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FR2586683A1 - Nouveaux derives de neothramycine, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments - Google Patents

Nouveaux derives de neothramycine, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments Download PDF

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FR2586683A1
FR2586683A1 FR8512882A FR8512882A FR2586683A1 FR 2586683 A1 FR2586683 A1 FR 2586683A1 FR 8512882 A FR8512882 A FR 8512882A FR 8512882 A FR8512882 A FR 8512882A FR 2586683 A1 FR2586683 A1 FR 2586683A1
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FR
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compounds
och3
radical
hydrogen
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FR8512882A
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Inventor
Nicole Langlois
Ratremaniaina Z Andriamialisoa
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Abstract

LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX DERIVES DE NEOTHRAMYCINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN TANT QUE MEDICAMENTS. LES COMPOSES DE LA PRESENTE INVENTION REPONDENT A LA FORMULE GENERALE 1 : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE : R ET R REPRESENTENT CHACUN, INDEPENDAMMENT L'UN DE L'AUTRE, UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL HYDROXYLE, ALCOYLOXYLE, ALCANOYLOXYLE, OU BIEN R ET R FORMENT ENSEMBLE UN RADICAL CARBONYLE; R, R ET R REPRESENTENT CHACUN INDEPENDAMMENT LES UNS DES AUTRES, UN ATOME D'HYDROGENE OU D'HALOGENE, OU UN RADICAL HYDROXYLE, ALCOYLOXYDE OU ALCANOYLOXYLE, OU BIEN FORMENT DEUX A DEUX UN RADICAL METHYLENE-DIOXYLE; R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALCOYLE OU ALCANOYLE; R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL HYDROXYLE, ALCOYLOXYLE, ALCANOYLOXYLE, MERCAPTO, ALCOYLTHIO, CYANO, AMINO, PHOSPHONATE, SULFO(-SOH) OU SULFONATE DE METAL ALCALIN OU ALCALINO-TERREUX, OU BIEN R ET R FORMENT ENSEMBLE UNE DOUBLE LIAISON D.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de néothramycine, Icur procédé de préparation ainsi que leur application en tant que médicaments.
La famille z le des pyrrolo-benzodiazépines (1,4) est généralement connue comme étant dotée de propriétés antibiotiques et antitumorales, mais également souvent d'une toxicité élevée. Très peu de ces dérivés, présentant en position 3 une substitution caracteristique des néothramycines moins toxiques, ont pu être préparés par synthèse.
II est donc apparu intéressant de pouvoir synthétiser un plus grand nombre de représentants de ce groupe de composés, et en particulier des dérivés diversement substitués, dotés d'une activité analogue mais présentant une toxicité notablement plus faible.
La présente invention concerne donc les composés répondant à la formule générale I
Figure img00010001

dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,
un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle,
alcoyloxyle, alcanoyloxyle, ou bien
R1 et R2 forment ensemble un radical carbonyle
R3, R4 et R5 représentent chacun indépendamment les uns
des autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène,
ou un radical hydroxylc, alcoyloxyle ou alcanoyloxyle,
ou bien forment deux à deux un radical méthylène dioxyle
R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou alcanoyle
R7 représente un atome d'hydrogène, ou un radical hydroxyle,
alcoyloxyle, alcanoyloxyle, mercapto, alcoylthio, cyano,
amino, phosphonate, sulfo(-503H) ou sulfonate de métal
alcalin ou alcalino-terreux, ou bien
R6 et R7 forment ensemble une double liaison 0.
La présente invention s'étend également à l'applica- tion en tant que médicaments des composés de formule générale I ci-dessus.
L'invention concerne enfin un nouveau procédé de synthèse des dérivés de formule générale 1.
Conformément à l'invention, les composés de formule générale I sont synthétisés par réduction, de préférence par de l'hydrogène en présence de nickel ou de palladium, de N-orthonitrobenzoyl carboxaldéhyde-5 pyrrolidines substituées de formule générale III
Figure img00020001

dans laquelle les radicaux R1 à R5 ont les significations données à propos de la formule générale I, et, le cas échéant, le dérivé de formule générale Il ainsi obtenu
Figure img00030001

est mis à réagir avec un réactif nucléophile approprié pour obtenir un composé de formule générale I dans laquelle
R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle
ou alcanoyle
R7 représente un atome d'hydrogène, ou un radical hydroxyle,
alcoyloxyle, alcanoyloxyle, mercapto, alcoylthio, cyano,
amino, phosphonate, sulfo(-S03H) ou sulfonate de métal
alcalin ou alcalino-terreux.
Le réactif nucléophile additionné sur la double
liaison 10-11 peut par exemple être constitué par du bisulfite
de sodium.
Les N-orthonitrobenzoyl carboxaldéhyde-5 pyrro
lidines substituées de formule générale III sont obtenues
conformément à l'invention par oxydation de composés de
formule générale IV
Figure img00040001
dans laquelle
R1 à R5 ont les significations données à
propos de la formule générale I, et
R représente un atome d'hydrogène.
Une telle oxydation est par exemple effectuée
de façon avantageuse par le diméthylsulfoxyde en présence
de triéthylamine et de complexe 503-pyridine.
La préparation des composés de formule générale I, à partir des intermédiaires de synthèse de formule générale IV dans laquelle
R = hydrogène, correspond au schéma réactionnel suivant
SCHEMA REACTIONNEL
Figure img00050001
Ces intermédiaires de synthèse de formule générale IV peuvent être préparés conformément à l'une des deux variantes A et B ci-après
SCHEMA REACTIONNEL (VARIANTE A)
Figure img00060001
Les composés de formule générale IV dans laquelle
R - hydrogène, et
R1 à R5 ont les significations données à propos de
la formule générale 1, sont préparés par ouverture intramoléculaire, à I'aide d'un acide ou d'une base, des époxydes de formule générale V
Figure img00070001

dans laquelle
R1 à R5 ont les significations données à la formule générale 1.
L'ouverture intramoléculaire des époxydes de formule générale V est obtenue, de préférence, à l'aide
d'un hydrure alcalin, en particulier l'hydrure de sodium,
dans un solvant anhydre.
Les époxydes de formule générale V sont eux-mêmes
obtenus par réaction d'un peracide et d'un composé de
formule générale VI
Figure img00070002

dans laquelle
R1 à R5 ont les significations données à la formule générale I.
De façon avantageuse, cette réaction d'époxydation est obtenue à l'aide d'acide m-chloroperbenzolque, en particulier dans un solvant chloré tel que le dichloro-1 ,2 éthane ou le chlorure de méthylène.
Enfin, les composés de formule générale VI précitée sont obtenus par réaction dans un solvant anhydre des composés de formule générale VIII
Figure img00080001

dans laquelle
R1 à la signification donnée à la formule générale I, avec un anhydride ou un chlorure d'acide o-nitrobenzolque éventuellement substitué, et les dérivés ainsi formés répondant à la formule générale Vil
Figure img00080002

dans laquelle
R1 et R3 à R5 ont les significations données à la formule
générale i, sont réduits au moyen d'un borohydrure alcalin, tel que le borohydrure de sodium.
