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WO1992008449A1 - Procaterol-containing plaster - Google Patents

Procaterol-containing plaster Download PDF

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WO1992008449A1
WO1992008449A1 PCT/JP1991/001527 JP9101527W WO9208449A1 WO 1992008449 A1 WO1992008449 A1 WO 1992008449A1 JP 9101527 W JP9101527 W JP 9101527W WO 9208449 A1 WO9208449 A1 WO 9208449A1
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WO
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aluminum
alcohol
glycol
patch
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PCT/JP1991/001527
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English (en)
French (fr)
Inventor
Mitsuji Akazawa
Teruo Hama
Yukio Kimura
Yoshinobu Yasuda
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Teikoku Seiyaku Co Ltd
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Teikoku Seiyaku Co Ltd
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to GB9214205A priority patent/GB2256588B/en
Priority to US07/861,805 priority patent/US5480649A/en
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Priority to SE9202066A priority patent/SE9202066L/xx
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Definitions

  • the present invention relates to an external patch containing pro-proterol, more specifically, a solution of pro-proterol or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient dispersed in a substantially water-free alcohol in a polyacrylic acid gel.
  • the present invention relates to a patch for external use which is contained in a pharmaceutical composition and which can stably and transdermally absorb the medicinal ingredient over a long period of time.
  • Procaterol is known as a sympathetic) 5-receptor-stimulated bronchodilator and exerts a small amount of strong bronchodilator action.
  • the drug has a long duration of action of more than 8 hours, indicating that it is a good drug in terms of absorption and sustainability.
  • This drug is generally used in the form of its hydrochloride salt and is orally administered as tablets, granules and sylobules, or inhaled as inhalants and aerosols.
  • the present inventors have attempted transdermal administration of brocaterol in accordance with the formulation of conventionally known cataplasms and tapes for the purpose of using this brocaterol as an external preparation, but those patches have the following disadvantages. O
  • an aqueous base such as a poultice as thin as 50 to 30 results in a decrease in adhesive strength and an increase in volatilization of water, which is not preferable in the properties of the patch.
  • the drug is constantly released to the skin, and can be percutaneously absorbed through the skin.
  • the base contains virtually no water, it can be applied or stored It is stable with little change in the base at the time.
  • the present invention relates to a polyacrylic acid, a cross-linking agent, and an adhesive gel base containing at least one lower alcohol or polyhydric alcohol as an essential component.
  • the present invention provides a brocaterol-containing external patch characterized in that a drug-retaining layer comprising 0.1 to 5% (weight: 11%, the same applies hereinafter) of said salt is provided on a support.
  • Brocaterol is present in a dispersed and dissolved state in a lower alcohol or a polyhydric alcohol in a network structure in which polyacrylic acid is formed by a crosslinking agent.
  • the polyacrylic acid used in the patch of the present invention can stably release brocaterol from a contact surface with the skin by retaining a lower alcohol or a polyhydric alcohol in which propoterol is dissolved. It is also excellent as a tackifier. In any case, it is possible to provide a patch having excellent adhesive strength.
  • the polyacrylic acid an ordinary commercially available one is used, but one having a 10% aqueous solution viscosity of 5,000 to 150,000 (01> 8 ⁇ 25) is preferred. .
  • Compounding of the above polyacrylic acid :! Is usually selected within the range of 1 to 20%, preferably 3 to 15% in the adhesive gel base. If it is less than 1%, a sufficient three-dimensional network structure will not be formed and the gel will be weak, and if it exceeds 20%, the drug holding layer will be too hard and the adhesive strength will decrease, or the drug will migrate to the skin. Is undesirably inhibited.
  • the cross-linking agent forms a three-dimensional network by cross-linking the water-soluble polymer dissolved in lower alcohol or polyhydric alcohol, and the base does not flow out when administered to humans or stored at high temperatures To provide heat resistance.
  • the citrus agents used in the present invention include aluminum chloride, aluminum sulfate, potassium aluminum sulfate, aluminum sulfate ammonium, magnesium aluminate magnesium, magnesium aluminate metasilicate, and dihydroquinone aluminum.
  • Aluminum salts or magnesium salts such as musacetate;
  • ft is usually selected in the range of 0.01 to 7%, preferably 0.01 to 5% in the adhesive gel base.
  • the lower alcohol or polyhydric alcohol is brocaterol and Z or the above. It functions as a solubilizer for water-soluble polymers or a drug release enhancer.
  • lower alcohols such as ethanol and propanol; ethylene glycol, propylene glycol,
  • Lower alkylene glycols such as 3-butanediol and 3-methyl-1,3-butanediol; poly (lower alkylene glycols) such as polyethylene glycol and polypropylene glycol; and polyhydric alcohols such as glycerin. One or more of these are used.
  • “low” means 0 ⁇ to (: 4 ).
