）のァセトニトリル

(5 0m l ) 溶液に過塩素酸リチウム（5. 3 g、 50ミリモル）とべンジルアミン（5. 4 m 1、 50ミリモル）を加えて 10時間加熱還流した。反応液を濃縮し、水を加えて得られた水溶液を酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル溶液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸ェチル溶液を濃縮して得られた残渣をベンゼン一酢酸ェチル（5 : 1) を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、黄色油状の 4一べンジルアミノー 5—ヒドロキシー 2, 6 , 6—トリメチルー 2—シク口へプテンー 1一オンを 7. 52 g ( 55 %) 得た。

'H-NMR (CDC 13, p pm) ： 0. 88 (3H， s) , 1. 12 ( 3 H, s ) , 1. 84 (3 H, t， J = 2 H z ) , 2. 30 ( 1 H, d， J = 1 2 H z ) ， 2. 4 5 ( 1 H, d， J = 1 2 H z ) , 3. 07 ( 1 H, d , J = 9 H z ) ， 3. 3 0 (dm, J = 9 H z ) , 3. 8 5 ( 1 H, d, J = 1 3 H z ) , 4. 06 ( 1 H, d, J = 13 H z) , 6. 44 (1 H, b r ) , 7. 27〜7. 36 (5 H， m)

得られた遊離塩基（5. 47 g、 20ミリモル）を酢酸ェチル（30m l ) に溶解し、 4規定塩化水素一酢酸ェチル溶液（6m l ) を加えた。析出した結晶を濾取して無色針状結晶の塩酸塩を 6. 0 7 g ( 98 %) 得た。融点 2 03〜 2 04で (分解）。

実施例 1に準じて実施例 2〜 27の化合物を得た。

[実施例 2 ]

4— (2—フエニルェチルァミノ）一 5—ヒドロキシー 2, 6， 6—トリメチル一 2—シクロへブテン一 1一オン

収率 32%、無色プリズム状結晶、融点 100. 5〜： 101. 5

•H-NMR (CDC 13, p pm) ： 0. 97 (3 H, s) , 1. 13 ( 3 H， s ) ， 1. 80 ( 3 H, t , J = 2 H z ) , 2. 3 2 ( 1 H, d, J = 1 2 H z) ， 2. 4 8 (1 H, d， J = 12 H z) , 2. 81〜 2. 96 (3H， m) ， 3. 01 ( 1 H, d, J = 9 H z) , 3. 1 1〜 3. 22 (2H， m) ， 4. 85 (1 H， b r ) , 6. 25 (1 H， m) ， 7. 22〜7. 30 (5 H, m)

塩酸塩：収率 89%、無色結晶、 188. 5〜； 190. 5 （分解）

[実施例 3 ]

4一（4 _エトキシカルボニルフエニルァミノ）一 5—ヒドロキシ一 2， 6, 6 —トリメチルー 2—シクロヘプテン一 1一オン

収率 28 %、無色針状結晶、融点 123〜： I 24. 5で

^-NMR (CDC 13 + D2O, p pm) : 1. 08 (3H， s ) ， 1. 1 7 (3 H, s) , 1. 3 7 (3H， t , J =7Hz) , 1. 83 (3 H, t , J = 2 Hz) , 2. 45 (1 H, d， J = 12 H z) , 2. 67 ( 1 H, d, J = 12 H z ) , 3. 4 1 ( 1 H, d, J =9 Hz) , 4. 1 9 (1 H, dm) , 4. 33 (2 H， q, J = 7 H z) , 6. 35 ( l H， m) ， 6. 68 (2 H， d， J = 9 H z) , 7. 92 (2H， d, J = 9 H z)

[実施例 4 ]

5—ヒドロキシ一4— (4一エトキシカルボニルベンジルァミノ）一 2， 6， 6 一トリメチルー 2—シクロヘプテン一 1一オン

収率 43%、淡黄色油状物

Ή-NMR (CDC 13, p pm) ： 0. 90 (3H, s) ， 1. 14 ( 3 H, s) ， 1. 4 0 (3 H, t , J = 7 H z ) , 1. 86 (3 Η, t, J = 2 H z) 2. 32 ( 1 H, d， J = 1 2 H z ) , 2. 4 5 ( 1 H, d， J = 1 2 H z ) 3. 1 3 ( 1 H, d， J = 9 H z) , 3. 29 (l H， m) ， 3. 94 ( 1 H, d , J = 1 4 H z ) , 4. 1 4 (1 H, d, J = 1 4 Hz ) , 4. 3 8 ( 2 H, d， J = 7H z) ， 6. 44 ( 1 H, m) , 7. 44 (2 H， d, J =8H z) 8. 04 (2 H, d, J = 8 H z) [実施例 5 ]

5—ヒドロキシー 4一フエニルアミノー 2 , 6, 6—トリメチルー 2—シクロへブテン一 1一オン

収率 62%、淡黄色油状物

塩酸塩：収率 94 %、無色結晶、融点 173〜： I 78で（発泡分解）

,'H-NMR (CDC 13, p pm) ： 0. 97 (3H, s) , 1. 04 (3H， s) ， 1. 79 ( 3 H, t， J =2 Hz) , 2. 4 1 (1 H， d， J = 1 2 H z) , 2. 44 (1 H， d， J = 12 H z ) , 3. 77 (1 H， d， J = 9 H z) , 4. 33 (1H, dm) , 6. 44 (lH， m) ， 7. 51 (3 H, m) , 7. 81 (2 H， m)

[実施例 6 ]

