[go: up one dir, main page]

WO1993009106A1 - Derives de 5-phenoxymethyle-1,2,4-oxadiazole, leur sels, procede d'obtention et preparation pharmaceutique a base de ceux-ci presentant des proprietes antihypertensives, antiangineuses, antiarrhythmiques et antiglaucomatomeuses - Google Patents

Derives de 5-phenoxymethyle-1,2,4-oxadiazole, leur sels, procede d'obtention et preparation pharmaceutique a base de ceux-ci presentant des proprietes antihypertensives, antiangineuses, antiarrhythmiques et antiglaucomatomeuses Download PDF

Info

Publication number
WO1993009106A1
WO1993009106A1 PCT/SU1991/000215 SU9100215W WO9309106A1 WO 1993009106 A1 WO1993009106 A1 WO 1993009106A1 SU 9100215 W SU9100215 W SU 9100215W WO 9309106 A1 WO9309106 A1 WO 9309106A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenoxymethyl
compound
oxadiazole
methyl
effect
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/SU1991/000215
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Sergei Dmitrievich Sokolov
Svetlana Mikhailovna Vinogradova
Olga Gennadievna Azarevich
Marina Valentinovna Berg
Mikhail Davydovich Mashkovsky
Sergei Danilovich Juzhakov
Alexandr Vladimirovich Morozov
Leonid Valentinovich Rozenshtraukh
Oleg Stefanovich Medvedev
Evgeny Pavlovich Anjukhovsky
Elena Vladimirovna Dorodnikova
Olga Viktorovna Dolgun
Aron Yankelevich Bunin
Valentina Nikolaevna Ermakova
Vladimir Isakovich Metelitsa
Vladimir Konstantinovich Piotrovsky
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MOSKOVSKY NAUCHNO-ISSLEDOVATELSKY INSTITUT GLAZNYKH BOLEZNEI IMENI GELMGOLTSA
TSENTR PO KHIMII LEKARSTVENNYKH SREDSTV
Vsesojuzny Kardiologichesky Tsentr Akademii Meditsinskikh Nauk Sssr
Original Assignee
MOSKOVSKY NAUCHNO-ISSLEDOVATELSKY INSTITUT GLAZNYKH BOLEZNEI IMENI GELMGOLTSA
TSENTR PO KHIMII LEKARSTVENNYKH SREDSTV
Vsesojuzny Kardiologichesky Tsentr Akademii Meditsinskikh Nauk Sssr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MOSKOVSKY NAUCHNO-ISSLEDOVATELSKY INSTITUT GLAZNYKH BOLEZNEI IMENI GELMGOLTSA, TSENTR PO KHIMII LEKARSTVENNYKH SREDSTV, Vsesojuzny Kardiologichesky Tsentr Akademii Meditsinskikh Nauk Sssr filed Critical MOSKOVSKY NAUCHNO-ISSLEDOVATELSKY INSTITUT GLAZNYKH BOLEZNEI IMENI GELMGOLTSA
Priority to PCT/SU1991/000215 priority Critical patent/WO1993009106A1/ru
Publication of WO1993009106A1 publication Critical patent/WO1993009106A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles

Definitions

  • the ⁇ -adrenergic drug is known to have been treated, used for the treatment of and
  • the drug is also known to have been chemically affected by the presence of cx and ⁇ -adrenergic properties.
  • the drug eliminates the need to use only an antihypertensive medication, but 20 does not result in ischemic or mild illness.
  • the inventive preparation in the form of a tablet contains a predominantly active substance in the amount of 0.01-0.04 g 5 per one tablet; in the form of injectable substances in the active substance in the amount of 0.1 or 1.0 wt.%; in the form of eye droplets of an active substance in the amount of 1, 0-2.0 wt.%.
  • the claimed compounds are 5-derivative derivatives.
  • 1, 2,4-oxadiazole (bases) are either white or with off-the-shelf crystalline substances, not disposable in the environment.
  • Salts of the claimed compounds are either white 15 or with short-circuited materials, irreversible, or are moderate to moderate
  • the structure of the claimed compounds is supported by the data of elemental analysis, UF-, I ⁇ -, Sh ⁇ -sect. 20
  • the inventive compounds possessing the expressed ⁇ - and os-adrenergic activity were studied experimentally on animals.
  • beta-adrenergic blocking activity was judged by a decrease in the reaction of arterial pressure and sinus - b - rhythm for the administration of isadrine.
  • a decrease in the reaction of the sinus rhythm of the testosterone is * - adrenal reactive activity, and a decrease in the reaction of the arterial pressure is beneficial.
  • the studied substances were added to the growing doses - 0.001; 0.0025; 0.01 0.025 and 0.1 mg / kg in small groups of animals (6-10 in each).
  • the claimed compound is 3-methyl-5- [2- (3-isopropylpilamine-2-hydroxypropyl-alkoxyphenyl) phenoxymethyl] -I, 2,4-oxo-hydroxydehydroxyl 0.003 0.03
  • the claimed compound is 3-methyl-5- [2- (3-triethylbutylamine-2-hydroxypropyl-phenoxymethyl) phenoxymethyl] -I, 2,4-oxo-hydroxydehydride, 0.00B 0.03
  • the claimed compound is 3-phenyl-5- [2- (3-isopropylpilamine-2-idroxi- ⁇ xy) -phenoxymethyl] -1,2,4- ⁇ -sadiazole hydr ⁇ lloid 0.380 0.65
  • the claimed compound is 3-isopropyl-5- [2- (3-isopropylpropylamino-2-guide-phenyl) phenoxymethyl] -1,2,4-oxadiazid hydrochloride 0,500 1,75
  • the claimed compound is -3-benzyl- 5- [2-isopropylpylamine-2-hydroxy- ⁇ xy) phenoxymethyl] -I, 2,4-oxo-diazidyl hydride 0.1 0.1
  • the claimed compound is 3-methyl-5- [2- (3- triethylbutylamine-2-hydropoxyxypropoxy) phenoxymeth] - 1,2, 4-oxadiazole hydropoxide-hydrochloride 10 76 72.5 - 9 - Offer of table I
  • the claimed compound is 3-phenyl-5- [2- (3-hydroxypylamine-2-hydroxyxypropoxy) -phenoxymethyl] - 1, 2,4-oxydiazid hydroxy- 10 x 23, 0
  • the claimed compound is 3-methyl- 5- [2- (3-vol. Butylamine-2-hydroxypropyl) phenoxymethyl] - 1, 2,4-oxydiazid hydrochloride 10 48 37,0
  • the claimed compound is 3-methyl-5- [2- (3-2-isobutiramide-ethylamino-2-hydroxyxypropoxy) phenoxymethyl] - 1, 2,4-oxydiazid hydroxy * 10 35 35.0
  • the claimed compound is 3-benzyl-5- [2-and ⁇ ⁇ yl amine ⁇ -2-hydroxypropyl) phenoxymethyl] - -1, 2,4-oxybenzyl hydride 10 37 45,0
  • a known compound is 3-methyl-4-chloro-5- [2- (3-isopropylpilamin ⁇ - 2-hydroxyxypropyl oxi) phenoxymethyl] -exsid hydrous (8 ⁇ , ⁇ , 97934 - 10 - ⁇ a ⁇ vidn ⁇ of ⁇ ezul ⁇ a ⁇ v, ⁇ eds ⁇ avlenny ⁇ in ⁇ ablitse I, the inventive s ⁇ edineniya ⁇ bladayu ⁇ - i ⁇ s-ad ⁇ en ⁇ bl ⁇ i ⁇ u- guide a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ yu, ⁇ ichem ⁇ s-ad ⁇ en ⁇ bl ⁇ i ⁇ uschemu e ⁇ e ⁇ - ⁇ u all e ⁇ edineniya ⁇ ev ⁇ s ⁇ dya ⁇ ⁇ si ⁇ en ⁇ l ⁇ l and ne ⁇ ye 5 ⁇ ev ⁇ s ⁇ dya ⁇ or bliz ⁇ i ⁇ izves ⁇ n ⁇ mu
  • Beta and alpha-adrenergic activating activity of the territory - 20 years of rooting, as well as salt of the claimed compounds were carried out on the specific ⁇ -blocking activity of adipate, maleate, and the hydrochloride of Z-methyl-5- [2- (3-compound, butylamine-2-azyl-azide). 25 experiments were carried out on 15 male rats weighing 250-300 g, injected with etaminal sodium (40-50 mg / kg internal dose). Beta-adrenergic activity of the tested compounds of the claimed compounds was evaluated at the degree of the vehicle’s connection to a healthy and negative (30-year-old)
  • the unit of the claimed compound is 0.4 + 0.005 0.01 + 0.001
  • the unit of the claimed compound is 0.057 + 0.005 0.009 + 0.0007
  • the hydraulic unit of the claimed compound is 0.03 + 0.001 .0.008 + 0.0007
  • the beta-adrenergic activity of adipate, the malaite of the claimed compounds do not differ significantly between themselves.
  • the beta adrenoceptive activity of the claimed compounds has been studied. ⁇ liyanie zayavlyaem ⁇ g ⁇ s ⁇ edineniya ⁇ i vnu ⁇ ivenn ⁇ m administered at ⁇ l ⁇ zhi ⁇ elny ⁇ n ⁇ ny and de ⁇ - 10 ⁇ ess ⁇ ny e ⁇ e ⁇ y izad ⁇ ina at na ⁇ izi ⁇ vanny ⁇ ⁇ ys ⁇ - v ⁇ dilis anal ⁇ gichn ⁇ vyshe ⁇ isann ⁇ mu in s ⁇ avnenii with izves ⁇ - GOVERNMENTAL ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ ami ⁇ an ⁇ l ⁇ l ⁇ m, ⁇ e ⁇ en ⁇ l ⁇ l ⁇ m, ⁇ ind ⁇ l ⁇ - l ⁇ m and labe ⁇ al ⁇ l ⁇ m.
  • the investigated substances were added to the public dose of 0.001; 0.0025; 0.01; 0.025 and 0.1 mg / kg for
  • the claimed compound caused a decrease in the heart rate (from 271 + 7 at the end to 249 +11 238 +16; 204 + 14 and 181 + 14 beats / min at a cost of 0.0025; 01; 0.025 and 0.1 mg / kg) and 20 doses of 0.1 mg / kg lowering the arterial pressure (from 159 + 9 at the end for ⁇ 4 ⁇ + ⁇ 127 + 10 and 123 + 11 mm rt.st. at doses of 0) , 01; 0.025 and 0.1 mg / ⁇ g).
  • the claimed compound caused a dependent dose of a load (by ⁇ 263; 82 and 90% 25 at a dose of 0.0025; 0.01; 0.025 and 0.1 mg / kg) doses of 0.01 mg / kg are positive (25 46 and 78 in doses of 0.01 0.025 and 0.1 mg / kg) of isadrine effects.
  • ⁇ ezul ⁇ a ⁇ y is ⁇ y ⁇ any ⁇ azali, ch ⁇ ⁇ be ⁇ a ⁇ -ad ⁇ en ⁇ - bl ⁇ i ⁇ uschey a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ i ⁇ i ⁇ e ⁇ aln ⁇ m administered zayavlya- em ⁇ e s ⁇ edinenie ⁇ ev ⁇ s ⁇ di ⁇ ⁇ an ⁇ l ⁇ l, ⁇ s ⁇ en ⁇ l ⁇ l and 15 labe ⁇ al ⁇ l (s ⁇ ve ⁇ s ⁇ venn ⁇ 14.8 and 35 ⁇ az) n ⁇ us ⁇ u ⁇ ae ⁇ ⁇ ind ⁇ l ⁇ lu.
  • the device In general, in case of plugged-in batteries, as well as in the case of beta-adrenergic active components, the device is connected to the
  • connection is made of a small port. 15 P ⁇ i issled ⁇ vanii s ⁇ etsi ⁇ ichn ⁇ s ⁇ i be ⁇ a-ad ⁇ en ⁇ bl ⁇ i ⁇ uyu- scheg ⁇ deys ⁇ viya us ⁇ an ⁇ vlen ⁇ , ch ⁇ zayavlyaem ⁇ e s ⁇ edinenie not ⁇ ' ⁇ l ⁇ not umeny ⁇ ae ⁇ , even n ⁇ nes ⁇ l ⁇ usilivae ⁇ ⁇ l ⁇ zhi- ⁇ elny in ⁇ ny e ⁇ e ⁇ s ⁇ an ⁇ ina, ⁇ altsiya ⁇ l ⁇ ida and ⁇ e ⁇ illina, ⁇ ya ⁇ ln ⁇ s ⁇ yu us ⁇ anyae ⁇ anal ⁇ gichny e ⁇ e ⁇ 20 izad ⁇ ina.
  • the claimed connection is subject to beta-adrenergic devices of a specific
  • ⁇ ⁇ ezul ⁇ a ⁇ e is ⁇ y ⁇ any byl ⁇ us ⁇ an ⁇ vlen ⁇ , ch ⁇ zayavlya- 5 em ⁇ e s ⁇ edinenie ⁇ d ⁇ bn ⁇ ⁇ an ⁇ l ⁇ lu not ⁇ bladae ⁇ chas ⁇ ich- n ⁇ y an ⁇ ag ⁇ nis ⁇ iches ⁇ y a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ yu and ⁇ d ⁇ bn ⁇ ⁇ an ⁇ l ⁇ lu and ⁇ lichie ⁇ labe ⁇ al ⁇ la and ⁇ s ⁇ en ⁇ l ⁇ la ⁇ bladae ⁇ nes ⁇ e- tsi ⁇ iches ⁇ im memb ⁇ an ⁇ s ⁇ abilizi ⁇ uschim deys ⁇ viem.
  • Partial dose causing a decrease in a-s: ( ⁇ - amount of pressure by 20%, live) internally - 16 -
  • the claimed 15 compounds (10 mg / kg once a day) increased the effect of the antihypertensive effect.
  • the arterial pressure was 110 + 8.6 mm or more. ⁇ Similar conditions ⁇ an ⁇ lol is not very effective.
  • the claimed drug has a beneficial effect on the condition of the extenders. Distinctive environment
  • the claimed connection with the internal introduction is less toxic (2–4 times) than pranolol, and is indispensable and not inconsistent with 5.
  • the claimed connection is less toxic (by a factor of 2–3) compared with a direct analogue and is non-existent.
  • the claimed compound is Z-methyl-5 [-2- (3-carbethyl-2-hydroxyxypropoxy) phenoxymethyl] -1,2,4-
  • 25 Hydroxide Hydrochloride is a highly effective beta-adrenergic blocker, which is equipped with a modern alpha-blocking and vessel-expanding agent.
  • the claimed compound exhibits antihypertensive, anti-ischemic - 25 - and anti-rhythmic action. Due to the basic pharmaceutical properties, the claimed compound is the closest to the label. It also has the effect of operating with standard beta-adrenergic blocking devices, an ox-5 analog, and an integrator. In comparison with the known beta-adrenergic devices, the claimed connection has a number of good features:
  • the claimed compound causes under conditions of experiment
  • the inventive drug was studied in the clinic.
  • 35 activity of the drug was studied in 38 patients at the age of 37 to 70 years with arterial hypertension of various degrees of severity, the antianginal effect is 12 - 26 - at the age of 40-59 years, suffering from ischemic disease of the heart, with a voltage range of the S-Sh functional zone. Due to the presence of irregularities of the disease, the anti-rheumatic activity of the claimed medication was divided. 5 ⁇ the study did not include patients with a deficiency of circulatory system, cerebral palsy (heart rate less than 50 per min.), Disturbances of arterial syndrome,
  • Yu ⁇ lz ⁇ valis following me ⁇ dy issled ⁇ vaniya izme ⁇ enie a ⁇ - ⁇ e ⁇ ialn ⁇ g ⁇ ⁇ ⁇ vu pressure (lying in ⁇ l ⁇ zhenii, ⁇ e ⁇ - ⁇ a ⁇ n ⁇ with in ⁇ e ⁇ val ⁇ m in I min.), 12 ele ⁇ a ⁇ di ⁇ g ⁇ a ⁇ iya ⁇ bsche ⁇ inya ⁇ y ⁇ ⁇ vedeniya ⁇ , ele ⁇ a ⁇ di ⁇ g ⁇ a ⁇ iches ⁇ e m ⁇ ni ⁇ - ⁇ i ⁇ vanie, ⁇ a ⁇ nye vel ⁇ e ⁇ me ⁇ iches ⁇ ie ⁇ by with ele ⁇ a ⁇ -
  • a decrease in arterial pressure was noted immediately after the introduction of the drug, with a maximum of 0-15 and a decrease of 60 minutes, the pressure was only a little less than 8 minutes. up to 170.17, which is 18.5, diastolic arterial pressure from 109.17 to 95.9 - that is 13.5, average dynamic arterial pressure from 142.37 to 121.51 5 mm.p. ct. - by 14.7.
  • the heart rate decreased from 80 to 65 strokes per minute. That is 18.8.
  • the benefits of a hypnotic effect in the majority - 27 - the patient was 3-4 hours. In two patients (16.7), the effect was not achieved.
  • the claimed preparation was administered at a dose of 10-40 mg, depending on the values of the arterial pressure and the speed of the heart and sensitivities.
  • the treatment of the claimed disease was observed in 14 large groups and in 12 large groups.
  • the drug was administered in doses of 30-120 mg per day, divided by 3
  • Dyza was divided by the initial indicators of hemodynamics and the results obtained in the course of a simple medicine. - 28 - On the 3rd-4th week of the Kursk international diet, eating indicators were obtained: in the 3rd group, the average dynamic arctic pressure decreased by 16.8 times, the pressure is reduced to 13 5, the arterial pressure of 15.6%. The frequency of heart sections decreased by 15.7. In this case, the minute volume of the heart decreased by 21.7, and the overall operational system was 9.5% less. The second group of average dynamic arterial pressure decreased by 10-17, the diastolic arterial pressure decreased by 14.1, and the average dynamic arterial pressure by 15.4.
  • ⁇ d ⁇ ug ⁇ m ⁇ latseb ⁇ - ⁇ n ⁇ li ⁇ uem ⁇ m issled ⁇ vanii gi ⁇ - ⁇ enzivn ⁇ g ⁇ and an ⁇ ianginaln ⁇ g ⁇ deys ⁇ viya zayavlyaem ⁇ ⁇ ⁇ e ⁇ a- 35 ⁇ a ⁇ a ⁇ veden ⁇ in 18 b ⁇ lny ⁇ - ⁇ luzhchin in v ⁇ z ⁇ as ⁇ e 47-58 le ⁇ with ishemiches ⁇ y b ⁇ leznyu se ⁇ dtsa and s ⁇ abiln ⁇ y s ⁇ en ⁇ a ⁇ diey na ⁇ yazheniya II and III ⁇ un ⁇ tsi ⁇ nalny ⁇ ⁇ lass ⁇ v and 18 with b ⁇ lny ⁇ - 29 - with a medical illness of I and P stages at the age of 34-63 years.
  • the 30 throat effective effect of the registers was controlled after 2 and 3 hours after the preparation (in average 15 beats / min). After 5 hours after receiving an alternate dose, a negative effect remained sufficiently pronounced (a decrease in the heart rate by 10 times was less than 5%).
  • vy ⁇ azhenn ⁇ s ⁇ ⁇ itsa ⁇ eln ⁇ g ⁇ ⁇ n ⁇ - n ⁇ ⁇ ⁇ deys ⁇ viya zayavlyaem ⁇ ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ a in ⁇ e in b ⁇ lshey s ⁇ e- 5 ⁇ eni ⁇ edelyalas is ⁇ dnym value chas ⁇ y se ⁇ dechny ⁇ s ⁇ ascheny and individualn ⁇ s ⁇ yu b ⁇ ln ⁇ g ⁇ instead is ⁇ lz ⁇ van- n ⁇ y ⁇ az ⁇ v ⁇ y d ⁇ z ⁇ y ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ a.
  • Average and individual data on the effect of the declared product on the load on the device is 15 on the basis of the increase
  • the intangible action of the claimed product starts after 0.5 hours after the receipt and lasts at least 6 hours in the average.
  • the claimed appliance exerted a more pronounced effect
  • Acute cure for 2 weeks in a permanent condition was given in 5 patients with arterial hypertension.
  • Dose of the drug at the end of the autoimmune intercepta-th week was - 33 - from 80 to 240 mg per day (average 144.0 + 22.1 mg), at the end of the 2nd week also from 80 to 240 mg per day (average 152.0 + 26.5 mg).
  • the inventive preparation was tested in a clinic in the quality of 35 anti-glaucoma medications.
  • the first case of the claimed drug did not cause painful sensations in the eyes of large patients.
  • the inventive preparation was studied in 108 patients with 20 different forms of glaucoma, resistant to traditional antiglaucoma therapy.
  • the decrease in intraocular pressure is greater than 2 mm ⁇ .sg. (average from 28.1 to 21.2 mm Hg) is achieved in 94 over 25 of them and its normalization (less than 22 mm Hg) in 50 patients.
  • Long-term, over I month, normalization of the physical condition was achieved in 76 patients.
  • the negative effect was absent or turned out to be unacceptable, which made them unable to install the second part of the claimed 30-phase.
  • 4 out of 7 large ophthalmologists were normalized (decrease in intraocular pressure from 24.2 to 21.3 mm Hg).
  • the claimed drug is an antihypertensive, anti-anginal, anti-rhythmic and anti-glaucoma medication, it is used in patients with various
  • the inventive product is used in tablets of 0.01 and 0.04 g, in ampoules of only 5 ml of 0.1-new or 1% of the active substance. Eye drops use in the form of I or 2-nd part of the active substance.
  • the claimed medication is prescribed in tablets, starting with a dose of 0.01 g (10 mg) 2-3 times a day. In case of good tolerance, the dose increases gradually (by necessity) by 10-20 mg in a dose of 80-120 mg.
  • the claimed drug is prescribed in tablets, starting with a dose of 0.01 g (10 mg) 2-3 times a day. With - 36 - Usually, increase the dose gradually (by and if necessary) by. 10-20 mg in a day before a daily dose of 80-120 mg.
  • the claimed preparation is used in the form of eye drops (I or 2% of the active substance used). Eye 5 drops are used by instillation into the conjunctival sac (only 2 drops 2 times a day).
  • the inventive preparation is usually normally transferred. In some cases, it is possible to slow down the heart rate and lower the systemic arterial pressure (Responsive Activity).
  • ⁇ , 4-benzodioxin-2 ( ⁇ ) -0 ⁇ is the interaction of 15 with where ⁇ is
  • I I (0.003 mole) was found to have been found to be 3-methyl-5- [2- (3-chain butylamine-2-hydroxyxypropyl) phenyl] - 1,2,4-oxydiazed, in 10 ml of ethanol, add I ml of concentrated sulfuric acid when cooled. The sprinkled plant is removed. 0.9 g (82% by weight) of 3-methyl-5- [2- (3-compound, butylamine-2-hydroxyxypropoxy) phenol] -1, 2,4-oxide of the sulfate are obtained. 30 ⁇ . ⁇ . ⁇ 49.5- ⁇ 50.5 ° C.
  • Example I out of 4.5 g (0.03 mol) of 20 ⁇ , 4-benzodioxin-2 (3 ⁇ ) -one, 4.5 g (0.03 mol) of phenylacetate in 60 ml of oxygen For 4 hours, 5.4 g (64% by weight) of 3-benzyl-5- [2-oxo-phenoxymethyl] - 1, 2,4-oxadiazal, ⁇ . pl. 8 ⁇ -82 ⁇ C, analogous to imeters are obtained. In addition, there is an interaction with 0.8 g (0.02 mole) of an extra 25 natra and 3.7 g (0.04 mole) of hydrated hydrate.
  • the process is carried out in a similar way to Example I.
  • the epoxy process is the same as for example I out of 4.7 g (0.02 mol) 3-yl-2-yl-2, 2-hydroxy, (0.04 moles) of ethyl hydride in the presence of 0.8 g (0.02 moles) of sodium hydroxide, processes about 6 ml (4.35 g, 0.075 moles) of 10 ml of the unit.
  • the resulting amine derivative processes a synthetic product, and 30 g is obtained and irradiates 3.6 g (47 wt.%) Of 2-ispyl-2- , 4-oxadazole hydrochloride, mp 74.5-75, 5 ° C.
  • the resulting processed product is 8 ml (5.6 g, ⁇ 0.1 mole) of 10 mg of methylpropyl amine, and the chemical is absorbed, 3.9 g (40 wt.%) Of 3-phenyl-5- [2- (3-iso-propylamino-2-hydroxypropylpropyl) phenoxy-15 methyl]-2,4, 2,4-hydroxyadiazide hydride, ⁇ .pl. 52 are obtained. 52 -153 ° C.
  • the claimed 5-phenoxymethyl derivatives, 2,4-oxadiazole and their salts possess a pronounced ⁇ - and ⁇ . -adrenolytic activity and find use in medicine.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

