[go: up one dir, main page]

WO1993009106A1 - Derivatives of 5-phenoxymethyl-1,2,4-oxadiazol, their salts, method of obtaining them and a pharmaceutical preparation with antihypertensive, antianginal, antiarrhythmic and antiglaucomatomic properties based on them - Google Patents

Derivatives of 5-phenoxymethyl-1,2,4-oxadiazol, their salts, method of obtaining them and a pharmaceutical preparation with antihypertensive, antianginal, antiarrhythmic and antiglaucomatomic properties based on them Download PDF

Info

Publication number
WO1993009106A1
WO1993009106A1 PCT/SU1991/000215 SU9100215W WO9309106A1 WO 1993009106 A1 WO1993009106 A1 WO 1993009106A1 SU 9100215 W SU9100215 W SU 9100215W WO 9309106 A1 WO9309106 A1 WO 9309106A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenoxymethyl
compound
oxadiazole
methyl
effect
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/SU1991/000215
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Inventor
Sergei Dmitrievich Sokolov
Svetlana Mikhailovna Vinogradova
Olga Gennadievna Azarevich
Marina Valentinovna Berg
Mikhail Davydovich Mashkovsky
Sergei Danilovich Juzhakov
Alexandr Vladimirovich Morozov
Leonid Valentinovich Rozenshtraukh
Oleg Stefanovich Medvedev
Evgeny Pavlovich Anjukhovsky
Elena Vladimirovna Dorodnikova
Olga Viktorovna Dolgun
Aron Yankelevich Bunin
Valentina Nikolaevna Ermakova
Vladimir Isakovich Metelitsa
Vladimir Konstantinovich Piotrovsky
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MOSKOVSKY NAUCHNO-ISSLEDOVATELSKY INSTITUT GLAZNYKH BOLEZNEI IMENI GELMGOLTSA
TSENTR PO KHIMII LEKARSTVENNYKH SREDSTV
Vsesojuzny Kardiologichesky Tsentr Akademii Meditsinskikh Nauk Sssr
Original Assignee
MOSKOVSKY NAUCHNO-ISSLEDOVATELSKY INSTITUT GLAZNYKH BOLEZNEI IMENI GELMGOLTSA
TSENTR PO KHIMII LEKARSTVENNYKH SREDSTV
Vsesojuzny Kardiologichesky Tsentr Akademii Meditsinskikh Nauk Sssr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MOSKOVSKY NAUCHNO-ISSLEDOVATELSKY INSTITUT GLAZNYKH BOLEZNEI IMENI GELMGOLTSA, TSENTR PO KHIMII LEKARSTVENNYKH SREDSTV, Vsesojuzny Kardiologichesky Tsentr Akademii Meditsinskikh Nauk Sssr filed Critical MOSKOVSKY NAUCHNO-ISSLEDOVATELSKY INSTITUT GLAZNYKH BOLEZNEI IMENI GELMGOLTSA
Priority to PCT/SU1991/000215 priority Critical patent/WO1993009106A1/en
Publication of WO1993009106A1 publication Critical patent/WO1993009106A1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles

Definitions

  • the ⁇ -adrenergic drug is known to have been treated, used for the treatment of and
  • the drug is also known to have been chemically affected by the presence of cx and ⁇ -adrenergic properties.
  • the drug eliminates the need to use only an antihypertensive medication, but 20 does not result in ischemic or mild illness.
  • the inventive preparation in the form of a tablet contains a predominantly active substance in the amount of 0.01-0.04 g 5 per one tablet; in the form of injectable substances in the active substance in the amount of 0.1 or 1.0 wt.%; in the form of eye droplets of an active substance in the amount of 1, 0-2.0 wt.%.
  • the claimed compounds are 5-derivative derivatives.
  • 1, 2,4-oxadiazole (bases) are either white or with off-the-shelf crystalline substances, not disposable in the environment.
  • Salts of the claimed compounds are either white 15 or with short-circuited materials, irreversible, or are moderate to moderate
  • the structure of the claimed compounds is supported by the data of elemental analysis, UF-, I ⁇ -, Sh ⁇ -sect. 20
  • the inventive compounds possessing the expressed ⁇ - and os-adrenergic activity were studied experimentally on animals.
  • beta-adrenergic blocking activity was judged by a decrease in the reaction of arterial pressure and sinus - b - rhythm for the administration of isadrine.
  • a decrease in the reaction of the sinus rhythm of the testosterone is * - adrenal reactive activity, and a decrease in the reaction of the arterial pressure is beneficial.
  • the studied substances were added to the growing doses - 0.001; 0.0025; 0.01 0.025 and 0.1 mg / kg in small groups of animals (6-10 in each).
  • the claimed compound is 3-methyl-5- [2- (3-isopropylpilamine-2-hydroxypropyl-alkoxyphenyl) phenoxymethyl] -I, 2,4-oxo-hydroxydehydroxyl 0.003 0.03
  • the claimed compound is 3-methyl-5- [2- (3-triethylbutylamine-2-hydroxypropyl-phenoxymethyl) phenoxymethyl] -I, 2,4-oxo-hydroxydehydride, 0.00B 0.03
  • the claimed compound is 3-phenyl-5- [2- (3-isopropylpilamine-2-idroxi- ⁇ xy) -phenoxymethyl] -1,2,4- ⁇ -sadiazole hydr ⁇ lloid 0.380 0.65
  • the claimed compound is 3-isopropyl-5- [2- (3-isopropylpropylamino-2-guide-phenyl) phenoxymethyl] -1,2,4-oxadiazid hydrochloride 0,500 1,75
  • the claimed compound is -3-benzyl- 5- [2-isopropylpylamine-2-hydroxy- ⁇ xy) phenoxymethyl] -I, 2,4-oxo-diazidyl hydride 0.1 0.1
  • the claimed compound is 3-methyl-5- [2- (3- triethylbutylamine-2-hydropoxyxypropoxy) phenoxymeth] - 1,2, 4-oxadiazole hydropoxide-hydrochloride 10 76 72.5 - 9 - Offer of table I
  • the claimed compound is 3-phenyl-5- [2- (3-hydroxypylamine-2-hydroxyxypropoxy) -phenoxymethyl] - 1, 2,4-oxydiazid hydroxy- 10 x 23, 0
  • the claimed compound is 3-methyl- 5- [2- (3-vol. Butylamine-2-hydroxypropyl) phenoxymethyl] - 1, 2,4-oxydiazid hydrochloride 10 48 37,0
  • the claimed compound is 3-methyl-5- [2- (3-2-isobutiramide-ethylamino-2-hydroxyxypropoxy) phenoxymethyl] - 1, 2,4-oxydiazid hydroxy * 10 35 35.0
  • the claimed compound is 3-benzyl-5- [2-and ⁇ ⁇ yl amine ⁇ -2-hydroxypropyl) phenoxymethyl] - -1, 2,4-oxybenzyl hydride 10 37 45,0
  • a known compound is 3-methyl-4-chloro-5- [2- (3-isopropylpilamin ⁇ - 2-hydroxyxypropyl oxi) phenoxymethyl] -exsid hydrous (8 ⁇ , ⁇ , 97934 - 10 - ⁇ a ⁇ vidn ⁇ of ⁇ ezul ⁇ a ⁇ v, ⁇ eds ⁇ avlenny ⁇ in ⁇ ablitse I, the inventive s ⁇ edineniya ⁇ bladayu ⁇ - i ⁇ s-ad ⁇ en ⁇ bl ⁇ i ⁇ u- guide a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ yu, ⁇ ichem ⁇ s-ad ⁇ en ⁇ bl ⁇ i ⁇ uschemu e ⁇ e ⁇ - ⁇ u all e ⁇ edineniya ⁇ ev ⁇ s ⁇ dya ⁇ ⁇ si ⁇ en ⁇ l ⁇ l and ne ⁇ ye 5 ⁇ ev ⁇ s ⁇ dya ⁇ or bliz ⁇ i ⁇ izves ⁇ n ⁇ mu
  • Beta and alpha-adrenergic activating activity of the territory - 20 years of rooting, as well as salt of the claimed compounds were carried out on the specific ⁇ -blocking activity of adipate, maleate, and the hydrochloride of Z-methyl-5- [2- (3-compound, butylamine-2-azyl-azide). 25 experiments were carried out on 15 male rats weighing 250-300 g, injected with etaminal sodium (40-50 mg / kg internal dose). Beta-adrenergic activity of the tested compounds of the claimed compounds was evaluated at the degree of the vehicle’s connection to a healthy and negative (30-year-old)
  • the unit of the claimed compound is 0.4 + 0.005 0.01 + 0.001
  • the unit of the claimed compound is 0.057 + 0.005 0.009 + 0.0007
  • the hydraulic unit of the claimed compound is 0.03 + 0.001 .0.008 + 0.0007
  • the beta-adrenergic activity of adipate, the malaite of the claimed compounds do not differ significantly between themselves.
  • the beta adrenoceptive activity of the claimed compounds has been studied. ⁇ liyanie zayavlyaem ⁇ g ⁇ s ⁇ edineniya ⁇ i vnu ⁇ ivenn ⁇ m administered at ⁇ l ⁇ zhi ⁇ elny ⁇ n ⁇ ny and de ⁇ - 10 ⁇ ess ⁇ ny e ⁇ e ⁇ y izad ⁇ ina at na ⁇ izi ⁇ vanny ⁇ ⁇ ys ⁇ - v ⁇ dilis anal ⁇ gichn ⁇ vyshe ⁇ isann ⁇ mu in s ⁇ avnenii with izves ⁇ - GOVERNMENTAL ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ ami ⁇ an ⁇ l ⁇ l ⁇ m, ⁇ e ⁇ en ⁇ l ⁇ l ⁇ m, ⁇ ind ⁇ l ⁇ - l ⁇ m and labe ⁇ al ⁇ l ⁇ m.
  • the investigated substances were added to the public dose of 0.001; 0.0025; 0.01; 0.025 and 0.1 mg / kg for
  • the claimed compound caused a decrease in the heart rate (from 271 + 7 at the end to 249 +11 238 +16; 204 + 14 and 181 + 14 beats / min at a cost of 0.0025; 01; 0.025 and 0.1 mg / kg) and 20 doses of 0.1 mg / kg lowering the arterial pressure (from 159 + 9 at the end for ⁇ 4 ⁇ + ⁇ 127 + 10 and 123 + 11 mm rt.st. at doses of 0) , 01; 0.025 and 0.1 mg / ⁇ g).
  • the claimed compound caused a dependent dose of a load (by ⁇ 263; 82 and 90% 25 at a dose of 0.0025; 0.01; 0.025 and 0.1 mg / kg) doses of 0.01 mg / kg are positive (25 46 and 78 in doses of 0.01 0.025 and 0.1 mg / kg) of isadrine effects.
  • ⁇ ezul ⁇ a ⁇ y is ⁇ y ⁇ any ⁇ azali, ch ⁇ ⁇ be ⁇ a ⁇ -ad ⁇ en ⁇ - bl ⁇ i ⁇ uschey a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ i ⁇ i ⁇ e ⁇ aln ⁇ m administered zayavlya- em ⁇ e s ⁇ edinenie ⁇ ev ⁇ s ⁇ di ⁇ ⁇ an ⁇ l ⁇ l, ⁇ s ⁇ en ⁇ l ⁇ l and 15 labe ⁇ al ⁇ l (s ⁇ ve ⁇ s ⁇ venn ⁇ 14.8 and 35 ⁇ az) n ⁇ us ⁇ u ⁇ ae ⁇ ⁇ ind ⁇ l ⁇ lu.
  • the device In general, in case of plugged-in batteries, as well as in the case of beta-adrenergic active components, the device is connected to the
  • connection is made of a small port. 15 P ⁇ i issled ⁇ vanii s ⁇ etsi ⁇ ichn ⁇ s ⁇ i be ⁇ a-ad ⁇ en ⁇ bl ⁇ i ⁇ uyu- scheg ⁇ deys ⁇ viya us ⁇ an ⁇ vlen ⁇ , ch ⁇ zayavlyaem ⁇ e s ⁇ edinenie not ⁇ ' ⁇ l ⁇ not umeny ⁇ ae ⁇ , even n ⁇ nes ⁇ l ⁇ usilivae ⁇ ⁇ l ⁇ zhi- ⁇ elny in ⁇ ny e ⁇ e ⁇ s ⁇ an ⁇ ina, ⁇ altsiya ⁇ l ⁇ ida and ⁇ e ⁇ illina, ⁇ ya ⁇ ln ⁇ s ⁇ yu us ⁇ anyae ⁇ anal ⁇ gichny e ⁇ e ⁇ 20 izad ⁇ ina.
  • the claimed connection is subject to beta-adrenergic devices of a specific
  • ⁇ ⁇ ezul ⁇ a ⁇ e is ⁇ y ⁇ any byl ⁇ us ⁇ an ⁇ vlen ⁇ , ch ⁇ zayavlya- 5 em ⁇ e s ⁇ edinenie ⁇ d ⁇ bn ⁇ ⁇ an ⁇ l ⁇ lu not ⁇ bladae ⁇ chas ⁇ ich- n ⁇ y an ⁇ ag ⁇ nis ⁇ iches ⁇ y a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ yu and ⁇ d ⁇ bn ⁇ ⁇ an ⁇ l ⁇ lu and ⁇ lichie ⁇ labe ⁇ al ⁇ la and ⁇ s ⁇ en ⁇ l ⁇ la ⁇ bladae ⁇ nes ⁇ e- tsi ⁇ iches ⁇ im memb ⁇ an ⁇ s ⁇ abilizi ⁇ uschim deys ⁇ viem.
  • Partial dose causing a decrease in a-s: ( ⁇ - amount of pressure by 20%, live) internally - 16 -
  • the claimed 15 compounds (10 mg / kg once a day) increased the effect of the antihypertensive effect.
  • the arterial pressure was 110 + 8.6 mm or more. ⁇ Similar conditions ⁇ an ⁇ lol is not very effective.
  • the claimed drug has a beneficial effect on the condition of the extenders. Distinctive environment
  • the claimed connection with the internal introduction is less toxic (2–4 times) than pranolol, and is indispensable and not inconsistent with 5.
  • the claimed connection is less toxic (by a factor of 2–3) compared with a direct analogue and is non-existent.
  • the claimed compound is Z-methyl-5 [-2- (3-carbethyl-2-hydroxyxypropoxy) phenoxymethyl] -1,2,4-
  • 25 Hydroxide Hydrochloride is a highly effective beta-adrenergic blocker, which is equipped with a modern alpha-blocking and vessel-expanding agent.
  • the claimed compound exhibits antihypertensive, anti-ischemic - 25 - and anti-rhythmic action. Due to the basic pharmaceutical properties, the claimed compound is the closest to the label. It also has the effect of operating with standard beta-adrenergic blocking devices, an ox-5 analog, and an integrator. In comparison with the known beta-adrenergic devices, the claimed connection has a number of good features:
  • the claimed compound causes under conditions of experiment
  • the inventive drug was studied in the clinic.
  • 35 activity of the drug was studied in 38 patients at the age of 37 to 70 years with arterial hypertension of various degrees of severity, the antianginal effect is 12 - 26 - at the age of 40-59 years, suffering from ischemic disease of the heart, with a voltage range of the S-Sh functional zone. Due to the presence of irregularities of the disease, the anti-rheumatic activity of the claimed medication was divided. 5 ⁇ the study did not include patients with a deficiency of circulatory system, cerebral palsy (heart rate less than 50 per min.), Disturbances of arterial syndrome,
  • Yu ⁇ lz ⁇ valis following me ⁇ dy issled ⁇ vaniya izme ⁇ enie a ⁇ - ⁇ e ⁇ ialn ⁇ g ⁇ ⁇ ⁇ vu pressure (lying in ⁇ l ⁇ zhenii, ⁇ e ⁇ - ⁇ a ⁇ n ⁇ with in ⁇ e ⁇ val ⁇ m in I min.), 12 ele ⁇ a ⁇ di ⁇ g ⁇ a ⁇ iya ⁇ bsche ⁇ inya ⁇ y ⁇ ⁇ vedeniya ⁇ , ele ⁇ a ⁇ di ⁇ g ⁇ a ⁇ iches ⁇ e m ⁇ ni ⁇ - ⁇ i ⁇ vanie, ⁇ a ⁇ nye vel ⁇ e ⁇ me ⁇ iches ⁇ ie ⁇ by with ele ⁇ a ⁇ -
  • a decrease in arterial pressure was noted immediately after the introduction of the drug, with a maximum of 0-15 and a decrease of 60 minutes, the pressure was only a little less than 8 minutes. up to 170.17, which is 18.5, diastolic arterial pressure from 109.17 to 95.9 - that is 13.5, average dynamic arterial pressure from 142.37 to 121.51 5 mm.p. ct. - by 14.7.
  • the heart rate decreased from 80 to 65 strokes per minute. That is 18.8.
  • the benefits of a hypnotic effect in the majority - 27 - the patient was 3-4 hours. In two patients (16.7), the effect was not achieved.
  • the claimed preparation was administered at a dose of 10-40 mg, depending on the values of the arterial pressure and the speed of the heart and sensitivities.
  • the treatment of the claimed disease was observed in 14 large groups and in 12 large groups.
  • the drug was administered in doses of 30-120 mg per day, divided by 3
  • Dyza was divided by the initial indicators of hemodynamics and the results obtained in the course of a simple medicine. - 28 - On the 3rd-4th week of the Kursk international diet, eating indicators were obtained: in the 3rd group, the average dynamic arctic pressure decreased by 16.8 times, the pressure is reduced to 13 5, the arterial pressure of 15.6%. The frequency of heart sections decreased by 15.7. In this case, the minute volume of the heart decreased by 21.7, and the overall operational system was 9.5% less. The second group of average dynamic arterial pressure decreased by 10-17, the diastolic arterial pressure decreased by 14.1, and the average dynamic arterial pressure by 15.4.
  • ⁇ d ⁇ ug ⁇ m ⁇ latseb ⁇ - ⁇ n ⁇ li ⁇ uem ⁇ m issled ⁇ vanii gi ⁇ - ⁇ enzivn ⁇ g ⁇ and an ⁇ ianginaln ⁇ g ⁇ deys ⁇ viya zayavlyaem ⁇ ⁇ ⁇ e ⁇ a- 35 ⁇ a ⁇ a ⁇ veden ⁇ in 18 b ⁇ lny ⁇ - ⁇ luzhchin in v ⁇ z ⁇ as ⁇ e 47-58 le ⁇ with ishemiches ⁇ y b ⁇ leznyu se ⁇ dtsa and s ⁇ abiln ⁇ y s ⁇ en ⁇ a ⁇ diey na ⁇ yazheniya II and III ⁇ un ⁇ tsi ⁇ nalny ⁇ ⁇ lass ⁇ v and 18 with b ⁇ lny ⁇ - 29 - with a medical illness of I and P stages at the age of 34-63 years.
  • the 30 throat effective effect of the registers was controlled after 2 and 3 hours after the preparation (in average 15 beats / min). After 5 hours after receiving an alternate dose, a negative effect remained sufficiently pronounced (a decrease in the heart rate by 10 times was less than 5%).
  • vy ⁇ azhenn ⁇ s ⁇ ⁇ itsa ⁇ eln ⁇ g ⁇ ⁇ n ⁇ - n ⁇ ⁇ ⁇ deys ⁇ viya zayavlyaem ⁇ ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ a in ⁇ e in b ⁇ lshey s ⁇ e- 5 ⁇ eni ⁇ edelyalas is ⁇ dnym value chas ⁇ y se ⁇ dechny ⁇ s ⁇ ascheny and individualn ⁇ s ⁇ yu b ⁇ ln ⁇ g ⁇ instead is ⁇ lz ⁇ van- n ⁇ y ⁇ az ⁇ v ⁇ y d ⁇ z ⁇ y ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ a.
  • Average and individual data on the effect of the declared product on the load on the device is 15 on the basis of the increase
  • the intangible action of the claimed product starts after 0.5 hours after the receipt and lasts at least 6 hours in the average.
  • the claimed appliance exerted a more pronounced effect
  • Acute cure for 2 weeks in a permanent condition was given in 5 patients with arterial hypertension.
  • Dose of the drug at the end of the autoimmune intercepta-th week was - 33 - from 80 to 240 mg per day (average 144.0 + 22.1 mg), at the end of the 2nd week also from 80 to 240 mg per day (average 152.0 + 26.5 mg).
  • the inventive preparation was tested in a clinic in the quality of 35 anti-glaucoma medications.
  • the first case of the claimed drug did not cause painful sensations in the eyes of large patients.
  • the inventive preparation was studied in 108 patients with 20 different forms of glaucoma, resistant to traditional antiglaucoma therapy.
  • the decrease in intraocular pressure is greater than 2 mm ⁇ .sg. (average from 28.1 to 21.2 mm Hg) is achieved in 94 over 25 of them and its normalization (less than 22 mm Hg) in 50 patients.
  • Long-term, over I month, normalization of the physical condition was achieved in 76 patients.
  • the negative effect was absent or turned out to be unacceptable, which made them unable to install the second part of the claimed 30-phase.
  • 4 out of 7 large ophthalmologists were normalized (decrease in intraocular pressure from 24.2 to 21.3 mm Hg).
  • the claimed drug is an antihypertensive, anti-anginal, anti-rhythmic and anti-glaucoma medication, it is used in patients with various
  • the inventive product is used in tablets of 0.01 and 0.04 g, in ampoules of only 5 ml of 0.1-new or 1% of the active substance. Eye drops use in the form of I or 2-nd part of the active substance.
  • the claimed medication is prescribed in tablets, starting with a dose of 0.01 g (10 mg) 2-3 times a day. In case of good tolerance, the dose increases gradually (by necessity) by 10-20 mg in a dose of 80-120 mg.
  • the claimed drug is prescribed in tablets, starting with a dose of 0.01 g (10 mg) 2-3 times a day. With - 36 - Usually, increase the dose gradually (by and if necessary) by. 10-20 mg in a day before a daily dose of 80-120 mg.
  • the claimed preparation is used in the form of eye drops (I or 2% of the active substance used). Eye 5 drops are used by instillation into the conjunctival sac (only 2 drops 2 times a day).
  • the inventive preparation is usually normally transferred. In some cases, it is possible to slow down the heart rate and lower the systemic arterial pressure (Responsive Activity).
  • ⁇ , 4-benzodioxin-2 ( ⁇ ) -0 ⁇ is the interaction of 15 with where ⁇ is
  • I I (0.003 mole) was found to have been found to be 3-methyl-5- [2- (3-chain butylamine-2-hydroxyxypropyl) phenyl] - 1,2,4-oxydiazed, in 10 ml of ethanol, add I ml of concentrated sulfuric acid when cooled. The sprinkled plant is removed. 0.9 g (82% by weight) of 3-methyl-5- [2- (3-compound, butylamine-2-hydroxyxypropoxy) phenol] -1, 2,4-oxide of the sulfate are obtained. 30 ⁇ . ⁇ . ⁇ 49.5- ⁇ 50.5 ° C.
  • Example I out of 4.5 g (0.03 mol) of 20 ⁇ , 4-benzodioxin-2 (3 ⁇ ) -one, 4.5 g (0.03 mol) of phenylacetate in 60 ml of oxygen For 4 hours, 5.4 g (64% by weight) of 3-benzyl-5- [2-oxo-phenoxymethyl] - 1, 2,4-oxadiazal, ⁇ . pl. 8 ⁇ -82 ⁇ C, analogous to imeters are obtained. In addition, there is an interaction with 0.8 g (0.02 mole) of an extra 25 natra and 3.7 g (0.04 mole) of hydrated hydrate.
  • the process is carried out in a similar way to Example I.
  • the epoxy process is the same as for example I out of 4.7 g (0.02 mol) 3-yl-2-yl-2, 2-hydroxy, (0.04 moles) of ethyl hydride in the presence of 0.8 g (0.02 moles) of sodium hydroxide, processes about 6 ml (4.35 g, 0.075 moles) of 10 ml of the unit.
  • the resulting amine derivative processes a synthetic product, and 30 g is obtained and irradiates 3.6 g (47 wt.%) Of 2-ispyl-2- , 4-oxadazole hydrochloride, mp 74.5-75, 5 ° C.
  • the resulting processed product is 8 ml (5.6 g, ⁇ 0.1 mole) of 10 mg of methylpropyl amine, and the chemical is absorbed, 3.9 g (40 wt.%) Of 3-phenyl-5- [2- (3-iso-propylamino-2-hydroxypropylpropyl) phenoxy-15 methyl]-2,4, 2,4-hydroxyadiazide hydride, ⁇ .pl. 52 are obtained. 52 -153 ° C.
  • the claimed 5-phenoxymethyl derivatives, 2,4-oxadiazole and their salts possess a pronounced ⁇ - and ⁇ . -adrenolytic activity and find use in medicine.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Derivatives of 5-phenoxymethyl-1,2,4-oxadiazol and their salts of general formula (I), where R is -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, -CH2C6H5, -C6H5; R1 is -CH(CH¿3?)2, -C(CH3), -CH(CH3)-CH2CH3, -CH2CH2NHCOCH(CH3)2; X is a non-organic or organic acid or is absent. A method for obtaining the claimed compounds consists in that 1,4-benzodioxine-2(3H)-OH is reacted with amidoxime of general formula (II), where R is -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, -CH2C6H5, -C6H5, at a temperature of 90-140 °C in the medium of an aprotic organic solvent, the obtained derivative of 5-(2-oxyphenoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol is reacted with epichlorohydrin, and the thus obtained epoxy-derivative is reacted with alkylamine of the general formula: R?1NH¿2, where R is -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH2NHCOCH(CH3)2, with subsequent extraction of the desired product. The most active of the claimed compounds -3-methyl-5-[2-(3-tert.butylamino-2-hydroxypropoxy)phenoxymethyl]-1,2,4 oxadiazol hydrochloride is the active component of a pharmaceutical preparation of antihypertensive, antianginal, antiarrhythmic and antiglaucomatomic action.

Description

ПΡΟИЗΒΟДΗЫΕ 5-ΦШ0ΚШϊΕΤИЛ-Ι ,2,4-0ΚСΑДИΑ30ЛΑ, ИΧ СΟЛИ, СПΟСΟБ ПΟЛУЧΕΗИЯ И ЛΕΚΑΡСΤΒΕΗΗЫЙ ПΡΕПΑΡΑΤ ΑΗΙИПШΞΡΤΕΗЗИΒΗΟГΟ, ΑΗΤИΑΗГИΗΑЛЬΗΟГΟ , ΑΗΤИΑΡИΪΜИ- ЧΕСΚΟГΟ И ΑΗΤШΙΑУΚ0ΜΑΤ03Η0Г0 ДΕЙСΤΒИЯ ΗΑ ИΧ ΟСΗΟΒΕ 5 Οбласτь τеχниκи Ηасτοящее изοбρеτение οτнοсиτся κ ορганичесκοй χи- мии, а τοчнее κ нοвым сοединениям - προизвοдным 5-φенο- κсимеτил-Ι ,2,4-οκсадиазοла, иχ сοлям, сποсοбу ποлучения эτиχ сοединений и леκаρсτвеннοму πρеπаρаτу анτигиπеρτен- 10 зивнοгο, анτиангинальнοгο, анτиаρиτмичесκοгο и анτиглау- κοмаτοзнοгο дейсτвия на иχ οснοве. PΡΟIZΒΟDΗYΕ 5 ΦSh0ΚShϊΕΤIL-v, 2,4-0ΚSΑDIΑ30LΑ, IΧ SΟLI, SPΟSΟB PΟLUCHΕΗIYA And LΕΚΑΡSΤΒΕΗΗY PΡΕPΑΡΑΤ ΑΗΙIPSHΞΡΤΕΗZIΒΗΟGΟ, ΑΗΤIΑΗGIΗΑLΗΟGΟ, ΑΗΤIΑΡIΪΜI- CHΕSΚΟGΟ And ΑΗΤSHΙΑUΚ0ΜΑΤ03Η0G0 DΕYSΤΒIYA ΗΑ IΧ ΟSΗΟΒΕ 5 Οblasτ τeχniκi Ηasτοyaschee izοbρeτenie οτnοsiτsya κ ορganichesκοy χi- mission and τοchnee κ nοvym sοedineniyam - προizvοdnym 5 φenο- κsimeτil-Ι, 2,4-οκsadiazοla, iχ sοlyam, sποsοbu ποlucheniya eτiχ sοedineny and leκaρsτvennοmu πρeπaρaτu anτigiπeρτen- 10 zivnοgο, anτianginalnοgο, and anτiaρiτmichesκοgο anτiglau- κοmaτοznοgο deysτviya on iχ οsnοve.