Les intermédiaires de synthèse de formule générale
IV peuvent également être préparés conformément au schéma réactionnel B ci-après
SCHEMA REACTIONNEL (VARIANTE )
Figure img00100001
Ces intermédiaires de synthèse de formule générale
IV dans laquelle
R a hydrogène
R1 = H ou OH
R2 a OH ou H
R3 à R5 tels que définis à propos de la formule I, sont obtenus par élimination du'groupe protecteur de la fonction alcool primaire de composés de formule générale
IV dans laquelle
R = groupe protecteur
R1 = H ou OH
R2' = OH ou H
R3 à R5 tels que définis à propos de la formule 1, ladite élimination étant obtenue par hydrolyse, de préférence en milieu acide.
En outre, les intermédiaires de synthèse de formule générale IV dans laquelle
R = Hydrogène
R1 = H ou alcoyloxyle
R2 = alcoyloxyle ou H
R3 à R5 tels que définis à propos de la formule I, sont obtenus par hydrolyse acide, en présence d'un aicool aliphatique, de composés de formule générale IV dans laquelle
R = groupe protecteur
R1 = H ou OH
R2 = OH ou H
R3 à R5 tels que définis à propos de la formule I.
En outre, les composés de formule générale IV dans laquelle:
R = groupe protecteur
R1 = H ou OH
R2 = OH ou H
R3 à R5 tels que définis à propos de la formule I, sont obtenus par réaction d'un agent réducteur sur les composés de formule IV dans laquelle
R - groupe protecteur
R1 et R2 forment ensemble un groupe carbonyle
R3 à R5 tels que définis à propos de la formule I.
Un tel agent réducteur peut être avantageusement choisi parmi les borohydrures ou aluminohydrures, en particulier l'hydrure de diisobutylaluminium, utilisé à basse température de préférence à environ -700C.
Les composés de formule générale IV dans laquelle
R = groupe protecteur
R1 et R2 forment ensemble un groupe carbonyle
R3 à R5 tels que définis à propos de la formule I, sont obtenus par traitement d'une alcoxyméthyl-5 pyrrol idi none-2 ou d'une alcanoyloxyméthyl-5 pyrrolidinone-2 par une base dans un solvant anhydre pour former l'anion correspondant qui est ensuite acylé au moyen d'un anhydride ou d'un chlorure d'acide o-nitrobenzolque éventuellement substitué.
Enfin, les composés de formule générale IV dans laquelle
R = CH(CH3)O C2H5
R1 et R2 forment ensemble un groupe carbonyle
R3 et R5 tels que définis à propos de la formule 1, sont obtenus par traitement de I'anion de 1 ' (éthoxy éthoxyméthyl)-5 pyrrolidinone-2, formé au moyen d'une base telle que I 'hydrure de sodium en présence d'iodure de potassium dans un solvant anhydre tel que le THF ou le DMF, à l'aide d'un chlorure d'o-nitrobenzoyle de formule générale IX
Figure img00130001

dans laquelle
R3 à R5 sont tels que définis à propos de la formule générale I à une température comprise entre -10 C et +50 C.
L'invention sera décrite ci-après plus en détail à l'aide de quelques exemples non limitatifs illustrant la synthèse de différents dérivés de néothramycines de formule générale I.
Exemples 1 et 2
Préparation des composés (+) I (R1=OCH3, R2=R3=R4=R5=H,
R6 + R7 = ) et (+) I (R1=R3=R4-R5=H, R2=OCH3, R6 + R7 = i) Préparation des composés IV (R=R2=R3=R4=R5=H, R 1=OCH3) et
IV (R=R1=R3=R4=R5=H, R2=OCH3) = (#) N-o-nitrobenzoyl méthoxy-2 hydroxyméthyl-5 pyrrolidines selon la variante de procédé A.
a) Préparation de la N-(méthoxy-1 pentène-4)o-nitro
benzamide VI (R1=OCH3, R2=R3=R4=R5=H) à partir
du cyano-1 butène-3
Dans une solution de cyano-1 butène-3 (4,0 g 49,4 mmoles) dans le méthanol anhydre (2ml, 49,4 mmoles) refroidie à OOC, on fait buller du gaz chlorhydrique sec (2,49, 65,7 mmoles). Le milieu réactionnel est conservé 0 pendant environ 70 heures. Les cristaux formés sont lavés par de l'éther anhydride, refroidis à -50 C et filtrés rapidement, puis rincés par de l'éther anhydre.Le chlorhydrate d'imidate de méthyle VIII (R1aOCH3) (5,549, 75%)
RMN1H (400 MHz, CDCl3, Cr=Oppm: TMS, J Hz):5,62 (Tdd, 1H, J4, 5trans = 18 J4,5cis =11 et J3,4=7, C4-H); 4,95 (d, 1H, J=18, C5-H) ; 4,91 (d, 1H, J=11, c5-H) ; 4,12 (s,3H,OCH3) ; 2,72 (t,2H,
C2-H) ; 2,32 (dd,2H,C3-H).
RMN13C : 179,5 (C1), 134,2 (C4) ; 117,2 (C5) ; 60,5 (OCH3) 32,1 et 29,3 (C2 et C3).
A une solution de ce chlorhydrate d'imidate
VIII (4,89, 32,1 mmoles) dans le chlorure de méthylène anhydre (60 ml), on ajoute sous agitation de la triéthylamine (12 ml, 86 mmoles) et on maintient l'agitation à température ordinaire pendant 20 minutes. Une solution de chlorure d'o-nitrobenzoyle (7,449, 40 mmoles) dans le chlorure de méthylène anhydre (30 ml) est ensuite ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité pendant 1 h 15 avant I 'évaporation du solvant sous pression réduite. Le résidu, en solution dans le méthanol anhydre (140 ml), est réduit par addition de borohydrure de sodium (4,069, 107 mmoles) en plusieurs fois.Le milieu réactionnel après 1h d'agitation est dilué par de l'eau et extrait par du chlorure de méthylène ou par de l'éther. Les traitements habituels (séchage de la solution sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite) fournissent 8,89 de produit brut dont les constituants sont séparés par chromatographie sur colonne de silice (éluant hexane-acétate d'éthyle 1-1).
On isole ainsi la N-(méthoxy-1 pentène-4)o-nitrobenzamide VI (R1=OCH3,
R2=R3=R4=R5=H) purifiée par chromatographie sur silice (éluant pentane-éther 3-7) 4,4g (Rdt 52%); F. 59-60 C (éther).
IR(CHCl3): 3250, 3060, 2910, 1645, 1530, 1340, 1210, 1070, 905 cm-1 UV[CH3OH, # nm (E)]: 213 (11400) ; 251 (5600).
SM(m/z): 263,1037 (M±-H,C13H15N2O4, 0,7%); 233 (M±-OCH3, 21,5%); 209 (100%) ; 150.
RMN1H(200 MHz, CDCl3): 8,00 (dd, 1H, Jo=8 et J =2) et 7,43 (dd, 1H, Jo=8 et Jm=2): C3,-H et C6,-H; 7.,63 (ddd, 1H, J=8 et
J=2) et 7,53 (ddd,lH,J=8 et J=2): C4,-H et C5, -H ; 6,58 (d étargi, 1H, J-10, NH); 5,83 (tdd, 1H, J4,5a trans=17; J4,5b-cis=10 et J =7 C4-H) ; 5,23 (td, 1H, J1.NH=10 et J1,2=7, C1-H)
@,@ @ @,@@ @,@ @ ; 5,06 (dd, 1H, J4,5a=17 et J5a, 5b=2, C5-Ha, trans); 5,00 (dd, 1H, J4,5b=10 J5a, 5b=2, C5-Hb cis) ; 3,43 (s, 3H, OCH3), 2,17 (m,2H) et 1,73 (m,2H) ; C2-H et C3-H.
