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WO1996008236A1 - Kapseln mit innenseitig hydrophober beschichtung zur aufnahme von matrix-adsorbierten wässrigen (radioaktiven) lösungen und verfahren zur herstellung obiger kapseln - Google Patents

Kapseln mit innenseitig hydrophober beschichtung zur aufnahme von matrix-adsorbierten wässrigen (radioaktiven) lösungen und verfahren zur herstellung obiger kapseln Download PDF

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Publication number
WO1996008236A1
WO1996008236A1 PCT/EP1995/003390 EP9503390W WO9608236A1 WO 1996008236 A1 WO1996008236 A1 WO 1996008236A1 EP 9503390 W EP9503390 W EP 9503390W WO 9608236 A1 WO9608236 A1 WO 9608236A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
capsule
capsules
capsule according
wax
matrix
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1995/003390
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Vaclav Endrst
Burkhard Haase
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nuclear Research Institute Rez PLC
Hoechst AG
Original Assignee
Nuclear Research Institute Rez PLC
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nuclear Research Institute Rez PLC, Hoechst AG filed Critical Nuclear Research Institute Rez PLC
Publication of WO1996008236A1 publication Critical patent/WO1996008236A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/1262—Capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells

Definitions

  • the invention relates to capsules for receiving radioactive substances, possibly matrix-adsorbed aqueous radioactive solutions.
  • Capsules of this type consist of a lower part (sleeve) and a cap and are used to hold pharmaceutically active substances which are intended for oral or rectal use.
  • the material of the capsules must be biologically harmless and must dissolve in aqueous solutions to release the pharmaceutically active substances. They are preferably made of hard gelatin. This means that only non-aqueous substances can be introduced into these capsules, usually in the form of powders or granules, since otherwise the capsule wall is deformed and destroyed (dissolved) under the action of water.
  • aqueous solutions in a hard gelatin capsule is to fill a matrix before filling the aqueous solution to add that absorbs water.
  • Any water-absorbing, chemically inert and biologically harmless substance can be used as a matrix, such as, for example, anhydrous, neutral, acidic or alkaline phosphate, which may be diluted with small amounts of highly disperse silicon dioxide (eg Aerosil).
  • silicon dioxide eg Aerosil
  • WO 93/1 4 788 such and other matrix materials are used in combination with antioxidants (eg thiosulfate, ascorbic acid, reducing sugars) in order to prevent the evaporation of activity (eg 1-1 31).
  • the object was therefore to make hard gelatin capsules more dense in order to prevent volatile radioactivity from evaporating off in the case of corresponding preparations, in particular when aqueous solutions are filled into the capsules.
  • Particularly vaporizing, radioactive iodine is a problem during the packaging, storage and preparation of the therapeutic measures in the nuclear medicine clinic.
  • the development of a practically gastight sealable hard gelatin capsule that does not require the addition of radioactive iodine-stabilizing chemical reducing agents also desirable.
  • the solution to the problem is that the inner surfaces of the capsules, both the sleeve and the cap, are completely coated with a hydrophobic layer.
  • the hydrophobic layer consists essentially of a wax-like, neutral material (eg hard fat). Its melting point is preferably below 37 ° C., further preferably 28 ° C. to 37 ° C., particularly preferably 33 ° C. to 36 ° C. This ensures that the protective layer formed by the wax-like, neutral material is solid at room temperature and thus acts as a seal, while at body temperature (approx. 37 ° C) this layer melts and the absorption of the drug after dissolving the hard gelatin - Capsule can use.
  • the hard fat is not soluble in water, is hardly soluble in anhydrous ethanol, but is slightly soluble in diethyl ether. When heated above the melting point, the white, brittle hard fat should melt into a colorless, possibly slightly yellowish liquid.
  • a hard fat is preferred here, which can be characterized individually and / or in combination with one another by the following parameters: acid number 0.5 g, saponification number 225-245, hydroxyl number ⁇ 50, iodine number ⁇ 3 iodine color number ⁇ 3, unsaponifiable fraction ⁇ 0.5% .