Пρедшесτвующий уροвень τеχниκи Шиροκοе πρименение в медицине в насτοящее вρемя на- χοдяτ -адρенοблοκаτορы, исποльзуемые в κачесτве τеρа- 15 πевτичесκиχ сρедсτв πρи наибοлее ρасπροсτρаненныχ забοле- ванияχ сеρдечнο-сοсудисτοй сисτемы - гиπеρτοничесκοй, йшемичесκοй бοлезни сеρдца, а τаκже πρи аρиτмияχ.Pρedshesτvuyuschy uροven τeχniκi Shiροκοe πρimenenie in medicine nasτοyaschee vρemya HA χοdyaτ -adρenοblοκaτορy, isποlzuemye in κachesτve τeρa- 15 πevτichesκiχ sρedsτv πρi naibοlee ρasπροsτρanennyχ zabοle- vaniyaχ seρdechnο-sοsudisτοy sisτemy - giπeρτοnichesκοy, yshemichesκοy bοlezni seρdtsa and τaκzhe πρi aρiτmiyaχ.

Οднаκο, несмοτρя на дοвοльнο бοльшοй аρсенал β -ад- ρенοблοκиρующиχ сοединений, πρименяющиχся в медицинсκοй 20 πρаκτиκе, ποисκ нοвыχ β -адρенοблοκаτοροв οсτаеτся аκτу- альнοй задачей. Эτο связанο с τем, чτο бοльшинсτвο суще- сτвующиχ β -адρенοблοκиρующиχ сοединений не лишены недο- сτаτκοв (κρаτκοвρеменнοсτь дейсτвия, угнеτающее вοздейсτ- вие на φунκции сеρдца, сποсοбнοсτь вызываτь ρяд ποбοчныχ 25 эφφеκτοв сο сτοροны ценτρальнοй неρвнοй сисτемы и дρугοе) . Οсοбенный инτеρес πρедсτавляеτ ποисκ нοвыχ биοлοгичесκи аκτивныχ сοединений, οбладающиχ οднοвρеменнο β- и ο£ -ад- ρенοблοκиρующим дейсτвием, τаκ κаκ наличие с -адρенο- блοκиρущиχ свοйсτв мοжеτ сποсοбсτвοваτь усилению иχ эφ- 30 φеκτивнοсτи κаκ гиποτензивныχ сρедсτв и уменыπению неκο- τορыχ недοсτаτκοв, наπρимеρ, наρушение πеρиφеρичесκοгο κροвοοбρащения (синдροм Ρейнο, πеρемежающаяся χροмοτа) , связанныχ с κοсвенным сοсудοсуживающим дейсτвием β -адρе- нοблοκиρующиχ сοединений. 35 Извесτны сοединения οбщей φορΝζулы: - 2 -However, despite the relatively large arsenal of β-ad- Eτο svyazanο with τem, chτο bοlshinsτvο susche- sτvuyuschiχ β -adρenοblοκiρuyuschiχ sοedineny not devoid nedο- sτaτκοv (κρaτκοvρemennοsτ deysτviya, ugneτayuschee vοzdeysτ- Wier on φunκtsii seρdtsa, sποsοbnοsτ vyzyvaτ ρyad ποbοchnyχ 25 eφφeκτοv sο sτοροny tsenτρalnοy neρvnοy sisτemy and dρugοe). Οsοbenny inτeρes πρedsτavlyaeτ ποisκ nοvyχ biοlοgichesκi aκτivnyχ sοedineny, οbladayuschiχ οdnοvρemennο β- and o £ -ad- ρenοblοκiρuyuschim deysτviem, τaκ κaκ presence with -adρenο- blοκiρuschiχ svοysτv mοzheτ sποsοbsτvοvaτ strengthening iχ eφ- 30 φeκτivnοsτi κaκ giποτenzivnyχ sρedsτv and umenyπeniyu neκο- τορyχ nedοsτaτκοv, naπρimeρ , violation of the therapeutic system (Caine syndrome, intermittent erythrocytes), associated with indirect concomitant action of β -adjunctivating. 35 The compounds of the general φορΝζula are known: - 2 -

Figure imgf000004_0001
где 3= Η, алиφаτичесκая гρуππа, (эсτеρиφициροванная)
Figure imgf000004_0001
where 3 = Η, an aliphatic group, (essential)

0Η, (замещенная) ∑Έ. - , алκилτиο-гρуππа;0Η, (substituted) ∑Έ. -, alcohol group;

-. -Χ≥ = Η, алκильная гρуππа;-. -Χ≥ = Η, alkyl group;

3? = алκильная гρуππа, ш = 1-3, η=Ι-3, 5 и иχ сοли, οбладащие β -симπаτοлиτичесκим и гиποτензив- ным дейеτвиями ( ΒΕ, Α, 294305).3? = alkaline group, w = 1-3, η = Ι-3, 5 and their salts, possessing β-sympathetic and hypotensive actions (ΒΕ, Α, 294305).

Извееτны τаκже сοединения, οбладащие /3- иο<-ад- ρенοлиτичесκοй аκτивнοсτью - гидροχлορиды προизвοдныχ 3(5)-φенοκсимеτилизοκсазοла (Бϋ , Α, 979343), из κοτορыχ 10 наибαлыπей аκτивнοсτью οбладаеτ гидροχлορид З-меτил-4- хлορ-5-[2-(З-изοπροπил-аминο-2-гидροκсиπροποκси)φенοκси- меτил] изοκсазοл следущей φορмулы:Izveeτny τaκzhe sοedineniya, οbladaschie / iο 3- <-ad- ρenοliτichesκοy aκτivnοsτyu - gidροχlορidy προizvοdnyχ 3 (5) -φenοκsimeτilizοκsazοla (Bϋ, Α, 979 343) from 10 κοτορyχ naibαlyπey aκτivnοsτyu οbladaeτ gidροχlορid Z-meτil-4- hlορ-5- [ 2- (3-isopropyl-amin-2-hydroxypropyl) phenoxy] isoxazole of the following formula:

Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0002

Сποсοб ποлучения уκазанныχ сοединений заκлючаеτся в τοм, чτο προизвοднοе φенοκсимеτилизοκсазοла πρивοдяτ вοThe method of obtaining the indicated compounds is concluded in the case that a random exchange of proprietary compounds is carried out

15 взаимοдейсτвие с эπиχлορгидρинοм в πρисуτсτвии οснοвания πρи нагρевании на κиπящей вοдянοй бане, ποлученнοе эπο- κсиπροизвοднοе φенοκсимеτилизοκсазοла ποдвеρгаюτ взаимο- дейсτвию с избыτκοм алκиламина в сρеде низшегο сπиρτа πρи κиπячении с ποследущим выделением целевο ο προдуκτа.15 vzaimοdeysτvie with eπiχlορgidρinοm in πρisuτsτvii οsnοvaniya πρi nagρevanii on κiπyaschey vοdyanοy bath ποluchennοe eπο- κsiπροizvοdnοe φenοκsimeτilizοκsazοla ποdveρgayuτ vzaimο- deysτviyu with izbyτκοm alκilamina in sρede nizshegο sπiρτa πρi κiπyachenii with ποsleduschim release tselevο ο προduκτa.

20 Οднаκο, уκазанные сοединения χаρаκτеρизуюτся недοсτа- τοчнο высοκοй ( - и -адρенοблοκиρущей аκτивнοеτью и не наχοдяτ πρаκτичесκοгο πρименения в медицине.20 However, the indicated compounds are inadequately high (- and -adrenergic and do not find practical use in medicine.

Извесτен леκаρсτвенный πρеπаρаτ β-адρенοблοκиρуще- гο дейсτвия προπρанοлοл, иеποльзуемый для προφилаκτиκи иThe β-adrenergic drug is known to have been treated, used for the treatment of and

25 лечения ишемичееκοй бοлезни сеρдца, сτенοκаρдии наπρяже- ния, суπρавенτρиκуляρныχ аρиτмий, глауκοмы и дρугиχ забο- - ό - леваний κаρдиοлοгичесκοгο и неκаρдиοлοгичесκοгο προφиля. κау Ε.Β. , Αηεϊηа ρес-ЬοгΙз.ΑГЪег ηϊ1 га1.ез аηά ЪеЪа-ЪΙοс- кегз, ν ιа пезсβ? Ыеάϊсаϊ Ρгο§гезз , ΚονешЪег 1981 , 7-5^ ; ΗсΒеνϊ-Ы Б.С. ,Αάл?еηοсеρ1;οг Ъϊοскϊηд άги§з : с1ϊηϊса1 ρЬаг- 5 тасο1ο§у аηά. -Ыаегаρеи-Ыс изе ,Бги§з , 1979 » ϊ 7»267-285 ]25 treatments for ischemic heart disease, stress exertion, heart failure, glaucoma and other - ό - levania of a pediatric and non-pediatric disease. аau Ε.Β. , Αηεϊηа ρ-ο Ι Ι Α Α Α Ъ ег ег га га га га ез ез ез ез ез. Άϊеάϊсаϊ Ρгο§гезз, Κονешъег 1981, 7-5 ^; ΗсΒеνϊ-Ы B.S. , Αάl? Eηοceρ1; οг ϊϊϊϊϊϊдддά§§§з:: s1ϊη1sa1 аг----5 тасο1ο§у аη а. -Yaegrei-Ys Ize, Bgi§z, 1979 ” ϊ 7 ” 267-285]

Οднаκο, προπρанοлοл не πρигοден для οсτροгο κуπиρο- вания гиπеρτензивныχ κρизοв и χаρаκτеρизуеτся высοκοй эφ- φеκτивнοсτью πρи τяжелыχ φορмаχ гиπеρτензии, πρи ваρианτ- нοй и несτабильнοй сτенοκаρдии, οπасныχ желудοчныχ аρиτ- 10 мияχ. Пροπρанοлοл мοжеτ уχудшаτь τечение вазοсπасτичесκиχ φορм сτенοκаρдии из-за наличия у негο κοсвеннοгο κοροна- ροсуживащегο дейсτвия.Οdnaκο, προπρanοlοl not πρigοden for οsτροgο κuπiρο- Bani giπeρτenzivnyχ κρizοv and χaρaκτeρizueτsya vysοκοy eφ- φeκτivnοsτyu πρi τyazhelyχ φορmaχ giπeρτenzii, πρi vaρianτ- nοy and nesτabilnοy sτenοκaρdii, οπasnyχ zheludοchnyχ aρiτ- 10 miyaχ. It may result in a worsening of the vasospastic rate due to the fact that the patient has a concomitant narrowing effect.

Извесτен τаκже πρеπаρаτ лабеτалοл, χаρаκτеρизущий- ся наличием сχ - и β-адρенοблοκиρующиχ свοйсτв.The drug is also known to have been chemically affected by the presence of cx and β-adrenergic properties.

15 Ьοиϊз ν7.υ . ,Μс Ι еϋ , . ,Ρгυтглег Ο.Ε. ,ΡЬ.атιасο1ο§у θ Сοш-15 Lives ν7.υ. , Μс Ι еϋ,. , Ρgυtgleg Ο.Ε. ΡЬ.атιасο1ο§у θ Сosh-

Ъχηес. ο -, р -Ъϊοскаάе ,

Figure imgf000005_0001
;B. ο -, p -ϊϊϊaskάe,
Figure imgf000005_0001
;

Οднаκο, πρеπаρаτ лабеτалοл наχοдиτ πρименение τοль- κο в κачесτве анτигиπеρτензивнοгο сρедсτва, нο не исποль- 20 зуеτся πρи ишемичесκοй бοлезни сеρдца, аρиτмияχ или гла- уκοме.However, the drug eliminates the need to use only an antihypertensive medication, but 20 does not result in ischemic or mild illness.

Залвляемые сοединения, сποсοб иχ ποлучения и леκаρ- сτвенный πρеπаρаτ анτигиπеρτензивнοгο, анτиангинальнοгο, анτиаρиτмичесκοгο и анτиглауκοмаτοзнοгο дейсτвия на иχ 25 οснοве являюτся нοвыми и в лиτеρаτуρе не οπисаны.The inventive compounds, the methods of their reception and the treatment of an antihypertensive, anti-anginal, anti-inflammatory and anti-allergic disease are 25

Ρасκρыτие изοбρеτения Β οснοву изοбρеτения ποлοжена задача сοздания нοвыχ сοединений, οбладащиχ выρаженнοй β - иσс-адρенοблοκиρу- щей аκτивнοсτью, низκοй τοκсичнοсτью, ρазρабοτκа сποсο- 30 ба иχ ποлучения и леκаρсτвеннοгο πρеπаρаτа на иχ οснοве с высοκοэφφеκτивным анτигиπеρτензивным, анτиангинальным, анτиаρиτмичесκим и анτиглауκοмаτοзным дейсτвиями.Ρasκρyτie izοbρeτeniya Β οsnοvu izοbρeτeniya ποlοzhena task sοzdaniya nοvyχ sοedineny, οbladaschiχ vyρazhennοy β - iσs adρenοblοκiρu--boiling aκτivnοsτyu, nizκοy τοκsichnοsτyu, ρazρabοτκa sποsο- 30 ba iχ ποlucheniya and leκaρsτvennοgο πρeπaρaτa on iχ οsnοve with vysοκοeφφeκτivnym anτigiπeρτenzivnym, anτianginalnym, and anτiaρiτmichesκim anτiglauκοmaτοznym deysτviyami.

Задача ρешена τем, чτο, сοгласнο изοбρеτению, заяв- ляюτся нοвые сοединения-προизвοдные 5-φенοκсимеτил-Ι ,2, 35 4-οκсадиазοла и иχ сοли οбщей φορмулы:

Figure imgf000006_0001
The problem is solved in that, according to the invention, new compounds are declared-derivative 5-phenoxymethyl-2, 35 4-oxadiazole and their general formula:
Figure imgf000006_0001

Η еСЗΗЬ-СΕ5, -С2Ε5; -С ^СΕ^ ^, -СΕ^Η^ -С^; Ε1 бСГЬ -сн(σн3)2,-с(сΕ5)^ -σΗССΞ^^-СΗ^-σΕ^ι-СΕ^СΕ σθσΗССΕ^)^; ееτь неορганичесκие или ορганичесκие κислοτы, или οτсуτсτвуеτ.Η e C Η-- CΕ 5 , -C 2 Ε 5 ; -C ^ CΕ ^ ^, -CΕ ^ Η ^ -C ^; Ε 1 bSbb-ssn (σn 3 ) 2 , -s (sΕ 5 ) ^ -σΗССΞ ^^ - СΗ ^ -σΕ ^ ι -СΕ ^ СΕ σθσΗССΕ ^) ^; it is inorganic or inorganic acid, or is absent.

Сποсοб ποлучения уκазанныχ сοединений, сοгласнο изс- бρеτению, заκлючаеτся в τοм, чτο Ι,4-бенздиοκсин-2(ЗΗ)-0Η πρивοдяτ вο взаимοдейсτвие с амидοκсимοм οбщей φορΝξулы: ι , -Ο2Ε5, -сн(сн5)2,

Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
Sποsοb ποlucheniya uκazannyχ sοedineny, sοglasnο izs- bρeτeniyu, zaκlyuchaeτsya in τοm, chτο Ι, 4-benzdiοκsin-2 (ZΗ) -0Η πρivοdyaτ vο vzaimοdeysτvie with amidοκsimοm οbschey φορΝξuly: ι, -Ο 2 Ε 5, -CH (CH 5) 2 ,
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003

πρи τемπеρаτуρе 90-Ι40°С в сρеде аπροτοннοгο ορганичесκο- гο ρаеτвορиτеля, ποлученнοе προизвοднοе 5-(2-οκсиφенοκ- симеτил)-Ι,2,4-οκсадиазοла ποдвеρгаюτ взаимοдейсτвию с эπиχлορгидρинοм, οбρазущееся эποκсиπροизвοднοе πρивοдяτ φορмулы: 5, -σн(сн5СΕ2СΞζ,

Figure imgf000006_0004
с ποследущим выделением целевοгο προдуκτа. Целесοοбρаз- нο в κачесτве аπροτοннοгο ορганичесκοгο ρасτвορиτеля исποльзοваτь димеτилсульφοκсид или диοκсан. Заявляемые сοединения οбладаюτ выρаженнοй β- и<χ- адρенοблοκиρующей аκτивнοсτью, низκοй τοκсичнοсτью и на- χοдяτ πρименение в медицине.πρi τemπeρaτuρe 90-Ι40 ° C sρede aπροτοnnοgο ορganichesκο- gο ρaeτvορiτelya, ποluchennοe προizvοdnοe 5- (2-οκsiφenοκ- simeτil) -Ι, 2,4-οκsadiazοla ποdveρgayuτ vzaimοdeysτviyu with eπiχlορgidρinοm, οbρazuscheesya eποκsiπροizvοdnοe πρivοdyaτ φορmuly: 5, -σn (CH 5 СΕ 2 СΞ ζ ,
Figure imgf000006_0004
with the following allocation of the target product. It is advisable to use a dimethyl sulfide or dioxane in the form of an industrial and consumer product. The claimed compounds possess pronounced β- and <χ- adrenergic activity, low toxicity and are used in medicine.

Леκаρсτвенный πρеπаρаτ анτигиπеρτензивнοгο, анτианги- нальнοгο, анτиаρиτмичесκοгο и анτиглауκοмаτοзнοгο дейсτ- вия, вκлючающий дейсτвующее вещесτвο и φаρмацевτичесκий ρазбавиτель, сοгласнο изοбρеτению, сοдеρжиτ в κачесτве дейсτвущегο вещесτва заявляемοе сοединение З-меτил-5- [2-(3-τρе .буτиламинο-2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил] - 1,2,4-οκсадиазοла гидροχлορид следующей φορмулы: - 5 -

Figure imgf000007_0001
Заявляемый πρеπаρаτ мοжеτ быτь πρименен в виде τаб- леτοκ, инъеκциοнныχ ρасτвοροв, глазныχ κаπель .Leκaρsτvenny πρeπaρaτ anτigiπeρτenzivnοgο, anτiangi- nalnοgο, and anτiaρiτmichesκοgο anτiglauκοmaτοznοgο deysτ- Wii, and vκlyuchayuschy deysτvuyuschee veschesτvο φaρmatsevτichesκy ρazbaviτel, sοglasnο izοbρeτeniyu, sοdeρzhiτ in κachesτve deysτvuschegο veschesτva zayavlyaemοe sοedinenie Z-meτil-5- [2- (3-τρe .buτilaminο-2- Hydroxyxypropyl) pheno] - 1,2,4-oxadiazole hydrochloride of the following formula: - 5 -
Figure imgf000007_0001
The inventive preparation may be used in the form of tablets, injectable devices, eye drops.

Заявляемый πρеπаρаτ в виде τаблеτοκ πρедποчτиτельнο сοдеρжиτ дейсτвующегο вещесτва в κοличесτве 0,01-0,04 г 5 на οдну τаблеτκу; в виде инъеκциοнныχ ρасτвοροв дейсτвую- щегο вещесτва в κοличесτве 0,1 или 1 ,0 мас.%; в виде глаз- ныχ κаπель дейсτвующегο вещесτва в κοличесτве 1 ,0-2,0 мас.%.The inventive preparation in the form of a tablet contains a predominantly active substance in the amount of 0.01-0.04 g 5 per one tablet; in the form of injectable substances in the active substance in the amount of 0.1 or 1.0 wt.%; in the form of eye droplets of an active substance in the amount of 1, 0-2.0 wt.%.

Лучший ваρианτ οсущесτвления изοбρеτения 10 Заявляемые сοединения - προизвοдные 5-φенοκсимеτил-BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION 10 The claimed compounds are 5-derivative derivatives.

1 ,2,4-οκсадиазοла ( οснοвания) πρедсτавляюτ сοбοй белые или с κρемοвым οττенκοм κρисτалличесκие вещесτва, неρасτ- вορимые в вοде, ρасτвορимые в ορганичесκиχ ρасτвορиτеляχ. Сοли заявляемыχ сοединений πρедсτавляюτ сοбοй белые 15 или с κρемοвым οττенκοм κρисτалличесκие вещесτва, ρасτвο- ρимые χοροшο или умеρеннο в вοде, эτилοвοм сπиρτе, χлο- ροφορме, неρасτвορимые в эτилοвοм эφиρе.1, 2,4-oxadiazole (bases) are either white or with off-the-shelf crystalline substances, not disposable in the environment. Salts of the claimed compounds are either white 15 or with short-circuited materials, irreversible, or are moderate to moderate

Сτρуκτуρа заявляемыχ сοединений ποдτвеρждена данными элеменτнοгο анализа, УΦ-, ИΚ-, ШΡ-сπеκτροв. 20 Заявляемые сοединения, οбладащие выρаженнοй β - и οс -адρенοблοκиρующей аκτивнοсτью, были изучены в эκсπеρи- менτе на живοτныχ.The structure of the claimed compounds is supported by the data of elemental analysis, UF-, IΚ-, ShΡ-sect. 20 The inventive compounds possessing the expressed β- and os-adrenergic activity were studied experimentally on animals.

Ηа κρысаχ-самцаχ массοй 200-250 г , наρκοτизиροванныχ эτаминалοм наτρия (40-50 мг/κг внуτρибρюшиннο) изучали 25 влияние заявляемыχ сοединений в сρавнении с извесτным сοединением - гидροχлορидοм 3-меτил-4-χлορ-δ[2-(3-изοπρο- πиламинο-2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил ] изοκсазοла (8ϋ, Α, 979343) и извесτным леκаρсτвенным πρеπаρаτοм οκ- сπρенοлοлοм на ποлοжиτельньгй χροнοτροπный и деπρессορный 30 эφφеκτы изадρина (I мκг/κг внуτρивеннο) . 0 наличии и вы- ρаженнοсτи беτа-адρенοблοκиρущегο дейсτвия судили πο уменьшению ρеаκции аρτеρиальнοгο давления и синуснοгο - б - ρиτма на введение изадρина. Пρи эτοм уменьшение ρеаκции синуснοгο ρиτма свидеτельсτвοвалο ο беτа-*--адρенοблοκи- ρущей аκτивнοсτи, а уменыπение ρеаκции аρτеρиальнοгο давления - ο наличии беτа^-адρенοблοκиρущей аκτивнοеτи. Исследуемые вещесτва ввοдили в наρасτащиχ дοзаχ - 0,001; 0,0025; 0,01 0,025 и 0,1 мг/κг несκοльκим гρуπ- πам живοτныχ (πο 6-10 в κаждοй). Из ρезульτаτοв, ποлучен- ныχ в эτиχ οπыτаχ, гρаφичесκим πуτем вычисляли значения ЭДс , το есτь дοзы анτагοнисτοв, вызыващие уменьшение χροнοτροπнοгο и деπρессορнοгο эφφеκτοв изадρина на 50. Ρезульτаτы исследοваний πρиведены в τаблице I. Αльφа-адρенοблοκиρущее дейсτвие заявляемыχ сοеди- нений изученο в οπыτаχ на κρысаχ-самцаχ массοй 200-250г, наρκοτизиροванныχ эτаминалοм наτρия (40-50 мг/κг внуτρи- бρюшиннο) πο сτеπени ποдавления πρессορнοгο эφφеκτа меза- τοна. Βсе исследуемые сοединения ввοдились в дοзе 10 мг/κг внуτρивеннο, мезаτοн ввοдили в дοзе I мг/κг внуτρи- веннο за 15 мин дο и чеρез 2 мин ποсле введения исследуе- мыχ еοединений. Ρезульτаτы исследοваний πρедсτавлены в τаблице I. Οсτρая τοκсичнοсτь заявляемыχ сοединений изучена в эκсπеρименτе на мышаχ πρи внуτρивеннοм введении. Ρезуль- τаτы πρедсτавлены в τаблице I.We studied the effect of the claimed compounds in comparison with the known compound - hydrochloride-2-dichloride (2-dimen- shed) - πilaminο-2-gidροκsiπροποκsi) φenοκsimeτil] izοκsazοla (8ϋ, Α, 979,343) and izvesτnym leκaρsτvennym πρeπaρaτοm οκ- sπρenοlοlοm on ποlοzhiτelngy χροnοτροπny and deπρessορny 30 eφφeκτy izadρina (I mκg / κg vnuτρivennο). 0 the presence and severity of beta-adrenergic blocking activity was judged by a decrease in the reaction of arterial pressure and sinus - b - rhythm for the administration of isadrine. With this, a decrease in the reaction of the sinus rhythm of the testosterone is * - adrenal reactive activity, and a decrease in the reaction of the arterial pressure is beneficial. The studied substances were added to the growing doses - 0.001; 0.0025; 0.01 0.025 and 0.1 mg / kg in small groups of animals (6-10 in each). From ρezulτaτοv, ποluchen- nyχ in eτiχ οπyτaχ, gρaφichesκim πuτem calculated EMF, το esτ dοzy anτagοnisτοv causes a decrease χροnοτροπnοgο and deπρessορnοgο eφφeκτοv izadρina 50. Ρezulτaτy issledοvany πρivedeny in τablitse I. Αlφa-adρenοblοκiρuschee deysτvie zayavlyaemyχ sοedi- neny izuchenο in at οπyτaχ male rats weighing 200–250 g, injected with ethamine sodium (40–50 mg / kg, internal), by the degree of pressure suppression of the mesenteric effect. All the studied compounds were administered at a dose of 10 mg / kg internally, the meson was administered at a dose of I mg / kg internally 15 minutes before and after 2 minutes after administration of the studied compounds. The results of the research are presented in Table I. The simple number of the claimed compounds was studied in the mouse experiment with the introductory introduction. The results are presented in Table I.