RMN13C (CDCl3) : 166,7 (CO) ; 146,4 et 132,8 (C1, et C2') 137,4; 133,7; 130,6; 128,6 et 124,6 (C4, C3'' C3'' C5, et
C6') ; 115,4 (C5) ; 81,5 (C1), 56,3 (OCH3); 34,7 et 29,0 (C2 et C3).
- la N-(oxo-1 pentène-4) o-nitrobenzamide VI (R1 + R2 = 0,
R3=R4=R5=H) (0,889, 11%): F. 1100C.
IR (CHCl3, cm-1) : 3250, 3050, 2970, 1730, 1690, 1610, 1530, 1350, 1265.
SM (m/z): 248 (M±-, 202,150 (100%)
RMN1H (200 MHz, CDCl3) : 9,5 (s large,1H, NH) ; 8,20 (dd,lH,
J=8 et J=2) et 7,43 (dd,lH, J=8 et J=2) : C3'-H et C6,-H; 7,75 (ddd,lH,J=8 et J=2) et 7,60 (ddd, 1H, J=8 et J=2): C4,-H et C51-H ; 5,80 (tdd, 1H, J4,5a=17, J4,5b=10 et J3, 5,07 (dd, 1H, J4,5a=17 et J5a, 5b=2, C5-Ha); 5,00 (dd, 1H,
J4,5b=10 et J5a, 5n=2 C5-Hb), 2,70 (t, 2H, j=7, C2-H), 2,33 (dt,2H, J=7, C3-H).
RMN13C : 172,9 (CO); 167,6 (CO); 145,6 et 132,5 (C1, et C2,); 136,2; 134,3; 130,7; 127,9 et 124,5 (C4, C3'' C4''
C5' et C61) ; 116,1 (C5) ; 36,5 et 28,1 (C2 et C3).
Ce composé (90 mg, 0,36 mmole) en solution dans le méthanol (4ml) est réduit par addition de borohydrure de sodium (67mg, 1,77 mmole) à température ambiante, en présence d'acide chlorhydrique. Après 2h d'agitation le milieu réactionnel fournit après traitements habituels et extraction par du chlorure de méthylène un produit brut (88 mg) qui est chromatographié sur silice (éluant hexaneacétate d'éthyle 9-7). On obtient ie composé VI (R1=OCH3,
R2=R3=R4=R5=H) précédemment décrit (55mg) qui peut être recyclé.
b) Préparation de l'éoxyde V (R1=OCH3, R2=R3=R4=
R5=H)
A une solution de N-(méthoxy-1 pentène-4) orthonitrobenzamide VI (R1=OCH3, R2=R3=R4=R5=H) (2,64g, 10 mmoles) dans le dichloro-1,2 éthane (13 ml), on ajoute sous agitation à température ambiante de l'acide métachloroperbenzoïque 13,39, 19,1 mmoles) et du carbonate de sodium (1,1g, 10,4 mmoles).
Après 30h, le milieu réactionnel est extrait par du chlorure de méthylène et les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10%. On obtient, après traitements habituels les N-(méthoxy-1 époxy-4,5 pentane) o-nitrobenzamides V (R1=OCH3, R2=R3=R4=R5=H) et V (R1=R3=R4=
R5=H, R2=OCH3) : 2,89, Rdt 100%.
IR (CHCl3, cm-1) : 3275, 2930, 1650, 1530, 1350.
SM (m/z) : 249 (M±-31), 209,150 (pic de base).
RMN H (400 MHz, CDCl3): 8,05-7,51 (4H aromatiques) 6,59 et 6,33 (2d larges, 1H, J#8, NH), 5,33 (m,1H,C1-H) 3,50 et 3,49 (2s,3H, OCH3); 2,96 (m,lH); 2,77 (m,lH); 2,52 (m,lH) et 1,85 (m) : C4-H, C5-H, C2-H et C3-H).
RMN13C : 166,8 (C=O); 146,1 et 132,5 (C1, et C2') ; 133,5; 130,4; 128,5 et 124,2 (C3'' C4'' C5, et C6,); 81,1 et 80,9 (C1) 55,8 (OCH3), 51,7 (C4), 47,0 (C5), 31,2 et 31,1, 27,5 et 27,2 (C2 et C3).
c) Ouverture intramoléculaire des époxydes
V (R1=OCH3 ou H ; R2=H ou OCH3' R3=R4=R5=H) =
Préparation des (+) N-o-nitrobenzoyl méthoxy-2
hydroxyméthyl-5 pyrrolidines IV (R=R2=R3=R4=R5=H,
R1=OCH3) et IV (R=R1=R3=R4=R5=H, R2=OCH3)
A une solution de N-(méthoxy-1 époxy-4,5 pentane) o-nitrobenzamide V (R1=OCH3, R2=R3=R4=R5=H) et (R1=H, R2=OCH3
R3=R4=R5=H) (2,79, 9,6 mmoles) dans du benzène anhydre (lOml) maintenue sous argon à température ordinaire, on ajoute sous agitation l'hydrure de sodium à 50% dans l'huile (0,479, 9,8 mmoles). Après 2h 30, on ajoute de l'eau saturée de chlorure de sodium au milieu réactionnel qui est ensuite extrait par du chlorure de méthylène. Après traitements habituels, les constituants du produit brut (2,8S) sont séparés par chromatographie sur colonne de silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol 97-3).On isole ainsi - la (+) N-o-nitrobenzoyl méthoxy-2 hydroxyméthyl-5 pyrrolidine
IV (R=R2=R3=441=R5=H, R1=OCH3): 0,65g (24%). F.100-120
IR (CHCI3, cm )= 3500,2950,1640.
UV (CH30H, X nm ( )): 219 (10300), 257 (6800).
SM (m/z): 249 (M±-31), 150 (pic de base).
RMN 1H (400 MHz C6D6): 7,82 (d,1H, J=8) et 7,29 (d,îH, J=8):
C3'-H et C6'-H ; 7.09 (dd, 1H, J#8) et 6,92 (dd, 1H, J#8):
C4'-H et C5'-H; 4,55 (m,1H,C5-H); 4,22 (1H, C2H), 4,24 (d large, 1H, C6Ha); 4,05 (dd, 1H, Ja,b=11,5 et J5,6b =6,5, C6-Hb); 2,64 (s,3H,OCH3) ; 1,87 (m, 1H, C4-Ha); 1,80 (m, 1H, C4-Hb) ; 1,62 (dd, 1H, J3a, 3b=13 et J3a, 4a=7, C3-Ha) ; 1,44 (m, 1H, C3-Hb)
RMN13C (CDCl3): 134,0 ; 130,3 ; 129,1 et 124,5 (C3'' C4''
C5' et C6'); 91,7 (C2) ; 65,4 (C6) ; 61,4 (C5); 54,4 (OCH3); 29,8 et 24,9 (C3 et C4).
- la (t) N-o-nitrobenzoyl méthoxy-2 hydroxyméthyl-5 pyrrolidine
IV (R=R1=R3=R4=R5=H, R2aOCH3) purifiée par chromatographie sur silice (éluant hexane-acétate d'éthyle 9-1): 1,239 (46%)
IR (CHCl3, cm-1), 3500, 2930, 1640.
UV (CH3OH, #nm): 208,255.
SM (m/z) : 249 (m±31), 150 (pic de base).