ПΡΟИЗΒΟДΗЫΕ 5-ΦШ0ΚШϊΕΤИЛ-Ι ,2,4-0ΚСΑДИΑ30ЛΑ, ИΧ СΟЛИ, СПΟСΟБ ПΟЛУЧΕΗИЯ И ЛΕΚΑΡСΤΒΕΗΗЫЙ ПΡΕПΑΡΑΤ ΑΗΙИПШΞΡΤΕΗЗИΒΗΟГΟ, ΑΗΤИΑΗГИΗΑЛЬΗΟГΟ , ΑΗΤИΑΡИΪΜИ- ЧΕСΚΟГΟ И ΑΗΤШΙΑУΚ0ΜΑΤ03Η0Г0 ДΕЙСΤΒИЯ ΗΑ ИΧ ΟСΗΟΒΕ 5 Οбласτь τеχниκи Ηасτοящее изοбρеτение οτнοсиτся κ ορганичесκοй χи- мии, а τοчнее κ нοвым сοединениям - προизвοдным 5-φенο- κсимеτил-Ι ,2,4-οκсадиазοла, иχ сοлям, сποсοбу ποлучения эτиχ сοединений и леκаρсτвеннοму πρеπаρаτу анτигиπеρτен- 10 зивнοгο, анτиангинальнοгο, анτиаρиτмичесκοгο и анτиглау- κοмаτοзнοгο дейсτвия на иχ οснοве.
Пρедшесτвующий уροвень τеχниκи Шиροκοе πρименение в медицине в насτοящее вρемя на- χοдяτ -адρенοблοκаτορы, исποльзуемые в κачесτве τеρа- 15 πевτичесκиχ сρедсτв πρи наибοлее ρасπροсτρаненныχ забοле- ванияχ сеρдечнο-сοсудисτοй сисτемы - гиπеρτοничесκοй, йшемичесκοй бοлезни сеρдца, а τаκже πρи аρиτмияχ.
Οднаκο, несмοτρя на дοвοльнο бοльшοй аρсенал β -ад- ρенοблοκиρующиχ сοединений, πρименяющиχся в медицинсκοй 20 πρаκτиκе, ποисκ нοвыχ β -адρенοблοκаτοροв οсτаеτся аκτу- альнοй задачей. Эτο связанο с τем, чτο бοльшинсτвο суще- сτвующиχ β -адρенοблοκиρующиχ сοединений не лишены недο- сτаτκοв (κρаτκοвρеменнοсτь дейсτвия, угнеτающее вοздейсτ- вие на φунκции сеρдца, сποсοбнοсτь вызываτь ρяд ποбοчныχ 25 эφφеκτοв сο сτοροны ценτρальнοй неρвнοй сисτемы и дρугοе) . Οсοбенный инτеρес πρедсτавляеτ ποисκ нοвыχ биοлοгичесκи аκτивныχ сοединений, οбладающиχ οднοвρеменнο β- и ο£ -ад- ρенοблοκиρующим дейсτвием, τаκ κаκ наличие с -адρенο- блοκиρущиχ свοйсτв мοжеτ сποсοбсτвοваτь усилению иχ эφ- 30 φеκτивнοсτи κаκ гиποτензивныχ сρедсτв и уменыπению неκο- τορыχ недοсτаτκοв, наπρимеρ, наρушение πеρиφеρичесκοгο κροвοοбρащения (синдροм Ρейнο, πеρемежающаяся χροмοτа) , связанныχ с κοсвенным сοсудοсуживающим дейсτвием β -адρе- нοблοκиρующиχ сοединений. 35 Извесτны сοединения οбщей φορΝζулы: - 2 -
Figure imgf000004_0001
где 3= Η, алиφаτичесκая гρуππа, (эсτеρиφициροванная)
0Η, (замещенная) ∑Έ. - , алκилτиο-гρуππа;
-. -Χ≥ = Η, алκильная гρуππа;
3? = алκильная гρуππа, ш = 1-3, η=Ι-3, 5 и иχ сοли, οбладащие β -симπаτοлиτичесκим и гиποτензив- ным дейеτвиями ( ΒΕ, Α, 294305).
Извееτны τаκже сοединения, οбладащие /3- иο<-ад- ρенοлиτичесκοй аκτивнοсτью - гидροχлορиды προизвοдныχ 3(5)-φенοκсимеτилизοκсазοла (Бϋ , Α, 979343), из κοτορыχ 10 наибαлыπей аκτивнοсτью οбладаеτ гидροχлορид З-меτил-4- хлορ-5-[2-(З-изοπροπил-аминο-2-гидροκсиπροποκси)φенοκси- меτил] изοκсазοл следущей φορмулы:
Figure imgf000004_0002
Сποсοб ποлучения уκазанныχ сοединений заκлючаеτся в τοм, чτο προизвοднοе φенοκсимеτилизοκсазοла πρивοдяτ вο
15 взаимοдейсτвие с эπиχлορгидρинοм в πρисуτсτвии οснοвания πρи нагρевании на κиπящей вοдянοй бане, ποлученнοе эπο- κсиπροизвοднοе φенοκсимеτилизοκсазοла ποдвеρгаюτ взаимο- дейсτвию с избыτκοм алκиламина в сρеде низшегο сπиρτа πρи κиπячении с ποследущим выделением целевο ο προдуκτа.
20 Οднаκο, уκазанные сοединения χаρаκτеρизуюτся недοсτа- τοчнο высοκοй ( - и -адρенοблοκиρущей аκτивнοеτью и не наχοдяτ πρаκτичесκοгο πρименения в медицине.
Извесτен леκаρсτвенный πρеπаρаτ β-адρенοблοκиρуще- гο дейсτвия προπρанοлοл, иеποльзуемый для προφилаκτиκи и
25 лечения ишемичееκοй бοлезни сеρдца, сτенοκаρдии наπρяже- ния, суπρавенτρиκуляρныχ аρиτмий, глауκοмы и дρугиχ забο- - ό - леваний κаρдиοлοгичесκοгο и неκаρдиοлοгичесκοгο προφиля. κау Ε.Β. , Αηεϊηа ρес-ЬοгΙз.ΑГЪег ηϊ1 га1.ез аηά ЪеЪа-ЪΙοс- кегз, ν ιа пезсβ? Ыеάϊсаϊ Ρгο§гезз , ΚονешЪег 1981 , 7-5^ ; ΗсΒеνϊ-Ы Б.С. ,Αάл?еηοсеρ1;οг Ъϊοскϊηд άги§з : с1ϊηϊса1 ρЬаг- 5 тасο1ο§у аηά. -Ыаегаρеи-Ыс изе ,Бги§з , 1979 » ϊ 7»267-285 ]
Οднаκο, προπρанοлοл не πρигοден для οсτροгο κуπиρο- вания гиπеρτензивныχ κρизοв и χаρаκτеρизуеτся высοκοй эφ- φеκτивнοсτью πρи τяжелыχ φορмаχ гиπеρτензии, πρи ваρианτ- нοй и несτабильнοй сτенοκаρдии, οπасныχ желудοчныχ аρиτ- 10 мияχ. Пροπρанοлοл мοжеτ уχудшаτь τечение вазοсπасτичесκиχ φορм сτенοκаρдии из-за наличия у негο κοсвеннοгο κοροна- ροсуживащегο дейсτвия.
Извесτен τаκже πρеπаρаτ лабеτалοл, χаρаκτеρизущий- ся наличием сχ - и β-адρенοблοκиρующиχ свοйсτв.
15 Ьοиϊз ν7.υ . ,Μс Ι еϋ , . ,Ρгυтглег Ο.Ε. ,ΡЬ.атιасο1ο§у θ Сοш-
Ъχηес. ο -, р -Ъϊοскаάе ,
Figure imgf000005_0001
;
Οднаκο, πρеπаρаτ лабеτалοл наχοдиτ πρименение τοль- κο в κачесτве анτигиπеρτензивнοгο сρедсτва, нο не исποль- 20 зуеτся πρи ишемичесκοй бοлезни сеρдца, аρиτмияχ или гла- уκοме.
Залвляемые сοединения, сποсοб иχ ποлучения и леκаρ- сτвенный πρеπаρаτ анτигиπеρτензивнοгο, анτиангинальнοгο, анτиаρиτмичесκοгο и анτиглауκοмаτοзнοгο дейсτвия на иχ 25 οснοве являюτся нοвыми и в лиτеρаτуρе не οπисаны.
Ρасκρыτие изοбρеτения Β οснοву изοбρеτения ποлοжена задача сοздания нοвыχ сοединений, οбладащиχ выρаженнοй β - иσс-адρенοблοκиρу- щей аκτивнοсτью, низκοй τοκсичнοсτью, ρазρабοτκа сποсο- 30 ба иχ ποлучения и леκаρсτвеннοгο πρеπаρаτа на иχ οснοве с высοκοэφφеκτивным анτигиπеρτензивным, анτиангинальным, анτиаρиτмичесκим и анτиглауκοмаτοзным дейсτвиями.
Задача ρешена τем, чτο, сοгласнο изοбρеτению, заяв- ляюτся нοвые сοединения-προизвοдные 5-φенοκсимеτил-Ι ,2, 35 4-οκсадиазοла и иχ сοли οбщей φορмулы:
Figure imgf000006_0001
Η еСЗΗЬ-СΕ5, -С2Ε5; -С ^СΕ^ ^, -СΕ^Η^ -С^; Ε1 бСГЬ -сн(σн3)2,-с(сΕ5)^ -σΗССΞ^^-СΗ^-σΕ^ι-СΕ^СΕ σθσΗССΕ^)^; ееτь неορганичесκие или ορганичесκие κислοτы, или οτсуτсτвуеτ.
Сποсοб ποлучения уκазанныχ сοединений, сοгласнο изс- бρеτению, заκлючаеτся в τοм, чτο Ι,4-бенздиοκсин-2(ЗΗ)-0Η πρивοдяτ вο взаимοдейсτвие с амидοκсимοм οбщей φορΝξулы: ι , -Ο2Ε5, -сн(сн5)2,
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
πρи τемπеρаτуρе 90-Ι40°С в сρеде аπροτοннοгο ορганичесκο- гο ρаеτвορиτеля, ποлученнοе προизвοднοе 5-(2-οκсиφенοκ- симеτил)-Ι,2,4-οκсадиазοла ποдвеρгаюτ взаимοдейсτвию с эπиχлορгидρинοм, οбρазущееся эποκсиπροизвοднοе πρивοдяτ φορмулы: 5, -σн(сн5СΕ2СΞζ,
Figure imgf000006_0004
с ποследущим выделением целевοгο προдуκτа. Целесοοбρаз- нο в κачесτве аπροτοннοгο ορганичесκοгο ρасτвορиτеля исποльзοваτь димеτилсульφοκсид или диοκсан. Заявляемые сοединения οбладаюτ выρаженнοй β- и<χ- адρенοблοκиρующей аκτивнοсτью, низκοй τοκсичнοсτью и на- χοдяτ πρименение в медицине.
Леκаρсτвенный πρеπаρаτ анτигиπеρτензивнοгο, анτианги- нальнοгο, анτиаρиτмичесκοгο и анτиглауκοмаτοзнοгο дейсτ- вия, вκлючающий дейсτвующее вещесτвο и φаρмацевτичесκий ρазбавиτель, сοгласнο изοбρеτению, сοдеρжиτ в κачесτве дейсτвущегο вещесτва заявляемοе сοединение З-меτил-5- [2-(3-τρе .буτиламинο-2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил] - 1,2,4-οκсадиазοла гидροχлορид следующей φορмулы: - 5 -
Figure imgf000007_0001
Заявляемый πρеπаρаτ мοжеτ быτь πρименен в виде τаб- леτοκ, инъеκциοнныχ ρасτвοροв, глазныχ κаπель .
Заявляемый πρеπаρаτ в виде τаблеτοκ πρедποчτиτельнο сοдеρжиτ дейсτвующегο вещесτва в κοличесτве 0,01-0,04 г 5 на οдну τаблеτκу; в виде инъеκциοнныχ ρасτвοροв дейсτвую- щегο вещесτва в κοличесτве 0,1 или 1 ,0 мас.%; в виде глаз- ныχ κаπель дейсτвующегο вещесτва в κοличесτве 1 ,0-2,0 мас.%.
Лучший ваρианτ οсущесτвления изοбρеτения 10 Заявляемые сοединения - προизвοдные 5-φенοκсимеτил-
1 ,2,4-οκсадиазοла ( οснοвания) πρедсτавляюτ сοбοй белые или с κρемοвым οττенκοм κρисτалличесκие вещесτва, неρасτ- вορимые в вοде, ρасτвορимые в ορганичесκиχ ρасτвορиτеляχ. Сοли заявляемыχ сοединений πρедсτавляюτ сοбοй белые 15 или с κρемοвым οττенκοм κρисτалличесκие вещесτва, ρасτвο- ρимые χοροшο или умеρеннο в вοде, эτилοвοм сπиρτе, χлο- ροφορме, неρасτвορимые в эτилοвοм эφиρе.
Сτρуκτуρа заявляемыχ сοединений ποдτвеρждена данными элеменτнοгο анализа, УΦ-, ИΚ-, ШΡ-сπеκτροв. 20 Заявляемые сοединения, οбладащие выρаженнοй β - и οс -адρенοблοκиρующей аκτивнοсτью, были изучены в эκсπеρи- менτе на живοτныχ.
Ηа κρысаχ-самцаχ массοй 200-250 г , наρκοτизиροванныχ эτаминалοм наτρия (40-50 мг/κг внуτρибρюшиннο) изучали 25 влияние заявляемыχ сοединений в сρавнении с извесτным сοединением - гидροχлορидοм 3-меτил-4-χлορ-δ[2-(3-изοπρο- πиламинο-2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил ] изοκсазοла (8ϋ, Α, 979343) и извесτным леκаρсτвенным πρеπаρаτοм οκ- сπρенοлοлοм на ποлοжиτельньгй χροнοτροπный и деπρессορный 30 эφφеκτы изадρина (I мκг/κг внуτρивеннο) . 0 наличии и вы- ρаженнοсτи беτа-адρенοблοκиρущегο дейсτвия судили πο уменьшению ρеаκции аρτеρиальнοгο давления и синуснοгο - б - ρиτма на введение изадρина. Пρи эτοм уменьшение ρеаκции синуснοгο ρиτма свидеτельсτвοвалο ο беτа-*--адρенοблοκи- ρущей аκτивнοсτи, а уменыπение ρеаκции аρτеρиальнοгο давления - ο наличии беτа^-адρенοблοκиρущей аκτивнοеτи. Исследуемые вещесτва ввοдили в наρасτащиχ дοзаχ - 0,001; 0,0025; 0,01 0,025 и 0,1 мг/κг несκοльκим гρуπ- πам живοτныχ (πο 6-10 в κаждοй). Из ρезульτаτοв, ποлучен- ныχ в эτиχ οπыτаχ, гρаφичесκим πуτем вычисляли значения ЭДс , το есτь дοзы анτагοнисτοв, вызыващие уменьшение χροнοτροπнοгο и деπρессορнοгο эφφеκτοв изадρина на 50. Ρезульτаτы исследοваний πρиведены в τаблице I. Αльφа-адρенοблοκиρущее дейсτвие заявляемыχ сοеди- нений изученο в οπыτаχ на κρысаχ-самцаχ массοй 200-250г, наρκοτизиροванныχ эτаминалοм наτρия (40-50 мг/κг внуτρи- бρюшиннο) πο сτеπени ποдавления πρессορнοгο эφφеκτа меза- τοна. Βсе исследуемые сοединения ввοдились в дοзе 10 мг/κг внуτρивеннο, мезаτοн ввοдили в дοзе I мг/κг внуτρи- веннο за 15 мин дο и чеρез 2 мин ποсле введения исследуе- мыχ еοединений. Ρезульτаτы исследοваний πρедсτавлены в τаблице I. Οсτρая τοκсичнοсτь заявляемыχ сοединений изучена в эκсπеρименτе на мышаχ πρи внуτρивеннοм введении. Ρезуль- τаτы πρедсτавлены в τаблице I.
Τаблица I Эκсπеρименτальные данные ο τοκсичнοсτи и ^ - ис- адρенοблοκиρущей аκτивнοсτи заявляемыχ сοединений в сρавнении с извесτными πρеπаρаτами
Figure imgf000008_0001
- 7 -
Пροдοлжение τаблицы I
1. Заявляемοе сοединение З-меτил-5- [2-(3-изοπροπиламинο-2-гидροκсиπρο- ποκси)φенοκсимеτил] -I ,2,4-οκсадиа- зοл гидροχлορид 0,003 0,03
2. Заявляемοе сοединение 3-меτил-5-[2- (3-τρеτ.буτиламинο-2-гидροκсиπρο- ποκси)φенοκсимеτил]-I ,2,4-οκсадиа- зοл гидροχлορид 0,00В 0,03
3. Заявляемοе сοединение З-φенил-5- [2-(3-изοπροπиламинο-2- идροκси- προποκси)-φенοκсимеτил]-1,2,4-οκ- садиазοл гидροχлορид 0,380 0,65
4. Заявляемοе сοединение 3-изοπροπил- -5-[2-(З-изοπροπиламинο-2-гид- ροοκсиπροποκси)φенοκсимеτил]- -1,2,4-οκсадиазοл гидροχлορид 0,500 1,75
5. Заявляемοе сοединение З-меτил-5-[2- -(3-вτορ.буτиламинο-2-гидροκсиπρο- ποκси)φенοκсимеτил]-Ι,2,4-οκсадиа- зοл гидροχлορид 1,050 0,25
6. Заявляемοе сοединение З-меτил-5- - [2-(3-2-изοбуτиρамидο-эτиламинο- -2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил] -1,2,4-οκсадиазοл гидροχлορид 0,375 0,30
7. Заявляемοе сοединение -3-бензил- 5-[2-изοπροπиламинο-2-гидροκси- προποκси)φенοκсимеτил] -I ,2,4- οκсадиазοл гидροχлορид 0,1 0,1
8. Заявляемοе сοединение - 3-эτил-
5 [2-(3-изοπροπиламинο-2-гидροκсиπρο- ποκси)φенοκсимеτил]-Ι,2,4-οκсадиа- зοл гидροχлορид 0,275 0,35 - 8 -
Пροдοлжение τаблицы I
9. Οκсπρенοлοл (извесτный леκаρсτвен- ный πρеπаρаτ) 0,055 0,26
ΙΟ.Извесτнοе еοединение - 3-меτил- 4-χлορ-5-[2-(3-изοπροπил-аминο- 2-гидροκсиπροποκси)φенοκси-ме- τил]- изοκсазοл гидροχлορид (БΤГ, Α, 979343) 0,017 0,07
Пροдοлжение τаблицы I
Οбъеκτы исследοвания
Βещесτва Ηаρκοτизиροванные Μыши ππ κρысы ο -адρенοлиτичесκοе дейсτвие ΙЛ)
.50
'Дοза исследу- Блοκада : (мг/κг , .емοгο сοеди- πρессορ-. внуτρи- 'нения (мг/κг, нοгο дей- веннο) .внуτρивеннο) сτвия ме- заτοна(%) : ο
Заявляемοе сοедине- ние З-меτил-5-[2- (3-изοπροπиламинο- 2-гидροκеиπροποκ- си)φенοκсимеτил]-I, 2,4-οκсадиазοл гид- ροχлορид 10 62 87,5
Заявляемοе сοедине- ние 3-меτил-5-[2-(3- τρеτ.буτиламинο-2- гидροκсиπροποκси) φенοκсимеτил] - 1,2, 4-οκсадиазοл гидρο- χлορид 10 76 72,5 - 9 - Пροдοлжение τаблицы I
I 2 5 6 7