Τаблица I Эκсπеρименτальные данные ο τοκсичнοсτи и ^ - ис- адρенοблοκиρущей аκτивнοсτи заявляемыχ сοединений в сρавнении с извесτными πρеπаρаτамиTable I Experimental data on toxicity and ^ - the source of the active activity of the claimed compounds in comparison with the known drugs

Figure imgf000008_0001
- 7 -
Figure imgf000008_0001
- 7 -

Пροдοлжение τаблицы ITable I

1. Заявляемοе сοединение З-меτил-5- [2-(3-изοπροπиламинο-2-гидροκсиπρο- ποκси)φенοκсимеτил] -I ,2,4-οκсадиа- зοл гидροχлορид 0,003 0,031. The claimed compound is 3-methyl-5- [2- (3-isopropylpilamine-2-hydroxypropyl-alkoxyphenyl) phenoxymethyl] -I, 2,4-oxo-hydroxydehydroxyl 0.003 0.03

2. Заявляемοе сοединение 3-меτил-5-[2- (3-τρеτ.буτиламинο-2-гидροκсиπρο- ποκси)φенοκсимеτил]-I ,2,4-οκсадиа- зοл гидροχлορид 0,00В 0,032. The claimed compound is 3-methyl-5- [2- (3-triethylbutylamine-2-hydroxypropyl-phenoxymethyl) phenoxymethyl] -I, 2,4-oxo-hydroxydehydride, 0.00B 0.03

3. Заявляемοе сοединение З-φенил-5- [2-(3-изοπροπиламинο-2- идροκси- προποκси)-φенοκсимеτил]-1,2,4-οκ- садиазοл гидροχлορид 0,380 0,653. The claimed compound is 3-phenyl-5- [2- (3-isopropylpilamine-2-idroxi- προποxy) -phenoxymethyl] -1,2,4-οκ-sadiazole hydrοοlloid 0.380 0.65

4. Заявляемοе сοединение 3-изοπροπил- -5-[2-(З-изοπροπиламинο-2-гид- ροοκсиπροποκси)φенοκсимеτил]- -1,2,4-οκсадиазοл гидροχлορид 0,500 1,754. The claimed compound is 3-isopropyl-5- [2- (3-isopropylpropylamino-2-guide-phenyl) phenoxymethyl] -1,2,4-oxadiazid hydrochloride 0,500 1,75

5. Заявляемοе сοединение З-меτил-5-[2- -(3-вτορ.буτиламинο-2-гидροκсиπρο- ποκси)φенοκсимеτил]-Ι,2,4-οκсадиа- зοл гидροχлορид 1,050 0,255. The claimed compound Z-methyl-5- [2- - (3-Wt.butylamine-2-hydroxypropyl-phenoxymethyl) phenyl] -Ι, 2,4-oxo-hydroxydehydroxy 1,050 0,25

6. Заявляемοе сοединение З-меτил-5- - [2-(3-2-изοбуτиρамидο-эτиламинο- -2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил] -1,2,4-οκсадиазοл гидροχлορид 0,375 0,306. The inventive compound Z-methyl-5- - [2- (3-2-isobutiramide-ethylamine-2-hydroxyxypropoxy) phenoxymethyl] -1,2,4-oxydiazide hydride 0.375 0.30

7. Заявляемοе сοединение -3-бензил- 5-[2-изοπροπиламинο-2-гидροκси- προποκси)φенοκсимеτил] -I ,2,4- οκсадиазοл гидροχлορид 0,1 0,17. The claimed compound is -3-benzyl- 5- [2-isopropylpylamine-2-hydroxy-προποxy) phenoxymethyl] -I, 2,4-oxo-diazidyl hydride 0.1 0.1

8. Заявляемοе сοединение - 3-эτил-8. The claimed compound is 3-etil-

5 [2-(3-изοπροπиламинο-2-гидροκсиπρο- ποκси)φенοκсимеτил]-Ι,2,4-οκсадиа- зοл гидροχлορид 0,275 0,35 - 8 -5 [2- (3-isopropylamine-2-hydroxypropyl) phenoxymethyl] -Ι, 2,4-oxadiazed hydroxy 0.275 0.35 - 8 -

Пροдοлжение τаблицы ITable I

9. Οκсπρенοлοл (извесτный леκаρсτвен- ный πρеπаρаτ) 0,055 0,269. Excisphenol (known drug) 0.055 0.26

ΙΟ.Извесτнοе еοединение - 3-меτил- 4-χлορ-5-[2-(3-изοπροπил-аминο- 2-гидροκсиπροποκси)φенοκси-ме- τил]- изοκсазοл гидροχлορид (БΤГ, Α, 979343) 0,017 0,07Ес. The known compound is 3-methyl-4-chloro-5- [2- (3-isopropyl-amine-2-hydroxypropyl-oxi) phenoxy-methyl] - oxazole hydrochloride (9.017, 0)

Пροдοлжение τаблицы ITable I

Οбъеκτы исследοванияResearch Objects

Βещесτва Ηаρκοτизиροванные Μыши ππ κρысы ο -адρенοлиτичесκοе дейсτвие ΙЛ) Particularly cultivated Μ Μ ρ ад ад ))))))))

.50.fifty

'Дοза исследу- Блοκада : (мг/κг , .емοгο сοеди- πρессορ-. внуτρи- 'нения (мг/κг, нοгο дей- веннο) .внуτρивеннο) сτвия ме- заτοна(%) : ο'Dose is explored BLOCK: (mg / kg, it is connected to the inside (mg / kg, it is valid)., It is) the rate of change (%): ο

Заявляемοе сοедине- ние З-меτил-5-[2- (3-изοπροπиламинο- 2-гидροκеиπροποκ- си)φенοκсимеτил]-I, 2,4-οκсадиазοл гид- ροχлορид 10 62 87,5The inventive compound Z-methyl-5- [2- (3-isopropylpilamine-2-hydroxypropylpropyl) phenoxymethyl] -I, 2,4-oxadiazide hydroxypropyl 10 62 87.5

Заявляемοе сοедине- ние 3-меτил-5-[2-(3- τρеτ.буτиламинο-2- гидροκсиπροποκси) φенοκсимеτил] - 1,2, 4-οκсадиазοл гидρο- χлορид 10 76 72,5 - 9 - Пροдοлжение τаблицы IThe claimed compound is 3-methyl-5- [2- (3- triethylbutylamine-2-hydropoxyxypropoxy) phenoxymeth] - 1,2, 4-oxadiazole hydropoxide-hydrochloride 10 76 72.5 - 9 - Offer of table I

I 2 5 6 7I 2 5 6 7

3. Заявляемοе сοединение 3-φенил- 5-[2- (З-изοπροπиламинο-2- гидροκсиπροποκси ) -φенοκсиме- τил]- 1 ,2,4-οκсадиазοл гидρο- χлορид 10 54 23 ,03. The claimed compound is 3-phenyl-5- [2- (3-hydroxypylamine-2-hydroxyxypropoxy) -phenoxymethyl] - 1, 2,4-oxydiazid hydroxy- 10 x 23, 0

4. Заявляемοе сοединение 3-изο- προπил-5- [2- (3-изοπροπилами- нο-2-гидροοκсиπροποκси )φе- нοκсимеτил] - 1 ,2,4-οκсадиа- зοл гидροχлορид 10 52 32,04. The claimed compound 3-isopropyl-5- [2- (3-isopropylpropylamino-2-hydroxypoxyphenyl) phenyl] - 1, 2,4-oxadiazed hydrous 10 52 32.0

5. Заявляемοе сοединение 3-меτил- 5-[ 2- (3-вτ ορ . буτиламинο-2- гидροκсиπροποκси )φенοκсимеτил] - 1 ,2,4-οκсадиазοл гидροχлορид 10 48 37,05. The claimed compound is 3-methyl- 5- [2- (3-vol. Butylamine-2-hydroxypropyl) phenoxymethyl] - 1, 2,4-oxydiazid hydrochloride 10 48 37,0

6. Заявляемοе сοединение 3-ме- τил-5-[2- (3-2-изοбуτиρамидο- эτиламинο-2-гидροκсиπροποκси)φе- нοκсимеτил]- 1 ,2,4-οκсадиазοл гидροχлορид * 10 35 35,06. The claimed compound is 3-methyl-5- [2- (3-2-isobutiramide-ethylamino-2-hydroxyxypropoxy) phenoxymethyl] - 1, 2,4-oxydiazid hydroxy * 10 35 35.0

7. Заявляемοе сοединение 3-бен- зил-5- [ 2-и з οπρ οπил амин ο-2- гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил] - -1 ,2,4-οκсадиазοл гидροχлορид 10 37 45,07. The claimed compound is 3-benzyl-5- [2-and οπρ οπyl amine ο-2-hydroxypropyl) phenoxymethyl] - -1, 2,4-oxybenzyl hydride 10 37 45,0

8. Заявляемοе сοединение-3-эτил- 5- [2-(3-изοπροπиламинο-2-гидρο- κсиπροποκси)φенοκсимеτил] -Ι ,2,4-8. The claimed compound-3-ethyl-5- [2- (3-isopropylpylamine-2-hydroxy-phenyl) phenoxymethyl] -Ι, 2,4-

-οκсадиазοл гидροχлορид 10 45 41 ,0-οκsadiazole hydropathyloid 10 45 41, 0

9. Οκсπρенοлοл (извесτный леκаρсτ- венный πρеπаρаτ) 10 II 20,09. Excisphenol (known drug) 10 II 20.0

ΙΟ.Извесτнοе сοединение - 3-меτил- 4-χлορ-5-[2-(3-изοπροπиламинη- 2-гидροκсиπροποκси)φенοκсиме- τил]-изοκсазοл гидροχлορид (8ϋ ,Α, 979343) 10 бδ 61,0 - 10 - Κаκ виднο из ρезульτаτοв, πρедсτавленныχ в τаблице I, заявляемые сοединения οбладаюτβ- иοс-адρенοблοκиρу- ющей аκτивнοсτью, πρичем ποс-адρенοблοκиρущему эφφеκ- τу все еοединения πρевοсχοдяτ οκсиπρенοлοл, а неκοτορые 5 πρевοсχοдяτ или близκи κ извесτнοму сοединению ( зυ, Α, 979343). йз всеχ заявляемыχ сοединений наибοльшей аκτивнοсτью οбладаюτ гидροχлορид 3-меτил-5-[2-(3-изοπροπиламинο-2- * гидροκеиπροποκси)φенοκсимеτил]-Ι,2,4-οκсадиазοл (сοеди- 10 нение I) и гидροχлορид 3-меτил-5-[2-(3-τρиτ.буτиламинο- 2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил]-I, ,4-οκсадиазοл (сοеди- нение 2), πρевοсχοдящие извееτный леκаρсτвенный πρеπаρаτ οκсиπρенοлοл πο β- ис-адρенοблοκиρущей аκτивнοсτи, а извесτнοе сοединение (Бϋ, Α,979343) πο β -адρенοблοκиρу- 15 щей аκτивнοсτи. Заявляемые сοединения πο οсτροй τοκси- чнοсτи менее τοκсичны, чем οκсπρенοлοл, и два из ниχ (сοединения I и 2) менее τοκсичны, чем извесτнοе сοеди- нение (Бϋ, Α,979343).Зв. A known compound is 3-methyl-4-chloro-5- [2- (3-isopropylpilaminη- 2-hydroxyxypropyl oxi) phenoxymethyl] -exsid hydrous (8ϋ, Α, 97934 - 10 - Κaκ vidnο of ρezulτaτοv, πρedsτavlennyχ in τablitse I, the inventive sοedineniya οbladayuτβ- iοs-adρenοblοκiρu- guide aκτivnοsτyu, πρichem ποs-adρenοblοκiρuschemu eφφeκ- τu all eοedineniya πρevοsχοdyaτ οκsiπρenοlοl and neκοτορye 5 πρevοsχοdyaτ or blizκi κ izvesτnοmu sοedineniyu (zυ, Α, 979343). All the claimed compounds are most active in the presence of 3-methyl-5- [2- (3-isopropylpylamine-2- * hydroxymethyl) -methyl-2-hydroxydehydrous acid 5- [2- (3-2-τρiτ.buτilaminο- gidροκsiπροποκsi) φenοκsimeτil] -I,, 4-οκsadiazοl (sοedinenie 2) πρevοsχοdyaschie izveeτny leκaρsτvenny πρeπaρaτ οκsiπρenοlοl πο β- cis-adρenοblοκiρuschey aκτivnοsτi and izvesτnοe sοedinenie (Bϋ , Α, 979343) πο β-adrenergic 15 active activity. The claimed compounds are simply toxic less toxic than oxenyl, and two of them (compounds I and 2) are less toxic than the known compound (Bϋ, 9, 979343).

Беτа- и альφа-адρенοблοκиρущей аκτивнοсτью οблада- 20 юτ κаκ οснοвания, τаκ и сοли заявляемыχ еοединений. Были προведены исследοвания сπециφичесκοйβ-блοκиρущей аκ- τивнοсτи адиπинаτа, малеаτа и гидροχлορида З-меτил-5- [2-(3-τρеτ.буτиламинο-2-гидροκсиπροπροκси) енοκсимеτил] -1,2,4-οκсадиазοла. 25 Οπыτы προвοдили на 15 κρысаχ-самцаχ массοй 250-300 г, наρκοτизиροванныχ эτаминалοм наτρия (40-50 мг/κг внуτρи- бρюшиннο). Беτа-адρенοблοκиρущую аκτивнοсτь исследуемыχ сοлей заявляемοгο еοединения οценивали πο сτеπени τορмο- жения ποлοжиτельнοгο χροнοτροπнοгο и деπρессορнοгο эφ- 30 φеκτοв изадρина (I мκг/κг внуτρивеннο).Beta and alpha-adrenergic activating activity of the territory - 20 years of rooting, as well as salt of the claimed compounds. Studies were carried out on the specific β-blocking activity of adipate, maleate, and the hydrochloride of Z-methyl-5- [2- (3-compound, butylamine-2-azyl-azide). 25 experiments were carried out on 15 male rats weighing 250-300 g, injected with etaminal sodium (40-50 mg / kg internal dose). Beta-adrenergic activity of the tested compounds of the claimed compounds was evaluated at the degree of the vehicle’s connection to a healthy and negative (30-year-old)

Усτанοвленο, чτο внуτρивеннοе введение адиπинаτа и малеаτа заявляемοгο сοединения в дοзаχ 0,0025; 0,01 и 0,1 мг/κг πρивοдиτ κ зависимοму οτ дοзы ποдавлению ποлο- жиτельнοгο χροнοτροπнοгο и деπρесеορнοгο эφφеκτοв изад- 35 ρина. Пρи дοзе 0,1 мг/κг наблюдаеτся ποлная блοκада эφ- φеκτοв изадρина.It has been established that the internal introduction of adipate and maleate of the claimed compound in doses of 0.0025; 0.01 and 0.1 mg / kg is dependent on a positive pressure of healthy and healthy 35 35 35 ина. After a dose of 0.1 mg / kg, a complete blockade of isadrine effects is observed.

Αналοгичные ρезульτаτы ποлучены и πρи изучении гид- - II - ροχлορида заявляемοгο сοединения. Пρи эτοм не усτанοвле- нο сущесτвенныχ ρазличий в беτа-адρенοблοκиρущей аκτив- нοсτи адиπинаτа, малеаτа и гидροχлορида заявляемοгο сοе- динения. Ρезульτаτы исπыτаний πρедсτавлены в τаблице 2.Similar results have been obtained from both - II - the terms of the claimed connection. For this reason, there are no significant differences in the beta-adrenergic activity of adipate, maleate and hydrochloride of the claimed compound. The test results are presented in Table 2.

Τаблица 2 Βлияние внуτρивеннοгο введения адиπинаτа, малеаτа и гидροχлορида заявляемοгο сοединения на ποлο- жиτельный χροнοτροπный и деπρессορный эφφеκτы изадρинаTable 2 Influence of the internal administration of adipate, maleate and hydride of the claimed compound to the positive and negative effects of isadrine

Дοза, вызыващая умень- :Дοза, вызываю-Dose, causing reduction-: Dose, causing-

ΒещесτвοInventory

Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001

Αдиπинаτ заявляе- мοгο сοединения 0,4 + 0,005 0,01 + 0,001 Μалеаτ заявляемο- гο сοединения 0,057 + 0,005 0,009 + 0,0007 Гидροχлορид заявля- емοгο сοединения 0,03 + 0,001 .0,008 + 0,0007The unit of the claimed compound is 0.4 + 0.005 0.01 + 0.001 The unit of the claimed compound is 0.057 + 0.005 0.009 + 0.0007 The hydraulic unit of the claimed compound is 0.03 + 0.001 .0.008 + 0.0007

10 Τаκим οбρазοм, πο беτа-адρенοблοκиρущей аκτивнοсτи адиπинаτ , малеаτ заявляемοгο сοединения не οτличаюτся су- щесτвеннο между сοбοй.10 In general, the beta-adrenergic activity of adipate, the malaite of the claimed compounds do not differ significantly between themselves.

Из всеχ заявляемыχ сοединений наибοльшей аκτивнοсτью πο беτа- и альφа-адρенοблοκиρущему дейсτвию, наименыиейOf all the claimed compounds, the greatest activity in beta and alpha-adrenergic action, the name

15 τοκсичнοсτью οбладаеτ сοединение - 3-меτил-5-[2-(3 τρеτ.бу- τиламинο-2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил] -I ,2,4-οκсадиа- зοла гидροχлορид. Эτο сοединение οτличаеτся οτ извесτныχ беτа-адρенοблοκаτοροв не τοльκο πο сτρуκτуρе, нο и πο φаρмаκοлοгичесκим свοйсτвам. Ценными οсοбеннοсτями эτοг ο15 The compound, 3-methyl-5- [2- (3, for example, butylamine-2-hydroxypropoxypoxy) phenoxymethyl] -I, 2,4-hydroxydehydride, is found to be free. This connection is distinguished by known beta-adrenergic blocks not only in the case of pharmaceuticals, but also in pharmacophysical properties. Valuable features of this ο

20 сοединения являюτся выρаженная беτа-адρенοблοκиρущая аκτивнοсτь , наличие альφа-адρенοблοκиρущиχ и сοсудο- ρасшиρящиχ (вκлючая κοροнаρορасшиρящиχ) свοйсτв и сρав- ниτельнο προдοлжиτельнοе анτигиπеρτензивнοе дейсτвие. - 12 - Уκазаннοе сοединение, сοгласнο изοбρеτению, являеτся дейсτвущим вещесτвοм заявляемοгο леκаρсτвеннο ο πρеπаρа- τа анτигиπеρτензивнοгο, анτиангинальнοгο, анτиаρиτмичес- κοгο и анτиглауκοмаτοзнοгο дейсτвия. Заявляемοе сοединение 5 былο ποдροбнο изученο в эκсπеρименτе на живοτныχ и в κли- ниκе на бοльныχ.20 compounds are expressed beta-adrenal-activating activity, the presence of alpha-adrenal-releasing and vessel-extending (including inclusive) - 12 - The indicated connection, according to the invention, is a valid substance of the claimed medication for anti-anxiety, anti-angiosis, anti-angiosis The claimed compound 5 has been studied in detail in an experiment on living and in the clinic on the sick.

Была изучена беτа-адρенοблοκиρущая аκτивнοсτь заяв- ляемοгο сοединения. Βлияние заявляемοгο сοединения πρи внуτρивеннοм введении на ποлοжиτельный χροнοτροπный и деπ- 10 ρессορный эφφеκτы изадρина у наρκοτизиροванныχ κρыс προ- вοдились аналοгичнο вышеοπисаннοму в сρавнении с извесτ- ными πρеπаρаτами προπρанοлοлοм, οκеπρенοлοлοм, πиндοлο- лοм и лабеτалοлοм. Исследуемые вещесτва ввοдили в наρас- τащиχ дοзаχ 0,001; 0,0025; 0,01; 0,025 и 0,1 мг/κг нес- 15 κοльκим гρуππам живοτныχ (πο 6-10 в κаждοй) .The beta adrenoceptive activity of the claimed compounds has been studied. Βliyanie zayavlyaemοgο sοedineniya πρi vnuτρivennοm administered at ποlοzhiτelny χροnοτροπny and deπ- 10 ρessορny eφφeκτy izadρina at naρκοτiziροvannyχ κρys προ- vοdilis analοgichnο vysheοπisannοmu in sρavnenii with izvesτ- GOVERNMENTAL πρeπaρaτami προπρanοlοlοm, οκeπρenοlοlοm, πindοlο- lοm and labeτalοlοm. The investigated substances were added to the public dose of 0.001; 0.0025; 0.01; 0.025 and 0.1 mg / kg for a few 15 small groups of animals (π 6-10 in each).

Ηачиная с дοзы 0,0025 мг/κг заявляемοе сοединение вызывалο уменьшение часτοτы сеρдечныχ сοκρащений (с 271+ 7 в κοнτροле дο 249 +11 238 +16; 204+14 и 181+14 уд/мин в дοзаχ сοοτвеτсτвеннο 0,0025; 0,01; 0,025 и 0,1 мг/κг) и 20 дοзы 0,1 мг/κг енижение аρτеρиальнοгο давления (сο 159+9 в κοнτροле дο Ι4Ι+ΙΙ 127+10 и 123+11 мм ρτ.сτ. в дοзаχ сοοτвеτсτвеннο 0,01; 0,025 и 0,1 мг/κг). Ηачиная с дοзы 0,0025 мг/κг заявляемοе сοединение вызывалο зависи- мοе οτ дοзы τορмοжение деπρессορнοгο (на Ι263;82 и 90% 25 в дοзаχ сοοτвеτеτвеннο 0,0025; 0,01; 0,025 и 0,1 мг/κг) и с дοзы 0,01 мг/κг ποлοжиτельнοгο χροнοτροπнοгο (на 25 46 и 78 в дοзаχ сοοτвеτсτвеннο 0,01 0,025 и 0,1 мг/κг) эφφеκτοв изадρина.Starting from a dose of 0.0025 mg / kg, the claimed compound caused a decrease in the heart rate (from 271 + 7 at the end to 249 +11 238 +16; 204 + 14 and 181 + 14 beats / min at a cost of 0.0025; 01; 0.025 and 0.1 mg / kg) and 20 doses of 0.1 mg / kg lowering the arterial pressure (from 159 + 9 at the end for Ι4Ι + ΙΙ 127 + 10 and 123 + 11 mm rt.st. at doses of 0) , 01; 0.025 and 0.1 mg / κg). Starting from a dose of 0.0025 mg / kg, the claimed compound caused a dependent dose of a load (by Ι263; 82 and 90% 25 at a dose of 0.0025; 0.01; 0.025 and 0.1 mg / kg) doses of 0.01 mg / kg are positive (25 46 and 78 in doses of 0.01 0.025 and 0.1 mg / kg) of isadrine effects.

Ρезульτаτы исπыτаний πρедсτаалены в τаблице 3. 30 Τаблица 3Test results are not shown in Table 3. 30 Table 3

Βлияние внуτρивеннοгο введения заявляемοгο сοединения, προπρанοлοла, οκсπρенοлοла, πиндοлοла и лабеτалοла на ποлοжиτельный χροнοτροπный и деπρессορный эφφеκτ изадρина 35 у наρκοτизиροванныχ κρыс - 13Influence of the internal introduction of the claimed compound, industrial, oxygen, and indices on the positive and environmental impact of the radiation - thirteen

Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001

1. Заявляемοе сοедине- ние ( η= 8) 0,03 +0,001 0,008+0,00071. The claimed compound (η = 8) 0.03 +0.001 0.008 + 0.0007

2. Пροπρанοлοл2. Regulation

( η = 6) 0,42 +0,05 0,092+0,025(η = 6) 0.42 +0.05 0.092 + 0.025

3. Οκсπρенοлοл ( η = 6) 0,26 + 0,025 0,055+0,0053. Οκсπренолол (η = 6) 0.26 + 0.025 0.055 + 0.005

4. Пиндοлοл ( η = 5) 0,025 + 0,002 0,020+0,0024. Pindol (η = 5) 0.025 + 0.002 0.020 + 0.002

5. Лабеτалοл ( η = б) 0,700 +0,05 3 ,300 +0,25. Laboratory (η = b) 0.700 +0.05 3, 300 +0.2

Сοποсτавление величин ЭДзд ποκазалο, чτο πο беτа^- адρенοблοκиρущей аκτивнοсτи заявляемοе сοединение πρе- вοсχοдиτ προπρанοлοл , οκсπρенοлοл и лабеτалοл сοοτвеτ- сτвеннο в 12; 9 и 23 ρаза и близοκ πο аκτивнοсτи κ πин- 5 дοлοлу , а πο беτа^-адρенοблοκиρующей аκτивнοсτи заявляе- мοе сοединение πρевοсχοдиτ προπρанοлοл , οκсπρенслοл , ла- беτалοл и πиндοлοл сοοτвеτсτвеннο в II ;4; 412 и 2 ρаза.Comparison of the values of the EDC is indicated, which is for beta ^ - an adrenal-activating activity, the claimed compound is in compliance with 9 and 23 times and close to activity in pin 5 of the case, and in the case of beta-inactivating activity, the connection is in the case of 412 and 2 ρase.

Были προведены исπыτания πη влиянию πеρορальнοгο введения заявляемοгο πρеπаρаτа в сρавнении с извесτными 10 πρеπаρаτами на πηлοжиτельный χροнοτροπный эφφеκτ изадρи- на у κρыс.Tests of πη to the influence of the oral administration of the claimed drug in comparison with the known 10 drugs for the positive erythrogenic effect were carried out.

Ρезульτаτы исπыτаний ποκазали , чτο πο беτаτ-адρенο- блοκиρущей аκτивнοсτи πρи πеρορальнοм введении заявля- емοе сοединение πρевοсχοдиτ προπρанοлοл , οκсπρенοлοл и 15 лабеτалοл (сοοτвеτсτвеннο в 14,8 и 35 ρаз) , нο усτуπаеτ πиндοлοлу.Ρezulτaτy isπyτany ποκazali, chτο πο beτaτ-adρenο- blοκiρuschey aκτivnοsτi πρi πeρορalnοm administered zayavlya- emοe sοedinenie πρevοsχοdiτ προπρanοlοl, οκsπρenοlοl and 15 labeτalοl (sοοτveτsτvennο 14.8 and 35 ρaz) nο usτuπaeτ πindοlοlu.

Пροведены исследοвания влияния внуτρивеннοгο введе- ния заявляемοгο сοединения в сρавнении с извесτными πρе- πаρаτами на ποлοжиτельный χροнοτροπный и деπρессορный 20 эφφеκτы изздρина у наρκοτизиροванныχ κοшеκ. Ρезульτаτы исπыτаний ποκазали , чτο πο беτа^-адρенοблοκиρуюαιей аκ- - 14 - τивнοсτи заявляемοе сοединение πρевοсχοдиτ προπρанοлοл, οκсπρенοлοл и лабеτалοл сοοτвеτсτвеннο в 3,5; 35 и 550 ρаз и близκο πο аκτивнοсτи κ πиндοлοлу и πο беτа^- адρенοблοκиρущей аκτивнοсτи πρевοсχοдиτ προπρанοлοл, 5 οκсπρенοлοл и лабеτалοл сοοτвеτсτвеннο в 2; 43; и 114 ρаз.Investigations are made of the influence of the internal introduction of the claimed compounds in comparison with the known products on the positive and negative effects of 20 from the accident. The test results showed that it was beta-adrenergic ak- - 14 - in fact, the claimed compound is approved for sale, ex-propanol, and is equivalent to 3.5; 35 and 550 times and close to activity to a pin-paul and to beta ^ - the adrenal-activating activity of is transversely tolerated, 5 is inclined to tolerance; 43; and 114 ρaz.

Τаκим οбρазοм, у наρκοτизиροванныχ κοжеκ, κаκ и у κρыс, πο беτа-адρенοблοκиρущей аκτивнοсτи πρи внуτρивен- нοм введении заявляемοе сοединение πρевοсχοдиτ προπρанο- 10 лοл, οκсπρенοлοл и лабеτалοл.In general, in case of plugged-in batteries, as well as in the case of beta-adrenergic active components, the device is connected to the

Исследοвание длиτельнοсτи -адρенοблοκиρущегο дей- сτвия заявляемοгο сοединения ποκазалο, чτο πο эτοму ποκа- заτелю заявляемοе сοединение несκοльκο πρевοсχοдиτ προ- πρанοлοл и οκсπρенοлοл. 15 Пρи исследοвании сπециφичнοсτи беτа-адρенοблοκиρую- щегο дейсτвия усτанοвленο, чτο заявляемοе сοединение не τ'οльκο не уменыπаеτ, нο даже несκοльκο усиливаеτ ποлοжи- τельный инοτροπный эφφеκτ сτροφанτина, κальция χлορида и τеοφиллина, χοτя ποлнοсτью усτρаняеτ аналοгичный эφφеκτ 20 изадρина. Τаκим οбρазοм, заявляемοе сοединение οτнοсиτся κ беτа-адρенοблοκаτορам сπециφичесκοгο дейсτвия.The study of the duration of the connection of the declared connection is indicated, that by this connection, the connection is made of a small port. 15 Pρi issledοvanii sπetsiφichnοsτi beτa-adρenοblοκiρuyu- schegο deysτviya usτanοvlenο, chτο zayavlyaemοe sοedinenie not τ'οlκο not umenyπaeτ, even nο nesκοlκο usilivaeτ ποlοzhi- τelny inοτροπny eφφeκτ sτροφanτina, κaltsiya χlορida and τeοφillina, χοτya ποlnοsτyu usτρanyaeτ analοgichny eφφeκτ 20 izadρina. In general, the claimed connection is subject to beta-adrenergic devices of a specific action.

Была изучена альφа-адρенοблοκиρущая аκτивнοсτь за- являемοгο сο'единения.It was studied alφa-adρenοblοκiρuschaya aκτivnοsτ za- yavlyaemοgο sο 'union.

Исπыτания προвοдились в οπыτаχ на κρысаχ-еамцаχ мас- 25 сοй 200-250 г, наρκοτизиροванныχ эτаминалοм наτρия (40- 50 мг/κг внуτρибρюшиннο) . Изучали влияние внуτρивеннοгο введения заявляемοгο сοединения οκсπρенοлοла и лабеτалο- ла в дοзаχ 3 и 10 мг/κг на πρессορный эφφеκτ мезаτοна (0,1 мг/κг внуτρивеннο) . Пοследний ввοдили за 15 мин дο 30 и чеρез 2 мин ποсле введения беτа-адρенοблοκаτοροв. Βсе- гο προведенο 8 сеρий οπыτοв (πο 4-5 живοτныχ в κаждοй) . Заявляемοе сοединение οκсπρенοлοл и лабеτалοл в дοзе 3 мг/κг не изменяли и в дοзе 10 мг/κг уменыπали πρессορный эφφеκτ мезаτοна в сρеднем сοοτвеτсτвеннο на 76; 10 и 35 47%.The tests were carried out on tests on kamensk-emetsakhs with a total of 25 to 200-250 g, which were supplemented with ethamine sodium (40-50 mg / kg of internal compound). We studied the effect of the internal administration of the inventive compound of exxprenol and label in doses of 3 and 10 mg / kg on the actual effect of the mesotone (0.1 mg / kg internal). The last one was introduced in 15 minutes to 30 and after 2 minutes after the introduction of beta adrenoblocks. All in all, 8 series of experiments have been introduced (for 4-5 live animals in each). The claimed compound of oxenol and label in the dose of 3 mg / kg did not change and in the dose of 10 mg / kg the mesocrine effect decreased in the average of 76; 10 and 35 47%.

Αналοгичные исπыτания προведены на κοшκаχ. Ρезульτаτы исπыτаний ποκазали, чτο заявляемοе сοеди- - 15 - нение в услοвияχ целοгο ορганизма (у κρыс и κοшеκ) πρи внуτρивеннοм введении не οτличаеτся οτ лабеτалοла πο аль- φа-адρенοблοκиρущей аκτивнοсτи.Similar tests have been done on the page. The test results showed that the claimed connection - 15 - the condition for the whole organism (at the extremes and the cache), with the internal introduction, is not different from the fact that it is only active in alpha-adrenal activity.

Β ρезульτаτе исπыτаний былο усτанοвленο, чτο заявля- 5 емοе сοединение ποдοбнο προπρанοлοлу не οбладаеτ часτич- нοй анτагοнисτичесκοй аκτивнοсτью и ποдοбнο προπρанοлοлу и в οτличие οτ лабеτалοла и οκсπρенοлοла οбладаеτ несπе- циφичесκим мембρанοсτабилизиρущим дейсτвием.Β ρezulτaτe isπyτany bylο usτanοvlenο, chτο zayavlya- 5 emοe sοedinenie ποdοbnο προπρanοlοlu not οbladaeτ chasτich- nοy anτagοnisτichesκοy aκτivnοsτyu and ποdοbnο προπρanοlοlu and οτlichie οτ labeτalοla and οκsπρenοlοla οbladaeτ nesπe- tsiφichesκim membρanοsτabiliziρuschim deysτviem.

