DE1467995A1

DE1467995A1 - Pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE1467995A1
Application number: DE19651467995
Authority: DE
Inventors: Polin Herbert S
Original assignee: RECH S PHYSIQUE Sarl LAB DE
Current assignee: RECH S PHYSIQUE Sarl LAB DE
Priority date: 1964-04-09
Filing date: 1965-04-07
Publication date: 1969-03-20
Also published as: GB1098006A; FR7805M

Description

DIPL-ING. STAPF PATENTANWÄLTE Dn. Eule * Bere. Dipl. Inj. Sfapf, 8 MOndti 13, KiMul—iiliiH 2

SN 13, den

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Tatofeü-ScmiiMl-Nr. 3642« T«ligr«mm Adr.t PATENTEUIf !•akvarblittfiiiigi

Paittchtck-Koiitoi

. APR.1965

Anweltsakte: 1? 967

Fiaboratoire de R joherchen Physiques

S.a.v.L. Tilla Marguerite, Veyrier-Geneve

Pharmazeutische Z

■'io vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische 'Aub^r·^''' tunken in umhüllter Form, welche eine verzögerte ■Ibgabevrirlrunfj nach der oralen Ver^bfol^im"¹ 3ei ^n. Ins-

betrifft <5ie neue und verbesserte orale Zuberei-

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tungen der vorgenannten Art, worin ein diffusionsfähiges Medikament mit einer dialypierenden Membrane vorbestimmter DiffunionFei^ensohaften und gesteuerter Porosität kombiniert \«rLrd.

' .Die umhüllten Zuber ei tunken der vorliegenden Erfindung
körmon entweder in Form von Pellets oder Tabletten vor-· liefen, wobei die Drogengehalte derselben entweder kristallin, pulvrig oder flüssig aufbereitet sind. Die dialy-

^ sierende Membrane oder semi-permeable raembranenartip;e
Umhüllung, welche für Kontrollmesszwecke in diesem Zusammenhang notwendig ist, sollte vorzugsweise Ionen-Austausch-Eigensehaften besitzen oder, wenigstens, ein Material mit solchen Eigenschaften ximfassen, wie beispielsweise ein sulfoniertes Polystyrol. Zusätzlich sollte die dialysierende membranenartige Umhüllung ebenso die zuvor erwähnten vorbestimmten Porositätsmerkmale aufweisen, einschließlich Steuerungsmessmittel bezüglich der Di^f\irionsmerkmale de=! besaiten Medikament?, wobei eine gepteuertgemessene vorbestimmte Diffusionsfähigkeit an Medikament geschaffen wird, wenn besagte Zubereitung in ein flüssiges System eingebracht wird. Die eigentliche Art des τ,η verwendenden Membranenüberzugs, sowohl wie andere Beispiele von Ionen-Austauschharzen, die in Verbindung hiermit verwendet werden können, können der U.S. Patentschrift
Nr# 2 846 057 der gleichen Anmelderin entnommen werden, wo Zelluloseacetat, Polyacryle und Polymerisate der Phe-

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nolgruppe aufgeführt sind, als bevorzugte Bestandteile dieser Klasse zusätzlich zu dem zuvor erwähnten sulfonierten Polystyrol! wenn es in Verbindung mit einem Film modifizierten Kollodiums und dergleichen verwendet wird. Andere Beispiele von Ionen-Austausehmaterialien in diesem Zusammenhang umfassen Harze des Ropfvrcinol-Typs, Oarbonsäureharze, Pheno-formaldehyd-polynroinharze, Polyntyrol-polyaminharze, Polystyrol-quarternäre-Aminharze, Natrium- und Kalium-aluminosilicatharze, sulfoniert^ Kohlenwasserstoffharze und so A^eiter. Die vorliegende Erfindung unterscheidet sich von den Merkmalen des besagten Patents durch die Tatsache, daß der Membranenüberzug gesteuerter Diffusität nunmehr mit einem nient-diffusiblen Oberflächen-Muster geprägt bezw. bedruckt ist, wie durch Überbedrucken der Membrane mit einem gitterartigen oder anderen Muster zur Reduzierung der Gesamtmenge an diffusiblem, zur Verfügung stehenden Oberflächenbereich.