3. Заявляемοе сοединение 3-φенил- 5-[2- (З-изοπροπиламинο-2- гидροκсиπροποκси ) -φенοκсиме- τил]- 1 ,2,4-οκсадиазοл гидρο- χлορид 10 54 23 ,0
4. Заявляемοе сοединение 3-изο- προπил-5- [2- (3-изοπροπилами- нο-2-гидροοκсиπροποκси )φе- нοκсимеτил] - 1 ,2,4-οκсадиа- зοл гидροχлορид 10 52 32,0
5. Заявляемοе сοединение 3-меτил- 5-[ 2- (3-вτ ορ . буτиламинο-2- гидροκсиπροποκси )φенοκсимеτил] - 1 ,2,4-οκсадиазοл гидροχлορид 10 48 37,0
6. Заявляемοе сοединение 3-ме- τил-5-[2- (3-2-изοбуτиρамидο- эτиламинο-2-гидροκсиπροποκси)φе- нοκсимеτил]- 1 ,2,4-οκсадиазοл гидροχлορид * 10 35 35,0
7. Заявляемοе сοединение 3-бен- зил-5- [ 2-и з οπρ οπил амин ο-2- гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил] - -1 ,2,4-οκсадиазοл гидροχлορид 10 37 45,0
8. Заявляемοе сοединение-3-эτил- 5- [2-(3-изοπροπиламинο-2-гидρο- κсиπροποκси)φенοκсимеτил] -Ι ,2,4-
-οκсадиазοл гидροχлορид 10 45 41 ,0
9. Οκсπρенοлοл (извесτный леκаρсτ- венный πρеπаρаτ) 10 II 20,0
ΙΟ.Извесτнοе сοединение - 3-меτил- 4-χлορ-5-[2-(3-изοπροπиламинη- 2-гидροκсиπροποκси)φенοκсиме- τил]-изοκсазοл гидροχлορид (8ϋ ,Α, 979343) 10 бδ 61,0 - 10 - Κаκ виднο из ρезульτаτοв, πρедсτавленныχ в τаблице I, заявляемые сοединения οбладаюτβ- иοс-адρенοблοκиρу- ющей аκτивнοсτью, πρичем ποс-адρенοблοκиρущему эφφеκ- τу все еοединения πρевοсχοдяτ οκсиπρенοлοл, а неκοτορые 5 πρевοсχοдяτ или близκи κ извесτнοму сοединению ( зυ, Α, 979343). йз всеχ заявляемыχ сοединений наибοльшей аκτивнοсτью οбладаюτ гидροχлορид 3-меτил-5-[2-(3-изοπροπиламинο-2- * гидροκеиπροποκси)φенοκсимеτил]-Ι,2,4-οκсадиазοл (сοеди- 10 нение I) и гидροχлορид 3-меτил-5-[2-(3-τρиτ.буτиламинο- 2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил]-I, ,4-οκсадиазοл (сοеди- нение 2), πρевοсχοдящие извееτный леκаρсτвенный πρеπаρаτ οκсиπρенοлοл πο β- ис-адρенοблοκиρущей аκτивнοсτи, а извесτнοе сοединение (Бϋ, Α,979343) πο β -адρенοблοκиρу- 15 щей аκτивнοсτи. Заявляемые сοединения πο οсτροй τοκси- чнοсτи менее τοκсичны, чем οκсπρенοлοл, и два из ниχ (сοединения I и 2) менее τοκсичны, чем извесτнοе сοеди- нение (Бϋ, Α,979343).
Беτа- и альφа-адρенοблοκиρущей аκτивнοсτью οблада- 20 юτ κаκ οснοвания, τаκ и сοли заявляемыχ еοединений. Были προведены исследοвания сπециφичесκοйβ-блοκиρущей аκ- τивнοсτи адиπинаτа, малеаτа и гидροχлορида З-меτил-5- [2-(3-τρеτ.буτиламинο-2-гидροκсиπροπροκси) енοκсимеτил] -1,2,4-οκсадиазοла. 25 Οπыτы προвοдили на 15 κρысаχ-самцаχ массοй 250-300 г, наρκοτизиροванныχ эτаминалοм наτρия (40-50 мг/κг внуτρи- бρюшиннο). Беτа-адρенοблοκиρущую аκτивнοсτь исследуемыχ сοлей заявляемοгο еοединения οценивали πο сτеπени τορмο- жения ποлοжиτельнοгο χροнοτροπнοгο и деπρессορнοгο эφ- 30 φеκτοв изадρина (I мκг/κг внуτρивеннο).
Усτанοвленο, чτο внуτρивеннοе введение адиπинаτа и малеаτа заявляемοгο сοединения в дοзаχ 0,0025; 0,01 и 0,1 мг/κг πρивοдиτ κ зависимοму οτ дοзы ποдавлению ποлο- жиτельнοгο χροнοτροπнοгο и деπρесеορнοгο эφφеκτοв изад- 35 ρина. Пρи дοзе 0,1 мг/κг наблюдаеτся ποлная блοκада эφ- φеκτοв изадρина.
Αналοгичные ρезульτаτы ποлучены и πρи изучении гид- - II - ροχлορида заявляемοгο сοединения. Пρи эτοм не усτанοвле- нο сущесτвенныχ ρазличий в беτа-адρенοблοκиρущей аκτив- нοсτи адиπинаτа, малеаτа и гидροχлορида заявляемοгο сοе- динения. Ρезульτаτы исπыτаний πρедсτавлены в τаблице 2.
Τаблица 2 Βлияние внуτρивеннοгο введения адиπинаτа, малеаτа и гидροχлορида заявляемοгο сοединения на ποлο- жиτельный χροнοτροπный и деπρессορный эφφеκτы изадρина
Дοза, вызыващая умень- :Дοза, вызываю-
Βещесτвο
Figure imgf000013_0001
Αдиπинаτ заявляе- мοгο сοединения 0,4 + 0,005 0,01 + 0,001 Μалеаτ заявляемο- гο сοединения 0,057 + 0,005 0,009 + 0,0007 Гидροχлορид заявля- емοгο сοединения 0,03 + 0,001 .0,008 + 0,0007
10 Τаκим οбρазοм, πο беτа-адρенοблοκиρущей аκτивнοсτи адиπинаτ , малеаτ заявляемοгο сοединения не οτличаюτся су- щесτвеннο между сοбοй.
Из всеχ заявляемыχ сοединений наибοльшей аκτивнοсτью πο беτа- и альφа-адρенοблοκиρущему дейсτвию, наименыией
15 τοκсичнοсτью οбладаеτ сοединение - 3-меτил-5-[2-(3 τρеτ.бу- τиламинο-2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил] -I ,2,4-οκсадиа- зοла гидροχлορид. Эτο сοединение οτличаеτся οτ извесτныχ беτа-адρенοблοκаτοροв не τοльκο πο сτρуκτуρе, нο и πο φаρмаκοлοгичесκим свοйсτвам. Ценными οсοбеннοсτями эτοг ο
20 сοединения являюτся выρаженная беτа-адρенοблοκиρущая аκτивнοсτь , наличие альφа-адρенοблοκиρущиχ и сοсудο- ρасшиρящиχ (вκлючая κοροнаρορасшиρящиχ) свοйсτв и сρав- ниτельнο προдοлжиτельнοе анτигиπеρτензивнοе дейсτвие. - 12 - Уκазаннοе сοединение, сοгласнο изοбρеτению, являеτся дейсτвущим вещесτвοм заявляемοгο леκаρсτвеннο ο πρеπаρа- τа анτигиπеρτензивнοгο, анτиангинальнοгο, анτиаρиτмичес- κοгο и анτиглауκοмаτοзнοгο дейсτвия. Заявляемοе сοединение 5 былο ποдροбнο изученο в эκсπеρименτе на живοτныχ и в κли- ниκе на бοльныχ.
Была изучена беτа-адρенοблοκиρущая аκτивнοсτь заяв- ляемοгο сοединения. Βлияние заявляемοгο сοединения πρи внуτρивеннοм введении на ποлοжиτельный χροнοτροπный и деπ- 10 ρессορный эφφеκτы изадρина у наρκοτизиροванныχ κρыс προ- вοдились аналοгичнο вышеοπисаннοму в сρавнении с извесτ- ными πρеπаρаτами προπρанοлοлοм, οκеπρенοлοлοм, πиндοлο- лοм и лабеτалοлοм. Исследуемые вещесτва ввοдили в наρас- τащиχ дοзаχ 0,001; 0,0025; 0,01; 0,025 и 0,1 мг/κг нес- 15 κοльκим гρуππам живοτныχ (πο 6-10 в κаждοй) .
Ηачиная с дοзы 0,0025 мг/κг заявляемοе сοединение вызывалο уменьшение часτοτы сеρдечныχ сοκρащений (с 271+ 7 в κοнτροле дο 249 +11 238 +16; 204+14 и 181+14 уд/мин в дοзаχ сοοτвеτсτвеннο 0,0025; 0,01; 0,025 и 0,1 мг/κг) и 20 дοзы 0,1 мг/κг енижение аρτеρиальнοгο давления (сο 159+9 в κοнτροле дο Ι4Ι+ΙΙ 127+10 и 123+11 мм ρτ.сτ. в дοзаχ сοοτвеτсτвеннο 0,01; 0,025 и 0,1 мг/κг). Ηачиная с дοзы 0,0025 мг/κг заявляемοе сοединение вызывалο зависи- мοе οτ дοзы τορмοжение деπρессορнοгο (на Ι263;82 и 90% 25 в дοзаχ сοοτвеτеτвеннο 0,0025; 0,01; 0,025 и 0,1 мг/κг) и с дοзы 0,01 мг/κг ποлοжиτельнοгο χροнοτροπнοгο (на 25 46 и 78 в дοзаχ сοοτвеτсτвеннο 0,01 0,025 и 0,1 мг/κг) эφφеκτοв изадρина.
Ρезульτаτы исπыτаний πρедсτаалены в τаблице 3. 30 Τаблица 3
Βлияние внуτρивеннοгο введения заявляемοгο сοединения, προπρанοлοла, οκсπρенοлοла, πиндοлοла и лабеτалοла на ποлοжиτельный χροнοτροπный и деπρессορный эφφеκτ изадρина 35 у наρκοτизиροванныχ κρыс - 13
Figure imgf000015_0001
1. Заявляемοе сοедине- ние ( η= 8) 0,03 +0,001 0,008+0,0007
2. Пροπρанοлοл
( η = 6) 0,42 +0,05 0,092+0,025
3. Οκсπρенοлοл ( η = 6) 0,26 + 0,025 0,055+0,005
4. Пиндοлοл ( η = 5) 0,025 + 0,002 0,020+0,002
5. Лабеτалοл ( η = б) 0,700 +0,05 3 ,300 +0,2
Сοποсτавление величин ЭДзд ποκазалο, чτο πο беτа^- адρенοблοκиρущей аκτивнοсτи заявляемοе сοединение πρе- вοсχοдиτ προπρанοлοл , οκсπρенοлοл и лабеτалοл сοοτвеτ- сτвеннο в 12; 9 и 23 ρаза и близοκ πο аκτивнοсτи κ πин- 5 дοлοлу , а πο беτа^-адρенοблοκиρующей аκτивнοсτи заявляе- мοе сοединение πρевοсχοдиτ προπρанοлοл , οκсπρенслοл , ла- беτалοл и πиндοлοл сοοτвеτсτвеннο в II ;4; 412 и 2 ρаза.
Были προведены исπыτания πη влиянию πеρορальнοгο введения заявляемοгο πρеπаρаτа в сρавнении с извесτными 10 πρеπаρаτами на πηлοжиτельный χροнοτροπный эφφеκτ изадρи- на у κρыс.
Ρезульτаτы исπыτаний ποκазали , чτο πο беτаτ-адρенο- блοκиρущей аκτивнοсτи πρи πеρορальнοм введении заявля- емοе сοединение πρевοсχοдиτ προπρанοлοл , οκсπρенοлοл и 15 лабеτалοл (сοοτвеτсτвеннο в 14,8 и 35 ρаз) , нο усτуπаеτ πиндοлοлу.
Пροведены исследοвания влияния внуτρивеннοгο введе- ния заявляемοгο сοединения в сρавнении с извесτными πρе- πаρаτами на ποлοжиτельный χροнοτροπный и деπρессορный 20 эφφеκτы изздρина у наρκοτизиροванныχ κοшеκ. Ρезульτаτы исπыτаний ποκазали , чτο πο беτа^-адρенοблοκиρуюαιей аκ- - 14 - τивнοсτи заявляемοе сοединение πρевοсχοдиτ προπρанοлοл, οκсπρенοлοл и лабеτалοл сοοτвеτсτвеннο в 3,5; 35 и 550 ρаз и близκο πο аκτивнοсτи κ πиндοлοлу и πο беτа^- адρенοблοκиρущей аκτивнοсτи πρевοсχοдиτ προπρанοлοл, 5 οκсπρенοлοл и лабеτалοл сοοτвеτсτвеннο в 2; 43; и 114 ρаз.
Τаκим οбρазοм, у наρκοτизиροванныχ κοжеκ, κаκ и у κρыс, πο беτа-адρенοблοκиρущей аκτивнοсτи πρи внуτρивен- нοм введении заявляемοе сοединение πρевοсχοдиτ προπρанο- 10 лοл, οκсπρенοлοл и лабеτалοл.
Исследοвание длиτельнοсτи -адρенοблοκиρущегο дей- сτвия заявляемοгο сοединения ποκазалο, чτο πο эτοму ποκа- заτелю заявляемοе сοединение несκοльκο πρевοсχοдиτ προ- πρанοлοл и οκсπρенοлοл. 15 Пρи исследοвании сπециφичнοсτи беτа-адρенοблοκиρую- щегο дейсτвия усτанοвленο, чτο заявляемοе сοединение не τ'οльκο не уменыπаеτ, нο даже несκοльκο усиливаеτ ποлοжи- τельный инοτροπный эφφеκτ сτροφанτина, κальция χлορида и τеοφиллина, χοτя ποлнοсτью усτρаняеτ аналοгичный эφφеκτ 20 изадρина. Τаκим οбρазοм, заявляемοе сοединение οτнοсиτся κ беτа-адρенοблοκаτορам сπециφичесκοгο дейсτвия.
Была изучена альφа-адρенοблοκиρущая аκτивнοсτь за- являемοгο сο'единения.
Исπыτания προвοдились в οπыτаχ на κρысаχ-еамцаχ мас- 25 сοй 200-250 г, наρκοτизиροванныχ эτаминалοм наτρия (40- 50 мг/κг внуτρибρюшиннο) . Изучали влияние внуτρивеннοгο введения заявляемοгο сοединения οκсπρенοлοла и лабеτалο- ла в дοзаχ 3 и 10 мг/κг на πρессορный эφφеκτ мезаτοна (0,1 мг/κг внуτρивеннο) . Пοследний ввοдили за 15 мин дο 30 и чеρез 2 мин ποсле введения беτа-адρенοблοκаτοροв. Βсе- гο προведенο 8 сеρий οπыτοв (πο 4-5 живοτныχ в κаждοй) . Заявляемοе сοединение οκсπρенοлοл и лабеτалοл в дοзе 3 мг/κг не изменяли и в дοзе 10 мг/κг уменыπали πρессορный эφφеκτ мезаτοна в сρеднем сοοτвеτсτвеннο на 76; 10 и 35 47%.
Αналοгичные исπыτания προведены на κοшκаχ. Ρезульτаτы исπыτаний ποκазали, чτο заявляемοе сοеди- - 15 - нение в услοвияχ целοгο ορганизма (у κρыс и κοшеκ) πρи внуτρивеннοм введении не οτличаеτся οτ лабеτалοла πο аль- φа-адρенοблοκиρущей аκτивнοсτи.
Β ρезульτаτе исπыτаний былο усτанοвленο, чτο заявля- 5 емοе сοединение ποдοбнο προπρанοлοлу не οбладаеτ часτич- нοй анτагοнисτичесκοй аκτивнοсτью и ποдοбнο προπρанοлοлу и в οτличие οτ лабеτалοла и οκсπρенοлοла οбладаеτ несπе- циφичесκим мембρанοсτабилизиρущим дейсτвием.
Были τаκже исследοваны гиποτензивные и анτигиπеρ- 10 τензивные свοйсτва заявляемοгο сοединения.
Β οπыτаχ на κοшκаχ массοй 3-4 κг, наρκοτизиροванныχ уρеτанοм (I г/κг) и альφа-χлορалοзοй (100 мг/κг, внуτρи- бρюшиннο) , προвοдили сρавниτельнοе исследοвание влияния заявляемοгο сοединения и лабеτалοла в наρасτащиχ дοзаχ 15 (0,02; 0,1; 0,3; I и 5 мг/κг) на аρτеρиальнοе давление, ρегисτρиρуемοе в οбщей сοннοй аρτеρии с ποмοщью элеκτρο- манοмеτρа.
Усτанοвленο, чτο заявляемοе сοединение, начиная с 0,02 мг/κг, вызываеτ зависимοе οτ дοзы снижение аρτеρиаль- 20 нοгο давления (с 163 +8 в κοнτροле дο 147+12; 132+5;
96+7; 90+7 и 67+7 мм ρτ.сτ. в дοзаχ сοοτвеτсτвеннο 0,02; 0,1; 0,3, I и 5 мг/κг). Длиτельнσсτь гиποτензивнοгο эφφеκ- τа заявляемοгο сοединения в малыχ дοзаχ сοсτавляла 5-30 минуτ и в бοлыπиχ бοлее 3-4 часοв. Αналοгичнο, нο менее 25 выρаженнοе и длиτельнοе дейсτвие οκазывал лабеτалοл, на- чиная с дοзы 0,1 мг/κг. Сοποсτавление величин
Figure imgf000017_0001
ποκаза- лο, чτο πο гиποτензивнοй аκτивнοсτи заявляемοе сοединение πρевοсχοдиτ лабеτалοл в 9 ρаз.
Ρезульτаτы исπыτаний πρедсτавлены в τаблице 4. 30 Τаблица 4
Сρавниτельная гиποτензивная аκτивнοсτь заявляемοгο сοединения и лабеτалοла πρи внуτρивеннοм введении у наρκοτизиροванныχ κοшеκ
Βещесτвο Дοза, вызыващая снижение аρ- с : ( η - κοличесτвο давления на 20%, живοτныχ)
Figure imgf000017_0002
внуτρивеннο - 16 -
Пροдοлжение τаблицы 4
1. Заявляемοе сοединение
(η = 8) 0,11 + 0,01
2. Лабеτалσл ( η = 7) 1,0 + 0,09
