DE3115053C2

DE3115053C2 - Radioaktive Verbindungen enthaltende Kapseln und Verfahren zum Füllen derselben

Info

Publication number: DE3115053C2
Application number: DE3115053A
Authority: DE
Inventors: Nabil Aziz Morcos; Thomas Albert Haney; Paul William Wedeking
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: Bracco International BV
Priority date: 1980-04-14
Filing date: 1981-04-14
Publication date: 1994-07-28
Anticipated expiration: 2001-04-15
Also published as: AU553720B2; ZA812305B; IT1137544B; JPH0379326B2; CA1181687A; AU6908781A; BE888396A; IT8121084A0; GB2073589A; JPS56161052A; GB2073589B; CH661872A5; DE3115053A1; FR2480124B1; IT8121084A1; FR2480124A1; US4349529A

Description

Die Erfindung betrifft radioaktive Verbindungen enthaltende Kapseln zur diagnostischen und therapeutischen Verwendung.

Die Zubereitung radioaktiver Verbindungen, wie radioaktives Natriumjodid (J-131), erfolgte im allgemeinen durch ferngesteuertes Abmessen in wäßrigem Medium. Insbesondere bei der Verwendung zu Diagnosezwecken erfolgt die Aufnahme radioaktiven Materials oral, wobei im allgemeinen die radioaktive Verbindung in wäßriger Lösung direkt vor der oralen Abgabe an den Patienten in eine Tasse oder in ein Glas gemessen oder pippetiert wird. Diese Methode hat eine gefährliche radioaktive Verseuchung des Glases und aller anderen Geräte sowie des Mundes und Ösophagus des Patienten zur Folge.

Die vorstehend geschilderten Nachteile wurden teilweise dadurch gelöst, daß man eine wäßrige Lösung der radioaktiven Substanz in eine Gelatinekapsel gibt, die mit Natriumphosphat gefüllt ist. Dabei dient das Natriumphosphat dazu, unter Bildung eines Hydrats das Wasser vollständig aufzunehmen, wobei die radioaktive Substanz als feines, flockiges Pulver im Inneren der Kapsel verteilt bleibt. Untersuchungen haben jedoch ergeben, daß das Wasser beim Einfüllen in die Kapseln diese bereits angreift. Darüber hinaus besteht die Gefahr, daß die übrigen Kapseln und ihre Behälter radioaktiv verseucht werden, wenn eine der Kapseln zu Bruch geht. Diese Verseuchung ist um so gefährlicher, wenn die Kapseln bei ihrer Abgabe an den Patienten zu Bruch gehen.

In der US-PS 29 11 338 haben Tabern et al. eine Gelatinekapsel oder eine andere Kapsel aus thermoplastischem, wasserlöslichem, nichttoxischem Material beschrieben, die eine therapeutisch oder diagnostische Dosis einer organischen oder anorganischen radioaktiven Substanz, wie radioaktives Natriumjodid, enthält, die im Inneren als deren integraler Teil verteilt oder an der inneren Wand der Kapsel absorbiert ist. In der Druckschrift ist ferner die Möglichkeit beschrieben, eine Kapsel zur Verfügung zu stellen, die sich aus einem nichttoxischen, therapeutischen, wasserlöslichen Material zusammensetzt, die im Inneren als integraler Bestandteil eine therapeutische oder diagnostische Dosis einer radioaktiven Substanz verteilt aufweist, wobei die radioaktive Substanz in einem relativ leichtflüchtigen, im wesentlichen nichtwäßrigen, organischen Lösungmittel gelöst ist.

Zum Füllen der Kapsel wird ein sorgfältig abgemessenes Volumen der Lösung in die leere Kapsel oder deren Hälfte gegeben und das Lösungsmittel anschließend vollständig entfernt, wobei die radioaktive Substanz an der Innenwand der Kapsel als fest absorbierter integraler Bestandteil der Kapsel verbleibt.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine eine radioaktive Verbindung enthaltende Kapsel mit verbesserter Lagerfähigkeit zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Hülle der erfindungsgemäßen Kapsel besteht vorwiegend aus einem nicht-toxischen, wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Material, das unter physiologischen Bedingungen im gastro-intestinalen Bereich einer raschen Zersetzung unterliegt. Die Kapsel enthält Füllstoffe, die als Träger für den pharmazeutisch benötigten radioaktiven Wirkstoff dienen, der im gastro-intestinalen Bereich absorbierbar ist. Der Füllstoff wird von der Kapsel gehalten.

Als Füllstoff dient vorzugsweise Polyäthylenglykol ist Carbowax® 1000 bis 4000. Die radioaktive Verbindung ist vorzugsweise eine Jodverbindung, d. h. J-131 oder J-123. Die Kapsel besteht vorzugsweise aus Methylcellulose, Polyvinylalkohol oder Gelatine.

Der Füllstoff oder die Kapsel enthalten ein Reduktionsmittel. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Natriumsulfit, Natriumbisulfit oder Natriumthiosulfat. Besonders bevorzugt ist Natriumthiosulfat.

Erfindungsgemäß kann der radioaktive Wirkstoff mit Hilfe des Füllstoffs als Träger in das Innere der Kapsel verbraucht werden. Der Füllstoff kann auch ein Reduktionsmittel enthalten.

Der Füllstoff kann auch vor dem Einfüllen in die Kapsel in einem Lösungsmittel gelöst oder erhitzt werden. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Äthanol; soll der Füllstoff erwärmt werden, so ist ein Temperaturbereich von 45 bis 55°C bevorzugt.

Bei einer Methode zum Füllen der Kapseln wird der Füllstoff, beispielsweise ein Polyäthylenglykol von 1000 bis 4000, wie Carbowax®, das bei Raumtemperatur fest ist, in einem Lösungsmittel, wie Äthanol gelöst, mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Natriumthiosulfat, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, und der radioaktiven Verbindung, beispielsweise eine J-131 oder J-123 enthaltende Verbindung, in die Kapsel verbracht. Anschließend werden die Lösungsmittel durch Verdampfen in einer Trockenkammer, vorzugsweise in einem temperaturkontrollierten Vakuumtrockner, entfernt. Die auf diese Weise hergestellten Kapseln weisen in einem Zeitraum von 76 Tagen einen radiochemischen Reinheitsgrad von mehr als 99% auf. Diese Kapseln wurden in einem Zeitraum von 38 Tagen einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75% ausgesetzt, wobei sie keinem Abbau unterlagen.

Bei einer anderen Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen Kapseln wird die radioaktive Substanz in einem geschmolzenen Füllmaterial in die Kapsel verbracht. Der Vorteil des geschmolzenen Füllmaterials gegenüber dem Füllstoff im Lösungsmittel liegt darin, daß die gefüllte Kapsel keinem Trocknungsprozeß unterworfen werden muß. Der geschmolzene Füllstoff verfestigt sich beim Kühlen in der Kapsel, die sofort nach dem Füllvorgang mit ihrer oberen Hälfte verschlossen werden kann. Demgegenüber benötigt der Lösungsmittel-Füllstoff vorzugsweise mindestens 1 Stunde zur Trocknung in dem temperaturkontrollierten Vakuumtrockenofen. Vorzugsweise wird dem erwärmten Füllstoff eine Base zugesetzt. Bei Verwendung einer Jodverbindung als radioaktiver Substanz kann das Erhitzen eine Verseuchung des Füllstoffs mit radioaktivem Jod verursachen. Die Gegenwart einer Base reguliert den pH-Wert und hält die Bildung von radioaktivem Jod auf einem Minimum. Wenn der Füllstoff nicht erwärmt wird, wird ihm vorzugsweise keine Base zugesetzt.

Bei der Verwendung von Carbowax® als Füllstoff und Träger für das radioaktive Jod enthält das Carbowax® gegebenenfalls auch etwas Peroxid. Dieses Peroxid kann aus der radioaktiven Jodverbindung gasförmiges Jod freisetzen. Um dies zu verhindern, können Reduktionsmittel zugesetzt werden. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Natriumsulfit, Natriumbisulfit und Natriumthiosulfat, besonders bevorzugt ist Natriumthiosulfat.

Eine wesentliche Funktion des Füllstoffs liegt darin, daß er den pharmazeutischen Wirkstoff von der Innenwand der Kapsel fernhält. Wenn der pharmazeutische Wirkstoff mit der inneren Wand der Kapsel in Berührung kommt, kann er sich mit dem Material der Kapsel verbinden, wobei die effektive Menge an pharmazeutischem Wirkstoff in der Kapsel erniedrigt wird.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt der Füllstoff an der Innenfläche der Kapsel und erstreckt sich radial zur Mittelachse der Kapsel. Der Füllstoff trägt den Hauptteil der radioaktiven Substanz in seinem Inneren, so daß der Hauptteil der radioaktiven Substanz nicht mit der Innenfläche der Kapsel in Berührung kommt. Vorzugsweise ist die Innenfläche der Kapsel zum größten Teil mit dem Füllstoff bedeckt.

