WO1992019620A1 - Nouveaux derives de pyrrolo [1, 4]-benzodiazepines, leur procede de preparation et medicaments les contenant - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to new pyrrolo [1] -benzodiazepine derivatives, their preparation process and their use as medicaments.
- the family of pyrrolo- [l, - +] - benzodiazepines is generally known as having antibiotic and antitumor properties.
- one of the objects of the present invention is to provide other derivatives of the family of pyrrolo- [1, ⁇ +] - benzodiazepines.
- Another object of the invention is to provide derivatives of the family of pyrrolo- [1,1] -benzodiazepines having a lower toxicity.
- Another object of the invention is to propose an original process allowing access to the pyrrolo- [1,4] -benzodiazepine derivatives, some of these compounds having already been described.
- the present invention therefore relates primarily to pyrroio- [l, ⁇ ] -benzodiazepine derivatives of the formulas:
- R. , R ? , R identical or different, represent a hydrogen or halogen atom, a hydroxyl, alkoxyl, alkanoyloxyl radical or two adjacent substituents together form a methylenedioxyle chain, R. can also correspond to the radical O-l'-sibirosamine, R.
- X represents a hydrogen atom or an alkyl or alkanoyl radical
- X represents a hydrogen atom, a hydroxyl, alkoxyl, alkanoyloxyl, mercapto, alkylthio, cyano radical, amino, phosphonate, sulfo (SO, H), alkali metal sulfonate or alkaline earth metal or else R ft and X together form a double bond ⁇ (compound of formula la)
- Y, Z identical or different represent a hydrogen atom or an alkyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or N-alkyl or N, N-diaIkylamino carbonyl, cyano, phosphonate radical, provided that:
- Y represents an aminocarbonyl or methyiamino carbonyl group
- Z represents a hydrogen atom and R- a methyl radical
- R and X do not each represent a hydroxyl radical (anthramycin, mazethramycin)
- R. , R 2 , Rj, R ft and X do not respectively and simultaneously represent an O-i'sibirosamine, methyl and hydroxyl (sibiromycin) radical.
- R preferably corresponds to the hydrogen atom. More preferably, R,, R 2 , R, correspond to the hydrogen atom.
- Z is a hydrogen atom.
- R. is the hydrogen atom.
- Y is an optionally N, or N, N-alkylsubstituted aminocarbonyl radical.
- the alkyl, alkoxy, aicoylthio and alkyloxy radicals preferably have at most 6 carbon atoms.
- the invention also relates to the drugs consisting of one of the compounds according to the invention, as described above and the pharmaceutical compositions containing at least one of these drugs and an acceptable carrier. These drugs and compositions are useful for medical or veterinary treatment as antibiotics and anti-tumor.
- compositions are in particular formulated to be ingested orally or to be injected.
- other presentations can also be envisaged in the context of the present invention.
- the dosage will depend partly on the disease to be treated as well as its severity and also on the type of individual (weight, age).
- the present invention also relates to a process for preparing pyrrolo- [l-] -benzodiazepine derivatives of formula I:
- n 1 or 2, preferably 1,
- R,, R 2 , R- identical or different, represent a hydrogen atom or halogen, a hydroxyl, alkoxyl, alkanoyloxyl radical or two substituents adjacent together form a methylenedioxyl chain,
- R. can also correspond to the radical O-l'-sibirosamine
- R. represents a hydrogen atom or an alkyl or alkanoyl radical
- X represents a hydrogen atom, a hydroxyl, alkoxyl, alkanoyloxyl, mercapto, alkylthio, cyano, amino, phosphonate, sulfo (SO, H), alkali or alkaline earth metal sulfonate radical or alternatively
- Y, Z identical or different represent a hydrogen atom or an alkyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or N-alkyl or N, N-dialkyi- a ino carbonyl, cyano, phosphonate radical, the process is characterized in that one reduces a derivative of N-orthonitrobenzoyl-5-carboxyaldehyde dihydro [*, 5] substituted pyrroles of formula:
- n, R., R-, R ,, Z, Y have the same meaning as in formula I by means of an appropriate reducing agent.