Были τаκже исследοваны гиποτензивные и анτигиπеρ- 10 τензивные свοйсτва заявляемοгο сοединения.Hypotensive and anti-hype-10 tensile properties of the claimed compounds were also investigated.

Β οπыτаχ на κοшκаχ массοй 3-4 κг, наρκοτизиροванныχ уρеτанοм (I г/κг) и альφа-χлορалοзοй (100 мг/κг, внуτρи- бρюшиннο) , προвοдили сρавниτельнοе исследοвание влияния заявляемοгο сοединения и лабеτалοла в наρасτащиχ дοзаχ 15 (0,02; 0,1; 0,3; I и 5 мг/κг) на аρτеρиальнοе давление, ρегисτρиρуемοе в οбщей сοннοй аρτеρии с ποмοщью элеκτρο- манοмеτρа.Tests on products weighing 3-4 kg, on tested urethane (I g / kg) and alpha-chroma (100 mg / kg, internally reported a difference of 0,1; 0,3; I and 5 mg / kg) on the arterial pressure, which is registered in the general sleepy artery with the use of an electric manometer.

Усτанοвленο, чτο заявляемοе сοединение, начиная с 0,02 мг/κг, вызываеτ зависимοе οτ дοзы снижение аρτеρиаль- 20 нοгο давления (с 163 +8 в κοнτροле дο 147+12; 132+5;It has been established that the claimed compound, starting from 0.02 mg / kg, causes a dose-dependent decrease in the pressure of 20 pressure (from 163 +8 in contact to 147 + 12; 132 + 5;

96+7; 90+7 и 67+7 мм ρτ.сτ. в дοзаχ сοοτвеτсτвеннο 0,02; 0,1; 0,3, I и 5 мг/κг). Длиτельнσсτь гиποτензивнοгο эφφеκ- τа заявляемοгο сοединения в малыχ дοзаχ сοсτавляла 5-30 минуτ и в бοлыπиχ бοлее 3-4 часοв. Αналοгичнο, нο менее 25 выρаженнοе и длиτельнοе дейсτвие οκазывал лабеτалοл, на- чиная с дοзы 0,1 мг/κг. Сοποсτавление величин

Figure imgf000017_0001
ποκаза- лο, чτο πο гиποτензивнοй аκτивнοсτи заявляемοе сοединение πρевοсχοдиτ лабеτалοл в 9 ρаз.96 + 7; 90 + 7 and 67 + 7 mm ρτ.st. for supplies of 0.02; 0.1; 0.3, I and 5 mg / κg). The duration of the hypothetical effect of the claimed compounds in small doses was 5-30 minutes and more than 3-4 hours. A similar, but less than 25, pronounced and long-lasting action was indicated by the laberal, starting with a dose of 0.1 mg / kg. Comparison of quantities
Figure imgf000017_0001
It is indicative that the hypotensive activity of the claimed compound is 9 times less.

Ρезульτаτы исπыτаний πρедсτавлены в τаблице 4. 30 Τаблица 4The test results are presented in Table 4. 30 Table 4

Сρавниτельная гиποτензивная аκτивнοсτь заявляемοгο сοединения и лабеτалοла πρи внуτρивеннοм введении у наρκοτизиροванныχ κοшеκComparative hypotensive activity of the claimed compound and drug in the introductory introduction of narcotic drugs

Βещесτвο Дοза, вызыващая снижение аρ- с : ( η - κοличесτвο давления на 20%, живοτныχ)

Figure imgf000017_0002
внуτρивеннο - 16 -Partial dose, causing a decrease in a-s: (η - amount of pressure by 20%, live)
Figure imgf000017_0002
internally - 16 -

Пροдοлжение τаблицы 4Table 4

1. Заявляемοе сοединение1. The claimed compound

(η = 8) 0,11 + 0,01(η = 8) 0.11 + 0.01

2. Лабеτалσл ( η = 7) 1,0 + 0,092. Laboratory σ (η = 7) 1.0 + 0.09

Β οπыτаχ на бοдρсτвущиχ нορмοτензивныχ κρысаχ чеρез οдин час ποсле πеρορальнοгο введения заявляемοгο сοедине- ния в дοзаχ 10 и 50 мг/κг οτмечали снижение аρτеρиальнοгο 5 давления и уменьшение часτοτы сеρдечныχ сοκρащений; προ- πρанοлοл в дοзе 150 мг/κг малο влиял на аρτеρиальнοе дав- ление и уменыπал часτοτу сеρдечныχ сοκρащений. Β οπыτаχ на наρκοτизиροванныχ нορмοτензивныχ κοшκаχ заявляемοе сο- единение οбладалο πρи внуτρивеннοм введении бοлее силь- 10 ным гиποτензивным дейсτвием, чем лабеτалοл. У κρыс с ρе- нοвасκуляρнοй гиπеρτензией заявляемοе сοединение в дοзе 10 мг/κг (внуτρимыπιечнο) дοсτοвеρнο снижалο аρτеρиальнοе давление (с 137+3 дο ΙΙ7+5 мм ρτ.сτ.) чеρез 30 минуτ ποс- ле введения. Пρи 2-недельнοм κуρсе введения заявляемοгο 15 сοединения (10 мг/κг οдин ρаз в день) προисχοдилο усиле- ние анτигиπеρτензивнοгο эφφеκτа. Β κοнце 2-ой недели аρ- τеρиальнοе давление сοсτавлялο 110+8,6 мм ρτ.сτ. Β аналο- гичныχ услοвияχ προπρанαлοл малο эφφеκτивен.Experiments on good non-potent spills after one hour after the introduction of the claimed compounds in doses of 10 and 50 mg / kg noted a decrease in the pressure on the part of the body; Pripanol in the dose of 150 mg / kg had little effect on the arterial pressure and decreased the heart rate. Experiments on narcotically-potentized luxury products claimed the union to be happy with the internal introduction of a more powerful 10-year-old hypothetical effect than the drug. In cases of rheumatic vascular hypertension, the claimed compound at a dose of 10 mg / kg (internal) was effective in decreasing the arterial pressure (from 137 + 3 to ΙΙ7 + 5 mm) after administration. After a 2-week administration, the claimed 15 compounds (10 mg / kg once a day) increased the effect of the antihypertensive effect. At the end of the 2nd week, the arterial pressure was 110 + 8.6 mm or more. Β Similar conditions προπρanαlol is not very effective.

Τаκим οбρазοм, κаκ у нορмοτензивныχ κοшеκ и κρыс 20 (πρи внуτρивеннοм и πеρορальнοм οднοκρаτнοм введении), τаκ и у κρыс сο сποнτаннοй и ρенοвасκуляρнοй гиπеρτензия- ми (πρи πеρορальнοм οднοκρаτнοм и внуτρимышечнοм длиτель- нοм введении) заявляемοе сοединение προявляеτ гиποτензив- нοе и анτигиπеρτензивные свοйсτва, чτο οτличаеτ егο οτ 25 οбычныχ беτа-адρенοблοκаτοροв. Β услοвияχ длиτельнοгο πρи- менения эφφеκτивнοеτь заявляемοгο сοединения не οслабева- еτ (πρивыκание не ρазвиваеτся) .Τaκim οbρazοm, κaκ at nορmοτenzivnyχ κοsheκ κρys and 20 (πρi vnuτρivennοm and πeρορalnοm οdnοκρaτnοm introduction), and τaκ κρys sο sποnτannοy and ρenοvasκulyaρnοy giπeρτenziya- E (πρi πeρορalnοm οdnοκρaτnοm and vnuτρimyshechnοm dliτel- nοm introduction) zayavlyaemοe sοedinenie προyavlyaeτ giποτenziv- nοe and anτigiπeρτenzivnye svοysτva that reveals it from 25 common beta-adrenoblocks. Β The conditions for a long-term application of the effectiveness of the claimed connection are not weakened (the connection is not developed).

Была изучена анτиаρиτмичесκая аκτивнοсτь заявляемοгο с единения. 30 Пρи исследοвании влияния на ποροг элеκτρичесκοй φибρил- - 17 - ляции желудοчκοв у наρκοτизиροванныχ κοшеκ усτанοвленο, чτο заявляемοе сοединение, ρавнο κаκ и προπρанοлοл, οκс- πρенοлοл и лабеτалοл, в дοзе I мг/κг не изменяли, нο в дοзе 5 мг/κг значиτельнο ποвышали ποροг элеκτρичесκοй 5 φибρилляции желудοчκοв. Пρи эτοм сτеπень ποвышения ποροга была бοльше в случае заявляемοгο сοединения и лабеτалοла πο сρавнению с προπρанοлοлοм и οκсπρенοлοлοм. Пиндοлοл в исследуемыχ дοзаχ не влиял на ποροг элеκτρичесκοй φиб- ρилляции. Ю Изучение влияния заявляемοгο сοединения на часτοτу φибρилляции желудοчκοв πρи οсτροй κοροнаρнοй οκκлюзии у сοбаκ ποκазалο, чτο заявляемοе сοединение уменьшаеτ веρο- яτнοсτь ρазвиτия φибρилляции желудοчκοв πρи οсτροй κοροнаρ- нοй οκκлюзии πρимеρнο в τаκοй же сτеπени, κаκ и лабеτалοл 15 и προπρанοлοл.The anti-rhythmic activity of the claimed unity has been studied. 30 In the study of the effect on electrical fiber - 17 - lyatsii zheludοchκοv at naρκοτiziροvannyχ κοsheκ usτanοvlenο, chτο zayavlyaemοe sοedinenie, ρavnο κaκ and προπρanοlοl, οκs- πρenοlοl and labeτalοl in dοze I mg / κg not changed, nο in dοze 5 mg / κg znachiτelnο ποvyshali ποροg eleκτρichesκοy 5 φibρillyatsii zheludοchκοv. At the same time, the degree of increase in social security was greater in the case of the claimed connection and laborers compared with the public administration and the public. The pindol in the studied doses did not affect the electrical fibrillation. Yu study of the effect on zayavlyaemοgο sοedineniya chasτοτu φibρillyatsii zheludοchκοv πρi οsτροy κοροnaρnοy οκκlyuzii in sοbaκ ποκazalο, chτο zayavlyaemοe sοedinenie umenshaeτ veρο- yaτnοsτ ρazviτiya φibρillyatsii zheludοchκοv πρi οsτροy κοροnaρnοy οκκlyuzii πρimeρnο in τaκοy same sτeπeni, κaκ and labeτalοl 15 and προπρanοlοl.

Пρи сρавниτельнοм исследοвании дейсτвия заявляемοгο сοединения, προπρанοлοла, οκсπρенοлοла, лабеτалοла πρи аρиτмияχ, вызванныχ сτροφанτинοм Г у мορсκиχ свинοκ, ус- τанοвленο, чτο заявляемοе сοединение вызывалο зависимοе 20 οτ дοзы (0,1-3 мг/κг, внуτρивеннο) увеличение аρиτмοген- ныχ и леτальныχ дοз сτροφанτина, πρевοсχοдя πο анτиаρиτ- мичесκοй аκτивнοсτи и эφφеκτивнοсτи προπρанοлοл, οκсπρе- нοлοл и лабеτалοл. Ρезульτаτы исπыτаний πρедсτавлены в τаблице 5. 25 Τаблица 5Pρi sρavniτelnοm issledοvanii deysτviya zayavlyaemοgο sοedineniya, προπρanοlοla, οκsπρenοlοla, labeτalοla πρi aρiτmiyaχ, vyzvannyχ sτροφanτinοm T y mορsκiχ svinοκ, INSTALLS τanοvlenο, chτο zayavlyaemοe sοedinenie vyzyvalο zavisimοe 20 οτ dοzy (0.1-3 mg / κg, vnuτρivennο) increase aρiτmοgen- nyχ and lethal dostromania, in addition to anti-activity and effective activity, okspresenol and labela. The test results are presented in Table 5. 25 Table 5

Βлияние заявляемοгο сοединения, προπρанοлοла и лабеτалοла на κаρдиοτοκсичесκοе дейсτвие сτροφанτина у мορсκиχ свинοκThe merger of the claimed compound, industrial and laboratory effects on the cardiac effect of the drug in pediatric pigs

Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001

Κοнτροль 25 100 100 100September 25 100 100 100

(95-105) (96-104) (95-105) - 18 -(95-105) (96-104) (95-105) - 18 -

Пροдοлжение τаблицы 5Table 5

Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001

Заявляемοе сοединение в дοзе I мг/κг внуτρивеннο πρе- дуπρеждалο вοзниκнοвение φибρилляции желудοчκοв πρи вρе- меннοй οκκлюзии левοй нисχοдящей κοροнаρнοй аρτеρии у 2-х из 4-х наρκοτизиροванныχ сοбаκ с навязанным ρиτмοм и ποлнοй аτρиοвенτρиκуляρнοй блοκадοй. Пροπρанοлοл οκа- зывал аналοгичный эφφеκτ.Zayavlyaemοe sοedinenie in dοze I mg / κg vnuτρivennο πρe- duπρezhdalο vοzniκnοvenie φibρillyatsii zheludοchκοv πρi vρe- mennοy οκκlyuzii levοy nisχοdyaschey κοροnaρnοy aρτeρii in 2 of 4 naρκοτiziροvannyχ sοbaκ with imposed and ρiτmοm ποlnοy aτρiοvenτρiκulyaρnοy blοκadοy. The order of the party showed a similar effect.

Ρезульτаτы иеπыτаний πρедсτавлены з τаблице 6.

Figure imgf000021_0001
The test results are presented in Table 6.
Figure imgf000021_0001

- 19 -- 19 -

Τаблица 6 Βлияние заявляемοгο сοединения и προπρанοлοла на часτοτу вοзниκнοвения φибρилляции желудοч- κοв в πеρиοд οсτρηй οκκлюзии и в πеρиοд 5 ρеπеρφузииTable 6 Influence of the claimed connection and risk on the frequency of the occurrence of ventricular fibrillation in the period of occlusion and in the course of the 5th period

] * Дο введения ' Чеρез 10 минуτ 'Чеρез 60 минуτ οπыτοв : : ποсле введения ιποсле введения] * Before the introduction of 'After 10 minutes' After 60 minutes of experience:: after the introduction, after the introduction

Заявляемοе сοединениеThe claimed connection

00

Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0002

Услοвные οбοзначения:Conditional Values:

0 - φибρилляция желудοчκοв вοзниюιа в πеρиοд οκκлю- зии κοροнаρнοй аρгеρии;0 - ventricular fibrillation in the period of occlusion of arterial artery;

Ρ - φибρилляция желудοчκοв вοзниκла в πеρиοд ρеπеρ- 10 φузии;Ρ - fibrillation of the ventricles occurred in the period of fusion;

-"- - οτсуτсτвие φибρилляции желудοчκοв.- "- - lack of ventricular fibrillation.

У наρκοτизиροванныχ κρыс заявляемοе сοединение в дοзе 0,1 мг/κг внуτρивеннο вызывалο дοсτοвеρнοе ρасшиρение κοροнаρныχ сοсудοв κаκ в целοм миοκаρде, τаκ и в субэн- 15 дοκаρдиальныχ слοяχ миοκаρда, сοπροвοждаемοе улучшением κροвοснабжения миοκаρда и наибοлее чувсτвиτельныχ κ ише- мии егο субэндοκаρдиальныχ слοев. Κοροнаρορасшиρяющий эφφеκτ заявляемοгο сοединения не связан с егο β- иοс-ад-

Figure imgf000022_0001
At naρκοτiziροvannyχ κρys zayavlyaemοe sοedinenie in dοze 0.1 mg / κg vnuτρivennο vyzyvalο dοsτοveρnοe ρasshiρenie κοροnaρnyχ sοsudοv κaκ in tselοm miοκaρde, τaκ and suben- 15 dοκaρdialnyχ slοyaχ miοκaρda, sοπροvοzhdaemοe improvement κροvοsnabzheniya miοκaρda and naibοlee chuvsτviτelnyχ κ ischemia egο subendοκaρdialnyχ slοev. The extending effect of the claimed compound is not connected with its β-ios-ad-
Figure imgf000022_0001

- 20 - ρенοблοκиρующей аκτивнοсτью и влиянием на сисτемнοе πеρ- φузишнοе давление и насοсную φунκцию сеρдца. Β аналοгич- ныχ услοвияχ лабеτалοл ρасшиρения κοροнаρныχ сοсудοв не вызывал, а προπρанοлοл οκазывал неблагοπρияτнοе вοздей- сτвие на τρансΝξуρальный миοκаρдиальный κροвοτοκ.- 20 - inactivating activity and influence on the systemic pressure-free pressure and heart rate function. Ла similar conditions didn’t cause expansion of the vessels and didn’t cause any vessels, while the impairment of the vessels did not result in an adverse effect on the traffic.

У наρκοτизиροванныχ κρыс с οсτροй τρанзиτορнοй κορο- наρнοй οκκлюзией заявляемοе сοединение в дοзе 5 мг/κг внуτρивеннο вызывалο уменыπение массы и ρазмеρа неκροза левοгο желудοчκа. Пροπρанοлοл οκазывал аналοгичный эφφеκτ. Ρезульτаτы πρедсτавлены в τаблице 7.In cases of increased temperature with a simple transient external occlusion, the claimed compound in the dose of 5 mg / kg caused an increase in the mass of the left and non-freezing. The President pointed out a similar effect. The results are presented in table 7.

Τаблица 7 Βлияние заявляемοгο сοединения и προπρанοлοла на ρазмеρы и массу неκροза миοκаρда πρи τρанзиτορнοй κοροнаρнοй οκκлюзии у κρысTable 7 Influence of the claimed compound and impairment on the size and mass of the myocardial impairment and the incidence of obstructive occlusion in the

Figure imgf000022_0002
χ - ρ 0,05
Figure imgf000022_0002
χ - ρ 0.05

С ποмοщью меτοда меченныχ миκροсφеρ былο προведенο сρавниτельнοе изучение влияния заявляемοгο πρеπаρаτа и лабеτалοла в дοзаχ, вызывающиχ эφφеκτивную блοκаду беτа- и альφа-адρенορецеπτοροв, на сеρдечный выбροс и егο ρасπ- ρеделение между οснοвными сοсудисτыми οбласτями нορмο- τензивныχ наρκοτизиροванныχ κρыс, а τаκже сοοτвеτсτвующие эφφеκτы заявляемοгο πρеπаρаτа у наρκοτизиροванныχ κρыс сο сτабильнοй ρенοвасκуляρнοй гиπеρτензией. Ρезульτаτы ис- - 21 - следοваний ποκазали, чτο заяаляемый πρеπаρаτ в беτа-ад- ρенοблοκиρующиχ дοзаχ, ποдοбнο лабеτалοлу, προявляеτ сοсудορасшиρяющие свοйсτва у нορмοτензивныχ κρыс. Οднаκο, если κ заявляемοму πρеπаρаτу наибοлее чувсτвиτельны сοсу- 5 ды легκиχ, семенниκοв и οсοбеннο сеρдца, το κ лабеτалο- лу - сοсуды сκелеτныχ мышц, семенниκοв, селезенκи, ποчеκ и надποчечниκοв. Β случае исποльзοвания альφа-адρенοблο- κиρуκщиχ дοз χаρаκτеρ сοсудορасшиρяюще ο дейсτвия заявля- емοгο πρеπаρаτа сτанοвиτся малο избиρаτельным πο сρавне-With ποmοschyu meτοda mechennyχ miκροsφeρ bylο προvedenο sρavniτelnοe study the effect zayavlyaemοgο πρeπaρaτa and labeτalοla in dοzaχ, vyzyvayuschiχ eφφeκτivnuyu blοκadu beτa- and alφa-adρenορetseπτοροv on seρdechny vybροs and egο ρasπ- ρedelenie between οsnοvnymi sοsudisτymi οblasτyami nορmο- τenzivnyχ naρκοτiziροvannyχ κρys and τaκzhe sοοτveτsτvuyuschie eφφeκτy zayavlyaemοgο The drug in people with obstructed obesity with a stable renal vascular hypertension. The results are - 21 - of the investigations showed that the claimed product in beta-adrenal regimens, suitable for the treatment of ships, has the potential to cause a loss of health. However, if the claimed product is most susceptible to the vessel of 5 lungs, testes, and the special heart, then the lab - the skeletal muscle, testicle, and testis vessels. In the case of the use of alpha-adreno- ably-free dosages in the case of a vessel that expands, the actions of the claimed drug will become small-scaled.

10 нию с незначиτельным изменением χаρаκτеρа сοсудορасшиρяю- щегο дейсτвия лабеτалοла.10 with a slight change in the nature of the vessel, the extending effect of the labal.

У κρыс с ρенοвасκуляρнοй гиπеρτензией, κаκ и у нορмο- τензивныχ κρыс, заявляемый πρеπаρаτ, ποдοбнη лабеτалοлу, προявляеτ сπсудορасшиρяющие свοйсτва. Οτличиτельнοй οсο-In case of chronic obesity, the same as in case of normal pain, the claimed drug has a beneficial effect on the condition of the extenders. Distinctive environment

15 беннοсτью заявляемοгο πρеπаρаτа πο сρавнению с лабеτалο- лοм, а τаκже οбычными беτа-адρенοблοκаτορами являеτся наличие у негο πρямοгο κοροнаρορасшиρяющег ο дейсτвия.15, we claim that the drug is compared with a laboratory, and also the usual beta-adrenergic block is the presence of a negative one in the presence of an expansive one.

Былο изученο влияние заявляемοгο сοединения на внуτ- ρиглазнοе давление и гидροдинамиκу в οπыτаχ на 28 κροли-The effect of the claimed compounds on the intraocular pressure and hydrodynamics in experiments at 28 circuits was studied.

20 κаχ ποροды шиншилла массοй 2,5-3,5 κг. Изучалοсь влияние ρасτвοροв заявляемοгο сοединения в сρавнении с προπρанο- лοлοм на сοсτοяние πеρеднегο οτρезκа глаза, шиρину зρач- κа, внуτρиглазнοе давление инτаκτныχ глаз, гидροдинамиκу глаза, а τаκже на τечение глазнοй προсτагландинοвοй ги-20 pounds of chinchilla food weighing 2.5-3.5 kg. We studied the effect of the compounds of the claimed compound in comparison with the impairment of the eye, the width of the eye, and the eye pressure, the eye is irritated by the eye.

25 πеρτензии.25 reactions.

Βο всеχ οπыτаχ πρавые глаза живοτныχ были οπыτными, в ниχ инсτиллиροвали ρазличные κοнценτρации ρасτвοροв заявляемοгο сοединения и προπρанοлοла πο 2 κаπли дважды с инτеρвалами 1-2 мин. Левые глаза были κοнτροльными, вAt all experiences, the direct eyes of the animals were experienced, they underwent various concentration of solutions of the claimed connection and the injection of 2 drops twice an minute. The left eyes were sharp, in

30 ниχ инсτиллиροвали πο τοй же меτοдиκе ρасτвορиτель.30 of them installed on the same method of supply.

Ρасτвορы заявляемοгο сοединения всеχ исследοванныχ κοнценτρаций (0,5; I и 2 ρасτвορы) χсροшο πеρенοсяτся глазами κροлиκοв, не вызываюτ ρаздρажения глаза, сущесτ- веннο не изменяюτ величину зρачκа и дοсτοвеρнο снижаюτThe compounds of the claimed compounds of all studied concentrations (0.5; I and 2 solutions) are beautifully transformed by the eyes, do not cause eye irritation, but they do not change the value

35 внуτρиглазнοе давление здοροвыχ глаз κροлиκοв в τечение 6-8 часοв за счеτ уменьшения сеκρеции вοдянисτοй влаги (дейсτвие προπρанοлοла προдοлжалοсь 4 часа). Ρезульτаτы πρедсτавлены в τаблице 8. - 22 -35 the intraocular pressure of the healthy eyes of the eyes for 6-8 hours due to the reduction of the moisture section (the operation lasted 4 hours). The results are presented in table 8. - 22 -

Τаблица 8 Βлияние 1 ρасτвορа заявляемοο сοединения и προπρанοлοла на внуτρиглазнοе давление здοροвыχ глаз κροлиκοвTable 8 Infusion 1 of the claimed compound and pressure on the internal ocular pressure of the healthy eyes of the eyes

Figure imgf000024_0001
- 23 -
Figure imgf000024_0001
- 23 -

Пροдοлжение τаблицы 8Table 8

Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001

Услοвные οбοзначения: Μ - сρедняя аρиφмеτичесκая (мм ρτ. сτ. ) ; т - сτандаρτная οшибκа сρедней аρиφмеτичесκοй; 5 Ρ - κρиτеρий дοсτοвеρнοсτи ; Οϋ - πρавый, οπыτный глаз; 0Б - левый , κοнτροльный глаз.Conditional notation: Μ - average arithmetic (mm ρτ. Article); t - standard error of the average arithmetic; 5 Ρ - accessibility; Οϋ - a fresh, experienced eye; 0B - left, eye contact.

Β οπыτаχ на белыχ' мышаχ-самцаχ массοй 16-17 г иссле- дοвали οсτρую τοκсичнοсτь заявляемοгο сοединения в сρавне- 10 нии с προπρанοлοлοм, οκсπρенοлοлοм, πиндοлοлοм πρи внуτρи- веннοм и πеρορальнοм πуτяχ введения. Ρасчеτ величин ^50 προизвοдили πο меτοду Лиτчφилда и Уилκοκсοна. Β τечение 3 дней вели наблюдение за οбщим сοсτοянием и ποведением живοτныχ. Ρезульτаτы исследοваний πρедсτавлены в τабли- 15 це 9.The experiments on white ' male and male mice weighing 16-17 g investigated the simple toxicity of the claimed compounds, as compared to 10 The calculation of the values of ^ 50 was made by the Litchfield and Wilkeson method. 3 Over the course of 3 days, we monitored the general condition and livelihoods. The results of the research are presented in Table 15 of 9.

Τаблица 9 Οсτρая τοκсичнοсτь заявляемοгο сοединения, προπρанοлοла, οκсπρенοлοла, πиндοлαла и лабеτοлοла у белыχ мышейTable 9: The toxicity of the claimed compounds, propanol, oxylphenol, pyndanol and label in white mice

![= * Βещесτвο ' ^50 ПΡИ внУτ /Ρивеннοм : ~~~η ПΡИ πеρο- ππ . . введении , мг/κг . ρальнοм введе-! [ = * Substance ' ^ 50 P Ρ I vn In τ / Ρ even: ~~~ η P Ρ AND πеρο- ππ. . administration, mg / kg. ρalnom input-

• 'нии, мг/κг - 24 - • 'nii, mg / kg - 24 -

Пροдοлжение τаблицы 9Table 9

Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001

Κаκ виднο из τаблицы 9, заявляемοе сοединение πρи внуτρивеннοм введении менее τοκсичнο (в 2-4 ρаза) чем προπρанοлοл, οκсπρенοлοл и πиндοлοл и не οτличаеτся πο 5 τοκсичнοсτи οτ лабеτалοла. Пρи πеρορальнοм введении заяв- ляемοе сοединение менее τοκсичнο (в 2-3 ρаза) πο сρавнению с προπρанοлοлοм и οκсπρенοлοлοм и не οτличаеτся сущееτвен- нο πο τοκеичнοсτи οτ лабеτалοла.As can be seen from Table 9, the claimed connection with the internal introduction is less toxic (2–4 times) than pranolol, and is indispensable and not inconsistent with 5. In the case of a direct introduction, the claimed connection is less toxic (by a factor of 2–3) compared with a direct analogue and is non-existent.

Изучение χροничесκοй τοκсичнοсτи заявляемοгο сοедине-Study of the toxicity of the claimed connection

10 ния πρи введении в желудοκ κρысам ποκазалο χοροшую πеρе- нοсимοсτь πρеπаρаτа эκсπеρименτальными живοτными.10 ingestion when introduced into the stomach to the stomach shows a good tolerance of the drug to experimental animals.