4一（4一フエ二ルー 1ーブチルァミノ）一 5—ヒドロキシー 2, 6 , 6— トリメチルー 2—シクロへブテン一 1一オン

収率 41 %、無色油状物

Ή-NMR (CDC 1₃, p pm) : 0. 96 (3 H, s) , 1. 12 ( 3 H, s) , 1. 58 (2 H, m) , 1. 69 (2 H, m) , 1. 81 (3 H, t . J = 2 H z) , 2. 31 (1H, d, J = 1 2 H z) , 2. 48 ( 1 H, d, J = 12 Hz) , 2. 63 (3 H, m) , 2. 89 (lH, m) ， 3. 00 (1H， d, J = 9 H z) , 3. 0〜3. 5 (1H, b r， o v e r l a pp i n g) , 3. 18 (1H， m) ， 6. 33 (1H, b r s) ， 7. 1〜7. 3 (5H， m)

塩酸塩：収率 89 %、無色結晶

[実施例 7 ]

4ーシクロペンチルァミノー 5—ヒドロキシ一 2, 6， 6—トリメチルー 2—シク口ヘプテン一 1一オンの塩酸塩

収率 27 %、無色針状結晶、融点 164〜： I 66で 'H-NMR (CDC 13, p pm) ： 1. 06 (3H， s) , 1. 13 ( 3 H, s) , 1. 6〜： L. 8 (2H, m) , 1. 89 (3H, t , J = 2 H z) , 1. 9 〜2. 2 (6 H， m) , 1. 94 (2 H, s) ， 3. 65 (1 H, b r) , 3. 7 6 ( 1 H, b r) ， 3. 92 ( 1 H, b r) ， 5. 32 ( 1 H， b r) , 6. 93 (1 H, m) , 8. 56 (1 H， b r) ， 9. 99 (1 H， b r)

[実施例 8 ]

4ーシクロへキシルアミノー 5—ヒドロキシー 2 , 6 , 6—トリメチルー 2—シク口へブテン一 1一オンの塩酸塩

収率 31%、無色針状結晶、融点 195〜 1 97で（分解）

'H-NMR (CDC 13 , p p m) ： 1. 05 (3H, s) ， 1. 13 ( 3 H, s) , 1. 3 0 (3H, m) , 1. 70 (5H， m) ， 1. 89 (3H， t， J = 2 Hz) ， 2. 2 3 (2 H， m) , 2. 4 7 (2H， s) , 3. 24 (1 H， b r) , 3. 6 7 ( 1 H, d， J = 9 H z ) , 5. 36 (1 H, b r) , 6. 89 (1 H， m) ， 8. 37 (1 H， b r) ， 9. 88 (1 H, b r)

[実施例 9 ]

4一（1—ブチルァミノ）一 5—ヒドロキシ一 2, 6, 6—トリメチル一 2—シク口ヘプテン一 1一オンの塩酸塩

収率 22%、無色結晶、 151〜； L 54で

^-NMR (CDC 13, p pm) : 0. 98 (3 H, t , J = 7 H z) , 1. 08 (3 H， s) , 1. 1 5 (3H， s) , 1. 48 (2 H， m) ， 1. 9 1 (5 H， m) , 2. 42 ( 1 H, d， J = 1 2 H z) , 2. 4 9 (1 H, d， J = 1 2 Hz ) , 3. 05 ( 1 H, m) , 3. 1 9 ( 1 H， m) , 3. 51 ( 1 H, m) , 4. 1 4 ( 1 H， b r) , 4. 64 ( 1 H, b r d) ， 6. 6 7 ( 1 H, m) ， 9. 23 (1 H， b r) ， 9. 45 (1 H， b r)

[実施例 1 0] 5—ヒドロキシー 4一（2—メトキシェチルァミノ）一 2, 6， 6—トリメチル一 2—シクロへブテン一 1一オン

収率 24%、淡褐色結晶

^JH-NMR (CDC 1 3, p pm) : 0. 98 (3 H, s) , 1. 1 5 (3 H， s ) ， 1. 8 3 (3 H， t， J = 2 H z ) , 2. 3 3 ( 1 H， d, J = 1 2 H z ) ， 2. 5 0 ( 1 H, d， J = 1 2 H z ) , 2. 8 2 ( 1 H, m) ， 3. 06 (2 H, m) , 3. 2 3 (1 H， m) , 3. 39 (3H， s) , 3， 53 (2 H, m) , 6. 40 ( 1 H， m)

塩酸塩：収率 92 %、淡褐色結晶

[実施例 1 1 ]

4一（1一才クチルァミノ）一 5—ヒドロキシー 2, 6 , 6—トリメチルー 2— シクロヘプテン一 1一オンの塩酸塩

収率 1 5 %、無色結晶、融点 1 14〜： I 1 8

^-NMR (CDC 1 a, p pm) : 0. 87 (3 H, t . l i k e) , 1. 0 8 ( 3 H, s ) ， 1. 1 4 (3 H， s) ， 1. 2〜： I . 5 ( 1 0 H, m) , 1. 9 0 (3 H， b r s) , 1. 90 (2 H, m, o v e r l a p p i n g) , 2. 4 2 ( 1 H, d, J = 1 3 H z) , 2. 48 ( 1 H, d, J = 1 3 H z) , 3. 05 (1 H， b r m) , 3. 22 ( 1 H, b rm) ， 3. 50 (1 H, t, J = 1 0 H z) ， 4. 1 4 (1 H, b r) ， 4. 6 1 (1 H, d， J = 1 OH z) , 6. 66 (1 H， b r s) , 9. 2 5 (1 H， b r) , 9. 45 (1 H, b r)