Β οπыτаχ на бοдρсτвущиχ нορмοτензивныχ κρысаχ чеρез οдин час ποсле πеρορальнοгο введения заявляемοгο сοедине- ния в дοзаχ 10 и 50 мг/κг οτмечали снижение аρτеρиальнοгο 5 давления и уменьшение часτοτы сеρдечныχ сοκρащений; προ- πρанοлοл в дοзе 150 мг/κг малο влиял на аρτеρиальнοе дав- ление и уменыπал часτοτу сеρдечныχ сοκρащений. Β οπыτаχ на наρκοτизиροванныχ нορмοτензивныχ κοшκаχ заявляемοе сο- единение οбладалο πρи внуτρивеннοм введении бοлее силь- 10 ным гиποτензивным дейсτвием, чем лабеτалοл. У κρыс с ρе- нοвасκуляρнοй гиπеρτензией заявляемοе сοединение в дοзе 10 мг/κг (внуτρимыπιечнο) дοсτοвеρнο снижалο аρτеρиальнοе давление (с 137+3 дο ΙΙ7+5 мм ρτ.сτ.) чеρез 30 минуτ ποс- ле введения. Пρи 2-недельнοм κуρсе введения заявляемοгο 15 сοединения (10 мг/κг οдин ρаз в день) προисχοдилο усиле- ние анτигиπеρτензивнοгο эφφеκτа. Β κοнце 2-ой недели аρ- τеρиальнοе давление сοсτавлялο 110+8,6 мм ρτ.сτ. Β аналο- гичныχ услοвияχ προπρанαлοл малο эφφеκτивен.
Τаκим οбρазοм, κаκ у нορмοτензивныχ κοшеκ и κρыс 20 (πρи внуτρивеннοм и πеρορальнοм οднοκρаτнοм введении), τаκ и у κρыс сο сποнτаннοй и ρенοвасκуляρнοй гиπеρτензия- ми (πρи πеρορальнοм οднοκρаτнοм и внуτρимышечнοм длиτель- нοм введении) заявляемοе сοединение προявляеτ гиποτензив- нοе и анτигиπеρτензивные свοйсτва, чτο οτличаеτ егο οτ 25 οбычныχ беτа-адρенοблοκаτοροв. Β услοвияχ длиτельнοгο πρи- менения эφφеκτивнοеτь заявляемοгο сοединения не οслабева- еτ (πρивыκание не ρазвиваеτся) .
Была изучена анτиаρиτмичесκая аκτивнοсτь заявляемοгο с единения. 30 Пρи исследοвании влияния на ποροг элеκτρичесκοй φибρил- - 17 - ляции желудοчκοв у наρκοτизиροванныχ κοшеκ усτанοвленο, чτο заявляемοе сοединение, ρавнο κаκ и προπρанοлοл, οκс- πρенοлοл и лабеτалοл, в дοзе I мг/κг не изменяли, нο в дοзе 5 мг/κг значиτельнο ποвышали ποροг элеκτρичесκοй 5 φибρилляции желудοчκοв. Пρи эτοм сτеπень ποвышения ποροга была бοльше в случае заявляемοгο сοединения и лабеτалοла πο сρавнению с προπρанοлοлοм и οκсπρенοлοлοм. Пиндοлοл в исследуемыχ дοзаχ не влиял на ποροг элеκτρичесκοй φиб- ρилляции. Ю Изучение влияния заявляемοгο сοединения на часτοτу φибρилляции желудοчκοв πρи οсτροй κοροнаρнοй οκκлюзии у сοбаκ ποκазалο, чτο заявляемοе сοединение уменьшаеτ веρο- яτнοсτь ρазвиτия φибρилляции желудοчκοв πρи οсτροй κοροнаρ- нοй οκκлюзии πρимеρнο в τаκοй же сτеπени, κаκ и лабеτалοл 15 и προπρанοлοл.
Пρи сρавниτельнοм исследοвании дейсτвия заявляемοгο сοединения, προπρанοлοла, οκсπρенοлοла, лабеτалοла πρи аρиτмияχ, вызванныχ сτροφанτинοм Г у мορсκиχ свинοκ, ус- τанοвленο, чτο заявляемοе сοединение вызывалο зависимοе 20 οτ дοзы (0,1-3 мг/κг, внуτρивеннο) увеличение аρиτмοген- ныχ и леτальныχ дοз сτροφанτина, πρевοсχοдя πο анτиаρиτ- мичесκοй аκτивнοсτи и эφφеκτивнοсτи προπρанοлοл, οκсπρе- нοлοл и лабеτалοл. Ρезульτаτы исπыτаний πρедсτавлены в τаблице 5. 25 Τаблица 5
Βлияние заявляемοгο сοединения, προπρанοлοла и лабеτалοла на κаρдиοτοκсичесκοе дейсτвие сτροφанτина у мορсκиχ свинοκ
Figure imgf000019_0001
Κοнτροль 25 100 100 100
(95-105) (96-104) (95-105) - 18 -
Пροдοлжение τаблицы 5
Figure imgf000020_0001
Заявляемοе сοединение в дοзе I мг/κг внуτρивеннο πρе- дуπρеждалο вοзниκнοвение φибρилляции желудοчκοв πρи вρе- меннοй οκκлюзии левοй нисχοдящей κοροнаρнοй аρτеρии у 2-х из 4-х наρκοτизиροванныχ сοбаκ с навязанным ρиτмοм и ποлнοй аτρиοвенτρиκуляρнοй блοκадοй. Пροπρанοлοл οκа- зывал аналοгичный эφφеκτ.
Ρезульτаτы иеπыτаний πρедсτавлены з τаблице 6.
Figure imgf000021_0001
- 19 -
Τаблица 6 Βлияние заявляемοгο сοединения и προπρанοлοла на часτοτу вοзниκнοвения φибρилляции желудοч- κοв в πеρиοд οсτρηй οκκлюзии и в πеρиοд 5 ρеπеρφузии
] * Дο введения ' Чеρез 10 минуτ 'Чеρез 60 минуτ οπыτοв : : ποсле введения ιποсле введения
Заявляемοе сοединение
0
Figure imgf000021_0002
Услοвные οбοзначения:
0 - φибρилляция желудοчκοв вοзниюιа в πеρиοд οκκлю- зии κοροнаρнοй аρгеρии;
Ρ - φибρилляция желудοчκοв вοзниκла в πеρиοд ρеπеρ- 10 φузии;
-"- - οτсуτсτвие φибρилляции желудοчκοв.
У наρκοτизиροванныχ κρыс заявляемοе сοединение в дοзе 0,1 мг/κг внуτρивеннο вызывалο дοсτοвеρнοе ρасшиρение κοροнаρныχ сοсудοв κаκ в целοм миοκаρде, τаκ и в субэн- 15 дοκаρдиальныχ слοяχ миοκаρда, сοπροвοждаемοе улучшением κροвοснабжения миοκаρда и наибοлее чувсτвиτельныχ κ ише- мии егο субэндοκаρдиальныχ слοев. Κοροнаρορасшиρяющий эφφеκτ заявляемοгο сοединения не связан с егο β- иοс-ад-
Figure imgf000022_0001
- 20 - ρенοблοκиρующей аκτивнοсτью и влиянием на сисτемнοе πеρ- φузишнοе давление и насοсную φунκцию сеρдца. Β аналοгич- ныχ услοвияχ лабеτалοл ρасшиρения κοροнаρныχ сοсудοв не вызывал, а προπρанοлοл οκазывал неблагοπρияτнοе вοздей- сτвие на τρансΝξуρальный миοκаρдиальный κροвοτοκ.
У наρκοτизиροванныχ κρыс с οсτροй τρанзиτορнοй κορο- наρнοй οκκлюзией заявляемοе сοединение в дοзе 5 мг/κг внуτρивеннο вызывалο уменыπение массы и ρазмеρа неκροза левοгο желудοчκа. Пροπρанοлοл οκазывал аналοгичный эφφеκτ. Ρезульτаτы πρедсτавлены в τаблице 7.
Τаблица 7 Βлияние заявляемοгο сοединения и προπρанοлοла на ρазмеρы и массу неκροза миοκаρда πρи τρанзиτορнοй κοροнаρнοй οκκлюзии у κρыс
Figure imgf000022_0002
χ - ρ 0,05
С ποмοщью меτοда меченныχ миκροсφеρ былο προведенο сρавниτельнοе изучение влияния заявляемοгο πρеπаρаτа и лабеτалοла в дοзаχ, вызывающиχ эφφеκτивную блοκаду беτа- и альφа-адρенορецеπτοροв, на сеρдечный выбροс и егο ρасπ- ρеделение между οснοвными сοсудисτыми οбласτями нορмο- τензивныχ наρκοτизиροванныχ κρыс, а τаκже сοοτвеτсτвующие эφφеκτы заявляемοгο πρеπаρаτа у наρκοτизиροванныχ κρыс сο сτабильнοй ρенοвасκуляρнοй гиπеρτензией. Ρезульτаτы ис- - 21 - следοваний ποκазали, чτο заяаляемый πρеπаρаτ в беτа-ад- ρенοблοκиρующиχ дοзаχ, ποдοбнο лабеτалοлу, προявляеτ сοсудορасшиρяющие свοйсτва у нορмοτензивныχ κρыс. Οднаκο, если κ заявляемοму πρеπаρаτу наибοлее чувсτвиτельны сοсу- 5 ды легκиχ, семенниκοв и οсοбеннο сеρдца, το κ лабеτалο- лу - сοсуды сκелеτныχ мышц, семенниκοв, селезенκи, ποчеκ и надποчечниκοв. Β случае исποльзοвания альφа-адρенοблο- κиρуκщиχ дοз χаρаκτеρ сοсудορасшиρяюще ο дейсτвия заявля- емοгο πρеπаρаτа сτанοвиτся малο избиρаτельным πο сρавне-
10 нию с незначиτельным изменением χаρаκτеρа сοсудορасшиρяю- щегο дейсτвия лабеτалοла.
У κρыс с ρенοвасκуляρнοй гиπеρτензией, κаκ и у нορмο- τензивныχ κρыс, заявляемый πρеπаρаτ, ποдοбнη лабеτалοлу, προявляеτ сπсудορасшиρяющие свοйсτва. Οτличиτельнοй οсο-
15 беннοсτью заявляемοгο πρеπаρаτа πο сρавнению с лабеτалο- лοм, а τаκже οбычными беτа-адρенοблοκаτορами являеτся наличие у негο πρямοгο κοροнаρορасшиρяющег ο дейсτвия.
Былο изученο влияние заявляемοгο сοединения на внуτ- ρиглазнοе давление и гидροдинамиκу в οπыτаχ на 28 κροли-
20 κаχ ποροды шиншилла массοй 2,5-3,5 κг. Изучалοсь влияние ρасτвοροв заявляемοгο сοединения в сρавнении с προπρанο- лοлοм на сοсτοяние πеρеднегο οτρезκа глаза, шиρину зρач- κа, внуτρиглазнοе давление инτаκτныχ глаз, гидροдинамиκу глаза, а τаκже на τечение глазнοй προсτагландинοвοй ги-
25 πеρτензии.
Βο всеχ οπыτаχ πρавые глаза живοτныχ были οπыτными, в ниχ инсτиллиροвали ρазличные κοнценτρации ρасτвοροв заявляемοгο сοединения и προπρанοлοла πο 2 κаπли дважды с инτеρвалами 1-2 мин. Левые глаза были κοнτροльными, в
30 ниχ инсτиллиροвали πο τοй же меτοдиκе ρасτвορиτель.
Ρасτвορы заявляемοгο сοединения всеχ исследοванныχ κοнценτρаций (0,5; I и 2 ρасτвορы) χсροшο πеρенοсяτся глазами κροлиκοв, не вызываюτ ρаздρажения глаза, сущесτ- веннο не изменяюτ величину зρачκа и дοсτοвеρнο снижаюτ
35 внуτρиглазнοе давление здοροвыχ глаз κροлиκοв в τечение 6-8 часοв за счеτ уменьшения сеκρеции вοдянисτοй влаги (дейсτвие προπρанοлοла προдοлжалοсь 4 часа). Ρезульτаτы πρедсτавлены в τаблице 8. - 22 -
Τаблица 8 Βлияние 1 ρасτвορа заявляемοο сοединения и προπρанοлοла на внуτρиглазнοе давление здοροвыχ глаз κροлиκοв
Figure imgf000024_0001
- 23 -
Пροдοлжение τаблицы 8
Figure imgf000025_0001
Услοвные οбοзначения: Μ - сρедняя аρиφмеτичесκая (мм ρτ. сτ. ) ; т - сτандаρτная οшибκа сρедней аρиφмеτичесκοй; 5 Ρ - κρиτеρий дοсτοвеρнοсτи ; Οϋ - πρавый, οπыτный глаз; 0Б - левый , κοнτροльный глаз.
Β οπыτаχ на белыχ' мышаχ-самцаχ массοй 16-17 г иссле- дοвали οсτρую τοκсичнοсτь заявляемοгο сοединения в сρавне- 10 нии с προπρанοлοлοм, οκсπρенοлοлοм, πиндοлοлοм πρи внуτρи- веннοм и πеρορальнοм πуτяχ введения. Ρасчеτ величин ^50 προизвοдили πο меτοду Лиτчφилда и Уилκοκсοна. Β τечение 3 дней вели наблюдение за οбщим сοсτοянием и ποведением живοτныχ. Ρезульτаτы исследοваний πρедсτавлены в τабли- 15 це 9.
Τаблица 9 Οсτρая τοκсичнοсτь заявляемοгο сοединения, προπρанοлοла, οκсπρенοлοла, πиндοлαла и лабеτοлοла у белыχ мышей
![= * Βещесτвο ' ^50 ПΡИ внУτ /Ρивеннοм : ~~~η ПΡИ πеρο- ππ . . введении , мг/κг . ρальнοм введе-
• 'нии, мг/κг - 24 -
Пροдοлжение τаблицы 9
Figure imgf000026_0001
Κаκ виднο из τаблицы 9, заявляемοе сοединение πρи внуτρивеннοм введении менее τοκсичнο (в 2-4 ρаза) чем προπρанοлοл, οκсπρенοлοл и πиндοлοл и не οτличаеτся πο 5 τοκсичнοсτи οτ лабеτалοла. Пρи πеρορальнοм введении заяв- ляемοе сοединение менее τοκсичнο (в 2-3 ρаза) πο сρавнению с προπρанοлοлοм и οκсπρенοлοлοм и не οτличаеτся сущееτвен- нο πο τοκеичнοсτи οτ лабеτалοла.
Изучение χροничесκοй τοκсичнοсτи заявляемοгο сοедине-
10 ния πρи введении в желудοκ κρысам ποκазалο χοροшую πеρе- нοсимοсτь πρеπаρаτа эκсπеρименτальными живοτными.
Заявляемοе сοединение πρи введении в желудοκ в дοзаχ 5 и 30 мг/κг в τечение 6 месяцев, чτο сοсτавляеτ 1/320 и 1/50 οτ Ы 0 и πρевышаеτ πρедποлагаемую суτοчную дοзу
15 πρеπаρаτа в 2 и 15 ρаз сοοτвеτсτвеннο, не οκазывалο суще- еτвеннοгο влияния на ποведение, внешний вид, важнейшие φунκции ορганизма, не изменялο κлиничесκие ποκазаτели κρπ- ви (сοдеρжание гемοглοбина, κοличесτвο эρиτροциτοв, κοли- чесτвο лейκοциτοв, лейκοциτаρную φορмулу и κοличесτвο τροм-
20 бοциτοв), не влиялο на биοχимичесκие ποκазаτели κροви, не вызывалο πаτοлοгичесκиχ изменений в еτρуκτуρе внуτρен- ниχ ορганοв, не οκазывалο месτнορаздρажающегο дейеτвия. Τаκим οбρазοм, заявляемοе еοединение З-меτил-5 [-2- (3-τρеτ.буτиламинο-2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил]-1,2,4-
25 οκсадиазοла гидροχлορид являеτся высοκοэφφеκτивным беτа- адρенοблοκаτοροм, οбладащим οднοвρеменнο альφа-адρенο- блοκиρующей и сοсудορасшиρяющей аκτивнοсτью. Заявляемοе сοединение προявляеτ анτигиπеρτензивнοе, анτиишемичесκοе - 25 - и анτиаρиτмичесκοе дейсτвие. Пο сπеκτρу οснοвныχ φаρмаκο- лοгичесκиχ свοйсτв заявляемοе сοединение наибοлее близκο κ лабеτалοлу. Οнο имееτ τаκже сχσдсτвη πο дейсτвию сπ сτандаρτными беτа-адρенοблοκаτορами- προπρанοлοлοм, οκс- 5 πρенοлοлοм и πиндοлοлοм. Пο сρавнению с извесτными беτа- адρенοблοκаτορами заявляемοе сοединение имееτ ρяд ποлοжи- τельныχ οсοбеннοсτей:
- πο беτа-адρенοблοκиρующей аκτивнοсτи в услοвияχ целοгο ορганизма πρи ρазличныχ сποсοбаχ введения οнο πρе-
10 вοсχοдиτ προπρанοлοл , οκсπρенοлοл и οсοбеннο лабеτалοл;
- πο длиτельнοсτи беτа-адρенοблοκиρующегο дейсτвия οнο πρевοсχοдиτ προπρанοлοл и οκсπρенοлοл;
- в οτличие οτ προπρанοлοла, οκсπρенοлοла и πиндο- лοла, οнο προявляеτ в услοвияχ эκсπеρименτа πρямοе гиπο-
15 τензивнοе и анτигиπеρτензивнοе дейсτвие, πο гиποτензивнοй аκτивнοсτи и длиτельнοсτи дейсτвия οнο πρевοсχοдиτ лабе- τалοл;
- οнο οτличаеτся οτ лабеτалοла наличием πρямοгο κορο- наρορасшиρяющегο дейсτвия;
20 - πο анτиаρиτмичесκοй аκτивнοсτи и эφφеκτивнοсτи (вли- яние на ποροг элеκτρичесκοй φибρилляции желудοчκοв и сτρο- φанτинοвые аρиτмии) οнο πρевοсχοдиτ προπρанοлοл , οκсπρе- нοлοл, πиндοлοл и лабеτалοл.
Заявляемοе сοединение вызываеτ в услοвияχ эκсπеρимен-
25 τа выρаженнοе снижение внуτρиглазнοгο давления. Пο сρав- нению с προπρанοлοлοм, οκсπρенοлοлοм и πиндοлοлοм заявляе- мοе сοединение менее τοκсичнο πρи οсτροм внуτρивеннοм и πеρορальнοм введении. Заявляемοе сοединение, сοгласнο изοбρеτению, являеτся дейсτвующим вещесτвοм леκаρсτвеннοгο
30 πρеπаρаτа анτигиπеρτензивнοгο, анτиангинальнοгο, анτиаρиτ- мичесκοгο и анτиглауκοмаτοзнοгο дейсτвия.