- reducing agents which can be used, mention may be made of hydrogen in the presence of a catalyst such as platinum, nickel, palladium, preferably nickel.
- the compound of formula la is obtained in which R ⁇ , and X form a ⁇ bond and the substituents R. , R- > R ,, Z and X have the same meaning as in formula (I) previously defined.
- the compound of formula la is brought into contact with a nucleophilic reagent of formula R ⁇ -X (III) preferably the hydrogen sulfite of sodium which makes the compound soluble in water or methanol.
- the invention also relates to a process for the preparation of the compounds of formula II.
- n, R. , R 2 , R., ⁇ and Y have the same meaning as in formula I and R _ is a halogen atom or a hydroxyl radical or optionally a protected hydroxyl group such as an alkanoyl ⁇ oxyl radical which must be eliminated the protective group before the reaction, for example by acid or alkaline hydrolysis.
- Such an oxidation is for example carried out advantageously by dimethylsulfoxide in the presence of a known activating agent such as SO-pyridine, oxalyl chloride, silver tetrafluoroborate or by periodinane.
- a known activating agent such as SO-pyridine, oxalyl chloride, silver tetrafluoroborate or by periodinane.
- the compounds of general formula VI are obtained by treating with the reagent formed by an equimolecular amount of dimethylformamide and phosphorus oxychloride, in an anhydrous solvent such as, for example, dichloromethane, a compound which is a derivative of N-orthonitro- benzoyl - (- 5-CH_ - R dihydroO, 5] pyrrole of general formula VII:
- n, R., R, " R-3 " Re are as defined in the general formula IV previously described.
- the compounds of general formula VII in which R 1 is a hydroxyl, protected hydroxyl or halogen group, n, R to R - as defined with regard to general formula I are obtained by heating preferably in the presence of a catalyst such as pyridinium paratoluene sulfonate or quinolinium camphor sulfonate, a compound which is a derivative of N-orthonitrobenzoyl - (- 5-CH 2 * - * R -) - (2-OR g) tetrahydropyrrole of general formula VIII
- R. is a protected hydroxyl or hydroxyl group, for example an alkanoyloxyl radical, or halogen atom,
- R 9 is a hydrogen atom or an alkyl or alkanoyl radical, n, R j , R 2 , R, as defined with respect to the general formula I in an anhydrous solvent such as, for example, toluene, at a temperature less than or equal to 1 10 ° C.
- the compounds of f. Ule VIII are obtained from compounds of general formula IX as described by N. Langlois, RZ Andriamialisoa, French patent application No. 85 12882 and Tetrahedron Letters, 1986, 27, 11 ⁇ 9, by reaction of a reducing agent advantageously chosen from borohydrides or aluminum hydrides, in particular diisobutyl aluminum hydride used at low temperature, for example -70 ° C., according to the following reaction scheme:
- R. is a hydroxyl group is protected or a halogen
- n, R j , R 2 , R as defined with respect to the general formula I leads to the compounds of general formula VIII in which: Rc is a hydroxyl group is protected or halogen, R Q is a hydrogen atom, n, R j , R 2 , R- as defined in connection with the general formula I.
- R - is a protected hydroxyl or hydroxyl group, for example advantageously forming an alkanoyloxyl radical, R disciplineis an alkyl or alkanoyl radical,
- a subject of the invention is also the compounds of formula II, IV, IVa, VI, VII and VIII as described above.
- the compounds are especially useful as intermediates in the process for preparing the compounds of formula I.
- the formylation is carried out by a Vilsmeier-Haack reaction for 2 h 30 min at room temperature with a quantitative yield.
- IR 2900, 2825, 1735, 1650, 1600.
- the hydroxylated compound IV can be obtained by deprotection of the compound IV protected by hydrolysis.
- reaction medium is stirred for 10 minutes at -30 ° C then 30 minutes at 0 ° C before hydrolysis with a buffer at pH 5.6 (citrate-phosphate, 90 ml).
- the aldehyde is extracted 3 times with ethyl acetate (100 ml, 90 ml, 90 ml).