[実施例 1 2 ] 5—ヒドロキシ一 4一（tert-プチルァミノ）一2， 6， 6—トリメチルー 2—シクロヘプテン一 1一オン

収率 26 %、無色結晶、融点 1 03— 1 05で

^!H-NMR (CDC 1 3 , p pm) : 0. 99 (3 H， s) ， 1. 1 5 (3H， s) , 1. 8 4 (9H, s) ， 1. 82 (3 H, t , J = 2 H z) , 2. 3 4 (1 H, d， J = 1 2 H z ) ， 2. 55 (1 H, d , J = 1 2 Η ζ ) ， 2. 8 2 (1 Η， d， J = 9 Η ζ) , 3. 35 (1 Η， m) , 6. 36 (1 Η， m)

塩酸塩：収率 74 %、無色結晶

[実施例 1 3 ]

4ージェチルアミノー 5—ヒドロキシー 2 6， 6—トリメチル一 2—シクロへプテン一 1一オン

収率 48 %、無色板状結晶、融点 7 1〜 7 1. 5

'H-NMR (CDC 1 3 , p pm) : 0. 98 (3 H, s) ， 1. 1 1 ( 6 H, t , J = 7 H z) , 1. 1 7 (3H， s ) , 1. 84 (3 H, t , J =2 H z) ， 2. 3 4 ( 1 H, d, J = 1 2 H z ) , 2. 4 8 ( 1 H， d, J = 1 2 H z ) , 2. 60 (2 H, b r ) , 3. 1 2 (1 H, d, J = 9 H z) , 3. 44 ( 1 H， dm, J = 9 H z) , 5. 09 (1 H, s) ， 6. 43 (1 H， m)

塩酸塩：収率 98 %、無色結晶、融点 1 86. 5〜： I 87. 5V (分解）

[実施例 14 ]

4ージ（1 —ブロピルァミノ）一 5—ヒドロキシー 2, 6 6— トリメチルー 2 —シクロへブテン一 1一オンの塩酸塩

収率 44%、無色結晶、融点 1 80〜： 1 8 1. 5で（分解）

Ή-NMR (CDC 1 3, p pm) ： 1. 02 (3 H, t J = 7 Η ζ) ， 1. 05 (3 H, t , J = 7 Η ζ) , 1. 1 4 (3 Η, s) ， 1 2 0 (3 H， s ) , 1. 9 5 ( 3 Η， b r s ) ， 1. 9〜2. 3 ( Η, m) 2. 4 6 ( 2 Η， s) , 2. 8〜3. 0 (1 Η, m) , 3 1〜3. 5 (4 Η, m) , 4. 3 0 (1 Η, b r. d d, J = 6， 2 Η ζ) , 5 45 ( 1 Η, b r) ， 6. 42 ( 1 Η， b r s) ， 1 0. 7 ( 1 Η, b r)

[実施例 1 5]

5—ヒドロキシー 4一ピロリジノー 2 , 6， 6—トリメチル一 2—シクロへプテン一 1一オンの塩酸塩

収率 28%、無色結晶

'H-NMR (CDC 1 a, p pm) ： 1. 13 (3H, s) , 1. 16 ( 3 H, s ) ， 1. 9 5 (3H， t, J =2 Hz) , 2. 1 3〜 2. 2 9 (4 H， m) , 2. 4 6 ( 1 H， d, J = 1 2 H z ) , 2. 4 8 ( 1 H， d， J = 1 2 H z ) , 3. 04 ( 1 H, m) ， 3. 23 ( 1 H, m) , 3. 37 (1 H, d, J = 9 H z) , 3. 6 7 (2H， b r〉， 4. 00 (2H, m) ， 4. 38 (1 H, m) , 6. 28 (1 H, m) , 1 1. 21 (1 H, b r s)

[実施例 16 ]

5—ヒドロキシー 4ーピベリジノー 2 , 6 , 6—トリメチルー 2—シクロへプテンー 1一オンの塩酸塩

収率 52%、無色結晶、融点 218. 5〜2 1 9. 5で（分解）

'Η - NMR (CDsOD, p pm) : 1. 08 (3 H, s) ， 1. 0 9 (3H， s ) ， 1. 5 9〜 2. 0 7 (6 H， m) , 1. 93 (3H， t , J = 2 H z ) , 2. 3 5 ( 1 H， d, J = 1 2 H z ) , 2. 6 6 ( 1 H, d， J = 1 2 H z ) , 3. 1 9 ( 1 H， m) ， 3. 3 6 ( 2 H, m) ， 3. 42 (1 H, d , J = 9 H z) , 3. 58 (1 H, m) ， 4. 23 ( 1 H, m) ， 6. 84 (1 H， m)

ここで得られた塩酸塩を水に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、へキサンで抽出し、濃縮することにより遊離塩基を得た。無色針状結晶、融点 77. 5〜 79 。

[実施例 1 7] 4—へキサメチレンイミノー 5—ヒドロキシー 2， 6， 6—トリメチルー 2—シクロヘプテン一 1一オン

収率 71 %、無色針状結晶、融点 82. 5〜 83. 5で

Ή-NMR (CDC 1 a, p pm) : 0. 98 (3H, s) ， 1. 1 7 (3H， s) ， 1. 5〜1. 9 (8H, b r) . 1, 85 (3H， t， J = 2 H z) , 2.