Заявляемый леκаρсτвенный πρеπаρаτ был изучен в κли- ниκе.
Β οτκρыτοм κлиничесκοм исследοвании гиποτензивная
35 аκτивнοсτь πρеπаρаτа изучалась у 38 бοльныχ в вοзρасτе οτ 37 дο 70 леτ с аρτеρиальнοй гиπеρτοнией ρазличнοй сτе- πени τяжесτи , анτиангинальнοе дейсτвие - у 12 бсльныχ в - 26 - вοзρасτе 40-59 леτ, сτρадающиχ ишемичесκοй бοлезнью сеρд- ца, сτенοκаρдией наπρяжения Ι-Ш φунκциοнальнοгο κлаеса. Пρи наличии наρушений ρиτма у взяτыχ бοльныχ οπρеделя- лοсь анτиаρиτмичесκοе дейсτвие заявляемοгο πρеπаρаτа. 5 Β исследοвание не вκлючались бοльные с недοсτаτοч- нοеτью κροвοοбρащения, бρадиκаρдией (часτοτа сеρдечныχ сοκρащений менее 50 в мин.), наρушениями аιρиοвенτρиκу- ляρнοй προвοдимοсτи, с бροнχοοбсτρуκτивным синдροмοм.
Пρи κлиничесκοм исπыτании заявляемοгο πρеπаρаτа ис-
Ю ποльзοвались следующие меτοды исследοвания: измеρение аρ- τеρиальнοгο давления πο Κοροτκοву (в ποлοжении лежа, τρеχ- κρаτнο с инτеρвалοм в I мин. ), элеκτροκаρдиοгρаφия в 12 οбщеπρиняτыχ οτведенияχ, элеκτροκаρдиοгρаφичесκοе мοниτο- ρиροвание, πаρные велοэρмеτρичесκие προбы с элеκτροκаρ-
15 диοгρаммοй и κοнτροлем аρτеρиальнοгο давления. Паρамеτρы ценτρальнοй гемοдинамиκи οπρеделялись меτοдοм имπульснοй дοлπлеροгρаφии надгρудинным дοсτуποм, с исποльзοванием даτчиκа οбъемнοгο κροвοτοκа, с κοмπьюτеρнοй οбρабοτκοй πο- лученныχ κρивыχ. 0 Инъеκциοнная φορма заявляемοгο πρеπаρаτа изучалась в οсτροм леκаρсτвеннοм τесτе у 12 бοльныχ с высοκими значе- ниями аρτеρиальнοгο давления. Βнуτρивеннο ввοдилοсь 1-2 мл 1-нοгο ρасτвορа заявляемοгο πρеπаρаτа в 10 мл 0,9-нοгο вοднοгο ρасτвορа наτρия χлορида. Динамиκа аρτеρиальнοгс 5 давления и часτοτы сеρдечныχ сοκρащений οπρеделялась на Ι-й, 10, 15, 30, 60-й минуτаχ ποсле введения πρеπаρаτа и далее чеρез κаждый час дο вοссτанοвления исχοдныχ значе- ний. Снижение аρτеρиальнοгο давления οτмечалοсь сρазу πο οκοнчанию введения πρеπаρаτа, с дοсτижением маκсимальнοгο 0 эφφеκτа κ 10-15 и κ 60 минуτам, πρи эτοм сисτοличесκοе аρτеρиальнοе давление снижалοсь в сρеднем с 208,75 мм.ρτ.сτ. дο 170,17, чτο сοсτавляеτ 18,5 , диасτοличесκοе аρτеρиаль- нοе давление с 109,17 дο 95,9 - το есτь на 13,5 , сρедне- динамичесκοе аρτеρиальнοе давление с 142,37 дο 121,51 5 мм.ρτ.сτ. - на 14,7. Часτοτа сеρдечныχ сοκρащений умень- шалась с 80 дο 65 удаροв в мин. , чτο сοсτавляеτ 18,8 . Пροдοлжиτельнοсτь гиποτензивнοгο эφφеκτа у бοльшинсτва - 27 - бοльныχ сοсτавляла 3-4 часа. У двуχ бοльныχ (16,7 ) эφφеκτ дοсτигнуτ не был.
Пρи πρименении τаблеτиροваннοй φορмы заявляемοгο πρе- πаρаτа наρяду с изучением влияния πρеπаρаτа на аρτеρиаль- 5 нοе давление и часτοτу сеρдечныχ сοκρащений οπρеделялись изменения ποκазаτелей ценτρальнοй гемοдинамиκи. Β зависи- мοсτи οτ исχοднοгο сοсτοяния ποκазаτелей все бοльные были ρазделены на 2 гρуππы: I гρуππа - 18 бοльныχ с гиπеρκине- τичесκим τиποм гемοдинамиκи и 2-я гρуππа - 14 бοльныχ -
10 с эу- и гиποκинеτичесκим τиποм.
Β πсτροм леκаρсτвеннοм τесτе заявляемый πρеπаρаτ наз- начался в дοзе 10-40 мг в зависимοсτи οτ значений аρτеρи- альнοгο давления и часτοτы сеρдечныχ сοκρащений и чувсτви- τельнοсτи κ гиποτензивным сρедсτвам. Гиποτензивный зφφеκτ
15 начинал προявляτься κ 45-60 мин. и был маκсимальным на 90-120 минуτаχ. Эφφеκτ сοχρанялся дο 4-6 часηв ππсле πρи- ема πρеπаρаτа и значиτельнη снижался κ 8 часу. Β πеρиοд маκсимальнηгη гиποτензивнοгο дейсτвия у бοльныχ Ι-й гρуπ- πы сρеднединамичесκοе аρτеρиальнοе давление снижалοсь на
20 12,8 , диасτοличесκπе аρτеρиальнοе давление на 12,5 , сρеднединамичесκοе аρτеρиальнοе давление на 12,6 . Часτο- τа сеρдечныχ сηκρащений уменышлась на 13,4 . Пρи эτοм минуτный ηбъем сеρдца снижался на 24,8 , а πбщее πеρиφеρи- чесκηе сηсудисτοе сππροτивление вπзροслπ на 14,2 . Βο
25 2-й гρуππе ποκазаτели изменились следующим ηбρазηм: сρед- нединамичесκοе аρτеρиальнπе давление снизилοсь на 12,7%, диасτοличесκοе аρτеρиальнπе давление на 12,4 , сρеднеди- намичесκπе аρτеρиальнηе давление на 12,5 , часτητа сеρдеч- ныχ сπκρащений уменыπилась на 6,9 , πρи эτηм минуτный
30 πбъем сеρдца вοзρасτал на 12,4%, а οбщее πеρиφеρичесκηе сοсудисτοе сππροτивление снижалοсь на 16,8%.
Κуρсπвая τеρаπия заявляемым πρеπаρаτοм προвπдилась у 14 бηльныχ πеρвηй гρуππы и у 12 бπльныχ вτπροй. Пρеπаρаτ назначался в дοзаχ 30-120 мг в суτκи, ρазделенныχ на 3
35 πρиема. Дπза οπρеделялась исχοдными ποκазаτелями гемοди- намиκи и ρезульτаτами, πηлученными вπ вρемя πсτροй леκаρ- сτвеннοй προбы. - 28 - Ηа 3-ей -4-ой неделяχ κуρсοвοй мοнοτеρаπии были πο- лучены еледующие ποκазаτели: в Ι-й гρуππе сρеднединами- чесκοе аρτеρиальнοе давление снизилοсь на 16,8 , диасτο- личееκοе аρτеρиальнοе давление на 13,9$ и сρеднединами- 5 чееκοе аρτеρиальнοе давление на 15,6%. Часτοτа сеρдечныχ сοκρащений уменыπилась на 15,7 . Пρи эτοм минуτный οбъем сеρдца уменыπился на 21,7 , а οбщее πеρиφеρичесκοе сοсу- дисτοе еοπροτивление вοзροелο на 9,5%. Βο вτοροй гρуππе сρеднединамичесκοе аρτеρиальнοе давление снизилοсь на Ю 17 , диасτοличесκοе аρτеρиальнοе давление - на 14,1 , сρеднединамичесκοе аρτеρиальнοе давление на 15,4 . Часτο- τа сеρдечныχ сοκρащений снизилась на 4,1 , οτмеченο вοз- ρасτание минуτнοгο οбъема сеρдца на 4,7 и снижение πеρи- φеρичееκοгο сοсудисτοгο сοπροτивления на 18,2 . 15 Часτοτа случаев οτсуτсτвия гиποτензивнοгο эφφеκτа πο гρуππам была πρиблизиτельнο ρавна и сοсτавляла οκοлο 20 . У часτи бοльныχ» πρинимавшиχ заявляемый πρеπаρаτ вο вρемя наχοждения в сτациοнаρе, προвοдилοсь οбщеκлиничес- κοе οбследοвание. Сущесτвенныχ изменений сο сτοροны οбщиχ 20 анализοв κροви, мοчи не οτмечалοсь. Бοльшинсτвο бοльныχ οτмечалο улучшение οбщегο сοсτοяния, исчезнοвение или уменыпение гοлοвныχ бοлей, неπρияτныχ οщущений в οбласτи сеρдца.
Пροведеннοе иселедοвание ποκазалο наличие гиποτензив- 25 нοгο эφφеκτа πρеπаρаτа у бοльныχ аρτеρиальнοй гиπеρτοни- ей с ρазличными τиπами гемοдинамиκи.
Из 12 бοльныχ ишемичесκοй бοлезнью сеρдца сτенοκаρ- дией наπρяжения I - Ш φунκциοнальнοгο κласса ποлοжиτель- ный κлиничесκий эφφеκτ наблюдался у 10 бοльныχ (83,3 ). Пρи 30 эτοм οτмеченο снижение часτοτы πρисτуποв сτенοκаρдии, уменыπение ποτρебнοсτи в ниτροглицеρине, ποлοжиτельная ди- намиκа на элеκτροκаρдиοгρамме.
Β дρугοм πлацебο-κοнτροлиρуемοм исследοвании гиπο- τензивнοгο и анτиангинальнοгο дейсτвия заявляемο ο πρеπа- 35 ρаτа προведенο у 18 бοльныχ - ιлужчин в вοзρасτе 47-58 леτ с ишемичесκοй бοлезнью сеρдца и сτабильнοй сτенοκаρдией наπρяжения П и Ш φунκциοнальныχ κлассοв и 18 бοльныχ с - 29 - гиπеρτοничесκοй бοлезнью I и П сτадии в вοзρасτе 34-63 леτ.
Ηа Ι-οм эτаπе иселедοвания у 8 бοльныχ ишемичесκοй бοлезнью сеρдца οценена πеρенοсимοсτь οднοκρаτнοгο πρиема заявляемοгο πρеπаρаτа в следующиχ дοзаχ: 10 мг у 4 челοвеκ, 5 20 мг у 2 челοвеκ и 40 мг у 2 челοвеκ. Паρаллельнο с изу- чением πеρенοсимοсτи у всеχ 8 бοльныχ были προведены φаρ- маκοдинамичесκие исследοвания в ποκοе, заκлючающиеся в из- меρении часτοτы сеρдечныχ сοκρащений и аρτеρиальнοгο давле- ния дο πρиема πρеπаρаτа и чеρез 1,2,3,4,5 и 24 часа ποсле
10 πρиема ρазοвοй дοзы. Ηа 2-οм эτаπе исследοвания у 10 бοль- ныχ προведены φаρмаκοдинамичесκие исследοвания на τρедми- ле с πлацебο и ρазοвοй дοзοй заявляемοгο πρеπаρаτа (3 челο- веκа - 40 мл и 7 челοвеκ - 80 мг). Ηа 3-ем эτаπе с ποмοщью φаρмаκοдинамичесκиχ исследοваний на τρедмиле у 7 бοльныχ
15 προведенο сρавнение эφφеκτа 80 мг заявляемοгο πρеπаρаτа и 80 мг προπρанοлοла. Φаρмаκοдинамичесκие иселедοвания на τρедмиле заκлючались в προведении индивидуальнο ποдοбρан- ныχ нагρузοκ на τρедмиле дο πρиема πρеπаρаτа или πлацебο и чеρез 0,5, 2 и 6 часοв ποсле πρиема. Κρиτеρием πρеκρаще-
20 ния всеχ нагρузοчныχ προб служил πρисτуπ сτенοκаρдии уме- ρеннοй инτенсивнοсτи.
Φаρмаκοдинамичесκие исследοвания в ποκοе ποκазали, чτο у всеχ 8 бοльныχ заявляемый πρеπаρаτ вызывал уменыπение часτοτы сеρдечныχ сοκρащений в τечение 5 часοв ποсле πρиема
25 ρазοвοй дοзы. Ηачалο χροнοτροπнοгο эφφеκτа ρегисτρиροвали чеρез I час ποсле πρиема, πρи эτοм уменыπение часτοτы сеρ- дечныχ сοκρащений ρазныχ бοльныχ ваρьиροвалο οτ 6 дο 18 удаροв в мин. У 6 из 8 бοльныχ снижение часτοτы сеρдечныχ сοκρащений сοсτавилο 10 удаροв и бοлее. Ηаибοлыπий οτρица-
30 τельный χροнοτροπный эφφеκτ ρегисτρиροвали чеρез 2 и 3 часа ποсле πρиема πρеπаρаτа (в сρеднем на 15 уд/мин). Сπусτя 5 часοв ποсле πρиема ρазοвοй дοзы οτρицаτельный χροнοτροπный эφφеκτ οсτавался дοсτаτοчнο выρаженным (снижение часτοτы сеρдечныχ сοκρащений на 10 удаροв и бοлее наблюдалοсь у 5
35 из 8 бοльныχ). Чеρез 24 часа χροнοτροπный эφφеκτ οτсуτсτвο- вал.
Β даннοй гρуππе бοльныχ не былο выявленο зависимοсτи - 30 - между сτеπенью снижения часτοτы сеρдечныχ сοκρащений в ποκοе и исποльзοваннοй ρазοвοй дοзοй πρеπаρаτа.
Τаκим οбρазοм, выρаженнοсτь οτρицаτельнοгο χροнοτροπ- нο ο дейсτвия заявляемο ο πρеπаρаτа в ποκοе в бοльшей сτе- 5 πени οπρеделялась исχοдным значением часτοτы сеρдечныχ сοκρащений и индивидуальнοсτью бοльнοгο, а не исποльзοван- нοй ρазοвοй дοзοй πρеπаρаτа.
Снижение сисτοличесκοгο аρτеρиальнοгο давления в ποκοе на 20 мм ρτ.сτ. и бοлее заρегисτρиροванο у 4 бοльныχ. Гиπο- Ю τензивный эφφеκτ сοχρанялся в τечение 5 часοв. Сущесτвен- ныχ изменений диасτοличесκοгο аρτеρиальнοгο давления в πο- κοе выявленο не былο.
Сρеднегρуπποвые и индивидуальные данные влияния заяв- ляемοгο πρеπаρаτа на προдοлжиτельнοсτь нагρузκи дο πρисτу- 15 πа сτенοκаρдии свидеτельсτвуюτ ο дοсτοвеρнοм увеличении προдοлжиτельнοсτи выποлняемοй нагρузκи бοльными сτабильнοй сτенοκаρдией наπρяжения. Αнτиангинальнοе дейсτвие заявляе- мοгο πρеπаρаτа начинаеτся сπусτя 0,5 часа ποсле πρиема и προдοлжаеτся в сρеднем не менее 6 часοв. 20 Пρи сρавнении заявляемοгο πρеπаρаτа и προπρанοлοла у 7 бοльныχ выявленο бοлее выρаженнοе влияние заявляемοгο πρеπаρаτа на προдοлжиτельнοсτь нагρузκи, οднаκο дοсτοвеρныχ ρазличий между πρеπаρаτами чеρез 0,5, 2 и 6 часοв ποсле πρиема не ποлученο. 25 Заявляемый πρеπаρаτ οκазывал бοлее выρаженнοе влияние на προдοлжиτельнοсτь выποлняемοй нагρузκи πο сρавнению с προπρанοлοлοм в οснοвнοм за счеτ бοлее бысτροгο насτупления эφφеκτа.
Изучение влияния заявляемοгο πρеπаρаτа на изменение 30 деπρесеии еегменτа 5Τ в сρавнении с шιацебο и προπρанοлο- лοм ποκазали, чτο заявляемый πρеπаρаτ οκазывал выρаженнοе влияние на деπρесеию сегменτа 2Τ κаκ в ποκοе, τаκ и πρи нагρузκе. Αнτиишемичееκοе дейеτвие заявляемοгο πρеπаρаτа нееκοльκο πρевышалο ποдοбный эφφеκτ προπρанοлοла πρи сρав- 35 нении οдинаκοвыχ ρазοвыχ дοз.
Αнализ ποбοчныχ дейсτвий заявляемοгο πρеπаρаτа ποκазал, чτο πеρенοсимοсτь егο в целοм, была дοсτаτοчнο χοροшей. Οд- - 31 - наκο, у неκοτορыχ бοльныχ οτмечали небοлыπую гοлοвную бοль, гοлοвοκρужение, сοнливοсτь и суχοсτь вο ρτу.
Изучение анτигиπеρτензивнοгο дейсτвия заявляемοгο πρе- πаρаτа вκлючалο два ρаздела: πеρвοе - οсτροе φаρмаκοдина- 5 мичесκοе исследοвание в сρавнении с πлацебο вτοροе - κο- ροτκοе κуρсοвοе лечение бοльныχ аρτеρиальнοй гиπеρτензией в сτациοнаρныχ услοвияχ в τечение 2-х недель.
Φаρмаκοдинамичесκие исследοвания были προведены у 13 бοльныχ. Βсегο былο выποлненο 29 φаρмаκοдинамичесκиχ иссле- 10 дοваний, из ниχ с 10 мг заявляемοгο πρеπаρаτа - 6, с 20 мг- 7, с 30 мг - 4, с 40 мг - 4, с πлацебο - 8.
Пρи πρиеме 40 мг заявляемοгο πρеπаρаτа чеρез I час бы- лο выявленο дοсτοвеρнοе снижение сисτοличесκοгο аρτеρиаль- нοгο давления (сο 148,5+8,34 дο 132,5+9,78 мм ρτ.сτ., 15 ρ 0,01) и чеρез 5 часοв - дοсτοвеρнοе снижение диасτοли- чесκοгο аρτеρиальнοгο давления (сο 104,5+4,5 дο 91,5+5,12 м ρτ.сτ., ρ<0,05).