- distilled water 10 ml, 9 ml, 9 ml
- the organic phases provide compound II 267 mg (85%): IR (cm -1 ): 3300 (hydrated form), 2920, 1720 (weak), 1630, 1595.
- Compound No. 1 is transformed without purification into Compound No. 2.
- IR (cm "1 ) 3300, 2924, 2850, 1620.
- Example III Preparation of Compound No. 3 To a solution of compound No. 2 (65.4 mg, 0.2 mmol) in anhydrous dichloromethane (1.3 ml) cooled to 0 ° C., added under argon and under stirring cyanotrimethyisilane (29.7 mg, 0.3 mmol) and a catalytic amount of tin tetrachloride. After a complete reaction controlled by TLC and elimination of the volatile products by evaporation under reduced pressure, the product, in solution in ethyl acetate, is washed with an aqueous solution of sodium carbonate at 1%. The aqueous phase is extracted twice more with ethyl acetate.
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Abstract
L'invention concerne de nouveaux dérivés de pyrrolo [1, 4]-benzodiazépines de formule (I) dans laquelle: n = 1 ou 2, de préférence 1, R1, R2, R3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle, alcoxyle, alcanoyloxyle ou deux substituants adjacents ensemble forment une chaîne méthylènedioxyle, R1 pouvant en outre correspondre au radical 0-1'-sibirosamine, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alcanoyle, X représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, alcoxyle, alcanoyloxyle, mercapto, alkylthio, cyano, amino, phosphonate, sulfo (SO3H), sulfonate de métal alcalin ou alcalino-terreux ou bien R4 et X forment ensemble une double liaison DELTA (composé de formule Ia), Y, Z identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle ou N-alkyl ou N,N-dialkylamino carbonyle, cyano, phosphonate. L'invention concerne également les médicaments concernant ces dérivés.
Description
NOUVEAUX DERIVES DE PYRROLOC l^J-BENZODIAZEPINES, LEUR
PROCEDE DE PREPARATION ET MEDICAMENTS LES CONTENANT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyrrolo[ l ]-benzodiazépines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
Elle concerne également les nouveaux composés utiles notamment comme intermédiaires dans les procédés de préparation selon l'invention.
La famille des pyrrolo-[ l ,-+]-benzodiazépines est généralement connue comme étant dotée de propriétés antibiotiques et antitumorales.
Ces composés sont par exemple décrits dans le brevet US 3 52<+ SΨ9.
Néanmoins, ceux-ci présentent parfois également une toxicité élevée, comme l'anthramycine par exemple.
Ainsi un des objets de la présente invention est de proposer d'autres dérivés de la famille des pyrrolo-[ l ,<+]-benzodiazépines.
Un autre objet de l'invention est de proposer des dérivés de la famille des pyrrolo-[ l , ]-benzodiazépines présentant une toxicité plus faible.
Un autre objet de l'invention est de proposer un procédé original permettant d'accéder aux dérivés de pyrrolo-[l,4]-benzodiazépines, certains de ces composés ayant déjà été décrits.
La présente invention concerne donc en premier lieu des dérivés de pyrroio-[ l,< ]-benzodiazépines de formules :
- lorsque Y représente un groupe diméthylaminocarbonyle et Z représente un atome d'hydrogène, R, et X ne représentent pas chacun un radical methoxyle (porothramycine B) ou, lorsque R, représente un radical methoxyle, X ne représente pas un radical hydroxyle (porothramycine A) et que
- lorsque Y représente un groupe aminocarbonyle ou méthyiamino carbonyle, Z représente un atome d'hydrogène et R- un radical méthyie, R, et X ne représentent pas chacun un radical hydroxyle (anthramycine, mazethramycine)
- lorsque Y représente un groupe méthyie et Z un atome d'hydrogène, R . , R2, R-j, Rft et X ne représentent pas respectivement et simultanément un radical O-i'sibirosamine, méthyie et hydroxyles (sibiromycine).
Il a été trouvé que, en vue de répondre aux buts proposés par l'invention, R, correspondait de préférence à l'atome d'hydrogène. De préférence encore, R, , R2, R, correspondent à l'atome d'hydrogène.