RMN1H (400 MHz, C6D6): 7,87 (d,lH,J=8) et 7,42 (d,lH, J=8): C3,-H et C6,-H ; 7,09 (dd,lH, J~8 et 6,89 (dd,lH, J~8): C4,-H et C51-H ; 4,64 (m, 1H, C5-H); 4,12 (1H,C2-H); 4,14
(1H, C6Ha); 4,07 (dd, 1H, Ja,b=11 et J5,6b = 4,5, C6-Hb) 3,62 (OH) ; 2,46 (s,3H,OCH3), 2,11 (m, 1H, C4-Ha); 1,73 (m,2H,C4 -Hb et C3Ha) ; 1,50 (dd,lH, Jab=11,5 et J3b,4a-7, C3Hb)
RMN 3C : 168,7 (G=O) ; 146,5 et 133,1 (C1, et C21) ; 133,7
129,9 ; 129,4 et 124,1 (C3', C4, C5, et C6,) ; 91,0 (C2),
64,8 (C6), 61,0 (C5); 54,1 (OCH3) ; 29,4 et 25,8 (C3 et
C4).
ii) Préparation des comosés III (R1=OCH3, R2=R3=R4=R5=H) et
III (R1=R3=R4=R5=H, R2=OCH3): (#) N-o-nitrobenzoyl métoxy-2
carboxaldéhyde-5 pyrrolidines
a) Composé III (R1=OCH3, R2=R3=R4=R5=H):
A une solution de composé (#) IV (R=R2=R3=R4=R5=H,
R1=OCH3) (0,459, 1,6 mmoles) dans le DMSO anhydre (1,8 ml),
on ajoute sous agitation à température ordinaire la triéthylamine
(1,6 ml) et une solution de complexe 503-pyridine (0,819)
dans le DMSO (5ml). Après réaction complète on ajoute de
l'eau distillée avant d'extraire le milieu réactionnel par
de l'acétate d'éthyle.Les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10% puis par de l'eau et donnent, après traitements habituels 0,449 de produit brut qui est purifié par passage sur colonne de silice (éluant hexane-acétate d'éthyle 1-1). On obtient ainsi 0,3579 (80%) d'aldéhyde III (R1=OCH3, R2=R3=R4=R5=H).
IR (CHCl3, cm-1) : 2950, 1725, 1650.
UV (CH3OH,nm): 215,260.
SM (m/z) : 249, 150 (pic de base).
RMN1H (400 MHz, CDCl3): 9,67 et 9,30 (2d,1H, J#2,4 C6-H 8,19 (d,lH, J=8, C3'-H ou C6,H) ; 7,74 (dd, 1H, C4'-H ou
C5,-H); 7,61 (dd+d,2H aromatiques) ; 4,54 (m,lH,C5-H); 4,50 (d,1H, J#4, C2-H) ; 2,89 (s,3H,OCH3) ; 2,25, 2,05 et 1,87
C3-H et C4-H.
b) Préparation du composé (#)III (R1=R3=R4=R5=H,
R2=OCH3) :(+) N-o-nitrobenzoyl méthoxy-2 carboxal
déhyde-5 pyrrol idine
Le composé (+) IV (R=R1=R3=R4=R5=H, R2=OCH3) (O,429g, 1,53 mmoles) est oxydé dans les conditions décrites au paragraphe précédent. On obtient ainsi l'aldéhyde (#)III (R1=R3=R4=R5=H, R2=OCH3) (0,409g, 96%):
IR (CHCl3, cm-1): 2920, 1720, 1640, 1520.
UV (CH30H # nm (#)):215 (10000), 256 (6300).
SM (m/z) : 249,150 (pic de base).
RMN1H (60 MHz, CDCl3): 9,80 (d,lH, J#1,5, C6-H) ; 8,18 (d,lH, J#8, C3,-H ou C6,-H) ; 7,64 (3H aromatiques) ; 4,79 (d large, J=7 ,5 C5-H) ; 4,53 (d,lH, J=4, C2-H) ; 2,84 (s,3H,OCH3).
iii) a) Préparation du composé (#) 1 (R1=OCYH3, R2=R3=R4=
R5=H, R6 + R7 = #) :
Une solution du composé (+)lll (R1=OCH3, R2=R3=R4=
R5=H) 176 mg, 0,63 mmole) dans un mélange acétate d'éthyleméthanol 85-15 (6,5 ml) est agitée à température ordinaire en présence d'un excès de nickel de Raney pendant 1/2 heure. Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur célite.
Après rinçage par un mélange acétate d'éthyle-méthanol 85-15, le solvant est évaporé sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur couche épaisse de silice (éluant hexane-acétate d'éthyle 3-7), on obtient ainsi 90 mg (62%) du composé de l'exemple.
IR (CHCl3, cm-1): 2950, 1625, 1580 (ép.) UV (CH3OH, # nm): 218, 247 ép. ,318
SM (m/z): 230 (M+.)200(pic de base) 172,171,76.
RMN1H (400 MHz, CDC13): 8,04 (d,lH, J#8,C6-H ou C9-H) 7,89 (d, 1H, J# 4, C11-H); 7,55 (dd, 1H, J#8, C7-H ou C8-H) 7,35 (2H aromatiques); 5,64 (d,lH,J # 4,7, C3-H); 3,77 (m, C11a-H) ; 3,37 (s,OCH3); 2,48; 2,34; 2,12; 1,84 (C1-H et C2-H).
b) Préparation du composé (#)I (R1=R3=R4=R5=H,
R2=OCH3, R6 + R7 = #):
L'aldéhyde (#) III (R1=R3=R4=R5=H, R2=OCH3) (0,289, 1,0 mmole) est traité selon le mode opératoire précédent pour donner le composé (#)I (R1=R3=R4=R5=H, R2=OCH3,
R6 + R7 = # ) (0,1679, 73%) F. inst. 1550C.
IR (CHCl3, cm-1) : 2950, 1620, 1575 ép.
UV (CH30H, # nm): 218, 248 ép. 318.
SM (m/z) ; 230 (M+) 200 (pic de base), 172,171,76.
RMN1H (400 MHz, CDC13): 7,95 (d,1H,J~8,C6-H ou C9-H); 7,72 (d, 1H, J=4,3 C11-H); 7,50 (dd,lH,JN8, C7-H ou C8-H); 7,29 (2H aromatiques); 5,49 (d,lH,J=4,4 C3-H); 3,87 (m, 1H,
C11a-H); 3,50 (s, OCH3).
Exemples 3 et 4
Préparation des composés (11aS)I (R1=OCH3, R2=R3=R4=R5=H,
R6 + R7 = #) et (11a S(1 (R1=R3=R4=R5=H, R2=OCH3, R6 + R7 = # ; i) Préparation des composés (5S) IV (R=R2=R3=R4=R5=H, R1=OCH3 et (5S) IV (R=R1=R3=R4=R5=H, R2=OCH3) selon la variante de procédé B.
a) Préparation du composé (5S) IV (R=CH(CH3)0C2H5,
R1 + R2 = O, R3=R4=R5=H, N-o-ni trobenzoy I (éthoxy
éthoxy méthyl)-5S pyrrolidinone-2
A une suspensiopn d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile (0,889, 18 mmoles) et d'iodure de potassium (3,329, 20 mmoles) dans le diméthylformamide anhydre (25 ml), on ajoute goutte à goutte à 0 C une solution d'éthoxy éthoxyméthyl-5S pyrrolidinone-2 (3,0g, 16 mmoles) dans le DMF anhydre (5ml). Le mélange est agité pendant une heure à température ordinaire sous atmosphère inerte. Une solution de chlorure d'o-nitrobenzoyle (3,349, 18 mmoles) est ensuite ajoutée goutte à goutte.Après 1h1/2 d'agitation à la même température, une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, puis de l'eau (100ml) sont ajoutées au milieu réactionnel.
