FR2756825A1 - Nouveaux derives [3h]-benzoxazole-2-thiones et [3h]- benzothiazole-2-thiones substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
Nouveaux derives [3h]-benzoxazole-2-thiones et [3h]- benzothiazole-2-thiones substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDFInfo
- Publication number
- FR2756825A1 FR2756825A1 FR9615145A FR9615145A FR2756825A1 FR 2756825 A1 FR2756825 A1 FR 2756825A1 FR 9615145 A FR9615145 A FR 9615145A FR 9615145 A FR9615145 A FR 9615145A FR 2756825 A1 FR2756825 A1 FR 2756825A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- benzoxazole
- group
- linear
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- LRUFZJWXASJINN-UHFFFAOYSA-N phenyl-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzoxazol-6-yl)methanone Chemical compound C=1C=C2NC(=S)OC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 LRUFZJWXASJINN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 4
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- AHTAUOUKPSMREF-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-sulfanylidene-3h-1,3-benzoxazol-6-yl)-phenylmethanone Chemical compound ClC1=CC=2NC(=S)OC=2C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 AHTAUOUKPSMREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQWVLIVZFGQWSP-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-sulfanylidene-3h-1,3-benzoxazol-6-yl)-phenylmethanone Chemical compound CC1=CC=2NC(=S)OC=2C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 WQWVLIVZFGQWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 47
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 45
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 45
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCUFTCUMEDALHC-UHFFFAOYSA-N CC[K] Chemical compound CC[K] ZCUFTCUMEDALHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 3
- YQXFEOUYBOZVPA-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-chloro-5-hydroxyphenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(O)C(N)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 YQXFEOUYBOZVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHQZFIDCGQDMAX-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzoxazol-6-yl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(NC(=S)O2)C2=C1 AHQZFIDCGQDMAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JINXYLZMLZNPAR-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylidene-1,3-benzothiazole Chemical class C1=CC=C2S(=S)C=NC2=C1 JINXYLZMLZNPAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXNDIHHIQQSMEY-UHFFFAOYSA-N 6-benzoyl-5-chloro-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound ClC1=CC=2NC(=O)OC=2C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BXNDIHHIQQSMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 241000575946 Ione Species 0.000 description 2
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- JIVMKXXIAHZGSB-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzoxazol-6-yl)methanone Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(NC(=S)O2)C2=C1 JIVMKXXIAHZGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQUAYLNVEANVBG-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)-(3-methyl-2-sulfanylidene-1,3-benzoxazol-6-yl)methanone Chemical compound C1=C2OC(=S)N(C)C2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl RQUAYLNVEANVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNIWUIWMODTFRJ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethyl-2-sulfanylidene-1,3-benzoxazol-6-yl)-phenylmethanone Chemical compound CC1=CC=2N(C)C(=S)OC=2C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QNIWUIWMODTFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGANPNHPFOMU-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethyl-2-sulfanylidene-1,3-benzoxazol-6-yl)-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound Cc1cc2n(C)c(=S)oc2cc1C(=O)c1cccs1 HAMGANPNHPFOMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNYZWFGUTPWZIX-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-2-sulfanylidene-1,3-benzothiazol-6-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C2SC(=S)N(C)C2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DNYZWFGUTPWZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLUCVUHNWRWPGI-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-2-sulfanylidene-1,3-benzoxazol-6-yl)-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=C2OC(=S)N(C)C2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WLUCVUHNWRWPGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWXSDAXHIPBONR-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-2-sulfanylidene-1,3-benzoxazol-6-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C2OC(=S)N(C)C2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OWXSDAXHIPBONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJQFSTRJIRQJAH-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-2-sulfanylidene-1,3-benzoxazol-6-yl)-pyridin-2-ylmethanone Chemical compound C1=C2OC(=S)N(C)C2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=N1 XJQFSTRJIRQJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGVQFJYWSXDGRA-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzoxazol-6-yl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=C3OC(=S)NC3=CC=2)=C1 CGVQFJYWSXDGRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JETLMDORCOVIDZ-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzoxazol-6-yl)methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(NC(=S)O2)C2=C1 JETLMDORCOVIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LANVMZHXFMODNG-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(3-methyl-2-sulfanylidene-1,3-benzoxazol-6-yl)methanone Chemical compound C1=C2OC(=S)N(C)C2=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 LANVMZHXFMODNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXHSGICBPYMKBW-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzoxazol-6-yl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(NC(=S)O2)C2=C1 XXHSGICBPYMKBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZKHSFFBYOGTOD-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-3-methyl-2-sulfanylidene-1,3-benzoxazol-6-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C2OC(=S)N(C)C2=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 PZKHSFFBYOGTOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKGFOZUGBQZJFU-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-sulfanylidene-3h-1,3-benzoxazol-6-yl)-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound CC1=CC=2NC(=S)OC=2C=C1C(=O)C1=CC=CS1 SKGFOZUGBQZJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGFMCRQYCDIVNO-BQYQJAHWSA-N (e)-1-(2,3-dihydroindol-1-yl)-3-thiophen-2-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1C(=O)\C=C\C1=CC=CS1 AGFMCRQYCDIVNO-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- BXQNSPXDWSNUKE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)C=NC2=C1 BXQNSPXDWSNUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical class C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000183 1,3-benzoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- HRCMXYXVAWHBTH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-benzoxazole Chemical class C1=CC=C2OCNC2=C1 HRCMXYXVAWHBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical class C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LONPAAZZHWFDJW-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-5-methyl-6-phenyl-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound CC1=CC=2N(CO)C(=S)OC=2C=C1C1=CC=CC=C1 LONPAAZZHWFDJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJZZJOZNKTUOG-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-6-phenyl-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound C1=C2OC(=S)N(CO)C2=CC=C1C1=CC=CC=C1 RXJZZJOZNKTUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEBMVYZCEQPOER-UHFFFAOYSA-N 3-benzoyl-5-chloro-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC(=O)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 UEBMVYZCEQPOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LSMMRJUHLKJNLR-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2SC(=O)N(C)C2=C1 LSMMRJUHLKJNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRMRRLXXFHXMBC-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)N(C)C2=C1 QRMRRLXXFHXMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMOIPIVQHVFUFO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical class C1=CC=C2OC(=S)N(C)C2=C1 VMOIPIVQHVFUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGUNAEQAEBOOIY-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-(pyridin-2-ylmethyl)-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound C1=C2OC(=S)N(C)C2=CC=C1CC1=CC=CC=N1 WGUNAEQAEBOOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUEOYQKZBQBXAC-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-3-methyl-6-phenyl-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound C1=C2OC(=S)N(C)C2=C(CO)C=C1C1=CC=CC=C1 HUEOYQKZBQBXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- PCRDJUYMGLSGEZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(hydroxymethyl)-6-phenyl-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound C1=C2OC(=S)N(CO)C2=CC(Cl)=C1C1=CC=CC=C1 PCRDJUYMGLSGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOQCVGASVZWVQK-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chlorophenyl)-hydroxymethyl]-3-methyl-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound C1=C2OC(=S)N(C)C2=CC=C1C(O)C1=CC=CC=C1Cl NOQCVGASVZWVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJEWYQNHAHCHDC-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chlorophenyl)-hydroxymethyl]-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound C=1C=C2NC(=S)OC2=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1Cl AJEWYQNHAHCHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHHOHTKUORAKKA-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-methylphenyl)methyl]-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound CC1=CC=CC(CC=2C=C3OC(=S)NC3=CC=2)=C1 YHHOHTKUORAKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FACHYHCSJBMDRU-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-chlorophenyl)-hydroxymethyl]-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound C=1C=C2NC(=S)OC2=CC=1C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FACHYHCSJBMDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFXPYJMPZOPWDW-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-methyl-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound C1=C2OC(=S)N(C)C2=CC=C1CC1=CC=C(Cl)C=C1 FFXPYJMPZOPWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJQJWKUWRLEUPQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-chlorophenyl)methyl]-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1=CC=C(NC(=S)O2)C2=C1 AJQJWKUWRLEUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUKLCPAVAXVBQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CC=C(NC(=S)O2)C2=C1 YLUKLCPAVAXVBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYJTBVHKCKITA-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methylphenyl)methyl]-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(NC(=S)O2)C2=C1 NLYJTBVHKCKITA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOGJPXMTZKPBCN-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CC=2C=C3OC(=S)NC3=CC=2)=C1 GOGJPXMTZKPBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXPNHJRHBPLZ-UHFFFAOYSA-N 6-[hydroxy(pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound C1=C2OC(=S)N(C)C2=CC=C1C(O)C1=CC=CC=N1 HZAXPNHJRHBPLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLRDLXMMPRHRCQ-UHFFFAOYSA-N 6-[hydroxy(quinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(O)C3=CC=C4N(C(OC4=C3)=S)C)=CC=C21 FLRDLXMMPRHRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXZABHDJLOHNRM-UHFFFAOYSA-N 6-[hydroxy(quinolin-2-yl)methyl]-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(C=3C=C4OC(=S)NC4=CC=3)O)=CC=C21 RXZABHDJLOHNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVLAVXGFEXLCEB-UHFFFAOYSA-N 6-[hydroxy-(3-methoxyphenyl)methyl]-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)C=2C=C3OC(=S)NC3=CC=2)=C1 VVLAVXGFEXLCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSYZFPRVRBETMZ-UHFFFAOYSA-N 6-[hydroxy-(4-methylphenyl)methyl]-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(O)C1=CC=C(NC(=S)O2)C2=C1 FSYZFPRVRBETMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOEMWSDYOPTWHP-UHFFFAOYSA-N 6-benzoyl-3-methyl-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=C2OC(=O)N(C)C2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 NOEMWSDYOPTWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHAHGPWMVJNZEG-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-3-methyl-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound C1=C2OC(=S)N(C)C2=CC=C1CC1=CC=CC=C1 LHAHGPWMVJNZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBUOLELUIQACLU-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-5-chloro-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound ClC1=CC=2NC(=S)OC=2C=C1CC1=CC=CC=C1 KBUOLELUIQACLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIAUVSJVLBFLPC-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-5-methyl-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound CC1=CC=2NC(=S)OC=2C=C1CC1=CC=CC=C1 LIAUVSJVLBFLPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000001375 Facial Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000012790 cranial neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000003061 melanogenesis Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUCDBRQKYVOXHC-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-yl-(2-sulfanylidene-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)methanone Chemical compound O=C(c1ccc2[nH]c(=S)oc2c1)c1cccc2ccccc12 KUCDBRQKYVOXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- CTDIWQWCJFGJDX-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-yl-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzoxazol-6-yl)methanone Chemical compound C=1C=C2NC(=S)OC2=CC=1C(=O)C1=CN=CC=N1 CTDIWQWCJFGJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADBAJHJBRHKMRX-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzoxazol-6-yl)methanone Chemical compound C=1C=C2NC(=S)OC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=N1 ADBAJHJBRHKMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 238000004073 vulcanization Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
L'invention concerne les composés de formule générale (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R**1, R**2, X, Y, Z et Ar sont tels que définis dans la description, leurs isomÚres géométriques et/ou optiques, et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables.
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés [3H]-benzoxazole et [3H]benzothiazole-2-thiones substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de la présente invention montrent des propriétés thérapeutiques analgésiques périphériques particuliÚrement intéressantes.
Des benzoxazoles et benzothiazole-thiones ont été décrits dans la littérature notamment dans les brevets DE 3008225 et DE 3121675 en tant qu'intermédiaires de synthÚses ou impliqués dans des processus de vulcanisation. Par ailleurs, la demande de brevet
J05124925 décrit des dérivés benzoxazoles et benzothiazole-thiones en tant qu'inhibiteur de la mélanogénÚse. Les composés revendiqués dans la présente demande sont nouveaux et se démarquent totalement par leur application thérapeutique trÚs différente.
J05124925 décrit des dérivés benzoxazoles et benzothiazole-thiones en tant qu'inhibiteur de la mélanogénÚse. Les composés revendiqués dans la présente demande sont nouveaux et se démarquent totalement par leur application thérapeutique trÚs différente.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I)
dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogÚne ou un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié,
R2 représente un atome d'hydrogÚne, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un
atome d'halogÚne, un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ou trihalogénoalkyle
(C,-C6) linéaire ou ramifié,
X représente un atome d'hydrogÚne,
Y représente un atome d'hydrogÚne ou un groupement hydroxy,
ou X et Y forment ensemble un groupement oxo,
Z représente un atome d'oxygÚne ou un atome de soufre,
Ar représente un groupement aromatique choisi parmi phényle, naphtyle, phényle
substitué, naphtyle substitué ou un groupement hétéroaromatique choisi parmi pyridyle,
pyrazinyle, pyrimidinyle, indolyle, quinolyle, pyrrolyle, thiényle, benzothiényle, furyle,
chacun de ces groupements hĂ©tĂ©roaromatiques Ă©tant Ă©ventuellement substituĂ©, Ă©tant entendu que: lorsque R', R2, X et Y reprĂ©sentent simultanĂ©ment un atome d'hydrogĂšne, Ar ne peut reprĂ©senter un groupement phĂ©nyle, Ă©tant entendu que le terme substituĂ© affectant les substituants phĂ©nyle, naphtyle ou hĂ©tĂ©roaromatique signifie que ceux-ci peuvent ĂȘtre substituĂ©s par un ou plusieurs atome d'halogĂšne ou un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linĂ©aire ou ramifiĂ©, alkoxy (C1-C6) linĂ©aire ou ramifiĂ©, hydroxy, trihalogĂ©noalkyle (C1-C6) linĂ©aire ou ramifiĂ©, leurs Ă©nantiomĂšres, diastĂ©rĂ©oisomĂšres ainsi que leurs sels d'addition Ă un acide ou Ă une base pharmaceutiquement acceptable.
dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogÚne ou un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié,
R2 représente un atome d'hydrogÚne, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un
atome d'halogÚne, un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ou trihalogénoalkyle
(C,-C6) linéaire ou ramifié,
X représente un atome d'hydrogÚne,
Y représente un atome d'hydrogÚne ou un groupement hydroxy,
ou X et Y forment ensemble un groupement oxo,
Z représente un atome d'oxygÚne ou un atome de soufre,
Ar représente un groupement aromatique choisi parmi phényle, naphtyle, phényle
substitué, naphtyle substitué ou un groupement hétéroaromatique choisi parmi pyridyle,
pyrazinyle, pyrimidinyle, indolyle, quinolyle, pyrrolyle, thiényle, benzothiényle, furyle,
chacun de ces groupements hĂ©tĂ©roaromatiques Ă©tant Ă©ventuellement substituĂ©, Ă©tant entendu que: lorsque R', R2, X et Y reprĂ©sentent simultanĂ©ment un atome d'hydrogĂšne, Ar ne peut reprĂ©senter un groupement phĂ©nyle, Ă©tant entendu que le terme substituĂ© affectant les substituants phĂ©nyle, naphtyle ou hĂ©tĂ©roaromatique signifie que ceux-ci peuvent ĂȘtre substituĂ©s par un ou plusieurs atome d'halogĂšne ou un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linĂ©aire ou ramifiĂ©, alkoxy (C1-C6) linĂ©aire ou ramifiĂ©, hydroxy, trihalogĂ©noalkyle (C1-C6) linĂ©aire ou ramifiĂ©, leurs Ă©nantiomĂšres, diastĂ©rĂ©oisomĂšres ainsi que leurs sels d'addition Ă un acide ou Ă une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...
De façon préférentielle, I'invention concerne les dérivés de formule (I) pour lesquels Z représente un atome d'oxygÚne, les dérivés de formule (I) pour lesquels Z représente un atome d'oxygÚne, X et Y forment ensemble un groupement oxo et Ar représente un groupement phényle substitué ou non, les dérivés de formule (I) pour lesquels Z représente un atome d'oxygÚne, X représente un atome d'hydrogÚne, Y représente un groupement hydroxy et Ar un groupement phényle substitué ou non, ou les composés de formule (I) pour lesquels Z représente un atome de soufre et X et Y forment ensemble un groupement oxo.