Selon une variante avantageuse prise ou non en combinaison avec la précédente, Z est un atome d'hydrogène.
Selon un autre variante avantageuse prise ou non en combinaison avec les précédentes, R. est l'atome d'hydrogène.
Selon une autre variante avantageuse prise ou non en combinaison avec les précédentes, Y est un radical aminocarbonyle éventuellement N, ou N,N-alkylsubstitué.
Dans la présente description, les radicaux alkyle, alcoxy, aicoylthio, alkyloxy ont, au plus, 6 atomes de carbone de préférence.
L'invention concerne également les médicaments consistant en un des composés selon l'invention, tels qu'ils viennent d'être décrits ci-avant et les compositions pharmaceutiques contenant au moins un de ces médicaments et un support acceptable. Ces médicaments et compositions sc ιt utiles pour le traitement médical ou vétérinaire comme antibiotiques et antitumoraux.
Les compositions pharmaceutiques sont notamment formulées pour être ingérées oralement ou pour être injectées. Néanmoins, d'autres présentations peuvent également être envisagées dans le cadre de la présente invention. La posologie dépendra pour partie de la maladie à traiter ainsi que de sa gravité et également du type de l'individu (poids, âge).
La présente invention a également pour objet un procédé permettant de préparer des dérivés de pyrrolo-[l- ]-benzodiazépines de formule I :
dans laquelle : n = 1 ou 2, de préférence 1,
R , , R2, R-, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou
d'halogène, un radical hydroxyle, alcoxyle, alcanoyloxyle ou deux substituants adjacents ensemble forment une chaîne methylenedioxyle,
R . pouvant en outre correspondre au radical O-l'-sibirosamine,
R. représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alcanoyle,
X représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, alcoxyle, alcanoyloxyle, mercapto, alkylthio, cyano, amino, phosphonate, sulfo(SO,H), sulfonate de métal alcalin ou alcalino terreux ou bien
R. et X forment ensemble une double liaison Δ (composé de formule la),
Y, Z identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle ou N-alkyl ou N,N-dialkyi- a ino carbonyle, cyano, phosphonate, le procédé est caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de N-orthonitrobenzoyl-5-carboxyaldéhyde dihydro[*,5]pyrroles substitués de formule :
On obtient le composé de formule la dans laquelle R^, et X forment une liaison Δ et les substituants R . , R-> R,, Z et X ont la même signification que dans la formule (I) précédemment définie.
Afin d'obtenir les composés de formule (I) dans laquelle R et X ont les autres définitions possibles, on met en contact le composé de formule la avec un réactif nucléophile de formule Rα-X (III) de préférence l'hydrogénosulfite de sodium qui rend le composé soluble dans l'eau ou le méthanol.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule II.
Le composé de formule II qui est un dérivé de N-orthonitrobenzoyl-5- carboxaldéhyde dihydro[ ,5] pyrrole substitué peut être obtenu par oxydation des composés de formule IV
dans laquelle n, R . , R2, R., Σ et Y ont la même signification que dans la formule I et R _ est un atome d'halogène ou un radical hydroxyle ou éventuellement un groupe hydroxyle protégé tel qu'un radical alcanoyl¬ oxyle dont il faut éliminer le groupe protecteur avant la réaction par exemple par hydrolyse acide ou alcaline.
Une telle oxydation est par exemple effectuée de manière avantageuse par le dimethylsulfoxyde en présence d'un agent activant connu tel que SO--pyridine, chlorure d'oxalyle, tetrafluoroborate d'argent ou par le périodinane.
Les composés de formule IV peuvent être obtenus par réaction de ittig d'un composé de formule R6R7RgP=CYZ (V), R6, R-., Rg repré¬ sentant un radical alkyle ou bien R , représente un atome d'oxygène et R7, R„ représentent un radical alcoxyle et Y et Z ont la même signification que dans la formule I sur un composé qui est un dérivé de N-orthoni- trobenzoyl 5-CH2-R5 3-carboxaldéhyde dihydro[ ,5] pyrrole de formule :
de préférence, dans les conditions suivantes : - solvant polaire aprotique.