  • the hard fat Witepsol H 1 5 ⁇ (DAB9, Ph. Eur. 2. USP XXI, manufacturer Dynamit Nobel AG, Witten) is particularly preferred.
  • the advantages of the hard gelatin capsules according to the invention with the hydrophobic layer are that the layer has no significant influence on the bioavailability of the preparation (pharmaceuticals).
  • aqueous solutions in hard gelatin capsules can now also be filled with this protective layer, the aqueous solution being absorbed by the Metrix.
  • the capsule wall therefore no longer deforms in the presence of the protective layer.
  • the protective layer is compatible with all common matrix materials and antioxidants, so that even if a hydrophobic protective layer is present, the matrix can be filled in the capsule next to the preparation.
  • hard gelatin capsules according to the invention are also gas-tight.
  • no noticeable amounts of 1-1 31 emerge from commercially available hard gelatin capsules, which have the hydrophobic protective layer according to the invention, provided preparations with 1-131 are contained.
  • the tightness of such a capsule corresponds to at least one that contains the same preparation in an iodine-stabilizing matrix.
  • the invention further relates to a method with which commercially available capsules for storing pharmaceutical preparations have been provided with the hydrophobic layer.
  • the material preferably the hard fat
  • the hard fat is reduced to approx. Heated 50 ° C and coated the inside of the capsule with the melt.
  • the melt can be applied by spraying, brushing, painting and pouring. If the capsule halves are poured with the melt of the hard fat, the excess fat is sucked off again before cooling.
  • the hard gelatin capsule halves are ready for use immediately after the protective layer has solidified, i.e. for filling with the respective preparations or matrices.
  • the invention relates to the use of the capsules according to the invention with a hydrophobic protective layer as a drug container, the tightness of which has to be guaranteed without the bioavailability being significantly impaired.
  • the encapsulation of malodorous substances, oxidation-sensitive substances, substances with higher vapor pressure, radioactive substances are particularly important and highlight aqueous solutions.
  • the capsules according to the invention can contain both orally and rectally absorbable substances, since they can be used orally and rectally.
  • coated capsule is of particular importance as a container for aqueous, radioactive solutions which are used for diagnostics or therapy, for. B. for the l-1 31 therapy capsule for the treatment of thyroid carcinoma and similar diseases.
  • the individual capsules were stored in closed lead containers containing an activated carbon plate. After the respective incubation time, 24 hours or 4 days, the activity on the activated carbon slide, which absorbs the emerging 1-131 activity well, was determined by measuring the pulse rates in a borehole.
  • the results of this series of experiments with or without pretreatment of the capsules according to the invention can be found in Table 1.
  • the capsules 1 -5 were produced without the hydrophobic layer according to the invention.
  • the capsules 6-20 are made with the layer according to the invention, their 1-1 31 losses are about 1000 times less. In absolute terms, the 1-131 evaporation rate within the 4-day incubation period is only 0.001% of the nominal radioactivity of the capsules
  • Table 2 shows the results of the 1-31 losses in a series of 1-31 therapy capsules from routine production. The evaporation rates are only 0.001% of the nominal activity. The capsules are all lined with the hydrophobic protective layer according to the invention.
  • Table 3 shows a comparison between the currently customary formulations of commercially available preparations of the l-1 31 therapy capsule with the l-1 31 therapy capsule according to the invention.
  • Capsule 1 is made according to the invention.
  • Capsule 2 contains 10% sodium thiosulfate as a reducing agent, which is to prevent the formation of free 1- 1
  • capsule 3 contains 10% sodium thiosulfate and 10% sucrose, in each case based on the basic matrix of di-sodium hydrogen phosphate, to increase the I-1 31 - Stability.
  • the iodine evaporation rate of the commercial capsules containing a reducing agent is equal to or higher than that of the capsule which has been produced according to the invention.
  • the addition of reducing agents in the matrix can be completely eliminated.
  • Hard gelatin capsules were used in all cases (type Con. Snap. Gr. 1, from Capsugel).
  • Witepsol H 1 5 ⁇ was used as hard fat only in the capsule according to the invention.