In einer bevorzugten Ausführungsform dient Carbowax® als Träger für das radioaktive Natriumjodid, wobei eine Wechselwirkung zwischen dem radioaktiven Wirkstoff und der Gelatine der Kapsel verhindert wird. Gemäß einer Herstellungsmethode können die Kapseln automatisch mit einem kleinen Volumen einer wäßrigen Alkohollösung der entsprechenden Rezeptur gefüllt werden. Anschließend werden die flüchtigen Stoffe im Vakuumtrockenofen durch Erhitzen entfernt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 gibt die Zusammensetzung der Ausgangsstoffe pro Füllung für 1000 Kapseln wieder. Beispiele 2 bis 7 und Beispiel 10 geben die Zusammensetzung pro Kapsel wieder. In den Beispielen 8 bis 10 sind Verfahren zur Herstellung der Kapseln beschrieben.

In den Beispielen bedeutet Bq=Becquerel (µCi= Mikrocuries); J-131 bedeutet das radioaktive Jodisotope mit einem Gewicht von 131. Carbowax® 4000 und 1000 sind Polyäthylenglykole mit einem mittleren Molekulargewicht von 4000 und 1000.

Beispiel 1

Beispiel 2

Beispiel 3

pro Kapsel
Radioaktives Natriumjodid (J-131)
1,85 · 10⁶ Bq (50 µCi)
Carbowax® 4000	0,09 ml
NaHSO₃	0,25 mg

Beispiel 4

pro Kapsel
Radioaktives NaJ (J-131)
1,85 · 10⁶ Bq (50 µCi)
Carbowax® 1540	10 mg
Na₂SO₃	0,1 mg
Äthanol	0,1 ml

Beispiel 5

pro Kapsel
Radioaktives NaJ (J-131)
1,85 · 10⁶ Bq (50 µCi)
Carbowax® 1540	94 mg
NaHSO₃	0,02 mg
K₂HPO₄	0,176 mg
Wasser	0,01 ml

Beispiel 6

pro Kapsel
Radioaktives NaJ (J-131)
1,85 · 10⁶ Bq (50 µCi)
Carbowax® 1540	40 mg
Äthanol	0,1 ml

Beispiel 7

pro Kapsel
Radioaktives NaJ (J-131)
1,85 · 10⁶ Bq (50 µCi)
Carbowax® 4000	94 mg
K₂HPO₄	0,175 mg
Wasser	0,01 ml

Beispiel 8

Aus folgenden Bestandteilen wird ein Präparat zum Füllen der Kapseln hergestellt:

90 ml einer 40prozentigen Lösung von Carbowax® 1000 in Äthanol
5 ml einer 20prozentigen Lösung von Na₂S₂O₃
5 ml J-131 enthaltendes Wasser

0,1 ml der vorstehend erhaltenen Lösung werden in jede Kapsel verbracht. Die Kapseln werden in Schälchen auf einer Platte in einen Vakuumtrockenofen verbracht. Der Ofen wird von unten mit Wasser von einer konstanten Temperatur von 70°C erhitzt. Dabei wird der Ofen in einer Stickstoffatmosphäre auf einen Druck von 914,32 hPa (685,8 ml/Hg) eingestellt.

Das Trocknen einer Platte unter den vorstehenden Bedingungen erfolgt während 1 bis 2 Stunden.

Die Chormatogramme einer Stabilitätsuntersuchung zeigen ein einzelnes scharfes Maximum innerhalb von 76 Tagen.

Beispiel 9 Herstellung von 100 ml einer Lösung zum Füllen der Kapseln

0,292 g Natriumthiosulfat werden in für Injektionen reinem Wasser gelöst und auf ein Gesamtvolumen von 50 ml gebracht. 40,0 g Carbowax® 1540 werden durch Erwärmen auf eine Temperatur bis höchstens 70°C verflüssigt und aus der Wärmekammer genommen. Während das Carbowax® noch flüssig ist, wird es unter Rühren mit Äthanol auf ein Volumen von 100 ml gebracht. Nachdem die Lösung Raumtemperatur erreicht hat, wird das Volumen noch einmal auf 100 ml eingestellt und die Lösung gut vermischt. Dann werden 84,1 ml der äthanolischen Carbowax®-Lösung mit 15,9 ml der Natriumthiosulfatlösung vermischt. Die 15,9 ml der Natriumthiosulfatlösung oder Teile davon werden zum Einspülen des radioaktiven Natriumjodids in den Behälter verwendet. Als Alternative können auch alle oder Teile der kombinierten Lösungen zum Einspülen des radioaktiven Natriumjodids in den Behälter verwendet werden.