Les composés de formule générale VI sont obtenus en traitant avec le réactif formé par une quantité équimoléculaire de diméthyifor- mamide et d'oxychlorure de phosphore, dans un solvant anhydre comme par exemple le dichloromethane, un composé qui est un dérivé de N-orthonitro- benzoyl-(-5-CH_ - R dihydroO,5] pyrrole de formule générale VII :
dans laquelle : n, R. , R,» R-3» Re sont tels que définis dans la formule générale IV précédemment décrite.
Les composés de formule générale VII dans laquelle R , est un groupe hydroxyle, hydroxyle protégé ou halogène, n,R à R - tels que définis à propos de la formule générale I sont obtenus par chauffage de préférence en présence d'un catalyseur tel que le paratoluène sulfonate de pyridinium ou le campho sulfonate de quinoléinium, d'un composé qui est un dérivé de N-orthonitrobenzoyl-(-5-CH2*-*R -)-(2-OR g ) tetrahydropyrrole de formule générale VIII
dans laquelle :
R . est un groupe hydroxyle ou hydroxyle protégé, comme par exemple un radical alcanoyloxyle, ou atome d'halogène,
R9 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alcanoyle, n, R j, R2, R, tels que définis à propos de la formule générale I dans un solvant anhydre tel que par exemple, le toluène, à une température inférieure ou égalé à 1 10°C.
Les composés de f .r ule VIII sont obtenus à partir de composés de formule générale IX comme décrit par N. Langlois, R.Z. Andriamialisoa, demande de brevet français n° 85 12882 et Tetrahedron Letters, 1986, 27, 11Ψ9, par réaction d'un agent réducteur avantageusement choisi parmi les borohydrures ou aluminohydrures en particulier l'hydrure de diisobutyl- aluminium utilisé à basse température, par exemple -70°C, selon ie schéma réactionnel suivant :
2Û
La réduction partielle régiosélective des composés de formule générale IX dans laquelle :
R. est un groupe hydroxyle est protégé ou un halogène, n, R j , R2, R, tels que définis à propos de la formule générale I conduit aux composés de formule générale VIII dans laquelle : Rc est un groupe hydroxyle est protégé ou halogène, RQ est un atome d'hydrogène, n, Rj, R2, R- tels que définis à propos de la formule générale I.
Ces composés peuvent être traités par un alcool en milieu acide ou/et par un anhydride ou un chlorure d'acide, pour donner les composés de formule générale VIII dans laquelle ;
R - est un groupe hydroxyle ou hydroxyle protégé, formant par exemple avantageusement un radical alcanoyloxyle, R„ est un radical alkyle ou alcanoyle,
Rj, R2, R, tels que définis à propos de la formule générale I. L'hydroxyle peut être ensuite déprotégé si nécessaire.
Il doit être bien compris que le procédé tel que décrit et revendiqué dans les termes indiqués ci-dessus peut être étendu à d'autres variantes consistant, par exemple, à transformer les substituants R^, X, Y, R, à l'une ou l'autre des étapes décrites ci-dessus.
Egalement, l'ordre des étapes conduisants de IV à II peut être inversée en réduisant dans un premier temps le groupe NO? de IV (composé IVa) puis en oxydant le groupe R -, ce qui conduit directement au composé la.
L'invention a également pour objet les composés de formule II, IV, IVa, VI, VII et VIII tels que décrits précédemment. Les composés sont notamment utiles comme intermédiaires dans le procédé de préparation des composés de formule I.
L'invention sera décrite plus en détail à l'aide d'exemples non limitatifs illustrant la synthèse de différents dérivés pyrrolo[ l,<+]benzodia- zépines de formule générale I réunis dans le tableau ci-dessous :
TABLEAU
N° R,
Exemple I : Préparation du composé n°l
I-i - Préparation du N-orthonitrobenzoyl 5-acétyloxyméthyl 3-carboxaIdéhyde dihydro[ ,5] pyrrole de formule VI avec R . est acétyloxy. La préparation est effectuée selon le schéma suivant :
0,78 mmole) pendant deux heures sous agitation sous azote à 110°C. Le solvant est éliminé par evaporation sous pression réduite. Le résidu après chromatographie sur colonne de silice fournit 90 %.