34 (1 H， d， J = 12Hz) ， 2. 46 (1 H， d, J = 12 H z) , 2. 4 〜3. 0 (4 H, b r) ， 3. 14 ( 1 H, d, J = 9 H z) , 3. 25 ( 1 H， m) ， 5. 07 ( 1 H, s) ， 6. 39 ( 1 H, m)

塩酸塩：収率 92. 4 %、無色結晶、融点 209〜 2 13 （分解）

[実施例 18 ] 5ーヒドロキシー 4一モルホリノー 2， 6, 6—トリメチルー 2—シクロへブテンー 1一才ン

収率 66%、無色結晶、融点 139— 140

'Η - NMR (CDC 13 , p pm) : 0. 99 (3H, s) , 1. 1 8 (3H, s ) , 1. 88 (3 H， t , J = 2 H z) , 2. 3 5 ( 1 H, d， J = 1 2 H z) ， 2. 4 8 ( 1 H, d, J = 1 2H z) , 2. 6 1 (2H, m) ， 2. 75 (2 H, m) , 3. 2 2 (2 H, m) , 3. 76 (4 H, m) , 4. 8 1 ( 1 H, s) ， 6. 43 (1 H， m)

塩酸塩：収率 87%、無色粉末、融点 2 13〜2 16 （分解）

[実施例 1 9]

4一（2—メチルビペリジノ）一 5—ヒドロキシー 2， 6, 6—トリメチル一2 一シクロへブテンー 1一才ンの塩酸塩

収率 37 %、無色結晶、融点 183〜 186で（分解）

[実施例 20 ]

4— （3—メチルビペリジノ）一 5—ヒドロキシ一 2, 6, 6—トリメチルー 2 ーシクロヘプテン一 1一オンの塩酸塩

収率 57 %、無色結晶、融点 197. 5〜 201で（分解）

[実施例 2 1 ]

4 - (4ーメチルビペリジノ）一 5—ヒドロキシー 2， 6， 6—トリメチルー 2 —シクロヘプテン一 1一オンの塩酸塩

収率 47%、無色結晶、融点 232〜236 （分解）

[実施例 22 ]

5—ヒドロキシー 4一（4ーメチルビペラジノ）一 2， 6 , 6—トリメチルー 2 ーシクロへブテン一 1一オン

収率 43%、無色結晶塩酸塩：収率 98%、無色粉末、融点 229. 5〜23 1. 5で（発泡分解） 1 H-NMR (CD₃OD, p pm) : 1. 09 (3 H， s) ， 1. 1 0 (3 H, s ) , 1. 9 5 (3 H, t， J = 2 H z) ， 2. 3 7 ( 1 H, d, J = 1 2 H z) ， 2. 6 5 ( 1 H， d, J = 1 2 H z ) , 3. 02 (3H， s) , 3. 48 ( 1 H， d， J = 9H z ) , 3. 56〜 3. 8 5 (8 H, b r) ， 4. 44 (1

H, m) , 6. 82 (1 H, m)

[実施例 23 ]

4一（4ーヒドロキシピペリジノ）一 5—ヒドロキシー 2, 6， 6—トリメチル一 2—シクロへブテン一 1一オン

収率 57%、無色油状物

'H— NMR (CDC 1 a, p pm) ： 0. 98 (3H， s) ， 1. 17 ( 3 H, s ) ， 1. 5 0〜： I. 7 8 (4 h, m) , 1. 86 ( 3 H, t， J = 2 H z ) ,

I. 93〜 2. 00 (2H, m) , 2. 29〜 2. 49 (3H， m) ， 2. 60〜 2. 90 (3 H, m) , 2. 2 3 (2H, m) ， 3. 12 ( 1 H, b r s) , 4. 92 (1 H, b r s) , 6. 4 1 (1 H, b r s)

塩酸塩：収率 74%、無色結晶、融点 2 1 5. 5〜 222 (分解）

[実施例 24 ]

4一（4一エトキシカルボ二ルビペリジノ）一 5—ヒドロキシー 2, 6， 6—トリメチルー 2—シクロヘプテン一 1一オン

収率 65%、無色油状物

塩酸塩：収率 85%、無色結晶、融点 120〜 128で（分解）

^-NMR (CDaOD, p pm) : 1. 08 (3 H, s) , 1. 1 0 (3H， s ) ， 1. 3 0 (3H， t , J =7 Hz) , 1. 8 0〜： I . 94 ( 1 H, m) ， 2. 3 6 ( 1 H, d, J = 1 2 H z ) , 2. 6 6 ( 1 H， d, J = 1 2 H z ) , 3. 25〜 3. 50 (4H， m) , 4. 19 (2 H， q， J = 7 H z) , 4. 3 1 (1 H， m) ， 6. 84 (1 H, b r s)

[実施例 25 ]

4一（4一カルボキシピペリジノ）一 5—ヒドロキシ一 2, 6， 6—トリメチル一 2—シクロヘプテン一 1一オン

実施例 24で得られた 4一（4一エトキシカルボ二ルビペリジノ）一 5—ヒドロキシー 2, 6 , 6—トリメチルー 2—シクロへブテン一 1一オン（0. 6 8 g、 2. 1ミリモル）を酢酸（5m 1 ) に溶解し， 6規定塩酸（2m l ) を加えて 80 でで 90分加温した。これを濃縮乾固し、酢酸ェチルで洗浄して無色結晶の 4一 (4一カルボキシピペリジノ）ー5—ヒドロキシー 2, 6， 6—トリメチルー 2— シクロへブテン一 1—オンの塩酸塩を 0. 56 g (80. 296) 得た。無色結晶、融点 232〜 233. 5で（分解）。

'Η -画 R (CDaOD, p pm) ： 1. 08 (3 H, s) ， 1. 1 0 (3H， s ) , 1. 8 0〜： I. 94 ( 1 H, m) , 1. 94 (3H， b r) ， 2. 1 5〜

2. 34 (3 H， m) , 2. 3 6 (1 H， d， J = 12 H z) , 2. 66 ( 1 H， d, J = 1 2 H z) , 2. 75 (1 H， m) , 3. 20〜 3. 45 (4 H, m) ,

3. 67 (1 H, m) , 4. 29 (1 H， m) ， 6. 83 (1 H， b r s)

[実施例 26 ]

