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WO1992018504A1 - PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ANTI-INFLAMMATORY CONTAINING THE SAME - Google Patents

PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ANTI-INFLAMMATORY CONTAINING THE SAME Download PDF

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Publication number
WO1992018504A1
WO1992018504A1 PCT/JP1991/001043 JP9101043W WO9218504A1 WO 1992018504 A1 WO1992018504 A1 WO 1992018504A1 JP 9101043 W JP9101043 W JP 9101043W WO 9218504 A1 WO9218504 A1 WO 9218504A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
lower alkyl
phenyl
alkyl group
carboxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1991/001043
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Makoto Inoue
Kinji Hashimoto
Toshiko Kuwahara
Yukio Sugimoto
Takuji Uesako
Toshiaki Funato
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd, Otsuka Pharmaceutical Factory Inc filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority to US08/133,086 priority Critical patent/US5688949A/en
Priority to DK91913666T priority patent/DK0591528T3/da
Priority to EP91913666A priority patent/EP0591528B1/en
Priority to KR1019930703210A priority patent/KR100191774B1/ko
Priority to DE69130683T priority patent/DE69130683T2/de
Priority to AU82958/91A priority patent/AU651986B2/en
Publication of WO1992018504A1 publication Critical patent/WO1992018504A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrazo-mouth [1,5-a] pyrimidine derivative useful as a medicament and an anti-inflammatory agent containing the same as an active ingredient.
  • R R 2 , R 3 , and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a phenyl group, or a hydroxyl group, a carboxyl group, or a lower alkoxycarbonyl group as a substituent.
  • R 5 represents a group SR 6 or 1 NR 7 R 8
  • R 6 represents a pyridyl group Or a phenyl group which may have 1 to 3 groups selected from a hydroxyl group and a lower alkyl group as a substituent, wherein R 7 and R 8 are a hydrogen atom, and a substituent is a hydroxyl group or a lower alkyl group.
  • R 2 ′ is a lower alkyl group or a cycloalkyl group
  • R 5 ′ is
  • R 9 and R 1 () are each a lower alkyl group.
  • At least one active ingredient selected from pyrazo mouth [1,5-a] pyrimidine derivatives and salts thereof represented by The present invention relates to an anti-inflammatory agent characterized by containing
  • arachidonic acid a component of phospholipids present in the fine J membrane
  • various stimuli such as inflammatory stimuli, antigen-antibody reaction (immunostimulation), and the like.
  • it is metabolized by cyclooxygenases and the like and converted into various substances.
  • Prostaglandin E 2 (PGE 2 ) and prostaglandin I 2 (PGI 2 ) which are metabolically produced by this cycling xygenase, and hydroperoxyeicosa produced by lipoxygenases.
  • Tetraenoic acids (HPETEs), hydroxyeicosatetraenoic acids (HETEs), etc. have been shown to be involved in the above inflammation o
  • indomethacin, ibuprofen, and the like have been conventionally known as anti-inflammatory agents that exert an effect on inflammation by specifically inhibiting the above-mentioned cyclooxygenase, but these drugs penetrate to the affected area. Therefore, there is a problem that it is difficult to perform these treatments, and the development of a new drug that exerts a stronger anti-inflammatory effect in place of an external preparation is expected.
  • the present inventors have found that a series of pyrazo-opened [1,5-a] pyrimidine derivatives represented by the general formula (I) and salts thereof exhibit various pharmacological actions, and in particular, a compound represented by the general formula ( ⁇ )
  • the present inventors have found that the compounds shown exhibit excellent enzyme inhibitory activity and a strong anti-inflammatory effect based on this activity, and have completed the present invention.
  • An object of the present invention is to provide a novel pyrazo opening [1,5-a] pyrimidine derivative represented by the above general formula (I), which is useful as a medicament.
  • Another object of the present invention is to provide an anti-inflammatory agent comprising the compound represented by the general formula (1 ′) as an active ingredient.
  • the novel pyrazo [1,5-a] pyrimidine derivative of the present invention is represented by the above general formula (I), and is useful for animals, particularly mammals, for example, for improving ischemia-reperfusion injury, anti-inflammatory, anti-inflammatory, Shows pharmacological actions such as rheumatism, anti-asthma, anti-allergy, antipyretic, analgesic, etc.
  • the compound represented by the general formula (II) is useful as an anti-inflammatory agent due to its excellent anti-inflammatory action.
  • Lower alkyl groups include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl And straight-chain or branched-chain alkyls having 1 to 6 carbon atoms such as Examples of the lower alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycanolebonyl, t-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like having 2 to 7 carbon atoms. And straight-chain or branched alkoxycarbonyl groups.
  • Examples of the lower alkyl group which may have a hydroxyl group, a carboxyl group or a lower alkoxycarbonyl group as a substituent include the above-mentioned lower alkyl groups as well as, for example, hydroxymethyl, 2-hydroxylethyl, 3-hydroxyl. Roxypropyl, 2-hydroxyquinpropyl, 2-hydroxyisopropyl, carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 3-carboxypropyl, 4-carboxybutyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylmethyl, butoxy Examples include carbonylmethyl, 2-methoxycarbonylethyl, 2-ethoxycarbonylethyl and the like.
  • cycloalkyl group examples include cyclopropyl, cyclobutyl, and the like. Examples thereof include a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, such as nore, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptinole, and cyclooctyl group.
  • Examples of the lower alkylene group include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, and hexamethylene.
  • a phenyl group which may have from 1 to 3 groups selected from a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group, and a carboxyl group as a substituent is a phenyl group, for example, 2-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenyl, Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2,3-Dihydroxylaenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 2-Methylphenyl, 1,3-Dimethylphenyl, 3,4,5-Trimethylphenyl, 3-Ethylphenyl, 2,3-Jetylphenyl, 2,4,6-Triethylphenyl, 4-Propylphenyl, 2,4-Dipropylphenyl, 1,2,3-Tripropylphenyl, 4-I t-butylphenyl, 2,4-z-t-butylphenyl, 2,4,6-tree t-
  • diphenyl lower alkyl group examples include diphenyl X-dimethyl-
  • Examples thereof include a 2,2-diphenylethyl and a 2,3-diphenylpropyl group.
  • the pyrazo opening [1,5-a] pyrimidine derivative of the present invention can be produced by the following reaction scheme.
  • R, R 2, R 3 , R 4, R 5, R 6 -! R 7 and R 8 are as defined above.
  • the pyrazo-mouth [1,5-a] pyrimidine halide derivative ( ⁇ ) is combined with a thiol (m) or an amine (IV).
  • the compound (I) of the present invention can be obtained by condensation.
  • the above reaction is generally carried out in a suitable solvent in the presence or absence of a deoxidizing agent.
  • the acid acceptor used herein NaOH, OH, NaHC0 3, K 2 C0 3 such as an alkali metal hydroxide, an inorganic base such as bicarbonate or carbonate or Bok Riechiruamin, Jimechiruani phosphorus, Jechiruaniri down And tertiary amines such as N-methylmorpholine, pyridine and 4-dimethylaminopyridine.
  • the solvent include inert organic solvents such as lower alcohols such as methanol and ethanol, and ethers such as tetrahedral furan (THF) and dioxane.
  • THF tetrahedral furan
  • dioxane dioxane.
  • benzene, toluene can be used as aromatic hydrocarbons solvents such as xylene c
  • the ratio of the pyrazo-opened [1,5-a] pyrimidine halide derivative (II) to the thiols (III) or the amines (IV) is not particularly limited.