  • the respective layer thickness averaged 0.1 to 0.3 mm, preferably approximately 0.2 mm.
  • the capsules according to the invention were produced as follows:
  • Both halves of the hard gelatin capsules are lined with Witepsol hard fat H1 5 from the inside to protect the hard gelatin from moisture and to ensure an almost gas-tight seal of the capsule halves.
  • the Witepsol is first heated in a glass storage vessel on a heating block or in a drying cabinet to approx. 60 ° C (1 5 minutes preparation time). At the same time, a heating finger is activated within approx. 1 0 minutes preheated to its operating temperature, approx. 50 ° C.
  • Approx. 100 capsule halves are positioned in a suitable holder for the capsule halves.
  • Approx. 25 ⁇ ⁇ of liquid Witepsol hard fat H1 5 are dosed into each capsule cap, and approx. 60 ⁇ l into each capsule sleeve.
  • the capsule sleeves are positioned in a special device with horizontally rotating sleeve holders (speed approx. 25-40 rpm; up to 10 capsule sleeves can be coated at the same time).
  • a heating finger a uniform, thin Witepsol film is created in the capsule shells. After a short rotation time (approx. 3 minutes) the Witepsol solidifies to a matt-appearing layer.
  • the further steps for the production of the l-1 31 therapy capsule take place in a suitably shielded lead castle, which is equipped with long-distance grippers.
  • the capsules are loaded with I-1 31 activity in specially developed locking receptacles (take up the sleeve and cap), which enable exact positioning to close the two capsule halves.
  • Both parts of the closure receptacles, each equipped with the corresponding capsule halves, are introduced into the lead castle.
  • the capsule sleeves are then mixed with the required volume of activity.
  • the closure receptacles are now put together.
  • the capsule is sealed gas-tight by a locking pin.
  • the closing pressure is about 2 kpm.
  • the sealed capsule is transferred from the closure holder into a measuring glass vial, the radioactivity of the respective 1-1 31 capsule is measured in an ionization chamber and then transferred to a suitable transport shield.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Kapseln zur Aufnahme von vorzugsweise radioaktiven Lösungen, bestehend aus einem Unterteil (Hülse) und einem Oberteil (Kappe), wobei die inneren Oberflächen der Kapsel vollständig mit einem wachsartigen neutralen Material überzogen sind. Die erfindungsgemäßen Kapseln werden bevorzugt als Arzneimittelcontainer für wäßrige, radioaktive Lösungen in der Diagnostik oder zur Therapie eingesetzt.

Description

Beschreibung
Kapseln mit innenseitig hydrophober Beschichtung zur Aufnahme von matrix¬ adsorbierten wassrigen (radioaktiven) Lösungen und Verfahren zur Herstellung obiger Kapseln
Die Erfindung betrifft Kapseln zur Aufnahme von radioaktiven Substanzen, ggf. von matrix-adsorbierten wäßrigen radioaktiven Lösungen.
Kapseln dieserart bestehen aus einem Unterteil (Hülse) und einer Kappe und werden zur Aufnahme von pharmazeutisch wirksamen Substanzen verwendet, die zur oralen oder rektalen Anwendung bestimmt sind . Das Material der Kapseln muß biologisch unbedenklich sein und sich zur Freigabe der pharmazeutisch wirksamen Substanzen in wäßrigen Lösungen auflösen. Sie sind bevorzugt aus Hartgelatine gefertigt. Dies bedingt, daß in diese Kapseln nur nicht-wäßrige Substanzen eingebracht werden können, meist in Form von Pulvern oder als Granulate, da sonst die Kapselwandung unter der Wassereinwirkung deformiert und zerstört (aufgelöst) wird .
Um die Empfindlichkeit gegen Wasser zu verringern, sind in der Vergangenheit stabilisierende Substanzen zu der Gelatine, d.h. in die Kapselwandung, zugesetzt worden, die das Abfüllen von sirupösen und pastösen Substanzen ermöglichte . Allerdings ist auch bei diesen Kapseln die Abfüllung von wassrigen Lösungen grundsätzlich mit einem Risiko der Kapselbeschädigung behaftet. Das ist dann besonders kritisch, wenn ein besonders dichter Verschluß der Kapsel benötigt wird, z.B. wenn die eigentliche Wirksubstanz leicht flüchtig ist bzw. einen hohen Dampfdruck besitzt. Dies ist beispielsweise bei radioaktivem lod der Fall, das nicht in die Umgebung abdampfen darf.