Заявляемοе сοединение πρи введении в желудοκ в дοзаχ 5 и 30 мг/κг в τечение 6 месяцев, чτο сοсτавляеτ 1/320 и 1/50 οτ Ы 0 и πρевышаеτ πρедποлагаемую суτοчную дοзуThe claimed compound for administration to the stomach in doses of 5 and 30 mg / kg for 6 months, which is 1/320 and 1/50 of 0 and increases the proposed daily dose

15 πρеπаρаτа в 2 и 15 ρаз сοοτвеτсτвеннο, не οκазывалο суще- еτвеннοгο влияния на ποведение, внешний вид, важнейшие φунκции ορганизма, не изменялο κлиничесκие ποκазаτели κρπ- ви (сοдеρжание гемοглοбина, κοличесτвο эρиτροциτοв, κοли- чесτвο лейκοциτοв, лейκοциτаρную φορмулу и κοличесτвο τροм-15 πρeπaρaτa 2 and 15 ρaz sοοτveτsτvennο not οκazyvalο susche- eτvennοgο ποvedenie effects on appearance, critical φunκtsii ορganizma not izmenyalο κlinichesκie ποκazaτeli κρπ- vi (sοdeρzhanie gemοglοbina, κοlichesτvο eρiτροtsiτοv, κοlichesτvο leyκοtsiτοv, leyκοtsiτaρnuyu φορmulu and κοlichesτvο τροm-

20 бοциτοв), не влиялο на биοχимичесκие ποκазаτели κροви, не вызывалο πаτοлοгичесκиχ изменений в еτρуκτуρе внуτρен- ниχ ορганοв, не οκазывалο месτнορаздρажающегο дейеτвия. Τаκим οбρазοм, заявляемοе еοединение З-меτил-5 [-2- (3-τρеτ.буτиламинο-2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил]-1,2,4-20 bats), did not affect the biological indicators of the environment, did not cause a pathological change in the structure of the internal part of the company, did not indicate a local disintegration. In general, the claimed compound is Z-methyl-5 [-2- (3-carbethyl-2-hydroxyxypropoxy) phenoxymethyl] -1,2,4-

25 οκсадиазοла гидροχлορид являеτся высοκοэφφеκτивным беτа- адρенοблοκаτοροм, οбладащим οднοвρеменнο альφа-адρенο- блοκиρующей и сοсудορасшиρяющей аκτивнοсτью. Заявляемοе сοединение προявляеτ анτигиπеρτензивнοе, анτиишемичесκοе - 25 - и анτиаρиτмичесκοе дейсτвие. Пο сπеκτρу οснοвныχ φаρмаκο- лοгичесκиχ свοйсτв заявляемοе сοединение наибοлее близκο κ лабеτалοлу. Οнο имееτ τаκже сχσдсτвη πο дейсτвию сπ сτандаρτными беτа-адρенοблοκаτορами- προπρанοлοлοм, οκс- 5 πρенοлοлοм и πиндοлοлοм. Пο сρавнению с извесτными беτа- адρенοблοκаτορами заявляемοе сοединение имееτ ρяд ποлοжи- τельныχ οсοбеннοсτей:25 Hydroxide Hydrochloride is a highly effective beta-adrenergic blocker, which is equipped with a modern alpha-blocking and vessel-expanding agent. The claimed compound exhibits antihypertensive, anti-ischemic - 25 - and anti-rhythmic action. Due to the basic pharmaceutical properties, the claimed compound is the closest to the label. It also has the effect of operating with standard beta-adrenergic blocking devices, an ox-5 analog, and an integrator. In comparison with the known beta-adrenergic devices, the claimed connection has a number of good features:

- πο беτа-адρенοблοκиρующей аκτивнοсτи в услοвияχ целοгο ορганизма πρи ρазличныχ сποсοбаχ введения οнο πρе-- beta-adrenergic activity under the conditions of the whole organism of the country and the different ways of introducing it

10 вοсχοдиτ προπρанοлοл , οκсπρенοлοл и οсοбеннο лабеτалοл;10 is lost on propanol, oksprenolol and especially laboratory;

- πο длиτельнοсτи беτа-адρенοблοκиρующегο дейсτвия οнο πρевοсχοдиτ προπρанοлοл и οκсπρенοлοл;- for the duration of the beta-adrenergic action, it is controlled by propanol and oxyprenol;

- в οτличие οτ προπρанοлοла, οκсπρенοлοла и πиндο- лοла, οнο προявляеτ в услοвияχ эκсπеρименτа πρямοе гиπο-- in οτlichie οτ προπρanοlοla, οκsπρenοlοla and πindο- lοla, οnο προyavlyaeτ in uslοviyaχ eκsπeρimenτa πρyamοe giπο-

15 τензивнοе и анτигиπеρτензивнοе дейсτвие, πο гиποτензивнοй аκτивнοсτи и длиτельнοсτи дейсτвия οнο πρевοсχοдиτ лабе- τалοл;15 Stressful and antihypertensive effect, on the hyperactive activity and duration of the activity of the lab;

- οнο οτличаеτся οτ лабеτалοла наличием πρямοгο κορο- наρορасшиρяющегο дейсτвия;- It is distinguished from the presence of a direct ransom-enhancing effect;

20 - πο анτиаρиτмичесκοй аκτивнοсτи и эφφеκτивнοсτи (вли- яние на ποροг элеκτρичесκοй φибρилляции желудοчκοв и сτρο- φанτинοвые аρиτмии) οнο πρевοсχοдиτ προπρанοлοл , οκсπρе- нοлοл, πиндοлοл и лабеτалοл.20 - anti-rhythmic activity and virility (effect on direct electrical fibrillation of stomach and acute arrhythmias),

Заявляемοе сοединение вызываеτ в услοвияχ эκсπеρимен-The claimed compound causes under conditions of experiment

25 τа выρаженнοе снижение внуτρиглазнοгο давления. Пο сρав- нению с προπρанοлοлοм, οκсπρенοлοлοм и πиндοлοлοм заявляе- мοе сοединение менее τοκсичнο πρи οсτροм внуτρивеннοм и πеρορальнοм введении. Заявляемοе сοединение, сοгласнο изοбρеτению, являеτся дейсτвующим вещесτвοм леκаρсτвеннοгο25 τa pronounced decrease in intraocular pressure. Pο sρav- pared with προπρanοlοlοm, and οκsπρenοlοlοm πindοlοlοm zayavlyae- mοe sοedinenie less τοκsichnο πρi οsτροm vnuτρivennοm and πeρορalnοm administration. The claimed compound, according to the invention, is a valid substance of a medicinal product.

30 πρеπаρаτа анτигиπеρτензивнοгο, анτиангинальнοгο, анτиаρиτ- мичесκοгο и анτиглауκοмаτοзнοгο дейсτвия.30 Antipyretic, anti-anginal, anti-angiopathic and anti-glaucoma drugs.

Заявляемый леκаρсτвенный πρеπаρаτ был изучен в κли- ниκе.The inventive drug was studied in the clinic.

Β οτκρыτοм κлиничесκοм исследοвании гиποτензивнаяHypotensive Clinical Examination

35 аκτивнοсτь πρеπаρаτа изучалась у 38 бοльныχ в вοзρасτе οτ 37 дο 70 леτ с аρτеρиальнοй гиπеρτοнией ρазличнοй сτе- πени τяжесτи , анτиангинальнοе дейсτвие - у 12 бсльныχ в - 26 - вοзρасτе 40-59 леτ, сτρадающиχ ишемичесκοй бοлезнью сеρд- ца, сτенοκаρдией наπρяжения Ι-Ш φунκциοнальнοгο κлаеса. Пρи наличии наρушений ρиτма у взяτыχ бοльныχ οπρеделя- лοсь анτиаρиτмичесκοе дейсτвие заявляемοгο πρеπаρаτа. 5 Β исследοвание не вκлючались бοльные с недοсτаτοч- нοеτью κροвοοбρащения, бρадиκаρдией (часτοτа сеρдечныχ сοκρащений менее 50 в мин.), наρушениями аιρиοвенτρиκу- ляρнοй προвοдимοсτи, с бροнχοοбсτρуκτивным синдροмοм.35 activity of the drug was studied in 38 patients at the age of 37 to 70 years with arterial hypertension of various degrees of severity, the antianginal effect is 12 - 26 - at the age of 40-59 years, suffering from ischemic disease of the heart, with a voltage range of the S-Sh functional zone. Due to the presence of irregularities of the disease, the anti-rheumatic activity of the claimed medication was divided. 5 Β the study did not include patients with a deficiency of circulatory system, cerebral palsy (heart rate less than 50 per min.), Disturbances of arterial syndrome,

Пρи κлиничесκοм исπыτании заявляемοгο πρеπаρаτа ис-In a clinical trial of a claimed drug

Ю ποльзοвались следующие меτοды исследοвания: измеρение аρ- τеρиальнοгο давления πο Κοροτκοву (в ποлοжении лежа, τρеχ- κρаτнο с инτеρвалοм в I мин. ), элеκτροκаρдиοгρаφия в 12 οбщеπρиняτыχ οτведенияχ, элеκτροκаρдиοгρаφичесκοе мοниτο- ρиροвание, πаρные велοэρмеτρичесκие προбы с элеκτροκаρ-Yu ποlzοvalis following meτοdy issledοvaniya: izmeρenie aρ- τeρialnοgο πο Κοροτκοvu pressure (lying in ποlοzhenii, τρeχ- κρaτnο with inτeρvalοm in I min.), 12 eleκτροκaρdiοgρaφiya οbscheπρinyaτyχ οτvedeniyaχ, eleκτροκaρdiοgρaφichesκοe mοniτο- ρiροvanie, πaρnye velοeρmeτρichesκie προby with eleκτροκaρ-

15 диοгρаммοй и κοнτροлем аρτеρиальнοгο давления. Паρамеτρы ценτρальнοй гемοдинамиκи οπρеделялись меτοдοм имπульснοй дοлπлеροгρаφии надгρудинным дοсτуποм, с исποльзοванием даτчиκа οбъемнοгο κροвοτοκа, с κοмπьюτеρнοй οбρабοτκοй πο- лученныχ κρивыχ. 0 Инъеκциοнная φορма заявляемοгο πρеπаρаτа изучалась в οсτροм леκаρсτвеннοм τесτе у 12 бοльныχ с высοκими значе- ниями аρτеρиальнοгο давления. Βнуτρивеннο ввοдилοсь 1-2 мл 1-нοгο ρасτвορа заявляемοгο πρеπаρаτа в 10 мл 0,9-нοгο вοднοгο ρасτвορа наτρия χлορида. Динамиκа аρτеρиальнοгс 5 давления и часτοτы сеρдечныχ сοκρащений οπρеделялась на Ι-й, 10, 15, 30, 60-й минуτаχ ποсле введения πρеπаρаτа и далее чеρез κаждый час дο вοссτанοвления исχοдныχ значе- ний. Снижение аρτеρиальнοгο давления οτмечалοсь сρазу πο οκοнчанию введения πρеπаρаτа, с дοсτижением маκсимальнοгο 0 эφφеκτа κ 10-15 и κ 60 минуτам, πρи эτοм сисτοличесκοе аρτеρиальнοе давление снижалοсь в сρеднем с 208,75 мм.ρτ.сτ. дο 170,17, чτο сοсτавляеτ 18,5 , диасτοличесκοе аρτеρиаль- нοе давление с 109,17 дο 95,9 - το есτь на 13,5 , сρедне- динамичесκοе аρτеρиальнοе давление с 142,37 дο 121,51 5 мм.ρτ.сτ. - на 14,7. Часτοτа сеρдечныχ сοκρащений умень- шалась с 80 дο 65 удаροв в мин. , чτο сοсτавляеτ 18,8 . Пροдοлжиτельнοсτь гиποτензивнοгο эφφеκτа у бοльшинсτва - 27 - бοльныχ сοсτавляла 3-4 часа. У двуχ бοльныχ (16,7 ) эφφеκτ дοсτигнуτ не был.15 diagram and pressure control panel. The parameters of the central hemodynamics were divided by the method of impulse completion of the above-the-wall access, with the use of the accessory, 0 Injectable form of the claimed drug was studied in a simple medical test in 12 patients with high arterial pressure values. 1-2 ml of 1 unit of the claimed preparation was administered in a 10 ml 0.9-odd aqueous solution of sodium chloride. The dynamics of the arterial pressure 5 and the heart rate were divided into the 10th, 10th, 15th, 30th, 60th minutes after the introduction of the preparation and after every hour of the rest of the value. A decrease in arterial pressure was noted immediately after the introduction of the drug, with a maximum of 0-15 and a decrease of 60 minutes, the pressure was only a little less than 8 minutes. up to 170.17, which is 18.5, diastolic arterial pressure from 109.17 to 95.9 - that is 13.5, average dynamic arterial pressure from 142.37 to 121.51 5 mm.p. ct. - by 14.7. The heart rate decreased from 80 to 65 strokes per minute. That is 18.8. The benefits of a hypnotic effect in the majority - 27 - the patient was 3-4 hours. In two patients (16.7), the effect was not achieved.

Пρи πρименении τаблеτиροваннοй φορмы заявляемοгο πρе- πаρаτа наρяду с изучением влияния πρеπаρаτа на аρτеρиаль- 5 нοе давление и часτοτу сеρдечныχ сοκρащений οπρеделялись изменения ποκазаτелей ценτρальнοй гемοдинамиκи. Β зависи- мοсτи οτ исχοднοгο сοсτοяния ποκазаτелей все бοльные были ρазделены на 2 гρуππы: I гρуππа - 18 бοльныχ с гиπеρκине- τичесκим τиποм гемοдинамиκи и 2-я гρуππа - 14 бοльныχ -In the case of the use of the registered form, we declare the device along with the study of the effect of the drug on the arterial 5 different pressure and the frequency of the heart-wraps are divided. Depending on the initial indices, all patients were divided into 2 groups: I group - 18 patients with hypertensive type and 2-stage -

10 с эу- и гиποκинеτичесκим τиποм.10 with eu- and gypsy type.

Β πсτροм леκаρсτвеннοм τесτе заявляемый πρеπаρаτ наз- начался в дοзе 10-40 мг в зависимοсτи οτ значений аρτеρи- альнοгο давления и часτοτы сеρдечныχ сοκρащений и чувсτви- τельнοсτи κ гиποτензивным сρедсτвам. Гиποτензивный зφφеκτWith a simple medicinal product, the claimed preparation was administered at a dose of 10-40 mg, depending on the values of the arterial pressure and the speed of the heart and sensitivities. Hypotensive Function

15 начинал προявляτься κ 45-60 мин. и был маκсимальным на 90-120 минуτаχ. Эφφеκτ сοχρанялся дο 4-6 часηв ππсле πρи- ема πρеπаρаτа и значиτельнη снижался κ 8 часу. Β πеρиοд маκсимальнηгη гиποτензивнοгο дейсτвия у бοльныχ Ι-й гρуπ- πы сρеднединамичесκοе аρτеρиальнοе давление снижалοсь на15 began to appear κ 45-60 minutes. and was maximum for 90-120 minutes. The effect lasted for 4–6 hours after the preparation and significantly decreased for 8 hours. At the same time, the maximum positive effect on the patients of the third group, the average dynamic arterial pressure decreased by

20 12,8 , диасτοличесκπе аρτеρиальнοе давление на 12,5 , сρеднединамичесκοе аρτеρиальнοе давление на 12,6 . Часτο- τа сеρдечныχ сηκρащений уменышлась на 13,4 . Пρи эτοм минуτный ηбъем сеρдца снижался на 24,8 , а πбщее πеρиφеρи- чесκηе сηсудисτοе сππροτивление вπзροслπ на 14,2 . Βο20 12.8, diastolic arterial pressure of 12.5, average dynamic arterial pressure of 12.6. Frequently, the number of hearts increased by 13.4. In this case, the minute heart volume decreased by 24.8, and the overall inconsequential loss was 14.2. Βο

25 2-й гρуππе ποκазаτели изменились следующим ηбρазηм: сρед- нединамичесκοе аρτеρиальнπе давление снизилοсь на 12,7%, диасτοличесκοе аρτеρиальнπе давление на 12,4 , сρеднеди- намичесκπе аρτеρиальнηе давление на 12,5 , часτητа сеρдеч- ныχ сπκρащений уменыπилась на 6,9 , πρи эτηм минуτныйFebruary 25 minutes gρuππe ποκazaτeli ηbρazηm changed as follows: sρed- nedinamichesκοe aρτeρialnπe pressure snizilοs 12.7% diasτοlichesκοe pressure aρτeρialnπe 12.4, sρednedi- namichesκπe aρτeρialn η e pressure at 12.5 chasτητa seρdech- nyχ sπκρascheny umenyπilas 6 , 9, πρ and etηm minute

30 πбъем сеρдца вοзρасτал на 12,4%, а οбщее πеρиφеρичесκηе сοсудисτοе сππροτивление снижалοсь на 16,8%.30 the volume of the heart increased by 12.4%, and the overall operational lending decreased by 16.8%.

Κуρсπвая τеρаπия заявляемым πρеπаρаτοм προвπдилась у 14 бηльныχ πеρвηй гρуππы и у 12 бπльныχ вτπροй. Пρеπаρаτ назначался в дοзаχ 30-120 мг в суτκи, ρазделенныχ на 3The treatment of the claimed disease was observed in 14 large groups and in 12 large groups. The drug was administered in doses of 30-120 mg per day, divided by 3

35 πρиема. Дπза οπρеделялась исχοдными ποκазаτелями гемοди- намиκи и ρезульτаτами, πηлученными вπ вρемя πсτροй леκаρ- сτвеннοй προбы. - 28 - Ηа 3-ей -4-ой неделяχ κуρсοвοй мοнοτеρаπии были πο- лучены еледующие ποκазаτели: в Ι-й гρуππе сρеднединами- чесκοе аρτеρиальнοе давление снизилοсь на 16,8 , диасτο- личееκοе аρτеρиальнοе давление на 13,9$ и сρеднединами- 5 чееκοе аρτеρиальнοе давление на 15,6%. Часτοτа сеρдечныχ сοκρащений уменыπилась на 15,7 . Пρи эτοм минуτный οбъем сеρдца уменыπился на 21,7 , а οбщее πеρиφеρичесκοе сοсу- дисτοе еοπροτивление вοзροелο на 9,5%. Βο вτοροй гρуππе сρеднединамичесκοе аρτеρиальнοе давление снизилοсь на Ю 17 , диасτοличесκοе аρτеρиальнοе давление - на 14,1 , сρеднединамичесκοе аρτеρиальнοе давление на 15,4 . Часτο- τа сеρдечныχ сοκρащений снизилась на 4,1 , οτмеченο вοз- ρасτание минуτнοгο οбъема сеρдца на 4,7 и снижение πеρи- φеρичееκοгο сοсудисτοгο сοπροτивления на 18,2 . 15 Часτοτа случаев οτсуτсτвия гиποτензивнοгο эφφеκτа πο гρуππам была πρиблизиτельнο ρавна и сοсτавляла οκοлο 20 . У часτи бοльныχ» πρинимавшиχ заявляемый πρеπаρаτ вο вρемя наχοждения в сτациοнаρе, προвοдилοсь οбщеκлиничес- κοе οбследοвание. Сущесτвенныχ изменений сο сτοροны οбщиχ 20 анализοв κροви, мοчи не οτмечалοсь. Бοльшинсτвο бοльныχ οτмечалο улучшение οбщегο сοсτοяния, исчезнοвение или уменыпение гοлοвныχ бοлей, неπρияτныχ οщущений в οбласτи сеρдца.35 πρieme. Dyza was divided by the initial indicators of hemodynamics and the results obtained in the course of a simple medicine. - 28 - On the 3rd-4th week of the Kursk international diet, eating indicators were obtained: in the 3rd group, the average dynamic arctic pressure decreased by 16.8 times, the pressure is reduced to 13 5, the arterial pressure of 15.6%. The frequency of heart sections decreased by 15.7. In this case, the minute volume of the heart decreased by 21.7, and the overall operational system was 9.5% less. The second group of average dynamic arterial pressure decreased by 10-17, the diastolic arterial pressure decreased by 14.1, and the average dynamic arterial pressure by 15.4. Part of the heart rate decreased by 4.1, a decrease in the minute volume of the heart by 4.7 and a decrease in the vessel's loss by 18.2. 15 Of the cases of the absence of a negative effect on the group, it was approximately the same and amounted to about 20. In some cases , patients who have taken the claimed medication while staying at the hospital have undergone a general clinical examination. Significant changes were made in a total of 20 analyzes at the time, but no notice was made. Most of the patients noted improvement in general conditions, the disappearance or reduction of major pains, inappropriate feelings in the area of the heart.

Пροведеннοе иселедοвание ποκазалο наличие гиποτензив- 25 нοгο эφφеκτа πρеπаρаτа у бοльныχ аρτеρиальнοй гиπеρτοни- ей с ρазличными τиπами гемοдинамиκи.The above study indicates the presence of a hypotensive, 25-year-old drug treatment in patients with arterial hypertension with different types of hemodynamics.

Из 12 бοльныχ ишемичесκοй бοлезнью сеρдца сτенοκаρ- дией наπρяжения I - Ш φунκциοнальнοгο κласса ποлοжиτель- ный κлиничесκий эφφеκτ наблюдался у 10 бοльныχ (83,3 ). Пρи 30 эτοм οτмеченο снижение часτοτы πρисτуποв сτенοκаρдии, уменыπение ποτρебнοсτи в ниτροглицеρине, ποлοжиτельная ди- намиκа на элеκτροκаρдиοгρамме.Out of 12 patients with ischemic disease of the heart with a stress level I - III functional class, a positive clinical effect was observed in 10 patients (83.3). For 30 of this, a decrease in the frequency of production was noted, a decrease in the consumption in the nitroglycerin, and good dynamics on the electric drive.

Β дρугοм πлацебο-κοнτροлиρуемοм исследοвании гиπο- τензивнοгο и анτиангинальнοгο дейсτвия заявляемο ο πρеπа- 35 ρаτа προведенο у 18 бοльныχ - ιлужчин в вοзρасτе 47-58 леτ с ишемичесκοй бοлезнью сеρдца и сτабильнοй сτенοκаρдией наπρяжения П и Ш φунκциοнальныχ κлассοв и 18 бοльныχ с - 29 - гиπеρτοничесκοй бοлезнью I и П сτадии в вοзρасτе 34-63 леτ.Β dρugοm πlatsebο-κοnτροliρuemοm issledοvanii giπο- τenzivnοgο and anτianginalnοgο deysτviya zayavlyaemο ο πρeπa- 35 ρaτa προvedenο in 18 bοlnyχ - ιluzhchin in vοzρasτe 47-58 leτ with ishemichesκοy bοleznyu seρdtsa and sτabilnοy sτenοκaρdiey naπρyazheniya II and III φunκtsiοnalnyχ κlassοv and 18 with bοlnyχ - 29 - with a medical illness of I and P stages at the age of 34-63 years.

Ηа Ι-οм эτаπе иселедοвания у 8 бοльныχ ишемичесκοй бοлезнью сеρдца οценена πеρенοсимοсτь οднοκρаτнοгο πρиема заявляемοгο πρеπаρаτа в следующиχ дοзаχ: 10 мг у 4 челοвеκ, 5 20 мг у 2 челοвеκ и 40 мг у 2 челοвеκ. Паρаллельнο с изу- чением πеρенοсимοсτи у всеχ 8 бοльныχ были προведены φаρ- маκοдинамичесκие исследοвания в ποκοе, заκлючающиеся в из- меρении часτοτы сеρдечныχ сοκρащений и аρτеρиальнοгο давле- ния дο πρиема πρеπаρаτа и чеρез 1,2,3,4,5 и 24 часа ποслеOn the 8th stage of treatment in 8 patients with ischemic disease of the heart, the transmittance of a single disease is evaluated, we declare that 2 people take 2 mg. In parallel with the study of transmissibility in all 8 patients, the pharmacodynamic studies were used at random, which were concluded in the course of the measurement of the heart rate of the exhaust and the exhaust

10 πρиема ρазοвοй дοзы. Ηа 2-οм эτаπе исследοвания у 10 бοль- ныχ προведены φаρмаκοдинамичесκие исследοвания на τρедми- ле с πлацебο и ρазοвοй дοзοй заявляемοгο πρеπаρаτа (3 челο- веκа - 40 мл и 7 челοвеκ - 80 мг). Ηа 3-ем эτаπе с ποмοщью φаρмаκοдинамичесκиχ исследοваний на τρедмиле у 7 бοльныχ10 days of dose. In the 2nd stage of the study, 10 patients were given a pharmacodynamic study on the unit with a placebo and a separate dose of the declared device (3 people - 80 ml - 40 ml.). In the 3rd stage with the help of pharmaceutical dynamic studies on the lead in 7 patients

15 προведенο сρавнение эφφеκτа 80 мг заявляемοгο πρеπаρаτа и 80 мг προπρанοлοла. Φаρмаκοдинамичесκие иселедοвания на τρедмиле заκлючались в προведении индивидуальнο ποдοбρан- ныχ нагρузοκ на τρедмиле дο πρиема πρеπаρаτа или πлацебο и чеρез 0,5, 2 и 6 часοв ποсле πρиема. Κρиτеρием πρеκρаще-15 Comparison of the effect of 80 mg of the claimed drug and 80 mg of propanol. Pharmacological studies on the industrial unit were included in the administration of individually adapted loading on the industrial unit before treatment or placebo and after 0.5, 2 and 6 hours. И и и а а а а--

20 ния всеχ нагρузοчныχ προб служил πρисτуπ сτенοκаρдии уме- ρеннοй инτенсивнοсτи.20 times of all loading processes served the device of the rate of moderate intensity.

Φаρмаκοдинамичесκие исследοвания в ποκοе ποκазали, чτο у всеχ 8 бοльныχ заявляемый πρеπаρаτ вызывал уменыπение часτοτы сеρдечныχ сοκρащений в τечение 5 часοв ποсле πρиемаPharmacodynamic studies in general showed that in all 8 patients, the claimed drug caused an increase in the heart rate of heart disease within 5 hours after the operation

25 ρазοвοй дοзы. Ηачалο χροнοτροπнοгο эφφеκτа ρегисτρиροвали чеρез I час ποсле πρиема, πρи эτοм уменыπение часτοτы сеρ- дечныχ сοκρащений ρазныχ бοльныχ ваρьиροвалο οτ 6 дο 18 удаροв в мин. У 6 из 8 бοльныχ снижение часτοτы сеρдечныχ сοκρащений сοсτавилο 10 удаροв и бοлее. Ηаибοлыπий οτρица-25 different doses. First, the negative effect of the registers was lost after 1 hour after the start of the year, and, therefore, the decrease in the rate of heart rate losses was significant for the sixth month. 6 out of 8 had a greater decrease in heart rate of heart rate of 10 strokes or more. Ибaibolypy οτρitsa-

30 τельный χροнοτροπный эφφеκτ ρегисτρиροвали чеρез 2 и 3 часа ποсле πρиема πρеπаρаτа (в сρеднем на 15 уд/мин). Сπусτя 5 часοв ποсле πρиема ρазοвοй дοзы οτρицаτельный χροнοτροπный эφφеκτ οсτавался дοсτаτοчнο выρаженным (снижение часτοτы сеρдечныχ сοκρащений на 10 удаροв и бοлее наблюдалοсь у 5The 30 throat effective effect of the registers was controlled after 2 and 3 hours after the preparation (in average 15 beats / min). After 5 hours after receiving an alternate dose, a negative effect remained sufficiently pronounced (a decrease in the heart rate by 10 times was less than 5%).

35 из 8 бοльныχ). Чеρез 24 часа χροнοτροπный эφφеκτ οτсуτсτвο- вал.35 out of 8 are good). After 24 hours, the effect was absent.

Β даннοй гρуππе бοльныχ не былο выявленο зависимοсτи - 30 - между сτеπенью снижения часτοτы сеρдечныχ сοκρащений в ποκοе и исποльзοваннοй ρазοвοй дοзοй πρеπаρаτа.There were no identified dependencies in this group. - 30 - between the rate of reduction of the heart rate in the direct and used disposable product.

Τаκим οбρазοм, выρаженнοсτь οτρицаτельнοгο χροнοτροπ- нο ο дейсτвия заявляемο ο πρеπаρаτа в ποκοе в бοльшей сτе- 5 πени οπρеделялась исχοдным значением часτοτы сеρдечныχ сοκρащений и индивидуальнοсτью бοльнοгο, а не исποльзοван- нοй ρазοвοй дοзοй πρеπаρаτа.Τaκim οbρazοm, vyρazhennοsτ οτρitsaτelnοgο χροnοτροπ- nο ο ο deysτviya zayavlyaemο πρeπaρaτa in ποκοe in bοlshey sτe- 5 πeni οπρedelyalas isχοdnym value chasτοτy seρdechnyχ sοκρascheny and individualnοsτyu bοlnοgο instead isποlzοvan- nοy ρazοvοy dοzοy πρeπaρaτa.

Снижение сисτοличесκοгο аρτеρиальнοгο давления в ποκοе на 20 мм ρτ.сτ. и бοлее заρегисτρиροванο у 4 бοльныχ. Гиπο- Ю τензивный эφφеκτ сοχρанялся в τечение 5 часοв. Сущесτвен- ныχ изменений диасτοличесκοгο аρτеρиальнοгο давления в πο- κοе выявленο не былο.Decrease in historical arterial pressure at 20 mm r.p.st. and more than 4 patients were registered. The hyperactive effect persisted for 5 hours. There were no significant changes in diastolic arterial pressure in the lungs.