  • the deoxidizing agent is preferably used in an equimolar amount to an excess amount with respect to the pyrazo-opened [1,5-a] pyrimidine halide derivative.
  • the reaction may be carried out under cooling, at room temperature, or under heating. Progress, but usually
  • the reaction is carried out at a temperature in the range of 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • X ' 3 and X 4 and X' 4 correspond to R !, R 2 , R 3 and R 4 respectively,
  • X 5 and X ' 5 , X 6 and X' 6 and X 7 and X '7 represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group or a carboxy group. It is a group selected from a group. Provided that at least one of X !, X 2 , X 3 , X "X 5 , x 6 , and X 7 is a lower alkoxycarbonyl group or a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group;
  • X group in the position corresponding to groups of the of the '6, X' 7 is a carboxyl group or a carboxy lower alkyl group] in Scheme one 2
  • a compound (Ia) having a lower alkoxycarbonyl group and a lower or lower alkoxycarbonyl lower alkyl group as substituents Can be hydrolyzed to give another compound of the present invention (Ib).
  • [Y! Y? And Y '! ⁇ Y' 7 corresponds to the corresponding group of the formula (I), i.e., Y! And ⁇ , ⁇ 2 and ⁇ '2, ⁇ 3 and Upsilon' 3 And ⁇ 4 and ⁇ ' 4 correspond to Ri, R 2 , R 3 and R 4 respectively, and Y 5 and
  • ⁇ '5, ⁇ 6 and Upsilon' 6 and Upsilon 7 and Upsilon '7 represents a hydrogen atom, arsenic Dorokishiru group, a lower grade Arukiru group, a lower alkoxy force Ruponiru group or force Rubokishi group or al chosen group.
  • Upsilon 7 represents a carboxyl group, a lower alkoxy force Ruponiru group or carboxy lower alkyl group
  • Upsilon, Upsilon ' 2 , ⁇ '3, ⁇ ' 4, ⁇ '5, ⁇ ' 6, groups of locations corresponding to the group of the of the Upsilon '7 shows the corresponding human Dorokishiru group or inhibit Dorokishi lower alkyl group]
  • Scheme one 3 As shown in the above, of the compounds of the present invention (I) synthesized in Reaction Scheme 11, compounds having a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group and a ⁇ or carboxy lower alkyl group as substituents (I c ) Can be reduced to obtain another compound of the present invention (Id).
  • the above reduction reaction is carried out, for example, in an inert organic solvent such as getyl ether, THF, dioxane or the like, by using 1 to 10 times the molar amount of the compound (Ic) with lithium aluminum hydride, aluminum hydride, diborane or the like. This can be done using a suitable reducing agent.
  • the reaction is carried out at a temperature of about 0 to 50 ° C, preferably at a temperature of about 0 ° C to around room temperature.
  • the compound (E) used as a starting material includes both a known compound and a novel compound. Can be manufactured according to [Reaction process formula 1 4]
  • the condensation reaction between the compound (V) and the compound (VI) shown in the above reaction scheme 14 is carried out in a solvent such as acetic acid or ethanol under a temperature condition from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • a solvent such as acetic acid or ethanol
  • the ratio of compound (V) to compound (VI) is preferably approximately equimolar, and the reaction is completed in about 2 to 5 hours. Is obtained.
  • the compound (VE), which is a raw material of the compound of the present invention can be obtained by halogenating the compound (VE).
  • the halogenation is performed by treating with a halogenating agent such as phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide in the presence of a deoxidizing agent such as N, N-dimethylaniline, ⁇ , ⁇ -ethylaniline, and triethylamine.
  • a halogenating agent such as phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide in the presence of a deoxidizing agent such as N, N-dimethylaniline, ⁇ , ⁇ -ethylaniline, and triethylamine.
  • the halogenating agent also functions as a solvent, and thus does not require a solvent.
  • the halogenating agent can be carried out in another inert solvent. In that case, for example, benzene, toluene, xylene and the like can be
  • the amount of the deoxidizing agent to be used is about 1 to 10 times that of the compound (W).
  • the reaction is carried out at room temperature to 100 ° C. for about 0.5 to 2 hours.
  • the compounds obtained by the methods shown in the above reaction schemes 11 to 4 can be isolated from the reaction system by a conventional separation means or can be purified.
  • isolation / purification means solvent extraction, distillation, recrystallization, column chromatography, preparative thin-layer mouth chromatography, and the like can be employed.
  • the obtained compound of the present invention may be obtained in a free form or a pharmaceutically acceptable acid such as hydrochloric acid or bromide, if necessary.
  • acid addition salts with organic acids such as tartaric acid and citric acid, or pharmaceutically acceptable metals or salts.
  • the anti-inflammatory agent of the present invention is prepared and used in the form of a formulation containing at least one effective amount selected from the above compound (II) and salts thereof.
  • the preparation form and its administration route may be any of the usual various forms and administration routes that this type of anti-inflammatory agent can take, but generally, it is used externally such as creams, ointments, lotions and aerosols. Topical administration in dosage form is advantageously applied.
  • the preparation into each of these forms can be carried out by a conventional means, and the nontoxic pharmaceutical carrier used together with the active ingredient compound may be any of various commonly used carriers. More specifically, bases for preparing creams, ointments, and the like include cellulose derivatives such as white cellulose, noraffin, glycerin, beeswax, and methylcellulose, and glyceryl monostearate.
  • liquid preparations such as oral preparations and aerosol preparations
  • a solvent for dissolving the active ingredient compound for example, water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, polyethylene glycol , Crotamiton, etc.
  • surfactants such as sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene ether of hydrogenated castor oil, lecithin, self-emulsifying nosteline Acid glyceride and the like can be used respectively.
  • the preparation of the present invention may be prepared in the form of a suspension.
  • a suspending agent for example, cellulose derivatives such as carboxymethylcellulose sodium salt and methylcellulose, and natural rubbers such as tragacanth and arabia gum can be used.
  • the preparation of the present invention prepared as described above, if necessary, it is usually blended, for example, paraoxybenzoic acid ester, benzyl chloride, etc. Preservatives such as nzarconidum and sorbitan salts, and various other additives can be appropriately added and blended.
  • the clinical dose of the anti-inflammatory agent of the present invention varies depending on the age, body weight, sensitivity, degree of disease, etc. of the patient to which the anti-inflammatory agent is applied, but in general, the amount of the active ingredient compound per adult per day is about The amount is preferably selected from the range of about 0.001 to about 10 g, preferably about 0.02 to about 5 g. It can be increased or decreased as needed.
  • the precipitated crystals are collected by filtration, washed with water, ethanol, and ethyl ether, dried, and ⁇ - (2-carboxyphenyl) amino-5-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine 97 Omg as colorless crystals Was obtained.
  • the sample was added to the microsomal solution, incubated at 24 ° C. for 2 minutes, and then 14 C-arachidonic acid as a substrate was added. After incubating for an additional 2 minutes, the reaction was stopped with a mixture of ether Z methanol Z 0.2 M citric acid (30: 4: 1), and the cyclooxygenase product was extracted. The extract was spotted on a thin plate and developed, arachidonic acid, prostaglandin E 2 (PGE 2 ) and other parts were scraped off, counted with a scintillation counter, and cyclooxygenase activity was calculated. .
  • PGE 2 prostaglandin E 2
  • Table 4 shows that all of the tested compounds of the present invention have extremely excellent cyclooxygenase inhibitory activity as compared with indomethacin. It turns out that it is " ⁇
  • Example 2 Compound g of Example 2 was treated with 20 g of glyceride monostearate, 2 g of cetostearyl alcohol, 10 g of octyldodecanol, 10 g of octamate, 3.3 g of polyoxyethylene sorbitan monooleate. The mixture was suspended in a mixture of 1.2 g of sorbitan monooleate and 0.01 g of butyl paraben while heating to prepare a uniform suspension. Separately, 5 g of concentrated glycerin and 0.02 g of methyl paraben are dissolved by heating in purified water (to make the total amount 100 g). This solution was added to the above suspension with stirring, emulsified by high-speed stirring, and cooled to prepare an anti-inflammatory agent of the present invention in the form of a cream.

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Description

明 細 書
ピラゾ口 [1, 5— a]ピリ ミ ジン誘導体および
それを含有する抗炎症剤
技術分野
本発明は医薬として有用な新規ピラゾ口 [1， 5— a]ピリ ミ ジン誘 導体およびそれを有効成分として含有する抗炎症剤に関する。
さらに詳しくは一般式；
Figure imgf000003_0001
[式中、 Rh R2、 R3、 R4は同一または異なって水素原子、 カル ボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 フヱニル基、 置換基と してヒ ドロキシル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル 基を有することのある低級アルキル基、 シクロアルキル基を示し、 また および R 2は互いに結合して低級アルキレン基を形成しても よい。 R5は基一 S R6または一 NR7R8を示し、 R6はピリ ジル基 または置換基としてヒドロキシル基、 低級アルキル基から選ばれる 基の 1〜3個を有することのあるフエ二ル基を示し、 R7および R8 は水素原子、 置換基としてヒ ドロキシル基、 低級アルキル基、 低級 アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基から選ばれる基の 1〜3 個を有することのあるフエ二ル基を示すか、 あるいは R 7と R 8が互 いに結合して、 これらが結合している窒素原子と共に 1一ピロリジ ニル基、 2—ォキソ一 1一ピロリジニル基、 または置換基としてハ ロゲン原子もしくはトリハロメチル基を有することのあるフヱニル 基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基あるいはジフヱニル低級アルキル基 を有する 1一ピペラ ニル基を形成する基を示す]
で表されるピラゾ口 [1, 5— a]ピリ ミジン誘導体またはその塩、 な らびに、 一般式：
R5'
ゾ
. 人、 .， (1')
[式中、 R2' は低級アルキル基またはシクロアルキル基、 R5' は
Figure imgf000005_0001
(該基中 R 9および R 1 ()はそれぞれ低級アルキル基） を示す〕 で表されるピラゾ口 [ 1， 5— a]ピリ ミ ジン誘導体およびそれらの塩 から選ばれる少なく とも一種を有効成分として含有することを特徴 とする抗炎症剤に関する。
背景技術
近年、 炎症に対するァラキドン酸代謝産物の関与が明らかにされ つつある。 即ち、 細 J 膜に存在するリ ン脂質の構成成分であるァラ キドン酸は、 種々の刺激、 例えば起炎刺激、 抗原抗体反応 （免疫剌 激） 等により、 細胞膜から遊離されて、 まずリポキシゲナーゼまた はシクロォキシゲナーゼ類等により代謝され種々の物質に変換され る。 このシク口才キシゲナーゼによって代謝生産されるプロスタグ ランジン E 2 ( P G E 2) 、 プロスタグランジン I 2 ( P G I 2) や、 リポキシゲナーゼ類によって生産されるヒ ドロパーォキシエイコサ テトラエン酸 （HPETE) 類、 ヒ ドロキシエイコサテトラェン酸 (HETE) 類等が、 上記炎症に関連することが明らかにされてい る o
—方、 上記シクロォキシゲナーゼを特異的に阻害することにより、 炎症に効果を奏する抗炎症剤として、 従来より例えばインドメタシ ン、 イブプロフェン等が知られているが、 これらは患部まで薬剤が 浸透しにくい等の問題があるため、 特に外用剤においてはこれらに 代わるより強力な抗炎症効果を奏する新しい薬剤の開発が斬界で期 待されている。
本発明者らは、 前記一般式 （I) で表される一連のピラゾ口 [1， 5— a]ピリミジン誘導体およびそれらの塩類が種々の薬理作用を示 し、 なかんずく前記一般式 （Γ) で示される化合物が優れた酵素 阻害活性およびこの活性に基づく強力な抗炎症効果を奏することを 見出し、 本発明を完成するに至った。
本発明の目的は、 医薬として有用な前記一般式 （I ) で示される 新規ピラゾ口 [1, 5— a]ピリ ミジン誘導体を提供するものである。 本発明の他の目的は、 前記一般式 （1 ') で示される化合物を有効 成分とする抗炎症剤を提供するものである。 本発明の他の目的およ び利点は以下の記載から当業者に自明である。
発明の開示
本発明の新規ピラゾ口 [1， 5— a]ピリ ミ ジン誘導体は前記一般式 (I) で示され、 動物、 特に哺乳動物に対して、 例えば虚血一再灌 流障害改善、 抗炎症、 抗リウマチ、 抗喘息、 抗アレルギー、 解熱、 鎮痛等の薬理作用を示し、 例えば虚血一再灌流障害改善剤、 抗炎症 剤、 抗リウマチ剤、 抗喘息剤、 抗アレルギー剤、 解熱剤、 鎮痛剤等 の医薬品として有用である。 なかんずく、 前記一般式 （Γ) で示 される化合物はその優れた抗炎症作用により抗炎症剤として有用で め 。
上記一般式（I)および （Γ) において示される各基としては具 体的にはそれぞれ以下の各基を例示できる。
低級アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 t—ブチル、 ペンチル、 へキシ ル等の炭素数 1〜6個の直鎮または分技鎮アルキルが挙げられる。 低級アルコキシカルボニル基としては、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボ ニル、 ブトキシカノレボニル、 t一ブトキシカルボニル、 ペンチルォ キシカルボニル、 へキシルォキシカルボニル基等の炭素数 2— 7の 直鎮または分枝鎖状アルコキシカルボ二ル基を例示できる。
置換基としてヒ ドロキシル基、 カルボキシル基または低級アルコ キシカルボ二ル基を有することのある低級アルキル基としては先に 掲げた低級アルキル基の他、 例えばヒ ドロキシメチル、 2—ヒ ドロ キシェチル、 3—ヒ ドロキシプロピル、 2—ヒ ドロキンプロピル、 2—ヒ ドロキシイソプロピル、 カルボキシメチル、 2—カルボキシ ェチル、 3—カルボキシプロピル、 4一カルボキシブチル、 メ トキ シカルボニルメチル、 エトキシカルボニルメチル、 プロポキシカル ボニルメチル、 ブトキシカルボニルメチル、 2—メ トキシカルボ二 ルェチル、 2—ェトキシカルボニルェチル等が挙げられる。
シクロアルキル基としては、 例えばシクロプロピル、 シクロプチ ノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シクロへプチノレ、 シクロォ クチル基等の炭素数 3〜 8のシク口アルキル基を例示できる。
低級アルキレン基としては、 例えばメチレン、 エチレン、 トリメ チレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン基等が 挙げられる。
置換基としてヒ ドロキシル基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ カルボニル基、 カルボキシル基から選ばれる基の 1〜3個を有する ことのあるフヱニル基としてはフエニル基の他、 例えば 2—ヒ ドロ キシフエニル、 3—ヒ ドロキシフヱニル、 4ーヒ ドロキシフヱニル、 2， 3—ジヒ ドロキシラエニル、 2 , 4—ジヒ ドロキシフエニル、 3 , 4ージヒ ドロキシフヱニル、 2—メチルフヱニル、 1 , 3—ジメチ ルフヱニル、 3 , 4 , 5— トリメチルフヱニル、 3—ェチルフヱニル、 2 , 3—ジェチルフヱニル、 2 , 4 , 6—トリェチルフヱニル、 4一 プロピルフエニル、 2， 4ージプロピルフエニル、 1 , 2， 3—トリ プロピルフエニル、 4一 t一ブチルフエニル、 2， 4ージー tーブチ ルフヱニル、 2， 4 , 6—トリー tーブチルフヱニル、 3， 5—ジー t 一ブチル一 4ーヒ ドロキシフヱニル、 2—メ トキシカノレボニルフエ ニル、 3—メ トキシカルボニル— 4—ヒ ドロキシフエニル、 2—力 ルボキシフヱニル、 3—カルボキシフヱニル、 4—カルボキシフエ ニル、 2 , 4—ジカルボキシフヱニル、 2 , 4， 6—トリカルボキシ フエニル、 3—カルボキシ一 4一ヒ ドロキシフ ニル等が挙げられ ハロゲン原子またはトリハロメチル基を有することのあるフエ二 ル基としては、 フヱニル基の他に、 例えば、 2—フルオロフヱニル、 3—フ /レオ口フエニル、 4ーフノレオロフヱ二ノレ、 2—クロ口フエ二 ル、 3—クロ口フエ二ル、 4ークロロフヱニル、 2—ブロモフエ二 ル、 3—ブロモフヱニル、 4—ブロモフヱニル、 2—ョードフエ二 ル、 3—ョードフエニル、 4一ョードフエニル、 2—フルオロー 3 一クロ口フエニル、 2—トリフルォロメチルフヱニル、 3— トリク 口ロメチルフヱニル、 4一トリブロモメチルフヱニル、 2—トリョ 一ドメチルフエニル、 3—ジフルォロモノクロロメチノレフヱニル、 4—モノクロ口ジブロモメチルフエニル、 2—ジクロ口モノョ―ド - - メチルフユニル基等が挙げられる。
ジフヱニル低級アルキル基としては、 例えば、 ジフ X二ルメチル-
2 , 2 -ジフヱニルェチル、 2, 3—ジフヱニルプロピル基等が挙げ られる。
本発明のピラゾ口 [1, 5— a]ピリ ミ ジン誘導体は下記の反応工程 式により製造することができる。
[反応工程式一 1]
X
Figure imgf000011_0001
[式中、 Xはハロゲン原子を示し、 R !、 R2、 R3、 R 4、 R5、 R6- R7および R8は前記と同じ。 ]
反応工程式一 1に示すように、 ピラゾ口 [1， 5— a]ピリ ミ ジンハ ライ ド誘導体 （Π ) とチオール類 （m) またはアミ ン類 （IV) とを 縮合させることにより、 本発明化合物 （I) を得ることができる。 上記反応は一般に適当な溶媒中、 脱酸剤の存在下または非存在下 で実施される。 ここで用いられる脱酸剤としては、 NaOH、 O H、NaHC03、 K2C03等のアルカリ金属水酸化物、 重炭酸塩ま た炭酸塩などの無機塩基、 または卜リエチルァミン、 ジメチルァニ リン、 ジェチルァニリ ン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4一 ジメチルァミノ ピリジン等の第三級ァミ ン類を例示できる。 また溶 媒としては、 メタノール、 エタノール等の低級アルコール類、 テト ラハイ ド口フラン （THF) 、 ジォキサン等のエーテル類などの不 活性有機溶媒が挙げら、れる。 脱酸剤として無機塩基を使う場合には これら不活性有機溶媒と水との混合溶媒を用いるのが好ましい。 ま たベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素も溶媒として 使用し得る c
上記反応におけるピラゾ口 [1, 5— a]ピリ ミジンハラィ ド誘導体 (II) とチオール類 （III) またはアミ ン類 （IV) との使用割合は 特に限定されないが、 通常前者に対して後者を等モル量〜過剰量用 いるのがよい。 また上記脱酸剤は通常ピラゾ口 [1, 5— a]ピリ ミ ジ ンハライ ド誘導体に対して等モル量〜過剰量用いるのが好適である 反応は冷却下、 室温下および加熱下のいずれでも進行するが、 通常
0°C〜溶媒の還流温度範囲の温度条件を採用して行なわれ、 一般に
0.5〜15時間程度で終了する
[反応工程式一 2]
Figure imgf000013_0001
[式中、 X!〜X7および X' !〜Χ' 7はそれぞれ前記一般式 （ I ) 中 の対応する基に相当し、 すなわち、 X！と x 、 x2と x'2、 x3と
X' 3および X4と X' 4はそれぞれ R!、 R2、 R3および R4に相当し、
X5と X'5、 X6と X' 6および X7と X' 7は水素原子、 ヒ ドロキシル 基、 低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニル基またはカルボキ シ基から選ばれる基である。 ただし、 X!、 X2、 X3、 X" X5、 x6、 X7のうち少なくとも一つの基は低級アルコキシカルボニル基 または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基であり、 X'!、 X
'2、 X'3、 X'4、 X'5、 X'6、 X' 7のうち上記の基に対応する位置 の基はカルボキシル基またはカルボキシ低級アルキル基である] 反応工程式一 2に示すように、 反応工程式一 1の方法で合成され る本発明化合物（I )のうち、 置換基として低級アルコキシカルボ二 ル基およびノまたは低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を有 する化合物（ I a)を加水分解して別の本発明化合物（ I b)を得ること ができる。 上記反応ほ、 例えばメタノール、 エタノール等の低級ァ ルコール類、 THF、 ジォキサン等のエーテル類などの適当な不活 性有機溶媒と水との混合溶媒中、 化合物 （l a) に対して 1〜30 倍モル量の NaOH、 K〇H等のアル力リ金属水酸化物およびハイ ドロサルフアイ トナトリウム （N a 2S 204) の存在下または非存 在下で実施される。 置換基 X5、 X6、 X7のいずれかが NH基に対 して p位の OH基である場合、 加水分解反応中、 酸化されるおそれ があるので、 Na2S 204の存在下で反応させるのが好ましい。 反応 は冷却下、 室温下、 および加熱下のいずれでも進行するが通常 0°C
'溶媒の還流温度範囲の温度条件を採用して行なわれる
[反応工程式一 3〕
Figure imgf000015_0001
[Y! Y?および Y' !〜Y' 7はそれぞれ前記一般式 （ I ) 中の対応 する基に相当し、 すなわち、 Y!と ΥΊ、 Υ2と Υ'2、 Υ3と Υ'3お よび Υ4と Υ' 4はそれぞれ Ri、 R2、 R3および R4に相当し、 Y5と
Υ' 5、 Υ6と Υ' 6および Υ7と Υ' 7は水素原子、 ヒ ドロキシル基、 低 級ァルキル基、 低級アルコキシ力ルポニル基または力ルボキシ基か ら選ばれる基である。 ただし、 Υ!、 Υ2、 Υ3、 Υ4、 Υ5、 Υ6、 Υ 7のうち少なく とも一つの基がカルボキシル基、 低級アルコキシ力 ルポニル基またはカルボキシ低級アルキル基を示し、 Υ 、 Υ'2、 Υ'3、 Υ'4、 Υ'5、 Υ'6、 Υ' 7のうち上記の基に対応する位置の基 は対応するヒ ドロキシル基またはヒ ドロキシ低級アルキル基を示す] 反応工程式一 3に示すように、 反応工程式一 1で合成される本発 明化合物 （I) のうち、 置換基としてカルボキシル基、 低級アルコ キシカルボニル基および Ζまたはカルボキシ低級アルキル基を有す る化合物 （I c ) を還元して別の本発明化合物 （Id) を得ること ができる。 上記還元反応は、 例えばジェチルエーテル、 THF、 ジ ォキサン等の不活性有機溶媒中、 化合物 （I c) に対して 1〜10 倍モル量の水素化アルミニウムリチウム、 水素化アルミニウム、 ジ ボラン等の適当な還 έ剤を用いて実施できる。 反応は約 0〜50°C の温度条件、 好ましくは約 0°C〜室温付近の温度条件を採用して行 なわれる。
前記反応工程式一 1において、 出発原料として使用される化合物 (E) は、 公知化合物および新規化合物の両者を包含しており、 こ れら各化合物は、 例えば下記反応工程式一 4に示す方法に従って、 製造することができる。 [反応工程式一 4]
Figure imgf000017_0001
[式中、 Yは低級アルキル基を示し、 R!、 R2、 R3、 R4および X は前記に同じ]
上記反応工程式一 4に示す化合物 （V) と化合物 （VI) との縮合 反応は、 酢酸、 エタノール等の溶媒中、 室温〜溶媒の沸点の温度条 件下で処理することにより行なわれる
化合物 （V) と化合物 （VI) との使用割合は、 一般にほぼ等モル 量とするのがよく、 また反応は 2〜5時間程度を要して完了し、 力、 く して化合物 （VE) が得られる。
次に、 化合物 （VE) をハロゲン化することにより、 本発明化合物 の原料である化合物 （Π) を得ることができる 該ハロゲン化は、 N, N—ジメチルァニリ ン、 Ν, Ν—ジェチルァ 二リ ン、 トリェチルァミ ン等の脱酸剤の存在下、 ォキシ塩化リ ン、 ォキシ臭化リン等のハロゲン化剤と処理することにより実施される なお、 上記ハロゲン化剤は溶媒も兼ねるので特に溶媒を必要としな いが、 別の不活性溶媒中でも実施でき、 その場合は例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン等を例示できる。
また、 脱酸剤の使用量は、 化合物 （W) に対して 1〜1 0倍程度 が採用できる。
反応は、 室温〜 1 0 0 °Cの温度条件で 0 . 5〜2時間程度を要し て行なわれる。
上記反応工程式一 1〜4に示す方法により得られる化合物は、 慣 用される分離手段により反応系内より単離され得、 また精製され得 る。 上記単離 ·精製手段としては溶媒抽出、 蒸留、 再結晶、 カラム クロマトグラフィー、 プレパラティブ薄層ク口マトグラフィ一等を 採用することができる。 また、 得られる本発 化合物は、 必要によ り遊離の形態で、 または医薬的に許容される酸、 例えば塩酸、 臭化 水素酸、 硫酸、 硝酸等の無機酸、 シユウ酸、 フマル酸、 マレイン酸. 酒石酸、 クェン酸等の有機酸との酸付加塩の形態で、 または医薬的 に許容されるアル力リ金属またはアル力リ土類金属（例えばナトリ ゥム、 カリウム、 カルシウム等）の金属塩の形態で単離してもよい。 本発明の抗炎症剤は、 上記化合物 （ Γ ) およびその塩類から選 ばれる少なく とも一種の有効量を含有する製剤形態に調製されて実 用される。
該製剤形態およびその投与経路としては、 この種の抗炎症剤がと り得る通常の各種形態および投与経路のいずれでもよいが、 一般に はクリーム剤、 軟膏^、 ローション剤等やエアゾール剤等の外用剤 形態での局所投与が有利に適用される。 これらの各形態への調製は、 慣用手段により行い得、 その際有効成分化合物と共に利用される無 毒性製剤担体も、 慣用される各種のもののいずれでもよい。 より具 体的には、 ク リーム剤、 軟膏剤等の調製のための基剤としては、 例 えば白色ヮセリ ン、 ノ ラフィ ン、 グリセリン、 ミ ツロウ、 メチルセ ルロース等のセルロース誘導体、 モノステアリ ン酸グリセリ ド、 セ トステアリルアルコール、 ォクチルドデカノール、 中鎖脂肪酸トリ グリセリ ド、 ポリエチレングリコール、 シリコン、 ベントナイ ト等 を利用できる。 口一ション剤等の液剤やエアゾール剤の調製のため には、 有効成分化合物溶解用溶剤として、 例えば水、 ェチルアルコ ール、 イソプロピルアルコール、 プロピレングリコール、 1 , 3— ブチレングリコ一ル、 ボリエチレングリコール、 クロタミ トン等を、 また界面活性剤として、 例えばソルビタン脂肪酸エステル、 ポリオ キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ポリォキシエチレン脂肪 酸エステル、 水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、 レ シチン、 自己乳化型 ノステアリ ン酸グリセリ ド等をそれぞれ使用 できる。 更に、 本発明製剤は懸濁液形態に調製されてもよく、 この 場合懸濁剤として、 例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム 塩、 メチルセルロース等のセルロース誘導体、 トラガント、 ァラビ ァゴム等の天然ゴム等を使用できる。
上記の如く して調製される本発明製剤中には、 さらに必要に応じ て、 通常配合される、 例えばパラォキシ安息香酸エステル、 塩化べ ンザルコニゥム、 ソルビタン酸塩等の保存剤や、 その他の各種の添 加剤を適宜添加配合することもできる。
本発明抗炎症剤の臨床的投与量は、 これを適用する患者の年令、 体重、 感受性、 疾患の程度等により異なるが、 一般的には、 成人一 人一日当たり、 有効成分化合物量が約 0 . 0 0 1〜1 0 g程度、 好 ましくは約 0 . 0 2〜5 g程度となる量範囲から選択されるのがよ く、 これは勿論適用患者に応じて上記範囲を外れて適宜増減するこ ともできる。
発明を実施するための最良の形態
つぎに、 本発明の 合物の製造方法を示す実施例、 製剤例および 薬理試験を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。
実施例 1
7— ( 3 , 5—ジー tーブチルー 4ーヒ ドロキンフユニル） アミ ノ一ピラゾ口 [ 1 , 5— a]ピリ ミ ジンの合成
7—クロロビラゾロ [ 1， 5— a]ピリ ミジン 1 . 0 gと 3 , 5—ジ - t一プチルー 4ーヒ ドロキシァニリン塩酸塩 1 . 8 gおよびジェ チルァニリ ン 2. 3m 1の トルエン 50 m 1懸濁液を 1 20°Cで 3 0分間加熱した。 冷後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（溶出溶媒： CHC13)で精製し、 7— （3， 5— ジー tーブチルー 4ーヒ ドロキシフエニル） アミノ ビラゾロ [ 1， 5 一 a]ピリ ミジン 89 Omgを無色結晶として得た c
融点： 264〜266 (分解）
- NMR(CD Cl3)： δ
1. 48 (s, 1 8H) , 5. 63 (s， 1 Η) , 5. 92 (s, 1 Η) , 6. δ δ (d, J = 2. 3 Η ζ, 1 Η) , 7. 4 7 (s, 2Η) , 8. 14 (d, J =2. 3 H z, 1 H)
実施例 2
5—メチルー 7— （3, 5 -ジー t—ブチルー 4 -ヒ ドロキシフエ ニル） アミノーピラゾ口 [1， 5—a]ピリ ミジンの合成
5—メチルー 7—クロロビラゾロ [ 1 , 5— a]ピリ ミジン 3. δ g と 3, 5—ジー t一ブチル一 4ーヒ ドロキシァ二リン塩酸塩 6. 0 gおよびジェチルァニリ ン 6. 0 gの トルエン 1 50m l懸濁液を、 120°Cで 30分間加熱し、 冷却後、 反応混合物を水の中に注ぎ込 み、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出 溶媒： ジクロロメ夕ンノ酢酸ェチル //メタノ一ル= 5 ： 1 ： 1 ) で 精製して、 表記化合物 4. 7 gを無色結晶として得た。
融点： 251〜253°C
— NMR(DMSO— d6、 内部標準： TMS)： <5
1. 41 (s, 18H) , 2. 35 (s， 3H) , 6. 05 (s, 1H) , 6. 35 (d， J = 2. 0Hz, 1H) ， 7. 18 (s, 2H) , 8. 09 (d, J = 2. ΟΗζ, ΙΗ) , 9. δ (b r s , 1H)
実施例 3~26
実施例 1と同様にして、 下記第 1表に示す各化合物を得た。
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
一 — 実施例 27
7— （ 2—カルボキシフエニル） ァミノ一 5—メチルピラゾ口 [ 1 , 5一 a]ピリ ミ ジンの合成
実施例 3で合成した 7— （2—メ トキシカルボ二ルフヱニル） Ύ ミノー 5—メチルビラゾロ [1， 5— a]ピリ ミ ジン 1. 0 gのェタノ ール 2 Om 1溶液に 5%水酸化ナ トリゥム溶液 3 Om 1を加え、 1 00°Cで 1時間加熱撹拌した。 冷後、 エタノールを留去し、 残渣に 10%塩酸を加えて中和し、 さらに飽和クェン酸水溶液で pH4と した。 析出した結晶を濾取し、 水、 エタノール、 ェチルエーテルで 洗浄後、 乾燥し、 Ί - (2—カルボキシフエニル） アミノー 5—メ チルピラゾロ [1, 5— a]ピリ ミ ジン 9 7 Omgを無色結晶として得 た。
融点： 26：!〜 262°C (分解）
'H-NMRCDMS 0- d6)： o
2. 47 ( s， 3H) , 6. 47 (d， J = 1. 2H z, 1 H) , 6. 76 (s, 1 H) , 7. 27 ( t， J = 7. 6 H z， 1 H) , 7. 72 (t， J = 7. 6Hz, 1H) , 7. 86 (d， J = 7 6Hz, 1H) , 8. 07 (d, J = 7. 6Hz, 1 H) , 8. 6 (d, J =1. 2Hz, 1H)
実施例 28〜 35
実施例 27と同様にして、 下記第 2表に示す各化合物を得た。
第 2 表
Figure imgf000029_0001
実施例 36
7— (3' 5—ジー t一プチルー 4—ヒドロキンフエニル） アミ ノー 3—ヒ ドロキシメチルー 5—メチルピラゾ口 [ 1， 5— a]ピリ ミ ジンの合成
LiAlH4 84 Omgの無水エーテル 5 Om 1懸濁液に実施例 1 0で合成した 7— (3, 5—ジ一 t一プチルー 4ーヒ ドロキシフエ ニル） アミノー 3—ェトキシカルボニル一 5—メチルビラゾロ [1， 5— a]ピリ ミジン 3. 5 gの無水 THF 5 Om I溶液を氷冷下で 滴下し、 同温度にて 30分間撹拌、 さらに室温で 1時間撹拌した。 ^酸ェチルおよび水^加えて過剰の LiAlH4を分解後、 セライ ト で濾過した。 濾液を酢酸ェチルで希釈し、 Na2S 204飽和水溶液お よび飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （溶出溶媒： 酢酸 ェチル ジクロロエタン =2ノ 1→クロロホルム/メタノ一ル= 8 /1) で精製した。 こうして得た結晶をェチルエーテルで洗浄し、 7— （3, 5—ジ一 t—ブチル一 4ーヒ ドロキシフヱニル） ァミノ — 3—ヒ ドロキシメチル一 5—メチルピラゾロ [1， 5— a]ピリ ミ ジ ン 2. 3 gを無色結晶として得た。
融点 194〜196°C
JH - NMR(DMS 0— d6): o
1. 41 (s, 18H)， 2. 36 (s， 3 H) , 4. 60 (d, J = δ. 2 H z, 2H) , 4. 79 ( t , J = 5. 2H z, 1 H) , 6. 04 (s， 1 H) , 7. 10 (b r s, 1 H) , 7.17 (s, 2H), 8. 06 (s, 1H) , 9. 44 (b r s， 1H)
実施例 37
6， 7—ジヒ ドロ二 8— （3, 5—ジ一 t -ブチル一 4ーヒ ドロ キシフエニル） アミノー 5 H—シクロペンタ [d]ピラゾ口 [ 1 , 5—a] ピリ ミ ジンの合成
2—ォキソシク口ペンタンカルボン酸ェチルの 31 gと 3—アミ ノ ビラゾール 17. 4 gを酢酸 300m 1に溶かし、 100°Cで 3 時間加熱した。 放冷後、 生じた結晶を濾取し、 水、 次いでジェチル エーテルで洗浄し、 さらにジクロロメタン一ジェチルエーテルで再 結晶して、 融点 280°C以上の結晶 22. 3 9を得た。
次に、 上記で得られた結晶 9. 0 と1\-， N—ジェチルァニリン 15m〗をォキシ塩化リン 90m 1中に加え、 80°Cで 3時間加熱 した。 反応終了後、 減圧濃縮し、 残渣を氷水中に注ぎ込み、 ジクロ ロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥させた後、 溶媒を留去した。 残渣を n—へキサンで結 晶化して、 9. 9 gの結晶を得た。
上記結晶 3. 9 gと 3, 5—ジー t一プチルー 4ーヒドロキシァ 二リン塩酸塩 5. 2 gおよび N, N—ジェチルァニリ ン 5m 1をト ルェン 6 Om 1中に ¾5え、 10 0°Cで 3時間加熱した。 実施例 1と 同様に後処理し、 粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： ジクロロメタン—ジクロロメタンーメタノ一ル = δ 0： 1 )で精製し、 更にジクロロメタンージェチルエーテルで再結晶し て、 目的化合物 3. 8 gを得た。
融点： 255〜25 7°C (分解）
!H— NMRCCD Cl3): δ 1. 45 ( s , 18H) , 1. 96 (q u i n t e t, J = 7. 3H z, 2H) ， 2. 22 (t, J = 7. 3 H z, 2H) , 2. 8 9 (t， J = 7. 3Hz， 2 H) , 5. 30 (s, 1 H) , 6. 4 0 (d， J =2. 3H z, 1H) , 7. 07 (s, 2H) ， 7. 9 7 (d, J = 2. 3H z, 1H) ， 7. 97 (b r s, 1 H) 実施例 38〜48
実施例 37と同様にして、 下記第 3表に示す各化合物を得た。
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
薬理試験例 1 ： シクロォキシゲナーゼ阻害作用試験 1
粗酵素溶液であるヒッジ精のう腺ミクロゾームの調製およびシク 口ォキシゲナ一ゼ活性の測定は、 宮本らの方法 〔P r o c. Na t 1. A c a d. S c i . , ϋ. S. A. , 7_ , 3645 (197 4) および J. B i o l. C h em. , 251, 2629 (197 6) 〕 に準じて、 以下の通り行った。
即ち、 検体をミクロゾーム溶液に添加し、 24 °Cで 2分間ィンキュ ベートした後、 基質である14 C一ァラキドン酸を添加した。 更に 2 分間ィンキュペートした後、 エーテル Zメタノール Z0. 2Mクェ ン酸 （30 ： 4 ： 1)、混液で反応を停止させ、 シクロォキシゲナー ゼ生成物を抽出した。 抽出物を薄層板にスポッ 卜して展開後、 ァラ キドン酸、 プロスタグランジン E2 (PGE2) およびその他の部分 をかきとり、 シンチレーシヨンカウンタ一にて計数後、 シクロォキ シゲナーゼ活性を算出した。
実施例 2, 38, 44および 46で得られた本発明化合物のそれ ぞれを検体として、 上記試験を行い、 算出されたシクロォキシゲナ ーゼ活性を 50%阻害する検体の濃度 （シクロォキシゲナーゼ阻害 率、 I C5Q値） を求めた。
その結果、 実施例 2で得られた化合物の上記 I C 5Q値は、 3 x 1 0 -7Mであり、 これは対照化合物としてのィンドメ夕シンの同値に 比して、 実に 27. 8倍であり、 非常に優れた阻害活性であること が確認された。
薬理試験例 2 ： シクロォキシゲナーゼ阻害作用試験 2
薬理試験例 1にしたがって得られた実施例 2の化合物の I C50値 (3 x 10-7M) を基準して、 各検体 （本発明化合物および対照化 合物としてのインド タシン） のそれぞれを、 上記濃度 （一定） で 用いて同一試験を行い、 シクロォキシゲナーゼ活性を算出し、 これ らを同試験によるコントロールの同値 （PGE2生成率） に対する 抑制率 （％) として求めた。
得られた結果を下記表 4に示す。 第 4表
Figure imgf000038_0001
第 4表より、 試験された本発明化合物は、 いずれもインドメタシ ンに比して、 非常に優れたシクロォキシゲナーゼ阻害作用を有して おり、 このことから、'抗炎症剤として極めて有効であることが明ら "ヽでのる。
製剤例 1 ：軟膏剤の調製
実施例 2の化合物 2 g、 流動パラフィン 5 g、 ミツロウ 5 g、 ク 口タミ トン 5 g、 自己乳化型モノステアリン酸ダリセリ ド 3 gおよ び白色ヮセリン 8 0 g (全 1 0 0 g ) を配合成分として使用し、 実 施例 2の化合物を上記各成分に加温しながら懸濁させ、 均一な懸濁 一 3フ ー 液とし、 急冷して、 軟膏剤形態の本発明抗炎症剤を調製した。
製剤例 2 ： 軟膏剤の調製
実施例 2の化合物 2 g、 モノステアリン酸グリセリ ド 2 0 g、 自 己乳化型モノステアリ ン酸グリセリ ド 3 g、 クロタミ トン 5 gおよ び中鎖脂肪酸トリグリセリ ド 7 0 g (全 1 0 0 g ) を配合成分とし て使用し、 実施例 2の化合物を上記各成分に加温しながら懸濁させ- 均一な懸濁液とし、 急冷して、 軟膏剤形態の本発明抗炎症剤を調製 した。
製剤例 3 ： ク リーム剤の調製
実施例 2の化合物 gを、 モノステアリ ン酸グリセリ ド 2 0 g、 セトステアリルアルコール 2 g、 ォクチルドデカノール 1 0 g、 ク 口タ ミ トン 1 0 g、 モノォレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン 3 . 3 g、 モノォレイン酸ソルビタン 1 . 2 gおよびブチルパラべ ン 0 . 0 1 gの混合物中に加温しながら懸濁させて均一な懸濁液を 調製した。 別個に、 濃グリセリン 5 gおよびメチルパラベン 0 . 0 2 gを精製水 （全量を 1 0 0 gとする量） に加温して溶解させ、 こ の液を撹捽しながら、 上記懸濁液に加え、 高速撹拌により乳化し、 冷却して、 ク リーム剤形態の本発明抗炎症剤を調製した。

Claims

5冃 求 の 範 囲
1. —般式；
Figure imgf000041_0001
[式中、 R2、 R3、 R4は同一または異なって水素原子、 カル ボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 フヱニル基、 置換基と してヒ ドロキシル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル 基を有することのある低級アルキル基、 シクロアルキル基を示し、 また R!および R 2は:^いに結合して低級アルキレン基を形成しても よい。 R5は基一 S R6または一 NR7R8を示し、 R 6はピリ ジル基 または置換基としてヒ ドロキシル基、 低級アルキル基から選ばれる 基の 1〜3個を有することのあるフエ二ル基を示し、 R7および R8 は水素原子、 置換基としてヒ ドロキシル基、 低級アルキル基、 低級 アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基から選ばれる基の 1〜3 個を有することのあるフュニル基を示すか、 あるいは R?と R8が互 いに結合して、 これらが結合している窒素原子と共に 1—ピロリジ ニル基、 2—ォキソ一 1—ピロリジニル基、 または置換基としてハ ロゲン原子もしくはトリハロメチル基を有することのあるフヱニル 基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基あるいはジフヱニル低級アルキル基 を有する 1一ピペラジニル基を形成する基を示す]
で表されるピラゾ口 [1, 5— a]ピリ ミジン誘導体およびそれらの塩。
2. 請求の範囲 1の式において、 Ri、 R2、 R3および R4は同一 または異なって水素原子、 カルボキシル基、 フ ニル基、 低級アル キル基またはシクロアルキル基、 R5は基— SR6または一NR7R8 を示し、 R 6は置換基'としてヒドロキシル基および低級アルキル基 から選ばれる基の 1〜3個を有するフ ニル基、 R 7および R8はそ れぞれ水素原子、 または置換基としてヒドロキシル基、 低級アルキ ル基およびカルボキシル基から選ばれる基の 1〜3個を有すること のあるフエ二ル基を示す、 請求項 1に記載の化合物。
3. 5—メチル一7— (3, 5—ジー t一プチルー 4ーヒ ドロキ シフヱニル） ァミノ一ピラゾ口〔1， 5— a〕ピリ ミジンである請求 項 2に記載の化合物,
4. —般式 ：
R;
Figure imgf000043_0001
[式中、 R2' は低級アルキル基またはシクロアルキル基、 R5' は 基：
Figure imgf000043_0002
(該基中 R 9および R1((はそれぞれ低級アルキル基） を示す〕 で表されるピラゾ口 [、1， 5— a]ピリ ミジン誘導体およびそれらの塩 から選ばれる少なく とも一種を有効成分として含有することを特徵 とする抗炎症剤。
5. 該有効成分が 5—メチルー 7— （3， 5—ジー t—プチルー 4ーヒ ドロキンフエニル） アミノーピラゾ口〔 1 , 5— a〕ピリ ミ ジ ンである請求項 4に記載に抗炎症剤。
6. 請求項 4に記載の抗炎症剤を患者に投与することを特徵とす る炎症の治療方法。
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0628559A1 (en) * 1993-06-10 1994-12-14 Beiersdorf-Lilly GmbH Pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals
WO2004022062A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2007041712A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
JP2009511484A (ja) * 2005-10-06 2009-03-19 シェーリング コーポレイション プロテインキナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
US7700773B2 (en) 2005-09-09 2010-04-20 Schering Corporation 4-cyano, 4-amino, and 4-aminomethyl derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyridines, pyrazolo[1,5-c]pyrimidines and 2H-indazole compounds and 5-cyano, 5-amino, and 5-aminomethyl derivatives of imidazo[1,2-a]pyridines, and imidazo[1,5-a]pyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
EP2194058A1 (en) 2002-09-04 2010-06-09 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines suitable for the treatment of cancer diseases
JP2011507889A (ja) * 2007-12-19 2011-03-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド ５−アニリノイミダゾピリジン及び使用の方法
JP2013515692A (ja) * 2009-12-23 2013-05-09 カトリック・ユニベルシティト・ルーヴァン 新規抗ウイルス化合物
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8673924B2 (en) 2002-09-04 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69523864T2 (de) * 1994-06-21 2002-06-13 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. PYRAZOLO[1,5-a] PYRIMIDIN-DERIVATE
RU2147584C1 (ru) * 1995-10-27 2000-04-20 Американ Цианамид Компани Способ получения дигалоидазолопиримидинов и способ получения дигидроксиазолопиримидинов
US6664261B2 (en) 1996-02-07 2003-12-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists
CA2257222C (en) * 1996-06-06 2002-08-20 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Amide derivatives
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
EP0915880B1 (en) * 1996-07-24 2007-10-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
CZ299451B6 (cs) * 1996-07-24 2008-07-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5- triaziny jejich použití afarmaceutické kompozice na jejich bázi
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
HUP9603001A3 (en) * 1996-10-30 1999-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Heterocycle compounds comprising nitrogen, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same
AU4203500A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
WO2000059907A2 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
US20020061897A1 (en) * 2000-03-30 2002-05-23 Elliott Richard L. Neuropeptide Y antagonists
US6630476B2 (en) 2000-07-07 2003-10-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists
CA2441926A1 (en) * 2001-03-27 2002-10-03 Neurogen Corporation (oxo-pyrazolo[1,5a]pyrimidin-2-yl)alkyl-carboxamides
EP1554572B1 (en) 2001-07-25 2009-10-14 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
EP1511751B1 (en) * 2002-06-04 2008-03-19 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as antiviral agents
US7078525B2 (en) 2002-09-04 2006-07-18 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7119200B2 (en) 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
MY145332A (en) 2002-09-04 2012-01-31 Schering Corp Trisubstituted 4-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7074924B2 (en) * 2002-09-04 2006-07-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7196078B2 (en) * 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7161003B1 (en) 2002-09-04 2007-01-09 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7205308B2 (en) 2002-09-04 2007-04-17 Schering Corporation Trisubstituted 7-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
BRPI0407834A (pt) 2003-02-28 2006-02-14 Teijin Pharma Ltd composto, processo para a manufatura do mesmo, composição, processo para a manufatura da mesma, método de tratamento ou prevenção de um distúrbio mediado por proteìna quinase em um indivìduo, uso de um composto, ensaio para determinar a atividade dos compostos, e, método de inibição da atividade ou função de uma proteìna quinase
WO2004087707A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
US6949895B2 (en) * 2003-09-03 2005-09-27 Axcelis Technologies, Inc. Unipolar electrostatic quadrupole lens and switching methods for charged beam transport
AR049769A1 (es) * 2004-01-22 2006-09-06 Novartis Ag Derivados de pirazolo(1,5-a)pirimidin 7-il-amina para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteina
DK1889198T3 (da) 2005-04-28 2015-02-09 Proteus Digital Health Inc Farma-informatiksystem
GB0526419D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-08 Cyclacel Ltd Formulation
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
AU2007325350B2 (en) 2006-11-29 2012-09-20 Abbvie Inc. Inhibitors of diacylglycerol O-acylotransferase type 1 enzyme
WO2010095940A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
EP2621925B1 (en) * 2010-09-28 2017-06-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic inhibitors of mammalian target of rapamycin
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
NZ610315A (en) 2010-11-15 2015-08-28 Univ Leuven Kath Antiviral condensed heterocyclic compounds
US8633198B1 (en) 2011-09-20 2014-01-21 Nant Holdings Ip, Llc Small molecule inhibitors of influenza A RNA-dependent RNA polymerase
WO2015088516A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Nant Holdings Ip, Llc Small molecule inhibitors of influenza a rna-dependent rna polymerase
US9963455B2 (en) 2014-01-22 2018-05-08 Curovir Ab Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral compounds
GB201410817D0 (en) * 2014-06-17 2014-07-30 Ucb Biopharma Sprl And Katholieke Universiteit Leuven K U Leuven R & D Therapeutic agents
JP2020533376A (ja) * 2017-09-15 2020-11-19 アドゥロ バイオテック，インク． ピラゾロピリミジノン化合物およびその使用
DE102018201598A1 (de) 2018-02-02 2019-08-08 Beiersdorf Ag Stabile Wundheilsalbe
US11827640B2 (en) 2020-10-23 2023-11-28 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as CFTR modulators

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4864097A (ja) * 1971-12-09 1973-09-05
JPS60100581A (ja) * 1983-11-07 1985-06-04 S D S Baiotetsuku:Kk ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体，それらを含有する農園芸用殺菌剤及びそれらの製造方法
JPS6157587A (ja) * 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3925385A (en) * 1972-04-20 1975-12-09 Icn Pharmaceuticals 6-Carbethoxy-3,7-disubstitutedpyrazolo{8 1,5a{9 pyrimidines
US4026893A (en) * 1975-11-07 1977-05-31 Squibb & Sons Inc Pyrazolo{8 1,5-a{9 pyrido{8 3,2-e{9 pyrimidine-7-carboxylic acid derivatives
DE3338292A1 (de) * 1983-10-21 1985-05-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 7-amino-azolo(1,5-a)-pyrimidine und diese enthaltende fungizide
JPS60100381A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Yuasa Battery Co Ltd 密閉形鉛蓄電池
JP2585462B2 (ja) * 1989-10-25 1997-02-26 株式会社大塚製薬工場 ピラゾロ［１，５―ａ］ピリミジン誘導体
CA2100514C (en) * 1992-07-29 2005-03-29 Johannes A. M. Hamersma 17-spiromethylene steroids

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4864097A (ja) * 1971-12-09 1973-09-05
JPS60100581A (ja) * 1983-11-07 1985-06-04 S D S Baiotetsuku:Kk ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体，それらを含有する農園芸用殺菌剤及びそれらの製造方法
JPS6157587A (ja) * 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0628559A1 (en) * 1993-06-10 1994-12-14 Beiersdorf-Lilly GmbH Pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals
WO2004022062A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
EP2194058A1 (en) 2002-09-04 2010-06-09 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines suitable for the treatment of cancer diseases
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8673924B2 (en) 2002-09-04 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7700773B2 (en) 2005-09-09 2010-04-20 Schering Corporation 4-cyano, 4-amino, and 4-aminomethyl derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyridines, pyrazolo[1,5-c]pyrimidines and 2H-indazole compounds and 5-cyano, 5-amino, and 5-aminomethyl derivatives of imidazo[1,2-a]pyridines, and imidazo[1,5-a]pyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2007041712A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
JP2009511484A (ja) * 2005-10-06 2009-03-19 シェーリング コーポレイション プロテインキナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
JP2011507889A (ja) * 2007-12-19 2011-03-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド ５−アニリノイミダゾピリジン及び使用の方法
US9206174B2 (en) 2007-12-19 2015-12-08 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
JP2013515692A (ja) * 2009-12-23 2013-05-09 カトリック・ユニベルシティト・ルーヴァン 新規抗ウイルス化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2107479C (en) 1997-12-16
JPH0570353A (ja) 1993-03-23
DE69130683D1 (de) 1999-02-04
ES2126573T3 (es) 1999-04-01
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ATE174917T1 (de) 1999-01-15
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DK0591528T3 (da) 1999-08-23
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CA2107479A1 (en) 1992-10-23
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US5688949A (en) 1997-11-18
DE69130683T2 (de) 1999-05-06
AU8295891A (en) 1992-11-17
TW221434B (ja) 1994-03-01

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