Eine Möglichkeit zur Aufnahme von wäßrigen Lösungen in eine Hartgelatine- Kapsel besteht darin, vor dem Abfüllen der wäßrigen Lösung eine Matrix zuzusetzen, die Wasser aufnimmt. Als Matrix kann jede wasseraufnehmende, chemisch inerte und biologisch unbedenkliche Substanz verwendet werden, wie z.B. wasserfreies, neutrales, saures oder alkalisches Phosphat, welches ggf. mit geringen Mengen an hochdispersen Siliciumdioxid (z.B. Aerosil) verdünnt ist. In der WO 93/1 4 788 werden solche und andere Matrixmaterialien in Kombination mit Antioxidantien (z.B. Thiosulfat, Ascorbinsäure, reduzierende Zucker) verwendet, um das Abdampfen von Aktivität (z.B. 1-1 31 ) zu verhindern.
Dieser Zustand war der Besserung bedürftig, da bei Substanzen mit hohem Dampfdruck diese Maßnahmen unwirksam sind .
Es bestand daher die Aufgabe, Hartgela ine-Kapseln dichter zu machen, um ein Abdampfen von flüchtiger Radioaktivität bei entsprechenden Präparaten zu verhindern, insbesondere wenn wäßrige Lösungen in die Kapseln abgefüllt werden . Besonders abdampfendes, radioaktives lod stellt ein Problem während der Verpackung, der Lagerung und der Vorbereitung der Therapiemaßnahmen in der nuklearmedizinischen Klinik dar. Aus diesem Grund war die Entwicklung einer praktisch gasdicht verschließbaren Hartgelatine-Kapsel, die ohne den Zusatz von radioaktives lod stabilisierenden chemischen Reduktionsmittel auskommt, ebenfalls wünschenswert.
Die Lösung der Aufgabe besteht darin, daß die inneren Oberflächen der Kapseln, sowohl der Hülse als auch der Kappe vollständig mit einer hydrophoben Schicht überzogen ist.
Die hydrophobe Schicht besteht im wesentlichen aus einem wachsartigen, neutralen Material (z.B. Hartfett). Bevorzugt liegt dessen Schmelzpunkt bei unter 37°C, weiterhin bevorzugt bei 28°C bis 37 °C, insbesondere bevorzugt bei 33°C bis 36°C. Damit ist gewährleistet, daß die Schutzschicht, die durch das wachsartige, neutrale Material gebildet wird, bei Raumtemperatur fest ist, und damit dichtend wirkt, während bei Körpertemperatur (ca. 37°C) diese Schicht schmilzt und die Resorption des Pharmakons nach Auflösen der Hartgelatine- Kapsel einsetzen kann . Das Hartfett ist nicht löslich in Wasser, ist schwer löslich in wasserfreiem Ethanol, aber leicht löslich in Diethylether. Beim Erwärmen über dem Schmelzpunkt soll das weiße, spröde Hartfett zu einer farblosen ggf. schwach gelblichen Flüssigkeit schmelzen.
Bevorzugt ist hierbei ein Hartfett, das durch folgende Kenngrößen einzeln und/oder in Kombination miteinander charakterisiert werden kann: Säurezahl 0, 5 g, Verseifungszahl 225-245 , Hydroxylzahl < 50, lodzahl ≤ 3 lodfarbzahl < 3, uπverseifbarer Anteil < 0, 5 % . Besonders bevorzugt ist hierbei das Hartfett Witepsol H1 5ε (DAB9, Ph. Eur. 2. USP XXI , Hersteller Fa . Dynamit Nobel AG, Witten) .
Die Vorteile der erfind ungsgemäßen Hartgelatine-Kapseln mit der hydrophoben Schicht bestehen darin, daß die Schicht keinen signifikanten Einfluß auf die Bioverfügbarkeit des Präparates (Pharmakons) hat.