L'invention concerne préférentiellement la 6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione, la 5 méthyle-6-benzoyle-[3H]-benzoxazole-2-thione, la 5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2thione ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (Il):
dans laquelle R" reprĂ©sente un groupement alkyle (C1'C6) linĂ©aire ou ramifiĂ© ou un groupement benzoyle, et R2 et Z ont la mĂȘme signification que dans la formule (I), que l'on fait rĂ©agir avec un acide aryloxycarbonique (III) Ar-COOH oĂč Ar est tel que dĂ©fini dans la formule (I) ou du chlorure d'acide ou de l'anhydride d'acide ou de la lactone correspondants en prĂ©sence d'acide polyphosphorique, pour obtenir le composĂ© de formule (IV):
dans laquelle R', R2, Z et Ar ont la mĂȘme signification que dans la formule (I), que l'on soumet Ă l'action d'une base pour obtenir le composĂ© de formule (V):
dans laquelle R1, R2, Z et Ar ont la mĂȘme signification que prĂ©cĂ©demment, que l'on fait rĂ©agir avec un agent de thionation comme le xanthate d'Ă©thyle et de potassium par exemple ou en prĂ©sence de disulfure de carbone et d'hydroxyde de potassium alcoolique, pour conduire au composĂ© de formule (la), cas particulier des composĂ©s de formule (I):
dans laquelle R1, R2, Z et Ar ont la mĂȘme signification que prĂ©cĂ©demment, qui peut ĂȘtre - soit rĂ©duit partiellement en prĂ©sence d'un agent rĂ©ducteur pour conduire au composĂ© de formule (lb), cas particulier des composĂ©s de formule (I):
dans laquelle R1, R2, Z et Ar ont la mĂȘme signification que prĂ©cĂ©demment, - soit rĂ©duit totalement en prĂ©sence de triĂ©thylsilane dans de l'acide trifluoroacĂ©tique pour conduire au composĂ© de formule (Ic), cas particulier des composĂ©s de formule (I)
dans laquelle R', R2 et Ar ont la mĂȘme signification que prĂ©cĂ©demment, les composĂ©s de formules (la), (lb) et (Ic) formant l'ensemble des composĂ©s de l'invention que l'on purifie, le cas Ă©chĂ©ant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le dĂ©sire, ĂȘtre sĂ©parĂ©s en leurs diffĂ©rents isomĂšres optiques ou salifiĂ©s avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables.
dans laquelle R" reprĂ©sente un groupement alkyle (C1'C6) linĂ©aire ou ramifiĂ© ou un groupement benzoyle, et R2 et Z ont la mĂȘme signification que dans la formule (I), que l'on fait rĂ©agir avec un acide aryloxycarbonique (III) Ar-COOH oĂč Ar est tel que dĂ©fini dans la formule (I) ou du chlorure d'acide ou de l'anhydride d'acide ou de la lactone correspondants en prĂ©sence d'acide polyphosphorique, pour obtenir le composĂ© de formule (IV):
dans laquelle R', R2, Z et Ar ont la mĂȘme signification que dans la formule (I), que l'on soumet Ă l'action d'une base pour obtenir le composĂ© de formule (V):
dans laquelle R1, R2, Z et Ar ont la mĂȘme signification que prĂ©cĂ©demment, que l'on fait rĂ©agir avec un agent de thionation comme le xanthate d'Ă©thyle et de potassium par exemple ou en prĂ©sence de disulfure de carbone et d'hydroxyde de potassium alcoolique, pour conduire au composĂ© de formule (la), cas particulier des composĂ©s de formule (I):
dans laquelle R1, R2, Z et Ar ont la mĂȘme signification que prĂ©cĂ©demment, qui peut ĂȘtre - soit rĂ©duit partiellement en prĂ©sence d'un agent rĂ©ducteur pour conduire au composĂ© de formule (lb), cas particulier des composĂ©s de formule (I):
dans laquelle R1, R2, Z et Ar ont la mĂȘme signification que prĂ©cĂ©demment, - soit rĂ©duit totalement en prĂ©sence de triĂ©thylsilane dans de l'acide trifluoroacĂ©tique pour conduire au composĂ© de formule (Ic), cas particulier des composĂ©s de formule (I)
dans laquelle R', R2 et Ar ont la mĂȘme signification que prĂ©cĂ©demment, les composĂ©s de formules (la), (lb) et (Ic) formant l'ensemble des composĂ©s de l'invention que l'on purifie, le cas Ă©chĂ©ant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le dĂ©sire, ĂȘtre sĂ©parĂ©s en leurs diffĂ©rents isomĂšres optiques ou salifiĂ©s avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables.
Les benzoxazolones et benzothiazolones de départ utilisées dans le procédé précédemment décrit sont commerciales ou accessibles à l'homme du métier selon des procédés bien connus dans la littérature comme par exemple ceux décrits par : Ch. Lespagnol et A.
Marcincal-Lefebvre, Chim. Ther., 1967 2 (5), 395 ; J. sam et J.L. Valentine, J. Pharm. Sci., 1969, 58 (9), 1046 ; Y. Tanabe et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983, 56 (4), 1255.
Les composés de formule (I) possÚdent des propriétés pharmacologiques intéressantes.
L'Ă©tude pharmacologique des dĂ©rivĂ©s de l'invention a en effet montrĂ© qu'ils Ă©taient non toxiques, douĂ©s d'une activitĂ© analgĂ©sique pĂ©riphĂ©rique, c'est Ă dire non liĂ©e Ă des rĂ©cepteurs centraux tels que les opiacĂ©es par exemple. Ils prĂ©sentent de plus l'avantage d'ĂȘtre sans toxicitĂ© gastrique, ce qui les dĂ©marque des analgĂ©siques pĂ©riphĂ©riques classiques comme l'aspirine. Ce spectre d'activitĂ© rend donc les composĂ©s de la prĂ©sente invention intĂ©ressants pour le traitement de tout type de douleur, y compris les douleurs inflammatoires. Ces composĂ©s sont particuliĂšrement intĂ©ressants pour un certain nombre d'indications telles que entorses, fractures, luxations, douleurs post-traumatiques, douleurs post-opĂ©ratoires, douleurs dentaires, douleurs neurologiques telles que nĂ©vralgies faciales, douleurs viscĂ©rales telles que coliques nĂ©phrĂ©tiques, dysmĂ©norrhĂ©es, chirurgie proctologique, douleurs de la sphĂšre O.R.L., pancrĂ©atites, algies diverses, cĂ©phalĂ©es, douleurs des cancĂ©reux.
L'invention s'Ă©tend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composĂ© de formule (I) ou ses isomĂšres optiques avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriĂ©s. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues pourront ĂȘtre prĂ©sentĂ©es sous diverses formes, les plus avantageuses Ă©tant les comprimĂ©s, les dragĂ©es, les gĂ©lules, les suppositoires, les crĂšmes, les pommades, les suspensions buvables, les formes transdermiques (gel, patch), etc...
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que selon l'ùge et le poids du patient. Cette posologie unitaire varie de 0,01 g à 4 g par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
ExemPle 1: 5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Stade A : 5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-one
Un mélange de 20 mmoles de 3-benzoyl-5-chloro-[3H]-benzoxazole-2-one et 30 mmoles d'acide benzoïque dans 50 ml d'acide polyphosphorique est agité et chauffé à 110-120 "C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à 70-80 "C puis jeté dans un bain de glace. Le précipité formé est filtré puis recristallisé dans un mélange éthanol/eau (2/1).
Stade A : 5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-one
Un mélange de 20 mmoles de 3-benzoyl-5-chloro-[3H]-benzoxazole-2-one et 30 mmoles d'acide benzoïque dans 50 ml d'acide polyphosphorique est agité et chauffé à 110-120 "C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à 70-80 "C puis jeté dans un bain de glace. Le précipité formé est filtré puis recristallisé dans un mélange éthanol/eau (2/1).
Point de fusion:162-165 "
Microanalyse élémentaire: C14H6ClNO3 Calc. % C 61,44 H 2,95 N 5,12
Tr. % C 61,90 H 2,79 N 4,62
Stade B: 5-benzoyl-4-chloro-2-aminophénol 30 mmoles de 5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-one dans 60 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % sont portées à ébullition pendant 4 heures. AprÚs refroidissement, la solution est acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré, puis une solution saturée de carbonate de sodium est ajoutée lentement jusqu'à cessation d'effervescence. Le précipité obtenu est filtré et recristallisé.
Microanalyse élémentaire: C14H6ClNO3 Calc. % C 61,44 H 2,95 N 5,12
Tr. % C 61,90 H 2,79 N 4,62
Stade B: 5-benzoyl-4-chloro-2-aminophénol 30 mmoles de 5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-one dans 60 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % sont portées à ébullition pendant 4 heures. AprÚs refroidissement, la solution est acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré, puis une solution saturée de carbonate de sodium est ajoutée lentement jusqu'à cessation d'effervescence. Le précipité obtenu est filtré et recristallisé.