La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (3 x 250 ml). Les phases organiques, lavées par de l'eau, puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, donnent après traitements habituels un produit brut (5,09).
Après chromatographie sur colonne de silice (éluant hexaneacétate d'éthyle 1-1), on obtient la N-o-nitrobenzoyl(éthoxy éthoxyméthyî)-5S pyrrolidinone-2 (4,09,75%):
IR (CHC13, cm ): 2850,1730,1685.
UV (CH3OH #nm): 210,261.
MS (m/z): 290 [M+.-46(NO2)], 205, 150 (pic de base), 73.
RMN1H (60 MHz, CDC13): 8,0 (dd,lH,J, 10 et J=3, 1H aromatique); 7,6-6,9 (3H aromatiques); 4,7 (q,2H,J=7, OCH2 et m,îH,CH-CH3); 1,60 (t,3H,J=7 et d,3H,J=10, 2CH3).
b) N-o-nitrobenzoyl hydroxy-2 (éthoxy éthoxyméthyl)
55 pyrrolidines (55)IV (R=CH(CH3)0C2H5, R1=OH,
R2=R3=R4=R5=H) et (5S)IV (R=CH(CH3)OC2H5,
R1=R3=R4=R5=H, R2=OH).
A une solution de N-o-nitrobenzoyl (éthoxy-éthoxyméthyl)-5S pyrrolidinone-2 (0,359, 1,05 mmole) dans le toluène anhydre (10ml), on ajoute, à -700C, une solution d'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAH) dans le toluène (solution 1M,2ml). Après 10 minutes d'agitation à -700C, on ajoute lentement une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium au milieu réactionnel. Après filtration et traitements habituels, on obtient 0,49 de produit brut purifié par chromatographie sur silice (éluant hexane-acétate d'éthyle 25-75) pour donner les N-o-nitrobenzoyl hydroxy-2 (éthoxy-éthoxyméthyl)-5S pyrrolidines (Rdt 70%):
IR (CHCl3, cm-1): 3380, 2900, 2750, 1620 cm-1.
SM (m/z): 321 (M+17), 249,226,150 (pic de base).
RMN1H (200 MHz, CDCl3): 8,12 (d, 1H, J=7, aromatique); 7,58 (3H aromatiques); 4,80 (m, 1H, CHCH3); 1,24 (6H,2CH3).
c) N-o-n i trobenzoy I mét hoxy -2 hydroxy méthy I -5S
pyrrolidines (55)1V (R=R2=R3=R4=R5=H, R1= CH3)
et (5S) iv (R=R1=R3=R4=R5=H, R2=OCH3);
A une solution de N-o-nitrobenzoyl hydroxy-2 (éthoxy éthoxyméthyl)-55 pyrrolidines gIV (R=CH(CH3)0C2H5,
R1=OH, R2=R3=R4=R5=H) et IV (R=CH(CH3)OC2H5, R1=R3=R4=R5=H,
R2=OH)] (1,29, 3,55 mmoles) dans le tétrahydrofuranne (40 ml) maintenue à OOC, on ajoute de l'acide p-toluène sulfonique monohydraté (0,69) et du méthanol (2ml). Après 10 minutes d'agitation à OOC, on ajoute de l'acétate d'éthyle (500 ml) et on lave la solution obtenue par une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10% (2 fois) puis par de l'eau.
Les traitements habituels fournissent 0,879 (87%) d'un mélange dont les constituants sont séparés par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2-CH3OH 99-1, puis 97-3).
- composé (55)IV (R=R2=R3=R4=R5=H, R1=OCH3) (0,725g, 73%) [α]D=-230 (c = 2,15, CHCl3).
UV [CH3OH, #nm (E)j: 211 (20000), 256 (7000).
DC [CH3OH, #nm (# e)]; 225 (-2,3), 253 (+4,5), 282 (-5,2), 305 (-0,2), 335 (-5,6)
IR,SM,RMN: identiques à ceux du composé (#) IV (R=R2=R3=R4=
R5=H, R1=OCH3).
- composé (5S) IV (R=R1=R3=R4=R5=H, R2=OCH3) (98 mg, 10%) F. 920C [α]D=+82 (c=1,15, CHCl3).
UV [CH3OH, # nm (E)]:207 (20000); 295 (7100).
DC [CH3OH, #nm (#E)]: 225 (+4,3), 252 (-5,9), 282 (+4,4), 305 (-0,9), 335 (+4,4).
IR, SM, RMN identiques à ceux du composé (#)IV (R=R1=R3=R4=
R5=H, R2=OCH3).
ii) Préparation des N-o-nitrobenzoyl méthoxy-2 carboxaldéhyde-55
pyrrolidines
a) Préparation de l'aldéhyde (5S) III (R1=OCH3,
R2=R3=R4=R5=H)
Le composé (5S) IV (R=R2=R3=R4=R5=H, R1=OCH3) est oxydé par le diméthylsulfoxyde en présence de complexe
SO3-pyridine comme décrit pour les exemples 1 et 2 (paragraphe ii), on obtient l'aldéhyde (55)111 (R1=OCH3, R2=R3=R4=R5=H) avec un rendement de 82%.
F. 1260C [α]D=-232,4 (c=1,25,CHCl3)
UV [CH3OH, #nm, (E)j: 207 (16700), 257 (5900) DC [CH3OH, #nm (E)]: 208 (-5,0); 230 (-1,3); 258 (+0,8); 285 (-1,8); 305 (0); 335 (-1,9).
IR, SM, RMN identiques à ceux du composé (#)III (R1=OCH3, R2=R3=R4=R5=H).
b) Préparation de l'aldéhyde (5S) III (R1=R3=R4=R5=H, R2=OCH3)
Le composé (5S)IV (R=R1=R3=R4=R5=H, R2=OCH3) est oxydé selon le même mode opératoire pour donner l'aldéhyde (55)111 (R1=R3=R4=R5=H, R2=OCH3) avec un rendement de 95%.
F. 1390C [α]D=+63,4 (c=1,3, CHCl3) UV [CH30H, # #nm (6)J: 208 (15500), 255 (5600)
DC [CH3OH # nm (#E)]:210 (-8,8); 230 (+1,8); 255 (+2,0); 285 (+2,2); 305 (0); 338 (+2,2)
IR, SM, RMN identiques à ceux du composé (#)III (R1=R3=R4= R5 H, R2=OCH3).
iii) Préparation des composés (11aS)I (R1=OCH3, R2=R3=R4=R5=H,
R6 + R7 = #) et (11aS)I (R1=R3=R4=R5=H, R2=OCH3, R6 + R7 = #) 7
a) Préparation du composé (11aS)I (R1=OCH3,
R2=R3=R4=R5=H, R6 + R7 =
Selon le mode opératoire décrit pour les exemples 1 et 2 (paragraphe iii), l'aldéhyde (55)111 (R1=OCH3, R2=R3=R4=
R5=H) conduit au composé (11As)I (R1=OCH3, R2=R3=R4=H) (65%):
DC (CH3OH, #nm): 211 (+), 236 (-), 257 (+), 309 (-).