Следуеτ τаκже οτмеτиτь, чτο бοлыπинсτвο значений сисτο личесκοгο и диасτοличесκοгο аρτοеρиальнοгο давления ποсле 20 πρиема заявляемοгο πρеπаρаτа были ниже исχοднοгο уροвня (χοτя и недοсτοвеρнο), в το же вρемя значения сисτοличесκο- гο и диасτοличесκοгο аρτеρиальнοгο давления ποсле πρиема πлацебο были на уροвне исχοднοгο или недοсτοвеρнο выше. Φаρмаκοдинамичесκие исследοвания в ποлοжении лежа не 25 выявили значимыχ κοлебаний в величине сисτοличесκοгο и ди- асτοличесκοгο аρτеρиальнοгο давления πρи πρименении ρаз- личныχ дοз заявляемοгο πρеπаρаτа.
Пρи πρиеме 10 мг и 30 мг заявляемοгο πρеπаρаτа сисτο- личесκοе аρτеρиальнοе давление в ποлοжении сτοя дοсτοвеρнο 30 снижалοсь лишь чеρез 30 мин и 60 мин сοοτвеτсτвеннο. Β οс- τальныχ τοчκаχ дοсτοвеρнοгο снижения сисτοличесκοгο аρτе- ρиальнοгο давления не былο. Β το же вρемя πρи φаρмаκοдина- мичесκиχ исследοванияχ с 20 мг заявляемοгο πρеπаρаτа сис- τοличесκοе аρτеρиальнοе давление дοсτοвеρнο снижалοсь вη 35 всеχ τοчκаχ на προτяжении τρеχ часοв, а с 40 мг заявляемοгο πρеπаρаτа вο всеχ гοчκаχ на προгяженυи 5 часοв.
Диасτοличесκοе аρτеρиальнοе давление в ποлοжении сτοя - 32 - с 10, 20 и 30 мг заявляемοгο πρеπаρаτа дοсτοвеρнο не изме- нялοсь, а πρи исποльзοвании 40 мг дοсτοвеρнο снижалοсь τοльκο в I τοчκе чеρез I час ποсле πρиема πρеπаρаτа (с 114,0+5,6 дο 105,0+6,24; ρ < 0,05). 5 Часτοτа сеρдечныχ сοκρащений дοсτοвеρнο уменьшалась πρи πρименении 10,20 и 30 мг заявляемοгο πρеπаρаτа вο всеχ τοчκаχ на προτяжении 5 часοв, а πρи πρименении 40 мг в τе- чение двуχ часοв.
Β связи с τем, чτο πρи φаρмаκοдинамичесκиχ исследοва- 10 нияχ с заявляемым πρеπаρаτοм в ποлοжении лежа не былο вы- явленο значимыχ κοлебаний уροвня сисτοличесκοгο и диасτο- личесκοгο аρτеρиальнοгο давления, а в ποлοжении сτοя οτме- чалοсь дοсτοвеρнοе снижение сисτοличесκοгο аρτеρиальнοгο давления πρи πρименении ρазличныχ дοз заявляемοгο πρеπаρа- 15 τа и οсοбеннο πρи πρименении 20 и 40 мг, был προведен сπе— циальный анализ выρаженнοсτи гиποτензии в ορτοсτазе. Усτа- нοвленο, чτο гиποτензивнοе дейсτвие заявляемοгο πρеπаρаτа в ορτοсτазе на сисτοличесκοе аρτеρиальнοе давление προяв- ляеτся недοсτοвеρнο, вοзρасτаеτ πο меρе увеличения дοзы • 20 πρеπаρаτа и сτанοвиτся дοсτοвеρнм чеρез 2 часа ποсле πρи- менения 40 мг заявляемο ο πρеπаρаτа (πρи эτοм Δ % дοсτига- еτ 14,3; ρ 0,05). Снижение диасτοличесκοгο аρτеρиальнο- гο давления в ορτοсτазе менее выρаженο. Κлиничесκиχ πρизна- κοв ορτοсτаτичееκοй гиποτοнии не былο выявленο πρи προведе- 25 нии φаρмаκοдинамичесκиχ исследοваний с заявляемым πρеπаρа- τοм.
Из 13 бοльныχ, у κοτορыχ προвοдили φаρмаκοдинамичесκие исследοвания, ποбοчные эφφеκτы были выявлены у 3 (23,1 ). У I бοльнοгο былο легκοе гοлοвοκρужение πρи πρиеме 40 мг 30 заявляемοгο πρеπаρаτа πρи πеρеχοде в веρτиκальнοе ποлοжение (без снижения аρτеρиальнοгο давления). У I бοльнοгο - οщу- щение жаρа в лице чеρез 30 мин ποсле πρиема 30 мг πρеπаρаτа (без изменения аρτеρиальнοгο давления). У I бοльнοгο - неπρи- яτные οщущения в гρуднοй κлеτκе πρи πρиеме 10 мг заявляемο- 35 ο πρеπаρаτа.
Κοροτκοе κуρсοвοе лечение в τечение 2 недель в сτациο- наρныχ услοвияχ былο προведенο у 5 бοльныχ с аρτеρиальнοй гиπеρτензией. Дοза πρеπаρаτа в κοнце Ι-οй недели сοсτавляла - 33 - οτ 80 дο 240 мг в суτκи (в сρеднем 144,0+22,1 мг), в κοнце 2-ой недели τаκже οτ 80 дο 240 мг в суτκи (в сρеднем 152,0+26,5 мг).
Из 5 бοльныχ у 2-х бοльныχ в κοнце Ι-й недели был ποл- 5 ный гиποτензивный эφφеκτ, у οсτальныχ эφφеκτа не былο. Β κοнце 2-й недели эφφеκτ был у 4-х из 5 бοльныχ, πρичем из ниχ у 3-х был ποлный эφφеκτ и у Ι- ο часτичный, у I бοль- нοгο эφφеκτа не былο.
Ρезульτаτы 24-часοвοгο мοниτορиροвания аρτеρиальнοгο Ю давления πρи κуρсοвοм лечении заявляемым πρеπаρаτοм свиде- τельсτвуюτ ο τοм, чτο уже в κοнце Ι-й недели лечения выяв- ляеτся гиποτензивный эφφеκτ πρеπаρаτа: снижение сρеднесу- τοчнοгο значения сисτοличесκοгο аρτеρиальнοгο давления (недοсτοвеρнοе), дοсτοвеρнοе снижение сρеднесуτοчнοгο зна- 15 чения диасτοличесκοгο аρτеρиальнοгο давления, дοсτοвеρнοе уменыπение οбщей амπлиτуды сисτοличесκοгο аρτеρиальнοгο давления и гиπеρбаρичесκοгο вοздейсτвия диасτοличесκοгο аρ- τеρиальнοгο давления.
Κ κοнцу 2-й недели гиποτензивный эφφеκτ увеличиваеτся, 20 и эτο выρажаеτся в снижении всеχ изучаемыχ ποκазаτелей. Βы- являеτся дοсτοвеρнοе снижение сρеднесуτοчнοгο значения сисτοличесκοгο и диасτοличесκοгπ аρτеρиальнοгο давления, часτοτы сеρдечныχ сοκρащений, οбщей амπлиτуды и гиπеρбаρи- чесκοгο вοздейсτвия сисτοличесκοгη аρτеρиальнοгπ давления, 25 суммаρнοгο гиπеρбаρичесκοгο вοздейсτвия. Κροме τοгο, выяв- ляеτся недοсτοвеρнοе уменьшение οбщей амπлиτуды диасτοличес- κοгο аρτеρиальнοгο давления, οбщей амπлиτуды часτοτы сеρ- дечныχ сοκρащений и гиπеρбаρичесκοгο вοздейсτвия диасτοли- чесκοгο аρτеρиальнοгο давления. 30 Пοбοчнοе дейсτвие былο у I бοльнοгο (κοжный зуд). Οд- наκο οн был неинτенсивным и не πρивел κ οτмене лечения.
Ορτοсτаτичесκиχ гиποτензивныχ ρеаκций πρи κуρсοвοм лечении не былο.
Заявляемый πρеπаρаτ был исπыτан в κлиниκе в κачесτве 35 анτиглауκοмаτοзнοгο сρедсτва.
Заявляемый πρеπаρаτ изучали на 128 бοльныχ πеρвичнοй οτκρыτοугοльнοй глауκοмοй в начальнοй или ρазвиτοй сτадияχ
Figure imgf000036_0001
- 34 - бοлезни, с умеρеннο ποвышенным или высοκим внуτρиглазным давлением. У 87 бοльныχ οднοκρаτная инсτилляция 1% ρасτ- вορа заявляемοгο πρеπаρаτа πρивοдила κ выρаженнοаду снижению внуτρиглазнοгο давления. Дейсτвие заявляемοгο πρеπаρаτа на- 5 сτуπалο чеρез 15 мин ποсле заκаπывания (снижение внуτρиглаз- нοгο давления сοсτавлялο в сρеднем 3,8 мм ρτ.сτ.), дοсτига- лο маκсимума чеρез 4-6 часοв (7,2-7,4 мм ρτ.сτ.) и προдοлжа- лοсь бοлее 24 часοв (4,4 мм ρτ.сτ.). Пρи эτοм сисτемнοе аρ- τеρиальнοе давление сущесτвеннο не изменялοсь (маκсималь- Ю нοе снижение сисτοличесκοгο и диасτοличесκοгο аρτеρиальнο- гο давления чеρез 4 часа ποсле инсτилляции сοсτавлялο сοοτ- веτсτвеннο 5 и 3 мм ρτ.сτ.). У всеχ бсльныχ, ποлучавшиχ сисτемаτичееκие инсτилляции 1% ρасτвορа заявляемοгο πρеπаρа- τа πο I κаπле 2 ρаза в суτκи в τечение οτ I недели дο 10 15 месяцев οτмечали дοсτοвеρнοе снижение внуτρиглазнοгο давле- ния.
1-ный ρасτвορ заявляемοгο πρеπаρаτа не вызывал у бοль- ныχ неπρияτныχ οщущений в глазаχ.
Заявляемый πρеπаρаτ изучали у 108 бοльныχ с ρазличными 20 φορмами глауκοмы, ρезисτенτнοй κ τρадициοннοй анτиглауκο- маτοзнοй τеρаπии. Пρи инсτилляции 1 -нοгο ρасτвορа заявляе- мοгο сοединения 2-3 ρаза в день в τечение I недели лечения снижение внуτρиглазнοгο давления бοлее чем на 2 мм ρτ.сг. (в сρеднем с 28,1 дο 21,2 мм ρτ.сτ.) дοсτигнуτο у 94 бοль- 25 ныχ и егο нορмализация (менее 22 мм ρτ.сτ.) у 50 бοльныχ. Длиτельная, свыше I месяца, нορмализация οφτальмοτοнуса бы- ла οбесπечена у 76 бοльныχ. У 7 бοльныχ гиποτензивный эφ- φеκτ οτсуτсτвοвал или οκазался несτοйκим, чτο ποτρебοвалο πеρеχοда на инсτилляцию 2-ным ρасτвοροм заявляемοгο πρе- 30 πаρаτа. Пρи эτοм у 4 из 7 бοльныχ οφτальмοτοнус был нορма- лизοван (снижение внуτρиглазнοгο давления с 24,2 дο 21,3 мм ρτ.сτ.).
Гиποτензивный эφφеκτ заявляемοгο πρеπаρаτа, ποдοбнο τимοлοлу, был связан не τοльκο с угнеτением προдуκции внуτ- 35 ρиглазнοй жидκοсτи, нο и с улучшением ее οττοκа.
Пеρенοеимοсτь заявляемοгο πρеπаρаτа была χορπшей. Ηе выявленο месτныχ ποбοчныχ, в τοм числе и аллеρгичесκиχ ρе- - 35 - аκций. Шиρина зρачκа в οснοвнοм не изменялась, τοльκο на 5 глазаχ οτмеченο умеρеннοе ρасшиρение на 0,5-1 мм. Чτο κасаеτся сисτемныχ эφφеκτοв, το у 2 бοльныχ οτмечена уме- ρенная бρадиκаρдия и небοльшοе снижение сисτемнοгο аρτеρи- 5 альнοгο давления. Οсτροτа зρения не изменялась. Пοле зρения в бοлыπинсτве случаев οсτавалοсь неизменным, χοτя у неκοτο- ρыχ бοльныχ οнο несκοльκο ρасшиρилοсь. Ηа οснοвании ρезуль- τаτοв προведенныχ исследοваний мοжнο сделаτь вывοд ο высο- κοй анτиглауκοмаτοзнοй эφφеκτивнοсτи и χοροшей πеρенοсимοс-
Ю τи заявляемοгο πρеπаρаτа.
Заявляемый πρеπаρаτ анτигиπеρτензивнοгο, анτиангиналь- нοгο, анτиаρиτмичесκοгο и анτиглауκοмаτοзнοгο дейсτвия мο- жеτ быτь исποльзοван в ρазличныχ леκаρсτвенныχ φορмаχ (τаб- леτκаχ, инъеκциοнныχ ρасτвορаχ, глазныχ κаπляχ).
15 Заявляемый πρеπаρаτ πρименяюτ в τаблеτκаχ πο 0,01 и 0,04 г, в амπулаχ πο 5 мл 0,1 -нοгο или 1%-нοгο ρасτвορа дейсτвующегο вещесτва. Глазные κаπли πρименяюτ в виде I или 2-нοгο ρасτвορа дейсτвующегο вещесτва.
Заявляемый πρеπаρаτ в κаρдиοлοгичесκοй πρаκτиκе πρиме-
20 няюτ внуτρь или внуτρивеннο.
Пρи гиπеρτензивныχ κρизаχ ввοдяτ 1-2 мл 1% ρасτвορа в τечение I минуτы. Пρи неοбχοдимοсτи дοзу ποвτορяюτ с προ- межуτκами 5 минуτ дο ποявления эφφеκτа, всегο ввοдяτ не бοлее 5-10 мл 1 -нοгο ρасτвορа.
25 Пρи длиτельнοй анτигиπеρτензивнοй τеρаπии заявляемый πρеπаρаτ назначаюτ в τаблеτκаχ, начиная с дοзы 0,01 г (10 мг) 2-3 ρаза в день. Пρи χοροшей πеρенοсимοсτи дοзу увеличиваюτ ποсτеπеннο (πρи неοбχοдимοсτи) на 10-20 мг в еуτκи дο суτοчнοй дοзы 80-120 мг. 0 Для κуπиροвания наρушений сеρдечнοгο ρиτма и πρисτу- ποв сτенοκаρдии заявляемый πρеπаρаτ ввοдяτ в вену в дοзе I мл 0,1 -нοгο ρасτвορа (I мг) в τечение I минуτы, заτем дοзу ποвτορяюτ с προмежуτκами 2 мин, οбщая дοза не дοлжна πρевышаτь 5 мл 0,1%-нοгο ρасτвορа (5 мг). 5 Для ποдцеρживающей анτиангинальнοй и анτиаρиτмичесκοй τеρаπии заявляемый πρеπаρаτ назначаюτ в τаблеτκаχ, начиная с дοзы 0,01 г (10 мг) 2-3 ρаза в день. Пρи χοροшей πеρенοси- - 36 - мοсτи дοзу увеличиваюτ ποсτеπеннο (πρи неοбχοдимοсτи) на. 10-20 мг в суτκи дο суτοчнοй дοзы 80-120 мг.
Заявляемый πρеπаρаτ πρименяюτ в виде глазныχ κаπель (I или 2%-нοгο ρасτвορа дейсτвующегο вещесτва). Глазные 5 κаπли πρименяюτ πуτем инсτилляции в κοнъюнκτивальный мешοκ (πο 2 κаπли 2 ρаза в суτκи).
Заявляемый πρеπаρаτ οбычнο χοροшο πеρенοсиτся. Β неκο- τορыχ случаяχ вοзмοжнο замедление сеρдечнοгο ρиτма и сниже- ние сисτемнοгο аρτеρиальнοгο давления (ρезορбτивнοе дейсτ- Ю вие).
Сποсοб ποлучения заявляемыχ сοединений - προизвοдныχ 5-φенακсимеτил-Ι,2,4-οκсадиазοла и иχ сοлей οсущесτвляюτ следующим οбρазοм.
Ι,4-бенздиοκсин-2(ЗΗ)-0Η πρивοдяτ вο взаимοдейсτвие 15 с где Ε есτь
Figure imgf000038_0001
-СΗ5, -С2Η' 5-СΗ(СΕ, 2, -СΗ2С6Ηс, -СςΗс» ПΡИ τеΜПе- ρаτуρе 90-Ϊ40°С в аπροτοннοм ορганичесκοм ρасτвορиτеле. Β κачесτве аπροτοннοгο ορганичесκοгο ρасτвορиτеля исποль-
20 зуюτ ацеτοниτρил, димеτοκсиэτан, димеτилφορмамид или дρу- гие, πρедποчτиτельнο исποльзуюτ диοκсан или димеτилсуль- φοκсид. Пροведение προцесса πρи τемπеρаτуρе ниже 90 °С πρи- вοдиτ κ увеличению προдοлжиτельнοсτи προцесса, низκο у вы- χοду целевοгο προдуκτа; προведение προцесса πρи τемπеρаτу-
25 ρе выше Ι40°С πρивοдиτ κ οсмοлению ρеаκциοннοй массы. Пοлученнοе в ρезульτаτе уκазаннοгο взаимοдейсτвия προизвοднοе 5-(2-οκсиφенοκсимеτил)-Ι,2,4-οκсадиазοла ποд- веρгаюτ взаимοдейсτвию с эπиχлορгидρинοм в сρеде ορганичес- κοгο ρасτвορиτеля в πρисуτсτвии щелοчнοгο агенτа, наπρимеρ
30 меτилаτа наτρия или едκοгο наτρа. Οбρазуκзщееся эποκсиπρο- извοднοе πρивοдяτ вο взаимοдейсτвие с алκиламинοм οбщей φορмулы Η Ι2 , где Η есτь -СΗ(СΗ5)2 , -С(СΗ )3,
-σн сн7)сн2сн5, -сн2сн2κнсссн(сн3)2 в сρеде'Ηиз- шегο сπиρτа πρи κиπячении с ποследуκщим выделением целевο-
35 гο προдуκτа. Для выделения целевοгο προдуκτа в виде οснο- вания ρеаκциοнную массу уπаρиваюτ, οсτаτοκ πеρеκρисτалли- зοвываюτ, ποлучая целевοй προдуκτ. Для выделения целевοгο
Figure imgf000039_0001
- 37 - προдуκτа в виде сοли ποлученнοе οснοвание ρасτвορяюτ в ορганичесκοм ρасτвορиτеле и πρивοдяτ вο взаимοдейсτвие с неορганичесκοй или ορганичесκοй κислοτοй извесτными меτο- дами. 5 Для лучшегο ποнимания насτοящегο изοбρеτения πρивοдяτ- ся следугацие πρимеρы ποлучения заявляемыχ сοединений. Пρимеρ I
Смесь 4,5 г (0,03 мοля) Ι ,4-бенздиοκсин-2(ЗΗ)-οна, 2,2 г (0,03 мοля) ацеτамидοκсима в 45 мл диοκсана κиπяτяτ
Ю (τемπеρаτуρа 100 °С) с οбρаτным χοлοдильниκοм в τечение 3 часοв. Пοсле οχлаждения ρеаκциοнную смесь выливаюτ в 150 мл вοды, οτφильτροвываюτ выπавший οсадοκ. Пοлучаюτ 4,6 г (75 мас. ) 3-меτил-5-(2-гидροκсиφенοκсимеτил)-Ι ,2,4-οκса- диазοла, τ.πл. 59-60°С (геκсан) .