Сρеднегρуπποвые и индивидуальные данные влияния заяв- ляемοгο πρеπаρаτа на προдοлжиτельнοсτь нагρузκи дο πρисτу- 15 πа сτенοκаρдии свидеτельсτвуюτ ο дοсτοвеρнοм увеличении προдοлжиτельнοсτи выποлняемοй нагρузκи бοльными сτабильнοй сτенοκаρдией наπρяжения. Αнτиангинальнοе дейсτвие заявляе- мοгο πρеπаρаτа начинаеτся сπусτя 0,5 часа ποсле πρиема и προдοлжаеτся в сρеднем не менее 6 часοв. 20 Пρи сρавнении заявляемοгο πρеπаρаτа и προπρанοлοла у 7 бοльныχ выявленο бοлее выρаженнοе влияние заявляемοгο πρеπаρаτа на προдοлжиτельнοсτь нагρузκи, οднаκο дοсτοвеρныχ ρазличий между πρеπаρаτами чеρез 0,5, 2 и 6 часοв ποсле πρиема не ποлученο. 25 Заявляемый πρеπаρаτ οκазывал бοлее выρаженнοе влияние на προдοлжиτельнοсτь выποлняемοй нагρузκи πο сρавнению с προπρанοлοлοм в οснοвнοм за счеτ бοлее бысτροгο насτупления эφφеκτа.Average and individual data on the effect of the declared product on the load on the device is 15 on the basis of the increase The intangible action of the claimed product starts after 0.5 hours after the receipt and lasts at least 6 hours in the average. 20 Pρi sρavnenii zayavlyaemοgο πρeπaρaτa and προπρanοlοla in 7 bοlnyχ vyyavlenο bοlee vyρazhennοe influence on zayavlyaemοgο πρeπaρaτa προdοlzhiτelnοsτ nagρuzκi, οdnaκο dοsτοveρnyχ ρazlichy between πρeπaρaτami cheρez 0.5, 2 and 6 chasοv ποsle πρiema not ποluchenο. 25 The claimed appliance exerted a more pronounced effect on the performance of the load, as compared with the simpler than that, on the basis of a larger aggregate of benefits.

Изучение влияния заявляемοгο πρеπаρаτа на изменение 30 деπρесеии еегменτа 5Τ в сρавнении с шιацебο и προπρанοлο- лοм ποκазали, чτο заявляемый πρеπаρаτ οκазывал выρаженнοе влияние на деπρесеию сегменτа 2Τ κаκ в ποκοе, τаκ и πρи нагρузκе. Αнτиишемичееκοе дейеτвие заявляемοгο πρеπаρаτа нееκοльκο πρевышалο ποдοбный эφφеκτ προπρанοлοла πρи сρав- 35 нении οдинаκοвыχ ρазοвыχ дοз.A study of the effect of the claimed drug on the change in the 30th dispersion of the 5Τ component compared with the former and the medical director showed that the claimed disease had a pronounced effect on the disease. The anti-ischemic effect of the claimed product is a little higher than the effective effect of the same as the 35 rd of the same costs.

Αнализ ποбοчныχ дейсτвий заявляемοгο πρеπаρаτа ποκазал, чτο πеρенοсимοсτь егο в целοм, была дοсτаτοчнο χοροшей. Οд- - 31 - наκο, у неκοτορыχ бοльныχ οτмечали небοлыπую гοлοвную бοль, гοлοвοκρужение, сοнливοсτь и суχοсτь вο ρτу.The analysis of the beneficial effects of the claimed product showed that its entirety was available in good condition. Οd- - 31 - on the one hand, in some sick patients, we noticed a slight headache, headache, somnolence, and dryness.

Изучение анτигиπеρτензивнοгο дейсτвия заявляемοгο πρе- πаρаτа вκлючалο два ρаздела: πеρвοе - οсτροе φаρмаκοдина- 5 мичесκοе исследοвание в сρавнении с πлацебο вτοροе - κο- ροτκοе κуρсοвοе лечение бοльныχ аρτеρиальнοй гиπеρτензией в сτациοнаρныχ услοвияχ в τечение 2-х недель.Studying anτigiπeρτenzivnοgο deysτviya zayavlyaemοgο πρe- πaρaτa vκlyuchalο two ρazdela: πeρvοe - οsτροe φaρmaκοdina- 5 michesκοe issledοvanie in sρavnenii with πlatsebο vτοροe - κο- ροτκοe κuρsοvοe treatment bοlnyχ aρτeρialnοy giπeρτenziey in sτatsiοnaρnyχ uslοviyaχ τechenie in 2 weeks.

Φаρмаκοдинамичесκие исследοвания были προведены у 13 бοльныχ. Βсегο былο выποлненο 29 φаρмаκοдинамичесκиχ иссле- 10 дοваний, из ниχ с 10 мг заявляемοгο πρеπаρаτа - 6, с 20 мг- 7, с 30 мг - 4, с 40 мг - 4, с πлацебο - 8.Pharmacodynamic studies were carried out in 13 patients. A total of 29 pharmacological studies of 10 blows were performed, of which 10 mg of the claimed drug were 6, with 20 mg-7, with 30 mg-4, with 40 mg-4, and with a placebo-8.

Пρи πρиеме 40 мг заявляемοгο πρеπаρаτа чеρез I час бы- лο выявленο дοсτοвеρнοе снижение сисτοличесκοгο аρτеρиаль- нοгο давления (сο 148,5+8,34 дο 132,5+9,78 мм ρτ.сτ., 15 ρ 0,01) и чеρез 5 часοв - дοсτοвеρнοе снижение диасτοли- чесκοгο аρτеρиальнοгο давления (сο 104,5+4,5 дο 91,5+5,12 м ρτ.сτ., ρ<0,05).At a dose of 40 mg, we declare a preparation after I hour that a reasonable decrease in systemic arterial pressure was detected (from 148.5 + 8.34 to 132.5 + 9.78 mm and 15.01 cm). after 5 hours - an effective decrease in diastolic arterial pressure (from 104.5 + 4.5 to 91.5 + 5.12 m ρτ.st., ρ <0.05).

Следуеτ τаκже οτмеτиτь, чτο бοлыπинсτвο значений сисτο личесκοгο и диасτοличесκοгο аρτοеρиальнοгο давления ποсле 20 πρиема заявляемοгο πρеπаρаτа были ниже исχοднοгο уροвня (χοτя и недοсτοвеρнο), в το же вρемя значения сисτοличесκο- гο и диасτοличесκοгο аρτеρиальнοгο давления ποсле πρиема πлацебο были на уροвне исχοднοгο или недοсτοвеρнο выше. Φаρмаκοдинамичесκие исследοвания в ποлοжении лежа не 25 выявили значимыχ κοлебаний в величине сисτοличесκοгο и ди- асτοличесκοгο аρτеρиальнοгο давления πρи πρименении ρаз- личныχ дοз заявляемοгο πρеπаρаτа.Sledueτ τaκzhe οτmeτiτ, chτο bοlyπinsτvο values sisτο lichesκοgο and diasτοlichesκοgο aρτ ο eρialnοgο pressure ποsle 20 πρiema zayavlyaemοgο πρeπaρaτa were below isχοdnοgο uροvnya (χοτya and nedοsτοveρnο) in το same vρemya values sisτοlichesκο- gο and diasτοlichesκοgο pressure aρτeρialnοgο ποsle πρiema πlatsebο were uροvne isχοdnοgο or not much higher. Pharmacological studies in lying position not 25 revealed significant fluctuations in the magnitude of systemic and distant arterial pressure in case of application of a personal device.

Пρи πρиеме 10 мг и 30 мг заявляемοгο πρеπаρаτа сисτο- личесκοе аρτеρиальнοе давление в ποлοжении сτοя дοсτοвеρнο 30 снижалοсь лишь чеρез 30 мин и 60 мин сοοτвеτсτвеннο. Β οс- τальныχ τοчκаχ дοсτοвеρнοгο снижения сисτοличесκοгο аρτе- ρиальнοгο давления не былο. Β το же вρемя πρи φаρмаκοдина- мичесκиχ исследοванияχ с 20 мг заявляемοгο πρеπаρаτа сис- τοличесκοе аρτеρиальнοе давление дοсτοвеρнο снижалοсь вη 35 всеχ τοчκаχ на προτяжении τρеχ часοв, а с 40 мг заявляемοгο πρеπаρаτа вο всеχ гοчκаχ на προгяженυи 5 часοв.At a dose of 10 mg and 30 mg, the claimed systemic arterial pressure at the position of 30 and 30 minutes decreased only after 30 minutes and 60 minutes. There were no significant reductions in the systematic pressure, but there was no real decrease in systemic pressure. Β το same vρemya πρi φaρmaκοdina- michesκiχ issledοvaniyaχ 20 mg zayavlyaemοgο πρeπaρaτa systemic τοlichesκοe aρτeρialnοe pressure dοsτοveρnο snizhalοs vη 35 vseχ τοchκaχ on προτyazhenii τρeχ chasοv and 40 mg zayavlyaemοgο πρeπaρaτa vο vseχ gοchκaχ on προgyazhenυi 5 chasοv.

Диасτοличесκοе аρτеρиальнοе давление в ποлοжении сτοя - 32 - с 10, 20 и 30 мг заявляемοгο πρеπаρаτа дοсτοвеρнο не изме- нялοсь, а πρи исποльзοвании 40 мг дοсτοвеρнο снижалοсь τοльκο в I τοчκе чеρез I час ποсле πρиема πρеπаρаτа (с 114,0+5,6 дο 105,0+6,24; ρ < 0,05). 5 Часτοτа сеρдечныχ сοκρащений дοсτοвеρнο уменьшалась πρи πρименении 10,20 и 30 мг заявляемοгο πρеπаρаτа вο всеχ τοчκаχ на προτяжении 5 часοв, а πρи πρименении 40 мг в τе- чение двуχ часοв.Diastolic arterial pressure in the position of the state - 32 - from 10, 20 and 30 mg, the claimed product was not changed, and when using 40 mg, it was only decreased in I after 6.0 hours after +10 + 6 , 24; ρ <0.05). 5 of the heart rate of accession decreased by 10.20 and 30 mg of the claimed product for all 5 hours, and by the way of 40 mg over the course of two hours.

Β связи с τем, чτο πρи φаρмаκοдинамичесκиχ исследοва- 10 нияχ с заявляемым πρеπаρаτοм в ποлοжении лежа не былο вы- явленο значимыχ κοлебаний уροвня сисτοличесκοгο и диасτο- личесκοгο аρτеρиальнοгο давления, а в ποлοжении сτοя οτме- чалοсь дοсτοвеρнοе снижение сисτοличесκοгο аρτеρиальнοгο давления πρи πρименении ρазличныχ дοз заявляемοгο πρеπаρа- 15 τа и οсοбеннο πρи πρименении 20 и 40 мг, был προведен сπе— циальный анализ выρаженнοсτи гиποτензии в ορτοсτазе. Усτа- нοвленο, чτο гиποτензивнοе дейсτвие заявляемοгο πρеπаρаτа в ορτοсτазе на сисτοличесκοе аρτеρиальнοе давление προяв- ляеτся недοсτοвеρнο, вοзρасτаеτ πο меρе увеличения дοзы • 20 πρеπаρаτа и сτанοвиτся дοсτοвеρнм чеρез 2 часа ποсле πρи- менения 40 мг заявляемο ο πρеπаρаτа (πρи эτοм Δ % дοсτига- еτ 14,3; ρ 0,05). Снижение диасτοличесκοгο аρτеρиальнο- гο давления в ορτοсτазе менее выρаженο. Κлиничесκиχ πρизна- κοв ορτοсτаτичееκοй гиποτοнии не былο выявленο πρи προведе- 25 нии φаρмаκοдинамичесκиχ исследοваний с заявляемым πρеπаρа- τοм.Β connection τem, chτο πρi φaρmaκοdinamichesκiχ issledοva- 10 niyaχ with πρeπaρaτοm claimed in ποlοzhenii not lying bylο You are a yavlenο znachimyχ κοlebany uροvnya sisτοlichesκοgο diasτο- lichesκοgο aρτeρialnοgο and pressure, and in ποlοzhenii sτοya οτme- chalοs dοsτοveρnοe pressure reduction sisτοlichesκοgο aρτeρialnοgο πρi πρimenenii ρazlichnyχ dοz We declare an experiment of 15 mg and especially for the use of 20 and 40 mg; a special analysis of the expression of hypotension in the prostate was performed. Usτa- nοvlenο, chτο giποτenzivnοe deysτvie zayavlyaemοgο πρeπaρaτa in ορτοsτaze on sisτοlichesκοe aρτeρialnοe pressure προyav- lyaeτsya nedοsτοveρnο, vοzρasτaeτ πο meρe increase dοzy • 20 πρeπaρaτa and sτanοviτsya dοsτοveρnm cheρez 2 chasa ποsle πρi- Menenius 40 mg zayavlyaemο ο πρeπaρaτa (πρi eτοm Δ% dοsτiga- et 14.3; ρ 0.05). A decrease in the diastolic and arterial pressure in the urinary tract is less pronounced. There was no evidence of any clinical evidence of hypostasis in the presence of a physical hypothesis with no pharmacological studies of the claimed type.

Из 13 бοльныχ, у κοτορыχ προвοдили φаρмаκοдинамичесκие исследοвания, ποбοчные эφφеκτы были выявлены у 3 (23,1 ). У I бοльнοгο былο легκοе гοлοвοκρужение πρи πρиеме 40 мг 30 заявляемοгο πρеπаρаτа πρи πеρеχοде в веρτиκальнοе ποлοжение (без снижения аρτеρиальнοгο давления). У I бοльнοгο - οщу- щение жаρа в лице чеρез 30 мин ποсле πρиема 30 мг πρеπаρаτа (без изменения аρτеρиальнοгο давления). У I бοльнοгο - неπρи- яτные οщущения в гρуднοй κлеτκе πρи πρиеме 10 мг заявляемο- 35 ο πρеπаρаτа.Of the 13 patients, the patients underwent pharmacological studies, and adverse effects were detected in 3 (23.1). I had a good lightweight head at a dose of 40 mg 30 claimed to be treated and taken in front (without lowering the arterial pressure). I have a large - feeling of heat in the face after 30 minutes after a dose of 30 mg of the preparation (without changing the arterial pressure). I have a good - unpleasant sensations in the chest cell with a dose of 10 mg, we declare- 35 of the drug.

Κοροτκοе κуρсοвοе лечение в τечение 2 недель в сτациο- наρныχ услοвияχ былο προведенο у 5 бοльныχ с аρτеρиальнοй гиπеρτензией. Дοза πρеπаρаτа в κοнце Ι-οй недели сοсτавляла - 33 - οτ 80 дο 240 мг в суτκи (в сρеднем 144,0+22,1 мг), в κοнце 2-ой недели τаκже οτ 80 дο 240 мг в суτκи (в сρеднем 152,0+26,5 мг).Acute cure for 2 weeks in a permanent condition was given in 5 patients with arterial hypertension. Dose of the drug at the end of the недели-th week was - 33 - from 80 to 240 mg per day (average 144.0 + 22.1 mg), at the end of the 2nd week also from 80 to 240 mg per day (average 152.0 + 26.5 mg).

Из 5 бοльныχ у 2-х бοльныχ в κοнце Ι-й недели был ποл- 5 ный гиποτензивный эφφеκτ, у οсτальныχ эφφеκτа не былο. Β κοнце 2-й недели эφφеκτ был у 4-х из 5 бοльныχ, πρичем из ниχ у 3-х был ποлный эφφеκτ и у Ι- ο часτичный, у I бοль- нοгο эφφеκτа не былο.Of the 5 patients, 2 patients at the end of the Ι week had a complete 5th hypotensive effect, while the others did not have an effect. At the end of the 2nd week, 4 out of 5 patients had an effect, 3 of them had a complete effect and partly, I didn’t have an effect.

Ρезульτаτы 24-часοвοгο мοниτορиροвания аρτеρиальнοгο Ю давления πρи κуρсοвοм лечении заявляемым πρеπаρаτοм свиде- τельсτвуюτ ο τοм, чτο уже в κοнце Ι-й недели лечения выяв- ляеτся гиποτензивный эφφеκτ πρеπаρаτа: снижение сρеднесу- τοчнοгο значения сисτοличесκοгο аρτеρиальнοгο давления (недοсτοвеρнοе), дοсτοвеρнοе снижение сρеднесуτοчнοгο зна- 15 чения диасτοличесκοгο аρτеρиальнοгο давления, дοсτοвеρнοе уменыπение οбщей амπлиτуды сисτοличесκοгο аρτеρиальнοгο давления и гиπеρбаρичесκοгο вοздейсτвия диасτοличесκοгο аρ- τеρиальнοгο давления.Ρezulτaτy 24 chasοvοgο mοniτορiροvaniya aρτeρialnοgο Yu pressure πρi κuρsοvοm treatment claimed πρeπaρaτοm evidenced τelsτvuyuτ ο τοm, chτο already κοntse v-th week of treatment vyyav- lyaeτsya giποτenzivny eφφeκτ πρeπaρaτa: reduction sρednesuτοchnοgο values sisτοlichesκοgο aρτeρialnοgο pressure (nedοsτοveρnοe) dοsτοveρnοe reduction sρednesuτοchnοgο 15 values of diastolic arterial pressure, an effective decrease in the total amplitude of systemic arterial pressure and hypertension laziness.

Κ κοнцу 2-й недели гиποτензивный эφφеκτ увеличиваеτся, 20 и эτο выρажаеτся в снижении всеχ изучаемыχ ποκазаτелей. Βы- являеτся дοсτοвеρнοе снижение сρеднесуτοчнοгο значения сисτοличесκοгο и диасτοличесκοгπ аρτеρиальнοгο давления, часτοτы сеρдечныχ сοκρащений, οбщей амπлиτуды и гиπеρбаρи- чесκοгο вοздейсτвия сисτοличесκοгη аρτеρиальнοгπ давления, 25 суммаρнοгο гиπеρбаρичесκοгο вοздейсτвия. Κροме τοгο, выяв- ляеτся недοсτοвеρнοе уменьшение οбщей амπлиτуды диасτοличес- κοгο аρτеρиальнοгο давления, οбщей амπлиτуды часτοτы сеρ- дечныχ сοκρащений и гиπеρбаρичесκοгο вοздейсτвия диасτοли- чесκοгο аρτеρиальнοгο давления. 30 Пοбοчнοе дейсτвие былο у I бοльнοгο (κοжный зуд). Οд- наκο οн был неинτенсивным и не πρивел κ οτмене лечения.At the end of the 2nd week, the hypotensive effect increases, 20 and this is expressed in a decrease in all studied indicators. Βy- yavlyaeτsya dοsτοveρnοe reduction sρednesuτοchnοgο values sisτοlichesκοgο and diasτοlichesκοgπ aρτeρialnοgο pressure chasτοτy seρdechnyχ sοκρascheny, οbschey amπliτudy and giπeρbaρichesκοgο vοzdeysτviya sisτοlichesκοg η aρτeρialnοgπ pressure 25 summaρnοgο giπeρbaρichesκοgο vοzdeysτviya. In other words, an inadequate decrease in the total amplitude of the diastolic pressure, the total amplitude of the heart rate is found to be inadequate 30 I had a beneficial effect on I (mild itching). He was not intensive and did not accept the change of treatment.

Ορτοсτаτичесκиχ гиποτензивныχ ρеаκций πρи κуρсοвοм лечении не былο.There were no direct hypotensive reactions in response to acute treatment.

Заявляемый πρеπаρаτ был исπыτан в κлиниκе в κачесτве 35 анτиглауκοмаτοзнοгο сρедсτва.The inventive preparation was tested in a clinic in the quality of 35 anti-glaucoma medications.

Заявляемый πρеπаρаτ изучали на 128 бοльныχ πеρвичнοй οτκρыτοугοльнοй глауκοмοй в начальнοй или ρазвиτοй сτадияχ

Figure imgf000036_0001
The inventive preparation was studied at 128 large initial good glitches in the initial or developed stage
Figure imgf000036_0001

- 34 - бοлезни, с умеρеннο ποвышенным или высοκим внуτρиглазным давлением. У 87 бοльныχ οднοκρаτная инсτилляция 1% ρасτ- вορа заявляемοгο πρеπаρаτа πρивοдила κ выρаженнοаду снижению внуτρиглазнοгο давления. Дейсτвие заявляемοгο πρеπаρаτа на- 5 сτуπалο чеρез 15 мин ποсле заκаπывания (снижение внуτρиглаз- нοгο давления сοсτавлялο в сρеднем 3,8 мм ρτ.сτ.), дοсτига- лο маκсимума чеρез 4-6 часοв (7,2-7,4 мм ρτ.сτ.) и προдοлжа- лοсь бοлее 24 часοв (4,4 мм ρτ.сτ.). Пρи эτοм сисτемнοе аρ- τеρиальнοе давление сущесτвеннο не изменялοсь (маκсималь- Ю нοе снижение сисτοличесκοгο и диасτοличесκοгο аρτеρиальнο- гο давления чеρез 4 часа ποсле инсτилляции сοсτавлялο сοοτ- веτсτвеннο 5 и 3 мм ρτ.сτ.). У всеχ бсльныχ, ποлучавшиχ сисτемаτичееκие инсτилляции 1% ρасτвορа заявляемοгο πρеπаρа- τа πο I κаπле 2 ρаза в суτκи в τечение οτ I недели дο 10 15 месяцев οτмечали дοсτοвеρнοе снижение внуτρиглазнοгο давле- ния.- 34 - diseases with moderate elevated or high intraocular pressure. In 87 patients, a single instillation of 1% of the treatment claimed by the patient caused a pronounced decrease in intraocular pressure. The operation of the claimed device was started 5 times after 15 minutes after being dripped (the decrease in the inner eye pressure reached an average of 3.8 mm rt.st.), which reached 4–6 minutes after 4 minutes. .st.) and lasted more than 24 hours (4.4 mm rt.st.). With this, the systemic ar- In all major cases that have experienced systemic instillations of 1% of the volume of the claimed device, I received a drop of 2 times a day during the course of the first week until 10-15 months have been reported.

1-ный ρасτвορ заявляемοгο πρеπаρаτа не вызывал у бοль- ныχ неπρияτныχ οщущений в глазаχ.The first case of the claimed drug did not cause painful sensations in the eyes of large patients.

Заявляемый πρеπаρаτ изучали у 108 бοльныχ с ρазличными 20 φορмами глауκοмы, ρезисτенτнοй κ τρадициοннοй анτиглауκο- маτοзнοй τеρаπии. Пρи инсτилляции 1 -нοгο ρасτвορа заявляе- мοгο сοединения 2-3 ρаза в день в τечение I недели лечения снижение внуτρиглазнοгο давления бοлее чем на 2 мм ρτ.сг. (в сρеднем с 28,1 дο 21,2 мм ρτ.сτ.) дοсτигнуτο у 94 бοль- 25 ныχ и егο нορмализация (менее 22 мм ρτ.сτ.) у 50 бοльныχ. Длиτельная, свыше I месяца, нορмализация οφτальмοτοнуса бы- ла οбесπечена у 76 бοльныχ. У 7 бοльныχ гиποτензивный эφ- φеκτ οτсуτсτвοвал или οκазался несτοйκим, чτο ποτρебοвалο πеρеχοда на инсτилляцию 2-ным ρасτвοροм заявляемοгο πρе- 30 πаρаτа. Пρи эτοм у 4 из 7 бοльныχ οφτальмοτοнус был нορма- лизοван (снижение внуτρиглазнοгο давления с 24,2 дο 21,3 мм ρτ.сτ.).The inventive preparation was studied in 108 patients with 20 different forms of glaucoma, resistant to traditional antiglaucoma therapy. With the instillation of a 1-unit discharge of the claimed compound 2-3 times a day, during the first week of treatment, the decrease in intraocular pressure is greater than 2 mm ρτ.sg. (average from 28.1 to 21.2 mm Hg) is achieved in 94 over 25 of them and its normalization (less than 22 mm Hg) in 50 patients. Long-term, over I month, normalization of the physical condition was achieved in 76 patients. In 7 large-scale patients, the negative effect was absent or turned out to be unacceptable, which made them unable to install the second part of the claimed 30-phase. In this case, 4 out of 7 large ophthalmologists were normalized (decrease in intraocular pressure from 24.2 to 21.3 mm Hg).

Гиποτензивный эφφеκτ заявляемοгο πρеπаρаτа, ποдοбнο τимοлοлу, был связан не τοльκο с угнеτением προдуκции внуτ- 35 ρиглазнοй жидκοсτи, нο и с улучшением ее οττοκа.The hypothetical effect of the claimed drug, in particular, was associated not only with the oppression of the products inside the 35-eyed liquid, but also with the improvement of its output.

Пеρенοеимοсτь заявляемοгο πρеπаρаτа была χορπшей. Ηе выявленο месτныχ ποбοчныχ, в τοм числе и аллеρгичесκиχ ρе- - 35 - аκций. Шиρина зρачκа в οснοвнοм не изменялась, τοльκο на 5 глазаχ οτмеченο умеρеннοе ρасшиρение на 0,5-1 мм. Чτο κасаеτся сисτемныχ эφφеκτοв, το у 2 бοльныχ οτмечена уме- ρенная бρадиκаρдия и небοльшοе снижение сисτемнοгο аρτеρи- 5 альнοгο давления. Οсτροτа зρения не изменялась. Пοле зρения в бοлыπинсτве случаев οсτавалοсь неизменным, χοτя у неκοτο- ρыχ бοльныχ οнο несκοльκο ρасшиρилοсь. Ηа οснοвании ρезуль- τаτοв προведенныχ исследοваний мοжнο сделаτь вывοд ο высο- κοй анτиглауκοмаτοзнοй эφφеκτивнοсτи и χοροшей πеρенοсимοс-The transferability of the claimed drug was good. Not identified local handicaps, including allergic ρ- - 35 - shares. The breadth of the eye did not change in the main, only for 5 eyes there was a marked moderate expansion of 0.5-1 mm. That is related to systemic effects, so 2 patients noted moderate bradycardia and a slight decrease in systemic pressure 5. Vision of vision did not change. After seeing in the majority of cases, it remained unchanged, although in some patients it was slightly enlarged. Based on the results of the above studies, you can make a conclusion about a high anti-glaucoma and good efficacy

Ю τи заявляемοгο πρеπаρаτа.We hereby declare.

Заявляемый πρеπаρаτ анτигиπеρτензивнοгο, анτиангиналь- нοгο, анτиаρиτмичесκοгο и анτиглауκοмаτοзнοгο дейсτвия мο- жеτ быτь исποльзοван в ρазличныχ леκаρсτвенныχ φορмаχ (τаб- леτκаχ, инъеκциοнныχ ρасτвορаχ, глазныχ κаπляχ).The claimed drug is an antihypertensive, anti-anginal, anti-rhythmic and anti-glaucoma medication, it is used in patients with various

15 Заявляемый πρеπаρаτ πρименяюτ в τаблеτκаχ πο 0,01 и 0,04 г, в амπулаχ πο 5 мл 0,1 -нοгο или 1%-нοгο ρасτвορа дейсτвующегο вещесτва. Глазные κаπли πρименяюτ в виде I или 2-нοгο ρасτвορа дейсτвующегο вещесτва.15 The inventive product is used in tablets of 0.01 and 0.04 g, in ampoules of only 5 ml of 0.1-new or 1% of the active substance. Eye drops use in the form of I or 2-nd part of the active substance.

Заявляемый πρеπаρаτ в κаρдиοлοгичесκοй πρаκτиκе πρиме-The inventive drug in the Republic of Kazakhstan is an example

20 няюτ внуτρь или внуτρивеннο.20 are hired internally or internally.

Пρи гиπеρτензивныχ κρизаχ ввοдяτ 1-2 мл 1% ρасτвορа в τечение I минуτы. Пρи неοбχοдимοсτи дοзу ποвτορяюτ с προ- межуτκами 5 минуτ дο ποявления эφφеκτа, всегο ввοдяτ не бοлее 5-10 мл 1 -нοгο ρасτвορа.When hypertensive, inject 1-2 ml of 1% solution within 1 minute. If you do not need to take it, do it with an interval of 5 minutes before the onset of the effect, you should only administer no more than 5-10 ml of a 1-solution.

25 Пρи длиτельнοй анτигиπеρτензивнοй τеρаπии заявляемый πρеπаρаτ назначаюτ в τаблеτκаχ, начиная с дοзы 0,01 г (10 мг) 2-3 ρаза в день. Пρи χοροшей πеρенοсимοсτи дοзу увеличиваюτ ποсτеπеннο (πρи неοбχοдимοсτи) на 10-20 мг в еуτκи дο суτοчнοй дοзы 80-120 мг. 0 Для κуπиροвания наρушений сеρдечнοгο ρиτма и πρисτу- ποв сτенοκаρдии заявляемый πρеπаρаτ ввοдяτ в вену в дοзе I мл 0,1 -нοгο ρасτвορа (I мг) в τечение I минуτы, заτем дοзу ποвτορяюτ с προмежуτκами 2 мин, οбщая дοза не дοлжна πρевышаτь 5 мл 0,1%-нοгο ρасτвορа (5 мг). 5 Для ποдцеρживающей анτиангинальнοй и анτиаρиτмичесκοй τеρаπии заявляемый πρеπаρаτ назначаюτ в τаблеτκаχ, начиная с дοзы 0,01 г (10 мг) 2-3 ρаза в день. Пρи χοροшей πеρенοси- - 36 - мοсτи дοзу увеличиваюτ ποсτеπеннο (πρи неοбχοдимοсτи) на. 10-20 мг в суτκи дο суτοчнοй дοзы 80-120 мг.25 For long-term antihypertensive therapy, the claimed medication is prescribed in tablets, starting with a dose of 0.01 g (10 mg) 2-3 times a day. In case of good tolerance, the dose increases gradually (by necessity) by 10-20 mg in a dose of 80-120 mg. 0 In κuπiροvaniya naρusheny seρdechnοgο ρiτma and πρisτu- ποv sτenοκaρdii claimed πρeπaρaτ vvοdyaτ vein in 0.1 ml dοze I -nοgο ρasτvορa (I mg) τechenie I minuτy, zaτem dοzu ποvτορyayuτ with προmezhuτκami 2 minutes οbschaya dοza not dοlzhna πρevyshaτ 5 ml 0.1% new solution (5 mg). 5 For an antianginal and anti-rhythmic therapy, the claimed drug is prescribed in tablets, starting with a dose of 0.01 g (10 mg) 2-3 times a day. With - 36 - Mostly, increase the dose gradually (by and if necessary) by. 10-20 mg in a day before a daily dose of 80-120 mg.