4— (1， 4 -ジォキサ一 8—ァザ一スピロ [5. 4] デカン一 8—ィル）一5 ーヒドロキシ一 2, 6， 6—トリメチル一 2—シクロヘプテン一 1一オン

収率 58%、無色結晶、融点 167. 5〜： 168. 5で

Ή-NMR (CDC 1 3, p pm) : 0. 98 (3H， s) ， 1. 1 7 ( 3 H, s) ， 1. 58 ( 1 H. s) ， 1. 79 (4H, m) ， 1. 8 5 (3 H, m) , 2. 3 3 ( 1 H, d, J = 1 2 Hz) ， 2. 4 7 ( 1 H， d， J = 1 2 H z ) , 2. 64 (2 H, m) , 2. 8 1 (2H， b r) ， 3. 2 1 (1 H, d， J =9H z) ， 3. 2 6 ( 1 H， m) , 3. 98 (4 H, s ) , 4. 9 1 ( 1 H, b r s) , 6. 44 (1 H, m)

塩酸塩：収率 82 %、無色結晶、融点 220〜 223で（分解）

[実施例 27 ]

4一（4一才キソピペリジノ）一 5—ヒドロキシー 2， 6， 6—トリメチルー 2 ーシクロへブテン一 1一オン

実施例 26で得られた 4一（ 1, 4ージォキサー 8—ァザースピロ [4. 5] デカン一 8—ィル）一 5—ヒドロキシー 2， 6, 6—トリメチルー 2—シクロへプテンー 1 -オン（1 g、 3. 24 ミリモル）のエタノール（5m l ) 溶液に 6規定塩酸（2m l ) を加え、 75でで 4時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加えて 1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水溶液を酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。酢酸ェチル溶液を濃縮して得られた粗製物をベンゼン一へキサンの混合溶媒から再結晶して無色結晶の 4一（4一才キソピペリジノ）一 5— ヒドロキシー 2, 6, 6—トリメチルー 2—シクロヘプテン一 1一オンを 0 , 53 g (60. 9%) 得た。

JH-NMR (CDC I ₃, p p m) ： 1. 02 (3H, s) , 1. 20 (3H, s) ， 1. 5 7 (1 H, s) ， 1. 86 (3 H, m) , 2. 38 ( 1 H, d , J = 1 2 H z) , 2. 42〜 2. 6 0 (5H, m) , 2. 87 (2H， m) ， 3. 08 (2 H， m) ， 2. 2 8 (1 H, d, J = 9 H z ) , 3. 44 (1 H， m) , 4.

63 (1 H， s) ， 6. 32 (1 H， m)

この遊離塩基を実施例 1に準じて塩化水素と処理して無色結晶の塩酸塩を 0. 4

7 g (78%) 得た。

[実施例 28] 5-ヒドロキシー 4 - (N—メチルベンジルァミノ）一2， 6， 6—トリメチルー 2—シクロへブテン一 1一オン

実施例 1で得られた 4一べンジルアミノー 5—ヒドロキシー 2， 6, 6— トリメチルー 2—シクロヘプテン一 1一オン（5. 86 g , 2 1. 5ミリモル）をギ酸 (30m l ) に溶解し、ホルマリン（3 0m l ) を加えて 90 で 3時間加温した。反応液を濃縮し、 1 %水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした。この水溶液をベンゼンで抽出し、水洗後、無水炭酸カリウムで乾燥した。ベンゼン溶液を澳縮し、得られた残渣をへキサン一酢酸ェチル（9 : 1) を溶雜液とするシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーに付して、粗製物 2. 9 5 を得、これをへキサンから再結晶して無色結晶の 5—ヒドロキシー 4一（N—メチルベンジルァミノ）一 2, 6， 6—トリメチルー 2—シクロへブテン一 1—オンを 2. 3 9 g (39 %) 得た。融点 78. 5〜80で。

一 NMR (CDC 13, p pm) ： 0. 81 (3 H, s) , 1. 16 (3H， s) , 1. 8 9 (3 H， t , J = 2 H z) , 2. 2 9 ( 1 H， d, J = 1 2 H z) ， 2. 3 3 (3H， s) , 2. 38 ( 1 H, d, J = 12 H z) , 3. 23

(1 H, d, J = 9 H z) , 3. 35 ( l H， m) ， 3. 65 ( 1 H, m) , 3. 8 3 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 4. 94 ( 1 H， s ) ， 6. 4 8 ( 1 H， m) ， 7. 25〜7. 39 (5H， m)

[実施例 29 ]

5—ヒドロキシ一 4ーピベリジノー 2 , 6， 6—トリメチルー 2 -シクロへブテンー 1—オンメチルォキシム

実施例 16で得られた 5—ヒドロキシー 4—ピベリジノー 2， 6， 6—トリメチルー 2—シクロヘプテン一 1一オン（3 g、 12. 5ミリモル）のメタノール（3 0m 1 ) 溶液にメトキシアミン塩酸塩（ 1. 57 g、 18. 8ミリモル）及びピリジン（3. 0 g) を加えて室温で攪拌しながら、徐々に 5 5でまで加温し、同温度で 5時間提拌後、室温で一夜放置した。反応液を水中に注ぎ、 10 %水酸化ナトリゥム水溶液（20m l ) を加えてアル力リ性とした。水溶液をベンゼンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ベンゼン溶液を減圧濃縮し、粗結晶の 5—ヒド口キシー 4ーピベリジノー 2 , 6, 6— トリメチルー 2—シクロヘプテン一 1一才ンメチルォキシムを 3. 49 gを得た。