Diese neue Umhüllungstechnik wurde nunmehr getestet mit einem Oxytetracyclin-hydrochlorid-Pansen-Pellöb, sowie mit anderen Arten von Medikamenten aus dem Veterinärbereich, insbesondere beim Umgang rn.it Wiederkäuern. Die einzige Begrenzung bezüglich der Medikamentenkomponente besteht dahingehend, daß sie vorzugsweise auf solche Drogen beschränkt ist, die in einer Menge von ein paar Milligram pro Tag erforderlich sind, im Hinblick auf die physikalischen Probleme, die sich in Zusammenhang mit der Verab-

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folgung irgend einer Droge mit hohen Dosierungsquoten ergeben. Darüber hinaus muß die Droge fähig sein, durch den Magen-Darm-Trakt absorbiert zu werden und nicht vom Magen und/oder Zwölffingerdarm im Falle einer pharmazeutischen Tablette für Humanverwendung. Dies ist jedoch eine allgemeine Beschränkung auf dem Gebiet für alle Arten von Drogen, die zur Verabfolgung in verzögerter Weise über einen kontrollierten Zeitraum gedacht sind.

Im allgemeinen wurde auch in der Vergangenheit bemerkt, daß Pellets irgend einer Form oder Zusammensetzung, die über lange Zeiträume im Pansenmagen wiederkäuender Tiere verbleiben, als Keim wirken für die Bildung harter, nichtpermeabler, im wesentlichen aus Calcium bestehenden Oberflächen. Demgemäß wird ein Pellet, welches eine Droge enthält, die zur Diffusion in das lebende System gedacht ist, nach und nach in seiner Funktion inhibiert durch die Bildung des Oalciumfilms, welcher einen ständigen Zuwachs an Dicke erfährt und gegebenenfalls die ganze Oberfläche des Pellets bedeckt. Andererseits enthält in der vorliegenden Erfindung die umhüllende Zubereitung eine langsam diffueierende pH-Puffersubstane mit einer Wirkung dahingehend, daß sie die Bildung der überzugsablagerung auf der Oberfläche des Drogenpellets verhindert. Bs wurde nunmehr entdeckt, daß diese Ablagerung sich nicht an die Oberfläche des Pellets anheftet, wenn die Oberfläche auf einem pH unterhalb 7,3 gehalten wird. Die pH-einstellende

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Substanz kann mit der Droge kombiniert werden und kann vorzugsweise mit dem einhüllenden oder Trägermaterial des Pellets kombiniert werden in einer Form, die die Flüssigkeit-Kapselzwischenfläche bei einem sauren oder neutralen pH erhält, vorzugsweise einem solchen unterhalb ungefähr 7»3» wie zuvor erwähnt. Die pH-einstellende Substanz kann ausgewählt sein aus einer geeigneten Gruppe von Chemikalien, von denen Beispiele Natrium-salicylat und Na+riumcitrat sind, jedoch kann irgend eine andere schwach-saure Substanz, die mit dem lebenden menschlichen oder tierischen System verträglich ist, verwendet werden.

In Zusammenhang mit einer bevorzugten Ausfährungsform der vorliegenden Erfindung wird die verpreßte Dosisform in eine steife Masse plastischen Materials oder in eine harte Plastikumhüllung von nicht-diffuaibler Natur eingebracht. Der Grund für die Einschließung der verpreßten Dosisform in einer solchen Weise ist, irgend ein mögliches Anquellen oder Reißen, welches an dem Teil des Membranenüberzugs erscheint, der das Pellet oder die Tablette umgibt, zu vermeiden da dieser als Hülle hierfür dient. Dies wird erreicht durch Geetaltung der? Pellets in einer solchen Weise, dafS es eine starre Kammer wird, hergestellt aus einer Plastik- oder anderen ähnlichen Verbindung, wie Polytetrafluoräthylen (Teflon) oder Methylmethacrylat, mit geringer oder keiner Peuchtigkeitsabsorbtion, zusätzlich dazu, daß sie nioht-toxisch eind gegenüber dem lebenden Tierkörper-

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system. Das Pellet kann verformt oder in irgend eine Größe oder Porm geschnitten werden und ee wird in einer solchen Weise gebildet, dahingehend, daß eine zentrale Kammer geschaffen wird, in welche man die Droge einbringen kann, und eine Anzahl von radialen Höhlen oder Ausnehmungen, die davon ausgehen. Diese radialen Kammern enthalten auch die Droge und, zusätzlich, stehen in Verbindung mit der Peripherie des Pellets, wo die Membrane die sprossenähnlichen Außenöffnungen verschließt. An Stelle der zentralen Drogenkammer kann ein Element großen Gewichts, wie ein Metall-Gewicht-Element wie Messing, welches mit Silikonplastik auf seiner Oberfläche besprüht ist, verwendet werden. Jedoch sollten in jedem Pall die radialen Ausnehmungen die erwünschte Droge enthalten und mit einer versiegelten Membrane versehen sein an der Peripherie.