Weiterhin lassen sich nunmehr auch wäßrige Lösungen in Hartgelatine-Kapseln mit dieser Schutzschicht abfüllen, wobei die wäßrige Lösung von der Metrix absorbiert wird . Die Kapselwand deformiert daher bei Anwesenheit der Schutzschicht nicht mehr. Die Schutzschicht ist aber dennoch mit allen gängigen Matrix-Materialien und Antioxidantien verträglich, so daß auch bei Vorhandensein einer hydrophoben Schutzschicht, Matrix in der Kapsel neben dem Präparat abgefüllt sein kann.
Überraschend war, daß die erfindungsgemäßen Hartgelatine-Kapseln auch gasdicht sind . So tritt aus handelsüblichen Hartgelatine-Kapse - , die die erfindungsgemäße hydrophobe Schutzschicht aufweisen, sofern Präparate mit 1-131 enthalten sind, keine spürbare Mengen an 1-1 31 mehr aus. Die Dichtheit einer solchen Kapsel entspricht zumindest einer, die das gleiche Präparat in einer lodstabilisierenden Matrix enthält.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren, mit dem handelsübliche Kapseln zur Bevorratung von pharmazeutischen Präparaten mit der hydrophoben Schicht versehen wurden. Hierzu werden die Innenseiten der Kapsel-hälften (Hülse und Kappe) mit einen dünnen Belag, bevorzugt in einer Starke von 0,01 bis 0, 5 mm, ausgekleidet.
Hierbei wird das Material, vorzugsweise das Hartfett, zum Schmelzen gebracht. Insbesondere wird das Hartfett auf ca . 50 ° C erhitzt und mit der Schmelze die Kapselinnenseiten beschichtet. Das Aufbringen der Schmelze kann durch Sprühen, Pinseln, Aufstreichen und Gießen erfolgen. Sofern die Kapsel-Hälften mit der Schmelze des Hartfettes vollgegossen werden, wird das überschüssige Fett vor dem Erkalten wieder abgesaugt. Direkt nach dem Erstarren der Schutzschicht sind die Hartgelatine-Kapseln-Halften einsatzbereit, i.e. für das Befüllen mit den jeweiligen Präparaten bzw Matrizen .
Weiterhin betrifft d ie Erfindung die Anwendung der erfindungsgemäßen Kapseln mit hydrophober Schutzschicht als Arzπeicontainer, deren Dichtigkeit garantiert werden muß, ohne daß dabei die biologische Verfügbarkeit signifikant beeinträchtigt wird Besonders sind hierbei die Verkapselung von übelriechenden Substanzen, oxidationsempfindlichen Substanzen, Substanzen mit höherem Dampfdruck, radioaktiven Substanzen und wäßrigen Lösungen hervorzuheben. Die erfindungsgemäßen Kapseln können sowohl oral wie rektal resobierbare Substanzen enthalten, da sie oral wie rektal eingesetzt werden können.
Einen ganz besonderen Stellenwert erhält die oben genannte, beschichtete Kapsel als Container für wassrige, radioaktive Lösungen, die zur Diagnostik bzw. zur Therapie eingesetzt werden, so z. B. für die l- 1 31 -Therapιekapsel zur Behandlung des Schilddrusenkarzinoms und ähnlicher Erkrankungen.
Im folgenden sind Versuchsserien beschrieben, die die Tauglichkeit der
Erfindung unter Beweis stellen.
Da 1-131 sehr gut nachweisbar ist, wurden alle Optimierungsversuche mit wassrigen l- 1 31 -Lösungen ohne lodstabilisierende Matrix (Dosiervolumen siehe
Tabellen) durchgeführt. Aus undichten Kapseln treten im Laufe einer 24- stündigen bzw. einer 4-tägigen Wartezeit nach Herstellung der radioaktiven
Kapseln unterschiedliche 1-1 31 -Mengen, aus.