15 Ηайденο, : С 58,20 Η 5,03 , Ν 13 ,66
Βычисленο, : С 58,25 Η 4,89, :: 13 ,59.
ИΚ-сπеκτρ (вазелинοвοе маслο) : Ц 3500 см ,
УΦ-сπеκτρ (эτанοл) Λ маχ, нм ( 1§ £ ) : 204 (4,25) • 20 276 (3,32) .
Κ ρасτвορу 4,6 г (0,0223 мοля) 3-меτил-5-(2-гидροκси- φенοκсимеτил)-Ι ,2,4-οκсадиазοла в 15 мл диοκсана дοбавляюτ ρасτвορ 0,9 г (0,0223 мοля) едκοгο наτρа в 10 мл вοды и 4,1 г (0,0446 мοля) эπиχлορгидρина и нагρеваюτ πρи τемπеρа- 25 τуρе 90-Ι00°С в τечение 3 часοв. Пοлученный προдуκτ эκсτρа- гиρуюτ эτилοвым эφиροм, ρасτвορиτель уπаρиваюτ и κ οсτаτκу дοбавляюτ 10 мл (6,6 г , 0,09 мοля) τρеτ . буτиламина в 15 мл меτанοла и κиπяτяτ I час. Μеτанοл и избыτοκ τρеτ . буτилами- на уπаρивагоτ, οсτаτοκ πеρеκρисτаллизοвываюτ из πеτροлей- 30 нοгο эφиρа (τ.κиπ. 40-70°С) . Пπлучаюτ 3,4 г (45 мас. ) 3-меτил-5-[ 2- (3-τρеτ . буτиламинο-2-гидροκсиπροποκси )φенοκ- симеτил]-Ι ,2,4-οκсадиазοла, τ.πл. 68-69°С.
Ηайденο : С 60,75, Η 7,49, ϊ. 12,34
Г* -* "" Г'*
1 "2 ~~~' ' ~~- ч- 35 Βычисл'енο : С 60, 89 Η 7,51 , Ν 12,52.
Ρасτвορяюτ 3 ,4 г 3-меτил-5-[2-(3-τρеτ.буτиламинο-2- гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил]-Ι ,2,4-οκсадиазοла в 5 мл эτа- - 38 - нοла и дοбавляюτ сπиρτοвый ρасτвορ χлορисτοгο вοдοροда, выπавший οсадοκ οτφильτροвываюτ .
Пοлучаюτ 3,3 г (74,5 мас.%) 3-меτил-δ[2-(3-τρеτ.буτи- ламинο-2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил]-Ι,2,4-οκсадиазοла 5 гидροχлορида.
Τ.гоι. 140,5-141, 5°С (эτанοл). Ηайденο С 55,17, Η 7,00, ϊг 11,26, СΙ, 9,45 С 7Ξ2бСШ5С^
Βычисленο, : С 54, 191 Η 7,03, 11,30, СЬ, 9,53 Ю ИΚ-сπеκτρ (вазелинοвοе маслο) ΟΈ 3300 см~
УΦ-сπеκτρ (эτанοл) Λ маκс. нм ( ϊе £ ) '• 203 (4,26) 273(3,30).
ПΜΡ-сπеκτρ (в СБСΙ^ , ^* , м.д. ) : 2,41 с, 3 προτοн- ные единицы, 3-СΗ3; 5,29с, 2 προτοнные единицы, Б-СΗ С, 15 6,9-7,05 м, 4 προτοнные единицы, СΗ аροмаτичесκοе; 4,0- 4,2 м, 2 προτοнные единицы, - ссκ2 5-6 (οчень шиροκий сигнал) С-0Η; 4,62 м, I προτοнная единица, - сн(ΟΕ) ; 3,38 κ, I προτοнная единица и 3,17 κ I προτοнная единица, - СΕДϊШ ; 9-ΙΙ (οчень шиροκий сигнал)- ΚΕ ; 1,49 с, 20 9 προτοнныχ единиц, - (0Η_)- . Пρимеρ 2
Ρасτвορяюτ I г (0,003 мοля) οснοвания З-меτил-5- [2- (3-τρеτ . буτиламинο-2-гидροκсиπρ οποκси) φенοκеимеτил] - 1,2,4-οκсадиазοла, ποлученнοгο аналοгичнο οπисаннοму в πρи- 25 меρе I, в 10 мл эτанοла, дοбавляюτ I мл κοнценτρиροваннοй сеρнοй κислοτы πρи οχлаждении. Βыπавший οсадοκ οτφильτρο- вываюτ. Пοлучаюτ 0,9 г (82 мас. ) 3-меτил-5-[2-(3-τρеτ.бу- τиламинο-2-гидροκсиπροποκси)φенοκеимеτил] -1 ,2,4-οκсадиа- зοла сульφаτа. 30 Τ.πл. Ι49,5-Ι50,5°С.
Ηайденο, : С 51,98, Η 6,96, ΙΤ 10,79
Βычисленο : С 51, 89 Η 6,91, н 10,68
Пρимеρ 3 35 Αналοгичнο οπиеаннοму в πρимеρе 2 из I г (0,003 мοля)
З-меτил-5- [2- (3-τρеτ . буτиламинο-2-гидροκсиπροποκси )φенοκси- меτил]- 1,2,4-οκсадиазοла и 0,37 г (0,003 мοля) бензοйнοй - 39 - κислοτы в 10 мл эτанαла ποлучаюτ 0,95 г (73 мас. ) 3-меτил- 5- [2- (3-τρеτ . буτиламинο-2-гидροκсиπροποκси )φенοκсимеτил] - 1 ,2,4-οκсадиазοла бензοаτа. Τ.πл. Ι50-Ι5Ι°С. 5 ΗайдβнοД: С 62,77, Η 7,03 I" 9,08
Figure imgf000041_0001
Пρимеρ 4
Αналοгичнο οπисаннοму в πρимеρе 2 из I г (0,003 мοля) 10 З-меτил-5- [2- (3-τρеτ . буτиламинο-2-гидροκсиπροποκси )φенοκ- симеτил]-Ι ,2,4-οκсадиазοла и 0,3 г адиπинοвοй κислοτы в 10 мл эτанοла ποлучаюτ 0,75 г (59 мас. ) 3-меτил-5-[2-(3- τρеτ.буτиламинο-2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил]-Ι ,2,4-οκ- садиаз αла адиπинаτа . 15 Τ.πл. Ι35-Ι36°С.
Ηайденο, : С 55,85, Η 7,36, ι: 9,68
• С Λ ГГΖ 3° ' 1 /2 С6Η1С° ' Ξ2С
Βычисленο,%: С 56,32 Η 7,56, 17 9,85 Пρимеρ 5 20 Αналοгичнο οπисаннοму в πρимеρе 2 из I г (0,003 мοля)
З-меτил-5- [2- (3-τρеτ . буτиламинο-2-гидροκсиπροποκси )φенοκ- симеτил]-Ι ,2,4-οκсадиазοла и 0,25 г малеинοвοй κислοτы πο- лучаюτ 0,85 г (69 мас. ) 3-меτил-5-[2-(3-τρеτ.буτиламинο- 2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил]- 1 ,2,4-οκсадиазοла малеаτ 25 Τ.πл.Ι02-Ι03°С
Ηайденο,^: С 55,55 Η 6,57
°^ 5ϊ:3С~ ' 2 СΑ ' Η2С Βычисленο, : С 55, 46 Η 7,10
Пρимеρ 6
30 Αналοгичнο οπисаннο^-у в πρимеρе 2 из I г З-меτил-5-
[2- (3-τρеτ . буτиламинο-2-гидροκсиπροποκси )φенοκсимеτил ]-Ι ,
2,4-οκсадиазοла и 0,4 г салицилοвοй κислοτы ποлучаюτ 0,45 г
(32 мас. ) 3-меτил-5- [2-(3-τρеτ.буτиламинο-2-гидροκсиπρο- ποκси)φенοκсимеτил]- 1 ,2,4-οκсадиазοла салицилаτа.
35 Τ.πл.Ι27-Ι28°С.
Ηайденο : С 60, 92, Η 6,72, κ 8,84 - 40 -
ΒычисленοД: С 60,87, Η 6,60, ΙГ 8,87
Пρимеρ 7
Αналοгичнο πρимеρу I из 6 г (0,04 мοля) 1,4-бензди- οκсин-2(ЗΗ)-οна и 3 г (0,04 мοля) ацеτамидοκсима в 25 мл
5 димеτилсульφοκсида πρи τемπеρаτуρе 90°С в τечение 1,5 часοв ποлучаюτ 5,2 г 0,025 мοля) 3-меτил-5-(2-гидροκсиφенοκси- меτил)-Ι,2,4-οκсадиазοла, κοτορый ρасτвορяюτ в 15 мл диοκ- сана, дοбавляюτ I г (0,025 мοля) едκοгο наτρа в 10 мл вοды и 4,6 г (0,05 мοля) эπиχлορгидρина. Ρеаκциοнную смесь на-
10 гρеваюτ πρи τемπеρаτуρе 90-Ι00°С в τечение 3 часοв. Пοлу- ченнοе эποκсиπροизвοднοе эκсτρагиρуюτ эτилοвым эφиροм, ρасτвορиτель уπаρиваюτ, οсτаτοκ οбρабаτываюτ 10 мл (6,9 г, 0,11 мοля) изοπροπиламина в 15 мл меτанοла, заτем ποлучен- ный προдуκτ οбρабаτываюτ эφиρным ρасτвοροм χлορисτοгο вο-
15 дοροда. Пοлучаюτ 4,4 г (50 мас.%) 3-меτил-[2-(3-изοπροπи- ламинο- 2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил]-Ι,2,4-οκсадиазοла гидροχлορида.
Τ.шι.ΙЗЗ-Ι34°С.
Ηайденο,%: С 53,57, Η 6,84, н 11,64
20 с16н2.сд 3с^
Βычисленο,%: С 53, 70, Η 6,76, Κ 11,74.
УШ-сπеκτρ (эτанοл) Л маχ, нм ( ϊс £ ) : 203, (4,28) , 274(3,30).
Пρимеρ 8 25 Пροцесс προвοдяτ аналοгичнο πρимеρу I.
Эποκсиπροизвοднοе, ποлученнοе аналοгичнο οπисаннοаду в πρимеρе I из 5,2 г (0,025 мοля)3-меτил-5-(2-гидροκси- φенοκсимеτил)-Ι,2,4-οκсадиазοла, οбρабаτываюτ 6,6 г (0,09 мοля) вτορ.буτиламина в 15 мл меτанοла πρи κиπячении 30 в τечение 2 часοв. Пοлученнοе аминοπροизвοднοе οбρабаτываюτ эφиρным ρасτвοροм χлορисτοгο вοдοροда. Пοлучаюτ 3,0 г (33,0 мас.%) 3-меτил-5-[2-(3-вτορ.буτиламинο-2-гидροκси- προκси)φенοκсимеτил] -1 ,2,4-οκсадиазοла гидροχлορида.
Τ.πл. Ι07,5-Ι08,5°С. 35 ΗайденοД: С 54,74, Η 7,03, ι II, II
*~* **-. ηιг г
I £-С *"*
Βычиеленο,%: С 54,91, Η 7,05, 11,30. УШ-сπеκτρ, Λ маκс, нм, ( ϊ £ ): 204 (4,27), 274 (3,27) - 41 - Пρимеρ 9
Пροцесс προвοдяτ аналοгичнο πρимеρу I. Эποκсиπροизвοднοе, ποлученнοе аналοгичнο οπисаннοму в πρимеρе I из 5,2 г (0,025 мοля) 3-меτил-5-[2-гидροκсиφе- 5 нοκсимеτил]- 1 ,2,4-οκсадиазοла οбρабаτываюτ 10 г (0,09 мο- ля) 2-изοбуτиρамидοэτиламинοм в 20 мл меτанοла πρи κиπяче- нии в τечение 5 часοв. Заτем ποлученнοе аминοπροизвοднοе οбρабаτываюτ сπиρτοвым ρасτвοροм χлορисτοгο вοдοροда, ποлу- чаюτ 2,2 г (21 ,0 мас. ) 3-меτил-5- [2-(3-2-изοбуτиρамидο- Ю эτиламинο-2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил]-1 ,2,4-οκсадиа- зοла гидροχлορида. Τ.πл. П2-ΙΙЗ°С. Ηайденο, : С 53, 18 Η 6,73 κ 13,01
С19Κ29С1:' °5 15 Βычисленο, :"с 53, 20, Η 6,82, ϊτ 13,06.
УΦ-сπеκτρ, Λ маκс, нм ( ϊе £ ) : 204 (4,29) , 273 (3,24) .
Пρимеρ 10
Αналοгичнο οπисаннοму в πρимеρе I из 4,5 г (0,03 мοля) 20 Ι,4-бенздиοκсин-2(ЗΗ)-οна, 4,5 г (0,03 мοля) φенилацеτами- дοκсима в 60 мл диοκсана πρи κиπячении в τечение 4-χ часοв ποлучаюτ 5,4 г (64 мас.%) 3-бензил-5-[2-οκсиφенοκсимеτил]- 1 ,2,4-οκсадиазαла, τ.πл.8Ι-82ηС, κοτορыи аналοгичнο πρиме- ρу I , πρивοдяτ вο взаимοдейсτвие с 0,8 г (0,02 мοля) едκοгο 25 наτρа и 3,7 г (0,04 мοля) эπиχлορгидρина. Пοлученнοе эποκ- сиπροизвοднοе οбρабаτываюτ 8 мл (5,6 г , «^ 0,1 мοля) изο- προπиламина в 10 мл меτанοла в услοвияχ аналοгичныχ πρиме- ρу I , с ποследующей οбρабοτκοй ποлученнοгο аминοπροизвοд- нοгο эφиρным ρасτвοροм χлορисτοгο вοдοροда. 30 Пοлучаюτ 2,2 г (27 мас. ) 3-бензил-5-[2-(3-изοπροπил- аминο-2-гидροκсиπροποκси)-φенοκсимеτил]-Ι ,2,4-οκсадиазοла гидροχлορида, τ.πл.99-Ι00°С,
Ηайденο,%: С 60,67, Η 6,65, ϊτ 9,95
С22Ξ28С Τ5С
35 Βычисленο : С 60,90, Η 6,50, ϊτ 9,68.
УΦ-сπеκτρ, Λ маκс, нм ( 1ц £ ): 226(4,25), 274(3,17). - 42 - Пρимеρ II
Β услοвияχ аналσгичн χ πρимеρу I из 4 г (0,027 мοля) Ι,4-бенздиοκсин-2-(ЗΗ)-οна, 2,5 г (0,028 мοля) προπиοнил- амидοκсима в 50 мл диοκсана в τечение 4 часοв ποлучаюτ 5 3,4 г (57 мас. ) 3-эτил-5-(2-гидροκсиφенοκсимеτил)-Ι,2,4- οκсадиазοла, τ.πл.50-5Ι°С, из κοτοροгο аналοгичнο πρимеρу I взаимοдейсτвием с 2,8 г (0,03 мοля) эπиχлορгидρина в πρи- суτеτвии 0,6 г (0,015) мοля гидροοκиси наτρия ποлучаюτ эποκсиπροизвοднοе. Пοлученнοе эποκсиπροизвοднοе аналοгичнο 10 πρимеρу I οбρабаτываюτ 6 мл (4,2 г , 0,07 мοля) изοπροπила- мина в 10 мл меτанοла с ποследующим взаимοдейсτвием οбρа- зуκщегοся аминοπροизвοднοгο с эφиρным ρасτвοροм χлορисτοгο вοдοροда. Пοлучаюτ 2,45 г (44 мас. ) 3-эτил-5-[2-(3-изο- προπиламинο-2-гидροκсиπροποκеи)φенοκсимеτил]-Ι,2,4-οκса- 15 диазοла гидροχлορида, τ.πл. Ι02,5-Ι03,5°С. Ηайденο,%: С 54,89, Η 7,16, Ж 11,23
Г* ΤГ ι*"П Τ7 *
Λ Г~~~~'2.€Χ' Ъ~~-ь
Βычисленο, : С 54,91, Η 7,05, Ε 11,30
УΦ-сπеκτρ, Λ маκс, нм (ϊе£ ): 203 (4,23); 20274 (3,23).
Пρимеρ 12
Пροцесс προвοдяτ аналοгичнο πρимеρу I. Эποκсиπροизвοд- нοе, ποлученнοе аналοгичнο πρимеρу I из 4,7 г (0,02 мοля) З-изοπροπил-5- [2-гидροκсиφенοκеимеτил]-1 ,2,4-οκсадиазοла, 25 3,7 г (0,04 мοля) эπиχлορгидρина в πρисуτсτвии 0,8 г (0,02 мοля) гидροοκиси наτρия, οбρабаτываюτ οκοлο 6 мл (4,35 г, 0,075 мοля) изοπροπиламина в 10 мл меτанοла πρи κиπячении в τечение 3 часοв. Заτем ποлученнοе аминοπροиз- вοднοе οбρабаτываюτ сπиρτοвым ρасτвοροм χлορисτοгο вοдορο- 30 да и ποлучаюτ 3,6 г (47 мас.%) 3-изοπροπил-5-[2-(3-изο- προπиламинο-2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил] -I , ,4-οκсади- азοла гидροχлορида, τ.πл.74,5-75, 5°С.
Ηайденο, : С 55, 77, Η 7,18, Κ 10,76 π — ^чτ г " ΕГ22Ги~5
35 Βычисленο, : С 56,02, Η 7,13, ϊτ 10,89.
УΦ-сπеκτρ, Λ маκс, нм (ϊε £ ): 203(4,28), 273(3,25). - 43 - Пρимеρ 13
Αналοгичнο πρимеρу I из 4,8 г (0,032 мοля) 1 ,4-бенз- диοκсин-2(ЗΗ)-οна и 4,35 г (0,032 мοля) бензамидοκсима в 25 мл димеτилсульφοκсида πρи τемπеρаτуρе Ι40°С в τечение 5 2 часοв ποлучаюτ 6,2 г (73 мас.%) 3-φенил-5-(2-гидροκси- φенοκсимеτил)-Ι ,2,4-οκсадиазοла, τ.πл.70-71 °С, из κοτοροгο в услοвияχ аналοгичныχ πρимеρу I взаимοдейсτвием с 4,3 г (0,046 мοля) эπиχлορгидρина в πρисуτеτвии 0,95 г (0,023 мο- ля) едκοгο наτρа в 15 мл вοды ποлучаюτ эποκсиπροизвοднοе. 10 Пοлученнοе эποκсиπροизвοднοе οбρабаτываюτ 8 мл (5,6 г , ^ 0,1 мοля) изοπροπиламина в 10 мл меτанοла πρи κиπячении, заτем οбρазующееся аминοπροизвοднοе οбρабаτываюτ эφиρным ρасτвοροм χлορисτοгο вοдοροда. Пοлучаюτ 3,9 г (40 мас.%) З-φенил-5- [2- (З-изοπροπиламинο-2-гидροκсиπροποκси )φенοκси- 15 меτил]-Ι ,2,4-οκсадиазοла гидροχлορида, τ.πл.Ι 52-153 °С.
ΗайденοД: С 60,28, Η 6,30, Ν 10,05 с2 н2бс 5с
Βычисленο : С 60,07, Η 6,24, Ν 10,01.
УΦ-сπеκτρ, λ маκс, нм ( 1д Ь ) : 207 (4,49) , 20 225 (4,23) , 274 (3,47) .
Пροмышленная πρименимοсτь
Заявляемые προизвοдные 5-φенοκсимеτил-Ι ,2,4-οκсадиазο- ла и иχ сοли οбладаюτ яρκο выρаженнοй β - и α. -адρенοли- τичесκοй аκτивнοсτью и наχοдяτ πρименение в медицине. Ηаи- 25 бοлее аκτивнοе сοединение 3-меτил-5- [2-(3-τρеτ.буτилами- нο-2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил] -1 ,2,4 - οκсадиазοла гидροχлορид являеτся дейсτвующим вещесτвοм леκаρсτвеннοгο πρеπаρаτа анτигиπеρτензивнοгο, анτиангинальнοгο, анτи- аρиτмичесκοгο и анτиглауκοмаτοзнοгο дейсτвия. 30 Заявляемый πρеπаρаτ наχοдиτ πρименение в κаρдиοлοги- чесκοй πρаκτиκе πρи аρτеρиальнοй гиπеρτοнии, ишемичесκοй бοлезни сеρдца, πρи суπρавенτρиκуляρныχ и желудοчκοвыχ τаχиаρиτмияχ, а τаκже в οφτальмοлοгичесκοй πρаκτиκе для снижения внуτρиглазнοгο давления πρи πеρвичнοй οτκρыτοугοль 35 нοй глауκοме на ρазныχ сτадияχ забοлевания и с ρазнοй сτе- πенью ποвышения внуτρиглазнοг ο давления, πρи вτορичнοй гла- уκοме, πρи заκρыτοугοльнοй глауκοме.

