WO2004060400A1

WO2004060400A1 - 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬

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Publication number: WO2004060400A1
Application number: PCT/JP2004/000002
Authority: WO
Inventors: Hiroyuki Nawa; Makoto Mizuno
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2003-01-06
Filing date: 2004-01-05
Publication date: 2004-07-22
Anticipated expiration: 2005-07-06
Also published as: US20060167026A1; JPWO2004060400A1

Abstract

本発明は、精神病、統合失調症、認知機能障害の予防及び／又は治療薬に有用な薬物を提供することを目的とする。解決手段として、上皮成長因子受容体の活性阻害剤を精神病、統合失調症、認知機能障害の治療剤として提供する。

Description

明細書

上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬技術分野

本発明は、精神病の治療に有用な新規抗精神病薬に関するさらに詳しくは、上皮成長因子受容体の活性阻害剤を統合失調症の予防または治療薬としての使用または上皮成長因子受容体の活性阻害剤を認知機能障害の予防または治療薬としての使用に関する。背景技術

統合失調症はかって精神分裂病とよばれ、人口の 0. 7- 1. 0 ¾ の人に発症し、日本でも数十万人に及ぶ長期入院患者を生み出している極めて重大な慢性の精神疾串でめる。本疾患の主な症状は、妄想、幻覚、幻聴といつた性症状に加えて、知覚異常といつた認知障害や、引きこちりや鬱症状といつた陰性症状に至るまで、多用な精神的異常を伴うものである。現在のところ、その発症原因の解明はおろか、生物学的な病態さえはっさりしていない。

統合失調症は青年期から壮年期にかけて知覚 ·思考 · •感情 · 行動面に特徴的な症状で発病し、多くは I 性に経過し、社会適応にさまざまな困難を生じる精神障である。その 3 ¾E 状については、陽性症状 (幻覚、妄想、減弱思考、緊張症状、奇異な行動など）と、陰性症状（感情の平板化、意欲低下、社会的引さもりなど）、認知機能障害（作業記憶障害、言語障害注思欠陥）の分類があり、各患者において多様な形態をとる社的には、本疾患の病態の特殊性から早期発見、治療社復帰活動、再発予防といった一貫した包括的治療体系の確 1Lが望まれているが、多くの場合、根治治療はなかなか難しいのが現状とされている。

これまでは、統合失調症の陽性症状を改善する治療薬として、神経伝物質ドパミンと拮抗する薬物が有用だとされてい o 古 < より第一選択薬として用いられてきた八口ペリド一ルゃク Π プロマジンなどの定型抗精神病薬は、強力なドパミン D 2受容体遮断作用により、統合失調症の陽性症状の改善効果をみる。しカゝし、これらの薬物は陰性症状や認知障害に対してはごく限られた効果しか発揮できない。また、多

< は年余にわたるこれらの薬物の長期投与が不可欠であり、パ一キンソン症状、ァカシジァ、ジスキネジァ等に代表される錐体外路症状とよばれる副作用が問題視されるとが非特許文献 1 で報告されている。

近年では. , 比較的上記錐体外路症状を起こしに < いクロザピンゃリスペリドンなどの非定型抗精神病薬と呼ばれるドパ

—

ンゃセ口トニン両者に拮抗する一群の統合失調症治療薬が開発されている（非特許文献 2 )。非定型抗精神病薬は陰性症状の改善にも有効とされるが、クロザピンではハ、ヽ顆粒球症などの重大な副作用の危険性もある。また、リスぺ U ンも高用量では定型抗精神病薬と同様の錐体外路症状などの副作用を生じる。

このように統合失調症の多様な病態改善を目指し、上 3し t 療薬を含め、現在、フエノチアジン系化合物、チォキサンチン系化合物、プチ口フエノン系化合物、ベンズァ系化合物が複数開発され、患者に適用されている。これらの多くの抗 fe ネ甲病架も、根治治療に結びつく症例は限られていた。このため、神経伝達物質であるドパミンゃセロ卜ンとの拮抗を標的としない新規の統合失調症治療薬が待ち望まれていた。これまで上皮成長因子（ E G F ) は、細胞の増殖、とくにガン細胞の増殖に関与すること力ゝら、多くの上皮成長因子の受容体結 a阻害剤、上皮成長因子の受容体の U ン酸化酵素活性阻害剤上皮成長因子の中和剤が開発され抗がん剤としての医薬開発が行われてきた（非特許文献 3 )。一方脳内の成長因子や栄養因子などの正常の脳発達つかさどる因子の過剰作用が、統合失調症の ¾の病やその発症に直接関わるといつた知見は少なく、最近本発明者らがいくかの因子について統合失調症との関与を §正明し、非特許文献 4 において報告している。またそれらの因子を統合失調症の診断等に利用することについて特許出願を行つた（特許文献 1 )。

実際、本発明者らの先行研究では統合失調症患者の脳内では上皮成長因子の夕ンパク質含が低下し逆にその受容体の発現量が上昇していることが判明している (非特許文献 5 )。なかでも上皮成長因子の受容体はヒ卜での認知機能で重要な機能をするといわれる脳部位、前頭前野や線条体での発現上昇が特に蘋著であた複数の夕ンパク質のひとつであつたこれらの事実は統合失の何だかの病態に上皮成長因子の受容体の活性変化が関与している可能性を示唆するのである。しかしながら、これらの事実は上皮成長因子の受容体が統合失 RJS ¾Eの予防または治療薬の標的であることを証明したものではな < また上皮成長因子の受容体の活性阻剤が精神病の予防または治療薬となることを証明したものでちない。発現変動した夕ンパク質は上皮成長因子の受容体ひとつではないこと夕ンパク質の発現変動は病気の発病の結果として生じる可能性 fcあること病気の原因だとしても予防または治療薬の的としては十分な効果を生じない可能性あること、病気の直接の原因や結果としてではなく変動する可能性もあるからである。

統合失調症の原因は未だ不明であるが退伝と環境因子に影響をうけて発症する多ネ隶な神病の一群であると一般的には考えられている。特に最近のヒ卜全ゲノム領域と本疾患の連鎖解析より、染色体 6 P 2 2 8 p 2 1 ― 2 2 2 2 q 1

2 一 1 3 などを含め複数のナとの連鎖することが報告されていて、統合失調症と複数の遺伝子との関係が示唆されている（非特許文献 6 )

上皮成長因子の遺伝子座 q 2 5 ― 2 7 も統合失調症との候補連鎖関連領域ではあるが、これらの遺伝子座にくらべ相関性は低いとされている (非特許文献 7 )。

最近、もっとも注目されている仮設は、統合失調症の脳発達障害仮説である。上記複数の遺伝子の障害や、ウィルス感染ゃ周産障害による環境の影響によりヒトの脳発達が傷害された結果、認知脳機能がおかしくなるというものである。実際、動物モデルでは、インフルエンザウイルス（非特許文献 8 ) や細菌の毒素の母体注射（非特許文献 9 ) や、インターロイキン 1 (特許文献 2 ) や白血病阻止因子（ L I F ) (特許文献 3 )、上皮成長因子（特許文献 1 ) の新生仔暴露により、脳の発達が障されるとともにそのこども動物の認知行動が成長にともなて徐々に障害されることも判明している。

でィンフルェンザゥィルス等は脳の発達を障害させるために投与しているものであるまた、れらの因子は母体注射や新生仔暴露で一時的なものであり認知機能障害の発症のために、その後継続して当該因子等を投与する必要はない。すなわち上記動物モデルにより、当該因子等が統合失調症の原因あるいは治療夕一ゲットであることは何ら示唆されなかった。

これらの事実は、複数の遺伝性要因に加えてれら複数の母子環境もその後の脳機能障害を誘発しうるとを実証している。このように、ヒトでの統合失調症を含む口心知障害には複数の原因、リスク、影響が関与しており、決して 1 因子、

1 要因で決定されるものではない。

統合失調症に対して、上皮成長因子の受容体の阻口剤が有効に働くかはこの特許における本発明者らの発見まで明らかでなく、上皮成長因子の活性阻害剤及び上皮成長因子受容体の活性阻害剤の精神疾患への治療適用例は報告されていない

(非特許文献 1 )

Casey D. E. et al. ； J. Clinical Psychiatry 58 p 55-62 ( 1997) (非特許文献 2 )

Kapur S. et al. ； Am. J. Psychiatry 153 p466-476 (1996)

(非特許文献 3 )

Fry, D. W. ； Anti- Cancer Drug Design 15 p3- 16, (2000)

(非特許文献 4 ) .

Nawa H, et al. ； Mol Psychiatry 5 p594-603 (2000)

(非特許文献 5 )

Futamura T, et al. ； Mol Psychiatry 7 p673-682 (2002)

(非特許文献 6 )

Berry N e t a 1. ； J Psychiatry Neurosc i 28 (6) p415-429 (2003)

(非特許文献 7 )

Paunio T et al. ； Hum Mol Genet 10 p3037-3048 (2001)

(非特許文献 8 ) Shi L， et al. ； J Neurosci 23 (1) p297-302 (2003)

(非特許文献 9 )

Bor re 11 J, e t al. ； Neuropsyc opharmaco logy 26 (2) p204-215 (2002)

(特許文献 1 )

特願 2000-309042

(特許文献 2 )

特願 2001-52546

(特許文献 3 )

特願 2002-382835 発明の開示

本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、統合失調症等のモデル動物において、上皮成長因子受容体の活性阻害薬が統合失調症等の症状を改善することを明らかにした。

すなわち本発明は、 ( 1 ) 上皮成因子受容体の活性阻害剤を有効成分として含有する精神病の予防及び Z又は治療薬、 ( 2 ) 上皮成長因子受容体の活性阻害が上皮成長因子受容体と上皮成長因子の TO 口阻害である ( 1 ) に記載の予防及びノ又は治療薬、（ 3 )上皮成長因子受容体の活性阻害剤を有効成分として含有する統合失調症の予防及び又は治療薬、（ 4 ) 上皮成長因子受容体の活性阻害が上皮成長因子受容体と上皮成長因子の結合阻害である（ 3 ) に記載の予防及び/又は治療薬、（ 5 )上皮成長因子受容体の活性阻害剤を有効成分として含有する認知機能障害の予防及び/又は治療薬、（ 6 )上皮成長因子受容体の活性阻害が上皮成長因子受容体と上皮成長因子の結合阻害である（ 5 )に記載の予防及び Z又は治療薬、 ( 7 ) 一般式（ I )

[式中、 n は 1 、 2 又は 3 であり、かつ R ²はそれぞれ無関係に、八口ゲノ、トリフルォロメチル又は（ 1 〜 4 C ) ァルキルであ Ό ； R ³は（ 1 〜 4 C ) アルコキシであり；かつ R ¹はジ - - [ 〜 4 C )アルキル]アミノー（ 2 〜 4 C ) ァルコキシ、ピ口リジン一 1 一ィル一（ 2 〜 4 C ) アルキシ、ピぺ U ジノ一（ 2 〜 4 C ) アルコキシ、モルホ

U ノ一 ( 2 〜 4 C ) アルコキシ、ピぺラジン一 1 —ィル一 ( 2 4 C ) アルコキシ、 4 一（ 1 〜 4 C ) アルキルピぺラジン一 1 —ィル一（ 2 〜 4 C ) アルコキシ、イミダゾ一ル一 1 ―ィル一（ 2 〜 4 C ) アルコキシ、ジ一 [ ( 1