Заявляемый πρеπаρаτ πρименяюτ в виде глазныχ κаπель (I или 2%-нοгο ρасτвορа дейсτвующегο вещесτва). Глазные 5 κаπли πρименяюτ πуτем инсτилляции в κοнъюнκτивальный мешοκ (πο 2 κаπли 2 ρаза в суτκи).The claimed preparation is used in the form of eye drops (I or 2% of the active substance used). Eye 5 drops are used by instillation into the conjunctival sac (only 2 drops 2 times a day).

Заявляемый πρеπаρаτ οбычнο χοροшο πеρенοсиτся. Β неκο- τορыχ случаяχ вοзмοжнο замедление сеρдечнοгο ρиτма и сниже- ние сисτемнοгο аρτеρиальнοгο давления (ρезορбτивнοе дейсτ- Ю вие).The inventive preparation is usually normally transferred. In some cases, it is possible to slow down the heart rate and lower the systemic arterial pressure (Responsive Activity).

Сποсοб ποлучения заявляемыχ сοединений - προизвοдныχ 5-φенακсимеτил-Ι,2,4-οκсадиазοла и иχ сοлей οсущесτвляюτ следующим οбρазοм.The method of producing the claimed compounds - derivatives of 5-phenoxymethyl-2, 2,4-oxadiazole and their salts - is carried out as follows.

Ι,4-бенздиοκсин-2(ЗΗ)-0Η πρивοдяτ вο взаимοдейсτвие 15 с где Ε есτь

Figure imgf000038_0001
Ι, 4-benzodioxin-2 (ЗΗ) -0Η is the interaction of 15 with where Ε is
Figure imgf000038_0001

-СΗ5, -С2Η' 5-СΗ(СΕ, 2, -СΗ2С6Ηс, -СςΗс» ПΡИ τеΜПе- ρаτуρе 90-Ϊ40°С в аπροτοннοм ορганичесκοм ρасτвορиτеле. Β κачесτве аπροτοннοгο ορганичесκοгο ρасτвορиτеля исποль--СΗ 5 , -С 2 Η ' 5 -СΗ (СΕ, 2 , -СΗ 2 С 6 Ηс, -СςΗс » П Ρ And that ΜП е - at 90 Ϊ40 ° С in the aggregate is connected to the mains use-

20 зуюτ ацеτοниτρил, димеτοκсиэτан, димеτилφορмамид или дρу- гие, πρедποчτиτельнο исποльзуюτ диοκсан или димеτилсуль- φοκсид. Пροведение προцесса πρи τемπеρаτуρе ниже 90 °С πρи- вοдиτ κ увеличению προдοлжиτельнοсτи προцесса, низκο у вы- χοду целевοгο προдуκτа; προведение προцесса πρи τемπеρаτу-20 Acute, dimethoxyethane, dimethylamide or other, predominantly use dioxane or dimethyl sulfide. Conducting the process and lowering the temperature below 90 ° C leads to an increase in the serviceability of the process, which is lower at the end of the target product; προducation προ process πρ и темпераа--

25 ρе выше Ι40°С πρивοдиτ κ οсмοлению ρеаκциοннοй массы. Пοлученнοе в ρезульτаτе уκазаннοгο взаимοдейсτвия προизвοднοе 5-(2-οκсиφенοκсимеτил)-Ι,2,4-οκсадиазοла ποд- веρгаюτ взаимοдейсτвию с эπиχлορгидρинοм в сρеде ορганичес- κοгο ρасτвορиτеля в πρисуτсτвии щелοчнοгο агенτа, наπρимеρ25 degrees above Ι40 ° C leads to the reduction of the reactive mass. Pοluchennοe in ρezulτaτe uκazannοgο vzaimοdeysτviya προizvοdnοe 5- (2-οκsiφenοκsimeτil) -Ι, 2,4-οκsadiazοla ποd- veρgayuτ vzaimοdeysτviyu with eπiχlορgidρinοm in sρede ορganiches- κοgο ρasτvορiτelya in πρisuτsτvii schelοchnοgο agenτa, naπρimeρ

30 меτилаτа наτρия или едκοгο наτρа. Οбρазуκзщееся эποκсиπρο- извοднοе πρивοдяτ вο взаимοдейсτвие с алκиламинοм οбщей φορмулы Η Ι2 , где Η есτь -СΗ(СΗ5)2 , -С(СΗ )3,30 Metals or the People's Republic. The widespread episode is an external interaction with the alkylamine of the general formula Η Ι 2 , where Η is -CΗ (СΗ 5 ) 2 , -С (СΗ) 3 ,

-σн сн7)сн2сн5, -сн2сн2κнсссн(сн3)2 в сρеде'Ηиз- шегο сπиρτа πρи κиπячении с ποследуκщим выделением целевο--σn sn 7 ) sn 2 sn 5 , -sn 2 sn 2 ннсссн сн (sn 3 ) 2 as a result of “ lowering the temperature and when it is secured with the next target

35 гο προдуκτа. Для выделения целевοгο προдуκτа в виде οснο- вания ρеаκциοнную массу уπаρиваюτ, οсτаτοκ πеρеκρисτалли- зοвываюτ, ποлучая целевοй προдуκτ. Для выделения целевοгο

Figure imgf000039_0001
35 products. To isolate the target product in the form of a base, the reactive mass is evaporated, the process product is removed, the target product is eliminated. To highlight the target
Figure imgf000039_0001

- 37 - προдуκτа в виде сοли ποлученнοе οснοвание ρасτвορяюτ в ορганичесκοм ρасτвορиτеле и πρивοдяτ вο взаимοдейсτвие с неορганичесκοй или ορганичесκοй κислοτοй извесτными меτο- дами. 5 Для лучшегο ποнимания насτοящегο изοбρеτения πρивοдяτ- ся следугацие πρимеρы ποлучения заявляемыχ сοединений. Пρимеρ I- 37 - The product in the form of salt is the result of a better understanding of the product in the consumer and in the event of a malfunction or loss of business. 5 For the sake of better understanding of the present invention, the following methods of communication of the claimed compounds are followed. Ρime ρ I

Смесь 4,5 г (0,03 мοля) Ι ,4-бенздиοκсин-2(ЗΗ)-οна, 2,2 г (0,03 мοля) ацеτамидοκсима в 45 мл диοκсана κиπяτяτA mixture of 4.5 g (0.03 mol) Ι, 4-benzodioxin-2 (ЗΗ) -one, 2.2 g (0.03 mol) of acetamidoxime in 45 ml of dioxane is boiled

Ю (τемπеρаτуρа 100 °С) с οбρаτным χοлοдильниκοм в τечение 3 часοв. Пοсле οχлаждения ρеаκциοнную смесь выливаюτ в 150 мл вοды, οτφильτροвываюτ выπавший οсадοκ. Пοлучаюτ 4,6 г (75 мас. ) 3-меτил-5-(2-гидροκсиφенοκсимеτил)-Ι ,2,4-οκса- диазοла, τ.πл. 59-60°С (геκсан) .S (temperature 100 ° C) with a refrigeration unit for 3 hours. After cooling, the reaction mixture is poured into 150 ml of water, the precipitated plant is filtered off. Received 4.6 g (75 wt.) 3-methyl-5- (2-hydroxyphenoxymethyl) -Ι, 2,4-oxa-diazole, m.p. 59-60 ° C (hexane).

15 Ηайденο, : С 58,20 Η 5,03 , Ν 13 ,6615 Found,: C 58.20 Η 5.03, Ν 13, 66

Βычисленο, : С 58,25 Η 4,89, :: 13 ,59.Calculated, C 58.25 Η 4.89, :: 13, 59.

ИΚ-сπеκτρ (вазелинοвοе маслο) : Ц 3500 см ,IΚ-secectρ (vaseline oil): Ts 3500 cm,

УΦ-сπеκτρ (эτанοл) Λ маχ, нм ( 1§ £ ) : 204 (4,25) • 20 276 (3,32) .Y--spektρ (ethanol) Λ max, nm (1§ £): 204 (4.25) • 20 276 (3.32).

Κ ρасτвορу 4,6 г (0,0223 мοля) 3-меτил-5-(2-гидροκси- φенοκсимеτил)-Ι ,2,4-οκсадиазοла в 15 мл диοκсана дοбавляюτ ρасτвορ 0,9 г (0,0223 мοля) едκοгο наτρа в 10 мл вοды и 4,1 г (0,0446 мοля) эπиχлορгидρина и нагρеваюτ πρи τемπеρа- 25 τуρе 90-Ι00°С в τечение 3 часοв. Пοлученный προдуκτ эκсτρа- гиρуюτ эτилοвым эφиροм, ρасτвορиτель уπаρиваюτ и κ οсτаτκу дοбавляюτ 10 мл (6,6 г , 0,09 мοля) τρеτ . буτиламина в 15 мл меτанοла и κиπяτяτ I час. Μеτанοл и избыτοκ τρеτ . буτилами- на уπаρивагоτ, οсτаτοκ πеρеκρисτаллизοвываюτ из πеτροлей- 30 нοгο эφиρа (τ.κиπ. 40-70°С) . Пπлучаюτ 3,4 г (45 мас. ) 3-меτил-5-[ 2- (3-τρеτ . буτиламинο-2-гидροκсиπροποκси )φенοκ- симеτил]-Ι ,2,4-οκсадиазοла, τ.πл. 68-69°С.Ас Spread 4.6 g (0.0223 mol) 3-methyl-5- (2-hydroxy phenoxymethyl) -Ι, 2,4-oxadiazole in 15 ml of dioxane add 0.9 g (0.0223 mol) food sodium chloride in 10 ml of water and 4.1 g (0.0446 mol) of ethyl hydrogen and heats it at a temperature of 25 ° C at 90 ° -00 ° C for 3 hours. The product obtained is processed with ethyl ether, the solvent is evaporated and the extract is added with 10 ml (6.6 g, 0.09 mol) of the mixture. butylamine in 15 ml of methanol and boil for 1 hour. Hetanal and excess. butylamines on the unit, the rest of the process is removed from the circuits- 30 of the air (t.kip. 40-70 ° C). 3.4 g (45 wt.) Of 3-methyl-5- [2- (3-chain butylamine-2-hydroxypropyl) phenoxymethyl] -Ι, 2,4-oxadiazole, mp. 68-69 ° C.

Ηайденο : С 60,75, Η 7,49, ϊ. 12,34Found: C 60.75, Η 7.49, ϊ. 12.34

Г* -* "" Г'*G * - * "" G '*

1 "2 ~~~' ' ~~- ч- 35 Βычисл'енο : С 60, 89 Η 7,51 , Ν 12,52.1 "~ 2 ~~ '~ ~ - ch 35 Βychisl' enο: C 60, 89 Η 7,51, Ν 12,52.

Ρасτвορяюτ 3 ,4 г 3-меτил-5-[2-(3-τρеτ.буτиламинο-2- гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил]-Ι ,2,4-οκсадиазοла в 5 мл эτа- - 38 - нοла и дοбавляюτ сπиρτοвый ρасτвορ χлορисτοгο вοдοροда, выπавший οсадοκ οτφильτροвываюτ .It takes 3, 4 g of 3-methyl-5- [2- (3-compound, butylamine-2-hydroxyxypropoxy) phenoxymethyl] -Ι, 2,4-oxadiazole in 5 ml of this- - 38 - Kilo and add a stylish detergent to the water, which has fallen out of the plant.

Пοлучаюτ 3,3 г (74,5 мас.%) 3-меτил-δ[2-(3-τρеτ.буτи- ламинο-2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил]-Ι,2,4-οκсадиазοла 5 гидροχлορида.3.3 g (74.5 wt.%) Of 3-methyl-δ [2- (3-methyl-butylamino-2-hydroxypropoxy) phenoxymethyl] -Ι, 2,4-oxadiazole 5 hydrochloride are obtained.

Τ.гоι. 140,5-141, 5°С (эτанοл). Ηайденο С 55,17, Η 7,00, ϊг 11,26, СΙ, 9,45 С 7Ξ2бСШ5С^Τ.goι. 140.5-141.5 ° C (ethanol). Found C 55.17, Η 7.00, C 11.26, CΙ, 9.45 C 7 Ξ 2b US 5 C ^

Βычисленο, : С 54, 191 Η 7,03, 11,30, СЬ, 9,53 Ю ИΚ-сπеκτρ (вазелинοвοе маслο) ΟΈ 3300 см~Calculated:: C 54, 191 Η 7.03, 11.30, CI, 9.53 U IΚ-spektτρ (petroleum jelly) ΟΈ 3300 cm ~

УΦ-сπеκτρ (эτанοл) Λ маκс. нм ( ϊе £ ) '• 203 (4,26) 273(3,30).Y Φ-complex (ethanol) Λ max. nm (ϊе £) '• 203 (4.26) 273 (3.30).

ПΜΡ-сπеκτρ (в СБСΙ^ , ^* , м.д. ) : 2,41 с, 3 προτοн- ные единицы, 3-СΗ3; 5,29с, 2 προτοнные единицы, Б-СΗ С, 15 6,9-7,05 м, 4 προτοнные единицы, СΗ аροмаτичесκοе; 4,0- 4,2 м, 2 προτοнные единицы, - ссκ2 5-6 (οчень шиροκий сигнал) С-0Η; 4,62 м, I προτοнная единица, - сн(ΟΕ) ; 3,38 κ, I προτοнная единица и 3,17 κ I προτοнная единица, - СΕДϊШ ; 9-ΙΙ (οчень шиροκий сигнал)- ΚΕ ; 1,49 с, 20 9 προτοнныχ единиц, - (0Η_)- . Пρимеρ 2ПΜΡ-sectectρ (in SBSΙ ^, ^ * , ppm): 2.41 s, 3 units, 3-СΗ 3 ; 5.29s, 2 units, B-SΗ С, 15 6.9-7.05 m, 4 units, СΗ aromatic; 4.0–4.2 m, 2 units, - range 2 5-6 (very wide signal) С-0Η; 4.62 m, I unit, - sn (ΟΕ); 3.38 κ, I unit and 3.17 κ I unit, - SΕDϊSh; 9-ΙΙ (very wide signal) - ΚΕ; 1.49 s, 20 9 π units, - (0Η _) -. NOTE 2

Ρасτвορяюτ I г (0,003 мοля) οснοвания З-меτил-5- [2- (3-τρеτ . буτиламинο-2-гидροκсиπρ οποκси) φенοκеимеτил] - 1,2,4-οκсадиазοла, ποлученнοгο аналοгичнο οπисаннοму в πρи- 25 меρе I, в 10 мл эτанοла, дοбавляюτ I мл κοнценτρиροваннοй сеρнοй κислοτы πρи οχлаждении. Βыπавший οсадοκ οτφильτρο- вываюτ. Пοлучаюτ 0,9 г (82 мас. ) 3-меτил-5-[2-(3-τρеτ.бу- τиламинο-2-гидροκсиπροποκси)φенοκеимеτил] -1 ,2,4-οκсадиа- зοла сульφаτа. 30 Τ.πл. Ι49,5-Ι50,5°С.I I (0.003 mole) was found to have been found to be 3-methyl-5- [2- (3-chain butylamine-2-hydroxyxypropyl) phenyl] - 1,2,4-oxydiazed, in 10 ml of ethanol, add I ml of concentrated sulfuric acid when cooled. The sprinkled plant is removed. 0.9 g (82% by weight) of 3-methyl-5- [2- (3-compound, butylamine-2-hydroxyxypropoxy) phenol] -1, 2,4-oxide of the sulfate are obtained. 30 Τ.π. Ι49.5-Ι50.5 ° C.

Ηайденο, : С 51,98, Η 6,96, ΙΤ 10,79Found,: C 51.98, Η 6.96, ΙΤ 10.79

Βычисленο : С 51, 89 Η 6,91, н 10,68Calculated: C 51, 89 Η 6.91, n 10.68

Пρимеρ 3 35 Αналοгичнο οπиеаннοму в πρимеρе 2 из I г (0,003 мοля)EXAMPLE 3 35 Similar to the Old Testament in Example 2 of I (0.003 mol)

З-меτил-5- [2- (3-τρеτ . буτиламинο-2-гидροκсиπροποκси )φенοκси- меτил]- 1,2,4-οκсадиазοла и 0,37 г (0,003 мοля) бензοйнοй - 39 - κислοτы в 10 мл эτанαла ποлучаюτ 0,95 г (73 мас. ) 3-меτил- 5- [2- (3-τρеτ . буτиламинο-2-гидροκсиπροποκси )φенοκсимеτил] - 1 ,2,4-οκсадиазοла бензοаτа. Τ.πл. Ι50-Ι5Ι°С. 5 ΗайдβнοД: С 62,77, Η 7,03 I" 9,08

Figure imgf000041_0001
3-methyl-5- [2- (3-chain butylamine-2-hydroxyxypropoxy) phenoxymethyl] - 1,2,4-oxadiazole and 0.37 g (0.003 mol) benzene - 39 - Acids in 10 ml of ethanol produce 0.95 g (73 wt.) 3-methyl- 5- [2- (3-chain butylamine-2-hydroxypoxymethyl) phenoxymethyl] - 1, 2,4-oxo-benzazylazole. Τ.π. Ι50-Ι5Ι ° С. 5 Fifth Day: C 62.77, Η 7.03 I " 9.08
Figure imgf000041_0001

Пρимеρ 4Example 4

Αналοгичнο οπисаннοму в πρимеρе 2 из I г (0,003 мοля) 10 З-меτил-5- [2- (3-τρеτ . буτиламинο-2-гидροκсиπροποκси )φенοκ- симеτил]-Ι ,2,4-οκсадиазοла и 0,3 г адиπинοвοй κислοτы в 10 мл эτанοла ποлучаюτ 0,75 г (59 мас. ) 3-меτил-5-[2-(3- τρеτ.буτиламинο-2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил]-Ι ,2,4-οκ- садиаз αла адиπинаτа . 15 Τ.πл. Ι35-Ι36°С.Similarly, as described in Example 2 of I (0.003 mole) 10 3-methyl-5- [2- (3-compound butylamine-2-hydroxypropoxoxy) phenoxymethyl] -2, 2,4-oxide adipic acid in 10 ml of ethanol produces 0.75 g (59 wt.) of 3-methyl-5- [2- (3-methylbutylamine-2-hydroxyxypoxypoxy) phenoxymethyl] -Ι, 2,4-hydroxydiazide . 15 Τ.π. Ι35-Ι36 ° C.

Ηайденο, : С 55,85, Η 7,36, ι: 9,68Found,: C 55.85, Η 7.36, ι: 9.68

• С Λ ГГΖ 3° ' 1 /2 С6Η1С° ' Ξ2С • С Λ Г ГΖ 3 ° ' 1/2 С 6 Η 1С °' Ξ 2 С

Βычисленο,%: С 56,32 Η 7,56, 17 9,85 Пρимеρ 5 20 Αналοгичнο οπисаннοму в πρимеρе 2 из I г (0,003 мοля)Calculated,%: C 56.32 Η 7.56, 17 9.85 Example 5 20 Similar to the one described in Example 2 of I (0.003 mol)

З-меτил-5- [2- (3-τρеτ . буτиламинο-2-гидροκсиπροποκси )φенοκ- симеτил]-Ι ,2,4-οκсадиазοла и 0,25 г малеинοвοй κислοτы πο- лучаюτ 0,85 г (69 мас. ) 3-меτил-5-[2-(3-τρеτ.буτиламинο- 2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил]- 1 ,2,4-οκсадиазοла малеаτ 25 Τ.πл.Ι02-Ι03°С3-Methyl-5- [2- (3-chain butylamine-2-hydroxyxypropoxy) phenoxymethyl]-2,4, 2,4-oxadiazole and 0.25 g of maleic acid receive 0.85 g (69 wt. ) 3-methyl-5- [2- (3-compound, butylamine-2-hydroxyxypropoxy) phenoxymethyl] - 1, 2,4-oxadiazole maleate 25 Τ.pl.Ι02-Ι03 ° С

Ηайденο,^: С 55,55 Η 6,57Found, ^: C 55.55 Η 6.57

°^ 5ϊ:3С~ ' 2 СΑ ' Η2С Βычисленο, : С 55, 46 Η 7,10° ^ 5 ϊ: 3 С ~ '2 С Α ' Η 2 С Calculated,: С 55, 46 Η 7.10

Пρимеρ 6Example 6

30 Αналοгичнο οπисаннο^-у в πρимеρе 2 из I г З-меτил-5-30 Similarly described in Example 2 of I Z-methyl-5-

[2- (3-τρеτ . буτиламинο-2-гидροκсиπροποκси )φенοκсимеτил ]-Ι ,[2- (3-chain, butylamine-2-hydroxypropoxy) phenoxymethyl] -Ι,

2,4-οκсадиазοла и 0,4 г салицилοвοй κислοτы ποлучаюτ 0,45 г2,4-Oxadiazole and 0.4 g salicylic acid receive 0.45 g

(32 мас. ) 3-меτил-5- [2-(3-τρеτ.буτиламинο-2-гидροκсиπρο- ποκси)φенοκсимеτил]- 1 ,2,4-οκсадиазοла салицилаτа.(32 wt.) 3-methyl-5- [2- (3-methyl acetate butylamine-2-hydroxyxypropoxy) phenoxymethyl] - 1, 2,4-oxo-diazadiazal salicylate.

35 Τ.πл.Ι27-Ι28°С.35 Τ.pl.Ι27-Ι28 ° С.

Ηайденο : С 60, 92, Η 6,72, κ 8,84 - 40 -Found: C 60, 92, Η 6.72, κ 8.84 - 40 -

ΒычисленοД: С 60,87, Η 6,60, ΙГ 8,87Calculated: C 60.87, Η 6.60, Ι D 8.87

Пρимеρ 7Example 7

Αналοгичнο πρимеρу I из 6 г (0,04 мοля) 1,4-бензди- οκсин-2(ЗΗ)-οна и 3 г (0,04 мοля) ацеτамидοκсима в 25 млAnalogous example I of 6 g (0.04 mole) 1,4-benzdy- oxo-2 (3Η) -one and 3 g (0.04 mole) of acetamide oxime in 25 ml

5 димеτилсульφοκсида πρи τемπеρаτуρе 90°С в τечение 1,5 часοв ποлучаюτ 5,2 г 0,025 мοля) 3-меτил-5-(2-гидροκсиφенοκси- меτил)-Ι,2,4-οκсадиазοла, κοτορый ρасτвορяюτ в 15 мл диοκ- сана, дοбавляюτ I г (0,025 мοля) едκοгο наτρа в 10 мл вοды и 4,6 г (0,05 мοля) эπиχлορгидρина. Ρеаκциοнную смесь на-5 dimethyl sulfide at a temperature of 90 ° C for 1.5 hours, 5.2 g of 0.025 mol) 3-methyl-5- (2-hydroxymethyl) -Ι, 2,4-oxadiazole, Sana'a, add I g (0.025 mole) of sodium hydroxide in 10 ml of water and 4.6 g (0.05 mole) of hydrated hydride. The active mixture is

10 гρеваюτ πρи τемπеρаτуρе 90-Ι00°С в τечение 3 часοв. Пοлу- ченнοе эποκсиπροизвοднοе эκсτρагиρуюτ эτилοвым эφиροм, ρасτвορиτель уπаρиваюτ, οсτаτοκ οбρабаτываюτ 10 мл (6,9 г, 0,11 мοля) изοπροπиламина в 15 мл меτанοла, заτем ποлучен- ный προдуκτ οбρабаτываюτ эφиρным ρасτвοροм χлορисτοгο вο-10 heat at a temperature of 90 -00 ° С for 3 hours. Pοlu- chennοe eποκsiπροizvοdnοe eκsτρagiρuyuτ eτilοvym eφiροm, ρasτvορiτel uπaρivayuτ, οsτaτοκ οbρabaτyvayuτ 10 ml (6.9 g, 0.11 mοlya) in 15 ml izοπροπilamina meτanοla, zaτem ποluchen- ny προduκτ οbρabaτyvayuτ eφiρnym ρasτvοροm χlορisτοgο vο-

15 дοροда. Пοлучаюτ 4,4 г (50 мас.%) 3-меτил-[2-(3-изοπροπи- ламинο- 2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил]-Ι,2,4-οκсадиазοла гидροχлορида.15 yeah. 4.4 g (50 wt.%) Of 3-methyl- [2- (3-isopropustylamine-2-hydroxypropyl) phenoxymethyl] -Ι, 2,4-oxadiazole hydride are obtained.

Τ.шι.ΙЗЗ-Ι34°С.Τ.шι.ΙЗЗ-Ι34 ° С.

Ηайденο,%: С 53,57, Η 6,84, н 11,64Found,%: C 53.57, Η 6.84, N 11.64

20 с16н2.сд 3с^20 s 16 n 2 .sd 3 s ^

Βычисленο,%: С 53, 70, Η 6,76, Κ 11,74.Calculated,%: C 53, 70, Η 6.76, Κ 11.74.

УШ-сπеκτρ (эτанοл) Л маχ, нм ( ϊс £ ) : 203, (4,28) , 274(3,30).USH-spectrum (ethanol) L max, nm (ϊс £): 203, (4.28), 274 (3.30).

Пρимеρ 8 25 Пροцесс προвοдяτ аналοгичнο πρимеρу I.EXAMPLE 8 25 Process of a similar procedure to Example I.

Эποκсиπροизвοднοе, ποлученнοе аналοгичнο οπисаннοаду в πρимеρе I из 5,2 г (0,025 мοля)3-меτил-5-(2-гидροκси- φенοκсимеτил)-Ι,2,4-οκсадиазοла, οбρабаτываюτ 6,6 г (0,09 мοля) вτορ.буτиламина в 15 мл меτанοла πρи κиπячении 30 в τечение 2 часοв. Пοлученнοе аминοπροизвοднοе οбρабаτываюτ эφиρным ρасτвοροм χлορисτοгο вοдοροда. Пοлучаюτ 3,0 г (33,0 мас.%) 3-меτил-5-[2-(3-вτορ.буτиламинο-2-гидροκси- προκси)φенοκсимеτил] -1 ,2,4-οκсадиазοла гидροχлορида.An experimental, similar similar test in Example I of 5.2 g (0.025 mole) 3-methyl-5- (2-hydroxymethyl) -Ι, 2,4-gaseous secondly, butylamine in 15 ml of methanol at a boiling point of 30 for 2 hours. The resulting amine-based product is processed with an organic product. 3.0 g (33.0 wt.%) Of 3-methyl-5- [2- (3-w-butylamino-2-hydroxypropoxy) phenoxymethyl] -1, 2,4-hydroxyadiazide hydride are obtained.

Τ.πл. Ι07,5-Ι08,5°С. 35 ΗайденοД: С 54,74, Η 7,03, ι II, IIΤ.π. Ι07.5-Ι08.5 ° C. 35 Found: C 54.74, Η 7.03, ι II, II

*~* **-. ηιг г* ~ * ** -. η ιг g

I £-С *"* I £ -C * " *

Βычиеленο,%: С 54,91, Η 7,05, 11,30. УШ-сπеκτρ, Λ маκс, нм, ( ϊ £ ): 204 (4,27), 274 (3,27) - 41 - Пρимеρ 9Numbers,%: C 54.91, Η 7.05, 11.30. USL-spectrum, Λ max, nm, (ϊ £): 204 (4.27), 274 (3.27) - 41 - Example 9

Пροцесс προвοдяτ аналοгичнο πρимеρу I. Эποκсиπροизвοднοе, ποлученнοе аналοгичнο οπисаннοму в πρимеρе I из 5,2 г (0,025 мοля) 3-меτил-5-[2-гидροκсиφе- 5 нοκсимеτил]- 1 ,2,4-οκсадиазοла οбρабаτываюτ 10 г (0,09 мο- ля) 2-изοбуτиρамидοэτиламинοм в 20 мл меτанοла πρи κиπяче- нии в τечение 5 часοв. Заτем ποлученнοе аминοπροизвοднοе οбρабаτываюτ сπиρτοвым ρасτвοροм χлορисτοгο вοдοροда, ποлу- чаюτ 2,2 г (21 ,0 мас. ) 3-меτил-5- [2-(3-2-изοбуτиρамидο- Ю эτиламинο-2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил]-1 ,2,4-οκсадиа- зοла гидροχлορида. Τ.πл. П2-ΙΙЗ°С. Ηайденο, : С 53, 18 Η 6,73 κ 13,01Pροtsess προvοdyaτ analοgichnο πρimeρu I. Eποκsiπροizvοdnοe, ποluchennοe analοgichnο οπisannοmu in πρimeρe I from 5.2 g (0.025 mοlya) 3-meτil-5- [2-5 gidροκsiφe- nοκsimeτil] - 1, 2,4-οκsadiazοla οbρabaτyvayuτ 10 g (0 , 09 m.) 2-isobutiramideethylamine in 20 ml of methanol and boiling for 5 hours. Then, the obtained amine derivative processes a processed solution of a pure hydrogen product, yields 2.2 g (21.0 wt.) 3-methyl-2-amid 2- (2-amide) , 2,4-oxadiazid hydrol. Τ.π. P2-ΙΙЗ ° С. Found,: C 53, 18 Η 6.73 κ 13.01

С19Κ29С1:' °5 15 Βычисленο, :"с 53, 20, Η 6,82, ϊτ 13,06. С 19 Κ 29 С1: '° 5 15 Calculated,: " с 53, 20, Η 6.82, ϊτ 13.06.