IR, UV, SM, RMN identiques à ceux du composé (t)I (R1=OCH3, R2=R3=R4=R5=H, R6 + R7 = #).
b) Préparation du composé (11aS)I (R1=R3=R4=R5=H,
R2=OCH3, R6 + R7 =
L'aldéhyde (55)111 (R1=R3=R4=R5=H, R2=OCH3) est traité comme décrit précédemment pour donner le composé
(llaS)I (R1=R3=R4=R5=H, R2=OCH3, R6 + R7 = t) (75%).
UV [CH3OH, $ nm (e)]: 217 (16700), 312 (1640)
DC [(CH3OH), #nm (#E)]: 206 (+11,5); 231 (-4,7); 255 (+13,2); 295 (-0,6); 329 (+1,1).
IR, SM, RMN identiques à ceux du composé (+)I (R1 =R3=R4=R5=H,
R2=OCH3, R6 + R7 = #).
Exemple 5
Préparation du composé (11aS)I (R1=OCH3, R2=R3=R4-R5=R6=H,
R7=S03Na):
A une solution du composé (11aS)I (R1=OCH3,
R2=R3=R4=R5=H, R6 + R7 = #) (115 mg, 0,5 mmole) dans le chlorure de méthylène (8ml), on ajoute une solution de bisulfite de sodium (NaHS03, 47 mg, 0,45 mmole) dans l'eau distillée (8ml). Le milieu réactionnel est agité à température ordinaire pendant 1/2 heure. Après séparation des deux phases, la phase organique est lavée par de l'eau distillée et les phases aqueuses réunies sont lavées par du chlorure de méthylène. L'évaporation de l'eau de la phase aqueuse sous pression réduite fournit le composé de l'exemple 135 mg (90%).
IR (nujol,cm ): 3500, 1620.
UV (H20, # nm)=218,309 DC (H2O, # nm): 265(+), 324(-)
SM (m/z): 230, 200 (pic de base), 172,171, 162,132,76,68.
RMN1H (400 MHz, D2O, $=Oppm: TMS externe): 7,63 (d, 1H, J=8) et 7,10 (d, 1H, J=8): C6-H et C9-H; 7,50 (dd,1H,J=8) et 7,18 (dd, 1H, J=8): C7-H et C8-H; 5,80 (d, 1H, J=4,5, C3-H); 4,36 (d,1H,J=10,6, C11-H); 4,10 (m, 1H, C11a-H) ; 3,46 (s,3H,OCH3); 2,44 (m, 1H); 2,24 (m,lH); 2,09 (m, 1H) et 1,97 (m,lH): C1-H et C2-H.
Exemple 6
Préparation du composé (llaS)I (R1=R3=R4=R5=R6=H, R2=OCH3, R7=S0 3Na
Le composé I (R1 =R3=R4=R5=H, R2=OCH3, R6 + R7 = est traité par le bisulfite de sodium selon le mode opératoire décrit pour l'exemple 5 (Rdt. 92%) [α]D=+ + 56 560 (C=0,92, H2O)
IR (nujol, cm ): 3500,1625,1400
UV (H2O, Anm (E)): 217 (19800), 304 (1700)
DC [H2O, #nm (# E)]: 213 (+2,9); 230 (-0,7); 252 (+2,5); 301 (-0,5)
SM (m/z): 230,215,200 (pic de base), 172, 171, 132, 103, 76,68
RMN1H (400 MHz, D2O, #=OppmTMS externe): 7,74 (d, 1H, J=8) et 7,25 (d,1H,J~8):C6-H et C9-H ; 7,63 (dd, 1H, J=8) et 7,35 (dd, 1H,
J=8):C7-H et C8-H ; 5,52 (d,lH, J#4, C3-H); 4,42 (d,lH,J=10,5,
C11-H); 4,23 (dd, 1H, C11a-H); 2,50; 2,43; 2,26 et 2,14 (C1-H et C2-H).
Exemples 7 et 8
Préparation des néothramycines (11aS)I ( (R1=R4=OH, R2=R5=H, R3=0CH3, R6 + R7 = ) et (11aS)I (R1=R5=H, R2=R4=OH, R3=OCH3, R6 + R7 = #) i) Préparation des composés (55)IV (R=R2=R5=H, R1=OH, R3=0CH3,
R4=OBz) et (5S)IV (R=R1=R5=H, R2-OH, R3=OCH3, R4=OBz
a) Préparation du composé (5S)IV (R=CH(CH3)0C2H5,
R1 + R2 = 0, R3=0CH3, R4=OBz, R5=H)
N-(0-benzylnitro-6 van I loy I) (éthoxy éthoxy
méthy 1)-55 pyrrol idinone-2
La O-benzyl nitro-6 vanilline obtenue par benzylation de la nitro-6 vanilline au moyen du chlorure de benzyle (F.1360C, Rdt 85%), (2,09, 6,97 mmoles) en solution dans l'acétone (200 ml) est oxydée par addition goutte à goutte à 600C d'une solution de permanganate de potassium- (1,69, 10 mmoles) dans l'eau (100 ml). Après 4h d'agitation, le milieu réactionnel est filtré, acidifié par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10% puis extrait par du chlorure de méthylène. Les traitements habituels fournissent l'acide O-benzyl nitro-6 vanillique (1,889, 89%)
F. 1850
-1
IR (CHCI3): 3500,2600,1700 cm
RMN1H (60 MHz, CD3COCD3): 10,30 (1H,C02H); 7,60 (s, 1H) et 7,30 (s, 1H) C2-H et C5-H ; 7,40 (5H aromatiques); 5,20 (s,2H,OCH2); 4,00 (s,3H,OCH3).
Une solution de chlorure d'acide O-benzyl nitro-6 vanillique (2,659, 8,25 mmoles) dans le THr (20 ml) est ajoutée goutte à goutte à température ordinaire à un mélange d'hydrure de sodium (à 50% dans l'huile, 0,40g, 8,3 mmoles), d'iodure de potassium (1,49) 8,43 mmoles) et de N-o-nitrobenzoyl (éthoxy éthoxyméthyl)-5S pyrrolidinone-2 (1,39, 7 mmoles) dans le THF (20 ml) agité au préalable pendant 1h1/2.
Le milieu réactionnel, après 20 minutes d'agitation, est dilué par addition d'une solution aqueuse saturée de NH4CI puis par de l'eau, avant d'être extrait par de l'acétate d'éthyle. On obtient, après traitements habituels, 3,69 de produit brut qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant hexane-acétate d'éthyle 1-1). On obtient ainsi le composé (5S) IV (R=CH(CH3)0C2H5, R1 + R2 =0, R3=OCH3,
R4=OBz, R5=H) (2,19, 61).
IR (CHCl3, cm-1): 2950, 2800, 1750, 1680
UV (CH3OH, $nm) : 212, 244, 327, 344
SM (m/z) : 424(M -46, NO2), 286 (pic de base),91
RMN1H (400 MHz, CDCl3): 7,82 (s,lH) et 6,76-6,70 (2s,lH):C2,-H et C5,-H); 7,30 (s,H, C6H5); 5,22 (s, 2H, OCH2); 4,82 (q,1H,J=7,
CHCH3) et 4,75 (m,lH) ; 3,98 s, 3H, OCH3); 1,37 (2d,3H,CHCH3); 1,25 (2t,3H,CH3).
b) Préparation des composés (5S)IV (R=CH(CH3)0C2H5,
R1=OH, R2=R5=H, R3=OCH3, R4=OBz) et (55)IV
(R=CH(CH3)OC2H5, R1=R5=H, R2=OH, R3=OCH3,
R4=OBz)
Le composé (5S)IV (R=CH(CH3)0C2H5, R1 + R2=0,
R3=OCH3, R4=OBz, R5=H) est réduit par un excès de DIBAH comme décrit pour les exemples 3 et 4 (paragraphe i ,b) avec un rendement global de 80%:
IR (CHCI3, cm ): 3400,2950,1620
UV (CH3OH, #nm): 203,244,335
SM (m/z): 457(M±17); 286 (pic de base)
RMN1H (60 MHz, CDCI3): 7,9 (s,îH); 7,1 et 7,0 (2s,1H): C2,-H et C5,-H ; 7,6 (5H,C6H5); 5,4 (s,2H,OCH2); 4,0 (s,3H,OCH3); 1,3 (m,6H,CH3).
c) N-(O-benzyl nitro-6 vanilloyl) hydroxy-2 hydroxyle
méthyl-5S pyrrolidines (55)1V (R=R2=R5=H,
R1=OH, R3=OCH3, R4=OB et (5S) IV (R=R1=R5=H,
R2=OH, R3=OCH3, R4=OBz):
A une solution de N-(O-benzyl nitro-6 vanilloyl) hydroxy-2 (éthoxy éthoxyméthyl-5S pyrrolidines (1 ,69g, 3,56 mmoles) dans un mélange THF-H2Q 1-1 (50ml) maintenue à 00, on ajoute l'acide p-toluène sulfonique monohydraté (1,09).
Après réaction suivie par CCM (chromatographie sur couche mince), on dilue le milieu réactionnel par de l'acétate d'éthyle et on lave par une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10%. Les traitements habituels fournissent les N-(O-benzyl nitro-6 vanilloyl) hydroxy-2 hydroxyméthyl-55 pyrrolidines (5S)IV (R=R2=R5=H, R1=OH, R3=OCH3, R4=OBz) et (5S)IV (R=R1=R5=H
R2=OH, R3=OCH3, R4=OBz) (1,10g, 77%):
R (CHCI3 film): 3350,2950,1650
UV (CH30H, #nm): 204 (20200); 244 (12800) ; 323 (4000) 335 (4000)
SM (m/z) :385 (M+.-17), 384, 286 (pic de base) 91
RMN1H (60 MHz, CDCl3): 7,9 (s,lH) et 7,2 (s,lH) C2, -H et C5,-H; 7,6 (5H,C6H5) ; 5,3 (s,2H, OCH2); 5,0 (m,lH); 4,0 (s, 3H, OCH3).
ii) Préparation des aldéhydes (55)111 (R1=OH, R2=R5=H,
R3=OCH3, R4=OBz) et (5S}III (R1=R5=H, R2=OH, R3=OCH3,
R4=OBz).
Les N-(O-benzyl nitro-6 banilloyl) hydroxy-2 hydroxyméthyl-5S pyrrolidines en solution dans le DMSO anhydre sont oxydée, en présence d'un excès de complexe 503-pyridine comme décrit pour les exemples 1 et 2 (paragraphe ii). On obtient ainsi les N-(O-benzyl nitro-6 vanilloyl) hydroxy-2 carboxyaldéhyde-5S pyrrolidines avec un rendement de 63%
IR (CHCl3, cm-1): 3380, 2950, 2750, 2650, 1725, 1630
UV (CH3OH, #nm): 203, 245, 300, 338
RMN1H: 8,74; 8,61; 8,22 (C6H); 7,73 et 7,71 (2s, C2,-H et C5,-H); 7,40 (C6H5); 5,19 et 5,17 (2s,0CH2); 3,95 et 3,92 (2s, OCH3); 2,27 et 1,86 (C3-H et C4-H).
iii) Préparation des néothramycines (11aS)I (R1=R4=OH, R2=R5=H, R3=OCH3, R6 + R7 = #) et 1 R5 HX R2=R4=OH, R3=OCH3, R6 + R7=#):
A une solution des N-(O-benzyl nitro-6 vanilloyl) hydroxy-2 carboxaldéhyde-55 pyrrolidines (200 mg, 0,5 mmole) dans un mélange acétate d'éthyle-méthanol 8-2 (6ml), on ajoute un excès de nickel de Raney et on maintient l'agita- tion pendant 1h. Après filtration sur célite, le catalyseur est rincé par un mélange acétate d'éthyle-méthanol 8-2 et le solvant est évaporé sous pression réduite. Les néothramycines obtenues (78 mg, 60%) sont isolées par chromatographie sur couche épaisse de silice (éluant chlorure de méthy lène-méthanol 94-6).
Exemple 9
Préparation du composé (11aS)I (R1=OCH3, R2=R5=H, R3=0CH3, 4=OH, R6 + R7 = #) C3-O-éthylnéothramycine
i) A une solution de N-(O-benzyl nitro-6 vanilloyl) hydroxy-2 (éthoxy éthoxyméthyl)-55 pyrrolidines (1,559, 33 mmoles) dans le méthanol (30 ml), on ajoute l'acide p-toluène sulfonique monohydraté (0,75g). Après 10 minutes d'agitation à température ordinaire, le milieu réactionnel est dilué par de l'acétate d'éthyle et lavé 2 fois par une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10%, puis par de l'eau. On obtient ainsi 1,3g de produit brut dont les constituants sont séparés par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2-CH3OH 97-3).On isole ainsi le composé (55)IV (R=R2=R5=H, R1=R2=OCH3,
R4=OBz) (0,81g, 60%) [α]=-164 (C=0,26,CH2Cl2)
IR (CHC13, cm-1): 3400, 2900, 2750, 1650
UV (CH3OH, $nm): 204, 247
DC [CH3OH, $nm (#E)]" 252 (-1,6); 296 (+0,3); 360 (-1,9); 454 (-0,3)
SM (m/z): 385(M+ -31); 286 (pic de base), 91
RMN1H (60 MHz,CDCI3): 7,90 (1H aromatique); 7,56 (C6H5); 7,07 (1H aromatique); 5,27 (OCH2); 4,01 (OCH3); 2,95 (C2-OCH3).
i) Le composé (5S) IV (R=R2=R5=H, R1=R3=OCH3, R4=OBz) (0,609, 1,44 mmole) est oxydé par le DMSO (4ml) en présence de triéthylamine (3ml) et de complexe S03-pyridine (1,6g) comme décrit pour les exemples 1 et 2 (Rdt. 83%).
IR (CHCl3, cm-1): 2950, 2730, 1730, 1640
UV (CH3OH, # nm): 204, 245, 300, 338
RMN H (60 MHz, CDC13) : 9,9 et 9,6 (2d, J#2, C6-H), 7,8 (s,lH aromatique); 7,4 (C6H5); 6,9 (1H aromatique); 5,2 (OCH2); 4,0 (s,OCH3); 2,9 (C2-OCH3).
iii) Préparation du composé (11aS)I (R1=OCH3, R2=R5=H, R3=OCH3, R4=OH, R6 + R7 = #):
Le composé (55)111 (R=R2=R5=H, R1=R3=0CH3, R4=OBz, (0,369, 0,87 mmole) en solution dans un mélange acétate d'éthyle-méthanol 8-2 est réduit par un excès de nickel de
Raney. On obtient après filtration 0,232 mg de produit brut dont les constituants sont séparés par chromatographie sur couche épaisse de silice (éluant acétate d'éthyle), la C3-0-méthyl néothramycine (composé (liaS) @ ) (R1=R3=OCH3, R2=R5=H,
R4=OH, R6 + R7 =d)(PM 276) est isolée avec un rendement de 385.