  • S is usually in the range of 50 to 95%, preferably 55 to 90%, in the adhesive gel base. It should just be selected. If it is less than 50%, the alcohol does not serve as a dissolving agent for the water-soluble polymer, and the viscosity of the gel base increases and the workability decreases. On the other hand, if it exceeds 95%, it becomes difficult to mix other components, and it becomes impossible to maintain basic adhesive properties such as adhesiveness, shape retention and heat resistance.
  • polyacrylic acid and citrus fruits usually contain heavy metals or heavy gold extended ions (eg, aluminum, magnesium or their ions) as impurities, so as to promote the decomposition of pro-terol over time.
  • sequestering agents include pharmacologically acceptable EDTA salts such as commonly used EDTA and EDTA2 Na salt, and pharmacologically acceptable salts of polyphosphoric acid such as polyphosphoric acid and potassium polyphosphate.
  • Chelating agents capable of forming a complex with the heavy metal or heavy metal ion of the present invention can be exemplified, and the compounding amount thereof is preferably 0.001 to 0.1% in the adhesive gel base.
  • the adhesive gel base comprises polyacrylic acid, a crosslinker, and At least one lower alcohol or polyhydric alcohol is required as an essential component, but if necessary, an ordinary high molecular weight compound may be added.
  • an ordinary high molecular weight compound for example, sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, sodium alginate, gelatin, dextrin, karaya gum, starch and the like can be mentioned.
  • the compounding amount can be usually used in the range of 0.1 to 7%, preferably 0.1 to 5% in the adhesive gel base.
  • composition S is 0.1 to 20% by weight, particularly preferably 0.1 to 15% by weight, in the adhesive gel base.
  • the amount of pro-terol is tacky to increase drug utilization It is desirable to determine from the relationship of the applied amount of the gel base. It is generally said that it is better to apply a thin adhesive gel base to increase the drug concentration. From this viewpoint, the mixing fi of pro-power terol in the adhesive gel base is
  • the compounding amount is less than 0.1%, the onset of the medicinal effect is weak, while if it exceeds 5%, the building is inhibited and the heat resistance of the base material deteriorates. In addition, if the compounding amount is more than that, the drug utilization rate becomes worse, the medicinal effect is not improved and the cost is disadvantageous.
  • the patch containing pro-proterol of the present invention first, polyacrylic acid is heated and dissolved in alcohols, and after cooling, procaterol and other additives are added thereto, followed by adding a citrus agent. To prepare an adhesive gel base. This adhesive gel base is applied to a suitable support, and the surface thereof is laminated with a liner to form a drug-holding layer, thereby producing the drug.
  • the size of the coated moth to which the adhesive gel base is applied may be selected from 300 to Zm 2 or less, preferably from 50 to 25 Og / ra 2 .
  • the support to be used is desirably a thin and flexible one that can easily follow the movement of the body from the viewpoint of preventing peeling during application.
  • a woven fabric, a woven fabric, a flannel, a bandex, or a support obtained by laminating a polyethylene film, an ethylene vinyl acetate film, a polyurethane film, or the like on a support thereof is used.
  • the brocaterol-containing patch of the present invention thus produced has the following characteristics.
  • the drug is constantly released to the skin and can be continuously absorbed into the skin.
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between the application time of the patch according to the example of the present invention and the patch of the comparative example and the amount of brocaterol hydrochloride permeating the skin
  • FIG. 2 is a graph showing the application time of the patch and histamine by brocaterol. It is a graph which shows the relationship with a bronchoconstriction action suppression rate.
  • a patch for external use (containing 100 parts of proproterol hydrochloride) was obtained in the same manner as in Example 1, except that the above components were used.
  • Example 4 Use a total of 100 above ingredients, to obtain the external patch by the same means as in Example 1, except the coating weight was set to 100? / Ro 2, which was cut into a desired size external patch (hydrochloride brocaterol 100 / i / cm 2 ), Example 4
  • An external patch (containing brocaterol hydrochloride 200 i9 / cm 2 ) is obtained in the same manner as in Example 1 except that the above components are used.
  • a patch for external use (containing 200 l / 9 / cm 2 of hydrochloric acid chloride roll) was obtained in the same manner as in Example 1 except that the above components were used.
  • the amount of brocaterol hydrochloride permeating through the rat skin was determined by HPLC using a pH 7.0 phosphate buffer solution on the receiver side.
  • Fig. 1 shows the results.
  • Example 1 Weight about 10? Ratio after the dog anesthetized with pentobarbital, the abdomen was shaved, there 2 X 2cra 2 embodiment Rei ⁇ to 3 and 2 X 2 cm 2 of (as hydrochloride brocaterol 400 9 containing) (800 including useful as hydrochloric brocaterol) ⁇
  • the test sample of Example 1 was attached.
  • the bronchodilator effect is Konzett-r
  • the ossler method was used to determine the rate of inhibition of increased ventilation overflow caused by intravenous administration of histamine 5.
  • Figure 2 shows the results.
  • cAMP is —produced based on receptor stimulatory action, and its concentration—is proportional to the blood level of receptor stimulating agonists. Table 1 shows the results.
  • the patch of the present invention exhibited better pro-power terol release, blood concentration, and the resulting drug effect as compared with the conventional emulsion-based patch.