IR : cm"1 3100, 2925, 2850, 1730, 1640, 1615, 1520.
La formylation est effectuée par uneréaction de Vilsmeier-Haack pendant 2 h 30 à température ambiante avec un rendement quantitatif
IR : 2900, 2825, 1735, 1650, 1600.
1-2 - Préparation du composé de formule IV où R , est acétyloxy ou hydroxyle
A une solution de [2-diméthylamino)-2-oxoéthyl] phosphonate de diéthyle (1,56 g, 7,0 mmoles) dans le THF anhydre (30 ml) maintenue sous atmosphère inerte à 0°C, on ajoute sous agitation le nBuli (7,16 mmoles, solution 1,5 M dans l'hexane). Après 30 minutes, l'aldéhyde obtenu en I-l R -≈OCOCH,, (1,75 g, {5,5 mmoles) est ajouté en solution dans le THF anhydre (30 ml). Après réaction complète (20 minutes) et addition d'une
solution aqueuse de chlorure d'ammonium, le milieu reactionnel est extrait par de l'acétate d'éthyle. Après traitement habituel, les constituants du produit brut (2,1g) peuvent être séparés par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane-méthanol (95-5). On obtient ainsi 1,83 g (86%) de composé IV protégé (R -=acétyl- oxy) :
IR (CH2C12, cm" 1) : 2950, 1730, 1640, 1590 et 0,247 g
(13%) du composé IV hydroxyle (R -=OH) :
IR (CHC13, cm" 1 ) : 3400, 2950, 2700, 1630. Le composé IV hydroxyle peut être obtenu par déprotection du composé IV protégé par hydrolyse.
A une solution d'acétate IV ( 1,6 g, 4,13 mmoles) dans le dioxane
(60 ml), maintenue sous atmosphère inerte, on ajoute une solution aqueuse de baryte Ba(OH)2lN (27 ml). Le milieu reactionnel est agité à température ambiante (+20°C) jusqu'à réaction complète (4 heures). Le mélange est amené à pH 7 par addition de dioxyde de carbone gazeux. Après filtration, le milieu est extrait par du dichloromethane. Les traitement habituels fournissent le composé IV ( I,4g, 98 %).
I~ - Préparation du composé de formule II
A une solution de chlorure d'oxalyle (0,144 mi, 1,65 mmoles) dans le dichloromethane anhydre (2 ml), maintenue sous agitation et sous argon à -30°C, on ajoute goutte à goutte une solution de diméthyl sulfoxyde (0,234 ml, 3,3 mmoles) dans le même solvant (2 ml). Après 15 minutes d'agitation à -30°C, le composé IV hyroxylé (0,316 g, 0,916 mmoles) en solution dans le dichloromethane anhydre (4 ml) est ajouté et l'agitation est maintenue à -30°C pendant 1 h 30, avant l'addition de diisopropyléthyl- amine (0,862 ml, 4,95 mmoles). Le milieu reactionnel est agité 10 minutes à -30°C puis 30 minutes à 0°C avant l'hydrolyse par un tampon à pH 5,6
(citrate-phosphate, 90 ml). L'aldéhyde est extrait 3 fois par de l'acétate d'éthyle (100 ml, 90 ml, 90 ml). Après 3 lavages par de l'eau distillée (10 ml, 9 ml, 9 ml) et traitements habituels, les phases organiques fournissent le composé II 267 mg (85 %) : IR (cm-1) : 3300 (forme hydratée), 2920, 1720 (faible), 1630, 1595.
1-4 - Préparation du composé de formule I où Rfc et X forment ensemble une liaison Δ (formule la) composé n°l
Une solution du composé II (0,34 g, 1 mmoie) dans un mélange acétate d'éthyle-méthanol 85-15 (12 ml) est ajoutée à un excès de nickel de Raney maintenu sous agitation à température ordinaire. Après réaction complète, le mélange est filtré sur une petite colonne de silice (70-230 mesh) et la silice est rincée par un mélange acétate d'éthyle-méthanol 85-15. Le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner le composé I : MS (m/z) : 295 (M+), 120 (100 %).