Nach dem Einspülen in den Behälter für die Füllösung und Vermischen unter Rühren wird die Lösung überprüft. Ergibt die Auswertung Wert von nicht weniger als 20%, so kann die Radiokonzentration durch Zugabe von radioaktivem Natriumjodid nachreguliert werden. Ergibt die Auswertung einen zu hohen Wert, so kann dieser durch Verdünnen der Füllösung mit der äthanolischen Lösung von Carbowax® 1540 zusammen mit der entsprechenden Menge einer Thiosulfatlösung herabgesetzt werden. Bis zu 0,1 ml der zum Füllen der Kapseln fertiggestellten Lösung werden dann in die Gelatinekapseln gefüllt. Die Kapseln werden dann in den Vakuumofen verbracht. Nach dem Schließen des Ofens wird das Maximum des erzielbaren Vakuums pro Zeiteinheit notiert. Der Druck sollte nicht weniger als 914,32 hPa (685,8 mm/Hg) betragen. Dann wird das Vakuum abgestellt und der Vakuumofen wieder auf atmosphärischen Druck gebracht. Nach dem Öffnen des Ofens werden die gefüllten Kapselböden auf der Polyäthylenplatte fixiert und in den Vakuumofen verbracht. Nach dem Verschließen des Ofens wird Stickstoff in den Ofen eingeleitet und das Vakuum voll geöffnet. Das Stickstoffeinlaßrohr wird langsam reduziert bis der Druckanzeiger einen Wert anzeigt, der 25,4 bis 38 ml unterhalb des vorstehend angegebenen Wertes liegt. Die Kapseln werden mindestens eine Stunde und höchstens eine Stunde und 20 Minuten unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen getrocknet. Anschließend werden die getrockneten Kapseln mit ihren oberen Hälften verschlossen.

Beispiel 10

Es werden Kapselfüllungen der folgenden Zusammensetzung hergestellt:


pro Kapsel
Radioaktives NaJ (J-131)
1,85 · 10⁶ Bq (50 µCi)
Natriumthiosulfat-Pentahydrat	0,628 mg
wasserfreies sekundäres Caliumphosphat	0,175 mg
Carbowax® 4000	94,05 mg
Wasser zur Injektion	10,45 mg

Zunächst werden 54 g Carbowax® 4000 in einem Glasbehälter in einem Heißwasserbad geschmolzen. Das geschmolzene Carbowax® wird in einen auf 60±3°C vorerhitzten Meßbecher gegeben. 6,28 g Na₂S₂O₃ · 5 H₂O werden in einer 0,1molaren K₂HPO₄-Lösung gelöst und die Lösung auf 100 ml eingestellt. Radioaktives Natriumjodid wird mittels 6 ml der Thiosulfat-Caliumphosphat- Lösung verdünnt und in den Meßbecher gespült. Anschließend wird durch die Lösung für eine halbe Stunde Stickstoffgas geleitet, um die Lösungen vollständig zu vermischen. Je 0,1 ml (4 Tropfen) dieser Lösung werden in die untere Hälfte von Gelatinekapseln gefüllt.

Claims

1. Radioaktive Verbindungen enthaltende Kapseln, deren Hülle im wesentlichen aus einem nichttoxischen, wasserlöslichen, zur Einnahme geeigneten Material besteht, das sich bei Berührung mit den Flüssigkeiten des gastro-intestinalen Trakts rasch auflöst, und die einen Füllstoff aus Polyethylenglykol und Jod als radioaktive Verbindung enthält, dadurch gekennzeichnet, daß der Füllstoff oder die Kapsel ein Reduktionsmittel enthalten.

2. Kapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyethylenglykol Carbowax® 1000 bis 4000 und die radioaktive Verbindung Jod 131 und Jod 123 ist.

3. Kapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapselhülle aus Methylcellulose, Polyvinylalkohol oder Gelatine besteht.

4. Kapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel Natriumthiosulfat, Natriumsulfit oder Natriumbisulfit ist.

5. Kapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Füllstoff eine Base enthält.

6. Kapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel Natriumthiosulfat ist.

7. Kapsel nach Anspruch 6 aus Gelatine, dadurch gekennzeichnet, daß der Füllstoff die Innenfläche der Kapselhülle zum größten Teil bedeckt, wobei der Füllstoff die gleiche Form wie die Innenfläche der Kapselhülle bildet, und der Füllstoff sich radial zur Mittelachse erstreckt.

8. Verfahren zum Füllen von Kapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die radioaktive Verbindung, den Füllstoff und das Reduktionsmittel mischt und in die Kapsel einfüllt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den Füllstoff vor dem Einfüllen in die Kapsel erhitzt und daß der Füllstoff zusätzlich eine Base enthält.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den Füllstoff aus Polyethylenglykol vor dem Einfüllen in die Kapsel auf 50 bis 60°C erhitzt oder in einem Lösungsmittel auflöst, den so gelösten Füllstoff in die Kapsel einfüllt und das Lösungsmittel aus der Kapsel entfernt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Ethanol, als Füllstoff Polyethylenglykol und als Reduktionsmittel Natriumthiosulfat verwendet.