'H-NMR (CDC 13, p pm) : 0. 95 (3H， s) ， 1. 32 ( 3 H, s ) , 1. 2 0〜； I . 6 5 ( 7 H, b r) ， 1. 8 1 ( 1 H， d , J = 1 2 H z) ， 1. 9 3 (3H, m) , 2. 45 (2 H, b r ) , 2. 64 (2 H, m) ， 1. 92 (1 H, d, J = 12 H z) , 3. 08 (1 H， m) ， 3. 1 9 ( 1 H, d, J = 9 H z) , 3. 83 (3H， s ) ， 5. 14 (1 H, b r s) ， 5. 84 (1 H, b r s)

得られた遊離塩基の粗結晶を実施例 1に準じて塩化水素で処理して塩酸塩を 3. 65 g (93%) 得た。融点 250〜 257 。

実施例 29に準じて実施例 3 0、 31の化合物を得た。また実施例 30の化合物をァセチル化して実施例 32の化合物を得た。

[実施例 30]

5—ヒドロキシー 4ーピペリジノー 2 , 6， 6— トリメチルー 2—シクロヘプテン一 1一オンォキシム

塩酸塩：収率 96 %、無色粉末、融点 237〜 242 （分解）

遊離塩基：無色結晶

^XH -N R (CD C 13 , p p m) : 0. 98 (3 H， s ) ， 1. 1 8 ( 3 H， s ) ， 1. 2 0〜； L . 7 0 ( 7 H， b r) ， 1. 83 ( 1 H， d, J = 1 3 H z) ， 1. 9 2 (3H, m) , 2. 46 (2H， b r) ， 2. 66 (2H， m) ， 2. 03 (1 H, d, J = 13 H z) , 3. 10 ( 1 H, m) ， 3. 20 ( 1 H， d, J = 9 H z) , 5. 15 ( 1 H, b r s) ， 5. 88 (1 H, b r s) ， 8. 03 (1 H， b r s)

[実施例 3 1 ]

5—ヒドロキシー 4一ピロリジノー 2, 6, 6—トリメチルー 2—シクロへブテン一 1一オンォキシム

塩酸塩：収率 84 %、無色結晶、融点 24 1〜 242で（分解）

'H-NMR (CDsOD, p pm) : 1. 03 (3 H, s) ， 1. 0 7 (3H, s) ， 1. 7 9 (1 H， d， J = 1 3 H z) , 1. 99 (3H， b r) , 2. 0〜

2. 2 (4 H, m) , 3. 1 8 ( 1 H, d, J = 1 3H z ) ， 3. 1 5〜 3. 2 3 ( 1 H, m) , 3. 3 5 (1 H, d， J = 1 0 H z ) ， 3. 3 6〜 3. 4 5 (2 H, m) ， 3. 53〜 3. 62 (1 H， m) ， 3. 3 1 ( 1 H, b r d, J = 1 0 H z) , 5. 77 (1 H, b r)

[実施例 32 ]

5—ァセトキシー 4ーピベリジノー 2， 6， 6—トリメチルー 2—シクロへプテンー 1一オンァセトキシム

塩酸塩：収率 93 %、無色結晶

遊離塩基：無色油状物】H— NMR (CDC 13 , p pm) ： 1. 02 (6 H, s) ， 1. 1 5〜： L. 62 (6H， b r) ， 2. 0 3 (3 H， m) , 2. 10 (3H， s) , 2. 2 2 (3

H， s) , 2. 39 ( 1 H， d, J = 1 4 H z) , 2. 4 4 (2H, m) ， 2. 5

8 (2H， m) , 2. 77 (1 H, d， J = 12 Hz) ， 3. 31 (1 H， m) , 4. 83 (1 H, d， J =9Hz) , 5. 01 (1 H, b r s)

[実施例 33] 4—ベンジルァミノ一 5—メトキシー 2， 6， 6—トリメチル一

2—シクロヘプテン一 1一オン

第 1工程

実施例 1で得られた 4一べンジルアミノー 5—ヒドロキシ一 2， 6， 6—トリメチルー 2—シクロヘプテン一 1一オン（ 1 7. 3 g、 63. 4ミリモル）をテトラヒドロフラン（100m l ) に溶解し、トリェチルァミン（1 9. 2 g、 1 90ミリモル）を加え、氷冷下、攪拌しながら無水酢酸（ 12. 9 g、 1 27ミリモル）を滴下した。反応液を 50でで 3時間加温後、氷水（30 0m l ) 中に注いだ。 3 0分後に水溶液をベンゼンで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ベンゼンを留去し、得られた残渣を酡酸ェチルとへキサンの混合溶媒から結晶化して無色結晶の 4一（N—ァセチルベンジルァミノ）一 5—ヒドロキシ一 2， 6, 6 — トリメチルー 2—シクロヘプテン一 1一オンを 19. 0 g (95%) 得た。

第 2工程

第 1工程で得られた 4— (N—ァセチルベンジルァミノ）一 5—ヒドロキシー 2， 6， 6— トリメチルー 2—シクロヘプテン一 1一オン（19. 0 g、 6 0. 3 ミリモル）を実施例 2 9に準じて処理し、無色油状の 4一（N—ァセチルペンジルァミノ）一 5—ヒドロキシー 2 , 6， 6—トリメチル一 2—シクロヘプテン一 1— オンメチルォキシムを 14. 5 g (70%) 得た。

第 3工程

第 2工程で得られた 4— (N—ァセチルベンジルァミノ）一 5—ヒドロキシー 2, 6, 6— トリメチルー 2—シクロヘプテン一 1一オンメチルォキシム（9. 5 g、 27. 6ミリモル）のテトラヒドロフラン（40m l ) 溶液に氷冷下、 55 %水素化ナトリウム（3. 6 g) を少量ずつ加えた。次いで、ヨウ化メチル（7. 8 g、 55. 2ミリモル）を加えて 30分挽拌した後、室温に戻して更に 1時間攪拌した。反応液を酢酸（1m l ) を含む冷水 (1 00m l ) に注ぎ、ベンゼンで抽出した。ベンゼン溶液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ベンゼンを留去し、得られた残渣をベンゼン一酢酸ェチル（9 ： 1) を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、無色油状の 4一（N—ァセチルベンジルアミノ）一 5—メトキシー 2, 6， 6—トリメチルー 2—シクロヘプテン一 1一オンメチルォキシムを 8. 51 g (86%) 得た。