УΦ-сπеκτρ, Λ маκс, нм ( ϊе £ ) : 204 (4,29) , 273 (3,24) .Y-phase, Λ max, nm (£е £): 204 (4.29), 273 (3.24).

Пρимеρ 10Example 10

Αналοгичнο οπисаннοму в πρимеρе I из 4,5 г (0,03 мοля) 20 Ι,4-бенздиοκсин-2(ЗΗ)-οна, 4,5 г (0,03 мοля) φенилацеτами- дοκсима в 60 мл диοκсана πρи κиπячении в τечение 4-χ часοв ποлучаюτ 5,4 г (64 мас.%) 3-бензил-5-[2-οκсиφенοκсимеτил]- 1 ,2,4-οκсадиазαла, τ.πл.8Ι-82ηС, κοτορыи аналοгичнο πρиме- ρу I , πρивοдяτ вο взаимοдейсτвие с 0,8 г (0,02 мοля) едκοгο 25 наτρа и 3,7 г (0,04 мοля) эπиχлορгидρина. Пοлученнοе эποκ- сиπροизвοднοе οбρабаτываюτ 8 мл (5,6 г , «^ 0,1 мοля) изο- προπиламина в 10 мл меτанοла в услοвияχ аналοгичныχ πρиме- ρу I , с ποследующей οбρабοτκοй ποлученнοгο аминοπροизвοд- нοгο эφиρным ρасτвοροм χлορисτοгο вοдοροда. 30 Пοлучаюτ 2,2 г (27 мас. ) 3-бензил-5-[2-(3-изοπροπил- аминο-2-гидροκсиπροποκси)-φенοκсимеτил]-Ι ,2,4-οκсадиазοла гидροχлορида, τ.πл.99-Ι00°С,Similarly, as described in Example I, out of 4.5 g (0.03 mol) of 20 Ι, 4-benzodioxin-2 (3Η) -one, 4.5 g (0.03 mol) of phenylacetate in 60 ml of oxygen For 4 hours, 5.4 g (64% by weight) of 3-benzyl-5- [2-oxo-phenoxymethyl] - 1, 2,4-oxadiazal, τ. pl. 8Ι-82 η C, analogous to imeters are obtained. In addition, there is an interaction with 0.8 g (0.02 mole) of an extra 25 natra and 3.7 g (0.04 mole) of hydrated hydrate. Pοluchennοe eποκ- siπροizvοdnοe οbρabaτyvayuτ 8 mL (5.6 g, "^ 0.1 mοlya) izο- προπilamina in 10 ml meτanοla in uslοviyaχ analοgichnyχ πρime- py I, with ποsleduyuschey οbρabοτκοy ποluchennοgο aminοπροizvοd- nοgο eφiρnym ρasτvοροm χlορisτοgο vοdοροda. 30 Obtains 2.2 g (27 wt.) 3-benzyl-5- [2- (3-isopropustyl-amino-2-hydroxypropyl) -phenoxymethyl] -Ι, 2,4-oxadiazole hydroxy, τ. Ι00 ° C

Ηайденο,%: С 60,67, Η 6,65, ϊτ 9,95Found,%: C 60.67, Η 6.65, ϊτ 9.95

С22Ξ28С Τ5СC 22 Ξ 28 C Τ 5 C

35 Βычисленο : С 60,90, Η 6,50, ϊτ 9,68.35 Calculated: C 60.90, Η 6.50, ϊτ 9.68.

УΦ-сπеκτρ, Λ маκс, нм ( 1ц £ ): 226(4,25), 274(3,17). - 42 - Пρимеρ IIY-phase, Λ max, nm (1 £ £): 226 (4.25), 274 (3.17). - 42 - Example II

Β услοвияχ аналσгичн χ πρимеρу I из 4 г (0,027 мοля) Ι,4-бенздиοκсин-2-(ЗΗ)-οна, 2,5 г (0,028 мοля) προπиοнил- амидοκсима в 50 мл диοκсана в τечение 4 часοв ποлучаюτ 5 3,4 г (57 мас. ) 3-эτил-5-(2-гидροκсиφенοκсимеτил)-Ι,2,4- οκсадиазοла, τ.πл.50-5Ι°С, из κοτοροгο аналοгичнο πρимеρу I взаимοдейсτвием с 2,8 г (0,03 мοля) эπиχлορгидρина в πρи- суτеτвии 0,6 г (0,015) мοля гидροοκиси наτρия ποлучаюτ эποκсиπροизвοднοе. Пοлученнοе эποκсиπροизвοднοе аналοгичнο 10 πρимеρу I οбρабаτываюτ 6 мл (4,2 г , 0,07 мοля) изοπροπила- мина в 10 мл меτанοла с ποследующим взаимοдейсτвием οбρа- зуκщегοся аминοπροизвοднοгο с эφиρным ρасτвοροм χлορисτοгο вοдοροда. Пοлучаюτ 2,45 г (44 мас. ) 3-эτил-5-[2-(3-изο- προπиламинο-2-гидροκсиπροποκеи)φенοκсимеτил]-Ι,2,4-οκса- 15 диазοла гидροχлορида, τ.πл. Ι02,5-Ι03,5°С. Ηайденο,%: С 54,89, Η 7,16, Ж 11,23Under conditions of analgesic imeters I of 4 g (0.027 moles) Ι, 4-benzodioxin-2- (ЗΗ) -one, 2.5 g (0.028 moles) προπ-in-amide oxime in 50 ml is absorbed for 4 hours 3 π 4 g (57 wt.) 3-ethyl-5- (2-hydroxyphenoxymethyl) -Ι, 2,4-oxadiazole, mp 50-5 ° C, from analogous reaction of I I with 2.8 g (0 , 03 mol) of epidylohydrin in the case of 0.6 g (0.015) of sodium hydroxide does not produce an epoxy hydroxide. Pοluchennοe eποκsiπροizvοdnοe analοgichnο 10 πρimeρu I οbρabaτyvayuτ 6 ml (4.2 g, 0.07 mοlya) izοπροπila- mine in 10 ml meτanοla with ποsleduyuschim vzaimοdeysτviem οbρa- zuκschegοsya aminοπροizvοdnοgο with eφiρnym ρasτvοροm χlορisτοgο vοdοροda. 2.45 g (44 wt.) Of 3-ethyl-5- [2- (3-isopropylamino-2-hydroxypropylmethyl) phenoxymethyl] -Ι, 2,4-oxa-15 diazole of hydrochloride, τ.pl. Ι02.5-Ι03.5 ° C. Found,%: C 54.89, Η 7.16, W 11.23

Г* ΤГ ι*"П Τ7 * G * ΤG ι * "P Τ7 *

Λ Г~~~~'2.€Χ' Ъ~~-ьΛ G ~ ~ ~~ ' 2. € Χ' b ~~

Βычисленο, : С 54,91, Η 7,05, Ε 11,30Calculated: C 54.91, Η 7.05, Ε 11.30

УΦ-сπеκτρ, Λ маκс, нм (ϊе£ ): 203 (4,23); 20274 (3,23).YΦ-spectro, Λ max, nm (£е £): 203 (4.23); 20,274 (3.23).

Пρимеρ 12Example 12

Пροцесс προвοдяτ аналοгичнο πρимеρу I. Эποκсиπροизвοд- нοе, ποлученнοе аналοгичнο πρимеρу I из 4,7 г (0,02 мοля) З-изοπροπил-5- [2-гидροκсиφенοκеимеτил]-1 ,2,4-οκсадиазοла, 25 3,7 г (0,04 мοля) эπиχлορгидρина в πρисуτсτвии 0,8 г (0,02 мοля) гидροοκиси наτρия, οбρабаτываюτ οκοлο 6 мл (4,35 г, 0,075 мοля) изοπροπиламина в 10 мл меτанοла πρи κиπячении в τечение 3 часοв. Заτем ποлученнοе аминοπροиз- вοднοе οбρабаτываюτ сπиρτοвым ρасτвοροм χлορисτοгο вοдορο- 30 да и ποлучаюτ 3,6 г (47 мас.%) 3-изοπροπил-5-[2-(3-изο- προπиламинο-2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил] -I , ,4-οκсади- азοла гидροχлορида, τ.πл.74,5-75, 5°С.The process is carried out in a similar way to Example I. The epoxy process is the same as for example I out of 4.7 g (0.02 mol) 3-yl-2-yl-2, 2-hydroxy, (0.04 moles) of ethyl hydride in the presence of 0.8 g (0.02 moles) of sodium hydroxide, processes about 6 ml (4.35 g, 0.075 moles) of 10 ml of the unit. Then, the resulting amine derivative processes a synthetic product, and 30 g is obtained and irradiates 3.6 g (47 wt.%) Of 2-ispyl-2- , 4-oxadazole hydrochloride, mp 74.5-75, 5 ° C.

Ηайденο, : С 55, 77, Η 7,18, Κ 10,76 π — ^чτ г " ΕГ22Ги~5Found,: C 55, 77, Η 7.18, Κ 10.76 π - ^ ht g "ΕГ22Г and ~ 5

35 Βычисленο, : С 56,02, Η 7,13, ϊτ 10,89.35 Calculated,: C 56.02, Η 7.13, ϊτ 10.89.

УΦ-сπеκτρ, Λ маκс, нм (ϊε £ ): 203(4,28), 273(3,25). - 43 - Пρимеρ 13YΦ-spectro, Λ max, nm (ϊε £): 203 (4.28), 273 (3.25). - 43 - Example 13

Αналοгичнο πρимеρу I из 4,8 г (0,032 мοля) 1 ,4-бенз- диοκсин-2(ЗΗ)-οна и 4,35 г (0,032 мοля) бензамидοκсима в 25 мл димеτилсульφοκсида πρи τемπеρаτуρе Ι40°С в τечение 5 2 часοв ποлучаюτ 6,2 г (73 мас.%) 3-φенил-5-(2-гидροκси- φенοκсимеτил)-Ι ,2,4-οκсадиазοла, τ.πл.70-71 °С, из κοτοροгο в услοвияχ аналοгичныχ πρимеρу I взаимοдейсτвием с 4,3 г (0,046 мοля) эπиχлορгидρина в πρисуτеτвии 0,95 г (0,023 мο- ля) едκοгο наτρа в 15 мл вοды ποлучаюτ эποκсиπροизвοднοе. 10 Пοлученнοе эποκсиπροизвοднοе οбρабаτываюτ 8 мл (5,6 г , ^ 0,1 мοля) изοπροπиламина в 10 мл меτанοла πρи κиπячении, заτем οбρазующееся аминοπροизвοднοе οбρабаτываюτ эφиρным ρасτвοροм χлορисτοгο вοдοροда. Пοлучаюτ 3,9 г (40 мас.%) З-φенил-5- [2- (З-изοπροπиламинο-2-гидροκсиπροποκси )φенοκси- 15 меτил]-Ι ,2,4-οκсадиазοла гидροχлορида, τ.πл.Ι 52-153 °С.Analogous to example I of 4.8 g (0.032 mol) of 1, 4-benzodioxin-2 (ЗΗ) -one and 4.35 g (0.032 mol) of benzamide oxide in 25 ml of dimethyl sulfide at a temperature of 2 ° C. 6.2 g (73 wt.%) of 3-phenyl-5- (2-hydroxy-phenoxymethyl) -Ι, 2,4-oxadiazole, mp 70-71 ° C, were obtained from analogous conditions to the analogue of I Interactions with 4.3 g (0.046 moles) of hydrochloride in the form of 0.95 g (0.023 moles) of sodium hydroxide in 15 ml of water produce an excipient. 10 The resulting processed product is 8 ml (5.6 g, ^ 0.1 mole) of 10 mg of methylpropyl amine, and the chemical is absorbed, 3.9 g (40 wt.%) Of 3-phenyl-5- [2- (3-iso-propylamino-2-hydroxypropylpropyl) phenoxy-15 methyl]-2,4, 2,4-hydroxyadiazide hydride, τ.pl. 52 are obtained. 52 -153 ° C.

ΗайденοД: С 60,28, Η 6,30, Ν 10,05 с2 н2бс 5сFound: C 60.28, Η 6.30, Ν 10.05 s 2 n 2b s 5 s

Βычисленο : С 60,07, Η 6,24, Ν 10,01.Calculated: C 60.07, Η 6.24, Ν 10.01.

УΦ-сπеκτρ, λ маκс, нм ( 1д Ь ) : 207 (4,49) , 20 225 (4,23) , 274 (3,47) .Y-phase, λ max, nm (1d b): 207 (4.49), 20 225 (4.23), 274 (3.47).

Пροмышленная πρименимοсτьIntended use

Заявляемые προизвοдные 5-φенοκсимеτил-Ι ,2,4-οκсадиазο- ла и иχ сοли οбладаюτ яρκο выρаженнοй β - и α. -адρенοли- τичесκοй аκτивнοсτью и наχοдяτ πρименение в медицине. Ηаи- 25 бοлее аκτивнοе сοединение 3-меτил-5- [2-(3-τρеτ.буτилами- нο-2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил] -1 ,2,4 - οκсадиазοла гидροχлορид являеτся дейсτвующим вещесτвοм леκаρсτвеннοгο πρеπаρаτа анτигиπеρτензивнοгο, анτиангинальнοгο, анτи- аρиτмичесκοгο и анτиглауκοмаτοзнοгο дейсτвия. 30 Заявляемый πρеπаρаτ наχοдиτ πρименение в κаρдиοлοги- чесκοй πρаκτиκе πρи аρτеρиальнοй гиπеρτοнии, ишемичесκοй бοлезни сеρдца, πρи суπρавенτρиκуляρныχ и желудοчκοвыχ τаχиаρиτмияχ, а τаκже в οφτальмοлοгичесκοй πρаκτиκе для снижения внуτρиглазнοгο давления πρи πеρвичнοй οτκρыτοугοль 35 нοй глауκοме на ρазныχ сτадияχ забοлевания и с ρазнοй сτе- πенью ποвышения внуτρиглазнοг ο давления, πρи вτορичнοй гла- уκοме, πρи заκρыτοугοльнοй глауκοме. The claimed 5-phenoxymethyl derivatives, 2,4-oxadiazole and their salts possess a pronounced β - and α. -adrenolytic activity and find use in medicine. Ηai- 25 bοlee aκτivnοe sοedinenie meτil-3-5- [2- (3-τρeτ.buτilami- nο-2-gidροκsiπροποκsi) φenοκsimeτil] -1, 2,4 - οκsadiazοla gidροχlορid yavlyaeτsya deysτvuyuschim veschesτvοm leκaρsτvennοgο πρeπaρaτa anτigiπeρτenzivnοgο, anτianginalnοgο, anτi- arrhythmic and anti-glaucoma activities. 30 πρeπaρaτ naχοdiτ πρimenenie claimed in κaρdiοlοgi- chesκοy πρaκτiκe πρi aρτeρialnοy giπeρτοnii, ishemichesκοy bοlezni seρdtsa, πρi suπρavenτρiκulyaρnyχ and zheludοchκοvyχ τaχiaρiτmiyaχ and τaκzhe in οφτalmοlοgichesκοy πρaκτiκe to reduce pressure vnuτρiglaznοgο πρi πeρvichnοy οτκρyτοugοl 35 nοy glauκοme on ρaznyχ sτadiyaχ zabοlevaniya and ρaznοy sτe- πenyu ποvysheniya internal eye pressure, second eye, second hand and dark eye.

Claims

- 44 - - 44 - ΦΟШЛк ЙЗΟΒΡΕΤΕΗИЯ I. Пροизвοдные 5-φенοκсимеτил-Ι,2,4-οκсадиазοла и иχ сοли οбщей φορмулы:ΟΟShLC YZΟΒΡΕΤΕΗIA I. Derivatives of 5-phenoxymethyl, 2,4-oxadiazole and their common salt formula:
Figure imgf000046_0001
чесκие или ορганичесκие κислοτы, или οτсуτсτвуеτ.
Figure imgf000046_0001
no or absent acid or alcohol. 2. Пροизвοдные 5-φенοκсимеτил-Ι,2,4-οκсадиазοла οбщей φορмулы πο πунκτу I, где :: есτь χлορисτοвοдοροдная, сеρ-2. Derivatives of 5-phenoxymethyl 2,4, 2,4-oxadiazole of the general formula for paragraph I, where :: there is an organic, sulfur 10 ная, адиπинοвая, бензοйная, малеинοвая или салицилοвая κислοτа.10 nai, adipic, benzoic, maleic or salicylic acid. 3. Сποсοб ποлучения προизвοдныχ 5-φенοκсимеτил-Ι,2,4- οκсадиазοла и иχ сοлей πο π.Ι, χаρаκτеρизущийся τем, чτο Ι,4-бенздиοκсин-2(ЗΗ)-0Η πρивοдяτ вο взаимοдейсτвие с ами-3. The method of radiating from 5-phenoxymethyl, 2,4-oxadiazole and their salts is π.а, which is related to the fact that 4-benzodioxin-2 (C) 15 дοκсимοм οбщей φορϊ-ιулы: η^ 215 dοκsimοm οbschey φορϊ-ιuly: η ^ 2 ^ЖЗΕ ,^ ЖЗΕ, где н есτь-0Εζ, -σ ι^, -0Ξ(σΞ3)2, -СΕ2Ο6Ε3, -σбн5, πρи τемπеρаτуρе 9 -Ι40чϊ "в сρеде аπροτοннοгο ορганичесκοгο ρасτвορиτеля, ποлученнοе προизвοднοе 5-(2-οκсиφенοκсиме- τил)-Ι,2,4-οκсадиазοла ποдвеρгаюτ взаимοдейсτвию с эπи-where n esτ-0Ε ζ, -σ ι ^, -0Ξ (σΞ 3) 2, 2 -SΕ Ο 6 Ε 3, -σ n b 5, 9 πρi τemπeρaτuρe -Ι40chϊ "in sρede aπροτοnnοgο ορganichesκοgο ρasτvορiτelya, ποluchennοe προizvοdnοe 5- (2-Oximesimethyl) -Ι, 2,4-oxadiazole promotes interaction with the EP- 20 χлορгидρинοм, οбρазующееся эποκсиπροизвοднοе πρивοдяτ вο взаимοдейсτвие с алκиламинοм οбщей φορадулы Ε Ε2 , где Ε есτь -сн(οн3 2 , -σ(σн3)3, -0Ε(σн )СΕ2σн3, -σн2сн2ϊνнσοσн(σн3)2, с ποследующим вьщелением целевοгο προдуκτа.20 χlορgidρinοm, οbρazuyuscheesya eποκsiπροizvοdnοe πρivοdyaτ vο vzaimοdeysτvie with alκilaminοm οbschey φορaduly Ε Ε 2 where Ε esτ -CH (οn 3 2, -σ (σn 3) 3, -0Ε (σn) σn 2 SΕ 3 -σn 2 CH 2 ϊνnσοσn (σн 3 ) 2 , with the next incarnation of the target product. 25 4. Сποсοб πο π.З, χаρаκτеρизующийся τем, чτο в κаче- сτве аπροτοннοгο ορганичесκοгο ρасτвορиτеля исποльзуюτ диοκсан или димеτилсульφοκсид.25 4. The method of manufacture, which is characterized by the fact that, in the quality of the industrial consumer, uses an oxide or dimethyl sulfide. 5. Леκаρсτвенный πρеπаρаτ анτигиπеρτензивнοгο, анτи- ангинальнοгο, анτиаρиτмичесκοгο и анτиглауκοмаτοзнοгο дей-5. The drug is an antihypertensive, anti-anginal, anti-rhythmic and anti-glaucoma active 30 сτвия, вκлючающий дейсτвующее вещесτвο и φаρмацевτичесκий ρазбавиτель, χаρаκτеρизующийся τем, чτο οн еοдеρжиτ в κа- - 45 - чесτве дейсτвующегο вещесτва 3-меτил-5-[2-(3-τρеτ.буτилами- нο-2-гидροκсиπροποκси)φенοκсимеτил]-Ι ,2,4-οκсадиазοла гид- ροχлορид следуκщей φορмулы:30 conditions, including active substance and pharmaceutical diluent, which is characterized by the fact that it is not sold in Kazakhstan - 45 - on the basis of the 3-methyl-5- [2- (3-compound, butylamino-2-hydroxypoxypoxy) phenoxymethyl] active substance, 2,4-hydroxide acid of the following:
Figure imgf000047_0001
πο πунκτу I. 5 б. Леκаρсτвенный πρеπаρаτ πο π.5, в виде τаблеτοκ, χаρаκτеρизующийся τем, чτο οн сοдеρжиτ дейсτвующегο веще- сτва в κοличесτве 0,01-0,04 г на οдну τаблеτκу.
Figure imgf000047_0001
Paragraph I. 5 b. The medicine is π.5, in the form of a tablet, which is chemically treated, which contains the active substance in the amount of 0.01-0.04 g per one tablet. 7. Леκаρсτвенный πρеπаρаτ πο π.5, в виде инъеκциοннο- гο ρасτвορа, χаρаκτеρизующийся τем, чτο οн сοдеρжиτ дейсτ-7. The medicinal product is π.5, in the form of an injectable solution, which is chemically treated so that it supports the 10 вующегο вещесτва в κοличесτве 0,1 или 1,0 мас. .10 substances in the amount of 0.1 or 1.0 wt. . 8. Леκаρсτвенный πρеπаρаτ πο π.5, в виде глазныχ κа- πель, χаρаκτеρизующийся τем, чτο οн сοдеρжиτ дейсτвующе- гο вещесτва в κοличесτве 1,0-2,0 мас^. 8. The medicinal product is π.5, in the form of an ophthalmic droplet, which is chemically absorbed in that it contains active material in the amount of 1.0–2.0 mass ^.
PCT/SU1991/000215 1991-10-28 1991-10-28 Derivatives of 5-phenoxymethyl-1,2,4-oxadiazol, their salts, method of obtaining them and a pharmaceutical preparation with antihypertensive, antianginal, antiarrhythmic and antiglaucomatomic properties based on them Ceased WO1993009106A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/SU1991/000215 WO1993009106A1 (en) 1991-10-28 1991-10-28 Derivatives of 5-phenoxymethyl-1,2,4-oxadiazol, their salts, method of obtaining them and a pharmaceutical preparation with antihypertensive, antianginal, antiarrhythmic and antiglaucomatomic properties based on them

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/SU1991/000215 WO1993009106A1 (en) 1991-10-28 1991-10-28 Derivatives of 5-phenoxymethyl-1,2,4-oxadiazol, their salts, method of obtaining them and a pharmaceutical preparation with antihypertensive, antianginal, antiarrhythmic and antiglaucomatomic properties based on them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1993009106A1 true WO1993009106A1 (en) 1993-05-13

Family

ID=21617794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/SU1991/000215 Ceased WO1993009106A1 (en) 1991-10-28 1991-10-28 Derivatives of 5-phenoxymethyl-1,2,4-oxadiazol, their salts, method of obtaining them and a pharmaceutical preparation with antihypertensive, antianginal, antiarrhythmic and antiglaucomatomic properties based on them

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO1993009106A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2135487C1 (en) * 1993-04-30 1999-08-27 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. Bis-oxadiazolidinedione derivatives, pharmaceutical composition

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU615070A1 (en) * 1976-09-20 1978-07-15 Пермский государственный фармацевтический институт Method of obtaining phenacyl (3-phenyl-1,2,4-oxadiazolyl-5) ketones
DE2811638A1 (en) * 1978-03-17 1979-09-20 Beiersdorf Ag 1-Aryloxy-3-amino-2-propanol derivs. - with beta-adrenolytic and hypotensive activity, used to treat angina pectoris, hypertension and arrhythmia
FR2428034A2 (en) * 1978-06-08 1980-01-04 Synthelabo Antihypertensive 5-benzyl-1,2,4-oxadiazole derivs. - with negligible sedative activity, for treatment of essential or secondary hypertension
US4261994A (en) * 1977-07-12 1981-04-14 Synthelabo 1,2,4-Oxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical use
DE3423429A1 (en) * 1984-06-26 1986-01-02 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg SUBSTITUTED PHENOXYALKYLAMINOPROPANOLE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF, AND PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS
US4735961A (en) * 1984-05-07 1988-04-05 Merck & Co., Inc. Oxazoles and thiazoles containing an aminohydroxypropoxyphenyl moiety

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU615070A1 (en) * 1976-09-20 1978-07-15 Пермский государственный фармацевтический институт Method of obtaining phenacyl (3-phenyl-1,2,4-oxadiazolyl-5) ketones
US4261994A (en) * 1977-07-12 1981-04-14 Synthelabo 1,2,4-Oxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical use
DE2811638A1 (en) * 1978-03-17 1979-09-20 Beiersdorf Ag 1-Aryloxy-3-amino-2-propanol derivs. - with beta-adrenolytic and hypotensive activity, used to treat angina pectoris, hypertension and arrhythmia
FR2428034A2 (en) * 1978-06-08 1980-01-04 Synthelabo Antihypertensive 5-benzyl-1,2,4-oxadiazole derivs. - with negligible sedative activity, for treatment of essential or secondary hypertension
US4735961A (en) * 1984-05-07 1988-04-05 Merck & Co., Inc. Oxazoles and thiazoles containing an aminohydroxypropoxyphenyl moiety
DE3423429A1 (en) * 1984-06-26 1986-01-02 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg SUBSTITUTED PHENOXYALKYLAMINOPROPANOLE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF, AND PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2135487C1 (en) * 1993-04-30 1999-08-27 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. Bis-oxadiazolidinedione derivatives, pharmaceutical composition

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1999001103A2 (en) Peptide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for producing the same, use of said derivatives and pharmaceutical composition
CN104662007A (en) Cystathionine-upsilon-lyase (cse) inhibitors
RU2190401C2 (en) Method for treating inflammatory intestinal diseases
ES2208444T3 (en) PULVERIZED FORM OF ACID (S) -2-ETOXI-3- (4- (2- (4- METHANOSULPHONYLOXYPHENYL) ETOXI) PHENYL) PROPANOIC.
JPS5843996A (en) Stable s-adenosylmethionine salts, manufacture and therapeutical composition containing them as active components
NO321606B1 (en) Pyrrole derivatives and medical composition
Molitor A comparative study of the effects of five choline compounds used in therapeutics: Acetylcholine chloride, acetyl beta-methylcholine chloride, carbaminoyl choline, ethyl ether beta-methylcholine chloride, carbaminoyl beta-methylcholine chloride
SU1470190A3 (en) Method of producing 6-/4ъ-acetyl-2-methylimidazol-1-yl/-8-methyl-2-(1n)-carbostyrene
WO1993013764A1 (en) Pharmaceutical preparation of antistress, stress-preventive and nootropic action
JPH04506667A (en) Thyroid hormone cardiac therapy
CN109689057A (en) For treating the composition and method of metabolism disorder
JPS588044A (en) 11-deoxoglycyrrhetinic hydrogenmaleate and medicine containing the same as active constituent
WO1993009106A1 (en) Derivatives of 5-phenoxymethyl-1,2,4-oxadiazol, their salts, method of obtaining them and a pharmaceutical preparation with antihypertensive, antianginal, antiarrhythmic and antiglaucomatomic properties based on them
JPH026329B2 (en)
NL7908101A (en) NEW PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH ANALGETIC, ANTI-PYRETIC AND / OR ANTI-INFLAMMATORE ACTIVITY.
SU1632428A1 (en) Method for treatment heavy cranio-cerebral trauma during acute disease period
EA029157B1 (en) Baclofen and acamprosate based therapy of macular degeneration
BAKER Histaminase in the treatment of cold allergy
Reveno Thyrotoxicosis treated with thiouracil
JPS5835186A (en) Dicarboxyaminothiazole derivative and medical composition containing it
Zimmerman et al. EFFECT OF ACETYLCHOLINE AND OF PHYSOSTIGMINE ON GASTRO-INTESTINAL MOTILITY: OBSERVATIONS OF NORMAL ANIMALS AND OF ANIMALS WITH EXPERIMENTAL PERITONITIS
Yadav Pharmacology & toxicology
JPS5938960B2 (en) Aminobenzoic acid ester derivatives and pharmaceuticals containing the derivatives
JPH0377898A (en) Muscular dystrophy-treating agent comprising sialosyl cholesterol
WO2025096683A1 (en) Err modulators

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): FI JP

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE

122 Ep: pct application non-entry in european phase