Je weniger 1-1 31 aus dem jeweiligen Kapseltyp austritt, desto dichter ist die Kapsel. Die einzelnen Kapseln wurden in geschlossenen Bleibehältern, die ein Aktivkohleplattchen enthalten, aufbewahrt. Nach der jeweiligen Inkubationszeit, 24 Stunden bzw 4 Tage, wurde die Aktivität auf dem Aktivkohlepl ttchen, welches die austretende 1- 1 31 Aktivität gut absorbiert, bestimmt und zwar durch Messen der Impulsraten in einem Bohrloch.
Die Ergebnisse dieser Versuchs-Serie mit bzw. ohne Vorbehandlung der Kapseln gemäß der Erfindung sind in Tabelle 1 zu finden . Die Kapseln 1 -5 wurden ohne erfindungsgemäße hydrophobe Schicht hergestellt. Die Kapseln 6-20 sind mit erfindungsgemaßer Schicht hergestellt, ihre 1-1 31 Verluste sind ca um den Faktor 1000 geringer. Absolut gesehen, beträgt die 1- 1 31 -Abdampfungsrate innerhalb der 4-tagιgen Inkubationszeit nur noch 0,001 % der Nenπradioaktivitat der Kapseln
In Tabelle 2 werden die Ergebnisse der 1- 1 31 -Verluste einer Serie an 1- 1 31 - Therapiekapseln aus der Routineproduktion wiedergegeben. Die Abdampfraten betragen nur noch 0,001 % der Nennaktivität Die Kapseln sind alle gemäß der Erfindung mit der hydrophoben Schutzschicht ausgekleidet. In Tabelle 3 ist ein Vergleich zwischen den derzeit gängigen Rezepturen von handelsüblichen Präparaten der l- 1 31 -Therapιekapsel mit der erfindungsgemäßen l- 1 31 -Therapιekapsel dargestellt. Kapsel 1 ist gemäß der Erfindung hergestellt. Kapsel 2 enthält 10 % Natπumthiosulfat als Reduktionsmittel, das die Bildung von freiem 1- 1 31 verhindern soll, Kapsel 3 enthält 10 % Natπumthiosulfat und 10 % Saccharose, jeweils bezogen auf die Grundmatrix von Di- Natriumhydrogenphosphat, zur Erhöhung der I- 1 31 -Stabilität. Man erkennt, daß die lodabdampfrate der handelsüblichen Kapseln, die ein Reduktionsmittel enthalten, gleich oder höher ist als bei der Kapsel, die gemäß der Erfindung hergestellt worden ist. Bei der gemäß der Erfindung hergestellten Kapsel kann der Zusatz von Reduktionsmitteln in der Matrix völlig entfallen. In allen Fällen wurden Hartgelatine-Kapseln verwendet (Typ Con. Snap. Gr. 1 , Fa. Capsugel) . Nur bei der erfindungsgemäßen Kapsel wurde als Hartfett Witepsol H 1 5φ verwendet. Die jeweilige Schichtdicke betrug durchschnittlich 0, 1 bis 0,3 mm, bevorzugt ca. 0,2 mm. Die erfindungsgemäßen Kapseln wurden wie folgt hergestellt:
Vorbereitung von Witepsol Hartfett H 1 5*
Beide Hälften der Hartgelatinekapseln werden von innen mit Witepsol Hartfett H1 5 ausgekleidet, um die Hartgelatine vor Feuchtigkeit zu schützen und einen nahezu gasdichten Verschluß der Kapselhälften zu gewährleisten.
Das Witepsol wird zunächst im gläsernen Vorratsgefäß auf einem Heizblock oder im Trockenschrank auf ca. 60 ° C erwärmt ( 1 5 Minuten Vorbereitungszeit). Gleichzeitig wird ein Heizfinger innerhalb von ca . 1 0 Minuten auf seine Betriebstemperatur, ca. 50 °C, vorgewärmt.
Beschichtung der Kapsel-Hälften mit Witepsol Hartfett H 1 5
Da die Hartgelatinekapseln feuchtigkeitsempfindlich sind, sind bei allen Arbeitsschritten Handschuhe zu tragen.