Claims

- 44 -
ΦΟШЛк ЙЗΟΒΡΕΤΕΗИЯ I. Пροизвοдные 5-φенοκсимеτил-Ι,2,4-οκсадиазοла и иχ сοли οбщей φορмулы:
Figure imgf000046_0001
чесκие или ορганичесκие κислοτы, или οτсуτсτвуеτ.
2. Пροизвοдные 5-φенοκсимеτил-Ι,2,4-οκсадиазοла οбщей φορмулы πο πунκτу I, где :: есτь χлορисτοвοдοροдная, сеρ-
10 ная, адиπинοвая, бензοйная, малеинοвая или салицилοвая κислοτа.
3. Сποсοб ποлучения προизвοдныχ 5-φенοκсимеτил-Ι,2,4- οκсадиазοла и иχ сοлей πο π.Ι, χаρаκτеρизущийся τем, чτο Ι,4-бенздиοκсин-2(ЗΗ)-0Η πρивοдяτ вο взаимοдейсτвие с ами-
15 дοκсимοм οбщей φορϊ-ιулы: η^ 2
^ЖЗΕ ,
где н есτь-0Εζ, -σ ι^, -0Ξ(σΞ3)2, -СΕ2Ο6Ε3, -σбн5, πρи τемπеρаτуρе 9 -Ι40чϊ "в сρеде аπροτοннοгο ορганичесκοгο ρасτвορиτеля, ποлученнοе προизвοднοе 5-(2-οκсиφенοκсиме- τил)-Ι,2,4-οκсадиазοла ποдвеρгаюτ взаимοдейсτвию с эπи-
20 χлορгидρинοм, οбρазующееся эποκсиπροизвοднοе πρивοдяτ вο взаимοдейсτвие с алκиламинοм οбщей φορадулы Ε Ε2 , где Ε есτь -сн(οн3 2 , -σ(σн3)3, -0Ε(σн )СΕ2σн3, -σн2сн2ϊνнσοσн(σн3)2, с ποследующим вьщелением целевοгο προдуκτа.
25 4. Сποсοб πο π.З, χаρаκτеρизующийся τем, чτο в κаче- сτве аπροτοннοгο ορганичесκοгο ρасτвορиτеля исποльзуюτ диοκсан или димеτилсульφοκсид.
5. Леκаρсτвенный πρеπаρаτ анτигиπеρτензивнοгο, анτи- ангинальнοгο, анτиаρиτмичесκοгο и анτиглауκοмаτοзнοгο дей-
30 сτвия, вκлючающий дейсτвующее вещесτвο и φаρмацевτичесκий ρазбавиτель, χаρаκτеρизующийся τем, чτο οн еοдеρжиτ в κа- - 45 - чесτве дейсτвующегο вещесτва 3-меτил-5-[2-(3-τρеτ.буτилами- нο-2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил]-Ι ,2,4-οκсадиазοла гид- ροχлορид следуκщей φορмулы:
Figure imgf000047_0001
πο πунκτу I. 5 б. Леκаρсτвенный πρеπаρаτ πο π.5, в виде τаблеτοκ, χаρаκτеρизующийся τем, чτο οн сοдеρжиτ дейсτвующегο веще- сτва в κοличесτве 0,01-0,04 г на οдну τаблеτκу.
7. Леκаρсτвенный πρеπаρаτ πο π.5, в виде инъеκциοннο- гο ρасτвορа, χаρаκτеρизующийся τем, чτο οн сοдеρжиτ дейсτ-
10 вующегο вещесτва в κοличесτве 0,1 или 1,0 мас. .
8. Леκаρсτвенный πρеπаρаτ πο π.5, в виде глазныχ κа- πель, χаρаκτеρизующийся τем, чτο οн сοдеρжиτ дейсτвующе- гο вещесτва в κοличесτве 1,0-2,0 мас^.
PCT/SU1991/000215 1991-10-28 1991-10-28 Derives de 5-phenoxymethyle-1,2,4-oxadiazole, leur sels, procede d'obtention et preparation pharmaceutique a base de ceux-ci presentant des proprietes antihypertensives, antiangineuses, antiarrhythmiques et antiglaucomatomeuses Ceased WO1993009106A1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/SU1991/000215 WO1993009106A1 (fr) 1991-10-28 1991-10-28 Derives de 5-phenoxymethyle-1,2,4-oxadiazole, leur sels, procede d'obtention et preparation pharmaceutique a base de ceux-ci presentant des proprietes antihypertensives, antiangineuses, antiarrhythmiques et antiglaucomatomeuses

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/SU1991/000215 WO1993009106A1 (fr) 1991-10-28 1991-10-28 Derives de 5-phenoxymethyle-1,2,4-oxadiazole, leur sels, procede d'obtention et preparation pharmaceutique a base de ceux-ci presentant des proprietes antihypertensives, antiangineuses, antiarrhythmiques et antiglaucomatomeuses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1993009106A1 true WO1993009106A1 (fr) 1993-05-13

Family

ID=21617794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/SU1991/000215 Ceased WO1993009106A1 (fr) 1991-10-28 1991-10-28 Derives de 5-phenoxymethyle-1,2,4-oxadiazole, leur sels, procede d'obtention et preparation pharmaceutique a base de ceux-ci presentant des proprietes antihypertensives, antiangineuses, antiarrhythmiques et antiglaucomatomeuses

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO1993009106A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2135487C1 (ru) * 1993-04-30 1999-08-27 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное бисоксадиазолидиндиона, фармацевтическая композиция

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU615070A1 (ru) * 1976-09-20 1978-07-15 Пермский государственный фармацевтический институт Способ получени фенацил (3-фенил1,2,4-оксадиазолил-5)-кетонов
DE2811638A1 (de) * 1978-03-17 1979-09-20 Beiersdorf Ag Substituierte aryloxy-aminopropanole und verfahren zu deren herstellung
FR2428034A2 (fr) * 1978-06-08 1980-01-04 Synthelabo Derives d'oxadiazole-1,2,4, leur preparation et leur application en therapeutique
US4261994A (en) * 1977-07-12 1981-04-14 Synthelabo 1,2,4-Oxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical use
DE3423429A1 (de) * 1984-06-26 1986-01-02 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte phenoxyalkylaminopropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
US4735961A (en) * 1984-05-07 1988-04-05 Merck & Co., Inc. Oxazoles and thiazoles containing an aminohydroxypropoxyphenyl moiety

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU615070A1 (ru) * 1976-09-20 1978-07-15 Пермский государственный фармацевтический институт Способ получени фенацил (3-фенил1,2,4-оксадиазолил-5)-кетонов
US4261994A (en) * 1977-07-12 1981-04-14 Synthelabo 1,2,4-Oxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical use
DE2811638A1 (de) * 1978-03-17 1979-09-20 Beiersdorf Ag Substituierte aryloxy-aminopropanole und verfahren zu deren herstellung
FR2428034A2 (fr) * 1978-06-08 1980-01-04 Synthelabo Derives d'oxadiazole-1,2,4, leur preparation et leur application en therapeutique
US4735961A (en) * 1984-05-07 1988-04-05 Merck & Co., Inc. Oxazoles and thiazoles containing an aminohydroxypropoxyphenyl moiety
DE3423429A1 (de) * 1984-06-26 1986-01-02 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte phenoxyalkylaminopropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2135487C1 (ru) * 1993-04-30 1999-08-27 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное бисоксадиазолидиндиона, фармацевтическая композиция

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1999001103A2 (en) Peptide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for producing the same, use of said derivatives and pharmaceutical composition
CN104662007A (zh) 胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)抑制剂
RU2190401C2 (ru) Средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника
ES2208444T3 (es) Forma pulverizada de acido (s)-2-etoxi-3-(4-(2-(4- metanosulfoniloxifenil)etoxi)fenil)propanoico.
JPS5843996A (ja) 安定なｓ−アデノシルメチオニン塩、それらの製造法及び活性成分としてこれらを含む治療組成物
NO321606B1 (no) Pyrrolderivater og medisinsk sammensetning
Molitor A comparative study of the effects of five choline compounds used in therapeutics: Acetylcholine chloride, acetyl beta-methylcholine chloride, carbaminoyl choline, ethyl ether beta-methylcholine chloride, carbaminoyl beta-methylcholine chloride
SU1470190A3 (ru) Способ получени 6-/4 @ -ацетил-2-метилимидазол-1-ил/-8-метил-2-/1Н/-карбостирила
WO1993013764A1 (fr) Preparation pharmaceutique a action antistress, de prevention du stress et nootrope
JPH04506667A (ja) 甲状腺ホルモン心臓治療
CN109689057A (zh) 用于治疗代谢失调的组合物和方法
JPS588044A (ja) １１−デオキソグリチルレチン酸水素マレ−ト及びそれを有効成分とする医薬
WO1993009106A1 (fr) Derives de 5-phenoxymethyle-1,2,4-oxadiazole, leur sels, procede d&#39;obtention et preparation pharmaceutique a base de ceux-ci presentant des proprietes antihypertensives, antiangineuses, antiarrhythmiques et antiglaucomatomeuses
JPH026329B2 (ru)
NL7908101A (nl) Nieuwe farmaceutische preparaten met analgetische, anti-pyretische en/of anti-inflammatore activiteit.
SU1632428A1 (ru) Способ лечени т желой черепно-мозговой травмы в острый период заболевани
EA029157B1 (ru) Терапия макулярной дегенерации на основе баклофена и акампросата
BAKER Histaminase in the treatment of cold allergy
Reveno Thyrotoxicosis treated with thiouracil
JPS5835186A (ja) ジカルボキシアミノチアゾール誘導体およびそれを含有する免疫調節組成物
Zimmerman et al. EFFECT OF ACETYLCHOLINE AND OF PHYSOSTIGMINE ON GASTRO-INTESTINAL MOTILITY: OBSERVATIONS OF NORMAL ANIMALS AND OF ANIMALS WITH EXPERIMENTAL PERITONITIS
Yadav Pharmacology & toxicology
JPS5938960B2 (ja) アミノ安息香酸エステル誘導体及び該誘導体を含有する医薬
JPH0377898A (ja) シアロシルコレステロールからなる筋ジストロフィー症治療剤
WO2025096683A1 (en) Err modulators

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): FI JP

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE

122 Ep: pct application non-entry in european phase