Demgemäß umfaßt die vorliegende Erfindung in ihrem Rahmen erstens das Überziehen der verpreßten Doaisform mit einer aemi-permeablen oder dialysierenden Membrane und dann Einbringen besagten überzogenen Materials in eine nicht-

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diffusible Plastik-ümmatelung oder äußere Umhüllung. Die Erfindung umfaßt auch zunächst Überziehen der Droge mit dem nicht-diffusiblen Überzug und dann, andererseits, Überziehen der öffnungen in dem nicht-diffusiblen Muster mit der semi-peraeablen Membrane, wie zuvor erwähnt. In jedem Pail sind die durch die Verwendung 4er vorliegenden Erblindung in der einen oder anderen Porm geschaffenen Vortei-

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teile mannigfaltig, wie es dem Fachmann leicht ersichtlich sein sollte. Beispielsweise (1) kann die Öffnung, durch welche die Droge in das Tier tibergeht, sehr klein sein, und beides, die Diffusionsquote und die sich hieraus ergebende Membranenanquellung werden durch eine austrittsöffnung-ähnliche Bemessungsweise geschützt? (2) es können eine oder viele solcher Austrittsöffnungen in der Anrodnung vorliegen, in Abhängigkeit von der Diffusionsquote, die erwünschtist, um die genaue Menge von abgegebener Droge aufrecht zu erhalten, und dies wiederum ist zusätzlich zu den in der Membrane eelbst bestehenden Kontrollen; und (3) zur Verabfolgung beim Mensch wird die Trägertablette, welphe irgend eine Größe oder Form haben kann, von dem System ohne irgend welche Komplikationen ausgeschieden am Ende des für die orale Verabfolgung in Betracht gezogenen Zyklus· Zusätzlich sind die verpreßten Dosisformen der vorliegenden Erfindung auch brauchbar für Gewebeverpflanzung, well keine Veränderung hinsichtlich der Größe oder Form auftritt während der Lebensdauer der Droge.

In Übereinetimmung mit einer speziellen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wird Oxytetracyelin-hydrochlorid zugemischt zu der schützenden semi-permeablen Membrane in der Pulverphase und dann in kleine Röhrchen aus nichtdiffusiblem Polytetraflüoräthylen verpreßt. Die Röhre wird dann in die gewünschte Länge geschnitten und mit einer Membrane an jedem Ende versiegelt mit dem semi-permeablen

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Membranenüberzug. Während der nachfolgenden Abgabequote-Untersuchungen stellte sich heraus, daß die Diffueionsquote der Droge bei 0,001$ pro Stunde konstant war. Darüber hinaus trat keine Anquellung oder Deformation irgend einer Art auf nach Dauerversuchen, beispielsweise über einen Zeitraum von 10 Tagen oder mehr. Andere ähnliche Ergebnisse, welche erhalten wurden mit starr-überzogenen Pellets, zum Beispiel Pellets, welche in eine starre PIastikummantelung eingeschlossen waren, welche nur eine öffnung von 2 mm im Durchmesser enthielt, werden nachfolgend auf^eführts

Tag

Zeitraum (Stunde	- 4 ·	η) Quote
	- 8	mg/S ti md en
1	- 5	0,22
1	- 8	0,12
1	_ η	0,06
1	0,09
1	0,07

Es wird ersichtlich sein, daß nach dem ernten Tag eine einheitliche Quote an Drogendiffusion erhalten wurde im Hinblick auf die Oxytetracyclin-Komponente des Gemisches. Tatsächlich sind sogar Quoten, so gering wie 0,04 nur/ Stunden erreicht worden mit Oxytetracyclin nach 500 bis 1000 Stunden der Untersuchung, mit den Durchschnittswerten im Bereich von 0,05 bis 0,07 mg/stunden auf einer 1000 Stunden

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Tn Zusammenhang mit der Herstellung der gewünschten Pellets dieser Erfindung wird die erforderliche Bedrückung darauf, welche notwendig ist, um die Gesamtmenge seines aktiven Oberflächenbereichs ?.u modifizieren, durch die Ver wendung von üblichen oder ausgefallenen Mitteln erreicht, beispielsweise durch die Verwendung von Druckwalzen (ähnlich dem Sindrucken eine'» '/arenzeichens auf ein Pellet) oder durch selektives Eintauchen oder Sprühen Hw. oder irgend welche anderen Mittel oder Verfahren. Die Herstellung des Pellets kann mittel? Extrusion, Kompi-er^ion oder irgend einer Kombination dieser Verformungsteohniken hergestellt werden. Beispielsweise ist ein teilweise nmhülltes Pellet ein solches, in welchem der aktive Bestandteil eingetaucht wird in oder besprüht oder gemischt wird mit einer filmbildenden Zubereitung und formverpreßt wird. Es wird dann schließlich überzogen durch Durchführen des vorgeformten Pellets durch eine Extrusionsform zur Erzielung der Endumhüllung. Es bedarf keiner Erwähnung, daß irgend ein übliches Tablettierungeverfn.hren leicht angewandt werden kann, um die zuvor erwähnten Ummantelungsstufen einzusohlieüen. Obgleich kein spezieller Druck in idealer Weise geeignet ist oder sogar wirklich absolut notwendig ist bei der Pelletherstellung der vorliegenden Erfindung, da dies keinen wahren direkten Einfluß oder Wirkung auf die Abgnbequote der in besagtem Pellet enthaltenen Droge hat, int en wünschenswert, einen angemessenen Druck bei pulverförmigen Drogen einzusetzten, welcher nicht so hoch