Des expérimentations menées sur divers composés de formule générale I ont démontré qu'ils étaient dotés d'intéressantes propriétés antibiotiques et antitumorales. Ils présentent en outre une faible toxicité permettant de les utiliser en tant que principes actifs de compositions thérapeutiques en particulier à activité antitumorale.
Les composés de formule générale I se sont notamment montrés actifs sur des tumeurs solides (sarcome 180) et sur des leucémies (P 388 et L 1210).

Claims (18)

REVEND I CAT IONS
1) Les composés répondant a la formule générale I
Figure img00330001
dans laquelle
R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,
un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle,
alcoyloxyle, alcanoyloxyle, ou bien
R1 et R2 forment ensemble un radical carbonyle
R3, R4 et R5 représentent chacun indépendamment les uns
des autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène,
ou un radical hydroxyle, alcoyloxyle ou alcanoyloxyle,
ou bien forment deux à deux un radical méthylène
dioxyle
R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou
alcanoyle
R7 représente un atome d'hydrogène, ou un radical hydroxyle,
alcoyloxyle, alcanoyloxyle, mercapto, alcoylthio, cyano,
amino, phosphonate, sulfo(-503H) ou sulfonate de métal
alcalin ou alcalino-terreux, ou bien
R6 et R7 forment ensemble une double liaison .
2) Procédé de préparation de composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé par la réduction, de préférence par de l'hydrogène en présence de nickel -ou de palladium, de N-orthonitrobenzoyl carboxal déhyde-5 pyrrolidines substituées de formule générale III
Figure img00340001
dans laquelle les radicaux R1 à R5 ont les significations données à la revendication 1 à propos de la formule générale I, et en ce que, le cas échéant, le dérivé de formule générale Il ainsi obtenu
Figure img00340002
est mis à réagir avec un réactif nucléophile approprié pour obtenir un composé de formule générale I dans laquelle
R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou alcanoyle ;;
R7 représente un atome d'hydrogène, ou un radical hydroxyle,
alcoyloxyle, alcanoyloxyle, mercapto, alcoylthio, cyano,
amino, phosphonate, sulfo(-503H) ou sulfonate de métal
alcalin ou alcalino-terreux.
3) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le réactif nucléophile est le bisulfite de sodium.
4) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que les N-orthonitrobenzoyl carboxaldéhyde-5 pyrrolidines substituées de formule générale III sont obtenues par oxydation de composés de formule générale IV
Figure img00350001
dans laquelle
R1 à R5 ont les significations données à la revendication 1, à propos de la formule générale I, et
R représente un atome d'hydrogène.
5) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée par le diméthylsulfoxyde en présence de triéthylamine et de complexe 503-pyridine.
6) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que les composés de formule générale IV dans laquelle
R ^ hydrogène, et
R1 à R5 ont les significations données à la revendi
cation 1, sont préparés par ouverture intramoléculaire, à l'aide d'un acide ou d'une base, des époxydes de formule générale
V:
Figure img00360001
dans laquelle
R1 à R5 ont les significations données à la revendication 1.
7) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'ouverture intramoléculaire des époxydes de formule générale V est obtenue à l'aide d'un hydrure alcalin, en particulier I 'hydrure de sodium, dans un solvant anhydre.
8) Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que les époxydes de formule générale V sont obtenus par réaction d'un peracide et d'un composé de formule générale Vl:
Figure img00370001
dans laquelle
R1 à R5 ont les significations données à la revendication 1.
9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'époxydation est obtenue à l'aide d'acide m-chloroper benzolque, en particulier dans un solvant chloré tel que le dichloro 1,2 éthane ou le chlorure de méthylène.
10) Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que les composés de formule générale VI sont obtenus par réaction dans un solvant anhydre des composés de formule générale V111
Figure img00370002
dans laquelle
R1 à la signification donnée à la revendication 1, avec un anhydride ou un chlorure d'acide o-nitrobenzoTque éventuellement substitué, et en ce que les dérivés ainsi formés répondant à la formule générale VII
Figure img00380001
dans laquelle
R1 et R3 à R5 ont les significations données à la revendi
cation 1, sont réduits au moyen d'un borohydrure alcalin, tel que le borohydrure de sodium.
11) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que les composés de formule générale IV dans laquelle
R = hydrogène
R1 = H ou OH
R2 = OH ou H
R3 à R5 sont définis selon la revendication 1, sont obtenus par élimination du groupe protecteur de la fonction alcool primaire de composés de formule générale
IV dans laquelle
R = groupe protecteur
R1 = H ou OH
R2 = OH ou H
R3 à R5 sont définis selon la revendication 1, ladite élimination étant obtenue par hydrolyse, de préférence en milieu acide.
12) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que les composés de formule générale IV dans laquelle
R t Hydrogène
R1 t H ou alcoyloxyle
R2 t alcoyloxyle ou H
R3 à R5 sont définis selon la revendication 1, sont obtenus par hydrolyse acide, en présence d'un alcool aliphatique, de composés de formule générale IV dans laquelle
R = groupe protecteur
R1 a H ou OH
R2 = OH ou H
R à R sont définis selon la revendication 1.
5
13) Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que les composés de formule générale IV dans laquelle
R = groupe protecteur
R1 = H ou OH
R2 = OH ou H
R3 à R5 sont définis selon la revendication 1, sont obtenus par réaction d'un agent réducteur sur les composés de formule IV dans laquelle
R = groupe protecteur
R1 et R2 forment ensemble un groupe carbonyle
R3 à R5 sont définis selon la revendication 1.
14) Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'agent réducteur est un borohydrure ou un aluminohydrure, en particulier # 'hydrure de diisobutylaluminium, utilisé à basse température de préférence à environ -700C.
15) Procédé selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que les composés de formule générale IV dans laquelle
R = groupe protecteur
R1 et R2 forment ensemble un groupe carbonyle
R3 à R5 sont définis selon la revendication 1, sont obtenus par traitement d i une alcoxyméthyl-5 pyrrolidinone-2 ou d'une alcanoyloxyméthyl-5 pyrrolidinone-2 par une base dans un solvant anhydre pour former I 'anion correspondant qui est ensuite acyle au moyen d'un anhydride ou d'un chlorure d'acide o-nitrobenzorque éventuellement substitué.
16) Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que les composés de formule générale IV dans laquelle
R = CH(CH3)O C2H5
R1 et R2 forment ensemble un groupe carbonyle
R3 et R5 sont définis selon la revendication 1, sont obtenus par traitement de l'anion de l'(éthoxy éthoxyméthyl)-5 pyrrolidinone-2, formé au moyen d'une base telle que l'hydrure de sodium en présence d'iodure de potassium dans un solvant anhydre tel que le THF ou le DMF, à l'aide d'un chlorure d'o-nitrobenzoyle de formule générale IX
Figure img00400001
dans laquelle
R3 à R5 sont définis selon la revendication 1, à une température comprise entre -100C et +500C.
17) A titre de médicaments nouveaux, notamment à activité antibiotique et antitumorale, les composés de formule générale I selon la revendication 1.
18) A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon l'une des revendications 2 à 16, les composés de formule générale III et IV où R1 à R5 ont les significations données à la revendication 1, à propos de la formule générale I, et R représente un atome d'hydrogène.
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