Stade C : 5-chloro-6-benzoyl-[3H1-benzoxazole-2-thione
Un mélange de 15 mmoles de 5-benzoyl-4-chloro-2-aminophénol et 25 mmoles de xanthate d'éthyle et de potassium dans 15 ml d'éthanol et 2,5 ml d'eau est porté à reflux. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque tout le produit de départ a disparu, le mélange est filtré à chaud puis 15 ml d'eau sont ajoutés avant de refroidir et acidifier avec de l'acide acétique. Le précipité obtenu est filtré, séché et recristallisé dans de l'éthanol.
Un mélange de 15 mmoles de 5-benzoyl-4-chloro-2-aminophénol et 25 mmoles de xanthate d'éthyle et de potassium dans 15 ml d'éthanol et 2,5 ml d'eau est porté à reflux. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque tout le produit de départ a disparu, le mélange est filtré à chaud puis 15 ml d'eau sont ajoutés avant de refroidir et acidifier avec de l'acide acétique. Le précipité obtenu est filtré, séché et recristallisé dans de l'éthanol.
Point de fusion : 242-253 "C (décomposition)
Microanalyse élémentaire: C14H8CINO2S Calc. % C 58,04 H 2,78 N 4,83
Tr. % C 58,61 H 2,88 N 4,57
Les exemples 2 à 14 ont été préparés de façon similaire.
Microanalyse élémentaire: C14H8CINO2S Calc. % C 58,04 H 2,78 N 4,83
Tr. % C 58,61 H 2,88 N 4,57
Les exemples 2 à 14 ont été préparés de façon similaire.
ExemPle 2: 5-méthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 214-219 "C
Microanalyse élémentaire: C15HllN02S Calc. % C 66,90 H 4,12 N 5,20
Tr. % C 66,67 H 4,20 N 4,89
Exemple 3: 5-méthyl-6-(2-thiénylcarbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
ExemPle 4: 6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 210-212 OC
Microanalyse élémentaire: C14H9N02S Calc. % C 65,90 H 3,55 N 5,49
Tr. % C 65,72 H 3,44 N 5,22
Exemple 5: 6-(2-chlorobenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:156-162 OC (décomposition)
Microanalyse élémentaire: C14H8CIN02S Calc. % C 58,03 H 2,78 N 4,83
Tr.% C58,30 H3,17 N5,17
Exemple 6: 6-(4-chlorobenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 234-238 "C
Microanalyse élémentaire: C14H8ClN02S Calc. % C 58,03 H 2,78 N 4,83
Tr. % C 57,91 H 2,42 N 4,71
Exemple 7: 6-(3-méthylbenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 242-253 "C (décomposition)
Microanalyse élémentaire : C15H11N02S Calc. % C 66,89 H 4,12 N 5,20
Tr. % C 66,52 H 4,26 N 5,00
Exemple 8: 6-(4-méthylbenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 228-231 "C
Microanalyse élémentaire: C15H11NO2S Calc. % C 66,89 H 4,12 N 5,20
Tr. % C 66,84 H 4,05 N 4,98
Exemple 9: 6-(4-méthoxybenzoyl)-[8H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion: 219-221 C
Microanalyse élémentaire: C15H11N03S Calc. % C 63,14 H 3,89 N 4,91
Tr. % C 63,26 H 4,06 N 4,91
Exemple 10:6-(3-trifl uorométhylbenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-th ione
Point de fusion : 217-219 "C
Microanalyse élémentaire : C15H8F3N02S Calc. % C 55,73 H 2,50 N 4,33
Tr. % C 55,09 H 2,65 N 4,30
Exemple 11: 6-(4-fluorobenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion: 224-226 "C
Exemple 12: 6-naphtoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion: 232-234 "C
ExemPle 13: 6-(2-pyridylcarbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 14: 6-(2-pyrazinylcarbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 15: 6-phénylhydroxyméthyl-[3H]-benzoxazole-2-thione 10 mmoles de 6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione sont dissoutes dans 30 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 3 %. 5 mmoles de borohydrure de sodium sont ajoutées sous agitation en deux fois à une heure d'intervalle à 25-35 C. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque tout le produit de départ a disparu, on ajoute 50 ml d'eau glacée puis le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est acidifié avec de l'acide chlorhydrique (1/1) jusqu'à pH 3. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans du toluÚne.
Point de fusion : 214-219 "C
Microanalyse élémentaire: C15HllN02S Calc. % C 66,90 H 4,12 N 5,20
Tr. % C 66,67 H 4,20 N 4,89
Exemple 3: 5-méthyl-6-(2-thiénylcarbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
ExemPle 4: 6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 210-212 OC
Microanalyse élémentaire: C14H9N02S Calc. % C 65,90 H 3,55 N 5,49
Tr. % C 65,72 H 3,44 N 5,22
Exemple 5: 6-(2-chlorobenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:156-162 OC (décomposition)
Microanalyse élémentaire: C14H8CIN02S Calc. % C 58,03 H 2,78 N 4,83
Tr.% C58,30 H3,17 N5,17
Exemple 6: 6-(4-chlorobenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 234-238 "C
Microanalyse élémentaire: C14H8ClN02S Calc. % C 58,03 H 2,78 N 4,83
Tr. % C 57,91 H 2,42 N 4,71
Exemple 7: 6-(3-méthylbenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 242-253 "C (décomposition)
Microanalyse élémentaire : C15H11N02S Calc. % C 66,89 H 4,12 N 5,20
Tr. % C 66,52 H 4,26 N 5,00
Exemple 8: 6-(4-méthylbenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 228-231 "C
Microanalyse élémentaire: C15H11NO2S Calc. % C 66,89 H 4,12 N 5,20
Tr. % C 66,84 H 4,05 N 4,98
Exemple 9: 6-(4-méthoxybenzoyl)-[8H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion: 219-221 C
Microanalyse élémentaire: C15H11N03S Calc. % C 63,14 H 3,89 N 4,91
Tr. % C 63,26 H 4,06 N 4,91
Exemple 10:6-(3-trifl uorométhylbenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-th ione
Point de fusion : 217-219 "C
Microanalyse élémentaire : C15H8F3N02S Calc. % C 55,73 H 2,50 N 4,33
Tr. % C 55,09 H 2,65 N 4,30
Exemple 11: 6-(4-fluorobenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion: 224-226 "C
Exemple 12: 6-naphtoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion: 232-234 "C
ExemPle 13: 6-(2-pyridylcarbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 14: 6-(2-pyrazinylcarbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 15: 6-phénylhydroxyméthyl-[3H]-benzoxazole-2-thione 10 mmoles de 6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione sont dissoutes dans 30 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 3 %. 5 mmoles de borohydrure de sodium sont ajoutées sous agitation en deux fois à une heure d'intervalle à 25-35 C. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque tout le produit de départ a disparu, on ajoute 50 ml d'eau glacée puis le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est acidifié avec de l'acide chlorhydrique (1/1) jusqu'à pH 3. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans du toluÚne.
Point de fusion:153-158 OC
Microanalyse élémentaire: C14H11N02S Calc. % C 65,35 H 4,31 N 5,44
Tr. % C 65,71 H 4,30 N 5,19
Les exemples 16 à 23 ont été préparés de façon similaire.
Microanalyse élémentaire: C14H11N02S Calc. % C 65,35 H 4,31 N 5,44
Tr. % C 65,71 H 4,30 N 5,19
Les exemples 16 à 23 ont été préparés de façon similaire.