In eine geeignete Halterung für die Kapselhälften werden ca. 100 Kapselhälften positioniert. In jede Kapsel-Kappe werden ca. 25 μ\, in jede Kapsel-Hülse ca. 60 μl flüssiges Witepsol Hartfett H1 5 dosiert. Mit dem vorgewärmten Heizfinger wird das Witepsol in der Kapsel-Kappe gleichmäßig zu einem dünnen Film verteilt. Die Kapsel-Hülsen werden in einem speziellen Gerät mit waagrecht rotierenden Hülsenaufnahmen positioniert (Drehzahl ca. 25-40 Upm; es können gleichzeitig bis zu 10 Kapsel-Hülsen beschichtet werden) . Ebenfalls mittels Heizfinger wird in den Kapsel-Hüllen ein gleichmäßig, dünner Witepsolfilm erzeugt. Nach kurzer Rotierzeit (ca. 3 Minuten) erstarrt das Witepsol zu einer matt-erscheinenden Schicht.
Befüllung der Kapselunterteile (Hülsen) mit Dinatriumhydrogenphosphat Die mit Witepsol Hartfett H 1 5 ausgekleidete Kapsel-Hülle wird (Unterteil) mit Dinatriumhydrogenphosphat gefüllt und verdichtet. Mit einem Stopfdorn wird nun ein Hohlkegel in das verdichtete Phosphatpulver eingestanzt, um eine schnellere und gleichmäßigere Wasseraufnahme bei der Abfüllung der 1-131 - Lösung zu gewährleisten.
Vorbereitungen zur Abfüllungen der l- 1 31 -Aktivitätslösung
Die weiteren Arbeitsschritte zur Herstellung der l- 1 31 -Therapiekapsel erfolgen in einer geeignet abgeschirmten Bleiburg, die mit Ferngreifern ausgestattet ist. Die Beladung der Kapseln mit I- 1 31 -Aktivität erfolgt in dazu entwickelten Verschlußaufnahmen (nehmen Hülse und Kappe auf), die ein exaktes Positionieren zum Verschließen der beiden Kapselhälften ermöglichen.
Abfüllung der 1- 1 31 -Aktivitätslösung
Beide - jeweils mit den entsprechenden Kapselhälften bestückten - Teile der Verschlußaufnahmen werden in die Bleiburg eingeschleust. Die Kapselhülsen werden dann mit dem erforderlichen Aktivitätsvolumen versetzt.
Verschließen der Kapsel
Nach dem Abfüllen der l-1 31 -Lösung in die Kapselhülse (Unterteil) werden nun die Verschlußaufnahmen zusammengesteckt. Das gasdichte Verschließen der Kapsel wird durch einen Verschlußdorn erreicht. Der Schließdruck beträgt etwa 2 kpm. Die verschlossene Kapsel wird aus der Verschlußaufnahme in ein Meßglasfläschen übergeführt, in einer Ionisationskammer wird die Radioaktivität der jeweiligen 1-1 31 -Kapsel ausgemessen und danach in eine geeignete Transportabschirmung übergeführt. Tabelle 1
Nr. Dosiervolumen Nennaktivität Inkubationszeit Impulsrate pro (in Bq) (in Tagen) Minute (Ipm) am Kohlefilterplattchen
1 50 2 x 108 1 x 107
2 50 2 x 108 1 x 107
3 50 2 x 108 5 x 106
4 50 2 x 108 3 x 104
5 50 2 x 108 1 x 107
6 50 2 x 108 4 5 x 103
7 50 2 x 108 4 5 x 103
8 50 2 x 108 4 3 x 103
9 50 2 x 108 4 3 x 103
10 50 2 x 108 4 8 x 103
Tabelle 2
Nr. Dosiervolumen Nennaktivität Inkubationszeit Impulsrate pro (in l) (in Bq) (in Tagen) Minute (Ipm) am Kohlefilterplattchen
1 15 7 x 107 4 3 x 103
2 50 3 x 108 4 1 x 103
3 86 4 x 108 4 3 x 102
4 14 6 x 108 4 2 x 103
5 50 2 x 109 4 2 x 103
6 83 4 x 109 4 1 x 103
7 14 7 x 107 4 4 x 102
8 49 3 x 108 4 2 x 102
9 95 5 x 108 4 1 x 103
10 12 6 x 108 4 7 x 102
11 50 2 x 109 4 2 x 102
12 84 4 x 108 4 4 x 102
Tabelle 3
Nr. Dosiervolumen Nennaktivität Inkubationszeit Impulsrate pro (in Bq) (in Tagen) Minute (Ipm) am Kohlefilterplattchen
1 83 4x 109 4 1 x 103
2 86 4 x 109 4 7 x 104
3 86 4 x 109 4 9 x 102

Claims

Patentansprüche
1 . Kapseln zur Aufnahme von Substanzen, bestehend aus einem Unterteil (Hülse) und einem Oberteil (Kappe), dadurch gekennzeichnet, daß die inneren Oberflächen der Kapsel vollständig mit einer hydrophoben Schicht überzogen sind.