第 4工程

第 3工程で得られた 4— (N—ァセチルベンジルァミノ）一 5—メトキシー 2， 6， 6—トリメチルー 2—シクロヘプテン一 1一オンメチルォキシム（8. 5 g， 2 3. 7ミリモル）のエタノール（4 Om 1 ) 溶液にピルビン酸（4. 18 g, 47. 4 ミリモル）と 6規定塩酸（40m l ) を加えて 75 で 4時間加熱した。反応液を濃縮し、得られた残渣をメタノール（50m l ) に溶解し、氷冷下攪拌しながら 1 0%水酸化ナトリゥム水溶液で中和した。これに水（ 1 00m l ) を加えてベンゼンで抽出し、ベンゼン溶液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ベンゼンを留去し、得られた残渣をベンゼン一酢酸ェチル（1 9 : 1) を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、無色油状の 4一ベンジルァミノー 5—メトキシー 2, 6, 6—トリメチルー 2—シクロヘプテン一 1一オンを 4. 72 g (69%) 得た。

- NMR (CDC 1 a, p pm) ： 0. 90 (3 H, s) , 1. 12 ( 3 H, s ) ， 1. 84 ( 3 H, t， J = 2 H z ) , 2. 2 5 ( 1 H， d, J = 1 2 H z) , 2. 5 1 ( 1 H, d， J = 1 2 H z ) , 2. 83 ( 1 H， d， J = 9 H z) ， 3. 5 2 (3H， s) ， 3. 50〜 3. 56 ( l H， m) ， 3. 78 ( 1 H， d, J = 14 H z ) , 4. 05 (1 H， d， J = 14 Hz) ， 6. 6 1 ( 1 H， m) , 7. 30 (5 H, m)

[実施例 34] 5—メトキシ一4一フエニルアミノー 2， 6， 6—トリメチルー 2ーシクロヘプテン一 1 -オン

第 1工程

実施例 5で得られた 5—ヒドロキシー 4一フエニルアミノー 2, 6， 6— トリメチル一 2—シクロヘプテン一 1一オン（ 13. 7 g) を実施例 33第 1工程に準じて処理し、ベンゼンとへキサンの混合溶媒から結晶化して無色結晶の 5—ァセトキシー 4一フエニルァミノ一 2 , 6， 6—トリメチルー 2—シクロヘプテン一 1一才ンを 14. 6 g (92%) 得た。

- NMR (CDC 13, p pm) : 1. 03 (3 H, s) , 1. 1 5 ( 3 H, s) , 1. 7 8 (3 H, s) , 1. 86 (3H, t， J = 2 Hz) ， 2. 4 7 (1 H, d， J = 12 H z ) , 2. 72 (1 H， d, J = 12 H z) , 3. 7〜 4. 1 (1 H, b r s) , 4. 45 ( 1 H, m) , 4. 73 (1 H, d, J = 9 H z) , 6. 42 (1 H， m) ， 6. 6 1 (2H， m) , 6. 74 (1 H， m) ， 7. 18 (2 H, m)

第 2工程

5—ァセトキシー 4一フエニルァミノ一 2， 6， 6—トリメチルー 2—シクロへプテン一 1一オンメチルォキシム

第 1工程で得られた 5—ァセトキシー 4一フエニルアミノー 2, 6, 6— トリメチルー 2—シクロへブテン一 1一オン（4. 0 g) を実施例 29に準じて処理し、無色結晶性の 5—ァセトキシー 4一フエニルァミノ一 2, 6， 6—トリメチルー 2 ーシクロヘプテン一 1一オンメチルォキシムを 3. 27 g (75%) 得た。

'Η - NMR (CDC 13, p pm) ： 0. 97 (3H, s ) , 1. 14 (3H， s) ， 1. 7 2 (3 H, s) , 1. 92 (3H， t , J = 2 Hz) , 2. 04 (1 H, d， J = 13 H z ) , 3. 08 (1 H， d， J = 13 H z) , 3. 7〜4. 0 (1 H， b r s) , 3. 90 (3H， s) ， 4. 36 (l H， m) ， 4. 6 9 (1 H， d, J = 9 H z) , 5. 7 7 (1 H, m) , 6. 58 (2H， m) ， 6. 69

( 1 H, m) ， 7. 1 5 (2 H, m)

第 3工程

5—メトキシ一 4一（N—ァセチルフエニルァミノ）一 2， 6， 6—トリメチル — 2—シクロへブテン一 1—オンメチルォキシム

第 2工程で得られた 5—ァセトキシ一 4一フエニルアミノー 2， 6， 6—トリメチルー 2—シクロへブテン一 1一オンメチルォキシム（3. 27 g) を実施例 3 3の第 3工程に準じて処理し、無色油状の 5—メトキシー 4— (N—ァセチルフエニルァミノ）一 2, 6， 6—トリメチル一2—シクロヘプテン一 1一オンメチルォキシムを 2. 1 1 g (62%) 得た。

Ή-NMR (CDC 1 a, p pm) : 0. 88 (3H， s) ， 1. 1 1 (3H， s ) ， 1. 8 0 ( 1 H, d, J = 1 3H z ) , 1. 85 (3H， s) , 1. 92 (3 H， t, J =2 H z) , 2. 82 ( 1 H， d， J = 1 3 H z) , 3. 5 1 (3 H， s) ， 3. 64 ( 1 H， d， J = 9 H z) , 3. 86 (3H， s) , 4. 04