Exemple 16: 6-[(2-chlorophényl) hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion 178-182 "C
Microanalyse élémentaire: C14H10CIN02S Calc. % C 57,63 H 3,45 N 4,80
Tr. % C 57,84 H 3,67 N 4,49
Exemple 17: 6-[(4-chlorophényl) hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione Point de fusion : fusion: 172-175 OC
Exemple 18: 6-[(3-méthoxyphényl) hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione Point de fusion : fusion: 154-157 OC
Microanalyse élémentaire: C15H13N02S Calc. % C 66,89 H 4,83 N 5,16
Tr. % C 66,67 H 4,82 N 5,10
Exemple 19: 6-[(4-méthylphényl) hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion 197-199 "C
Microanalyse élémentaire: C15H13N02S Calc. % C 66,40 H 4,83 N 5,20
Tr. % C 66,25 H 5,48 N 5,27
Exemple 20: 6-[2-pyrldylhydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 21: 6-[2-quinolylhydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 22 : 5-méthyl-6-phénylhydroxyméthyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:174-185 OC (décomposition)
ExemPle 23 : 5-chloro-6-phénylhydroxyméthyl-[3H]-benzoxazole-2-thione Point de fusion : fusion: 197-201 OC
Microanalyse élémentaire: C14H10CIN02S Calc. % C 57,64 H 3,45 N 4,80
Tr. % C 57,92 H 3,26 N 4,67
Exemple 24: 6-(4-méthylbenzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
A une solution de 8 mmoles de 6-(4-méthylbenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione dans 80 mmoles d'acide trifluoroacétique refroidi avec de la glace sont ajoutées goutte à goutte 18 mmoles de triéthylsilane. Le mélange est agité à 25-35 C et la réaction suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque tout le produit de départ a réagi, le milieu réactionnel est jeté dans de l'eau glacée, le précipité est filtré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans un mélange acétone/eau.
Point de fusion 178-182 "C
Microanalyse élémentaire: C14H10CIN02S Calc. % C 57,63 H 3,45 N 4,80
Tr. % C 57,84 H 3,67 N 4,49
Exemple 17: 6-[(4-chlorophényl) hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione Point de fusion : fusion: 172-175 OC
Exemple 18: 6-[(3-méthoxyphényl) hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione Point de fusion : fusion: 154-157 OC
Microanalyse élémentaire: C15H13N02S Calc. % C 66,89 H 4,83 N 5,16
Tr. % C 66,67 H 4,82 N 5,10
Exemple 19: 6-[(4-méthylphényl) hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion 197-199 "C
Microanalyse élémentaire: C15H13N02S Calc. % C 66,40 H 4,83 N 5,20
Tr. % C 66,25 H 5,48 N 5,27
Exemple 20: 6-[2-pyrldylhydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 21: 6-[2-quinolylhydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 22 : 5-méthyl-6-phénylhydroxyméthyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:174-185 OC (décomposition)
ExemPle 23 : 5-chloro-6-phénylhydroxyméthyl-[3H]-benzoxazole-2-thione Point de fusion : fusion: 197-201 OC
Microanalyse élémentaire: C14H10CIN02S Calc. % C 57,64 H 3,45 N 4,80
Tr. % C 57,92 H 3,26 N 4,67
Exemple 24: 6-(4-méthylbenzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
A une solution de 8 mmoles de 6-(4-méthylbenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione dans 80 mmoles d'acide trifluoroacétique refroidi avec de la glace sont ajoutées goutte à goutte 18 mmoles de triéthylsilane. Le mélange est agité à 25-35 C et la réaction suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque tout le produit de départ a réagi, le milieu réactionnel est jeté dans de l'eau glacée, le précipité est filtré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans un mélange acétone/eau.
Point de fusion : fusion: 185-189 OC
Les exemples 25 à 31 sont obtenus de façon similaire.
Les exemples 25 à 31 sont obtenus de façon similaire.
Exemple 25 : 6-(4-méthoxybenzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:175-177 OC
Exemple 26: 6-(3-trif luorométhyl benzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 204-209 OC
Microanalyse élémentaire: C15H10F3N02S Calc. % C 58,24 H 3,25 N 4,52
Tr. % C 57,61 H 3,23 N 4,68
ExemPle 27: 6-(3-méthyl benzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:195-198 OC
Microanalyse élémentaire: C15H13NOS Calc. % C 70,56 H 5,13 N 5,48
Tr. % C70,72 H 5,12 N 5,29
ExemPle 28 : 6-(4-chlorobenzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:182-185 OC
Exemple 29 : 6-(2-pyridylméthyl)-[3H)-benzcxazolfr2-thlone
Exemple 30 : 5-méthyl-6-benzyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:137-140 C OC Microanalyse Ă©IĂ©mentaire :C15H13N02S Calc. % C 70,47 H 5,13 N 5,48
Tr. % C 70,64 H 5,40 N 5,28
Exemple 31: 5-chloro-6-benzyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 233-235 "C
Microanalyse élémentaire: C14H10CIN02S Calc. % C 60,98 H 3,66 N 5,08
Tr. % C61,11 H 3,96 N4,87
Exemple 32 : 3-méthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Stade A : 3-méthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-one
A une solution de 20 mmoles de 3-méthyl-[3H]-benzoxazole-2-one dans 50 g d'acide polyphosphorique, on ajoute, lentement et sous agitation 20 mmoles d'acide benzoïque. Le mélange est chauffé à 100 OC pendant 4 heures. AprÚs refroidissement, le mélange réactionnel est hydrolysé avec de l'eau glacée. Le précipité obtenu est filtré et recristallisé dans de l'alcool à 95 "C.
Point de fusion:175-177 OC
Exemple 26: 6-(3-trif luorométhyl benzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 204-209 OC
Microanalyse élémentaire: C15H10F3N02S Calc. % C 58,24 H 3,25 N 4,52
Tr. % C 57,61 H 3,23 N 4,68
ExemPle 27: 6-(3-méthyl benzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:195-198 OC
Microanalyse élémentaire: C15H13NOS Calc. % C 70,56 H 5,13 N 5,48
Tr. % C70,72 H 5,12 N 5,29
ExemPle 28 : 6-(4-chlorobenzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:182-185 OC
Exemple 29 : 6-(2-pyridylméthyl)-[3H)-benzcxazolfr2-thlone
Exemple 30 : 5-méthyl-6-benzyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:137-140 C OC Microanalyse Ă©IĂ©mentaire :C15H13N02S Calc. % C 70,47 H 5,13 N 5,48
Tr. % C 70,64 H 5,40 N 5,28
Exemple 31: 5-chloro-6-benzyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 233-235 "C
Microanalyse élémentaire: C14H10CIN02S Calc. % C 60,98 H 3,66 N 5,08
Tr. % C61,11 H 3,96 N4,87
Exemple 32 : 3-méthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Stade A : 3-méthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-one
A une solution de 20 mmoles de 3-méthyl-[3H]-benzoxazole-2-one dans 50 g d'acide polyphosphorique, on ajoute, lentement et sous agitation 20 mmoles d'acide benzoïque. Le mélange est chauffé à 100 OC pendant 4 heures. AprÚs refroidissement, le mélange réactionnel est hydrolysé avec de l'eau glacée. Le précipité obtenu est filtré et recristallisé dans de l'alcool à 95 "C.
Point de fusion 147-149 "C
Stade B: MĂȘme procĂ©dĂ© que pour le stade B de l'exemple 1
Stade C : 3-méthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-th ione
Une solution de 50 mmoles de 5-benzoyl-2-N-méthylaminophénol et 90 mmoles de xanthate d'éthyle et de potassium dans 50 ml d'éthanol et 7 ml d'eau est portée à reflux. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque tout le produit de départ a disparu, le milieu réactionnel est refroidi, et le précipité filtré, lavé à l'eau et recristallisé dans de l'éthanol.
Stade B: MĂȘme procĂ©dĂ© que pour le stade B de l'exemple 1
Stade C : 3-méthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-th ione
Une solution de 50 mmoles de 5-benzoyl-2-N-méthylaminophénol et 90 mmoles de xanthate d'éthyle et de potassium dans 50 ml d'éthanol et 7 ml d'eau est portée à reflux. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque tout le produit de départ a disparu, le milieu réactionnel est refroidi, et le précipité filtré, lavé à l'eau et recristallisé dans de l'éthanol.
Point de fusion 144,5-146 "C
Les exemples 33 Ă 40 sont obtenus en utilisant le mĂȘme procĂ©dĂ©.
Les exemples 33 Ă 40 sont obtenus en utilisant le mĂȘme procĂ©dĂ©.
Exemple 33 : 3-méthyl-6-(4-chlorobenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 215,5-218,5 "C
Exemple 34 : 3-méthyl-6-(2-chlorobenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion 162-164 "C
Exemple 35 : 3-méthyl-6-(3-trifluorométhyl benzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 279,5-282,5 "C
Exemple 36: 3-méthyl-6-(2-pyridylcarbonyl)-[3H]benzoxazole-2-thione
Exemple 37 : 3-méthyl-6-[2-pyrazinyl carbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 38: 3,5-diméthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione Point de fusion: : 151152OC
Microanalyse élémentaire: C16H13N02S Calc. % C 67,82 H 4,62 N 4,94
Tr. % C 67,70 H 5,00 N 5,02
ExemPle 39: 3,5-diméthyl-6-(2-thiénylcarbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 40: 3-méthyl-5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion 180-181 C
Les exemples 41 à 45 sont obtenus en procédant comme pour l'exemple 15 à partir des 3méthyl-[3H]-benzoxazole-2-thiones correspondantes.