〜 4 C ) ァルキシ一（ 2 〜 4 C ) アルキル] アミノー

( 2 〜 4 C ) ァルコキシ、チアモルホリノ — （ 2〜 4 C ) ァルコキシ、 1 一ォキソチアモルホリノ — （ 2 〜 4 C ) ァルコキシ又は 1 , 1 ージォキソチアモルホリノー（ 2

4 C ) ァルコキシであり、かつ、この際、 N又は 0原子に接していない C Η ₂ (メチレン）基を有する前記の R ¹ 置換基のいずれかが場合により、前記の C H ₂ 基の上に、ヒドヽ口キシ換基を ¾する ] で示される上皮成長因子受容体の活性阻害作用を有するキナゾリン誘導体、その光学異性体、その薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（ 1 ) または（ 3 ) または（ 5 ) に記載の予防及び Z又は治療薬、

( 8 ) 一般式（ Π)

[式中、 mは、 1 、 2 または 3 であり；

各 R ¹ は、独立に、水素、ノヽ口、ヒドロキシ、ァミノ、ヒド口キシァミノ、力ルポキシ、（じ〗〜。アルコキシ力ルポ二ル、ニトロ、グァニジノ、ゥレイド、力ルバモイル、シァノ、トリフルォロメチル、（ R ⁶) ₂ N—カルポニルおよびフエニル一 W—アルキル { ここで、 Wは、単結合、 0、 Sおよび N H より選択される。 } より選択されるか；または、各 R ¹は、独立に、シァノ一（ C ,〜 C ₄) アルキルおよび R ⁹ { ここで R ^! は、 R ⁵、 R ⁵0、（ R ⁶) ₂N、 R ⁷C ( =〇）、 R ⁵〇 N H、 Aおよび R ⁵Yより選択され； R ⁵は（ C ! C ₄) アルキルであり

R ⁶は、水素、または、 R ⁵ が同一または異なる R ⁵であり

R ⁷ は、 , R ⁵ R ⁵ Oまたは ( R ⁶) ₂Nであり； Aは、ピぺ U ンノ ― モルホリノ、ピロリジノおよび 4 R ⁶— ピぺンン ―

1 -一ィル、イミダゾル - - 1 ィル、 4 ピリドン ― 1 ―ィル、力ルポキシ— （ C , C _λ) アルキル、フエノキシフェニル、フエニルスルファニル、 ( C ₂〜 C ₄) ーァルケニル、 ( R ⁶) ₂— Ν 力ルポ二ルー（ ^〜（：アルキルより選択され；および、 Υは、 S S 〇、 S 0₂より選択され； R ⁵ R ⁵ Oおよび（ R ⁶) ₂ Nのアルキル部分は、ノ、口または R ⁹ { ここで R ⁹は、上記定義した通りである。 } であり生成する基は、ノ '口または R ⁹ で任意に置換されているがただし窒素、酸素または硫黄原子およびもう 1 つのへテ π原子は同の炭素原子に結合することができず、さらにただし 3 個以下の " R ⁹" 単位が、 R ¹ を占めてもよいかまたは各

R ¹は、独立に、 R ⁵ スルホニルァミノ、フタルイ sドー ( C j C ₄) アルキルスルホニルァミノ、ベンズァド、ベンゼンスルホニルァミノ、 3 フエニルウレィド、 2 ーォキソピ

Πリジン 1 —ィル、 2 , 5 —ジォキソピ π U ンン _ 1 ィル、および、 R ¹⁽⁾— ( C ₂ C ₄) アル力ノィルァ S ノ { で R ¹⁰は、ノ、口、 R ⁶0 （ C ₂ C ₄) ーァルカノィルォキシ

R ⁷C ( = 0 )、および（ R ⁶) ₂Nより選択され； R ¹中の前記ベンズアミドまたはベンゼンスルホニルアミノまたはフエ二ルまたはフエノキシまたはァニリノまたはフエニルスルファニル置換基は、 1 個または 2個のハロゲン、（ C i C ₄) アルキル、シァノ、メタンスルホニルまたは（ C , C ₄) アルコキシ '置換基を任意に有してもよい。 } より選択されるか；または、それらが結合する炭素と合わさったいずれか 2つの R ¹ は、酸素、硫黄または窒素より選択される少なくとも 1 個または 2個のへテロ原子を含み、アルキル基およびアルコキシまたはアルキルアミノ基のアルキル部分が、直鎖であってもよく、または、少なくとも 3 個の炭素で構成される場合には、分岐鎖または環式であってもよい 5 〜 8 員環を含み； R ²は、水素、および、任意に置換された（ C t C e) アルキルより選択され； n は、 1 または 2 であり、各 R ³ は、独立に、水素、任意に置換された（ C i C s) アルキル、任意に置換されたァミノ、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロキシより選択され； R ⁴は、アジド、または、 R ¹¹—ェチニル { ここで、 R ¹¹ は、水素、任意に置換された（ C ,〜 C ₆) アルキルであり、置換基は、水素、ァミノ、ヒドロキシ、 R ⁵0、 R 5N Hおよび（ R ⁵) ₂Nより選択される。 } である。 } で示されるキナゾ )J ン導体、その光学異性体、その薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を有効成分とする（ 1 ) または（ 3 ) または ( 5 ) に記載の予防及び又は治療薬、

( 9 ) 一式 ( III)

{式中、 Xは Nまたは C Hであり； Yが C R ¹であって、 V が Nである力、；または Yが Nであって、 Vが C R ¹である力、；または Yが C R ¹であって、 Vが C R ²であるか；または Yが C R ²であって、 Vが C R ¹であり； R ¹は C H ₃ S 0₂ C H ₂ C H ₂ N H C H ₂— A r 基（ここで、 A r はフエニル、フラン、チォフェン、ピロ一ルおよびチアゾールから選択され、その各々は所望により 1 もしくは 2個のハロ、（ェ— ₄アルキルまたは C — ₄アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し； R ²は水素、ノ、口、ヒドロキシ、 C 丄 ₄アルキル、 C —

₄アルコキシ、 c ェ— ₄アルキルァミノおよびジ [ c ェ— ₄ァルキル] アミノからなる群から選択され； Uは R ³基で置換され、力つさらに所望により独立に選択される少なくとも 1 個の R ⁴基で置換 'されていてもよいフエニル、ピリジル、 3 H

―イミダゾリル、インドリリレ、イソインドリル、インド U ル、イソインドリニル、 1 H インダゾリル、 2 ， 3 —ンヒロー 1 H ィンダゾリル、 1 H べンズイミダゾリル、 2

3 —ジヒドロ一 1 H ベンズイミダゾリリレまたは 1 H—ベンゾトリァゾリル基を表し； R ³はベンジル、ノ、口一、ジ八 Π およびトリ八口ベンジル、ベンゾィル、ピリジルメチル、ピリジルメトキシ、フエノキシ、ベンジルォキシ、ノ、口、ンハローおよびトリノ\口べンジルォキシならびにベンゼンスルホニルからなる群から選択されるカゝ；または R ³はト U 八口メチルベンジルまたはトリ八ロメチルベンジルォキシを表すか；または R ³は下式の基を表し；

(一般式 IV)

(式中、 R ⁵は各々独立にハロゲン、 C i— ₄アルキルおよび C — ₄アルコキシから選択され；かつ、 n は 0〜 3 である） R ⁴ は各々独立にヒドロキシ、ノヽロゲン、 C i _ ₄ アルキル、 C ₂ — ₄アルケニル、 C ₂ — ₄アルキニル、 — 4アルコキシ、ミノ、 C — ₄アルキルミノ、ジ [ c i— ₄ アルキル] ノ、 — ₄アルキルチオ、。；^ 4アルキルスルフィニル、 C _ ₄アルキルスルホニル、 c — ₄アルキル力ルポニル、カルポキシ、力ルバモイル、 C ェ — ₄アルコキシ力ルポニル、 C _ ₄アルカノィルァミノ、 N— ( (：ェ— ₄アルキル）力ルバモイル、 N， N— ジ（ C ュ — ₄ アルキル）カルノ、モイル、シァノ、ニトロおよびトリフルォロメチルである }、（ただし、下記化合物：（ 1 —ベンジル— 1 H—インダゾ一ル一 5 —ィル）—（ 6 一（ 5 - (( 2 一メタンスルホ二ルーェチルアミノ）ーメチル）一フラン一 2 —ィル）一ピリド [ 3 , 4 - d ] ピリミジン一 4 一ィル）ーァミン；（ 4 一ベンジルォキシーフエ二ル）一（ 6 一 ( 5 - (( 2 一メタンスルホ二ルーェチルアミノ）一メチル）一フラン一 2 —ィル）一ピリド [ 3 , 4 - d ] ピリミジン一 4 —ィル）ーァミン；（ 1 —ベンジルー 1 H—インダゾール— 5 —ィル） ― （ 6 — （ 5 — （（ 2 — メタンスルホニル—ェチルァミノ）一メチル）一フラン一 2 —ィル）一キナゾリン一 4 一ィル）一ァミン；（ 1 一べンジルー 1 H—インダゾ一ル一 5 一ィル）一（ 7 — （ 5 — （（ 2 — メタンスルホ二ルーェチルァミノ）一メチル）一フラン一 2 —ィル）一キナゾリンー 4 — ィル）ーァミン；（ 1 一べンジル― 1 H一ィンダゾ一ルー 5 一ィル） ― ( 6 - ( 5 - (( 2 メ夕ンスルホニル ―ェチルァミノ）一メチル）一 1 ーメチル— ピ Π一ル ― 2 一ィル）一キナゾリン ― 4 ーィルーアミン；おびそれらの塩酸塩は除く。）で示される上皮成長因子受容体の活性阻口作用を有するキナゾリン口乃導体、その光学異性体、その薬学的に許容される ¾. 、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する ( 1 ) または（ 3 ) または ( 5 ) に PL %¾の予防及び/ 又は治療薬、

( 1 0 ) —般式（V)