( 1 H, m) , 6. 07 (1 H， d) ， 7. 30 (5 H, m)

第 4工程

5—メトキシー 4一フエニルアミノー 2， 6, 6—トリメチルー 2—シクロヘプテン一 1一オン

第 3工程で得られた 5—メトキシー 4一（N—ァセチルフエニルァミノ）一 2， 6， 6—トリメチルー 2—シクロへブテン一 1一オンメチルォキシム（1. 66 g) を実施例 34の第 4工程に準じて処理し、無色油状の 5—メトキシー 4一フエニルアミノー 2， 6, 6—トリメチルー 2—シクロヘプテン一 1一オンを 0. 68 g (52%) 得た。

- NMR (CDC 1 a, p pm) ： 1. 01 (3 H, s) , 1. 1 5 (3H， s ) ， 1. 84 ( 3 H, t， J = 2 H z ) , 2. 38 ( 1 H， d， J = 1 2 H z ) , 2. 7 1 ( 1 H， d, J = 1 2 H z ) , 3. 02 ( 1 H， d, J = 9 H z ) , 3. 6 0 (3H， s) , 4. 07 ( 1 H. m) . 6. 56 (1 H, m) . 6. 73 (2H, m) ， 6. 84 (1 H, m) , 7. 25 (2 H, m)

[実施例 35]

( + ) —および（一）一 5—ヒドロキシ一4—ピペリジノ一 2， 6, 6—トリメチル一 2—シクロへブテン一 1一オン

実施例 16で得られた 5—ヒドロキシー 4ーピベリジノー 2, 6， 6—トリメチルー 2—シクロヘプテン一 1—オン（5. 0 g、 20ミリモル）のエタノール溶液 (2 0m l ) に（一）ージベンゾィル酒石酸（3. 76 g 1 0ミリモル）のエタノール溶液（20m l ) を加えて得られた結晶を濾取し、メタノール（30m l ) に溶解した。これを濃縮後、エタノールから再結晶してジベンゾィル酒石酸塩を 3. 3 g得た。これを水に溶解し、 10 %水酸化ナトリウム水溶液を加えてアル力リ性とし、水溶液をへキサンで抽出した。へキサン溶液を濃縮して得られた残渣をへキサンから結晶化して無色針状結晶の（+ ) — 5—ヒドロキシ一 4ーピペリジノ一 2， 6， 6—トリメチル一2—シクロヘプテン一 1—オンを 1. 6 g (3 2%) 得た。 [α] 。： + 1 1 9。（c = 1. 00, エタノール）。融点 69〜 70で。塩酸塩：無色結晶、融点 22 7〜 228で（分解）。

初めの結晶母液を港縮し、 1 0%水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性としてへキサンで抽出した。へキサン溶液を濃縮して得られた残渣をエタノール（2 0m l ) に溶解し、（+) —ジベンゾィル酒石酸（3. 1 5 g、 8. 4ミリモル）のエタノール溶液（2 0m 1 ) を加えた。以下、上記に準じ処理して（一） — 5— ヒドロキシー 4ーピベリジノー 2, 6, 6—トリメチルー 2—シクロヘプテン一 1 —オンを 1. 5 g ( 30 %) 得た。 [a] o ：— 1 1 9° ( c = 1. 00，エタノール）。融点 7 1〜 2 。塩酸塩：無色結晶、融点 226〜 22 8で (分解) 。

Claims

請求の範囲

1 . 一般式

w

R²,

(式中、 R ¹及び R ²はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していても良い炭素数 1から 1 0のアルキル基又は環上に水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、ニト口基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基若しくはハロゲン原子を有していても良いフエ二ル基を表すか、 R R ²及び窒素原子が一緒になつて含窒素飽和複素環基を表し、 R ³は水素原子、低級アルキル基又は低級脂肪族ァシル基を表し、 Wはォキソ基、ォキシム基又はォキシムエーテル基を表す。）で示される 4一アミノー 5—ォキシ一 2， 6 , 6—トリメチルー 2—シクロヘプテン化合物、その薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

2 . R ¹及びノ又は R ²のアルキル基が低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、低級ジアルキルアミノ基又は環上に水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基若しくはハロゲン原子を有していても良いフエニル基で置換された炭素数 1から 1 0のアルキル基である請求の範囲第 1項記載の化合物、その薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

3 . 含窒素飽和複素環基が環上に低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ォキソ基若しくはそのァセタール基を有していても良いピロリジン、ピぺリジン、ホモピぺリジン、ピぺラジン、ホモピペラジン、モルホリンである請求の範囲第 1項記載の化合物、その薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

4 . 5—ヒドロキシー 4—ピベリジノー 2， 6 , 6—トリメチル一 2—シクロへプテン一 1一才ンである請求の範囲第 1項又は第 3項記載の化合物、その薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

5 . —般式

(式中、 R ¹及び R ²はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していても良い炭素数 1から 1 0のアルキル基又は環上に水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、ニト口基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基若しくはハロゲン原子を有していても良いフエ二ル基を表すか、 R R ²及び窒素原子が一緒になつて含窒素飽和複素環基を表し、 R ³は水素原子、低級アルキル基又は低級脂肪族ァシル基を表し、 Wはォキソ基、ォキシム基又はォキシムエーテル基を表す。）で示される 4 - アミノー 5—ォキシ一 2， 6， 6—トリメチルー 2 -シクロヘプテン化合物、その薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。

6 . 高血圧症、末梢動脈閉塞症又は気管支喘息治療剤である請求の範囲第 5項記載の医薬組成物。