Point de fusion : 215,5-218,5 "C
Exemple 34 : 3-méthyl-6-(2-chlorobenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion 162-164 "C
Exemple 35 : 3-méthyl-6-(3-trifluorométhyl benzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 279,5-282,5 "C
Exemple 36: 3-méthyl-6-(2-pyridylcarbonyl)-[3H]benzoxazole-2-thione
Exemple 37 : 3-méthyl-6-[2-pyrazinyl carbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 38: 3,5-diméthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione Point de fusion: : 151152OC
Microanalyse élémentaire: C16H13N02S Calc. % C 67,82 H 4,62 N 4,94
Tr. % C 67,70 H 5,00 N 5,02
ExemPle 39: 3,5-diméthyl-6-(2-thiénylcarbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 40: 3-méthyl-5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion 180-181 C
Les exemples 41 à 45 sont obtenus en procédant comme pour l'exemple 15 à partir des 3méthyl-[3H]-benzoxazole-2-thiones correspondantes.
Exemple 41: 3-méthyl-6-phénylhydroxyméthyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:136-138 OC
Microanalyse élémentaire : 015H13N02S Calc. % C 66,40 H 4,83 N 5,16
Tr. % C 66,70 H 4,99 N 5,22
Exemple 42 : 3-méthyl-6-[(4-chlorophényl)hydroxyméthyl]-[3H)-benzoxazole-2-thione
Point de fusion 161-163,5 C
Microanalyse élémentaire: C15H12CINO2S Calc. % C 58,92 H 3,96 N 4,58
Tr. % C 59,15 H 3,79 N 4,47
Exemple 43 : 3-méthyl-6-[(2-chlorophényl)hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:172-174 OC
Exemple 44: 3-méthyl-6-[(2-pyridyl)hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 45 : 3-méthyl-6-[(2-quinolyl)hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Les exemples 46 Ă 49 sont obtenus en suivant la mĂȘme procĂ©dure que pour l'exemple 24 Ă partir des 3-mĂ©thyl-[3H]-benzoxazole-2-thiones correspondantes.
Point de fusion:136-138 OC
Microanalyse élémentaire : 015H13N02S Calc. % C 66,40 H 4,83 N 5,16
Tr. % C 66,70 H 4,99 N 5,22
Exemple 42 : 3-méthyl-6-[(4-chlorophényl)hydroxyméthyl]-[3H)-benzoxazole-2-thione
Point de fusion 161-163,5 C
Microanalyse élémentaire: C15H12CINO2S Calc. % C 58,92 H 3,96 N 4,58
Tr. % C 59,15 H 3,79 N 4,47
Exemple 43 : 3-méthyl-6-[(2-chlorophényl)hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:172-174 OC
Exemple 44: 3-méthyl-6-[(2-pyridyl)hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 45 : 3-méthyl-6-[(2-quinolyl)hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Les exemples 46 Ă 49 sont obtenus en suivant la mĂȘme procĂ©dure que pour l'exemple 24 Ă partir des 3-mĂ©thyl-[3H]-benzoxazole-2-thiones correspondantes.
Exemple 46: 3-méthyl-6-benzyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:124-126 OC
Microanalyse élémentaire: C1SH13NOS Calc. % C 70,47 H 5,13 N 5,48
Tr. % C 70,78 H 5,11 N 5,56
Exemple 47: 3-méthyl-6-(4-chlorobenzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:173-176 OC
Exemple 48: 3-méthyl-6-(3-chlorobenzyl)-l3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:136-139 OC
Microanalyse élémentaire: C,5H12CINOS Calc. % C 62,17 H 4,18 N 4,83
Tr. % C 62,31 H 4,45 N 4,85
Exemple 49: 3-méthyl-6-(2-pyridylméthyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Les exemples 50 et 51 sont obtenus en procédant comme pour les stades A, B et C de l'exemple 32 en prenant comme substrat de départ la 3-méthyl-[3H]-benzothiazole-2-one.
Point de fusion:124-126 OC
Microanalyse élémentaire: C1SH13NOS Calc. % C 70,47 H 5,13 N 5,48
Tr. % C 70,78 H 5,11 N 5,56
Exemple 47: 3-méthyl-6-(4-chlorobenzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:173-176 OC
Exemple 48: 3-méthyl-6-(3-chlorobenzyl)-l3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:136-139 OC
Microanalyse élémentaire: C,5H12CINOS Calc. % C 62,17 H 4,18 N 4,83
Tr. % C 62,31 H 4,45 N 4,85
Exemple 49: 3-méthyl-6-(2-pyridylméthyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Les exemples 50 et 51 sont obtenus en procédant comme pour les stades A, B et C de l'exemple 32 en prenant comme substrat de départ la 3-méthyl-[3H]-benzothiazole-2-one.
Exemple 50: 3-méthyl-6-benzoyl-[3H]-benzothiazole-2-thione
Point de fusion:164-165 OC
Microanalyse élémentaire: ClgHI1NOS2 Calc. % C 63,13 H 3,89 N 4,91
Tr. % C 62,99 H 4,04 N 5,02
Exemple 51 : 3-méthylfi 4-chlorobenzoyl)-[3H]-benzothiazole-2-thione
Point de fusion: 210-212 "C
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION
AI Recherche de l'activité analgésique 1. Crampes induites à l'acide acétique
Le potentiel analgésique de ces produits a été recherché selon le test de Koster qui est basé sur le comptage des crampes abdominales induites chez le rat par injection intrapéritonéale d'acide acétique (Koster R., Anderson M. De Beer E., J. Fed. Proc., 1959, 18 412).
Point de fusion:164-165 OC
Microanalyse élémentaire: ClgHI1NOS2 Calc. % C 63,13 H 3,89 N 4,91
Tr. % C 62,99 H 4,04 N 5,02
Exemple 51 : 3-méthylfi 4-chlorobenzoyl)-[3H]-benzothiazole-2-thione
Point de fusion: 210-212 "C
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION
AI Recherche de l'activité analgésique 1. Crampes induites à l'acide acétique
Le potentiel analgésique de ces produits a été recherché selon le test de Koster qui est basé sur le comptage des crampes abdominales induites chez le rat par injection intrapéritonéale d'acide acétique (Koster R., Anderson M. De Beer E., J. Fed. Proc., 1959, 18 412).
Des rats mùles Wistar randomisés en lot de 8 (poids 150 + 10 g) reçoivent les produits à tester per os 30 min avant l'injection intrapéritonéale de 1 cm3 d'acide acétique à 1 %. Le nombre de crampes est compté durant les 25 minutes qui suivent l'injection.
L'activitĂ© a Ă©tĂ© Ă©valuĂ©e pour chaque composĂ© par le pourcentage de diminution du nombre de crampes chez les animaux traitĂ©s par rapport aux tĂ©moins. Une ED50 (dose qui entraine une diminution de 50 % des crampes chez les animaux traitĂ©s par rapport aux tĂ©moins) a pu ĂȘtre dĂ©terminĂ©e.
Les composés de l'invention testés ont tous montré une ED50 inférieure ou égale à celle de l'aspirine.
2. Crampes induites à la phénvibenzoquinone
Le potentiel analgésique de ces produits a également été recherché selon le test de
Siegmund qui est basé sur le comptage des crampes abdominales induites chez la souris par injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone (Siegmund E., Cadmus R., Proc. Sol.
Le potentiel analgésique de ces produits a également été recherché selon le test de
Siegmund qui est basé sur le comptage des crampes abdominales induites chez la souris par injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone (Siegmund E., Cadmus R., Proc. Sol.
Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729).
Des souris mùles CD-1 randomisées en lot de 8 (poids 150+ 10 g) reçoivent les produits à tester per os 30 minutes avant l'injection intrapéritonéale de 0,25 cm3 d'une solution à 0,01 % de phénylbenzoquinone dans un mélange eau/éthanol (95/5).
Le nombre de crampes est compté entre la 5Úme et la 15Úme minute aprÚs l'injection de phénylbenzoquinone.