2. Kapsel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophobe Schicht ein wachsartiges neutrales Material enthält.
3. Kapsel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das wachsartige neutrale Material einen Schmelzpunkt von unter 37 °C, bevorzugt von 28 ° C bis 37°C aufweist.
4. Kapsel nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß das wachsartige neutrale Material keinen signifikanten Einfluß auf die Bioverfügbarkeit eines in der Kapsel befindlichen Präparats aufweist.
5. Kapsel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapseln selbst aus Hartgelatine bestehen.
6. Kapsel nach einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzschicht verträglich ist mit Matrix- Materialien und Antioxidantien.
7. Kapsel nach einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 4 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß das wachsartige neutrale Material in der Schichtdicke von 0,01 bis 0,5 mm auf den Innenseiten der Kapselhälften aufgetragen ist.
8. Kapsel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß in der Kapsel ein Präparat in Form von Pulvern, Granulaten oder als matrix-adsorbierte wäßrige Lösung enthalten ist.
9. Kapsel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die abgefüllte wäßrige Lösung 1- 1 31 enthält.
10. Kapsel nach den Ansprüchen 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Wirkstoff und eine Matrix enthält.
1 1 . Verfahren zum Beschichten der Kapsel gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapselhälften (Hülse und Kapsel) in einer geeigneten Halterung positioniert werden, jeweils eine hinreichende Menge des wachsartigen neutralen Materials in die Kapselhälften aufgebracht wird und anschließend das überschüssige wachsartige Material entfernt wird, wobei nach dem Erstarren des Materials ein gleichmäßig dünner Film des Wachses erzeugt wird.
12. Verwendung der Kapsel nach den Ansprüchen 1 bis 10 als Arzneimittelcontainer für oral oder rektal resorbierbare Substanzen.
13. Verwendung der Kapsel nach den Ansprüchen 1 bis 10 als Arzneimittelcontainer für wassrige, radioaktive Lösungen in der Diagnostik oder zur Therapie.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996040083A2 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 R.P. Scherer Corporation Methods and compositions for preparing soft gelatin capsules having shells resistant to permeation by fill materials

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2140177A1 (de) * 1971-08-11 1973-02-22 Hoechst Ag Oral applizierbare, radioaktives jod enthaltende kapsel zur schilddruesenfunktionsdiagnostik und verfahren zu ihrer herstellung
JPS62263128A (ja) * 1986-05-08 1987-11-16 Freunt Ind Co Ltd 腸内有用細菌含有カプセル

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2140177A1 (de) * 1971-08-11 1973-02-22 Hoechst Ag Oral applizierbare, radioaktives jod enthaltende kapsel zur schilddruesenfunktionsdiagnostik und verfahren zu ihrer herstellung
JPS62263128A (ja) * 1986-05-08 1987-11-16 Freunt Ind Co Ltd 腸内有用細菌含有カプセル

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE WPI Section Ch Week 8751, Derwent World Patents Index; Class B04, AN 87-359742 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115813878A (zh) * 2022-12-09 2023-03-21 浙江省食品药品检验研究院 一种隔水涂层溶液及制备隔水胶囊的应用

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