[式中、 Xは一 D — E — Fでありそして Yは- SR⁴、 -OR⁴, - NHR³ または水素であるか、または Xは- SR⁴、 -OR⁴, -NHR³または水素でありそして Yは— D — E — Fであり； D は - NR2 -、 - 0 -、 - CHR2-、 - NR2- NH -、 - NR2- 0-、- CHR2- 0-、- CHR2- CH2-、- NH- CHR2-、 - 0 = CHR2、 -S- CHR2-であるか、または存在せず； E は- CO-、 -SO 2-、 - PO (0R2) -または- SO-であり； F は- CR1 = CHR5-、 - C≡ C- -または - CJU = OCHR5 であり；但し、 Eが- SO-または- S02-である場合、 D は- NH-CHR2-または- 0 = CHR2 ではなく； R¹は水素、ハロゲンまたは - C₆アルキルであり； R²、 R³および R⁴は独立して、水素、 C C₆ アルキル、一（CH₂) _n— N— ピベリジニル、一 (CH₂) _n— N — ピペラジニル、一（CH₂) _n— — ピペラジニル [N₄— ( (；厂 C₆)アルキル]、一 (CH₂) _n - N— ピロリジル、一（CH₂) _n 一 N— ピリジニル、一（CH₂) _n— N —イミダゾィル、 — （CH₂) _n 一イミダゾィル、 ― （CH₂) _n― N—モルホリノ、 ― （CH₂) _n— N - チオモルホリノ、一（CH₂) _n— N—へキサヒドロアゼピンまたは置換された U- C6 アルキルであり、ここで置換基は -0H、 - NH2、または - NA-B から選択され、 Aおよび B は独立して、水素、 C!- C₆アルキル、一（CH₂) _n0H、一（CH₂) _n — N— ピベリジニル、 _ (CH₂) _n— N— ピペラジニル、一（CH₂) _n— N！— ピペラジニル [ N ₄_ ( C C₆) アルキル]、一（CH₂) _n— N— ピロリジル、一（CH₂) _n― N— ピリジル、 ― (CH₂) _n—イミダゾィル、または一（CH₂) _n— N―イミダゾィルであり； V、 Vまたは Z³は独立して、水素、ノ、ロゲン、 C C₆ アルキル、 C₃- シクロアルキル、 C₆ アルコキシ、 C₃_C₈ シクロアルコキシ、ニトロ、 C!- C₆ ペルフルォロアルキル、ヒドロキシ、 C)- ァシルォキシ、 - NH₂、 ― N H (C】- C₆アルキル）、一 N ( - C₆アルキル） ₂、一 N H ( C₃-C₈シクロアルキル）、— N (C₃-C₈シクロアルキル） ₂、 t: ドロキシメチル、 - ァシル、シァノ、アジド、 C,- チォアルキル、 - c₆ スルフィエルアルキル、 c!- c₆ スルホニルアルキル、 c₃- c₈ チオシクロアルキル、 c₃- c₈ スルフィニルシク口アルキル、 c₃- c₈スルホニルシクロアルキル、メルカプト、 C!-C₆ アルコキシ力ルポニル、 c₃- c₈ シクロアルコキシ力ルポニル、 C₂- C₄ アルケニル、 -C₈シクロアルケニル、または C₂ - アルキニルであり； R⁵は水素、ハロゲン、 d- C₆ペルフルォロアルキル、 1, 1ージフルォロ（ - ）アルキル、 -(：₆ アルキル、一（CH₂) _n— N— ピベリジニル、一（CH₂) _n— N— ピペラジニル、一（CH₂) _n— ピペラジニル [ N₄— （C,- C₆)アルキル]、一 (CH₂) _n— N— ピロリジル、一（CH₂) _n— ピリジニル、 — （CH₂) _n— N—イミダゾィル、一（CH₂) _n — N〜モルホリノ、 — （CH₂) _n―、 N-チオモルホリノ、 -CH = CH2、 -CH = CH- (C1-C6)、 N—へキサヒドロアゼピン、 — （CH₂) _n- NH₂、 _ (CH₂) _n- NH ( - C₆ アルキル）、 ― (CH₂) _n— N (C】- C₆アルキル） ₂、 - 1 —ォキソ（ C C₆アルキル）、力ルポキシ、（（：）アルキルォキシカルボニル、 N— ( C C₆) アルキル力ルバモイル、フエニルまたは置換フエニルであり、ここで置換フエニルは Z¹ V、 Z³または単環式へテロァリ一ル基から独立して選択される 1 〜 3 個の置換基を有することができ、そしてそれぞれの C₆アルキル基は- 0H、 - NH₂または - NAB (ここで Aおよび B は前述の定義を有する）で置換されることができ； R⁶ は水素または - C₆ アルキルであり；そして n は 1 〜 4 、 p は 0 または 1 である ] で示される上皮成長因子受容体の活性阻害作用を有するキナゾリン誘導体、その光学異性体、その薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（ 1 ) または（ 3 ) または（ 5 ) に記載の予防及び Z又は治療薬、

( 1 1 ) 一般式（VI)

(CH₂)_n-X

/ [式中 Xは所望によ Ό 1 個またはそれ以上の灰素数 1 6 のァルキル基で置換されていてよい、灰素数 3 7 のシク Pァルキルあるいはピ U ン一ル環、ピリン一ル環またはフ X一ル環； <— でビ U ン一ル環、ピリジ一ルまたはフル環は、所により八ロゲン、炭乘数 1 6 のァルキル灰素数 2 6 のァルケレ、灰素数 2 6 のァルキ一ルァン、灰素数 1 6 のヒドロキシァルキル八 πメチル灰素数 2 7 のァルキシメチレ、灰素数 2 7 のァル力ノィル才キシメチル灰素数 1 6 のァルコキシ灰索数 1 6 のァルキルチォヒド、 Dキシ、トリフルォメチルシァノ一卜 □ 力ルポキシ灰系数 2 7 の力ルポァルキシ灰素数 2 7 の力ルポァルキル、フェノキシフェ一ルチォフエノキシ . , ベンゾィル、ベンジルァノ灰素数 1 6 のァルキルァミノ、炭素数 2 1 2 のジァルキルァミノ、フエ二ルァミノ、ベンジルァミノ、炭素数 1 6 のアルカノィルァ • ノ、炭素数 3 8 のアルケノィルァ三ミノ、灰素数 3 8 のァルキノィルァミノおよびべンゾィルァ ^ ノ

, からなる群から選択される置換基で置換、二置換または三置換されていてもよい； n は、 0 1 ； Yは、 - N H—、 - 0 -、

- S -または - N R - R は、炭素数 1 6 のアルキル； R R

2、 R ₃ , および R ₄は、各々独立して、水素、ハロゲン、灰索数 1 6 のアルキル、炭素数 2 6 のァルケニル、炭素数 2

6 のアルキニル、灰素数 2 6 のァルケニルォキシ、灰索数 2 6 のアルキ一ルォキシ、ヒドロキシメチル、ノ、口メチル、灰素数 1 6 のァルカノィルォキシ、炭素数 3 8 のァルケノィルォキシ、灰素数 3 8 のアルキノィルォキシ、灰素数 2 7 のアル力ノィルォキシメチル、炭素数 4 9 のァルケノィルォキシメチル、炭素数 4 〜 9 のアルキノィルォキシメチル、灰素数 2 〜 7 のアルコキシメチル、炭素数 1 〜 6 のアルコキン、灰系数 1 〜 6 のアルキルチオ、炭素数 1 〜 6 のアルキルスリレフィニル、炭素数 1 〜 6 のアルキルスルホ二ル、炭素数 1 〜 6 のアルキルスルホンアミド、炭素数 2 〜 6 のアルケ一ルスルホンアミド、炭素数 2 〜 6 のアルキニルスルホンァド、ヒド口キシ、トリフルォロメチル、シァノ、ニトロ、力ルポキシ、炭素数 2 〜 7 のカルポアルコキシ、炭素数 2 7 の力ルポアルキル、フエノキシ、フエニル、チォフエノキシ、ベンジル、ァミノ、ヒドロキシァミノ、炭素数

1 〜 4 のァルコキシァミノ、炭素数 1 〜 6 のアルキルァミノ、炭素数 2 〜 1 2 のジアルキルァミノ、炭素数 1 〜 4 のァミノアルキル、灰： Λ数乙 7 の Ν -アルキルアミノアルキル、炭素数 3 〜 1 4 の Ν , Ν -ジアルキルアミノアルキル、フエニルァ

5 ノ、ベンジルアミノ、

R₅-CONH(CH₂)_p- ^R5、_Q S— (C(R₆)₂)_{1— CONH(CH₂)_p-

V/-NH(CH₂)_p-

（^R

または ⁵⁾²V ₀厂O(

、CH₂ ²)_P ^p-

R 5 は、 , 炭素数 1 〜 6 のアルキル、所望により、 1個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいァルキル；フェ二ル、あるいは、所望により、 1 個またはそれ以上のハゲン原子、炭素数 1 〜 6 のアルコキシ基、トリフルォ Πメチル基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基または炭素数 1 〜 6 のァルキル基で置換されていてもよいフエニル；は、水素、灰素数 1〜 6のアルキルまたは炭素数 2〜 6 のァルケ二ル； ₇は、クロ口またはブロモ； R ₈は、水素、中- 灰索数 1 〜

6 のァルキル、炭素数 1〜 6 のァミノアルキル、灰索数 2〜

9 の Ν -アルキルアミノアルキル、炭素数 3 〜 1 2 の N ， N― ジァルキルアミノアルキル、炭素数 4 ~ 1 2 の Ν -シク Πァルキルアミノアルキル、炭素数 5〜 1 8 の N -シクロアルキル- N -アルキルアミノアルキル、炭素数 7〜 1 8 の N， N-ジシク口アルキルアミノアルキル、モルホリノ - N -アルキル（ここで、アルキル基は炭素数 1 6 )、ピペリジノ - N -アルキル（ここで、アルキル基は炭素数 1 6 ) N-アルキル-ピベリジノ - N-アルキル（ここで、各アルキル基は炭素数 1 6 )、炭素数

3 1 1 の - ァザシク Dアルキル- N -アルキル、炭素数 1 6 のヒ H Πキシァルキル、炭素数 2 8 のアルコキシアルキル、力ルポキシ、灰素数 1 6 のカルポアルコキシ、フエニル、灰素数 2 7 の力ルポアルキル、クロ口、フルォロまたはブ

□モ Z は、ァミノヒドロキシ、炭素数 1 6 のアルコキシ、アルキルアミノ（ここで、アルキル部分は炭素数 1

ジァルキルアミノ（ここで、各アルキル部分は炭素数 1 6 ) モルホリノ、ピペラジノ、 N -アルキルピペラジノ（ここでァルキル部分は炭素数 1 6 ) またはピロリジノ； m = 1 4

Q = 1 3 および p = 0 3 ；隣接する炭素原子上に位置する置換基 R R ₂ R ₃ または R ₄ のいずれかは、共に、二価の基 -0 - C (R ₈) ₂- O -であり得る ] (ただし、 Yが- N H -であ

Ό Rい R ₂ R ₃および R 4 が水素であり、かつ nが 0 のとき、 Xは 2 _メチルフエニルではない）で示される上皮成長因子受容体の活性阻害作用を有する化合物、その光学異性体その薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（ 1 ) または（ 3 ) または（ 5 ) に記載の予防及び又は治療薬、

( 1 2 )

[式中 Rl は水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基またはフェニルァミノ基等が好ましく、 R2 は水素、水酸基、二 □基または t-プチル基等が好ましレ ]で示されるシンナムァ - ド誘導体、その光学異性体、その薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を有効成分とする ( 1 ) または（ 3 ) または（ 5 ) に記載の予防及び Z又は治薬、 ( 1 3 ) 一般式（VIII)

( )

[式中 Rl は水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アミド基、アルキルアミド基、アルケンスルフィン基またはアルケンォキシァミノ基等が好ましく、 R2はハロゲンまたはァセチレン基等が好ましい]で示されるピリドピリミジン誘導体、その光学異性体、その薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を有効成分とする（ 1 )または（ 3 ) または（ 5 ) に記載の予防及び/又は治療薬、

( 1 4 ) 一般式（K)

[式中 R1及び R2はハロゲンが好ましい]で示されるチ口シン誘導体、その光学異性体、その薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を有効成分とする ( 1 ) または（ 3 ) または（ 5 ) に記載の予防及び Z又は治療薬、

( 1 5 ) 4 - ( 3 —クロロー 4 一フルォロア二 U ノ） - 7 - メ卜キシ 6 一 ( 3 —モルフォリノプロボキシ）キナゾ U ン、その光学異性体、その薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を有効成分とする（ ] L )または（ 3 ) または（ 5 ) に記載の予防及び又は治療薬、

( 1 6 ) { 4 - ( 3 —ブロモフエニル）ァニリノ } 一 6， 7 — ジァミノキナゾリンその光学異性体、その薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を有効成分とする（ 1 ) または（ 3 ) または（ 5 ) に記載の予防及び Z又は治療薬を提供する。

上記一般式で表される化合物は W096/ 33980、 W096/30347 , W099/ 35 146 , W097/ 38983 , W098/43960記載の方法により製造することができる。図面の簡単な説明

第 1 図

上皮成長因子を新生児期に投与したラットにおいてプレパルスインヒピションが低下することを示した。第 3 図の為の対照群。

符号の説明

白棒；健常コントロールラット（ 9 週齢）、点入り棒；認知行動異常ラッ卜（ 9週齢）、有意な変化。

第 2 図

上皮成長因子を新生児期に投与したラットにおいてプレパルスインヒピションが低下することを示した。第 4 図の為の対照群。

符号の説明

白棒；健常コントロールラット（ 9 週齢）、点入り棒；認知行動異常ラット（ 9 週齢）、有意な変化。

第 3 図上皮成長因子を新生児期に投与したラッ卜にのみで上皮成長因子受容体の活性阻害剤投与により、プレパルスインヒビションの低下が改善することを示した。

符号の説明

白棒；生理食塩水を投与した健常コントロールラッ卜、点入り棒；化合物 A投与した健常コント口一ルラット、網掛け棒；生理食塩水を投与した認知行動異常ラット、黒棒；化合物 Aを投与した認知行動異常ラット、 * ；有意な変化。

第 4 図上皮成長因子を新生児期に投与したラットにのみで上皮成長因子受容体の活性阻害剤投与により、驚愕プレパルスインヒピション異常が改善することを示した。

符号の説明

白棒；生理食塩水を投与した健常コント口一ルラット、点入り棒；化合物 B投与した健常コントロールラット、網掛け棒；生理食塩水を投与した認知行動異常ラッ卜、黒棒；化合物 B を投与した認知行動異常ラッ卜、 * ；有意な変化。

第 5 図

上皮成長因子を新生児期に投与したラットでラテントインヒピションの異常な強化が生じることを示した。コントロール動物での条件行動回避率のラテントインヒピション（上の図）。認知行動異常動物での条件行動回避率のラテントインヒピション（下の図）。

符号の説明

白丸；プレコンディショニングありの動物、黒丸；プレコンディショニングなしの動物、 * ；有意な変化。

第 6 図

上皮成長因子受容体の活性阻害剤投与による、プレコンデイショニングによるラテントインヒピション異常の改善効果を示した。コントロール動物での上皮成長因子受容体活性阻害剤化合物 Aの効果（上の図）。認知行動異常動物での上皮成長因子受容体活性阻害剤化合物 Aの効果（下の図）。

符号の説明白丸；生理食塩水投与された動物、黒丸；化合物 Aを投与された動物 □

第 7 図

上皮成長因子受容体の活性阻害剤投与による、プレコンァィショニングによるラテン卜インヒピション異常の改善効果を示した。 3 ン卜口一ル動物での上皮成長因子受容体活性阻中剤化合物 B の効果（上の図）及び認知行動異常動物での上皮成長因子受容体活性阻害剤化合物 Bの効果（下の図）。

符号の説明

丸；生理食塩水投与された動物、四角；化合物 B を投与された動物。

第 8 図

上皮成長因子受容体の活性阻害剤投与による、メタンフ X 夕ミン誘導性の運動量亢進に対する改善効果を示した。メ夕

ヽ

ンフエ夕ノ投与後 1 時間してからの 1 時間あたりの垂直動量（上の図）。 1 時間あたりの水平運動量（下の図）。

符号の説明

白丸；化合物 Aを投与されたコントロールラット、黒丸；化合物 Aを投与された認知行動異常ラット、 * ；有意な変化。第 9 図

P C P を新生児期に投与したラットにおいてプレパルスィンヒピションが低下することを示した。図 1 0 の為の薬物投与前の状況（対照群）。

符号の説明

白棒；健常コントロールラット（ 8 週齢）、黒棒；認知行動異常ラット（ 8 週齢）、 * ; 有意な変化。

第 1 0 図

P C P を新生児期に投与したラッ卜で上皮成長因子受容体の活性阻害剤投与により、 8 5 d Bでのプレパルスインヒビションの低下が改善することを示した

符号の説明

白棒；生理食塩水を投与した健常コン卜ロールラット、黒棒；化合物 A投与した健常ン卜ロールラッ卜ハ占、ヽ入り棒；生理食塩水を投与した。' /0行動里党ッ卜、チック棒；化合物 Aを投与した P C 统発性認知行動異常ラ V 、 *；有意な変化。発明を実施するための最 Rの台

形

上皮成長因子受容体の活性阻害剤は生理条件下で上皮成長因子受容体の活性を阻害する薬剤でる。例えば上皮成長因子受容体に結合することで U ガンドと受容体間の結合を阻害する中和抗体などのリガン F中和剤上皮成長因子の受容体結合に直接作用するリガン結合阻口剤、上皮成長因子受容体のチロシンキナーゼに対する酵素阻害剤などであるがそれらに限定されるものではない

上皮成長因子受容体のチ口シンキナゼ酵素阻害剤としてはアルファシァノ 3 ― ンヒド Πキシシンナド化合物

( alpha-cyano- (3, 4-dihydroxy -cinnamic acid) の秀導体力 s 知られている。これらの物質は上皮成長因子受容体とリガンドの結合を阻害する、もしくはチロシンキナーゼ活性を阻害することで上皮成長因子の活性を阻害すると考えられている

( Ben-Bassat H, et al. ； Curr Pharm Des. 6 :p933-942 (2000) ) 上皮成長因子の受容体活性阻害剤としては 4 一フエニルァミノキナゾリン（ duinazol ine) の誘導体が知られている。近年、肺がんの抗がん剤として 2 0 0 2 年日本で認可されて注目されているゲフィニチブもこのキナゾリン誘導体である

(Fry, D. W. Ant i-Cancer Drug Des ign 15 ; p.3- 16, (2000) ) ₀ そのほかには、天然のプロモチロシン誘導体である（ +) ァエロプイシニン一 1 (aeroplysinin-1) (Rodriguez-Nieto S, et al. ； FASEB J. 16 : ? 261 -263 (2002) )や A T P類縁体である 4 一 [ ( 3 _ フエニル）ァミノ ] ピリドピリミジン誘導体 ( Smai 11 J. B. , et al. ; J. Med. Chem. 42; pl 803 ( 1999) ) があり、これらの物質も上皮成長因子受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害することで上皮成長因子の活性を阻害すると考えられている。

上記のキナゾリン誘導体、シンナミド誘導体、チロシン誘導体、ピリドピリミジン誘導体を含め、特に好適な上皮成長因子受容体の活性阻害剤の具体例としては次の化合物およびその修飾化合物、またその製薬学的に許容される酸付加塩類が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。

[ ( 3 ， 4 ージヒドロキシフエニル）メチレン]一プロパンジニトリル（Gazit et al.， Science 242; p933 ( 1988) ), ( E ) — 2 —シァノ一 3 — ( 3 , 4 —ジヒドロキシフエニル） — 2 —プロべナミド（Yaish et al.， Sc i ence 242； p933 ( 1988) )、 ( E ) — 2 —シァノ一 3 — （ 3 ， 4 —ジヒドロキシフエニル）一 2 —プロペンチォアミド（Yaish et al. , Science 242； p 933 (1988) )、 ( E ) 一 2 —シァノー 3 — { 3 , 4 —ジヒドロキシフエ二ルー N — （フエニルメチル） } 一 2 — プロペナミド (Gazit et al. , J. Med. Chem. 34; pl 896 ( 1991) )、 ( E ) 一 2 —シァノ一 3 — ( 3 ， 4 ージヒドロキシフエニル）一 N— フエ二ルー 2 —プロペナミド（Gazit et al. , J. Med. Chem. 34; p 1896 (1991) )、 ( E ) 一 2 —シァノー 3 — ( 3 ， 4 —ジヒドロキシフエニル）一 N — ( 3 — フエニルプロピル）一 2 一プロペナミド（ Gazit et al. , J. Med. Chem. 34: 1896 (1991) )、 ( E ) 一 2 — シァノー 3 — （ 3 ， 4 ージヒドロキシフエニル）一 N — ( 3 — フエニルブチル） — 2 — プロべナミド（Gazit et al. , J. Med. Chem. 34; pl 896 ( 1991 ) )、 ( E ) 一 2 — シァノー 3 — ( 3 ， 4 ージヒドロキシフエニル）一 N 一（ 1 一フエニルェチル）一 2 一プロペナミド（Gazit et al. , J. Med. Chem. 34; pl 896 (1991) )、 ( E ) ― ( R ) 一 2 — シァノ一 3 — ( 3 , 4 — ジヒドロキシフエニル）一 N— ( 1 — フェニルェチル）一 2 — プロペナミド（ Gazit et al. , J. Med. Chem. 34; pl 896 (1991) )、 N - ( 3 — クロ口フエニル） - 6 , 7 — ジメ卜キシー 4 —キナゾリン（Levitzki and Gazit, Science 267 ; pl 783 (1995) )、 4 — ( 3 — プロモア二リノ）一 6 ， 7 — ジメトキシキナゾリン（Fry et al Science 265； pl 093 ( 1994) )、 4 — ( 3 — クロロー 4 — フルォロア二リノ） — 7 — メトキシ一 6 — （ 3 —モルフォリノプロボキシ）キナゾリン ( Gibson, K. H. e t al. ； B ioorganic Med. Chem. Lett. 7; p 2723 (1997) )、 { 4 - ( 3 — プロモフエ二ル）ァニリノ } 一 6 ， 7 — ジァミノキナゾリン（Rewcas tie, G. W. et al. J. Med. Chem. 39; p918 (1996) )、 { 8 - ( 3 —ブロモフエニル）アミノ } 一 3 — メチル一 3 Hイミダゾ [ 4 , 5 ガンマ ] ーキナゾリン（Rewcastle, G. W. et al. J. Med. Chem. 39; p918 ( 1996) )、 { 8 — （ 3 — ブロモフエニル）アミノ } 一 1 H—ィミダゾ [ 4 , 5 ガンマ ] 一キナゾリン（Rewcas t le, G. W. et al. J. Med. Chem. 39; p 918 (1996) )、 { 4 - ( 3 — ブロモフエ二ル）アミノ } 一 6 , 7 — ジェトキシキナゾリン（Bridges, A. J. et al. J. Med. Chem. 39; p 267 ( 1996) )、 { 4 - ( 3 — プロモフエ二ル）アミノ } 一 6 —ァクリリレアミドキナゾリン（ F ry, D. W. et al. , Pro Nat 1. Acad. Sci. USA 95 ; pl 2022 (1998) )、 { 4 - ( 3 — ブロモフエニル）アミノ } 一 6 — プロピオニルアミドキナゾリン（Fry, D. W. et al. , Proc. Nat 1. Acad. Sci. USA 95; pl 2022 (1998) ) 、 ( + ) ァエロプリシニン ( (+ ) -Aeroplys inin-1) C9H9Br2N03 (Koulman, A. et al. J. Nat. Prod. 59; p 591 (1996) )、 4 一 [( 3 —ブロモフエニル）ァミノ ] ― { 6 — メチルァミノ一ピリド } [ 4， 5 - e] ピリミジン（Cunnick, J. M. et al. J. Biol. Chem. 273, pl4468 (1998) )、 4 - [( 3 — クロ口フエニル）ァミノ ] 一 { 5 、 6 — ジメチル一パイロロ [3, 4— e] } ピリミジン（ Traxler, P. M. et al. , J. Med. Chem 39; p2285 ( 1996) )、 4 一 [( 3 — ブロモフエニル）ァミノ ] 一 { 6 — クロ口プロぺォニルーピリド } [ 4 ， 5 — e] ピリミジン（ Smaill、 J. B. et al. , J. Med. Chem. 43 : p 3199 (2000) )、 4 — [( 3 — ブロモフエニル）ァミノ ] 一 { 6 —エチレンスルフィノ一ピリド } [ 4 , 5 — e] ピリミジン（ Smai i 1、 J. B. e t al. , J. Med. Chem. 43: p3199 (2000) )、アルファシァノ一べ一夕ハイド口キシーベータメチルー N— （ 2 , 5 — ジブロモフエニル）プロペンアミド (Ma aj an, S. , et al. J. Biol. Chem. 274; p 9587 (2000) ) ,

15 —アミノー { ( N— 2 ， 5 — ジヒドロキシベンジル）一 N

' _ 2 — ヒドロキシベンジル } サリサイリック酸； L a v e n d u s i n A ( Hu, D. E. and Fan, T. P. , Br. J.

Pharmacol. 114; p262 (1995) )。

上皮成長因子受容体の活性阻害剤が精神疾患の治療に有効であるかを証明するためには、精神疾患の動物モデルに上記化合物を投与することにより、当該モデルの精神疾患症状が改善されることを示せば良い。 - 精神疾患統合失調症 /認知障害の動物モデルとしては例えば丁ィゾシルピン（ ΜΚ -801) 誘発運動亢進モデル、アポモルヒネ発プレパルスィンヒビシヨン異吊モデルがあるがこれらに限定されるわけではない。ディゾシルピン（MK- 801) 発動九迪モデルにおいては精神疾串症状として運動量の進がめられるの動物に上皮成長因子受容体の活性阻害剤を投与することにり、運動量の進が抑制されれば、上皮成長因子受容体の活性阻害剤が精神疾患の治療において有効でめることを示すとが出来る。

上皮成長因子受容体の活性阻害剤を精神病の予防 · 治療剤として使用する場合、常套手段に従つて製剤化し、経 □的または非経 □的に投与するとができる。例えば、錠剤力プセル剤ェリキシル剤マィク口力プセル剤 ι 性溶液懸濁液剤などとすることができるこのよにして■ί られる製剤は安全で低毒性であるので例えば、ヒ卜または血動物 (例えば、マウス、ラッなど ) に対して投与するとができる該化合物またはその塩の投与量は例えば経 P投与する場該化合物の 1 回投与虽は投与対象対象疾などによつて異なるが、一般的に成人 (体重 6 0 k g として ) においては、一日につき該化合物を約 0. 1 1 0 0 0 m g 好ましくは約 1 . 0 5 0 0 m g、より好ましくは約 5 0 2 0 0 m g投与する。非経口的に投与する場合は、該化合物の 1 回投与量は投与対象、対象疾患などによっても異なるが、例えば、注射剤の形で通常成人（ 6 0 k g として）に投与する場合、一日につき該化合物を約 0 . 0 1 3 0 O m g程度、好ましくは約 0 . 1 2 0 O m g程度、より好ましくは約 0 . 1 1 0 m g程度を静脈注射により投与するのが好都合である。他の動物の場合も、 6 O k g 当たりに換算した量を投与することがでさる

本発明の治療薬を経口的に投与する代わりに直接脳内に投与する事も可能である。脳内直接投与では上皮成長因子受容体の活性阻ま剤の作用が脳内に限局されるためれまでの抗癌治療でみられたような全身性の副作用は回避でぎるとともに脳血液関門の通過能を考慮せずに投薬治療が実施できる脳内への直接投与には、ニポンプを用いた脳室内投与や脳脊髄液中への注射等が用いられるたとえば人の脳重を換算して上皮成長因子受容体親和性 K i = 2 5 P M を有する { 4 ( 3 一ブロモフ二ル）ァニ V ノ } ― 6 7

―ジァノキすゾ U ン ( P D 1 5 3 0 •3 5 ) の場ムには 1 曰あた 0 5 m g以上の投与が望ましい実施例

以下に本発明を実施例で具体的に説明するが、れはその代表例を示すものであって、本発明はこの実施例に限定されるものではない。

実施例 1

特願 2000- 3 09042 記載の方法にしたがって、上皮成長因子を新生児ラッ卜の皮下投与することで、統合失調症患 ¾ に見られるのと同じ認知行動異常を呈する動物を作製した。のモデル動物を用い、統合失調症患者ででも共通に測定できるテス卜で各種認知行動能力を評価した（椎木康之、林本敏彦分子精神医学 1 ; ρ 3 6 9 — 3 9 9 ( 2 0 0 1 ) )

この上皮成長因子投与モデル動物は測定することができるいくつかの特徴を示す、たとえばプレパルスィンヒビシ 3 ンで検查できるゲーティングの異常、ソーシャルイン夕ラクションテスト等で検査できる社会性行動の低下、ラテン卜ィンヒピションテストで検査できる記憶固執性の変化、ヮーキングメモリーの低下である（ Futamura, T. et al. , Soc. Neurosc i. Abstr. 32; セッション 291. 1( 2 0 0 2 )、 Sotoyama, H. , et al. , Soc. Neurosci. Abstr. 32；セッション 496. 20 ( 2 0 0 2 ))。

この認知行動異常動物を用いて、上皮成長因子受容体の活性阻害剤がこれらの認知行動異常性を改善に役立つかどうかを明らかにするため、以下の実験を行った。

(実験 1 ) プレパルスインヒピション異常の上皮成長因子受容体の活性阻害剤投与による改善効果

SD ラット（日本 SLC) を使用した。組み替え上皮成長因子 (ヒゲ夕醤油社）及びコントロールとしてのチトクローム - C ( S i gma 社製）を生理食塩水に溶解させて用いた。ラットに生後 2 日目より 1 日おきに計 5 回（生後 10 日まで），頸部に体重 lg 当たり 1 . 7 5 マイクログラムの上記試薬を皮下投与した。

生後 3 週より小動物驚愕反応測定装置（ San Diego Instruments)にて驚愕反応強度およびプレパルスィンヒビシヨンを測定した。驚愕反応を誘発する感覚刺激として，音刺激（ 1 2 0 d B) を用い，プレパルス刺激として環境騒音（バックグラウンドノイズ）レベルより 5、 1 0 または 1 5 デシベル高い音圧の刺激（ 7 5 、 8 0 、 8 5 d B) を用いた。その 100 ミリセコンド後に，音圧が 120 デシベルのパルス刺激を与えた。 120 dB単独の時の驚愕反応とプレパルスを組み合わせた時の反応比をプレパルスインヒピション（ P P I ) とした。この PP I は統合失調症患者で低下することが知られている ( Geyer, M. A. et a 1. P sychop armaco 1 ogy (Ber 1) , 156: Pll7- 154 (2001) ) o 測定した生後 8 週について、上皮成長因子投与群は AN0VA検定で P P I の低下（P〈0.05 N= 5 ) を示した（第 1 図、第 2 図）。

上皮成長因子もしくはチロクローム c (コントロール）の乳幼児投与が施された SD ラット（日本 SLC) 生後 5 6 — 6 6 日齢を使用した。 { 4 一（ 3 —ブロモフエニル）ァニリノ）一

6 , 7 -ジァノキナゾリン（以下化合物 Aと略記する）及び 4 一（ 3 一ク □ Π一 4 一フルォロアニリノ ) ― 7 -メ卜キシ一 6 — ( 3 ―モルフォリノプロボキシ）キナゾ U ン (以下化合物 B と略記する ) は D M S Oに溶解し生理水で 1

0倍に希釈して用いた。コントロールには 1ロ]濃度の D M S O の生理食塩水溶液を使用した。

麻酔をかけたラッ卜の頭蓋骨のブレダマから 0 . 3 m m刖方、 1 . 2 m m側方に歯科用ドリルで穴をあけ深さ 4 . 5 m mの置に 2 8 ゲ一ジのカニューレを埋め込み、歯科用セメント等を用いて固定した。力二ュ一レの顺にブラスチックチューブを /|¾し、浸透圧ポンプ（ 2 5 0 マィク口 U ッ夕一容量（Alzet モデル 2 0 0 2 , Alza社製； 14 日間持続投与）に連結させ、そのポンプを、ラッ卜の背中の皮下に挿入した。なお、浸透圧ポンプに、あらかじめ化合物 Aもしくは化合物 B ( 1 ミリグラム/ m 1 ) または、同濃度の D M S O溶液で充填しておいた。頭皮を縫合後、手術用クリップで留めて外科手術からの回復を待った。

投与開始後 7 日に小動物驚愕反応測定装置（ San Diego Instruments)にて 8 5 d Bのプレパルス音の条件でプレパルスインヒピションを測定した。その結果、上皮成長因子受容体の活性阻害剤である化合物 A及び化合物 B を脳室内に投与した認知行動異常動物群では、溶媒のみ投与した動物群に比ベ、プレパルスインヒピションの低下が有意に改善し（化合物 A ; P = 0. 011、 N = 5、化合物 B ； P = 0. 032 , N = 5)、コントロール動物のプレパルスィンヒピションの程度と有意な差が見られなくなった（化合物 A ； P = 0. 87、 N = 5、化合物 B ； P = 0. 54、

N = 5) (第 3 図、第 4 図）。なお、健常コント Π一ルフッ卜への化合物 Α及び化合物 Βの投薬はプレパルスィンヒビシヨンに影響を与えなかった。この結果は、統合失調症などの精神病に見られるプレパルスインヒピションに代表される知覚ゲート反応の障害の改善れら上皮成長因子受容体の活性阻害剤が有効であることを示している。

実施例 2

(実験 2 ) ラテントインヒピション異常の上皮成長因子受容体の活性阻害剤投与による改善効果

実施例 1 の記載の方法で、ラットに上皮成長因子を投与して認知行動異常を呈するモデル動物を得た。テスト時（ 6 — 8 週齢）のラットに 2方向条件回避行動装置（室町機械）を使って、「 8 0 d B の音、および光の点滅を条件刺激とし、電気ショック（ 0. 6 mA、 10秒）非条件刺激としてラットに、隣の部屋に移動するという課題を学習させた。連続してこの課題を 1 0 — 5 0秒間隔（ランダム）に 10 回の 6 セッション（計 6 0 回）繰り返し、条件刺激に対するその正解反応率を持つて学習能力を判定した。

実施例 1 記載の認知行動異常ラットは、この学習課題そのものでは正常な学習能力を示した（第 5 図上；黒丸）。これは文献 ( Fu t amura, T. e t al. , Soc. Neurosc i. Abs t r. 32; セッシヨン 291. 1 ( 2 0 0 2 ))及び文献（Sotoyama, H. , et al. , Soc. Neurosci. Abstr. 32; セッション 496. 20 ( 2 0 0 2 )) で報告の通りである。

しかし、あらかじめこのテスト学習課題の前に、電気ショックを与えない条件で、コントロールラットに条件刺激である音と光を与えておくと（プレコンディショニング）、その後に実施した条件回避行動の学習が阻害された（第 5 図上；白丸）。これが前学習により後の認知学習が阻害される効果、いわゆるラテントインヒピションである（ Russig H. et al. Neuropsychopharmacology 26: p765-777 (2002) )。

一方、このプレコンディショニングを、実施例 1 記載の認知行動異常ラットに実施した場合、コントロール動物に比べより強く、類似の新規課題に対する条件回避行動の学習が阻害され、この認知行動異常ラットでは第 2 セッション以降で 2 5 %を上回る強い条件回避率の低下が生じた（第 5 図下；白丸）。一般にこれは動物の病的な固執性に由来すると考えられる。このような固執性は幻覚誘発剤であるコカインなどでも弓 Iき起こされる（Murphy, C. A. et al. Be av Pharmacol. 12: P13-23 (2001) )。

上皮成長因子受容体の活性阻害剤化合物 A及び化合物 B を実施例 1 記載の認知行動異常ラット、もしくは健常コント口一ルラッ卜に実施例 1 にある方法で投薬した。健常コント口一ルラッ卜、実施例 1 記載の認知行動異常ラッ卜、ともに条件回避行動の学習が改善された（第 6 図、第 7 図）。特に、条件回避行動の学習におけるラテントインヒピションが強くかかっていたこの認知行動異常ラットにおいて、上皮成長因子受容体の活性阻害剤の効果はより顕著であり（第 6 図下黒丸、第 7 図下黒四角）、正常コントロールの学習能に匹敵するレべルに改善していた（第 6 図上白丸、第 7 図上白四角）。

結果、化合物 A及び化合物 Bの投薬により、当初認知行動異常ラッ卜で見られたラテントインヒピション異常な増強が改善されることが判明した（化合物 A ； P = 0. 0 1 8、 N = 5、化合物 B ； P = 0. 0 4 K N = 5 ) (第 6 図、第 7 図）。この結果は、統合失調症などの精神病患者に見られるような認知学習障害の改善に、上皮成長因子受容体の活性阻害剤が有効であることを示している。

実施例 3

(実験 3 ) メタンフェタミン誘発運動量亢進に対する上皮成長因子受容体の活性阻害剤投与による改善効果

実施例 1 記載の方法で、新生児ラットに上皮成長因子を投与して認知行動異常を呈するモデル動物を得た。投与終了後約 6 週間後に、この認知行動異常ラットと健常コントロールラットに覚せい剤であるメタンフェタミン（ 2 m g /K g体重）を 5 日間、毎日連続投与し、覚せい剤精神病状態を再現した。メタンフェタミン投与後 1 時間の時点で、ドーパミン機能と関連性のあるといわれる運動量テストを 1 日、 3 日、 5 日目に行い、メタンフェタミンの薬効を評価した。新規環境の約 5

0 c m四方の箱にラットをいれた後、その運動量を 6 0 分間ビデオテープとそれに連動した行動量解析システム（メッドァソシェ一ッ社）を用い、総垂直運動量（第 8 図上）と総水平運動量（第 8 図下）を数値化した。

実施例 1 に記載の方法で上皮成長因子受容体の活性阻害剤化合物 Aを健常コントロールラットに脳室内投与しても顕著な効果がなかった。メタンフェタミンを投薬するにしたがい垂直行動量、水平運動量ともに日増しに増加し、逆耐性現象、いわゆる覚せい剤中毒症状が出現した（白丸）。しかし、実施例 1 の方法で化合物 Aをこの認知行動異常ラットに投薬すると、慢性メタンフェタミン誘発性の異常運動量増加（逆耐性現象）が阻害された（黒丸）（水平運動量 Ρ = 0. 0 Π ; 垂直行動里 =0. 022、 N = 5; T検定）。この結果は、精神病患者に見られる行為障害の改善に上皮成長因子受容体の活性阻害剤が有効であることを示している。

実施例 4

C W a n g らの方法の変法により、 N M D A受容体の阻害剤であるフェンサイクリジン（ P C P ) を新生児ラッ卜の皮下連続投与することで、統合失調症丄、老に見られるのと同じ認知行動異常を呈する動物を作製した（ Wang et al. ,

Neuroscience 107, 535-550, 2001)。このモデル動物を用い、統合失調症患者ででも共通に測定できるテス卜で各種知行動能力を評価した（椎木康之、森本敏彦、分子精神医学 1 ；

P 3 6 9 - 3 9 9 ( 2 0 0 1 ))。

この P CP投与モデル動物は測定することができるい <つかの特徵を示す、たとえばプレパルスィン七ピションで検査できるゲ一ティングの異常、ソーシャルインタラクシ 3 ンテス卜等で検查できる社会性行動の低下、運動量の上昇であり、従来より統合失調症のモデル動物であると位置づけられている

( J. Samba et al. , Synapse 40， 11- 18, 2001 ) ₀

この統合失調症のモデル動物を用いて、上皮成長因子受容体の活性阻害剤が、他の統合失調症モデルにも、一又性を ¾ つて有効かどうかを明らかにするため、以下の実験を行た。

(実験 4 ) プレパルスインヒピション異常の上皮成長因子受容体の活性阻害剤投与による改善効果

、、、

SD ラット（日本 SLC) を使用した。フェンサイクンン及びコントロールとしての生理食塩水を用いた。ラッ卜に生後

2 日目より 1 日おきに計 7 回（生後 14 日まで），頸部に体重当たり 1 0 マイクログラムの上記試薬を皮下投与した。生後 3 週より小動物驚愕反応測定装置（ San Diego I n s t rumen t s )にて驚愕反応強度およびプレパルスィンヒピシヨンを測定した。驚愕反応を誘発する感覚刺激として，音刺激（ 1 2 0 d B) を用い，プレパルス刺激として環境騒音（バックグラウンドノイズ）レベルより 5、 1 0 または 1 5 デシベル高い音圧の刺激（ 7 5 、 8 0 、 8 5 d B) を用いた。その 100 ミリセコンド後に，音圧が 120 デシベルのパルス刺激を与えた。 120 dB単独の時の驚愕反応とプレパルスを組み合わせた時の反応比をプレパルスィンヒピション（ P P I ) とした。この PP I は統合失調症患者で低下することが知られている ( Geyer, M. A. e t al. Psychopharmacology (Ber 1) , 156: P 117- 154 (2001) )₀ 測定した生後 8 週について、 P C P投与群は、 Π ントロールラッ卜に比べて AN0VA検定で P P I の低下 (P<0. 05、 N= 5 ) を示した（図 9 )。

P C P もしくはチロクローム c (コントロール）の新生仔投与が施された SD ラット（日本 SLC) 生後 5 6 — 6 6 日齢を使用した。 { 4 一（ 3 —ブロモフエニル）ァニリノ } ― 6 ， 7 一ジァノキナゾリン（ P D 1 5 3 0 3 5 ；ィ匕合物 A ) は D

M S oに溶解し、生理食塩水で 1 0倍に希釈して用いた。コン h Π一ルには同濃度の D M S Oの生理食塩水溶液を使用した

麻酔をかけたラッ卜の頭蓋骨のブレグマ力 ^ら 0 . 3 m m刖方、 1 . 2 m m側方に歯科用ドリルで穴をあけ、深さ 4 . 5 m mの位置に 2 8 ゲージの力二ユーレを埋め込み、歯科用セメン卜等を用いて固定した。力ニュ一レの端に、プラスチックチューブを接続し、浸透圧ポンプ（ 2 5 0 マイクロリツ夕容 ( A 1 z e t モデル 2 0 0 2 , Alza 社製； 1 4 日間持続投与 ) に連結させ、そのポンプを、ラッの背中の皮下に挿入した □ なお、浸透圧ポンプに、あらかじめ化合物 A ( 1 ミリグラム /m 1 ) または、同濃度の D M S 〇溶液で充填しておいた頭皮を縫合後、手術用クリッフで留めて外科手術からの回復を待った。

投与開始後 7 日に小動物驚愕反応測定装置（ San Diego Ins t rumen ts)にて 8 5 d Bのプレパルス音の条件でプレパルスインヒピションを測定した。その結果、上皮成長因子受容体の活性阻害剤である化合物 Aを脳室内に投与した P C P誘発性認知行動異常動物群では、その化合物 A投与前の状態に比べ、プレパルスインヒピションの低下が有意に改善した

(P = 0.011 N = 5) (図 1 0 ) なお、健常ン卜口一ルラ V 卜への化合物 Aの投薬はプレパルスィンヒビシンに影響を与えなかった。この結果は、単に上皮成長因子の新生仔投与モデルだけではなく、より一性をもて統 a失調症などの精神病患者に見られるプレパルスィンヒビシ a ンに代表される知覚ゲー卜反応の障害の改に、れら上皮成長因子受容体の活性阻害剤が有効であるとを示している産業上の利用可能性

本発明は、上皮成長因子受容体の活性を阻等することにより統合失調症等の症状を改釜するとを明らかにし、新たな統合失調症等の予防又は治療薬を提供するとにより統合失調症治療のために有用であるなお、本出願は、特願 2 0 0 3 一 3 4 3 9 6 号を優先権主張して出願されたものである。

Claims

請求の範囲

1 . 上皮成長因子受容体の活性阻害剤を有効成分として含有する精神病の予防及び/又は治療薬。

2 . 上皮成長因子受容体の活性阻害が上皮成長因子受容体と上皮成長因子の結合阻害である請求項 1 に記載の予防及び又は治療薬。

3 . 上皮成長因子受容体の活性阻害剤を有効成分として含有する統合失調症の予防及び/又は治療薬。

4 . 上皮成長因子受容体の活性阻害が上皮成長因子受容体と上皮成長因子の結合阻害である請求項 3 に記載の予防及び Z 又は治療薬。

5 . 上皮成長因子受容体の活性阻害剤を有効成分として含有する認知機能障害の予防及びノ又は治療薬。

6 . 上皮成長因子受容体の活性阻害が上皮成因子受容体と上皮成長因子の結合阻害である請求項 5 にの防及び Z 又は治療薬

7 . 一般式（ I )

[式中、 n は 1 、 2 又は 3 であり、かつ R ² はそれぞれ無関係に、ハ口ゲノ、トリフルォロメチル又は（ 1 〜 4 C ) アルキルであり R ³ は ( 1 〜 4 C ) アルコキシであり；かつ R ¹ はジ ― [ ( 1 4 C )アルキル]アミノ一 ( 2 〜 4 C )ァルコキシ、ピ U ジン一 1 —ィル一（ 2 〜 4 C ) アルコキシ、ピぺリジノ一 ( 2 〜 4 C ) アルコキシ、モルホリノ — ( 2 〜 4 C ) ァルキシ、ピぺラジン一 1 —ィル一（ 2 〜 4 C ) アルコキシ、

4 ― ( 1 〜 4 C ) アルキルピぺラジン一 1 —ィル— ( 2 〜 4

C ) ァルコキシ、イミダゾ一ルー 1 ーィルー（ 2 〜 4 C ) ァル πキシ、ジ ― [( 1 〜 4 C ) アルコキシ一（ 2 〜 4 C ) アルキル] ァミノ ― ( 2 〜 4 C ) アルコキシ、チアモルホリノー

( 2 4 C ) ァルコキシ、 1 一ォキソチアモルホリノー（ 2

〜 4 C ) ァルキシ又は 1 , 1 —ジォキソチアモルホリノー

( 2 4 C ) ァルコキシであり、かつ、この際、 N又は〇原子に接していない C H ₂ (メチレン）基を有する前記の R ¹ 置換基のいずれかが場合により、前記の C H ₂ 基の上に、ヒドロキシ置換基を有する ] で示される上皮成長因子受容体の活性阻害作用を有するキナゾリン誘導体、その光学異性体、その薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求項 1 または請求項 3 または請求項 5 に記載の予防及び/又は治療薬。

8 . 一般式（ II)

[式中、 mは、 1 、 2 または 3 であり；

各 R ¹ は、独立に、水素、ノ、口、ヒドロキシ、ァミノ、ヒド口キシァミノ、力ルポキシ、（ C ,〜 C ₄) アルコキシ力ルポ二ル、ニトロ、グァニジノ、ゥレイド、力ルバモイル、シァノ、トリフルォロメチル、（ R ⁶) ₂N—カルポニルおよびフエニル — W—アルキル { ここで、 Wは、単結合、 0、 S および N H より選択される。）より選択されるか；または、各 R ¹は、独立に、シァノ一（（ ,〜（：アルキルおよび R ⁹ { ここで R ⁹ は、 R ⁵、 R ⁵0、（ R ⁶) ₂N、 R ⁷C ( =〇）、 R ⁵O N H、 Aおよび R ⁵Yより選択され； R ⁵は（ C ,〜 C ₄) アルキルであり； R ⁶ は、水素、または、 R ⁵ が同一または異なる R ⁵であり； R ⁷ は、 R ⁵、 R ⁵0または（ R ⁶) ₂Nであり； Aは、ピベリジノ一、モルホリノ、ピロリジノおよび 4 — R ⁶— ピペリジン一 1 一ィル、イミダゾ一ル一 1 _ィル、 4 — ピリドン一 1 ーィル、力ルポキシー（（： , 〜（： —アルキル、フエノキシ、フェニル、フエニルスルファニル、（ C ₂ C ₄) ーァルケニル、 ( R ⁶) ₂— N—力ルポ二ルー（ C , C ₄) アルキルより選択され；および、 Yは、 S S O S 0₂より選択され； R ⁵ R ⁵ Oおよび（ R ⁶) ₂ Nのアルキル部分は、ノ、口または R ⁹ { ここで R ⁹は、上記定義した通りである。 } であり生成する基は、ハロまたは R ⁹ で任意に置換されているがただし窒素、酸素または硫黄原子およびもう 1 つのへテ Π原子は 1口 J 一の炭素原子に結合することができず、さらにただし 3 個以下の " R ⁹" 単位が、 R ¹ を占めてもよいかまたは各

R ¹は、独立に、 R ⁵—スルホニルァミノ、フ夕レイ S ドー ( C アルキルスルホニルァミノ、ベンズァド、ベノゼンスルホニルァミノ、 3 —フエニルウレィド、 2 ーォキソピリジン一 1 —ィル、 2 5 —ジォキソピ π リジンー 1 一ィル、および、 R ^lfl— ( C ₂ C ₄) —アル力ノィルァミノ { で R ¹⁰は、ノ、口、 R ⁶0 （ C , C J ーァルカノィルォキシ

R ⁷C ( =〇）、および（ R ⁶) ₂Nより選択され； R ¹中の前記ベンズアミドまたはベンゼンスルホニルアミノまたはフエ二ルまたはフエノキシまたはァニリノまたはフエニルスルファニル置換基は、 1 個または 2 個のハロゲン、（（3 ,〜（： ₄) アルキル、シァノ、メタンスルホニルまたは（ C , C ₄ ) 一アルコキシ置換基を任意に有してもよい。 } より選択されるか；または、それらが結合する炭素と合わさったいずれか 2 つの R ¹ は、酸素、硫黄または窒素より選択される少なくとも 1 個または 2個のへテロ原子を含み、アルキル基およびアルコキシまたはアルキルアミノ基のアルキル部分が、直鎖であってもよく、または、少なくとも 3個の炭素で構成される場合には、分岐鎖または環式であってもよい 5 8員環を含み； R ²は、水素、および、任意に置換された（ C , C ₆) アルキルより選択され n は、 1 または 2 であり、各 R ³ は、独立に、水素、任に置換された（ C , C ₆) アルキル、任意に置換されたァノ、ノ、口、ヒドロキシ、任意に置換されたヒド Πキシより選択され； R ⁴は、アジド、または、 R ¹¹—ェチニ -ル { こで R 11 は、水素、任意に置換された（ C t C e) ァルキルであり置換基は、水素、ァミノ、ヒドロキシ、 R ^E ^;0 R

⁵N Hおよび（ R ⁵) ₂Nより選択される。 } である。 } で示されるキナゾリン誘導体、その光学異性体、その薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を有効成分とする請求項 1 または請求項 3 または請求項 5 に記載の予防及び又は治療薬。

9 . 一般式（ III)

{式中、 Xは Nまたは C Hであり； Yが C R ¹であって、 V が Nであるか；または Yが Nであって、 Vが C R ¹である力、；または Yが C R ¹であって、 Vが C R ²であるか；または Yが C R ²であって、 Vが C R ¹であり； R ¹は C H ₃ S 0₂ C H ₂ C H ₂ N H C H ₂— A r —基（ここで、 A r はフエニル、フラン、チォフェン、ピロールおよびチアゾールから選択され、その各々は所望により 1 もしくは 2 個のハロ、 C i — ₄アルキルまたは（ェ— ₄アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し； R ²は水素、ノヽ口、ヒドロキシ、 C _ ₄アルキル、 C 丄 _

₄アルコキシ、 c i _ ₄アルキルァミノおよびジ [ c _λ— ₄ァルキル] ァミノからなる群から選択され； Uは R ³基で置換され、かっさらに所望により独立に選択される少なくとも 1 個の R ⁴基で置換されていてもよいフエニル、ピリジル、 3 Η 一イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インド U 一

、ル、イソインドリニル、 1 Η —インダゾリル、 2 , 3 —ンヒロー 1 Η —インダゾリル、 1 Η —ベンズイミダゾリリレ、 2

3 ージヒドロー 1 Η —べンズイミダゾリルまたは 1 Η—ベンゾトリァゾリル基を表し； R ³はベンジル、ハロー、ジ八 Π 一およびトリノヽロベンジル、ベンゾィル、ピリジルメチル、ピリジルメトキシ、フエノキシ、ベンジルォキシ、ハ口一、ジ八ローおよびトリノ、口べンジルォキシならびにベンゼンスルホニルからなる群から選択されるカゝ；または R ³はト U 八

Πメチルベンジルまたは卜リ八ロメチルベンジルォキシを表すか；または R ³は下式の基を表し；

(一般式 I V)

(式中、 R ⁵は各々独立にハロゲン、 C — ₄アルキルおよび C i — ₄アルコキシから選択され；かつ、 n は 0 〜 3 である） R ⁴は各々独立にヒドロキシ、ノ、ロゲン、 C — ₄アルキル、 C ₂ — ₄アルケニル、 C ₂ _ ₄アルキニル、 C i— ₄アルコキシ、ァミノ、 ₄アルキルミノ、ジアルキル] アミノ、 C i _ ₄アルキルチオ、 — ₄アルキルスルフィニル、 C — ₄アルキルスルホニル、 C — ₄アルキル力ルポニル、カルポキシ、力ルバモイル、 C i— ₄アルコキシ力ルポニル、 C — ₄アルカノィルァミノ、 N— ( C i _ ₄アルキル）力ルバモイル、 N， N — ジ（ C ェ _ ₄アルキル）力ルバモイル、シァノ、ニトロおよびトリフルォロメチルである }、（ただし、下記化合物：（ 1 一べンジルー 1 H—ィンダゾ一ルー 5 —ィル）—（ 6 — ( 5 — (( 2 — メタンスルホ二ルーェチルァミノ）ーメチル）一フラン一 2 —ィル）一ピリド [ 3 , 4 — d ] ピリミジン一 4 一ィル）一ァミン；（ 4 —ベンジルォキシ一フエニル）一（ 6 一（ 5 — (( 2 —メタンスルホ二ル ―ェチルァミノ）ーメチル）一フラン一 2 —ィル）一ピリド [ 3 , 4 一 d ] ピリミジン一

4 一ィル）ーァミン；（ 1 —ベンンル - 1 H一インダゾ一ルー

5 _ィル）一（ 6 — ( 5 - (( 2 ―メ夕ンスルホニルーェチルァミノ）ーメチル）一フラン一 2 ィル）ーキナゾリン一 4

—ィル）ーァミン；（ 1 —ベンジル 1 H一インダゾ一ルー 5

—ィル）一（ 7 - ( 5 - (( 2 —メタンスルホニルーェチルァミノ）ーメチル）一フラン一 2 ―ィル）一キナゾリン一 4 一

j ィル）ーァミン；（ 1 一べンジル ― 1 H -ィンダゾ一ルー 5 — ィル）一（ 6 — （ 5 — （（ 2 —メ夕ンスルホ二ルーェチルアミ j ノ）ーメチル）一 1 ーメチルーピ Π一ルー 2 -ィル）ーキナゾリン— 4 ーィルーアミン；およびそれらの塩酸塩は除く。）で示される上皮成長因子受容体の活性阻害作用を有するキナゾリン誘導体、その光学異性体、その薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求項 1 または請求項 3 または請求項 5 に記載の予防及び z又は治療薬

0 . —般式（ V)

[式中、 Xは— D — E— Fでありそして Yは- SR⁴、 -OR⁴, - NHR³ または水素であるか、または Xは- SR⁴、 -OR⁴, -NHR³または水素でありそして Yは— D— E — Fであり； D は - NR2-、 - 0 -、 - CHR2-、- NR2- NH -、 - NR2- 0-、- CHR2- 0-、- CHR2- CH2-、- NH- CHR2 -、 - 0 = CHR2、 - S- CHR2-であるか、または存在せず； Eは- CO-、 - SO 2 -、 -PO (0R2) _または- SO-であり； F は- CR1 = CHR5-、 -C≡ C- R5 -または- CR1 = C = CHR5 であり；但し、 Eが- SO-または- S02-である場合、 D は- NH- CHR2-または- 0 = CHR2 ではなく； R¹は水素、ハロゲンまたは - C₆アルキルであり； R²、 R³および R⁴は独立して、水素、 C,- C₆ アルキル、一（CH₂) _n— N— ピベリジニル、一 (CH₂) _n— N— ピペラジニル、一（CH₂) _n— — ピペラジニル [N₄— (C,-C₆)アルキル]、— （CH₂) _n— N— ピロリジル、— （CH₂) _n 一 N— ピリジニル、 ― (CH₂) _n— N—イミダゾィル、 ― （CH₂) _n 一イミダゾィル、一（CH₂) _n— N—モルホリノ、一（CH₂) _n— N― チオモルホリノ、 ― （CH₂) _n— N—へキサヒドロアゼピンまたは置換されたアルキルであり、ここで置換基は- 0H、 - NH2、または- NA- B から選択され、 Aおよび B は独立して、水素、 C!- C₆アルキル、 — （CH₂) _n0H、一（CH₂) _n — N— ピベリジニル、一（CH₂) _n_ N — ピペラジニル、一（CH₂) _n_ N！— ピペラジニル [ N ₄— ( C C₆) アルキル]、一（CH₂) _n— N — ピロリジル、一（CH₂) _n— N — ピリジル、 — （CH₂) _n—イミダゾィル、または一（CH₂) _n_ N—イミダゾィルであり； V、 Vまたは Z³は独立して、水素、ハロゲン、 C】- C₆ アルキル、 C₃- C₈ シクロアルキル、アルコキシ、 c₃- c₈ シクロアルコキシ、ニトロ、 - c₆ ペルフルォロアルキル、ヒドロキシ、 - c₆ ァシルォキシ、 _NH₂、一 N H ( Ci-Cfj アルキル）、一 N (C, - アルキル） ₂、一 N H ( C₃-C₃シクロアルキル）、— N (C₃-C₈シクロアルキル） ₂、ヒドロキシメチル、 d-Ce ァシル、シァノ、アジド、 - C₆ チォアルキル、 C!- C₆ スルフィニルアルキル、 C!- C₆ スルホニルアルキル、 C₃-C₈ チオシクロアルキル、 C₃_C₈ スルフィニルシクロアルキル、 C₃-C₈スルホニルシクロアルキル、メルカプト、 c,-c₆ アルコキシ力ルポニル、 c₃- c₈ シクロアルコキシ力ルポ二ル、 c₂- c₄アルケニル、 c₄- c₈シクロアルケニル、または c₂- c₄ アルキニルであり； R⁵は水素、ハロゲン、 - C₆ペルフルォロアルキル、 1, 1—ジフルォロ（ - C₆ ) アルキル、 c!- c₆ ァルキル、 — （CH₂) _n— N — ピベリジニル、一（CH₂) _n— N — ピペラジニル、一（CH₂) _n— ピペラジニル [ N ₄— （C!- C₆)アルキル]、一 (CH₂) _n— N— ピロリジル、 — （CH₂) _n— ピリジニル、一（CH₂) _n— N—イミダゾィル、 — （CH₂) _n — N —モルホリノ、 — （CH₂) _n-、 N -チオモルホリノ、 - CH = CH2、 -CH = CH- (C1-C6) , Ν—へキサヒドロアゼピン、一（CH₂) _n-NHい -（CH₂) _n- NH ( C「 C₆ アルキル）、一 (CH₂) _n- N C₆アルキル） ₂、一 1 一ォキソ（ - C₆アルキル）、力ルポキシ、（ - C₆)アルキルォキシ力ルポニル、 N — ( C,-C₆) アルキル力ルバモイル、フエニルまたは置換フエニルであり、ここで置換フエニルは Z Z²、 Z³または単環式へテロァリール基から独立して選択される 1 3 個の置換基を有することができ、そしてそれぞれの - ァルキル基は- 0H -NH₂または - NAB ( で Aおよび Bは前述の定義を有する ) で置換されることがでぎ R⁶ は水素またはアルキルであり；そして n は 1 4 P は 0 または 1 である ] で示される上皮成長因子受容体の活性阻害作用を有するキナゾリン n/i導体、その光学異性体その薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する求項 1 または 5冃求項 3 または請求項 5 に記載の予防及び /又は治療

般式（V I )

[式中 Xは所望により、 1 個またはそれ以上の灰表ポ数 1 6 のァルキル基で置換されていてもい、灰素数 3 7 のシク Πァルキルめるいは、ピリジ二ル環、ピ U ンル環またはフ ―ル環こで、ビリジニル環、ピ U ン ―ル環またはフェル環は所望により、八口ゲン、灰素数 1 6 のアルキル灰素数 2 6 のァルケ二ル、灰索数 2 6 のァルキニルァンド、灰素数 1 6 のヒド Πキシァルキル八口メチル、炭素数 2 〜 7 のアルコキシメチル、炭素数 2 〜 7 のァルカノィルォキシメチル、炭素数 1 〜 6 のアルコキシ、灰素数 1 〜 6 のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルォ Π メチル、シァノ、ニトロ、力ルポキシ、炭素数 2 〜 7 の力ルポァルコキシ、炭素数 2 ~ 7 の力ルポアルキル、フエノキシ、フェニル、チオフエノキシ、ベンゾィル、ベンジル、アミノ、灰素数 1 〜 6 のアルキルァミノ、炭素数 2 〜 1 2 のジァルキルァミノ、フエニルァミノ、ベンジルァミノ、炭素数 1 〜 6 のァルカノィルァミノ、炭素数 3 〜 8 のアルケノィルァミノ、灰素数 3 〜 8 のアルキノィルァミノおよびべンゾィルァミノからなる群から選択される置換基で一置換、二置換または三置換されていてもよレ； n は、 0 〜 1 ； Yは、 — N H—、 _〇 -、

- S _または- N R -； R は、炭素数 1 〜 6 のアルキル；い R

2、 R ： ₃, および R ₄は、各々独立して、水素、ハロゲン、灰索数 1 〜 6 のアルキル、炭素数 2 〜 6 のァルケニル、炭素数 2

〜 6 のアルキニル、炭素数 2 〜 6 のァルケニルォキシ、灰索数 2 〜 6 のアルキニルォキシ、ヒドロキシメチル、八口メチル、炭素数 1 〜 6 のアルカノィルォキシ、炭素数 3 〜 8 のァルケノィルォキシ、炭素数 3 〜 8 のアルキノィルォキシ、灰素数 2 〜 7 のアルカノィルォキシメチル、炭素数 4 〜 9 のァルケノィルォキシメチル、炭素数 4 〜 9 のアルキノィルォキシメチル、炭素数 2 〜 7 のアルコキシメチル、炭素数 1 〜 6 のァルコキシ、炭素数 1 〜 6 のアルキルチオ、炭素数 1 〜 6 のァルキルスルフィニル、炭素数 1 〜 6 のアルキルスルホニル、炭素数 1 〜 6 のアルキルスルホンアミド、炭素数 2 〜 0 のァルケニルスルホンアミド、炭素数 2 ~ 6 のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルォロメチル、シァノ、ニトロ、力ルポキシ、炭素数 2 〜 7 のカルボアルコキシ、炭素数 2 〜 7 の力ルポアルキル、フエノキシ、フエニル、チォフエノキシ、ベンジル、ァミノ、ヒドロキシァミノ、炭素数 1 〜 4 のアルコキシァミノ、炭素数 1 〜 6 のアルキルァミノ、炭素数 2 〜 1 2 のジアルキルァミノ、炭素数 1 〜 4 のァミノアルキル、炭素数 2 〜 7 の N -アルキルアミノアルキル、炭素数 3 〜 1 4 の Ν, Ν -ジアルキルアミノアルキル、フエニルァミノ、ベンジルァミノ、

R₅-CONH(CH₂)_p- Rs、 zS— (C(R₆)₂ ,— CONH(CH₂)p-

R ₅ は、炭素数 1 〜 6 のアルキル、所望により、 1 個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル；フエニル、あるいは、所望により、 1 個またはそれ以上の八ロゲン原子、炭素数 1 〜 6 のアルコキシ基、トリフルォロメチル基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基または炭素数 1 〜 6 のアルキル基で置換されていてもよいフエニル； R ₆ は、水素、炭素数 1 〜 6 のアルキルまたは炭素数 2 〜 6 のァルケ二ル； R ₇は、クロ口またはプロモ； R ₈は、水素、炭素数 1 〜 6 のアルキル、炭素数 1 〜 6 のァミノアルキル、炭素数 2 〜 9 の N -アルキルアミノアルキル、炭素数 3 〜 1 2 の N， N - ジアルキルアミノアルキル、炭素数 4〜 1 2 の N -シク口アルキルアミノアルキル、炭素数 5 〜 1 8 の N -シクロアルキル- N -アルキルアミノアルキル、炭素数 7 〜 1 8 の N , N -ジシク口アルキルアミノアルキル、モルホリノ - N -アルキル（ここで . アルキル基は炭素数 1 〜 6 )、ピペリジノ - N -アルキル（ここアルキル基は炭素数 1 6 ) N -アルキル-ピベリジノ - アルキル（ここで、各アルキル基は炭素数 1 6 )、炭素数

3 1 1 のァザシクロアルキルアルキル、炭素数 1 6 のヒド、 Uキシアルキル、炭素数 2 8 のアルコキシアルキル、力ルポキシ、炭素数 1 6 のカルポアルコキシ、フエニル灰素数 2 7 の力ルポアルキル、クロ口、フルォロまたはブ

Πモ Z は、ァミノ、ヒドロキシ、炭素数 1 6 のアルコキシ、アルキルアミノ（ここで、アルキル部分は炭素数 1 6 ) ンァルキルァミノ〈こ：で、各アルキル部分は炭素数 1 6 ) モルホノ、ピペラジノ、 N -アルキルピペラジノ (ここでァルキル部分は灰茶数 1 6 )またはピロリジノ； m = 1 4

1 3 および p = 0 3 ；隣接する炭素原子上に位置する置換基 Rい R ₂ R 3 または R ₄ のいずれかは、共に、二価の基- O - C ( R ₈ ) ₂ - 0 -であり得る ] (ただし、 Yが- N H -であり R 1 R ₂ R ₃および R 4 が水素でありかつ nが 0 のとき Xは 2 -メチルフエニルではない）で示される上皮成長因子受容体の活性阻害作用を有する化合物、その光学異性体その薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求項 1 または請求項 3 または求項 5 に記載の予防及び又は治 □

療

1 2 „

[式中 Rl は水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基またはフエニルァミノ基等が好ましく、 R2 は水素、水酸基、ニトロ基または卜ブチル基等が好ましい]で示されるシンナムアミド誘導体、その光学異性体、その薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を有効成分とする請求項 1 または請求項 3 または請求項 5 に記載の予防及び Z又は治療薬。

1 3 . 一般式（VIII)

( ）

[式中 R l は水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アミドヽ基、アルキルァド基、アルケンスルフィン基またはァルケンォキシアミノ基等が好ましく、 R2 はハ口ゲンまたはァセチレン基等が好ましい]で示されるピリドピリミジン誘導体、その光学異性体、その薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を有効成分とする請求項 1 または全求 3 または δ冃求項 5 に記載の予防及び Ζ又は治療

1 4 . 一般式（K )

[式中 R 1 及び R2 はハロゲンが好ましい]で示されるチロシンき U乃 Φ導体、その光学異性体、その薬学的に許容される、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を有効成分とする請求項

1 または請求項 3 または請求項 5 に記載の予防及び /又は治

1 5 . 4 - ( 3 ―ク Π Π一 4 ―フルォロア二リノ ) 一 7 -メ hキシー 6 — ( 3 ―モルフォ U ノプ口ポキシ ) キナゾリン、その光学異性体、その薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を有効成分とする ( 1 )または（ 3 ) または（ 5 ) に記載の予防及び /又は治療薬

1 6 . { 4 - ( 3 —ブロモフエニル）ァニリノ } 一 6 ， 7 —ジアミノキナゾリン、その光学異性体、その薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を有効成分とする（ 1 ) または（ 3 ) または（ 5 ) に記載の予防及び/又は治療薬を提供する。