Le pourcentage d'activitĂ© a Ă©tĂ© Ă©valuĂ© pour chaque composĂ© par le pourcentage de diminution du nombre de crampes chez les animaux traitĂ©s par rapport aux tĂ©moins. Une ED50 a pu ĂȘtre dĂ©terminĂ©e.
Les composés testés ont montré d'excellentes propriétés antalgiques, avec des ED50 toujours nettement inférieures à 30 mg/kg alors que celle de l'aspirine est de 54,5 mg/kg.
B/ Etude de la toxicitĂ© aigĂŒe
Test d'lrwin (Irwin S., Psychopharmacologia, 13, 222, 1968)
La toxicité a été appréciée par administration orale de doses croissantes des composés à tester à des lots de 3 souris NMRI mùles.
Test d'lrwin (Irwin S., Psychopharmacologia, 13, 222, 1968)
La toxicité a été appréciée par administration orale de doses croissantes des composés à tester à des lots de 3 souris NMRI mùles.
Les animaux ont été observés à intervalles réguliers durant les 24 heures suivant l'administration du produit.
II apparaßt que les composés de l'invention semblent particuliÚrement atoxiques, aucun décÚs n'étant observé jusqu'à une dose de 1024 mg/kg avec les composés testés.
C/ Etude de la tolérance gastrique (Cashin C.H., Dawson W., Kitchen E.A., J. Pharm.
Pharmacol. 1977 29 330).
La tolérance gastrique est évaluée sur un groupe de 3 rats maintenus à jeun 12 heures avant l'administration per os des composés à tester à une dose de 100 mg/kg puis sacrifiés 4 heures aprÚs. Le taux d'irritation/ulcération gastrique est défini par un index mesurant le dégré d'hémorragie ainsi que la sévérité des lésions ulcéreuses. Une substance-test ayant un index correspondant à au moins 50 % de la valeur de l'index de l'aspirine (150 mg/kg per os) ou de celui de l'indométhacine (40 mg/kg per os) est considérée comme positive.
Les composés testés se sont tous avérés négatifs, montrant une excellente tolérance gastrique.
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE
Comprimés dosés à 150 mg de 6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione (Exemple 4)
Formule de préparation pour 1000 comprimés 6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione .... 150 g
Amidon de blé . .. 15g
Amidon de mais .. 15g
Lactose ......... . ... 65 g
Stéarate de Mg ........... 2 g
Silice . . ........... lg
Hydroxypropylcellulose.... . 2g
Comprimés dosés à 150 mg de 6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione (Exemple 4)
Formule de préparation pour 1000 comprimés 6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione .... 150 g
Amidon de blé . .. 15g
Amidon de mais .. 15g
Lactose ......... . ... 65 g
Stéarate de Mg ........... 2 g
Silice . . ........... lg
Hydroxypropylcellulose.... . 2g
Claims (12)
- chacun de ces groupements hĂ©tĂ©roaromatiques Ă©tant Ă©ventuellement substituĂ©, Ă©tant entendu que: lorsque R', R2, X et Y reprĂ©sentent simultanĂ©ment un atome d'hydrogĂšne, Ar ne peut reprĂ©senter un groupement phĂ©nyle, Ă©tant entendu que: le terme substituĂ© affectant les substituants phĂ©nyle, naphtyle ou hĂ©tĂ©roaromatique signifie que ceux-ci peuvent ĂȘtre substituĂ©s par un ou plusieurs atome d'halogĂšne ou un ou plusieurs groupements alkyle (C,-C6) linĂ©aire ou ramifiĂ©, alkoxy (C 1-06) linĂ©aire ou ramifiĂ©, hydroxy, trihalogĂ©noalkyle (C 1-06) linĂ©aire ou ramifiĂ©, leurs Ă©nantiomĂšres, diastĂ©rĂ©oisomĂšres ainsi que leurs sels d'addition Ă un acide ou Ă une base pharmaceutiquement acceptable.pyrazinyle, pyrimidinyle, indolyle, quinolyle, pyrrolyle, thiĂ©nyle, benzothiĂ©nyle, furyle,substituĂ©, naphtyle substituĂ© ou un groupement hĂ©tĂ©roaromatique choisi parmi pyridyle,ou X et Y forment ensemble un groupement oxo, Z Z reprĂ©sente un atome d'oxygĂšne ou un atome de soufre, Ar reprĂ©sente un groupement aromatique choisi parmi phĂ©nyle, naphtyle, phĂ©nyleY Y reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne ou un groupement hydroxy,X X reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne,(C,-C6) linĂ©aire ou ramifiĂ©,atome d'halogĂšne, un groupement alkoxy (C1-C6) linĂ©aire ou ramifiĂ© ou trihalogĂ©noalkyledans laquelle: R1 reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne ou un groupement alkyle (C1-C6) linĂ©aire ou ramifiĂ©, R2 reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne, un groupement alkyle (C,-C6) linĂ©aire ou ramifiĂ©, unREVENDICATIONS 1) ComposĂ©s de formule (I):
- 2) Les composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Z représente un atome d'oxygÚne, leurs énantiomÚres, diastéréoisomÚres ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
- 3) Les composés de formule (I) selon la revendication 2 pour lesquels X et Y représentent simultanément un atome d'hydrogÚne, leurs énantiomÚres, diastéréoisomÚres ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
- 4) Les composés de formule (I) selon la revendication 2 pour lesquels X représente un atome d'hydrogÚne et Y un groupement hydroxy, leurs énantiomÚres, diastéréoisomÚres ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
- 5) Les composés de formule (I) selon la revendication 2 pour lesquels X et Y forment ensemble un groupement oxo, leurs énantiomÚres, diastéréoisomÚres ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
- 6) Les composés de formule (I) selon la revendication 5 pour lesquels Ar représente un groupement phényle substitué ou non, leurs énantiomÚres, diastéréoisomÚres ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
- 7) Composé selon la revendication 1 qui est la 6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione et ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
- 8) Composé selon la revendication 1 qui est la 5-méthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2thione et ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
- 9) Composé selon la revendication 1 qui est la 5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione et ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
- 10) ProcĂ©dĂ© de prĂ©paration des composĂ©s de formule (I) selon la revendication 1 caractĂ©risĂ© en ce que l'on utilise comme produit de dĂ©part un composĂ© de formule (Il):dans laquelle R'1 reprĂ©sente un groupement alkyle (C,-C6) linĂ©aire ou ramifiĂ© ou un groupement benzoyle, et R2 et Z ont la mĂȘme signification que dans la formule (I), que l'on fait rĂ©agir avec un acide aryloxycarbonique (III) Ar-COOH oĂč Ar est tel que dĂ©fini dans la formule (I) ou du chlorure d'acide ou de l'anhydride d'acide ou de la lactone correspondants en prĂ©sence d'acide polyphosphorique, pour obtenir le composĂ© de formule (IV):dans laquelle R', R2, Z et Ar ont la mĂȘme signification que dans la formule (I), que l'on soumet Ă l'action d'une base pour obtenir le composĂ© de formule (V):dans laquelle R', R2, Z et Ar ont la mĂȘme signification que prĂ©cĂ©demment, que l'on fait rĂ©agir avec un agent de thionation comme le xanthate d'Ă©thyle et de potassium par exemple ou en prĂ©sence de disulfure de carbone et d'hydroxyde de potassium alcoolique, pour conduire au composĂ© de formule (la), cas particulier des composĂ©s de formule (I):dans laquelle R', R2, Z et Ar ont la mĂȘme signification que prĂ©cĂ©demment, qui peut ĂȘtre - soit rĂ©duit partiellement en prĂ©sence d'un agent rĂ©ducteur pour conduire au composĂ© de formule (Ib), cas particulier des composĂ©s de formule (I):dans laquelle R', R2, Z et Ar ont la mĂȘme signification que prĂ©cĂ©demment, - soit rĂ©duit totalement en prĂ©sence de triĂ©thylsilane dans de l'acide trifluoroacĂ©tique pour conduire au composĂ© de formule (Ic), cas particulier des composĂ©s de formule (I):dans laquelle R1, R2 et Ar ont la mĂȘme signification que prĂ©cĂ©demment, les composĂ©s de formules (la), (lb) et (Ic) formant l'ensemble des composĂ©s de l'invention que l'on purifie, le cas Ă©chĂ©ant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le dĂ©sire, ĂȘtre sĂ©parĂ©s en leurs diffĂ©rents isomĂšres optiques ou salifiĂ©s avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables.