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sein wird, daß er die Verfügbarkeit seines Gehalts ^egenüber einem Lösungsmittel ausschließt. Im Falle einer flüssigen Droge, welche in der kontrollierten Diffusionsmembrane eingekapselt ist, kann die starre, nicht-Diffusions-Ummantelung mit dem ausgewählten Austrittsöffnungs-Muster geformt werden durch Extrusion und die Austrittsöffnungen, welche mittels einer Diffusionsmembrane verschlossen werden. Flüssige, in dieser Weise, hergestellte Drogen umfassen Antibiotikas, Sedative und Vermifugen.

Es bedarf keiner Erwähnung, daß jedes der vorgenannten Beispiele nur aus Yeransehaulichungszwecken aufgeführt wurde und in keinem Falle dahingehend zu verstehen ist, daß es in irgend einer Weise oder auf irgend einem Weg eine Begrenzung hinsichtlich des Umfanges der vorliegenden Erfindung setzen soll. Im Gegenteil ist es eindeutig verständlich, daß dieser Bereich auf verschiedene andere Ausführungsformen, Modifikationen und Äquivalente hiervon anwendbar ist, welche sioh leicht dem Fachmann anbieten, ohne Abweichung von dem Gedanken der vorliegenden Erfindung und/oder dem Rahmen der anhängenden Patentansprüche.

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Claims

Patentansprüche:

Verfahren zur Herstellung einer umhüllten, oralanwendbaren, pharmazeutischen Zubereitung in Pellet- oder
Tablettenform mit verzögerten Abgabeeigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß ein diffundierfähiges Medikament als wesentlicher Wirkstoffbestendteil mit einer, als kontrollbemessenden Anordnung, dialysierenden Membran-artigen Umhüllung vorbestimmter Porosität umhüllt wird und diese Umhüllung mit einem nicht-diffusionsfähigen Oberflächenmuster zur Verringerung des verfügbaren diffusionsfähigen Oberflächenbereichs bedruckt
ist oder wird, wobei der membranartige Umhüllungsüberzug Material mit Ionenaustauscheigenschaften enthält
und besagte Porosität, steuerungsbemessende Mittel in
Zusammenhang mit den Diffusionseigenschaften des besagten Medikaments umfaßt, um eine kontrollbemessene vorbestimmte Diffusibilität des besagten Medikaments beim Einbringen in ein flüssiges System zu schaffen.
2. Verfahren gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß alp Medikament Oxytetracyclin-hydrochlorid ver wendet wird.
3. Verfahren gemäß Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, daß ala Ionen-Austauschmaterial sulfoniertee

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Polystyrol verwendet wird.
4. Verfahren gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-diffusionsfähige Oberflächenmuster durch Überdrucken des membranartigen UmhtillungsÜberzugs mit einem gitterförmigen oder schachbrettartigen Muster bewirkt wird.
5. Verfahren gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Erzielung der verzögerten Abgabe das Pellet zunächst überzogen wird mit einem nicht-diffusionsfähigen flüssigen Oberflächenmuster, welches eine starre, die yerpreßte Dosisform teilweise einschließende Kunststoff-Ummantelung umfaßt und dann die Öffnungen in dem nicht-diffueionsfähigen Muster mit der besagten dialysierenden Membrane überzogen werden.
6. Verfahren gemäß Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine mit dem lebenden tierischen System vertragliche pH-Puffersubstanz zugesetzt wird.
7. Verfahren gemäßPatentanspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß an einer starren Kunstetoffkammer für das Medikament eine Reihe von radialen, davon ausgehenden Kunststoff kammern angeordnet werden und das so gebildete, Medikament enthaltende Pellet mit dem Membranenüberzug versehen wird.

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8. Verfahren gemäß Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Kunststoffmaterial Methyl-methacrylat verwendet wird.
9· Verfahren gemäß Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Kunststoffmaterial Polytetrafluoräthylen verwendet wird.
10. Die hierin beschriebene Erfindung und alle ihre neuen und brauchbaren Eigenschaften.

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