Exemple H : Préparation du composé n° 2
Le composé n°l est transformé sans purification en composé n° 2.
Au composé n° 1, en solution dans un mélange dichlorométhane- methanol 9-1 (2 ml), on ajoute une solution d'acide trifluoroacetique dans le dichloromethane (15 μl %, 3,6 mi). Le mélange est agité à température ambiante pendant 15 heures avant evaporation des solvants sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans le methanol anhydre (147 mg, 45 %).
Une chromatographie des eaux-mères sur silice fournit encore 20 % de produit :
P.F.(déc) : 228°C,
IR (cm"1) = 3300, 2924, 2850, 1620.
Exemple III : Préparation du composé n° 3 A une solution de composé n° 2 (65,4 mg, 0,2 mmole) dans le dichloromethane anhydre (1,3 ml) refroidie à 0°C, on ajoute sous argon et sous agitation le cyanotriméthyisilane (29,7 mg, 0,3 mmole) et une
quantité catalytique de tétrachlorure d'étain. Après réaction complète contrôlée par CCM et élimination des produits volatils par evaporation sous pression réduite, le produit, en solution dans l'acétate d'éthyle est lavé par une solution aqueuse de carbonate de sodium à 1 %. La phase aqueuse est extraite encore deux fois par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques fournissent après traitements habituels le composé n° 3 (55 mg) qui peut être purifié par chromatographie sur couche épaisse de silice (éluant : acétate d'éthyle) : IR = 3390, 3320, 3000, 2305, 1645.
Exemple IV : préparation du composé n° 4 a) A une solution des eaux-mères de cristallisation du composé n° 2 (32,7 mg, 0,1 mmole) dans le dichloromethane anhydre (0,15 ml), on ajoute sous argon à température ordinaire une solution à 10 % d'éthane- thiol dans le dichloromethane anhydre (0,33 ml) et une quantité catalytique de dichlorure de zinc. Après une heure d'agitation, le produit est séparé par chromatographie sur couche épaisse de silice (éluant: acétate d'éthyle), 12 mg (35 %) : IR = 3300, 2925, 1628. b) A une solution du composé n° 1 préparé selon l'exemple 1
(29,5 mg, 0,1 mmole), en solution dans le dichloromethane anhydre (0,3 ml), on ajoute sous argon à température ambiante une solution à 10 % d'ethanethiol dans le dichloromethane anhydre (0,2 ml). Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le milieu reactionnel est traité comme précédemment pour fournir 9 mg (25 %) du composé n° 4.
Essais biologiques
Ces essais sont effectués sur le composé n° 2.
Activité antibiotique :
Sur Staphylococcus, la concentration minimale d'inhibition (CMI) établie expérimentalement sur une gamme de concentration de 0 à 1 mg/ml donne une CMI de l'ordre de 60 μg/ml.
Activité cytotoxique
Sur la lignée KB [(cellules cancéreuses humaines rhinopharynx)]
Cμg/ml 1 0.5 0.1 0.05 0.01
C mol/1 3.06.I0"6 i.53.10"6 3.06.10"7 1.53.10"7 3.06.10"8
% inhibition 100 100 100 100 38
- Sur la lignée VERO (cellules de rein de singe) DL50 sur KB : 0,87 10"7 M
DL50 sur VERO : 0,75 10"7 M
- Sur deux lignées KB, la première sauvage KB 3-1 et la seconde, dérivée de la première KB-Vl présentant un phenotype de résistance à la vinblastine (la souche résistante est entretenue en présence de lμg/ml de vinblastine) :
DL50 sur KBR = DL50 sur KB$ environ 0,8.10 M - Sur deux lignées K562 érythroleucémiques humaines respectivement résistante et sensible à la doxorubicine (adriblastine), la lignée résistante , -7 est entretenue en présence de 10 M d'adriblastme :
DL50 sur 562R = DL50 sur K562s environ 0,85.10"7 M.