- 11) Compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I) selon les revendications 1 à 9 ou un de leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
- 12) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 utiles pour le traitement de tout type de douleur y compris les douleurs inflammatoires.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9615145A FR2756825B1 (fr) | 1996-12-10 | 1996-12-10 | Nouveaux derives [3h]-benzoxazole-2-thiones et [3h]- benzothiazole-2-thiones substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR1997/002171 WO1998025913A1 (fr) | 1996-12-10 | 1997-12-02 | Nouveaux derives [3h]-benzoxazole-2-thiones et [3h]-benzothiazole-2-thiones substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AU78472/98A AU7847298A (en) | 1996-12-10 | 1997-12-02 | Novel substituted 3H -benzoxazole-2-thiones and 3H -benzothiazole-2thi ones derivatives, method for preparing them and pharmaceutical comp ositions containing them |
| ZA9711098A ZA9711098B (en) | 1996-12-10 | 1997-12-10 | Substituted [3H]-benzoxazoles-2-thione and [3H]-benzothiazole-2-thione compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9615145A FR2756825B1 (fr) | 1996-12-10 | 1996-12-10 | Nouveaux derives [3h]-benzoxazole-2-thiones et [3h]- benzothiazole-2-thiones substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2756825A1 true FR2756825A1 (fr) | 1998-06-12 |
| FR2756825B1 FR2756825B1 (fr) | 1999-01-08 |
Family
ID=9498501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9615145A Expired - Fee Related FR2756825B1 (fr) | 1996-12-10 | 1996-12-10 | Nouveaux derives [3h]-benzoxazole-2-thiones et [3h]- benzothiazole-2-thiones substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU7847298A (fr) |
| FR (1) | FR2756825B1 (fr) |
| WO (1) | WO1998025913A1 (fr) |
| ZA (1) | ZA9711098B (fr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7709510B2 (en) | 2001-02-20 | 2010-05-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators |
| KR100659427B1 (ko) | 2001-02-20 | 2006-12-18 | ì¶ê°ìŽ ìžìŽìŒìż ê°ë¶ìí€ê°ìŽì€ | ëìŹìĄ°ì ìžìëĄì ì ì©í ë§ëĄë-ìœììŽ ë°ìčŽë„Žëł”ì€ëŒì ì”ì ì ëĄìì ììĄžë„ |
| ATE536872T1 (de) | 2003-08-01 | 2011-12-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Azol-verbindungen auf cyanoguanidin-basis als malonyl-coa decarboxylase-hemmer |
| DE602004009582T2 (de) | 2003-08-01 | 2009-01-02 | Chugai Seiyaku K.K. | Cyanoamid-verbindungen als nĂŒtzliche malonyl-coa decarboxylase-hemmer |
| US7696365B2 (en) | 2003-08-01 | 2010-04-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Heterocyclic compounds useful as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors |
| EP1653957B1 (fr) | 2003-08-01 | 2008-07-09 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Composes de piperidine utiles en tant qu'inhibiteurs de malonyl-coa decarboxylase |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2135542A1 (de) * | 1971-07-16 | 1973-01-25 | Boehringer Mannheim Gmbh | Benzthiazol-2-thion-derivate enthaltende arzneimittel |
| FR2244506A1 (fr) * | 1973-06-26 | 1975-04-18 | Inst Nat Sante Rech Med | |
| EP0066248A1 (fr) * | 1981-06-01 | 1982-12-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Procédé pour la préparation d'halogéno-2-mercaptobenzoxazoles |
| EP0196592A1 (fr) * | 1985-04-04 | 1986-10-08 | CASSELLA Aktiengesellschaft | Méthode pour la préparation de 2-mercapto-benzoxazoles |
| EP0390673A1 (fr) * | 1989-03-30 | 1990-10-03 | Adir Et Compagnie | Nouveaux dérivés d'acyl-5 benzoxazolinone, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP0463944A1 (fr) * | 1990-06-22 | 1992-01-02 | Adir Et Compagnie | Acyl benzoxazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JPH05124925A (ja) * | 1991-04-09 | 1993-05-21 | Sansho Seiyaku Co Ltd | ăĄă©ăăłçææć¶ć€çšć€ |
-
1996
- 1996-12-10 FR FR9615145A patent/FR2756825B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-02 WO PCT/FR1997/002171 patent/WO1998025913A1/fr not_active Ceased
- 1997-12-02 AU AU78472/98A patent/AU7847298A/en not_active Abandoned
- 1997-12-10 ZA ZA9711098A patent/ZA9711098B/xx unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2135542A1 (de) * | 1971-07-16 | 1973-01-25 | Boehringer Mannheim Gmbh | Benzthiazol-2-thion-derivate enthaltende arzneimittel |
| FR2244506A1 (fr) * | 1973-06-26 | 1975-04-18 | Inst Nat Sante Rech Med | |
| EP0066248A1 (fr) * | 1981-06-01 | 1982-12-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Procédé pour la préparation d'halogéno-2-mercaptobenzoxazoles |
| EP0196592A1 (fr) * | 1985-04-04 | 1986-10-08 | CASSELLA Aktiengesellschaft | Méthode pour la préparation de 2-mercapto-benzoxazoles |
| EP0390673A1 (fr) * | 1989-03-30 | 1990-10-03 | Adir Et Compagnie | Nouveaux dérivés d'acyl-5 benzoxazolinone, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP0463944A1 (fr) * | 1990-06-22 | 1992-01-02 | Adir Et Compagnie | Acyl benzoxazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JPH05124925A (ja) * | 1991-04-09 | 1993-05-21 | Sansho Seiyaku Co Ltd | ăĄă©ăăłçææć¶ć€çšć€ |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 119, no. 12, 20 September 1993, Columbus, Ohio, US; abstract no. 124854b, page 526; XP002037679 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA9711098B (en) | 1998-06-15 |
| AU7847298A (en) | 1998-07-03 |
| WO1998025913A1 (fr) | 1998-06-18 |
| FR2756825B1 (fr) | 1999-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0487408B1 (fr) | Dérivés d'oxazolopyridines leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0527687A2 (fr) | Nouveaux dérivés d'aryléthylamines, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2694004A1 (fr) | Nouvelles 3-(Hydroxybenzylidényl)-indoline-2-ones et 3-(hydroxybenzylidényl)-indoline-2-thiones, leurs procédés de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| EP0691339A1 (fr) | Dérivés amines de 1,3-dihydro-2H-pyrrolo(2,3-b)pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b)pyridin-2(3H)-ones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0648741B1 (fr) | Dérivés de 1,2,3,4-tétrahydronaphtalÚne, de chromanne et de thiochromanne comme agents antithromotiques | |
| EP0252823A1 (fr) | Nouveaux dérivés du 1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| WO1997003987A1 (fr) | Nouveaux derives de la galanthamine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0109866B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la sulfonylurée, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP1118610B1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzÚnesulfonamide, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0452204B1 (fr) | Nouveaux dérivés du 3-aminochromane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0366511A1 (fr) | Nouveaux dérivés benzoxazolinoniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2756825A1 (fr) | Nouveaux derives [3h]-benzoxazole-2-thiones et [3h]- benzothiazole-2-thiones substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0556119B1 (fr) | Dérivés de pyrrolidine portant en position 3 un groupe acide gras saturé ou non-saturé, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques ayant une activité d'inhibiteurs de thromboxane-A2 les contenant | |
| EP0385848A1 (fr) | Nouveaux dérivés benzoxazolinoniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2376876C (fr) | Nouveaux derives d'isoindoloindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2137889C (fr) | Nouveaux analogues de l'eburnane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1101756B1 (fr) | Nouveaux composés aminopyrroline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0395526B1 (fr) | Nouveaux dérivés benzothiazolinoniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1131293A1 (fr) | Derives de 1-aminoethylquinoleine pour le traitement de l'incontinence urinaire | |
| FR2645149A1 (fr) | ||
| EP0645375A1 (fr) | Utilisation de dérivés de benzÚne-sulfonyl-indole pour la préparation de médicaments | |
| WO2009022065A2 (fr) | Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2713643A1 (fr) | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FR2655042A1 (fr) | Nouvelles benzothiazolinones substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| EP0982308A1 (fr) | Dérivés de 8H-(2,3-b)-pyrrolizine-8-one, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |