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WO2023113023A1 - Ｈ－ｐｇｄｓを阻害するアザインドール誘導体 - Google Patents

Ｈ－ｐｇｄｓを阻害するアザインドール誘導体 Download PDF

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WO2023113023A1
WO2023113023A1 PCT/JP2022/046507 JP2022046507W WO2023113023A1 WO 2023113023 A1 WO2023113023 A1 WO 2023113023A1 JP 2022046507 W JP2022046507 W JP 2022046507W WO 2023113023 A1 WO2023113023 A1 WO 2023113023A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
pyridin
benzamide
pyrrolo
fluoro
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2022/046507
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English (en)
French (fr)
Inventor
基彰 馬場
拓馬 奥井
良樹 伊藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sato Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sato Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to JP2023567850A priority patent/JPWO2023113023A1/ja
Priority to CN202280082109.7A priority patent/CN118401522A/zh
Priority to CA3240926A priority patent/CA3240926A1/en
Priority to US18/719,703 priority patent/US20250074906A1/en
Priority to KR1020247021951A priority patent/KR20240121786A/ko
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to azaindole derivatives that inhibit H-PGDS and are useful in the pharmaceutical field. Specifically, the present invention provides azaindole derivatives that have hematopoietic prostaglandin D synthase inhibitory activity and are useful for the prevention and treatment of diseases associated with the enzyme, pharmaceutical compositions containing the compound, and the It relates to inhibitors of enzymes.
  • Prostaglandin D synthase is an enzyme that converts prostaglandin H2 , a common intermediate of various prostaglandins, to prostaglandin D2 .
  • prostaglandin D synthase hematopoietic prostaglandin D synthase (H-PGDS), which is distributed in mast cells and Th2 lymphocytes, variously through the production of prostaglandin D2 .
  • diseases eg, allergic diseases, inflammatory diseases, neuromuscular diseases, ischemic diseases, etc.
  • attempts have been made to develop pharmaceutical compounds that treat the aforementioned various diseases by inhibiting H-PGDS Patent Documents 1 to 23 and Non-Patent Documents 1 to 3).
  • An object of the present invention is to provide novel azaindole derivatives that have excellent H-PGDS inhibitory activity and are useful for the treatment and prevention of diseases associated with H-PGDS.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention, particularly pharmaceutical compositions for use in treating or preventing diseases associated with H-PGDS. Further, the present invention relates to H-PGDS inhibitors containing the compounds of the present invention.
  • the compound of the present invention has excellent H-PGDS inhibitory activity as shown in the examples below, and is therefore useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases associated with H-PGDS.
  • Halogen atom in formula (I) (including formula (II) and formula (III) in formula (I), hereinafter the same) includes, for example, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom .
  • C 1-6 alkyl group in formula (I) means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group , 1-ethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2 -dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-d
  • the “C 2-6 alkenyl group” in formula (I) means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as vinyl group, 1-propenyl group, allyl group, iso propenyl group, 3-butenyl group, 2-butenyl group, 1-butenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 1-ethyl-1-ethenyl group, 2-methyl-2 -propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 3-methyl-2-butenyl group and 4-pentenyl group.
  • halo C 1-6 alkyl group in formula (I) means any substitutable position is substituted with 1 or 2 or more, preferably 1 to 5 same or different "halogen atoms".
  • C 1-6 alkyl group such as fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 1,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group; , 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl group, chloromethyl group, 2-chloroethyl group, 1,2-dichloroethyl group, bromomethyl group and iodomethyl group.
  • hydroxy C 1-6 alkyl group in formula (I) means the above “C 1-6 alkyl group” substituted with one or more, preferably one or two hydroxy groups at any substitutable position for example, hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-hydroxypropyl group, 1-hydroxypropan-2-yl group (2-hydroxy-1 -methylethyl group), 2-hydroxypropan-2-yl group (1-hydroxy-1-methylethyl group), 1,2-dihydroxyethyl group and 3-hydroxypropyl group.
  • hydroxyhalo C 1-6 alkyl group in formula (I) means the above “halo C 1-6 alkyl group” substituted with one or more, preferably one or two hydroxy groups at any substitutable position. 6 alkyl group", and includes, for example, 2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl group and 2-hydroxy-1,1-difluoroethyl group.
  • the “C 1-6 alkoxy group” in formula (I) means a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with the above “C 1-6 alkyl group”, such as methoxy group, ethoxy group and propoxy group. , isopropoxy group, butoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, hexyloxy group and isohexyloxy group.
  • haloC 1-6 alkoxy group in formula (I) means a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with the aforementioned “haloC 1-6 alkyl group”, such as fluoromethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 1,2-difluoroethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, chloromethoxy group, 2-chloroethoxy group, 1,2-dichloroethoxy group, A bromomethoxy group, an iodomethoxy group, and the like can be mentioned.
  • hydroxy C 1-6 alkoxy group in formula (I) means the above “C 1-6 alkoxy group” substituted with one or more, preferably one or two hydroxy groups at any substitutable position. group", and includes, for example, 2-hydroxyethoxy group, 2-hydroxypropoxy group, 3-hydroxypropoxy group and 2-hydroxy-2-methylpropoxy group.
  • the “(C 1-6 alkoxy)C 1-6 alkyl group” in formula (I) means the above-mentioned “C 1 -6 alkoxy group”, for example, methoxymethyl group, ethoxymethyl group , 1-methoxyethyl group, 1-ethoxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 2 -ethoxyethyl group, 1-methoxy-1-methylethyl group, 1,2-dimethoxyethyl group and 3-methoxypropyl group.
  • haloC 1-6 alkoxy)C 1-6 alkyl group in formula (I) means that any substitutable position is 1 or 2 or more, preferably 1 or 2 same or different “halo means the above "C 1-6 alkyl group” substituted with "C 1-6 alkoxy group", such as fluoromethoxymethyl group, difluoromethoxymethyl group, trifluoromethoxymethyl group, 1-(fluoromethoxy)ethyl group, 1-(difluoromethoxy)ethyl group, 1-(trifluoromethoxy)ethyl group, 2-(fluoromethoxy)ethyl group, 2-(difluoromethoxy)ethyl group, 2-(trifluoromethoxy)ethyl group, chloromethoxymethyl and bromomethoxymethyl groups.
  • C 1-6 alkylthio group in formula (I) means a group in which a hydrogen atom of a sulfanyl group is substituted with the above “C 1-6 alkyl group”, such as methylthio, ethylthio and propylthio groups. , isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, hexylthio and isohexylthio.
  • the "mono C 1-6 alkylamino group” in formula (I) means a group in which one hydrogen atom of an amino group is substituted with the aforementioned "C 1-6 alkyl group", for example methylamino group , ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, sec-butylamino group and tert-butylamino group.
  • the "di-C 1-6 alkylamino group” in formula (I) means a group in which two hydrogen atoms of an amino group are substituted with the same or different "C 1-6 alkyl group", for example dimethylamino group, diethylamino group, dipropylamino group, diisopropylamino group, dibutylamino group, diisobutylamino group, dipentylamino group, dihexylamino group, N-ethyl-N-methylamino group, N-methyl-N-propyl amino group, N-butyl-N-methylamino group, N-methyl-N-pentylamino group, N-hexyl-N-methylamino group and the like.
  • the “mono(haloC 1-6 alkyl)amino group” in formula (I) means a group in which one hydrogen atom of an amino group is substituted with the above “haloC 1-6 alkyl group”, Examples thereof include 2-fluoroethylamino group, 2,2-difluoroethylamino group, 2,2,2-trifluoroethylamino group and 2,2,3,3,3-pentafluoropropylamino group.
  • C 3-6 cycloalkyl group in formula (I) means a monocyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl group and cyclobutyl group.
  • C 6-10 aryl group in formula (I) means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl group and naphthyl group.
  • the “C 3-10 cycloalkyl group” in formula (I) means an alicyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms.
  • the "C 3-10 cycloalkyl group” is a cyclic group arbitrarily selected from a monocyclic ring system, a condensed ring system, a bridged ring system and a spiro ring system. Examples of monocyclic ring systems include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • fused ring systems include a bicyclo[3.3.0]octyl group, a bicyclo[4.3.0]nonyl group and a bicyclo[4.4.0]decyl group (decahydronaphthalenyl group). mentioned.
  • bridged ring systems include bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo[2.2.2]octyl and bicyclo[3.2.1]octyl groups.
  • spiro ring systems include spiro[2.3]hexyl, spiro[3.3]heptyl, spiro[2.5]octyl, spiro[3.4]octyl and the like.
  • C 3-10 cycloalkyl group includes a cyclic group in which an alicyclic hydrocarbon group is condensed with a benzene ring (the total number of carbon atoms contained in the ring of the cyclic group can be up to 10 ) are also included.
  • examples of such cyclic groups include indan-1-yl, indan-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl and 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2 -yl group and the like.
  • the “5- to 10-membered heteroaryl group” in formula (I) means an aromatic heterocyclic group having 5 to 10 ring atoms.
  • the ring of the aromatic heterocyclic group contains at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom (wherein the ring contains two or more heteroatoms, each heteroatom may be the same or different).
  • the "5- to 10-membered heteroaryl group” is either a monocyclic or condensed ring system cyclic group.
  • Examples of monocyclic systems include pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group, 1,2,5-oxadiazolyl group, 1,2,3-thiadiazolyl group, 1,2,4-thiadiazolyl group, 1,3,4 -thiadiazolyl group, 1,2,5-thiadiazolyl group, pyridyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, 1,2,4-triazinyl group and 1,3,5-triazinyl group.
  • fused ring systems include indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, indazolyl, imidazopyridyl group, purinyl group, quinolyl group, quinolidinyl group, isoquinolyl group, phthalazinyl group, naphthyridinyl group, quinoxalinyl group, quinazolinyl group, cinnolinyl group, pteridinyl group, pyrido[3,2-b]pyridyl group and the like.
  • the "4- to 10-membered heterocyclyl group” in formula (I) means a non-aromatic heterocyclic group having 4 to 10 ring-constituting atoms.
  • the ring of the non-aromatic heterocyclic group contains at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom (if there are two or more heteroatoms in the ring, , each heteroatom may be the same or different).
  • the "4- to 10-membered heterocyclyl group” is a cyclic group arbitrarily selected from a monocyclic ring system, a condensed ring system, a bridged ring system and a spiro ring system.
  • Examples of monocyclic systems include azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, oxetanyl, oxolanyl, oxanyl, thianyl (tetrahydrothiopyranyl), pyrazolidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, isoxa Zolidinyl group, thiazolidinyl group, isothiazolidinyl group, dioxolanyl group, dioxanyl group, morpholinyl group, piperazinyl group, dithianyl group, thiomorpholinyl group and the like.
  • fused ring systems include 3-azabicyclo[3.3.0]octyl, 7-azabicyclo[4.3.0]nonyl (octahydroindolyl) and 8-azabicyclo[4.3.0 ] nonyl group (octahydroisoindolyl group) and the like.
  • bridged ring systems include 2-azabicyclo[2.2.1]heptyl, 1-azabicyclo[2.2.2]octyl and 2-azabicyclo[2.2.2]octyl groups. be done.
  • spiro ring systems include a 2-azaspiro[3.3]heptyl group, a 2-azaspiro[3.4]octyl group and a 2-oxaspiro[3.5]nonyl group.
  • the above-mentioned "4-10 membered heterocyclyl group” also includes a cyclic group in which an alicyclic hydrocarbon group is condensed with a pyridine ring (the total number of atoms contained in the ring of the cyclic group can be up to 10. be).
  • cyclic groups examples include a 2,3-cyclopentenopyridyl group, a 3,4-cyclopentenopyridyl group, a 5,6,7,8-tetrahydroquinolyl group and a 5,6,7,8-tetrahydro An isoquinolyl group and the like can be mentioned.
  • the "4- to 10-membered heterocyclyl group” includes a cyclic group in which a non-aromatic heterocyclic group is condensed with a benzene ring (the total number of atoms contained in the ring of the cyclic group can be up to 10. be).
  • Examples of the cyclic group include a 2,3-dihydro-1H-indolyl group (indolinyl group), a 2,3-dihydro-1H-isoindolyl group (isoindolinyl group), and a 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl group. , 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl group, 2,3-dihydrobenzofuranyl group, 3,4-dihydro-2H-1-benzopyranyl group (chromanyl group), 3,4-dihydro-1H- 2-benzopyranyl group (isochromanyl group) and 2,3-dihydrobenzothiophenyl group.
  • the "C 2-7 alkanoyl group” in formula (I) means a group in which the above “C 1-6 alkyl group” and a carbonyl group are bonded, i.e., an alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, such as acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, 2-methylpropanoyl group, pentanoyl group, 3-methylbutanoyl group and 2,2-dimethylpropanoyl group.
  • halo C 2-7 alkanoyl group in formula (I) is the above-mentioned group substituted with 1 or 2 or more, preferably 1 to 5 same or different “halogen atoms” at any substitutable position. It means “C 2-7 alkanoyl group” and includes, for example, 3,3,3-trifluoropropanoyl group.
  • hydroxy C 2-7 alkanoyl group in formula (I) means the above “C 2-7 alkanoyl group” substituted with one or more, preferably one or two hydroxy groups at any substitutable position. group”, and includes, for example, a 2-hydroxy-2-methylpropanoyl group.
  • the "C 2-7 alkoxycarbonyl group” in formula (I) means a group in which the above “C 1-6 alkoxy group” and a carbonyl group are bonded, i.e., an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms. , methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and pentyloxycarbonyl groups.
  • the "mono C 1-6 alkylcarbamoyl group” in formula (I) means a group in which one hydrogen atom of a carbamoyl group is substituted with the above "C 1-6 alkyl group", for example, a methylcarbamoyl group , ethylcarbamoyl group, propylcarbamoyl group, isopropylcarbamoyl group, butylcarbamoyl group, sec-butylcarbamoyl group and tert-butylcarbamoyl group.
  • the "di-C 1-6 alkylcarbamoyl group” in formula (I) means a group in which two hydrogen atoms of a carbamoyl group are substituted with the same or different "C 1-6 alkyl group", for example dimethylcarbamoyl group, diethylcarbamoyl group, dipropylcarbamoyl group, diisopropylcarbamoyl group, N-ethyl-N-methylcarbamoyl group and the like.
  • C 1-6 alkylsulfonyl group in formula (I) means a group in which the above "C 1-6 alkyl group” and a sulfonyl group are bonded, for example, methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, propylsulfonyl group , isopropylsulfonyl group, butylsulfonyl group, sec-butylsulfonyl group, isobutylsulfonyl group, tert-butylsulfonyl group, pentylsulfonyl group, isopentylsulfonyl group, hexylsulfonyl group and isohexylsulfonyl group.
  • C 1-6 alkylsulfonyloxy group in formula (I) means a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with the aforementioned "C 1-6 alkylsulfonyl group", for example methylsulfonyloxy group, Examples include ethylsulfonyloxy, propylsulfonyloxy and isopropylsulfonyloxy groups.
  • halo C 1-6 alkylsulfonyloxy group in formula (I) means that any substitutable position is substituted with 1 or 2 or more, preferably 1 to 3 same or different "halogen atoms” means the above-mentioned "C 1-6 alkylsulfonyloxy group", for example, fluoromethylsulfonyloxy group, difluoromethylsulfonyloxy group, trifluoromethylsulfonyloxy group and 2,2,2-trifluoroethylsulfonyloxy group, etc. mentioned.
  • the "mono C 1-6 alkylsulfamoyl group” in formula (I) means a group in which one hydrogen atom of the sulfamoyl group is substituted with the above "C 1-6 alkyl group", for example methyl sulfamoyl group, ethylsulfamoyl group, propylsulfamoyl group, isopropylsulfamoyl group, butylsulfamoyl group, sec-butylsulfamoyl group, tert-butylsulfamoyl group and the like.
  • the “di-C 1-6 alkylsulfamoyl group” in formula (I) means a group in which two hydrogen atoms of a sulfamoyl group are substituted with the same or different “C 1-6 alkyl group”. , such as dimethylsulfamoyl group, diethylsulfamoyl group, dipropylsulfamoyl group, diisopropylsulfamoyl group and N-ethyl-N-methylsulfamoyl group.
  • the “mono C 2-7 alkanoylamino group” in formula (I) means a group in which one hydrogen atom of an amino group is substituted with the aforementioned “C 2-7 alkanoyl group”, such as an acetylamino group , propanoylamino group, butanoylamino group, 2-methylpropanoylamino group, pentanoylamino group, 3-methylbutanoylamino group and 2,2-dimethylpropanoylamino group.
  • the “(C 2-7 alkanoyl)C 1-6 alkylamino group” in formula (I) means that the hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the above “mono C 1-6 alkylamino group” is the above “C 2- 7 alkanoyl group” means a group substituted with ", for example, N-acetyl-N-methylamino group, N-methyl-N-propanoylamino group, N-butanoyl-N-methylamino group, N-methyl-N -pentanoylamino group, N-acetyl-N-ethylamino group and N-acetyl-N-propylamino group.
  • the “di-C 2-7 alkanoylamino group” in formula (I) means a group in which two hydrogen atoms of an amino group are substituted with the same or different “C 2-7 alkanoyl group”, for example diacetylamino group, dipropanoylamino group, N-acetyl-N-propanoylamino group and the like.
  • the "mono C 1-6 alkylsulfonylamino group” in formula (I) means a group in which one hydrogen atom of an amino group is substituted with the above "C 1-6 alkylsulfonyl group", for example methyl sulfonylamino group, ethylsulfonylamino group, propylsulfonylamino group, isopropylsulfonylamino group, butylsulfonylamino group, sec-butylsulfonylamino group, tert-butylsulfonylamino group and the like.
  • the “mono C 2-7 alkoxycarbonylamino group” in formula (I) means a group in which one hydrogen atom of an amino group is substituted with the aforementioned “C 2-7 alkoxycarbonyl group”, such as methoxy carbonylamino group, ethoxycarbonylamino group, propoxycarbonylamino group, isopropoxycarbonylamino group, butoxycarbonylamino group, isobutoxycarbonylamino group, tert-butoxycarbonylamino group, pentyloxycarbonylamino group and the like.
  • Examples of cyclic groups in which an oxo group is bonded to a carbon atom constituting a ring include 2-oxopyrrolidin-3-yl group, 2-oxopiperidin-4-yl group, 6-oxo-1,6-dihydropyridine-2 -yl group, 1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-2-yl group, 6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl group and 1-methyl-6-oxo-1,6 -dihydropyrimidin-2-yl group and the like.
  • Examples of cyclic groups in which an oxo group is bonded to a sulfur atom constituting a ring include 1,1-dioxothian-4-yl group (1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl group), 1,1- dioxoisothiazolidin-5-yl group, 1,1-dioxothiomorpholin-4-yl group and the like.
  • the "C 1-6 alkanediyl group” in formula (I) means a divalent group obtained by removing one hydrogen atom from the above "C 1-6 alkyl group", such as methylene group, ethane -1,1-diyl group, ethane-1,2-diyl group, propane-1,1-diyl group, propane-1,2-diyl group, propane-2,2-diyl group and propane-1,3- A diyl group and the like can be mentioned.
  • hydroxy C 1-6 alkanediyl group in formula (I) means the above "C 1-6
  • C 1-6 For example, hydroxymethylene group, 1-hydroxyethane-1,1-diyl group, 2-hydroxyethane-1,1-diyl group, 1-hydroxyethane-1,2-diyl group, 2 -hydroxyethane-1,2-diyl group, 1,2-dihydroxyethane-1,1-diyl group and 1,2-dihydroxyethane-1,2-diyl group.
  • the “cyclic ether group” in formula (I) means a group in which the carbon atoms constituting the ring of the above “C 3-6 cycloalkyl group” are substituted with 1 or 2 oxygen atoms, such as oxiranyl group, oxetanyl group, oxolanyl group, dioxolanyl group, oxanyl group and dioxanyl group.
  • cyclic amino group in formula (I) means that the carbon atoms constituting the ring of the above “C 3-6 cycloalkyl group” are substituted with 1 or 2 nitrogen atoms, and a bond is formed on the nitrogen atoms.
  • Examples include azetidin-1-yl group, pyrrolidin-1-yl group, piperidin-1-yl group and piperazin-1-yl group.
  • halocyclic amino group in formula (I) means the “cyclic amino group” substituted with 1 or 2 or more, preferably 1 to 5, same or different “halogen atoms” at any substitutable position. group”, for example, 3-fluoroazetidin-1-yl group, 3,3-difluoroazetidin-1-yl group, 3,3-difluoropyrrolidin-1-yl group, 3,3,4,4 -tetrafluoropyrrolidin-1-yl group and 3,3-difluoropiperidin-1-yl group.
  • Any substitutable position means a substitutable hydrogen atom on a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom and/or a sulfur atom, and substitution of the hydrogen atom is chemically permissible, resulting in It refers to the portion of something that results in a stable compound.
  • R 1 in formula (I) is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a sulfanyl group, an amino group, a carbamoyl group, a sulfamoyl group, a carboxy group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, haloC 1-6 alkyl group, hydroxyC 1-6 alkyl group, hydroxyhaloC 1-6 alkyl group , C 1-6 alkoxy group, haloC 1-6 alkoxy group, hydroxyC 1-6 alkoxy group , (C 1-6 alkoxy)C 1-6 alkyl group, (haloC 1-6 alkoxy)C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkylthio group, mono C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, mono(haloC 1-6 alkyl)amino group or C 3-6 cycloalkyl group
  • the halogen atom for R 1 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the C 1-6 alkyl group for R 1 is preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the C 2-6 alkenyl group for R 1 is preferably a vinyl group or an allyl group.
  • the halo C 1-6 alkyl group for R 1 is preferably a difluoromethyl group or a trifluoromethyl group.
  • a hydroxyC 1-6 alkyl group for R 1 is preferably a hydroxymethyl group or a 1-hydroxyethyl group.
  • the hydroxyhalo C 1-6 alkyl group for R 1 is preferably a 2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl group or a 2-hydroxy-1,1-difluoroethyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group for R 1 is preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • the halo C 1-6 alkoxy group for R 1 is preferably a difluoromethoxy group or a trifluoromethoxy group.
  • the hydroxy C 1-6 alkoxy group for R 1 is preferably a 2-hydroxyethoxy group or a 2-hydroxy-2-methylpropoxy group.
  • the (C 1-6 alkoxy)C 1-6 alkyl group for R 1 is preferably a methoxymethyl group or an ethoxymethyl group.
  • the (haloC 1-6 alkoxy)C 1-6 alkyl group for R 1 is preferably a difluoromethoxymethyl group or a trifluoromethoxymethyl group.
  • the C 1-6 alkylthio group for R 1 is preferably a methylthio group or an ethylthio group.
  • the mono C 1-6 alkylamino group for R 1 is preferably a methylamino group or an ethylamino group.
  • the di-C 1-6 alkylamino group for R 1 is preferably a dimethylamino group or a diethylamino group.
  • the mono(haloC 1-6 alkyl)amino group for R 1 is preferably a 2,2-difluoroethylamino group or a 2,2,2-trifluoroethylamino group.
  • the C 3-6 cycloalkyl group for R 1 is preferably a cyclopropyl group or a cyclobutyl group.
  • R2 in formula (I) is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a sulfanyl group, an amino group, a carbamoyl group, a sulfamoyl group, a carboxy group, a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group, haloC 1-6 alkyl group, hydroxyC 1-6 alkyl group, hydroxyhaloC 1-6 alkyl group , C 1-6 alkoxy group, haloC 1-6 alkoxy group, hydroxyC 1-6 alkoxy group , (C 1-6 alkoxy)C 1-6 alkyl group, (haloC 1-6 alkoxy)C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkylthio group, mono C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, mono(haloC 1-6 alkyl)amino group or C 3-6 cycloalkyl group,
  • the halogen atom for R 2 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the C 1-6 alkyl group for R 2 is preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the C 2-6 alkenyl group for R 2 is preferably a vinyl group or an allyl group.
  • the halo C 1-6 alkyl group for R 2 is preferably a difluoromethyl group or a trifluoromethyl group.
  • a hydroxyC 1-6 alkyl group for R 2 is preferably a hydroxymethyl group or a 1-hydroxyethyl group.
  • the hydroxyhalo C 1-6 alkyl group for R 2 is preferably a 2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl group or a 2-hydroxy-1,1-difluoroethyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group for R 2 is preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • the halo C 1-6 alkoxy group for R 2 is preferably a difluoromethoxy group or a trifluoromethoxy group.
  • the hydroxy C 1-6 alkoxy group for R 2 is preferably a 2-hydroxyethoxy group or a 2-hydroxy-2-methylpropoxy group.
  • the (C 1-6 alkoxy)C 1-6 alkyl group for R 2 is preferably a methoxymethyl group or an ethoxymethyl group.
  • the (haloC 1-6 alkoxy)C 1-6 alkyl group for R 2 is preferably a difluoromethoxymethyl group or a trifluoromethoxymethyl group.
  • the C 1-6 alkylthio group for R 2 is preferably a methylthio group or an ethylthio group.
  • the mono C 1-6 alkylamino group for R 2 is preferably a methylamino group or an ethylamino group.
  • the di-C 1-6 alkylamino group for R 2 is preferably a dimethylamino group or a diethylamino group.
  • the mono(haloC 1-6 alkyl)amino group for R 2 is preferably a 2,2-difluoroethylamino group or a 2,2,2-trifluoroethylamino group.
  • cyclopropyl group and cyclobutyl group are preferable.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group or a haloC 1-6 alkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 in formula (I) represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • a fluorine atom or a chlorine atom is preferable as the halogen atom for R 3 .
  • Z in formula (I) is a group represented by formula (II) or formula (III) described later, preferably a group represented by formula (II).
  • the wavy line in formula (II) represents the binding point to the nitrogen atom.
  • Ring Z 1 in formula (II) represents a C 6-10 aryl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a 5-10 membered heteroaryl group or a 4-10 membered heterocyclyl group, preferably C 3-10 cycloalkyl is the base.
  • the C6-10 aryl group of Z1 is preferably a phenyl group or a naphthyl group.
  • the C3-10 cycloalkyl group of Z1 is preferably a cyclohexyl group, a bicyclo[2.2.1]heptyl group or a bicyclo[2.2.2]octyl group.
  • the 5- to 10-membered heteroaryl group for Z 1 is preferably a thienyl group or a pyridyl group.
  • the 4- to 10-membered heterocyclyl group for Z 1 is preferably a pyrrolidinyl group or a piperidinyl group.
  • Z 1 preferably has the formula: (wherein, the wavy line represents the point of attachment to the nitrogen atom, and R 4 has the same meaning as defined above).
  • n in formula (II) represents 0, 1 or 2, preferably 1 or 2.
  • a fluorine atom or a chlorine atom is preferable as the halogen atom for R 4 .
  • the C 1-6 alkyl group for R 4 is preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the C 2-6 alkenyl group for R 4 is preferably a vinyl group or an allyl group.
  • the halo C 1-6 alkyl group for R 4 is preferably a difluoromethyl group or a trifluoromethyl group.
  • the hydroxy C 1-6 alkyl group for R 4 is preferably a hydroxymethyl group or a 2-hydroxypropan-2-yl group.
  • the hydroxyhalo C 1-6 alkyl group for R 4 is preferably a 2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl group or a 2-hydroxy-1,1-difluoroethyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group for R 4 is preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • the halo C 1-6 alkoxy group for R 4 is preferably a difluoromethoxy group or a trifluoromethoxy group.
  • the hydroxy C 1-6 alkoxy group for R 4 is preferably a 2-hydroxyethoxy group or a 2-hydroxy-2-methylpropoxy group.
  • the (C 1-6 alkoxy)C 1-6 alkyl group for R 4 is preferably a methoxymethyl group or an ethoxymethyl group.
  • the (haloC 1-6 alkoxy)C 1-6 alkyl group for R 4 is preferably a difluoromethoxymethyl group or a trifluoromethoxymethyl group.
  • the C 1-6 alkylthio group for R 4 is preferably a methylthio group or an ethylthio group.
  • the mono C 1-6 alkylamino group for R 4 is preferably a methylamino group or an ethylamino group.
  • the di-C 1-6 alkylamino group for R 4 is preferably a dimethylamino group or a diethylamino group.
  • the mono(haloC 1-6 alkyl)amino group for R 4 is preferably a 2,2-difluoroethylamino group or a 2,2,2-trifluoroethylamino group.
  • the C 2-7 alkanoyl group for R 4 is preferably an acetyl group or a propanoyl group.
  • the halo C 2-7 alkanoyl group for R 4 is preferably a 3,3,3-trifluoropropanoyl group.
  • the hydroxy C 2-7 alkanoyl group for R 4 is preferably a 2-hydroxy-2-methylpropanoyl group.
  • the C 2-7 alkoxycarbonyl group for R 4 is preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group.
  • the mono C 1-6 alkylcarbamoyl group for R 4 is preferably a methylcarbamoyl group or an ethylcarbamoyl group.
  • the di-C 1-6 alkylcarbamoyl group for R 4 is preferably a dimethylcarbamoyl group or a diethylcarbamoyl group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyl group for R 4 is preferably a methylsulfonyl group or an ethylsulfonyl group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyloxy group for R 4 is preferably a methylsulfonyloxy group or an ethylsulfonyloxy group.
  • the halo C 1-6 alkylsulfonyloxy group for R 4 is preferably a trifluoromethylsulfonyloxy group or a 2,2,2-trifluoroethylsulfonyloxy group.
  • the mono C 1-6 alkylsulfamoyl group for R 4 is preferably a methylsulfamoyl group or an ethylsulfamoyl group.
  • the diC 1-6 alkylsulfamoyl group for R 4 is preferably a dimethylsulfamoyl group or a diethylsulfamoyl group.
  • the mono C 2-7 alkanoylamino group for R 4 is preferably an acetylamino group or a propanoylamino group.
  • the (C 2-7 alkanoyl)C 1-6 alkylamino group for R 4 is preferably an N-acetyl-N-methylamino group or an N-methyl-N-propanoylamino group.
  • the di-C 2-7 alkanoylamino group for R 4 is preferably a diacetylamino group or a dipropanoylamino group.
  • the mono C 1-6 alkylsulfonylamino group for R 4 is preferably a methylsulfonylamino group or an ethylsulfonylamino group.
  • the mono C 2-7 alkoxycarbonylamino group for R 4 is preferably a methoxycarbonylamino group or a tert-butoxycarbonylamino group.
  • the wavy line in formula (III) represents the binding point to the nitrogen atom.
  • Ring Z 2 in formula (III) represents a C 6-10 aryl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a 5-10 membered heteroaryl group or a 4-10 membered heterocyclyl group, preferably a 5-10 membered heteroaryl or a 4-10 membered heterocyclyl group.
  • the C6-10 aryl group for Z2 is preferably a phenyl group or a naphthyl group.
  • the C3-10 cycloalkyl group of Z2 is preferably a cyclohexyl group, a bicyclo[2.2.1]heptyl group or a bicyclo[2.2.2]octyl group.
  • the 5- to 10-membered heteroaryl group for Z 2 is preferably a thienyl group or a pyridyl group.
  • the 4- to 10-membered heterocyclyl group for Z 2 is preferably a pyrrolidinyl group or a piperidinyl group.
  • L in formula (III) represents a single bond, a C 1-6 alkanediyl group, a hydroxy C 1-6 alkanediyl group, a carbonyl group or a sulfonyl group, preferably a single bond or a carbonyl group.
  • the C 1-6 alkanediyl group for L is preferably a methylene group or an ethane-1,1-diyl group.
  • the hydroxyC 1-6 alkanediyl group for L is preferably a hydroxymethylene group or a 1-hydroxyethane-1,1-diyl group.
  • Ring Z 3 of formula (III) represents a C 6-10 aryl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a 5-10 membered heteroaryl group or a 4-10 membered heterocyclyl group, preferably a C 3-10 cycloalkyl groups, 5-10 membered heteroaryl groups and 4-10 membered heterocyclyl groups.
  • the C6-10 aryl group of Z3 is preferably a phenyl group or a naphthyl group.
  • the C 3-10 cycloalkyl group for Z 3 is preferably a cyclopropyl group or a cyclobutyl group.
  • the 5- to 10-membered heteroaryl group for Z 3 is preferably a pyridyl group or a 1,3,4-thiadiazolyl group.
  • the 4- to 10-membered heterocyclyl group for Z 3 is preferably an oxetanyl group or a morpholinyl group.
  • n in formula (III) represents 0, 1 or 2, preferably 0 or 1.
  • a fluorine atom or a chlorine atom is preferable as the halogen atom for R 5 .
  • the C 1-6 alkyl group for R 5 is preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the C 2-6 alkenyl group for R 5 is preferably a vinyl group or an allyl group.
  • the halo C 1-6 alkyl group for R 5 is preferably a difluoromethyl group or a trifluoromethyl group.
  • a hydroxyC 1-6 alkyl group for R 5 is preferably a hydroxymethyl group or a 2-hydroxypropan-2-yl group.
  • the hydroxyhalo C 1-6 alkyl group for R 5 is preferably a 2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl group or a 2-hydroxy-1,1-difluoroethyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group for R 5 is preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • the halo C 1-6 alkoxy group for R 5 is preferably a difluoromethoxy group or a trifluoromethoxy group.
  • the hydroxy C 1-6 alkoxy group for R 5 is preferably a 2-hydroxyethoxy group or a 2-hydroxy-2-methylpropoxy group.
  • the (C 1-6 alkoxy)C 1-6 alkyl group for R 5 is preferably a methoxymethyl group or an ethoxymethyl group.
  • the (haloC 1-6 alkoxy)C 1-6 alkyl group for R 5 is preferably a difluoromethoxymethyl group or a trifluoromethoxymethyl group.
  • the C 1-6 alkylthio group for R 5 is preferably a methylthio group or an ethylthio group.
  • the mono C 1-6 alkylamino group for R 5 is preferably a methylamino group or an ethylamino group.
  • the di-C 1-6 alkylamino group for R 5 is preferably a dimethylamino group or a diethylamino group.
  • the mono(haloC 1-6 alkyl)amino group for R 5 is preferably a 2,2-difluoroethylamino group or a 2,2,2-trifluoroethylamino group.
  • the C 2-7 alkanoyl group for R 5 is preferably an acetyl group or a propanoyl group.
  • the halo C 2-7 alkanoyl group for R 5 is preferably a 3,3,3-trifluoropropanoyl group.
  • the hydroxy C 2-7 alkanoyl group for R 5 is preferably a 2-hydroxy-2-methylpropanoyl group.
  • the C 2-7 alkoxycarbonyl group for R 5 is preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group.
  • the mono C 1-6 alkylcarbamoyl group for R 5 is preferably a methylcarbamoyl group or an ethylcarbamoyl group.
  • the di-C 1-6 alkylcarbamoyl group for R 5 is preferably a dimethylcarbamoyl group or a diethylcarbamoyl group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyl group for R 5 is preferably a methylsulfonyl group or an ethylsulfonyl group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyloxy group for R 5 is preferably a methylsulfonyloxy group or an ethylsulfonyloxy group.
  • the halo C 1-6 alkylsulfonyloxy group for R 5 is preferably a trifluoromethylsulfonyloxy group or a 2,2,2-trifluoroethylsulfonyloxy group.
  • the mono C 1-6 alkylsulfamoyl group for R 5 is preferably a methylsulfamoyl group or an ethylsulfamoyl group.
  • the diC 1-6 alkylsulfamoyl group for R 5 is preferably a dimethylsulfamoyl group or a diethylsulfamoyl group.
  • the mono C 2-7 alkanoylamino group for R 5 is preferably an acetylamino group or a propanoylamino group.
  • the (C 2-7 alkanoyl)C 1-6 alkylamino group for R 5 is preferably an N-acetyl-N-methylamino group or an N-methyl-N-propanoylamino group.
  • the di-C 2-7 alkanoylamino group for R 5 is preferably a diacetylamino group or a dipropanoylamino group.
  • the mono C 1-6 alkylsulfonylamino group for R 5 is preferably a methylsulfonylamino group or an ethylsulfonylamino group.
  • the mono C 2-7 alkoxycarbonylamino group for R 5 is preferably a methoxycarbonylamino group or a tert-butoxycarbonylamino group.
  • the C 3-6 cycloalkyl group for R 5 is preferably a cyclopropyl group or a cyclobutyl group.
  • the cyclic ether group for R 5 is preferably an oxetanyl group or an oxolanyl group.
  • the cyclic amino group for R 5 is preferably an azetidin-1-yl group or a pyrrolidin-1-yl group.
  • the halocyclic amino group for R 5 is preferably a 3,3-difluoroazetidin-1-yl group or a 3,3-difluoropyrrolidin-1-yl group.
  • the compound of formula (I) may have stereoisomers such as enantiomers and diastereomers. Unless otherwise specified, compounds of formula (I) include all such stereoisomers. Compounds of formula (I) also include mixtures of such stereoisomers (including racemates).
  • the compounds of formula (I) may exist as tautomers. Both tautomeric forms are included in the present invention even though only one tautomeric structure is depicted herein.
  • the compounds of formula (I) include isotopologues in which one or more atoms in the molecule are isotopically substituted.
  • isotopes refer to atoms having the same atomic number and different mass numbers.
  • isotopic substitution as used herein means substitution of an atom having the same atomic number but a mass number different from that normally occurring in nature.
  • hydrogen atoms making up compounds of formula (I) may be substituted with 2 H(D) or 3 H(T); similarly, carbon atoms making up formula (I) may be substituted with 11 C , 13 C or 14 C.
  • Stable isotope-substituted isotopologues such as 2 H(D) are useful because they may offer therapeutic advantages due to their greater metabolic stability.
  • isotopologues substituted with radioisotopes such as 3 H(T) and 14 C are useful in drug and/or substrate tissue distribution studies.
  • Said isotopologues can be prepared by the methods disclosed herein or analogous methods using appropriate reagents containing the corresponding isotopes.
  • the "pharmaceutically acceptable salt" of the compound of formula (I) is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the compound of formula (I) has a carboxy group, a hydroxy group, or an acidic heteroaryl group (such as a tetrazolyl group), a base addition salt at the carboxy group, hydroxy group, or acidic heteroaryl group;
  • an amino group or a basic heteroaryl group acid addition salts of the amino group or the basic heteroaryl group are included.
  • Base addition salts include alkali metal salts (e.g. sodium salts, potassium salts); alkaline earth metal salts (e.g. calcium salts, magnesium salts); ammonium salts; organic amine salts (e.g. trimethylamine salts, triethylamine salts, dicyclohexylamine salts); , ethanolamine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, procaine salts, N,N'-dibenzylethylenediamine salts) and the like.
  • alkali metal salts e.g. sodium salts, potassium salts
  • alkaline earth metal salts e.g. calcium salts, magnesium salts
  • ammonium salts e.g. trimethylamine salts, triethylamine salts, dicyclohexylamine salts
  • organic amine salts e.g. trimethylamine salts, triethylamine salts, dicyclohexylamine salts
  • Acid addition salts include inorganic acid salts (e.g. hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate); organic acid salts (e.g. maleate, fumarate, tartrate, citrate, ascorbic acid). acid salts, trifluoroacetates, etc.);
  • “Pharmaceutically acceptable salts” can be produced according to methods used in the field of organic synthesis. For example, it can be prepared by neutralization titration of a solution of the compound of formula (I) in free form with an alkaline solution or an acidic solution.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” also include solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as water or ethanol.
  • the compound of the present invention can be produced by Production Method A or Production Method B described below. Between each step of the production method, a step of introducing a substituent or converting a functional group and/or a step of protection/deprotection may be inserted, if necessary.
  • methods for introducing substituents and converting functional groups include methods described in literature [Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition, R.I. C. R. C. Larock, Wiley-VCH (1999)] and the like can be used.
  • protection/deprotection methods include the methods described in literature [Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T.W. W. TW Greene, John Wiley & Sons Inc.; (1999)] and the like can be used.
  • the compounds used in each step of the production method may form salts or solvates as long as they do not interfere with the reaction.
  • Isolation and purification may be carried out according to conventional methods (extraction, crystallization, recrystallization, distillation, column chromatography, etc.).
  • LG represents a leaving group such as a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group
  • M represents a boron-containing functional group such as a dihydroxyboryl group (borono group) or a 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl group
  • R a represents a C 1-6 alkyl group.
  • a compound of formula (A-3) is obtained by subjecting a compound of formula (A-1) and a compound of formula (A-2) to a coupling reaction in the presence of a metal catalyst and a base.
  • a metal catalyst and a base As the compound of formula (A-1) and the compound of formula (A-2), a commercially available product or one synthesized by a known method or the like may be used.
  • metal catalysts examples include tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), palladium(II) acetate, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), bis[di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl) Phosphine]dichloropalladium(II), [1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II), [1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) dichloromethane complex, [1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene]chloro[3-phenylallyl]palladium(II) and [1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)-4,5 -dihydroimidazol-2-ylid
  • a phosphine ligand may be used in step 1, if desired.
  • phosphine ligands include triphenylphosphine, tris(2-methylphenyl)phosphine, tri(2-furyl)phosphine, tri-tert-butylphosphine, (4-dimethylaminophenyl)di-tert-butylphosphine (Amphos), 2-[di(tert-butyl)phosphino]-1,1′-biphenyl (JohnPhos), 2-[di(tert-butyl)phosphino]-2′-N,N-dimethylamino-1, 1′-biphenyl (tBuDavePhos), 2-(dicyclohexylphosphino)-1,1′-biphenyl (CyJohnPhos), 2-(dicyclohexylphosphino)-2′-N,N-dimethylamino-1,1′-b
  • bases include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, tripotassium phosphate, potassium fluoride, cesium fluoride, potassium tert-butoxide, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, N , N-diisopropylethylamine and triethylamine.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, toluene, methanol, ethanol, acetonitrile and water. You may use the said solvent as a mixed solvent which combined 2 or more types in a suitable ratio.
  • Examples of mixed solvents include a combination of methanol and water, a combination of ethanol and water, a combination of toluene and water, and a combination of 1,4-dioxane and water.
  • the amount of the compound of formula (A-2) to be used is generally 1 to 3 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound of formula (A-1).
  • the amount of the metal catalyst to be used is generally 0.01 to 0.5 mol, preferably 0.03 to 0.2 mol, per 1 mol of the compound of formula (A-1).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 6 mol, per 1 mol of the compound of formula (A-1).
  • the reaction temperature is generally 20°C to 160°C, preferably 20°C to 120°C. If desired, it can also be carried out under microwave irradiation.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • a compound of formula (A-4) is obtained by hydrolyzing the compound of formula (A-3) in the presence of a base.
  • bases include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction. Examples include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, tert-butanol, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane. and water. You may use the said solvent as a mixed solvent which combined 2 or more types in a suitable ratio.
  • Examples of mixed solvents include a combination of methanol and water, a combination of ethanol and water, a combination of tetrahydrofuran and water, and the like.
  • the amount of the base to be used is generally 1 mol to a large excess per 1 mol of the compound of formula (A-3).
  • the reaction temperature is generally 0°C to 160°C, preferably 0°C to 130°C.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 5 hours.
  • Process 3 The compound of formula (I) is obtained by condensation reaction of the compound of formula (A-4) and the compound of formula (A-5).
  • the compound of formula (A-5) a commercially available product or a compound synthesized by a known method or the like may be used.
  • a condensing agent may be used as necessary.
  • condensing agents include N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (EDC), N,N'-carbonyldiimidazole (CDI), diphenyl phosphate azide (DPPA), (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy)dimethylaminomorpholinocarbenium hexafluorophosphate (COMU) and O-(7-azabenzotriazol-1-yl) -N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) and the like.
  • DCC N,N'-dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride
  • CDI N,
  • a base may be used as necessary.
  • bases include N,N-diisopropylethylamine, triethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, tripotassium phosphate, potassium fluoride, cesium fluoride, potassium tert-butoxide, lithium hydroxide, Examples include sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples include N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane, chloroform, Dimethyl sulfoxide, acetonitrile, ethyl acetate, toluene, methanol, ethanol, water and the like.
  • the amount of the compound of formula (A-5) to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound of formula (A-4).
  • the amount of the condensing agent to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of the compound of formula (A-4).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of the compound of formula (A-4).
  • the reaction temperature is generally 0°C to 100°C, preferably 0°C to 60°C.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 30 hours.
  • Production method B Production method of compound of formula (I) (part 2)
  • a compound of formula (B-3) is obtained by condensation reaction of the compound of formula (B-1) and the compound of formula (B-2).
  • the compound of formula (B-1) and the compound of formula (B-2) commercially available products or those synthesized by known methods may be used.
  • a condensing agent may be used as necessary.
  • condensing agents include N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (EDC), N,N'-carbonyldiimidazole (CDI), diphenyl phosphate azide (DPPA), (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy)dimethylaminomorpholinocarbenium hexafluorophosphate (COMU) and O-(7-azabenzotriazol-1-yl) -N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) and the like.
  • DCC N,N'-dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride
  • CDI N,
  • a base may be used as needed.
  • bases include N,N-diisopropylethylamine, triethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, tripotassium phosphate, potassium fluoride, cesium fluoride, potassium tert-butoxide, lithium hydroxide, Examples include sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples include N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane, chloroform, Dimethyl sulfoxide, acetonitrile, ethyl acetate, toluene, methanol, ethanol, water and the like.
  • the amount of the compound of formula (B-2) to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound of formula (B-1).
  • the amount of the condensing agent to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of the compound of formula (B-1).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of the compound of formula (B-1).
  • the reaction temperature is generally 0°C to 100°C, preferably 0°C to 60°C.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 30 hours.
  • a compound of formula (I) is obtained by subjecting a compound of formula (B-3) and a compound of formula (B-4) to a coupling reaction in the presence of a metal catalyst and a base.
  • a metal catalyst and a base As the compound of formula (B-4), a commercially available product or one synthesized by a known method or the like may be used.
  • metal catalysts examples include tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), palladium(II) acetate, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), bis[di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl) Phosphine]dichloropalladium(II) (PdCl 2 (Amphos) 2 ), [1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II), [1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene] Dichloropalladium(II) dichloromethane complex, [1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene]chloro[3-phenylallyl]palladium(II) and [1,3-bis(2,6 -diisopropylphenyl)-4,5
  • a phosphine ligand may be used as needed.
  • phosphine ligands include triphenylphosphine, tris(2-methylphenyl)phosphine, tri(2-furyl)phosphine, tri-tert-butylphosphine, (4-dimethylaminophenyl)di-tert-butylphosphine (Amphos), 2-[di(tert-butyl)phosphino]-1,1′-biphenyl (JohnPhos), 2-[di(tert-butyl)phosphino]-2′-N,N-dimethylamino-1, 1′-biphenyl (tBuDavePhos), 2-(dicyclohexylphosphino)-1,1′-biphenyl (CyJohnPhos), 2-(dicyclohexylphosphino)-2′-N,N-dimethylamino-1,1′-bi
  • bases include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, tripotassium phosphate, potassium fluoride, cesium fluoride, potassium tert-butoxide, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, N , N-diisopropylethylamine and triethylamine.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, toluene, methanol, ethanol, acetonitrile and water. You may use the said solvent as a mixed solvent which combined 2 or more types in a suitable ratio.
  • Examples of mixed solvents include a combination of methanol and water, a combination of ethanol and water, a combination of toluene and water, and a combination of 1,4-dioxane and water.
  • the amount of the compound of formula (B-3) to be used is generally 1 to 3 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound of formula (B-4).
  • the amount of the metal catalyst to be used is generally 0.01 to 0.5 mol, preferably 0.03 to 0.2 mol, per 1 mol of the compound of formula (B-4).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 6 mol, per 1 mol of the compound of formula (B-4).
  • the reaction temperature is generally 20°C to 160°C, preferably 20°C to 120°C. If desired, it can also be carried out under microwave irradiation.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • H-PGDS refers to hematopoietic PGD synthase.
  • Inhibiting H-PGDS means eliminating or attenuating the activity of H-PGDS as prostaglandin D synthase, for example, inhibiting the activity of H-PGDS under the conditions described in Example 50 below. It means to
  • H-PGDS inhibitor refers to a drug for inhibiting H-PGDS.
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing a disease associated with H-PGDS refers to a pharmaceutical composition for treating or preventing a disease associated with H-PGDS by inhibiting H-PGDS.
  • Examples of "disease associated with H-PGDS” include asthma, chronic obstructive pulmonary disease, allergic rhinitis, sinusitis, eosinophilic pneumonia, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, cystic fibrosis, photo Keratosis, chronic urticaria, dermatitis, muscular dystrophy, sarcopenia, disuse muscle atrophy, muscle injury, wound, dermatomyositis, amyotrophic lateral sclerosis, cerebral infarction, myocardial infarction, ischemic bowel disease, ischemic Examples include renal disease, ischemic stomach disease, ischemic liver disease, diabetic ischemic limb disease, and Buerger's disease.
  • composition and inhibitor of the present invention can be provided as a formulation.
  • a “formulation” may include a pharmaceutically acceptable carrier together with the compound of the present invention.
  • the formulations can be manufactured using formulation techniques commonly used in the pharmaceutical field.
  • “pharmaceutically acceptable carriers” include solvents (e.g. purified water, ethanol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil), excipients (e.g. lactose, sucrose, D-mannitol , starch, corn starch, crystalline cellulose, light silicic anhydride), disintegrating agents (e.g. starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, sodium carboxymethyl starch, L-hydroxypropyl cellulose), binders (e.g.
  • crystalline cellulose sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose), lubricants (e.g. magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica), Wetting Agents (eg Propylene Glycol Monostearate, Sorbitan Monooleate, Diethylene Glycol Monolaurate, Polyoxyethylene Lauryl Ether), Antioxidants (eg Sodium Sulfite, Potassium Sulfite, Ascorbic Acid, ⁇ -Tocopherol), Suspending.
  • lubricants e.g. magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica
  • Wetting Agents eg Propylene Glycol Monostearate, Sorbitan Monooleate, Diethylene Glycol Monolaurate, Polyoxyethylene Lauryl Et
  • Agents stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl cellulose), preservatives (e.g. ethyl parahydroxybenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, sodium dehydroacetate, sorbic acid, potassium sorbate), buffers (e.g.
  • solubilizing agents eg, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, and the like.
  • the formulation can exist in various dosage forms depending on the application.
  • Formulations may be solid or liquid.
  • the preparation may be an oral preparation or an external preparation.
  • formulations include tablets, capsules, powders, granules, liquids, suppositories, ointments, injections, and infusions.
  • the content of the compound of the present invention in the formulation can be appropriately selected depending on the intended use. It can be blended as an active ingredient.
  • the formulation may contain a drug other than the compound of the present invention (hereinafter also referred to as "concomitant drug”).
  • a concomitant drug can be appropriately selected depending on the application.
  • the term “combination” refers to the use of multiple active ingredients in combination. Examples of combined use include use as a combination drug, use as a kit, and modes in which each active ingredient is administered separately via the same or different administration routes.
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • a THF solution (1.4 mL) of 1 M tetrabutylammonium fluoride was added to the obtained residue at room temperature, and the mixture was stirred at 60° C. for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (20 mg) as a white solid.
  • Zinc cyanide 22 mg
  • tris(dibenzylideneacetone) dipalladium (0) 24 mg
  • 2-dicyclohexylphosphino- 2′,4′,6′-Triisopropylbiphenyl 25 mg
  • Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (14 mg) as a white solid.
  • DIPEA (374 ⁇ L) and COMU (471 mg) were added to a solution of 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoic acid (248 mg) in DMF (5.0 mL). was added at room temperature and stirred at room temperature for 5 minutes.
  • 4-Aminobicyclo[2.2.2]octan-1-ol hydrochloride 178 mg was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • DIPEA (374 ⁇ L) was added to the reaction mixture at room temperature and further stirred at room temperature for 40 minutes.
  • Phosphoryl bromide (678 mg) was added to a solution of compound [48-3] (171 mg) in acetonitrile (11.8 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at 70° C. for 1.5 hours. A saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (152 mg) as a white solid.
  • Example 50 The H-PGDS inhibitory activity of the Example compounds was measured according to the method described in International Publication No. WO2007/041634. Recombinant human H-PGDS expressed in E. coli (1.0 nM final concentration) was mixed with 20 mM Tris-HCl (pH 8.0), 2 mM magnesium chloride, 2 mM reduced glutathione, 0.5 mg/mL ⁇ -globulin. was mixed with an assay buffer containing the above, and 150 ⁇ L was dispensed into a PCR 8-strip tube (manufactured by BM Bio). 16.5 ⁇ L of various concentrations of test compounds (example compounds) dissolved in DMSO were added and pre-incubated on ice for 15 minutes.
  • Prostaglandin H 2 (final concentration: 25 ⁇ M) (manufactured by Cayman Chemical) was dispensed into another eight-tube PCR tube, and the solvent was dried using a vacuum concentrator (manufactured by Thermo Fisher Scientific). To the dried prostaglandin H 2 was added 50 ⁇ L of the assay buffer containing the preincubated H-PGDS and the test compound, and reacted on ice for 1 minute. 40 ⁇ L of this reaction solution was added to 40 ⁇ L of a reaction stop solution (50 mM citric acid aqueous solution containing iron chloride at a final concentration of 4 mg/mL) to terminate the reaction.
  • a reaction stop solution 50 mM citric acid aqueous solution containing iron chloride at a final concentration of 4 mg/mL
  • the prostaglandin D2 production amount of the test compound non-addition group (DMSO addition group) of each PCR 8 tube From the prostaglandin D2 production amount of the test compound non-addition group (DMSO addition group) of each PCR 8 tube, the prostaglandin D2 production amount in the enzyme non-addition group which is non-specific prostaglandin D2 production Taking the subtracted value as 100%, the prostaglandin D2 production activity (%) in the test compound-added group was calculated. From the calculated activity value, the test compound concentration (IC 50 ) that inhibits prostaglandin D 2 production by 50% was determined. The results are shown in Table 1 below.
  • the compound of the present invention has H-PGDS inhibitory activity, it can be used as a therapeutic or prophylactic agent for diseases associated with H-PGDS.

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Abstract

本発明は、造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素（Ｈ－ＰＧＤＳ）阻害活性を有し、前記酵素が関与する疾患の予防や治療に有用な化合物や、該化合物を含む医薬組成物を提供する。具体的には、以下の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。 ［式中、－Ｘ＝は－ＣＨ＝等を表し；＝Ｙ－は＝ＣＨ－等を表し；Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して水素原子等を表し；Ｒ3は水素原子等を表し；Ｚは式（ＩＩ）： （式中、波線は窒素原子への結合点を表し；環Ｚ1はＣ6-10アリール基等を表し；　ｍは０、１又は２を表し；Ｒ4はハロゲン原子等を表す）又は、式（ＩＩＩ）： （式中、波線は窒素原子への結合点を表し；環Ｚ2はＣ6-10アリール基等を表し；Ｌは単結合等を表し；環Ｚ3はＣ6-10アリール基等を表し；ｎは０、１又は２を表し；Ｒ5はハロゲン原子等を表す）で表される基である。］

Description

Ｈ－ＰＧＤＳを阻害するアザインドール誘導体
　本発明は医薬分野で有用なＨ－ＰＧＤＳを阻害するアザインドール誘導体に関する。詳細には、本発明は、造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素阻害活性を有し、前記酵素が関与する疾患の予防や治療に有用なアザインドール誘導体や、該化合物を含む医薬組成物及び前記酵素の阻害剤に関する。
　プロスタグランジンＤ合成酵素は、様々なプロスタグランジンの共通中間体であるプロスタグランジンＨ2をプロスタグランジンＤ2へ変換する酵素である。
　プロスタグランジンＤ合成酵素のうち、肥満細胞やＴｈ２リンパ球などに分布する造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素（hematopoietic PGD synthase, H-PGDS）は、プロスタグランジンＤ2の産生を介して種々の疾患（例えば、アレルギー疾患、炎症性疾患、神経筋関連疾患や虚血性疾患等）に関与することが知られている。
　そのため、Ｈ－ＰＧＤＳを阻害することで前記の種々の疾患を治療する医薬化合物の開発が試みられている（特許文献１～２３及び非特許文献１～３）。
国際公開第ＷＯ２０１９／２０３２９６号 特開２０１３－１４５２０号公報 国際公開第ＷＯ２０１２／０３３０６９号 国際公開第ＷＯ２０１１／０９００６２号 国際公開第ＷＯ２０１０／１０４０２４号 国際公開第ＷＯ２００７／００７７７８号 特開２００７－５１１２１号公報 国際公開第ＷＯ２０２０／０９５２１５号 国際公開第ＷＯ２０１９／１１６２５６号 国際公開第ＷＯ２０１８／２２９６２９号 国際公開第ＷＯ２０１８／０６９８６３号 国際公開第ＷＯ２０１７／１０３８５１号 国際公開第ＷＯ２０１１／０４４３０７号 国際公開第ＷＯ２００８／１２１６７０号 国際公開第ＷＯ２００７／０４１６３４号 国際公開第ＷＯ２０１１／１５０４５７号 国際公開第ＷＯ２０１０／０３３９７７号 国際公開第ＷＯ２００９／１５３７２１号 国際公開第ＷＯ２００９／１５３７２０号 国際公開第ＷＯ２００８／１０４８６９号 国際公開第ＷＯ２００８／０７５１７２号 国際公開第ＷＯ２００５／０９４８０５号 国際公開第ＷＯ２０１７／２０９２７２号
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２，２２，３７９５－３７９９ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，５５３６－５５４８ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０２１，３４，１２７７５９
　本発明は、優れたＨ－ＰＧＤＳ阻害活性を有し、Ｈ－ＰＧＤＳが関与する疾患の治療や予防に有用な新規アザインドール誘導体を提供することを課題とする。
　前記の課題を解決すべく、本発明者らは新規化合物を広く合成し検討を行った結果、下記の式（Ｉ）で表されるアザインドール誘導体が、優れたＨ－ＰＧＤＳ阻害活性を有することを見いだし、本発明を完成させた。
　したがって、本発明は、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
［式中、
　－Ｘ＝は、－ＣＨ＝又は－Ｎ＝を表し；
　＝Ｙ－は、＝ＣＨ－又は＝Ｎ－を表し；
　Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、スルファニル基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、ヒドロキシハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、（Ｃ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基、（ハロＣ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルチオ基、モノＣ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、モノ（ハロＣ1-6アルキル）アミノ基又はＣ3-6シクロアルキル基を表し；
　Ｒ3は、水素原子又はハロゲン原子を表し；
　Ｚは、
式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
（式中、
　波線は、窒素原子への結合点を表し；
　環Ｚ1は、Ｃ6-10アリール基、Ｃ3-10シクロアルキル基、５－１０員ヘテロアリール基又は４－１０員ヘテロシクリル基を表し；
　ｍは、０、１又は２を表し；
　Ｒ4は、複数ある場合はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、スルファニル基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、カルボキシ基、ホルミル基、アジド基、ヒドラジニル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、ヒドロキシハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、（Ｃ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基、（ハロＣ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルチオ基、モノＣ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、モノ（ハロＣ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ2-7アルカノイル基、ハロＣ2-7アルカノイル基、ヒドロキシＣ2-7アルカノイル基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、モノＣ1-6アルキルカルバモイル基、ジＣ1-6アルキルカルバモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基、ハロＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基、モノＣ1-6アルキルスルファモイル基、ジＣ1-6アルキルスルファモイル基、モノＣ2-7アルカノイルアミノ基、（Ｃ2-7アルカノイル）Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ2-7アルカノイルアミノ基、モノＣ1-6アルキルスルホニルアミノ基、モノＣ2-7アルコキシカルボニルアミノ基又はオキソ基を表す）
又は、
式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
（式中、
　波線は、窒素原子への結合点を表し；
　環Ｚ2は、Ｃ6-10アリール基、Ｃ3-10シクロアルキル基、５－１０員ヘテロアリール基又は４－１０員ヘテロシクリル基を表し；
　Ｌは、単結合、Ｃ1-6アルカンジイル基、ヒドロキシＣ1-6アルカンジイル基、カルボニル基又はスルホニル基を表し；
　環Ｚ3は、Ｃ6-10アリール基、Ｃ3-10シクロアルキル基、５－１０員ヘテロアリール基又は４－１０員ヘテロシクリル基を表し；
　ｎは、０、１又は２を表し；
　Ｒ5は、複数ある場合はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、スルファニル基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、カルボキシ基、ホルミル基、アジド基、ヒドラジニル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、ヒドロキシハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、（Ｃ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基、（ハロＣ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルチオ基、モノＣ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、モノ（ハロＣ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ2-7アルカノイル基、ハロＣ2-7アルカノイル基、ヒドロキシＣ2-7アルカノイル基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、モノＣ1-6アルキルカルバモイル基、ジＣ1-6アルキルカルバモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基、ハロＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基、モノＣ1-6アルキルスルファモイル基、ジＣ1-6アルキルスルファモイル基、モノＣ2-7アルカノイルアミノ基、（Ｃ2-7アルカノイル）Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ2-7アルカノイルアミノ基、モノＣ1-6アルキルスルホニルアミノ基、モノＣ2-7アルコキシカルボニルアミノ基、オキソ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、環状エーテル基、環状アミノ基又はハロ環状アミノ基を表す）
で表される基である。］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩（以下、「本発明化合物」ともいう）に関する。
　更に本発明は、本発明化合物を含有する医薬組成物、特にＨ－ＰＧＤＳが関与する疾患の治療又は予防に使用するための医薬組成物に関する。
　更に本発明は、本発明化合物を含有するＨ－ＰＧＤＳ阻害剤に関する。
　本発明化合物は、後述の実施例で示されるように優れたＨ－ＰＧＤＳ阻害活性を有するので、Ｈ－ＰＧＤＳが関与する疾患の治療薬又は予防薬として有用である。
　以下、本発明化合物の特定に使用した用語の定義を説明する。
　式（Ｉ）（式（Ｉ）中の式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）を含む。以下同様）中の「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素原子数１乃至６である直鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基及び１，２，２－トリメチルプロピル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「Ｃ2-6アルケニル基」とは、炭素原子数２乃至６である直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、３－ブテニル基、２－ブテニル基、１－ブテニル基、１－メチル－２－プロペニル基、１－メチル－１－プロペニル基、１－エチル－１－エテニル基、２－メチル－２－プロペニル基、２－メチル－１－プロペニル基、３－メチル－２－ブテニル基及び４－ペンテニル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「ハロＣ1-6アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が、１又は２以上、好ましくは１乃至５の同一又は異なる前記「ハロゲン原子」で置換された前記「Ｃ1-6アルキル基」を意味し、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、１，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル基、クロロメチル基、２－クロロエチル基、１，２－ジクロロエチル基、ブロモメチル基及びヨードメチル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が、１又は２以上、好ましくは１又は２のヒドロキシ基で置換された前記「Ｃ1-6アルキル基」を意味し、例えばヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、１－ヒドロキシプロパン－２－イル基（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル基）、２－ヒドロキシプロパン－２－イル基（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル基）、１，２－ジヒドロキシエチル基及び３－ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「ヒドロキシハロＣ1-6アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が、１又は２以上、好ましくは１又は２のヒドロキシ基で置換された前記「ハロＣ1-6アルキル基」を意味し、例えば２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル基及び２－ヒドロキシ－１，１－ジフルオロエチル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記「Ｃ1-6アルキル基」で置換された基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基及びイソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「ハロＣ1-6アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記「ハロＣ1-6アルキル基」で置換された基を意味し、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２－フルオロエトキシ基、１，２－ジフルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、クロロメトキシ基、２－クロロエトキシ基、１，２－ジクロロエトキシ基、ブロモメトキシ基及びヨードメトキシ基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基」とは、置換可能な任意の位置が、１又は２以上、好ましくは１又は２のヒドロキシ基で置換された前記「Ｃ1-6アルコキシ基」を意味し、例えば２－ヒドロキシエトキシ基、２－ヒドロキシプロポキシ基、３－ヒドロキシプロポキシ基及び２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「（Ｃ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が、１又は２以上、好ましくは１又は２の同一又は異なる前記「Ｃ1-6アルコキシ基」で置換された前記「Ｃ1-6アルキル基」を意味し、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、１－メトキシエチル基、１－エトキシエチル基、２－メトキシエチル基、２－エトキシエチル基、１－メトキシ－１－メチルエチル基、１，２－ジメトキシエチル基及び３－メトキシプロピル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「（ハロＣ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が、１又は２以上、好ましくは１又は２の同一又は異なる前記「ハロＣ1-6アルコキシ基」で置換された前記「Ｃ1-6アルキル基」を意味し、例えばフルオロメトキシメチル基、ジフルオロメトキシメチル基、トリフルオロメトキシメチル基、１－（フルオロメトキシ）エチル基、１－（ジフルオロメトキシ）エチル基、１－（トリフルオロメトキシ）エチル基、２－（フルオロメトキシ）エチル基、２－（ジフルオロメトキシ）エチル基、２－（トリフルオロメトキシ）エチル基、クロロメトキシメチル基及びブロモメトキシメチル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「Ｃ1-6アルキルチオ基」とは、スルファニル基の水素原子が前記「Ｃ1-6アルキル基」で置換された基を意味し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基及びイソヘキシルチオ基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「モノＣ1-6アルキルアミノ基」とは、アミノ基の１個の水素原子が前記「Ｃ1-6アルキル基」で置換された基を意味し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルアミノ基及びｔｅｒｔ－ブチルアミノ基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「ジＣ1-6アルキルアミノ基」とは、アミノ基の２個の水素原子が同一又は異なる前記「Ｃ1-6アルキル基」で置換された基を意味し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジへキシルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピルアミノ基、Ｎ－ブチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ペンチルアミノ基及びＮ－ヘキシル－Ｎ－メチルアミノ基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「モノ（ハロＣ1-6アルキル）アミノ基」とは、アミノ基の１個の水素原子が前記「ハロＣ1-6アルキル基」で置換された基を意味し、例えば２－フルオロエチルアミノ基、２，２－ジフルオロエチルアミノ基、２，２，２－トリフルオロエチルアミノ基及び２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピルアミノ基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「Ｃ3-6シクロアルキル基」とは、炭素原子数３乃至６の単環式飽和炭化水素基を意味し、例えばシクロプロピル基やシクロブチル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「Ｃ6-10アリール基」とは、炭素原子数６乃至１０である芳香族炭化水素基を意味し、例えばフェニル基やナフチル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「Ｃ3-10シクロアルキル基」とは、炭素原子数３乃至１０である脂環式炭化水素基を意味する。
　前記「Ｃ3-10シクロアルキル基」は、単環系、縮合環系、橋かけ環系又はスピロ環系の中から任意に選ばれる環状基である。
　単環系の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基等が挙げられる。
　縮合環系の例としては、ビシクロ［３．３．０］オクチル基、ビシクロ［４．３．０］ノニル基及びビシクロ［４．４．０］デシル基（デカヒドロナフタレニル基）等が挙げられる。
　橋かけ環系の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基及びビシクロ［３．２．１］オクチル基等が挙げられる。
　スピロ環系の例としては、スピロ［２．３］ヘキシル基、スピロ［３．３］ヘプチル基、スピロ［２．５］オクチル基及びスピロ［３．４］オクチル基等が挙げられる。
　また、前記「Ｃ3-10シクロアルキル基」には、脂環式炭化水素基がベンゼン環と縮合した環状基（当該環状基の環内に含まれる総炭素原子数は最大１０まで可能である）も含まれる。当該環状基の例としては、インダン－１－イル基、インダン－２－イル基、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル基及び１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「５－１０員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子数が５乃至１０である芳香族複素環基を意味する。芳香族複素環基の環内には、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子の中から選ばれるヘテロ原子が少なくとも１個は含有される（なお、当該環内にヘテロ原子が２個以上ある場合、各ヘテロ原子は同一でも異なっていてもよい）。
　前記「５－１０員ヘテロアリール基」は、単環系又は縮合環系のいずれかの環状基である。
　単環系の例としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，２，３－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，５－チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４－トリアジニル基及び１，３，５－トリアジニル基等が挙げられる。
　縮合環系の例としては、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、イミダゾピリジル基、プリニル基、キノリル基、キノリジニル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基及びピリド［３，２－ｂ］ピリジル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「４－１０員ヘテロシクリル基」とは、環を構成する原子数が４乃至１０である非芳香族複素環基を意味する。非芳香族複素環基の環内には、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子の中から選ばれるヘテロ原子が少なくとも１個は含有される（なお、当該環内にヘテロ原子が２個以上ある場合、各ヘテロ原子は同一でも異なっていてもよい）。
　前記「４－１０員ヘテロシクリル基」は、単環系、縮合環系、橋かけ環系又はスピロ環系の中から任意に選ばれる環状基である。
　単環系の例としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、オキセタニル基、オキソラニル基、オキサニル基、チアニル基（テトラヒドロチオピラニル基）、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ジチアニル基及びチオモルホリニル基等が挙げられる。
　縮合環系の例としては、３－アザビシクロ［３．３．０］オクチル基、７－アザビシクロ［４．３．０］ノニル基（オクタヒドロインドリル基）及び８－アザビシクロ［４．３．０］ノニル基（オクタヒドロイソインドリル基）等が挙げられる。
　橋かけ環系の例としては、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル基及び２－アザビシクロ［２．２．２］オクチル基等が挙げられる。
　スピロ環系の例としては、２－アザスピロ［３．３］ヘプチル基、２－アザスピロ［３．４］オクチル基及び２－オキサスピロ［３．５］ノニル基等が挙げられる。
　また、前記「４－１０員ヘテロシクリル基」には、脂環式炭化水素基がピリジン環と縮合した環状基も含まれる（当該環状基の環内に含まれる総原子数は最大１０まで可能である）。当該環状基の例としては、２，３－シクロペンテノピリジル基、３，４－シクロペンテノピリジル基、５，６，７，８－テトラヒドロキノリル基及び５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリル基等が挙げられる。
　更に、前記「４－１０員ヘテロシクリル基」には、非芳香族複素環基がベンゼン環と縮合した環状基も含まれる（当該環状基の環内に含まれる総原子数は最大１０まで可能である）。当該環状基の例としては、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドリル基（インドリニル基）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドリル基（イソインドリニル基）、１，２，３，４－テトラヒドロキノリル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基、２，３－ジヒドロベンゾフラニル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラニル基（クロマニル基）、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾピラニル基（イソクロマニル基）及び２，３－ジヒドロベンゾチオフェニル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「Ｃ2-7アルカノイル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」とカルボニル基が結合した基、すなわち炭素原子数２乃至７のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２－メチルプロパノイル基、ペンタノイル基、３－メチルブタノイル基及び２，２－ジメチルプロパノイル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「ハロＣ2-7アルカノイル基」とは、置換可能な任意の位置が、１又は２以上、好ましくは１乃至５の同一又は異なる前記「ハロゲン原子」で置換された前記「Ｃ2-7アルカノイル基」を意味し、例えば３，３，３－トリフルオロプロパノイル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「ヒドロキシＣ2-7アルカノイル基」とは、置換可能な任意の位置が、１又は２以上、好ましくは１又は２のヒドロキシ基で置換された前記「Ｃ2-7アルカノイル基」を意味し、例えば２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「Ｃ2-7アルコキシカルボニル基」とは、前記「Ｃ1-6アルコキシ基」とカルボニル基が結合した基、すなわち、炭素原子数２乃至７のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基及びペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「モノＣ1-6アルキルカルバモイル基」とは、カルバモイル基の１個の水素原子が前記「Ｃ1-6アルキル基」で置換された基を意味し、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ－ブチルカルバモイル基及びｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「ジＣ1-6アルキルカルバモイル基」とは、カルバモイル基の２個の水素原子が同一又は異なる前記「Ｃ1-6アルキル基」で置換された基を意味し、例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基及びＮ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」とスルホニル基が結合した基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｓｅｃ－ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基及びイソヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」で置換された基を意味し、例えばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ基及びイソプロピルスルホニルオキシ基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「ハロＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基」とは、置換可能な任意の位置が、１又は２以上、好ましくは１乃至３の同一又は異なる前記「ハロゲン原子」で置換された前記「Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基」を意味し、例えばフルオロメチルスルホニルオキシ基、ジフルオロメチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基及び２，２，２－トリフルオロエチルスルホニルオキシ基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「モノＣ1-6アルキルスルファモイル基」とは、スルファモイル基の１個の水素原子が前記「Ｃ1-6アルキル基」で置換された基を意味し、例えばメチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、ブチルスルファモイル基、ｓｅｃ－ブチルスルファモイル基及びｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「ジＣ1-6アルキルスルファモイル基」とは、スルファモイル基の２個の水素原子が同一又は異なる前記「Ｃ1-6アルキル基」で置換された基を意味し、例えばジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジプロピルスルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基及びＮ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「モノＣ2-7アルカノイルアミノ基」とは、アミノ基の１個の水素原子が前記「Ｃ2-7アルカノイル基」で置換された基を意味し、例えばアセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基、２－メチルプロパノイルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、３－メチルブタノイルアミノ基及び２，２－ジメチルプロパノイルアミノ基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「（Ｃ2-7アルカノイル）Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、前記「モノＣ1-6アルキルアミノ基」の窒素原子に結合した水素原子が前記「Ｃ2-7アルカノイル基」で置換された基を意味し、例えばＮ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－プロパノイルアミノ基、Ｎ－ブタノイル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ペンタノイルアミノ基、Ｎ－アセチル－Ｎ－エチルアミノ基及びＮ－アセチル－Ｎ－プロピルアミノ基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「ジＣ2-7アルカノイルアミノ基」とは、アミノ基の２個の水素原子が同一又は異なる前記「Ｃ2-7アルカノイル基」で置換された基を意味し、例えばジアセチルアミノ基、ジプロパノイルアミノ基及びＮ－アセチル－Ｎ－プロパノイルアミノ基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「モノＣ1-6アルキルスルホニルアミノ基」とは、アミノ基の１個の水素原子が前記「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」で置換された基を意味し、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルスルホニルアミノ基及びｔｅｒｔ－ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「モノＣ2-7アルコキシカルボニルアミノ基」とは、アミノ基の１個の水素原子が前記「Ｃ2-7アルコキシカルボニル基」で置換された基を意味し、例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ基及びペンチルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「オキソ基」とは、二重結合を介して結合する酸素原子（＝Ｏ）を意味する。従って、オキソ基が炭素原子に結合した場合は当該炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、１個のオキソ基が硫黄原子に結合した場合は当該硫黄原子と一緒になってスルフィニル基を形成し、２個のオキソ基が硫黄原子に結合した場合は当該硫黄原子と一緒になってスルホニル基を形成する。オキソ基が環を構成する炭素原子に結合した環状基の例としては、２－オキソピロリジン－３－イル基、２－オキソピペリジン－４－イル基、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル基、１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル基、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル基及び１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル基等が挙げられる。オキソ基が環を構成する硫黄原子に結合した環状基の例としては、１，１－ジオキソチアン－４－イル基（１，１－ジオキソテトラヒドロチオピラン－４－イル基）、１，１－ジオキソイソチアゾリジン－５－イル基及び１，１－ジオキソチオモルホリン－４－イル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「Ｃ1-6アルカンジイル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」から水素原子１個を除去してなる二価の基を意味し、例えばメチレン基、エタン－１，１－ジイル基、エタン－１，２－ジイル基、プロパン－１，１－ジイル基、プロパン－１，２－ジイル基、プロパン－２，２－ジイル基及びプロパン－１，３－ジイル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「ヒドロキシＣ1-6アルカンジイル基」とは、置換可能な任意の位置が、１又は２以上、好ましくは１又は２のヒドロキシ基で置換された前記「Ｃ1-6アルカンジイル基」を意味し、例えばヒドロキシメチレン基、１－ヒドロキシエタン－１，１－ジイル基、２－ヒドロキシエタン－１，１－ジイル基、１－ヒドロキシエタン－１，２－ジイル基、２－ヒドロキシエタン－１，２－ジイル基、１，２－ジヒドロキシエタン－１，１－ジイル基及び１，２－ジヒドロキシエタン－１，２－ジイル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「環状エーテル基」とは、前記「Ｃ3-6シクロアルキル基」の環を構成する炭素原子が１又は２個の酸素原子で置換された基を意味し、例えばオキシラニル基、オキセタニル基、オキソラニル基、ジオキソラニル基、オキサニル基及びジオキサニル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「環状アミノ基」とは、前記「Ｃ3-6シクロアルキル基」の環を構成する炭素原子が１又は２個の窒素原子で置換され、当該窒素原子上に結合手を有する基を意味し、例えばアゼチジン－１－イル基、ピロリジン－１－イル基、ピペリジン－１－イル基及びピペラジン－１－イル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）中の「ハロ環状アミノ基」とは、置換可能な任意の位置が、１又は２以上、好ましくは１乃至５の同一又は異なる前記「ハロゲン原子」で置換された前記「環状アミノ基」を意味し、例えば３－フルオロアゼチジン－１－イル基、３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル基、３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル基、３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－イル基及び３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル基等が挙げられる。
　「置換可能な任意の位置」とは、炭素原子、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子上の置換可能な水素原子であって、当該水素原子の置換が化学的に許容され、その結果、安定な化合物をもたらすものの部位を意味する。
　次に、式（Ｉ）を構成する各基を詳細に説明する。
　式（Ｉ）中の「－Ｘ＝」は、「－ＣＨ＝」又は「－Ｎ＝」を表す。
　式（Ｉ）中の「＝Ｙ－」は、「＝ＣＨ－」又は「＝Ｎ－」を表す。
　「－Ｘ＝」が「－ＣＨ＝」であるとき、「＝Ｙ－」は「＝ＣＨ－」であることが好ましい。
　「－Ｘ＝」が「－Ｎ＝」であるとき、「＝Ｙ－」は「＝ＣＨ－」であることが好ましい。
　式（Ｉ）のＲ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、スルファニル基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、ヒドロキシハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、（Ｃ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基、（ハロＣ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルチオ基、モノＣ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、モノ（ハロＣ1-6アルキル）アミノ基又はＣ3-6シクロアルキル基を表し、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基やハロＣ1-6アルキル基である。
　Ｒ1のハロゲン原子としては、フッ素原子や塩素原子が好ましい。
　Ｒ1のＣ1-6アルキル基としては、メチル基やエチル基が好ましい。
　Ｒ1のＣ2-6アルケニル基としては、ビニル基やアリル基が好ましい。
　Ｒ1のハロＣ1-6アルキル基としては、ジフルオロメチル基やトリフルオロメチル基が好ましい。
　Ｒ1のヒドロキシＣ1-6アルキル基としては、ヒドロキシメチル基や１－ヒドロキシエチル基が好ましい。
　Ｒ1のヒドロキシハロＣ1-6アルキル基としては、２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル基や２－ヒドロキシ－１，１－ジフルオロエチル基が好ましい。
　Ｒ1のＣ1-6アルコキシ基としては、メトキシ基やエトキシ基が好ましい。
　Ｒ1のハロＣ1-6アルコキシ基としては、ジフルオロメトキシ基やトリフルオロメトキシ基が好ましい。
　Ｒ1のヒドロキシＣ1-6アルコキシ基としては、２－ヒドロキシエトキシ基や２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ基が好ましい。
　Ｒ1の（Ｃ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基としては、メトキシメチル基やエトキシメチル基が好ましい。
　Ｒ1の（ハロＣ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基としては、ジフルオロメトキシメチル基やトリフルオロメトキシメチル基が好ましい。
　Ｒ1のＣ1-6アルキルチオ基としては、メチルチオ基やエチルチオ基が好ましい。
　Ｒ1のモノＣ1-6アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基やエチルアミノ基が好ましい。
　Ｒ1のジＣ1-6アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基やジエチルアミノ基が好ましい。
　Ｒ1のモノ（ハロＣ1-6アルキル）アミノ基としては、２，２－ジフルオロエチルアミノ基や２，２，２－トリフルオロエチルアミノ基が好ましい。
　Ｒ1のＣ3-6シクロアルキル基としては、シクロプロピル基やシクロブチル基が好ましい。
　式（Ｉ）のＲ2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、スルファニル基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、ヒドロキシハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、（Ｃ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基、（ハロＣ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルチオ基、モノＣ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、モノ（ハロＣ1-6アルキル）アミノ基又はＣ3-6シクロアルキル基を表し、好ましくは水素原子やＣ1-6アルキル基である。
　Ｒ2のハロゲン原子としては、フッ素原子や塩素原子が好ましい。
　Ｒ2のＣ1-6アルキル基としては、メチル基やエチル基が好ましい。
　Ｒ2のＣ2-6アルケニル基としては、ビニル基やアリル基が好ましい。
　Ｒ2のハロＣ1-6アルキル基としては、ジフルオロメチル基やトリフルオロメチル基が好ましい。
　Ｒ2のヒドロキシＣ1-6アルキル基としては、ヒドロキシメチル基や１－ヒドロキシエチル基が好ましい。
　Ｒ2のヒドロキシハロＣ1-6アルキル基としては、２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル基や２－ヒドロキシ－１，１－ジフルオロエチル基が好ましい。
　Ｒ2のＣ1-6アルコキシ基としては、メトキシ基やエトキシ基が好ましい。
　Ｒ2のハロＣ1-6アルコキシ基としては、ジフルオロメトキシ基やトリフルオロメトキシ基が好ましい。
　Ｒ2のヒドロキシＣ1-6アルコキシ基としては、２－ヒドロキシエトキシ基や２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ基が好ましい。
　Ｒ2の（Ｃ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基としては、メトキシメチル基やエトキシメチル基が好ましい。
　Ｒ2の（ハロＣ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基としては、ジフルオロメトキシメチル基やトリフルオロメトキシメチル基が好ましい。
　Ｒ2のＣ1-6アルキルチオ基としては、メチルチオ基やエチルチオ基が好ましい。
　Ｒ2のモノＣ1-6アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基やエチルアミノ基が好ましい。
　Ｒ2のジＣ1-6アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基やジエチルアミノ基が好ましい。
　Ｒ2のモノ（ハロＣ1-6アルキル）アミノ基としては、２，２－ジフルオロエチルアミノ基や２，２，２－トリフルオロエチルアミノ基が好ましい。
　Ｒ2のＣ3-6シクロアルキル基としては、シクロプロピル基やシクロブチル基が好ましい。
　本発明の一態様では、好ましくは、Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基又はハロＣ1-6アルキル基であり、かつ、Ｒ2が水素原子である。
　式（Ｉ）のＲ3は、水素原子又はハロゲン原子を表す。
　Ｒ3のハロゲン原子としては、フッ素原子や塩素原子が好ましい。
　式（Ｉ）のＺは、後述する式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で表される基であり、好ましくは式（ＩＩ）で表される基である。
　式（ＩＩ）の波線は、窒素原子への結合点を表す。
　式（ＩＩ）の環Ｚ1は、Ｃ6-10アリール基、Ｃ3-10シクロアルキル基、５－１０員ヘテロアリール基又は４－１０員ヘテロシクリル基を表し、好ましくはＣ3-10シクロアルキル基である。
　Ｚ1のＣ6-10アリール基としては、フェニル基やナフチル基が好ましい。
　Ｚ1のＣ3-10シクロアルキル基としては、シクロヘキシル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基やビシクロ［２．２．２］オクチル基が好ましい。
　Ｚ1の５－１０員ヘテロアリール基としては、チエニル基やピリジル基が好ましい。
　Ｚ1の４－１０員ヘテロシクリル基としては、ピロリジニル基やピペリジニル基が好ましい。
　本発明の一態様では、Ｚ1は、好ましくは以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
（式中、波線は、窒素原子への結合点を表し、Ｒ4は前記と同義である）で表される基である。
　式（ＩＩ）のｍは、０、１又は２を表し、好ましくは１や２である。
　式（ＩＩ）のＲ4は、複数ある場合はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、スルファニル基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、カルボキシ基、ホルミル基、アジド基、ヒドラジニル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、ヒドロキシハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、（Ｃ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基、（ハロＣ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルチオ基、モノＣ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、モノ（ハロＣ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ2-7アルカノイル基、ハロＣ2-7アルカノイル基、ヒドロキシＣ2-7アルカノイル基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、モノＣ1-6アルキルカルバモイル基、ジＣ1-6アルキルカルバモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基、ハロＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基、モノＣ1-6アルキルスルファモイル基、ジＣ1-6アルキルスルファモイル基、モノＣ2-7アルカノイルアミノ基、（Ｃ2-7アルカノイル）Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ2-7アルカノイルアミノ基、モノＣ1-6アルキルスルホニルアミノ基、モノＣ2-7アルコキシカルボニルアミノ基又はオキソ基を表し、好ましくはシアノ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基又はヒドロキシＣ1-6アルコキシ基である。
　Ｒ4のハロゲン原子としては、フッ素原子や塩素原子が好ましい。
　Ｒ4のＣ1-6アルキル基としては、メチル基やエチル基が好ましい。
　Ｒ4のＣ2-6アルケニル基としては、ビニル基やアリル基が好ましい。
　Ｒ4のハロＣ1-6アルキル基としては、ジフルオロメチル基やトリフルオロメチル基が好ましい。
　Ｒ4のヒドロキシＣ1-6アルキル基としては、ヒドロキシメチル基や２－ヒドロキシプロパン－２－イル基が好ましい。
　Ｒ4のヒドロキシハロＣ1-6アルキル基としては、２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル基や２－ヒドロキシ－１，１－ジフルオロエチル基が好ましい。
　Ｒ4のＣ1-6アルコキシ基としては、メトキシ基やエトキシ基が好ましい。
　Ｒ4のハロＣ1-6アルコキシ基としては、ジフルオロメトキシ基やトリフルオロメトキシ基が好ましい。
　Ｒ4のヒドロキシＣ1-6アルコキシ基としては、２－ヒドロキシエトキシ基や２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ基が好ましい。
　Ｒ4の（Ｃ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基としては、メトキシメチル基やエトキシメチル基が好ましい。
　Ｒ4の（ハロＣ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基としては、ジフルオロメトキシメチル基やトリフルオロメトキシメチル基が好ましい。
　Ｒ4のＣ1-6アルキルチオ基としては、メチルチオ基やエチルチオ基が好ましい。
　Ｒ4のモノＣ1-6アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基やエチルアミノ基が好ましい。
　Ｒ4のジＣ1-6アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基やジエチルアミノ基が好ましい。
　Ｒ4のモノ（ハロＣ1-6アルキル）アミノ基としては、２，２－ジフルオロエチルアミノ基や２，２，２－トリフルオロエチルアミノ基が好ましい。
　Ｒ4のＣ2-7アルカノイル基としては、アセチル基やプロパノイル基が好ましい。
　Ｒ4のハロＣ2-7アルカノイル基としては、３，３，３－トリフルオロプロパノイル基が好ましい。
　Ｒ4のヒドロキシＣ2-7アルカノイル基としては、２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル基が好ましい。
　Ｒ4のＣ2-7アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基やエトキシカルボニル基が好ましい。
　Ｒ4のモノＣ1-6アルキルカルバモイル基としては、メチルカルバモイル基やエチルカルバモイル基が好ましい。
　Ｒ4のジＣ1-6アルキルカルバモイル基としては、ジメチルカルバモイル基やジエチルカルバモイル基が好ましい。
　Ｒ4のＣ1-6アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基やエチルスルホニル基が好ましい。
　Ｒ4のＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基としては、メチルスルホニルオキシ基やエチルスルホニルオキシ基が好ましい。
　Ｒ4のハロＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基としては、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基や２，２，２－トリフルオロエチルスルホニルオキシ基が好ましい。
　Ｒ4のモノＣ1-6アルキルスルファモイル基としては、メチルスルファモイル基やエチルスルファモイル基が好ましい。
　Ｒ4のジＣ1-6アルキルスルファモイル基としては、ジメチルスルファモイル基やジエチルスルファモイル基が好ましい。
　Ｒ4のモノＣ2-7アルカノイルアミノ基としては、アセチルアミノ基やプロパノイルアミノ基が好ましい。
　Ｒ4の（Ｃ2-7アルカノイル）Ｃ1-6アルキルアミノ基としては、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ基やＮ－メチル－Ｎ－プロパノイルアミノ基が好ましい。
　Ｒ4のジＣ2-7アルカノイルアミノ基としては、ジアセチルアミノ基やジプロパノイルアミノ基が好ましい。
　Ｒ4のモノＣ1-6アルキルスルホニルアミノ基としては、メチルスルホニルアミノ基やエチルスルホニルアミノ基が好ましい。
　Ｒ4のモノＣ2-7アルコキシカルボニルアミノ基としては、メトキシカルボニルアミノ基やｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ基が好ましい。
　式（ＩＩＩ）の波線は、窒素原子への結合点を表す。
　式（ＩＩＩ）の環Ｚ2は、Ｃ6-10アリール基、Ｃ3-10シクロアルキル基、５－１０員ヘテロアリール基又は４－１０員ヘテロシクリル基を表し、好ましくは５－１０員ヘテロアリール基や４－１０員ヘテロシクリル基である。
　Ｚ2のＣ6-10アリール基としては、フェニル基やナフチル基が好ましい。
　Ｚ2のＣ3-10シクロアルキル基としては、シクロヘキシル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基やビシクロ［２．２．２］オクチル基が好ましい。
　Ｚ2の５－１０員ヘテロアリール基としては、チエニル基やピリジル基が好ましい。
　Ｚ2の４－１０員ヘテロシクリル基としては、ピロリジニル基やピペリジニル基が好ましい。
　式（ＩＩＩ）のＬは、単結合、Ｃ1-6アルカンジイル基、ヒドロキシＣ1-6アルカンジイル基、カルボニル基又はスルホニル基を表し、好ましくは単結合やカルボニル基である。
　ＬのＣ1-6アルカンジイル基としては、メチレン基やエタン－１，１－ジイル基が好ましい。
　ＬのヒドロキシＣ1-6アルカンジイル基としては、ヒドロキシメチレン基や１－ヒドロキシエタン－１，１－ジイル基が好ましい。
　式（ＩＩＩ）の環Ｚ3は、Ｃ6-10アリール基、Ｃ3-10シクロアルキル基、５－１０員ヘテロアリール基又は４－１０員ヘテロシクリル基を表し、好ましくはＣ3-10シクロアルキル基、５－１０員ヘテロアリール基や４－１０員ヘテロシクリル基である。
　Ｚ3のＣ6-10アリール基としては、フェニル基やナフチル基が好ましい。
　Ｚ3のＣ3-10シクロアルキル基としては、シクロプロピル基やシクロブチル基が好ましい。
　Ｚ3の５－１０員ヘテロアリール基としては、ピリジル基や１，３，４－チアジアゾリル基が好ましい。
　Ｚ3の４－１０員ヘテロシクリル基としては、オキセタニル基やモルホリニル基が好ましい。
　式（ＩＩＩ）のｎは、０、１又は２を表し、好ましくは０や１である。
　式（ＩＩＩ）のＲ5は、複数ある場合はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、スルファニル基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、カルボキシ基、ホルミル基、アジド基、ヒドラジニル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、ヒドロキシハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、（Ｃ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基、（ハロＣ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルチオ基、モノＣ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、モノ（ハロＣ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ2-7アルカノイル基、ハロＣ2-7アルカノイル基、ヒドロキシＣ2-7アルカノイル基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、モノＣ1-6アルキルカルバモイル基、ジＣ1-6アルキルカルバモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基、ハロＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基、モノＣ1-6アルキルスルファモイル基、ジＣ1-6アルキルスルファモイル基、モノＣ2-7アルカノイルアミノ基、（Ｃ2-7アルカノイル）Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ2-7アルカノイルアミノ基、モノＣ1-6アルキルスルホニルアミノ基、モノＣ2-7アルコキシカルボニルアミノ基、オキソ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、環状エーテル基、環状アミノ基又はハロ環状アミノ基を表し、好ましくはハロゲン原子やＣ1-6アルキル基である。
　Ｒ5のハロゲン原子としては、フッ素原子や塩素原子が好ましい。
　Ｒ5のＣ1-6アルキル基としては、メチル基やエチル基が好ましい。
　Ｒ5のＣ2-6アルケニル基としては、ビニル基やアリル基が好ましい。
　Ｒ5のハロＣ1-6アルキル基としては、ジフルオロメチル基やトリフルオロメチル基が好ましい。
　Ｒ5のヒドロキシＣ1-6アルキル基としては、ヒドロキシメチル基や２－ヒドロキシプロパン－２－イル基が好ましい。
　Ｒ5のヒドロキシハロＣ1-6アルキル基としては、２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル基や２－ヒドロキシ－１，１－ジフルオロエチル基が好ましい。
　Ｒ5のＣ1-6アルコキシ基としては、メトキシ基やエトキシ基が好ましい。
　Ｒ5のハロＣ1-6アルコキシ基としては、ジフルオロメトキシ基やトリフルオロメトキシ基が好ましい。
　Ｒ5のヒドロキシＣ1-6アルコキシ基としては、２－ヒドロキシエトキシ基や２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ基が好ましい。
　Ｒ5の（Ｃ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基としては、メトキシメチル基やエトキシメチル基が好ましい。
　Ｒ5の（ハロＣ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基としては、ジフルオロメトキシメチル基やトリフルオロメトキシメチル基が好ましい。
　Ｒ5のＣ1-6アルキルチオ基としては、メチルチオ基やエチルチオ基が好ましい。
　Ｒ5のモノＣ1-6アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基やエチルアミノ基が好ましい。
　Ｒ5のジＣ1-6アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基やジエチルアミノ基が好ましい。
　Ｒ5のモノ（ハロＣ1-6アルキル）アミノ基としては、２，２－ジフルオロエチルアミノ基や２，２，２－トリフルオロエチルアミノ基が好ましい。
　Ｒ5のＣ2-7アルカノイル基としては、アセチル基やプロパノイル基が好ましい。
　Ｒ5のハロＣ2-7アルカノイル基としては、３，３，３－トリフルオロプロパノイル基が好ましい。
　Ｒ5のヒドロキシＣ2-7アルカノイル基としては、２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル基が好ましい。
　Ｒ5のＣ2-7アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基やエトキシカルボニル基が好ましい。
　Ｒ5のモノＣ1-6アルキルカルバモイル基としては、メチルカルバモイル基やエチルカルバモイル基が好ましい。
　Ｒ5のジＣ1-6アルキルカルバモイル基としては、ジメチルカルバモイル基やジエチルカルバモイル基が好ましい。
　Ｒ5のＣ1-6アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基やエチルスルホニル基が好ましい。
　Ｒ5のＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基としては、メチルスルホニルオキシ基やエチルスルホニルオキシ基が好ましい。
　Ｒ5のハロＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基としては、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基や２，２，２－トリフルオロエチルスルホニルオキシ基が好ましい。
　Ｒ5のモノＣ1-6アルキルスルファモイル基としては、メチルスルファモイル基やエチルスルファモイル基が好ましい。
　Ｒ5のジＣ1-6アルキルスルファモイル基としては、ジメチルスルファモイル基やジエチルスルファモイル基が好ましい。
　Ｒ5のモノＣ2-7アルカノイルアミノ基としては、アセチルアミノ基やプロパノイルアミノ基が好ましい。
　Ｒ5の（Ｃ2-7アルカノイル）Ｃ1-6アルキルアミノ基としては、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ基やＮ－メチル－Ｎ－プロパノイルアミノ基が好ましい。
　Ｒ5のジＣ2-7アルカノイルアミノ基としては、ジアセチルアミノ基やジプロパノイルアミノ基が好ましい。
　Ｒ5のモノＣ1-6アルキルスルホニルアミノ基としては、メチルスルホニルアミノ基やエチルスルホニルアミノ基が好ましい。
　Ｒ5のモノＣ2-7アルコキシカルボニルアミノ基としては、メトキシカルボニルアミノ基やｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ基が好ましい。
　Ｒ5のＣ3-6シクロアルキル基としては、シクロプロピル基やシクロブチル基が好ましい。
　Ｒ5の環状エーテル基としては、オキセタニル基やオキソラニル基が好ましい。
　Ｒ5の環状アミノ基としては、アゼチジン－１－イル基やピロリジン－１－イル基が好ましい。
　Ｒ5のハロ環状アミノ基としては、３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル基や３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル基が好ましい。
　本発明化合物の具体例としては実施例に記載されたものが挙げられるが、なかでも、以下の化合物（１）～（49）が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類によっては、エナンチオマーやジアステレオマーといった立体異性体が存在し得る。特に明記しない限り、式（Ｉ）の化合物には、当該立体異性体が全て包含される。また、式（Ｉ）の化合物には、当該立体異性体の混合物（ラセミ体を含む）も包含される。
　式（Ｉ）の化合物は、互変異性体として存在してもよい。本明細書にて一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が本発明に包含される。
　式（Ｉ）の化合物には、当該分子内の１又は２以上の原子が同位体で置換されたアイソトポログが包含される。本明細書において、同位体とは、原子番号が同一で、質量数が異なる原子を意味する。従って、本明細書における「同位体で置換」とは、原子番号が同一であるが、天然に通常存在するものとは異なる質量数を有する原子への置換を意味する。
　例えば、式（Ｉ）の化合物を構成する水素原子は、2Ｈ（Ｄ）又は3Ｈ（Ｔ）で置換されていてもよく、同様に、式（Ｉ）を構成する炭素原子は、11Ｃ、13Ｃ又は14Ｃで置換されていてもよい。2Ｈ（Ｄ）などの安定同位体で置換されたアイソトポログは、代謝安定性がより高くなることに起因する治療的利点が得られる場合があり有用である。一方、3Ｈ（Ｔ）や14Ｃなどの放射性同位体で置換されたアイソトポログは、薬物及び／又は基質の組織分布研究において有用である。
　なお、前記アイソトポログは、対応する同位体を含む適切な試薬を用いて、本明細書に開示されている方法又はそれに類似した方法により調製することができる。
　式（Ｉ）の化合物の「薬学的に許容される塩」は、医薬として許容できる限り特に制限されない。例えば、式（Ｉ）の化合物がカルボキシ基、ヒドロキシ基又は酸性のヘテロアリール基（テトラゾリル基等）を有する場合の当該カルボキシ基、ヒドロキシ基若しくは酸性ヘテロアリール基における塩基付加塩や、式（Ｉ）の化合物がアミノ基又は塩基性のヘテロアリール基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性ヘテロアリール基における酸付加塩等が挙げられる。
　塩基付加塩としては、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩）；アンモニウム塩や；有機アミン塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩）等が挙げられる。
　酸付加塩としては、無機酸塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩）；有機酸塩（例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等）や；スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩）等が挙げられる。
　「薬学的に許容される塩」は、有機合成分野で用いられている方法に従い製造できる。例えば、式（Ｉ）の化合物の遊離型の溶液をアルカリ溶液又は酸性溶液で中和滴定することで製造できる。
　「薬学的に許容される塩」には、水又はエタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
　次に、本発明化合物の製造法について説明する。なお、以下の製造法は一例であり、本発明化合物の製造法がこれらに限定されるものではない。
　本発明化合物は、後述の製造法Ａ又は製造法Ｂによって製造することができる。
　当該製造法の各工程間には、必要に応じて、置換基導入や官能基変換の工程、及び／又は保護・脱保護の工程を挿入してもよい。
　置換基導入や官能基変換の方法としては、例えば文献記載の方法［コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、第２版、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ（１９９９年）参照］等を用いることができる。
　保護・脱保護の方法としては、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．（１９９９年）参照］等を用いることができる。
　また、当該製造法の各工程で用いられる化合物は、反応に支障をきたさない範囲で塩や溶媒和物を形成していてもよい。
　単離・精製に関しては、常法（抽出、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等）に従って実施すればよい。
製造法Ａ：式（Ｉ）の化合物の製造法（その１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
（式中、
　－Ｘ＝、＝Ｙ－、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＺは、前記と同義であり、
　ＬＧは、ハロゲン原子やトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、
　Ｍは、ジヒドロキシボリル基（ボロノ基）や４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル基等のホウ素含有官能基を表し、
　Ｒaは、Ｃ1-6アルキル基を表す。）
工程１
　式（Ａ－１）の化合物と、式（Ａ－２）の化合物とを、金属触媒及び塩基の存在下でカップリング反応させることにより、式（Ａ－３）の化合物を得る。
　式（Ａ－１）の化合物及び式（Ａ－２）の化合物は、市販品を用いても、公知の方法等により合成したものを用いてもよい。
　金属触媒の例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体、［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］クロロ［３－フェニルアリル］パラジウム（ＩＩ）や［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）－４，５－ジヒドロイミダゾール－２－イリデン］クロロ［３－フェニルアリル］パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
　工程１では、必要に応じてホスフィン配位子を用いてもよい。ホスフィン配位子の例としては、トリフェニルホスフィン、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン、トリ（２－フリル）ホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、（４－ジメチルアミノフェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（Ａｍｐｈｏｓ）、２－［ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィノ］－１，１’－ビフェニル（ＪｏｈｎＰｈｏｓ）、２－［ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィノ］－２’－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ－１，１’－ビフェニル（ｔＢｕＤａｖｅＰｈｏｓ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－１，１’－ビフェニル（ＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ），２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ－１，１’－ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）や４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等が挙げられる。
　塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミン等が挙げられる。
　反応溶媒は、反応に支障がないものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、トルエン、メタノール、エタノール、アセトニトリルや水等が挙げられる。
　上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で組み合わせた混合溶媒として用いてもよい。
　混合溶媒の例としては、メタノールと水の組み合わせ、エタノールと水の組み合わせ、トルエンと水の組み合わせや、１，４－ジオキサンと水の組み合わせ等が挙げられる。
　式（Ａ－２）の化合物の使用量は、式（Ａ－１）の化合物１モルに対して、通常１乃至３モル、好ましくは１乃至２モルである。
　金属触媒の使用量は、式（Ａ－１）の化合物１モルに対して、通常０．０１乃至０．５モル、好ましくは０．０３乃至０．２モルである。
　塩基の使用量は、式（Ａ－１）の化合物１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至６モルである。
　反応温度は、通常２０℃乃至１６０℃であり、好ましくは２０℃乃至１２０℃である。必要に応じて、マイクロ波照射下で実施することもできる。
　反応時間は、通常１０分間乃至４８時間であり、好ましくは３０分間乃至１２時間である。
工程２
　式（Ａ－３）の化合物を、塩基の存在下で加水分解することにより、式（Ａ－４）の化合物を得る。
　塩基の例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等が挙げられる。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンや水等が挙げられる。
　上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で組み合わせた混合溶媒として用いてもよい。
　混合溶媒の例としては、メタノールと水の組み合わせ、エタノールと水の組み合わせや、テトラヒドロフランと水の組み合わせ等が挙げられる。
　塩基の使用量は、式（Ａ－３）の化合物１モルに対して、通常１モル乃至大過剰である。
　反応温度は、通常０℃乃至１６０℃であり、好ましくは０℃乃至１３０℃である。
　反応時間は、通常１０分間乃至４８時間であり、好ましくは１０分間乃至５時間である。
工程３
　式（Ａ－４）の化合物と、式（Ａ－５）の化合物とを、縮合反応させることにより、式（I）の化合物を得る。
　式（Ａ－５）の化合物は、市販品を用いても、公知の方法等により合成したものを用いてもよい。
　工程３では、必要に応じて縮合剤を用いてもよい。縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）やＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。
　工程３では、必要に応じて塩基を用いてもよい。塩基の例としては、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等が挙げられる。
　反応溶媒は、反応に支障がないものであれば特に限定されないが、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、メタノール、エタノールや水等が挙げられる。
　式（Ａ－５）の化合物の使用量は、式（Ａ－４）の化合物１モルに対して、通常１乃至５モル、好ましくは１乃至２モルである。
　縮合剤の使用量は、式（Ａ－４）の化合物１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モルである。
　塩基の使用量は、式（Ａ－４）の化合物１モルに対して、通常１乃至２０モル、好ましくは１乃至１０モルである。
　反応温度は、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは０℃乃至６０℃である。
　反応時間は、通常１０分間乃至４８時間であり、好ましくは１０分間乃至３０時間である。
製造法Ｂ：式（Ｉ）の化合物の製造法（その２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
（式中、－Ｘ＝、＝Ｙ－、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ＬＧ及びＭは、前記と同義である。）
工程１
　式（Ｂ－１）の化合物と、式（Ｂ－２）の化合物とを、縮合反応させることにより、式（Ｂ－３）の化合物を得る。
　式（Ｂ－１）の化合物及び式（Ｂ－２）の化合物は、市販品を用いても、公知の方法等により合成したものを用いてもよい。
　工程１では、必要に応じて縮合剤を用いてもよい。縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）やＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。
　工程１では、必要に応じて塩基を用いてもよい。塩基の例としては、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等が挙げられる。
　反応溶媒は、反応に支障がないものであれば特に限定されないが、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、メタノール、エタノールや水等が挙げられる。
　式（Ｂ－２）の化合物の使用量は、式（Ｂ－１）の化合物１モルに対して、通常１乃至５モル、好ましくは１乃至２モルである。
　縮合剤の使用量は、式（Ｂ－１）の化合物１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モルである。
　塩基の使用量は、式（Ｂ－１）の化合物１モルに対して、通常１乃至２０モル、好ましくは１乃至１０モルである。
　反応温度は、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは０℃乃至６０℃である。
　反応時間は、通常１０分間乃至４８時間であり、好ましくは１０分間乃至３０時間である。
工程２
　式（Ｂ－３）の化合物と、式（Ｂ－４）の化合物とを、金属触媒及び塩基の存在下でカップリング反応させることにより、式（I）の化合物を得る。
　式（Ｂ－４）の化合物は、市販品を用いても、公知の方法等により合成したものを用いてもよい。
　金属触媒の例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ2（Ａｍｐｈｏｓ）2）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体、［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］クロロ［３－フェニルアリル］パラジウム（ＩＩ）や［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）－４，５－ジヒドロイミダゾール－２－イリデン］クロロ［３－フェニルアリル］パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
　工程２では、必要に応じてホスフィン配位子を用いてもよい。ホスフィン配位子の例としては、トリフェニルホスフィン、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン、トリ（２－フリル）ホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、（４－ジメチルアミノフェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（Ａｍｐｈｏｓ）、２－［ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィノ］－１，１’－ビフェニル（ＪｏｈｎＰｈｏｓ）、２－［ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィノ］－２’－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ－１，１’－ビフェニル（ｔＢｕＤａｖｅＰｈｏｓ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－１，１’－ビフェニル（ＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ），２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ－１，１’－ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）や４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等が挙げられる。
　塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミン等が挙げられる。
　反応溶媒は、反応に支障がないものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、トルエン、メタノール、エタノール、アセトニトリルや水等が挙げられる。
　上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で組み合わせた混合溶媒として用いてもよい。
　混合溶媒の例としては、メタノールと水の組み合わせ、エタノールと水の組み合わせ、トルエンと水の組み合わせや、１，４－ジオキサンと水の組み合わせ等が挙げられる。
式（Ｂ－３）の化合物の使用量は、式（Ｂ－４）の化合物１モルに対して、通常１乃至３モル、好ましくは１乃至２モルである。
　金属触媒の使用量は、式（Ｂ－４）の化合物１モルに対して、通常０．０１乃至０．５モル、好ましくは０．０３乃至０．２モルである。
　塩基の使用量は、式（Ｂ－４）の化合物１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至６モルである。
　反応温度は、通常２０℃乃至１６０℃であり、好ましくは２０℃乃至１２０℃である。必要に応じて、マイクロ波照射下で実施することもできる。
　反応時間は、通常１０分間乃至４８時間であり、好ましくは３０分間乃至１２時間である。
　次に、本発明化合物を含む医薬組成物及びＨ－ＰＧＤＳ阻害剤について説明する。
　「Ｈ－ＰＧＤＳ」とは、造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素（hematopoietic PGD synthase）をいう。
　「Ｈ－ＰＧＤＳを阻害する」とは、Ｈ－ＰＧＤＳのプロスタグランジンＤ合成酵素としての活性を消失又は減弱させること、例えば後述する実施例５０に記載の条件下でＨ－ＰＧＤＳの活性を阻害することをいう。
　「Ｈ－ＰＧＤＳ阻害剤」とは、Ｈ－ＰＧＤＳを阻害するための薬剤をいう。
　「Ｈ－ＰＧＤＳが関与する疾患を治療又は予防するための医薬組成物」とは、Ｈ－ＰＧＤＳを阻害することにより、Ｈ－ＰＧＤＳが関与する疾患を治療又は予防するための医薬組成物をいう。
　「Ｈ－ＰＧＤＳが関与する疾患」の例としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、好酸球性肺炎、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、嚢胞性線維症、光線角化症、慢性蕁麻疹、皮膚炎、筋ジストロフィー、サルコペニア、廃用性筋委縮、筋損傷、創傷、皮膚筋炎、筋委縮性側索硬化症、脳梗塞、心筋梗塞、虚血性腸疾患、虚血性腎疾患、虚血性胃疾患、虚血性肝臓疾患、糖尿病性虚血肢やバージャー病等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物や阻害剤は製剤として提供できる。
　「製剤」は、薬学的に許容される担体を本発明化合物と共に含んでいてもよい。
　製剤は、医薬分野で一般的に使用されている製剤化技術を用いて製造できる。
　「薬学的に許容される担体」の例としては、溶剤（例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油）、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース）、結合剤（例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ）、湿潤剤（例えば、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、アスコルビン酸、α－トコフェロール）、懸濁化剤（ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、保存剤（例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム）、緩衝剤（例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム）や、溶解補助剤（例えば、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム）等が挙げられる。
　製剤は、用途に応じて種々の剤型で存在できる。製剤は固体でも液体でもよい。また製剤は経口剤でも外用剤でもよい。製剤の例としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、坐剤、軟膏剤、注射剤や、点滴剤等が挙げられる。
　製剤における本発明化合物の含量は用途に応じて適宜選択できるが、例えば経口剤の場合、製剤の総質量に対して０．１～１００質量％、好ましくは５～９８質量％の本発明化合物を有効成分として配合できる。
　製剤は、本発明化合物以外の薬剤（以下、「併用薬剤」ともいう）を含有していてもよい。併用薬剤は用途に応じて適宜選択できる。
　「併用」とは、複数の有効成分を組合わせて使用することをいう。併用の例としては、配合剤としての使用、キットとしての使用や、各有効成分を同一又は異なる投与経路で別個に投与する態様等が挙げられる。
　以下、本発明について、実施例によってさらに詳しく説明する。なお、これらは一例であり、本発明が以下の実施例に限定されるものではない。
　実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り、市販品を使用した。
　実施例において、室温とは１℃乃至４０℃を意味する。
　シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは、特に記載の無い限り、カラムとしてバイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ　Ｓｉｌｉｃａ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ若しくはＳＮＡＰ　ＫＰ－Ｓｉｌ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、又は富士シリシア化学社製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ（登録商標）Ｑ－ＰＡＣＫ　ＳＩ、Ｑ－ＰＡＣＫ　ＮＨ若しくはＱ－ＰＡＣＫ　ＣＯ2Ｈを用い、移動相として酢酸エチル／ｎ－ヘキサン、メタノール／クロロホルム、又はメタノール／酢酸エチルを用いた。
　逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは、カラムとしてバイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ　Ｃ１８　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅを用い、移動相として０．１％トリフルオロ酢酸水溶液及び０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液を用いた。
　分取薄層クロマトグラフィーでは、ＴＬＣ（シリカゲルプレート）としてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製ＰＬＣ　Ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　６０　Ｆ２５４を用いた。
　1Ｈ－ＮＭＲは、日本電子（ＪＥＯＬ）社製ＥＣＺ４００Ｓ（４００ＭＨｚ）を用いて測定した。ＮＭＲデータの化学シフトは、用いた重水素化溶媒中の残留プロトンを基準にして百万分率（ｐｐｍ、δ）で表示した。
　マススペクトル（ＭＳ）は、特に記載の無い限り、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）社製ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱＤを使用し、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）で測定した。ＥＳＩで測定したマススペクトル（ＥＳＩ－ＭＳ）データは、実測値を記載した。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークが観測される。
　マイクロ波反応は、バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）を用いて行った。
　略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル　ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ＣＤＣｌ3：重水素化クロロホルム
ＣＤ3ＯＤ：重水素化メタノール
ＣＯＭＵ：（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート
ＤＭＳＯ－ｄ6：重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＰｄＣｌ2（Ａｍｐｈｏｓ）2：ビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
実施例１
Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－４－（７－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［１］（以下、化合物［１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
（１）４－（７－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）安息香酸エチル［１－１］（以下、化合物［１－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
　４－クロロ－７－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（２１０ｍｇ）のエタノール（１．３ｍＬ）／水（１．３ｍＬ）溶液に、４－（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（３１８ｍｇ）、炭酸カリウム（２２７ｍｇ）及び［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）－４，５－ジヒドロイミダゾール－２－イリデン］クロロ［３－フェニルアリル］パラジウム（ＩＩ）（３３．０ｍｇ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（３１３ｍｇ）を黄色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．４７（ｂｒ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２０－８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０８－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８６（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：２８１．３［Ｍ＋Ｈ］+
（２）４－（７－メチル－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）安息香酸エチル［１－２］（以下、化合物［１－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
　化合物［１－１］（２０９ｍｇ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（３６ｍｇ）及び２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１４４μＬ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２２５ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４１１．４［Ｍ＋Ｈ］+
（３）４－（７－メチル－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）安息香酸［１－３］（以下、化合物［１－３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
　化合物［１－２］（２２５ｍｇ）のメタノール（１．４ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ）を室温で加え、６８℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、２Ｍ塩酸（１．４ｍＬ）を加え、生じた固体を濾取し、減圧下で乾燥することにより表題化合物（１９４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３８３．４［Ｍ＋Ｈ］+
（４）Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－４－（７－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［１］の合成
　化合物［１－３］（３１ｍｇ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４μＬ）及びＣＯＭＵ（３９ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－オール塩酸塩（１８ｍｇ）を室温で加え、室温で４０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１．４ｍＬ）を室温で加え、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１１．７３（ｂｒ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８９－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，６Ｈ），１．６３－１．５８（ｍ，６Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３７６．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２
Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）－４－（７－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［２］（以下、化合物［２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
　化合物［１－３］（３１ｍｇ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３０μＬ）及びＣＯＭＵ（３９ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物にｔｒａｎｓ－４－アミノ－１－メチルシクロヘキサノール塩酸塩（１３ｍｇ）を室温で加え、室温で４０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（９９０μＬ）を室温で加え、６０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１８ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１１．７６（ｂｒ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．７９（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４３（ｍ，６Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３６４．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３
Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（１－ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル］－４－（７－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［３］（以下、化合物［３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
（１）ｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチル［３－１］（以下、化合物［３－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
　ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩（３８７ｍｇ）のアセトニトリル（６．７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．１１ｇ）及びベンジルブロミド（５９８μＬ）を室温で加え、８０℃で９時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（３４４ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３６－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．６２（ｍ，７Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．３０（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３３８．６［Ｍ＋Ｈ］+
（２）１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル］シクロプロパン－１－オール［３－２］（以下、化合物［３－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
　アルゴン雰囲気下、化合物［３－１］（２３８ｍｇ）のＴＨＦ（２３．５ｍＬ）溶液に、チタンテトライソプロポキシド（６２０μＬ）を室温で加えた。この反応混合物に、１ＭエチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（４．２３ｍＬ）を５分間かけて滴下した後、室温で２１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１８６ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３８－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，１Ｈ），１．４２－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．６８－０．６６（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．３９（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３３６．１［Ｍ＋Ｈ］+
（３）１－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）シクロプロパン－１－オール［３－３］（以下、化合物［３－３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
　化合物［３－２］（１８５ｍｇ）のエタノール（６．９ｍＬ）溶液に、２０％水酸化パラジウム－活性炭素（３７．０ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより表題化合物（８１．８ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．６７－２．５９（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．８７（ｍ，１Ｈ），０．７２－０．６９（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．４３（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：１５６．３［Ｍ＋Ｈ］+
（４）Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（１－ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル］－４－（７－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［３］の合成
　化合物［１－３］（３２ｍｇ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３０μＬ）及びＣＯＭＵ（３９ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に化合物［３－３］（１３ｍｇ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（９６０μＬ）を室温で加え、６０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１８ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９３（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８８（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．０５－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ），０．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３９０．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４
Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）シクロヘキシル］－４－（７－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［４］（以下、化合物［４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
（１）４－（７－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）安息香酸［４－１］（以下、化合物［４－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
　化合物［１－１］（６５０ｍｇ）のメタノール（５．８ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．８ｍＬ）を室温で加え、６８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、２Ｍ塩酸（５．８ｍＬ）を加え、生じた固体を濾取し、減圧下で乾燥することにより表題化合物（４９６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２５３．３［Ｍ＋Ｈ］+
（２）ｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール［４－２］（以下、化合物［４－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
　ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキサン－１－オール（３．００ｇ）のエタノール（５０．０ｍＬ）溶液に、ベンジルブロミド（６．８０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム（８．７５ｇ）を室温で加え、８０℃で４５分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２．００ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３７－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），３．５７－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．１４（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：２９６．３［Ｍ＋Ｈ］+
（３）２－｛［ｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ－ブチル［４－３］（以下、化合物［４－３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
　化合物［４－２］（２．０ｇ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（３２０ｍｇ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｍＬ）を室温で加え、５５℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（７００ｍｇ）を黄色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３６－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２１－７．１８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．４３（ｍ，１３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：４１０．４［Ｍ＋Ｈ］+
（４）１－｛［ｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル］オキシ｝－２－メチルプロパン－２－オール［４－４］（以下、化合物［４－４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
　化合物［４－３］（７００ｍｇ）のＴＨＦ（３．４０ｍＬ）溶液に、３Ｍメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（１．７０ｍＬ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２８５ｍｇ）を黄色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３７－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２２－７．１９（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，８Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３６８．４［Ｍ＋Ｈ］+
（５）１－［（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）オキシ］－２－メチルプロパン－２－オール［４－５］（以下、化合物［４－５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
　化合物［４－４］（２８５ｍｇ）のエタノール（１．５０ｍＬ）溶液に、２０％水酸化パラジウム－活性炭素（２１．０ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物（１４０ｍｇ）を黒色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．２７－３．２１（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．０８（ｍ，１０Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：１８８．３［Ｍ＋Ｈ］+
（６）Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）シクロヘキシル］－４－（７－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［４］の合成
　化合物［４－１］（４９ｍｇ）のＤＭＦ（１．７ｍＬ）溶液に、ＣＯＭＵ（８０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１７３μＬ）及び化合物［４－５］（３５ｍｇ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。更に、反応混合物に化合物［４－５］（１５ｍｇ）を室温で加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１２ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１１．７３（ｂｒ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６－７．５４（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．７８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１７（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０３－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：４２２．６［Ｍ＋Ｈ］+
実施例５
３－フルオロ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［５］（以下、化合物［５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
（１）３－フルオロ－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）安息香酸メチル［５－１］（以下、化合物［５－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
　４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１５３ｍｇ）のメタノール（６．６ｍＬ）／水（３．３ｍＬ）溶液に、２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（２１８ｍｇ）、炭酸カリウム（１５２ｍｇ）及び［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）－４，５－ジヒドロイミダゾール－２－イリデン］クロロ［３－フェニルアリル］パラジウム（ＩＩ）（３２．５ｍｇ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１１３ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．６０（ｂｒ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．５９（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：２７１．３［Ｍ＋Ｈ］+
（２）３－フルオロ－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）安息香酸［５－２］（以下、化合物［５－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
　化合物［５－１］（１１３ｍｇ）のメタノール（４．２ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．１ｍＬ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、２Ｍ塩酸を加えた。生じた固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧乾燥することにより表題化合物（６８．５ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：８．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．８６（ｍ，５Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：２５７．２［Ｍ＋Ｈ］+
（３）３－フルオロ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［５］の合成
　化合物［５－２］（１２ｍｇ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２μＬ）及びＣＯＭＵ（２２ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物にｔｒａｎｓ－４－アミノ－１－メチルシクロヘキサノール塩酸塩（１０ｍｇ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（３．３ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．２５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８－６．４６（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．９２（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３６８．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例６
３－フルオロ－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［６］（以下、化合物［６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
　化合物［５－２］（４４ｍｇ）のＤＭＦ（０．９ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（７０μＬ）及びＣＯＭＵ（８１ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－オール塩酸塩（４０ｍｇ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（５．３ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．４５（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１７（ｍ，６Ｈ），１．８１－１．７７（ｍ，６Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３８０．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例７
Ｎ－（４－シアノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３－フルオロ－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［７］（以下、化合物［７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
　化合物［５－２］（１５ｍｇ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０μＬ）及びＣＯＭＵ（２５ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボニトリル塩酸塩（１１ｍｇ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（６．２ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４９－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．４４（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０９（ｍ，１２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３８９．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例８
４－［３－フルオロ－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド［８］（以下、化合物［８］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
　化合物［７］（５．２ｍｇ）のｔｅｒｔ－ブタノール（０．３ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８ｍｇ）を室温で加え、８０℃で４７時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２．６ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．２５－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４９－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６－６．４５（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．１０（ｍ，６Ｈ），１．９４－１．９１（ｍ，６Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：４０７．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例９
３－フルオロ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）シクロヘキシル］－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［９］（以下、化合物［９］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
　化合物［５－２］（４５ｍｇ）のＤＭＦ（１．８ｍＬ）溶液に、ＣＯＭＵ（７５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３０μＬ）及び化合物［４－５］（３３ｍｇ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１１ｍｇ）を黄色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１１．６８（ｂｒ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，２Ｈ），８．３９－８．３８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．０３－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：４２６．５［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１０
３－フルオロ－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］へプタン－１－イル）－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［１０］（以下、化合物［１０］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
　化合物［５－２］（３０ｍｇ）のＤＭＦ（１．１ｍＬ）溶液に、ＣＯＭＵ（５０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（４８μＬ）及び４－アミノビシクロ［２．２．１］へプタン－１－オール塩酸塩（２５ｍｇ）を室温で加え、室温で２１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１９ｍｇ）を黄色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．２６－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５０－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，６Ｈ），１．８８－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６９（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３６６．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１１
３－フルオロ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（１－ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル］－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［１１］（以下、化合物［１１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
　化合物［５－２］（５３ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３６μＬ）及びＣＯＭＵ（９０ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に化合物［３－３］（３３ｍｇ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（５．８ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１１．６９（ｂｒ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５１－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９－６．３８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．３０（ｍ，４Ｈ），０．９２－０．８６（ｍ，１Ｈ），０．４９－０．４７（ｍ，２Ｈ），０．３６－０．３４（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３９４．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１２
３－フルオロ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［１２］（以下、化合物［１２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
　化合物［５－２］（３０ｍｇ）のＤＭＦ（１．１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０μＬ）及びＣＯＭＵ（５０ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物にｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキサノール（１８ｍｇ）を室温で加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１１ｍｇ）を橙色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．２６－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．４３（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．４８（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．００（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．３５（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３５４．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１３
４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］ベンズアミド［１３］（以下、化合物［１３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
（１）Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド［１３－１］（以下、化合物［１３－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
　４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸（７４４ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５６１μＬ）及びＣＯＭＵ（１．４１ｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に２－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）プロパン－２－オール（６１３ｍｇ）を室温で加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（９７７ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８４（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．１１（ｍ，２３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３８８．５［Ｍ＋Ｈ］+
（２）４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］ベンズアミド［１３］の合成
　４－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（２２ｍｇ）の１，４－ジオキサン（０．９０ｍＬ）／水（０．１０ｍＬ）溶液に、化合物［１３－１］（５０ｍｇ）、炭酸セシウム（９８ｍｇ）及びＰｄＣｌ2（Ａｍｐｈｏｓ）2（７．１ｍｇ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２３ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．３５（ｂｒ，１Ｈ），８．２９－８．２７（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．０４（ｍ，９Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３９６．５［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１４
４－（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］ベンズアミド［１４］（以下、化合物［１４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
　４－ブロモ－７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（２３ｍｇ）の１，４－ジオキサン（０．９０ｍＬ）／水（０．１０ｍＬ）溶液に、化合物［１３－１］（５０ｍｇ）、炭酸セシウム（９８ｍｇ）及びＰｄＣｌ2（Ａｍｐｈｏｓ）2（７．１ｍｇ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で４５分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２９ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．２３（ｂｒ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．０４（ｍ，９Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：４１２．５［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１５
４－（７－シアノ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］ベンズアミド［１５］（以下、化合物［１５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
　化合物［１４］（１８ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２．２ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（２２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４ｍｇ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２５ｍｇ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１４ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．０４（ｍ，９Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：４０３．５［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１６
４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）ベンズアミド［１６］（以下、化合物［１６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
（１）Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド［１６－１］（以下、化合物［１６－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
　４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸（２４８ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３７４μＬ）及びＣＯＭＵ（４７１ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－オール塩酸塩（１７８ｍｇ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にＤＩＰＥＡ（３７４μＬ）を室温で追加し、更に室温で４０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（８７ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｂｒ，１Ｈ），２．１８－２．１４（ｍ，６Ｈ），１．８３－１．７９（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３７２．５［Ｍ＋Ｈ］+
（２）４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）ベンズアミド［１６］の合成
　４－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１１ｍｇ）の１，４－ジオキサン（０．９０ｍＬ）／水（０．１０ｍＬ）溶液に、化合物［１６－１］（２４ｍｇ）、炭酸セシウム（９８ｍｇ）及びＰｄＣｌ2（Ａｍｐｈｏｓ）2（７．１ｍｇ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２．７ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．３５（ｂｒ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），２．０７－２．０３（ｍ，６Ｈ），１．６４－１．６０（ｍ，６Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３８０．５［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１７
４－（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）ベンズアミド［１７］（以下、化合物［１７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
　４－ブロモ－７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１２ｍｇ）の１，４－ジオキサン（０．９０ｍＬ）／水（０．１０ｍＬ）溶液に、化合物［１６－１］（２４ｍｇ）、炭酸セシウム（９８ｍｇ）及びＰｄＣｌ2（Ａｍｐｈｏｓ）2（７．１ｍｇ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（７．０ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．２４（ｂｒ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），２．０７－２．０３（ｍ，６Ｈ），１．６４－１．６０（ｍ，６Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３９６．５［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１８
４－［７－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］ベンズアミド［１８］（以下、化合物［１８］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
（１）４－ブロモ－７－クロロ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン［１８－１］（以下、化合物［１８－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
　４－ブロモ－７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１１６ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、４－メトキシベンジルクロリド（８１．７μＬ）及び炭酸セシウム（３２６ｍｇ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に４－メトキシベンジルクロリド（２０．４μＬ）を室温で追加し、更に室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１７７ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３５１．３［Ｍ＋Ｈ］+
（２）４－［７－クロロ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］安息香酸エチル［１８－２］（以下、化合物［１８－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
　化合物［１８－１］（１７３ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（４．９ｍＬ）溶液に、４－（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１２４ｍｇ）、フッ化セシウム（１５０ｍｇ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（４０．３ｍｇ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物に４－（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１９．１ｍｇ）、フッ化セシウム（２２．５ｍｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（４０．３ｍｇ）及び１，２－ジメトキシエタン（４．９ｍＬ）を室温で追加し、更に１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１２６ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４２１．４［Ｍ＋Ｈ］+
（３）４－［１－（４－メトキシベンジル）－７－ビニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］安息香酸エチル［１８－３］（以下、化合物［１８－３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051
　化合物［１８－２］（９５．６ｍｇ）の１－プロパノール（４．５ｍＬ）溶液に、カリウムビニルトリフルオロボラート（１２２ｍｇ）、ＰｄＣｌ2（Ａｍｐｈｏｓ）2（３２．２ｍｇ）及びトリエチルアミン（１２７μＬ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、１１０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（５４．９ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４１３．５［Ｍ＋Ｈ］+
（４）４－［７－ホルミル－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］安息香酸エチル［１８－４］（以下、化合物［１８－４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
　化合物［１８－３］（５４．９ｍｇ）のアセトン（５．３ｍＬ）／水（１．３ｍＬ）溶液に、２％四酸化オスミウム水溶液（１．０２ｍＬ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（２８５ｍｇ）を室温で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（３２．９ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４１５．５［Ｍ＋Ｈ］+
（５）４－［７－（ジフルオロメチル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］安息香酸エチル［１８－５］（以下、化合物［１８－５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
　化合物［１８－４］（３１．６ｍｇ）のジクロロメタン（１．９ｍＬ）溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（５０μＬ）を室温で加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１００μＬ）を室温で追加し、更に室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（３０．９ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４３７．５［Ｍ＋Ｈ］+
（６）４－［７－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］安息香酸エチル［１８－６］（以下、化合物［１８－６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
　化合物［１８－５］（２８．２ｍｇ）のアセトニトリル（２．５６ｍＬ）／水（０．６４ｍＬ）溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１７７ｍｇ）を室温で加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１５．８ｍｇ）を淡桃色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３１７．４［Ｍ＋Ｈ］+
（７）４－［７－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］安息香酸［１８－７］（以下、化合物［１８－７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000055
　化合物［１８－６］（１５．２ｍｇ）のメタノール（２．４ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、２Ｍ塩酸を加えた。生じた固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧乾燥することにより表題化合物（１１．２ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２８９．４［Ｍ＋Ｈ］+
（８）４－［７－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］ベンズアミド［１８］の合成
　化合物［１８－７］（５．８ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．８μＬ）、ＣＯＭＵ（１７ｍｇ）及び２－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）プロパン－２－オール（７．９ｍｇ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（６．８ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．０６（ｂｒ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．０４（ｍ，９Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：４２８．５［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１９
４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］へプタン－１－イル）ベンズアミド［１９］（以下、化合物［１９］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
（１）４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）安息香酸エチル［１９－１］（以下、化合物［１９－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000057
　４－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（２０５ｍｇ）のエタノール（６．４ｍＬ）／水（３．２ｍＬ）溶液に、４－（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（２０４ｍｇ）、炭酸カリウム（１７１ｍｇ）及び［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）－４，５－ジヒドロイミダゾール－２－イリデン］クロロ［３－フェニルアリル］パラジウム（ＩＩ）（３１．２ｍｇ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。更に、反応混合物に４－（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（２００ｍｇ）、炭酸カリウム（３４２ｍｇ）及び［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）－４，５－ジヒドロイミダゾール－２－イリデン］クロロ［３－フェニルアリル］パラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ）を８０℃で加え、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２４０ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．４０（ｂｒ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．０８（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．９０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：２８５．３［Ｍ＋Ｈ］+
（２）４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）安息香酸［１９－２］（以下、化合物［１９－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000058
　化合物［１９－１］（２４０ｍｇ）のエタノール（２．１ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．１ｍＬ）を室温で加え、７０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、２Ｍ塩酸（２．１ｍＬ）を加えた。生じた固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧乾燥することにより表題化合物（２１０ｍｇ）を黄色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：７．９１－７．８６（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４－６．５２（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：２５７．３［Ｍ＋Ｈ］+
（３）４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］へプタン－１－イル）ベンズアミド［１９］の合成
　化合物［１９－２］（３０ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＣＯＭＵ（５５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（５１μＬ）及び４－アミノビシクロ［２．２．１］へプタン－１－オール塩酸塩（２７ｍｇ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（３．７ｍｇ）を黄色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．９２（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．８２（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，６Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．７０（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３６６．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２０
４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド［２０］（以下、化合物［２０］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000059
　化合物［１９－２］（３０ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０μＬ）及びＣＯＭＵ（５０ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物にｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキサノール（１８ｍｇ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（８．２ｍｇ）を黄色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．３８（ｂｒ，１Ｈ），８．２７－８．２６（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６６－７．６５（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３５４．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２１
４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ベンズアミド［２１］（以下、化合物［２１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000060
　化合物［１９－２］（３０ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０μＬ）及びＣＯＭＵ（５０ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物にｔｒａｎｓ－４－アミノ－１－メチルシクロヘキサノール塩酸塩（２０ｍｇ）を室温で加え、室温で２１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１４ｍｇ）を黄色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．３８（ｂｒ，１Ｈ），８．２６－８．２３（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３６８．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２２
４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）シクロヘキシル］ベンズアミド［２２］（以下、化合物［２２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
　化合物［１９－２］（２１ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＣＯＭＵ（３５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１８μＬ）及び化合物［４－５］（２０ｍｇ）を室温で加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（５．６ｍｇ）を黄色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．３７（ｂｒ，１Ｈ），８．３０－８．２７（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９８－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１７（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：４２６．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２３
４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド［２３］（以下、化合物［２３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
　化合物［１９－２］（３０ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４８μＬ）及びＣＯＭＵ（５０ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物にｃｉｓ－４－アミノシクロヘキサノール塩酸塩（２３ｍｇ）を室温で加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１２ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．３５（ｂｒ，１Ｈ），８．３０－８．２７（ｍ，２Ｈ），８．００－７．９９（ｍ，４Ｈ），７．６６－７．６５（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．７８（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．４７（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３５４．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２４
４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（テトラヒドロピラン－４－イル）ベンズアミド［２４］（以下、化合物［２４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063
　化合物［１９－２］（３０ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２μＬ）及びＣＯＭＵ（５０ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物にオキサン－４－アミン（１６μＬ）を室温で加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１３ｍｇ）を黄色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．３７（ｂｒ，１Ｈ），８．４１－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．９５（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８７（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５２（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３４０．３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２５
Ｎ－（１，１－ジオキソテトラヒドロチオピラン－４－イル）－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［２５］（以下、化合物［２５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064
　化合物［１９－２］（２０ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５μＬ）及びＣＯＭＵ（３３ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に１，１－ジオキソチアン－４－アミン（１５ｍｇ）を室温で加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（７．６ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．４１（ｂｒ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０５－７．９９（ｍ，４Ｈ），７．６８－７．６７（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０９（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２６
Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－シアノシクロヘキシル）－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［２６］（以下、化合物［２６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000065
　化合物［１９－２］（３０ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４４μＬ）及びＣＯＭＵ（５０ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物にｔｒａｎｓ－４－シアノシクロヘキシルアミン塩酸塩（２１ｍｇ）を室温で加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１４．６ｍｇ）を黄色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．３８（ｂｒ，１Ｈ），８．３７－８．２７（ｍ，２Ｈ），８．０３－７．９５（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３１（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３６３．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２７
Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－カルバモイルシクロヘキシル）－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［２７］（以下、化合物［２７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000066
　化合物［２６］（１０ｍｇ）のｔｅｒｔ－ブタノール（０．９ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３７ｍｇ）を室温で加え、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（４．８ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．１４－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．９３（ｍ，４Ｈ），７．５２－７．５１（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３８１．５［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２８
４－（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（テトラヒドロピラン－４－イル）ベンズアミド［２８］（以下、化合物［２８］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000067
（１）４－（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）安息香酸メチル［２８－１］（以下、化合物［２８－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068
　４－ブロモ－７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（２３２ｍｇ）の１，４－ジオキサン（９．０ｍＬ）／水（１．０ｍＬ）溶液に、４－（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１９８ｍｇ）、炭酸セシウム（４２４ｍｇ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（８１．７ｍｇ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２２４ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．２８（ｂｒ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．１０（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：２８７．３［Ｍ＋Ｈ］+
（２）４－（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）安息香酸［２８－２］（以下、化合物［２８－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000069
　化合物［２８－１］（２２３ｍｇ）のメタノール（７．８ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．９ｍＬ）を室温で加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、２Ｍ塩酸を加えた。生じた固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧乾燥することにより表題化合物（２１１ｍｇ）を黄白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：２７３．２［Ｍ＋Ｈ］+
（３）４－（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアミド［２８］の合成
　化合物［２８－２］（２０ｍｇ）のＤＭＦ（３．６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５μＬ）、ＣＯＭＵ（６３ｍｇ）及びオキサン－４－アミン（１９μＬ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２１ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．２５（ｂｒ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３５６．３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２９
４－（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（１，１－ジオキソテトラヒドロチオピラン－４－イル）ベンズアミド［２９］（以下、化合物［２９］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000070
　化合物［２８－２］（２０ｍｇ）のＤＭＦ（３．６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５μＬ）及びＣＯＭＵ（６３ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に１，１－ジオキソチアン－４－アミン（２７ｍｇ）を室温で加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．２７（ｂｒ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：４０４．３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３０
４－（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド［３０］（以下、化合物［３０］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000071
　化合物［２８－２］（２０ｍｇ）のＤＭＦ（３．６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５μＬ）及びＣＯＭＵ（６３ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物にｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキサノール（２１ｍｇ）を室温で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１６ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．２４（ｂｒ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２１（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３７０．３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３１
４－（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｃｉｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ベンズアミド［３１］（以下、化合物［３１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000072
　化合物［２８－２］（２０ｍｇ）のＤＭＦ（３．６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５μＬ）及びＣＯＭＵ（６３ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物にｃｉｓ－４－アミノ－１－メチルシクロヘキサノール（２４ｍｇ）を室温で加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１７ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．２３（ｂｒ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－７．９９（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．７９－３．７０（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３８４．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３２
４－（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）ベンズアミド［３２］（以下、化合物［３２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000073
　化合物［２８－２］（２０ｍｇ）のＤＭＦ（３．６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２５μＬ）及びＣＯＭＵ（６３ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に４－アミノビシクロ［２．２．１］へプタン－１－オール塩酸塩（３０ｍｇ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１５ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．２３（ｂｒ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３８２．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３３
４－（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド［３３］（以下、化合物［３３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
　化合物［２８－２］（２０ｍｇ）のＤＭＦ（３．６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２５μＬ）及びＣＯＭＵ（６３ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物にｃｉｓ－４－アミノシクロヘキサノール塩酸塩（２８ｍｇ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１３ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．２３（ｂｒ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－７．９９（ｍ，４Ｈ），７．６６－７．６５（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３７０．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３４
４－（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ベンズアミド［３４］（以下、化合物［３４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000075
　化合物［２８－２］（２０ｍｇ）のＤＭＦ（３．６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５μＬ）及びＣＯＭＵ（６３ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物にｔｒａｎｓ－４－アミノ－１－メチルシクロヘキサノール塩酸塩（２４ｍｇ）を室温で加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物にＤＩＰＥＡ（１００μＬ）を室温で追加し、更に室温で１５分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１３ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．２４（ｂｒ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４１（ｍ，６Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３８４．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３５
３－フルオロ－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］ベンズアミド［３５］（以下、化合物［３５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000076
（１）３－フルオロ－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）安息香酸メチル［３５－１］（以下、化合物［３５－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077
　４－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（２２７ｍｇ）のメタノール（６．６ｍＬ）／水（３．３ｍＬ）溶液に、２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（２７２ｍｇ）、炭酸カリウム（１９０ｍｇ）及び［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）－４，５－ジヒドロイミダゾール－２－イリデン］クロロ［３－フェニルアリル］パラジウム（ＩＩ）（３４．３ｍｇ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／メタノールに懸濁し、固体を濾取することにより表題化合物（２１６ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．３９（ｂｒ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２－６．４９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：２８９．３［Ｍ＋Ｈ］+
（２）３－フルオロ－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）安息香酸［３５－２］（以下、化合物［３５－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000078
　化合物［３５－１］（２１６ｍｇ）のメタノール（７．５ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．８ｍＬ）を室温で加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、２Ｍ塩酸を加えた。生じた固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧乾燥することにより表題化合物（１９５ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．４７（ｂｒ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｂｒ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：２７５．３［Ｍ＋Ｈ］+
（３）３－フルオロ－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］ベンズアミド［３５］の合成
　化合物［３５－２］（１４ｍｇ）のＤＭＦ（２．６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８μＬ）、ＣＯＭＵ（４４ｍｇ）及び２－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）プロパン－２－オール（２０ｍｇ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（７．６ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．３５（ｂｒ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９－６．４７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．３６－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．０４（ｍ，９Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：４１４．５［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３６
３－フルオロ－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）ベンズアミド［３６］（以下、化合物［３６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000079
　化合物［３５－２］（１４ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６４μＬ）及びＣＯＭＵ（３２ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－オール塩酸塩（１３ｍｇ）を室温で加え、室温で２６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１３ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．３４（ｂｒ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．６７（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７－６．４５（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），２．０６－２．０２（ｍ，６Ｈ），１．６４－１．６０（ｍ，６Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３９８．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３７
３－フルオロ－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ベンズアミド［３７］（以下、化合物［３７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000080
　化合物［３５－２］（１４ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６４μＬ）及びＣＯＭＵ（３２ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物にｔｒａｎｓ－４－アミノ－１－メチルシクロヘキサノール塩酸塩（９．７ｍｇ）を室温で加え、室温で２６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１３ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．３４（ｂｒ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９－６．４７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３８６．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３８
３－フルオロ－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（テトラヒドロピラン－４－イル）ベンズアミド［３８］（以下、化合物［３８］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000081
　化合物［３５－２］（１４ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６４μＬ）及びＣＯＭＵ（３２ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物にオキサン－４－アミン（７．８μＬ）を室温で加え、室温で２３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（４．５ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．３５（ｂｒ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７６－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１－６．４６（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５４（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３５８．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３９
３－フルオロ－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド［３９］（以下、化合物［３９］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000082
　化合物［３５－２］（１４ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６４μＬ）及びＣＯＭＵ（３２ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物にｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキサノール（８．６ｍｇ）を室温で加え、室温で２３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（６．０ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．３７（ｂｒ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９－６．４７（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３３（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２０（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３７２．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４０
３－フルオロ－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｃｉｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ベンズアミド［４０］（以下、化合物［４０］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000083
　化合物［３５－２］（１４ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６４μＬ）及びＣＯＭＵ（３２ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物にｃｉｓ－４－アミノ－１－メチルシクロヘキサノール（９．７ｍｇ）を室温で加え、室温で２５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（６．０ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．３５（ｂｒ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７３－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９－６．４７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．７８－３．６９（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３８６．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４１
３－フルオロ－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）ベンズアミド［４１］（以下、化合物［４１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000084
　化合物［３５－２］（１４ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６４μＬ）及びＣＯＭＵ（３２ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に４－アミノビシクロ［２．２．１］へプタン－１－オール塩酸塩（１２ｍｇ）を室温で加え、室温で２５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（６．５ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．３５（ｂｒ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８－６．４６（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３８４．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４２
３－フルオロ－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド［４２］（以下、化合物［４２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000085
　化合物［３５－２］（１４ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６４μＬ）及びＣＯＭＵ（３２ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物にｃｉｓ－４－アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１１ｍｇ）を室温で加え、室温で２８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（４．５ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：１２．３５（ｂｒ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７４－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０－６．４７（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．４６（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３７２．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４３
Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］－４－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［４３］（以下、化合物［４３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000086
（１）４－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン［４３－１－ａ］（以下、化合物［４３－１－ａ］という）及び４－クロロ－２－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン［４３－１－ｂ］（以下、化合物［４３－１－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000087

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000088
　４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（５０ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（１６ｍｇ）及び２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（６３μＬ）を室温で加え、室温で４５分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物［４３－１－ａ］及び［４３－１－ｂ］を１：１の混合物（５０ｍｇ）として得た。
化合物［４３－１－ａ］
ＥＳＩ－ＭＳ：２８４．３［Ｍ＋Ｈ］+
化合物［４３－１－ｂ］
ＥＳＩ－ＭＳ：２８４．３［Ｍ＋Ｈ］+
（２）Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］－４－（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［４３－２－ａ］（以下、化合物［４３－２－ａ］という）及びＮ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］－４－（２－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［４３－２－ｂ］（以下、化合物［４３－２－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000089

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000090
　化合物［４３－１－ａ］及び［４３－１－ｂ］の１：１の混合物（５０ｍｇ）のエタノール（０．９ｍＬ）／水（０．９ｍＬ）溶液に、化合物［１３－１］（４６ｍｇ）、炭酸カリウム（３２ｍｇ）及び［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］クロロ［３－フェニルアリル］パラジウム（ＩＩ）（５．７ｍｇ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物［４３－２－ａ］及び［４３－２－ｂ］を１：１の混合物（５１ｍｇ）として得た。
化合物［４３－２－ａ］
ＥＳＩ－ＭＳ：５０９．５［Ｍ＋Ｈ］+
化合物［４３－２－ｂ］
ＥＳＩ－ＭＳ：５０９．５［Ｍ＋Ｈ］+
（３）Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］－４－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［４３］の合成
　化合物［４３－２－ａ］及び［４３－２－ｂ］の１：１の混合物（５１ｍｇ）に、１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）を室温で加え、６０℃で２１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２２．１ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．４１－８．３９（ｍ，２Ｈ），８．１０－８．０５（ｍ，２Ｈ），８．０３－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．１７（ｍ，１１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３７９．５［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４４
Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］－４－（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［４４］（以下、化合物［４４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000091
　実施例４３に準じた方法で、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジンの代わりに４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンを用いることにより、表題化合物を合成した。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．４４－８．４０（ｍ，２Ｈ），８．３３－８．２７（ｍ，２Ｈ），８．００－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．６４（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８４（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．２０（ｍ，１１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３７９．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４５
４－（１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］ベンズアミド［４５］（以下、化合物［４５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000092
　実施例４３に準じた方法で、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジンの代わりに４－クロロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン塩酸塩を用いることにより、表題化合物を合成した。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：８．８５－８．８０（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．７２（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．３８－１．０５（ｍ，１１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３８０．５［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４６
４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］ベンズアミド［４６］（以下、化合物［４６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000093
（１）４－クロロ－７－フルオロ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン［４６－１－ａ］（以下、化合物［４６－１－ａ］という）及び４－クロロ－７－フルオロ－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン［４６－１－ｂ］（以下、化合物［４６－１－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000094

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000095
　４－クロロ－７－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（３０ｍｇ）のＤＭＦ（１．８ｍＬ）溶液に、４－メトキシベンジルクロリド（２９μＬ）及び炭酸セシウム（８６ｍｇ）を室温で加え、室温で４．５時間撹拌した。反応混合物に４－メトキシベンジルクロリド（７．２μＬ）及び炭酸セシウム（２９ｍｇ）を室温で追加し、更に室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物［４６－１－ａ］（２０．７ｍｇ）及び表題化合物［４６－１－ｂ］（２９．１ｍｇ）をいずれも白色固体として得た。
化合物［４６－１－ａ］
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：２９２．２［Ｍ＋Ｈ］+
化合物［４６－１－ｂ］
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：２９２．２［Ｍ＋Ｈ］+
（２）４－［７－フルオロ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］ベンズアミド［４６－２］（以下、化合物［４６－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000096
　化合物［４６－１－ａ］（１３．５ｍｇ）のエタノール（０．３０ｍＬ）／水（０．１５ｍＬ）溶液に、化合物［１３－１］（２６．７ｍｇ）、炭酸カリウム（２５ｍｇ）及び［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）－４，５－ジヒドロイミダゾール－２－イリデン］クロロ［３－フェニルアリル］パラジウム（ＩＩ）（２．９ｍｇ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、８０℃で４５分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、表題化合物［４６－２］（２６．５ｍｇ）を粗生成物として得た。 
 1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．３３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．００－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２０（ｍ，１１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：５１７．５［Ｍ＋Ｈ］+
（３）４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］ベンズアミド［４６］の合成
　化合物［４６－２］（８．０ｍｇ）のアセトニトリル（０．４５ｍＬ）／水（０．１５ｍＬ）溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（４２ｍｇ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１．０ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．４９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．１７（ｍ，１１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３９７．４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４７
４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）ベンズアミド［４７］（以下、化合物［４７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000097
　実施例４６に準じた方法で、工程（２）の化合物［１３－１］の代わりに化合物［１６－１］を用いることにより、表題化合物を合成した。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：８．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），２．０７－２．００（ｍ，６Ｈ），１．６４－１．６０（ｍ，６Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３８１．３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４８
４－（７－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］ベンズアミド［４８］（以下、化合物［４８］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000098
（１）７－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン［４８－１］（以下、化合物［４８－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000099
　４，５－ジクロロピリジン－３－カルボアルデヒド（５４０ｍｇ）のエタノール（４．０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（５９６μＬ）を室温で加え、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧乾燥することにより表題化合物（３５１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１０．５５（ｂｒ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：１５４．１［Ｍ＋Ｈ］+
（２）７－クロロ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン［４８－２－ａ］（以下、化合物［４８－２－ａ］という）及び７－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン［４８－２－ｂ］（以下、化合物［４８－２－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000100

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000101
　化合物［４８－１］（３５０ｍｇ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液に、４－メトキシベンジルクロリド（３７３μＬ）及び炭酸セシウム（１．４９ｇ）を室温で加え、室温で２９時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物［４８－２－ａ］（２５９ｍｇ）を白色固体として、表題化合物［４８－２－ｂ］（３０１ｍｇ）を無色油状物として、それぞれ得た。
化合物［４８－２－ａ］
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．９６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．
化合物［４８－２－ｂ］
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．９７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
（３）７－クロロ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン＝５－オキシド［４８－３］（以下、化合物［４８－３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000102
　化合物［４８－２－ａ］（２６３ｍｇ）のクロロホルム（４．８ｍＬ）溶液に、ｍ－クロロ過安息香酸（２４９ｍｇ）を室温で加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２３３ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．５９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：２９０．２［Ｍ＋Ｈ］+
（４）４－ブロモ－７－クロロ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン［４８－４］（以下、化合物［４８－４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000103
　化合物［４８－３］（１７１ｍｇ）のアセトニトリル（１１．８ｍＬ）溶液に、臭化ホスホリル（６７８ｍｇ）を室温で加え、７０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１５２ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３５２．０［Ｍ＋Ｈ］+
（５）４－［７－クロロ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］ベンズアミド［４８－５］（以下、化合物［４８－５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000104
　化合物［４８－４］（１０２ｍｇ）の１，４－ジオキサン（５．２ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）溶液に、化合物［１３－１］（１２３ｍｇ）、炭酸セシウム（１１３ｍｇ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（１１．８ｍｇ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で１９時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（８９．６ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），３．９８－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２１（ｍ，１１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：５３３．３［Ｍ＋Ｈ］+
（６）４－（７－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］ベンズアミド［４８］の合成
　化合物［４８－５］（４２ｍｇ）のアセトニトリル（１．３ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（２１８ｍｇ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１７ｍｇ）を白色固体として得た
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．１７（ｍ，１１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４９
３－フルオロ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］－４－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［４９］（以下、化合物［４９］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000105
（１）４－クロロ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン［４９－１－ａ］（以下、化合物［４９－１－ａ］という）及び４－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン［４９－１－ｂ］（以下、化合物［４９－１－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000106

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000107
　４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（７７ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、４－メトキシベンジルクロリド（８２μＬ）及び炭酸セシウム（３２５ｍｇ）を室温で加え、室温で２９時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物［４９－１－ａ］（９３ｍｇ）及び表題化合物［４９－１－ｂ］（５０ｍｇ）をいずれも白色固体として得た。
化合物［４９－１－ａ］
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．
化合物［４９－１－ｂ］
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
（２）３－フルオロ－４－［１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］安息香酸メチル［４９－２］（以下、化合物［４９－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000108
　化合物［４９－１－ａ］（９０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（２．９ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）溶液に、２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（７２ｍｇ）、炭酸セシウム（１２９ｍｇ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（１４ｍｇ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１０８ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３９２．２［Ｍ＋Ｈ］+
（３）３－フルオロ－４－［１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］安息香酸［４９－３］（以下、化合物［４９－３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000109
　化合物［４９－２］（１０８ｍｇ）のメタノール（２．８ｍＬ）／ＴＨＦ（１．４ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ）を室温で加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、２Ｍ塩酸を加えた。生じた固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧乾燥することにより表題化合物（１０２ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３７８．２［Ｍ＋Ｈ］+
（４）３－フルオロ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］－４－［１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］ベンズアミド［４９－４］（以下、化合物［４９－４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000110
　化合物［４９－３］（３８ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９μＬ）及びＣＯＭＵ（４７ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に２－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）プロパン－２－オール（２４ｍｇ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（４１ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：８．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８２（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．０４（ｍ，１１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：５１７．３［Ｍ＋Ｈ］+
（５）３－フルオロ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］－４－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド［４９］の合成
　化合物［４９－４］（３９ｍｇ）のアセトニトリル（１．２ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（２０５ｍｇ）を室温で加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１５ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８２（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．１５（ｍ，１１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］+
実施例５０
　実施例化合物のＨ－ＰＧＤＳ阻害活性測定を、国際公開第ＷＯ２００７／０４１６３４号に記載の方法に準拠して実施した。
　大腸菌で発現させた組換えヒトＨ－ＰＧＤＳ（最終濃度１．０ｎＭ）を２０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、２ｍＭの塩化マグネシウム、２ｍＭの還元型グルタチオン、０．５ｍｇ／ｍＬのγ－グロブリンを含むアッセイバッファーに混合し、ＰＣＲ８連チューブ（ＢＭバイオ社製）に１５０μＬ分注した。ＤＭＳＯに溶解した種々濃度の試験化合物（実施例化合物）を１６．５μＬ添加し、氷上で１５分間プレインキュベーションした。
　別のＰＣＲ８連チューブにプロスタグランジンＨ2（最終濃度２５μＭ）（ケイマンケミカル社製）を分注し、真空濃縮器（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）で溶媒を乾固させた。乾固させたプロスタグランジンＨ2に、前記プレインキュベーション後のＨ－ＰＧＤＳと試験化合物を含むアッセイバッファーを５０μＬ添加し、氷上で１分間反応させた。この反応液４０μＬを、反応停止液（最終濃度４ｍｇ／ｍＬの塩化鉄を含む５０ｍＭのクエン酸水溶液）４０μＬへ添加して反応を停止させた。次に除たんぱく処理を行い、マイクロプレート９６角型ｄｅｅｐ　ｗｅｌｌ（湘南丸八エステック社製）に添加してＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより反応液中のプロスタグランジンＤ2濃度を測定した。測定装置としてウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）社製ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＴＱＤを用いた。
　各ＰＣＲ８連チューブの試験化合物非添加群（ＤＭＳＯ添加群）のプロスタグランジンＤ2産生量から、非特異的なプロスタグランジンＤ2産生である酵素非添加群におけるプロスタグランジンＤ2産生量を差し引いた値を１００％として、試験化合物添加群におけるプロスタグランジンＤ2産生活性（％）を算出した。算出した活性値から、プロスタグランジンＤ2産生を５０％阻害する試験化合物濃度（ＩＣ50）を求めた。結果を以下の表１に示す。
表１
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
　この試験結果は、本発明化合物がＨ－ＰＧＤＳ阻害活性を奏することを示している。
　以下に実施例１～４９の化合物と、式（Ｉ）との対応関係を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
　本発明化合物はＨ－ＰＧＤＳ阻害活性を有するので、Ｈ－ＰＧＤＳが関与する疾患の治療薬又は予防薬として利用できる。

Claims (13)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    ［式中、
    　－Ｘ＝は、－ＣＨ＝又は－Ｎ＝を表し；
    　＝Ｙ－は、＝ＣＨ－又は＝Ｎ－を表し；
    　Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、スルファニル基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、ヒドロキシハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、（Ｃ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基、（ハロＣ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルチオ基、モノＣ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、モノ（ハロＣ1-6アルキル）アミノ基又はＣ3-6シクロアルキル基を表し；
    　Ｒ3は、水素原子又はハロゲン原子を表し；
    　Ｚは、
    式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    （式中、
    　波線は、窒素原子への結合点を表し；
    　環Ｚ1は、Ｃ6-10アリール基、Ｃ3-10シクロアルキル基、５－１０員ヘテロアリール基又は４－１０員ヘテロシクリル基を表し；
    　ｍは、０、１又は２を表し；
    　Ｒ4は、複数ある場合はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、スルファニル基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、カルボキシ基、ホルミル基、アジド基、ヒドラジニル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、ヒドロキシハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、（Ｃ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基、（ハロＣ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルチオ基、モノＣ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、モノ（ハロＣ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ2-7アルカノイル基、ハロＣ2-7アルカノイル基、ヒドロキシＣ2-7アルカノイル基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、モノＣ1-6アルキルカルバモイル基、ジＣ1-6アルキルカルバモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基、ハロＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基、モノＣ1-6アルキルスルファモイル基、ジＣ1-6アルキルスルファモイル基、モノＣ2-7アルカノイルアミノ基、（Ｃ2-7アルカノイル）Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ2-7アルカノイルアミノ基、モノＣ1-6アルキルスルホニルアミノ基、モノＣ2-7アルコキシカルボニルアミノ基又はオキソ基を表す）
    又は、
    式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    （式中、
    　波線は、窒素原子への結合点を表し；
    　環Ｚ2は、Ｃ6-10アリール基、Ｃ3-10シクロアルキル基、５－１０員ヘテロアリール基又は４－１０員ヘテロシクリル基を表し；
    　Ｌは、単結合、Ｃ1-6アルカンジイル基、ヒドロキシＣ1-6アルカンジイル基、カルボニル基又はスルホニル基を表し；
    　環Ｚ3は、Ｃ6-10アリール基、Ｃ3-10シクロアルキル基、５－１０員ヘテロアリール基又は４－１０員ヘテロシクリル基を表し；
    　ｎは、０、１又は２を表し；
    　Ｒ5は、複数ある場合はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、スルファニル基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、カルボキシ基、ホルミル基、アジド基、ヒドラジニル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、ヒドロキシハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、（Ｃ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基、（ハロＣ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルチオ基、モノＣ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、モノ（ハロＣ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ2-7アルカノイル基、ハロＣ2-7アルカノイル基、ヒドロキシＣ2-7アルカノイル基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、モノＣ1-6アルキルカルバモイル基、ジＣ1-6アルキルカルバモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基、ハロＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基、モノＣ1-6アルキルスルファモイル基、ジＣ1-6アルキルスルファモイル基、モノＣ2-7アルカノイルアミノ基、（Ｃ2-7アルカノイル）Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ2-7アルカノイルアミノ基、モノＣ1-6アルキルスルホニルアミノ基、モノＣ2-7アルコキシカルボニルアミノ基、オキソ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、環状エーテル基、環状アミノ基又はハロ環状アミノ基を表す）
    で表される基である。］
    で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 　Ｚが式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    （式中、
    　波線は、窒素原子への結合点を表し；
    　環Ｚ1、ｍ及びＲ4は前記と同義である）で表される基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 　環Ｚ1が、Ｃ3-10シクロアルキル基である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 　環Ｚ1が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    （式中、
    　波線は、窒素原子への結合点を表し；
    Ｒ4は前記と同義である）で表される基である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 　Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基又はハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ2が水素原子である、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 　Ｒ4が、複数ある場合はそれぞれ独立して、シアノ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基又はヒドロキシＣ1-6アルコキシ基である、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 　－Ｘ＝が－ＣＨ＝であり、＝Ｙ－が＝ＣＨ－である、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 　－Ｘ＝が－Ｎ＝であり、＝Ｙ－が＝ＣＨ－である、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. 　以下の（１）～（49）：
    （１）Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－４－（７－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド；
    （２）Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）－４－（７－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド；
    （３）Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（１－ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル］－４－（７－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド；
    （４）Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）シクロヘキシル］－４－（７－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド；
    （５）３－フルオロ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド；
    （６）３－フルオロ－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド；
    （７）Ｎ－（４－シアノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３－フルオロ－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド；
    （８）４－［３－フルオロ－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド；
    （９）３－フルオロ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）シクロヘキシル］－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド；
    （10）３－フルオロ－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］へプタン－１－イル）－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド；
    （11）３－フルオロ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（１－ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル］－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド；
    （12）３－フルオロ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド；
    （13）４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
    （14）４－（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
    （15）４－（７－シアノ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
    （16）４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）ベンズアミド；
    （17）４－（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）ベンズアミド；
    （18）４－［７－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
    （19）４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］へプタン－１－イル）ベンズアミド；
    （20）４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド；
    （21）４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ベンズアミド；
    （22）４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）シクロヘキシル］ベンズアミド；
    （23）４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド；
    （24）４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（テトラヒドロピラン－４－イル）ベンズアミド；
    （25）Ｎ－（１，１－ジオキソテトラヒドロチオピラン－４－イル）－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド；
    （26）Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－シアノシクロヘキシル）－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド；
    （27）Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－カルバモイルシクロヘキシル）－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド；
    （28）４－（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（テトラヒドロピラン－４－イル）ベンズアミド；
    （29）４－（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（１，１－ジオキソテトラヒドロチオピラン－４－イル）ベンズアミド；
    （30）４－（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド；
    （31）４－（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｃｉｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ベンズアミド；
    （32）４－（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）ベンズアミド；
    （33）４－（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド；
    （34）４－（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ベンズアミド；
    （35）３－フルオロ－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
    （36）３－フルオロ－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）ベンズアミド；
    （37）３－フルオロ－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ベンズアミド；
    （38）３－フルオロ－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（テトラヒドロピラン－４－イル）ベンズアミド；
    （39）３－フルオロ－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド；
    （40）３－フルオロ－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｃｉｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ベンズアミド；
    （41）３－フルオロ－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）ベンズアミド；
    （42）３－フルオロ－４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド；
    （43）Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］－４－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド；
    （44）Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］－４－（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド；
    （45）４－（１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
    （46）４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
    （47）４－（７－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）ベンズアミド；
    （48）４－（７－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］ベンズアミド；及び
    （49）３－フルオロ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル］－４－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 　請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
  11. 　請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、Ｈ－ＰＧＤＳが関与する疾患を予防又は治療するための医薬組成物。
  12. 　Ｈ－ＰＧＤＳが関与する疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、好酸球性肺炎、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、嚢胞性線維症、光線角化症、慢性蕁麻疹、皮膚炎、筋ジストロフィー、サルコペニア、廃用性筋委縮、筋損傷、創傷、皮膚筋炎、筋委縮性側索硬化症、脳梗塞、心筋梗塞、虚血性腸疾患、虚血性腎疾患、虚血性胃疾患、虚血性肝臓疾患、糖尿病性虚血肢、及びバージャー病からなる群より選ばれる、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 　請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、Ｈ－ＰＧＤＳ阻害剤。
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