Claims
REVENDICATIONS 1. Dérivés de pyrrolo[ l,4]-benzodiazépines de formule
R j, R2, R, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle, alcoxyle, alcanoyloxyle ou deux substituants adjacents ensemble forment une chaîne methylenedioxyle, R j pouvant en outre' correspondre au radical O-l '-sibirosamine, R. représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alcanoyle, X représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, alcoxyle, alcanoyloxyle, mercapto, alkylthio, cyano, amino, phosphonate, sulfo(SO,H), sulfonate de métal alcalin ou alcalino terreux ou bien
R^ et X forment ensemble une double liaison Δ (composé de formule la), Y, Z identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle ou N-alkyl ou N,N-dialkyl- amino carbonyle, cyano, phosphonate, à la condition que :
- lorsque Y représente un groupe diméthylaminocarbonyle et Z représente un atome d'hydrogène, R, et X ne représente pas chacun un radical methoxyle (porothramycine B) ou, lorsque R, représente un radical methoxyle, X ne représente pas un radical hydroxyle (porothramycine A) et que - lorsque Y représente un groupe aminocarbonyle ou méthylamino carbonyle, Z représente un atome d'hydrogène et R2 un radical méthyie, R, et X ne représentent pas chacun un radical hydroxyde (anthramycine, mazethramycine)
- lorsque Y représente un groupe méthyie et Z un atome d'hydrogène, R . , R2, R,, Rft et X ne représentent pas respectivement simultanément un radical O-l 'sibirosamine, méthyie et hydroxyles (sibiromycine).
2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R, est l'atome d'hydrogène.
3. Dérivés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R . , R_ correspondent à l'atome d'hydrogène.
4. Dérivés selon la revendication 2 ou 3, caractérisés en ce que Z est un atome d'hydrogène.
5. Dérivés selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisés en ce que Rft est l'atome d'hydrogène.
6. Dérivés selon l'une des revendications 2 à 5, caractérisés en ce que Y est un radical aminocarbonyle éventuellement N ou N,-N-aikyl substitué.
7. Procédé de préparation de composés de formule I :
dans laquelle : n = I ou 2, de préférence 1, R . , R2, R, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle, alcoxyle, alcanoyloxyle ou deux substituants adjacents ensemble forment une chaîne methylenedioxyle, R . pouvant en outre correspondre au radical O-l '-sibirosamine, R. représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alcanoyle, X représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, alcoxyle, alcanoyloxyle, mercapto, alkylthio, cyano, amino, phosphonate, sulfo(SO,H), sulfonate de métal alcalin ou alcalino-terreux ou bien R^ et X forment ensemble une double liaison Δ (composé de formule la), Y, Z identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle ou N-alkyl ou N,N-dialkyl- amino carbonyle, cyano, phosphonate, caractérisé en ce que l'on réduit un N-orthonitrobenzoyl-5-carboxaldéhyde dihydropyrroles substitués de formule générale II
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réduction du composé de formule II est effectuée au moyen d'un catalyseur notamment au nickel, au palladium ou au platine en présence d'hydrogène.
9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le réactif nucléophile est l'hydrogéno sulfite de sodium ou le methanol.
10. Procédé de préparation des composés de formule II, caractérisé en ce qu'ils sont obtenus par oxydation de composés de formule générale IV :
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée par le dimethylsulfoxyde en présence d'un agent activant ou par le périodinane.
12. Procédé de préparation de formule de formule IV, caractérisé en ce qu'ils sont obtenus par mise en contact d'un réactif de formule générale (V) R,R,RgP = CYZ dans laquelle Rg, R^, Rg représentent un radical alkyle ou bien R, représente un atome d'hydrogène, R, et R« représentant un radical alcoxy et où Y et Z ont la même signification que dans la formule I d'un composé de formule générale VI :
dans laquelle
R , représente un groupe hydroxyle ou hydroxyle protégé ou un atome d'halogène,
R . , R_, R, ont les significations données à la revendication 1.
13. Dérivés de formule II, IV, VI, utiles notamment comme intermédiaires pour la préparation des composés de formule I selon les procédés des revendications 7 à 12.
14. Médicament consistant en un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 6.
15. Composition pharmaceutique contenant au moins un médicament selon la revendication 14 et un support acceptable.
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