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Description

明 細 香
ブロカテロール含有貼付剤
技術分野
本発明は、 プロ力テロール含有外用貼付剤、 さらに詳しくは薬効 成分としてプロ力テロールまたは薬理学的に許容し得るその塩を、 実質的に水を含まないポリアクリル酸ゲル中のアルコールに分散溶 解して含有し、 該薬効成分を安定的に長時間にわたって経皮吸収さ せることが可能な外用貼付剤に関する。
背景技術
プロカテロールは交感神経 )5—受容体刺激性気管支拡張剤として 知られており、 微量で強い気管支拡張作用を発揮する。 また作用持 続時間は長く 8時間以上にわたり、 吸収性および持統性の点からは 良好な薬物であるといえる。
この薬物は一般に塩酸塩の形態で用いられ、 錠剤、 顆粒剤、 シロッ ブ剤として経口投与されるか、 また吸入液、 エアゾール剤として吸 入投与されている。 本発明者らは、 このブロカテロールを外用剤として使用すること を目的とし従来公知のパップ剤、 テープ剤の処方にしたがって経皮 投与を試みたが、 それら貼付剤では次のような欠点を'有することが ゎカヽつた o
1 ) パップ剤においては配合薬物の所定の効果を期待するために は一定量の薬物を基剤中に E合することが必要であるが、 パップ剤 は一般にその塗布量が多い（1 , 0 0 0〜1 , 5 0 0 ? m2)ため、 基 剤深部の薬物が移動しにくく'薬物の利用率が低下する。 従って、 ブ ロカテロールの様に微量で強い気管支拡張作用を有する薬物が基剤 中に残存することは好ましくない。
2 ) —方、 パップ剤のような水性基剤を 5 0〜3 0 と薄く 塗布することは粘着力の低下、 水分の揮散の増大を招き貼付剤の物 性上好ましくない。
3 ) またプロ力テロールをテープ剤に配合することは可能である が、 基剤との相互作用が強く、 薬物の放出能および利用能という点 において好ましくない。 そこで本発明者らは、 プロ力テロールの経皮投与に適した改良さ れた貼付剤について鋭意研究を行った結果、 実質的に水を含有しな い、 ポリアクリル酸をアルコール類に溶解させ、 架橘剤で架橘して 得られる粘着性ゲル基剤にプロ力.テロールを K合することにより、 次のような特徴を有するまったく新しいタイプの貼付剤が得られる ことを見い出し本発明を完成させるに至った。
1 ) 従来のテープ剤、 パップ剤に比較して基剤中に多量のアルコ ールを含有するため薬物の分散溶解が容易になり、 少 4の薬物を se 合した場合でも優れた薬物放出ができる基剤を作成することができ る。
2 ) ポリアクリル酸を配合することにより薬物の分解を抑制し、 長 期間安定に保存することが可能である。
3 ) 分散溶解した薬物が粘着性ゲル基剤中に保持されることによ り皮膚に一定して薬物が放出され、 持統的に経皮吸収させることが 可能 άなる。
4 ) 基剤中に実質的に水を含有しないため、 貼付時あるいは保存 時の基剤変化が少なく安定している。
5 ) 適度の粘着力を有するため薄く塗布することが可能である。 また剥離時にテープ剤のように痛みを伴うことがない。- 発明の開示
すなわち、 本発明は、 ポリアクリル酸、 架橋剤、 および少なくと も 1種の低級アルコールあるいは多価アルコールを必須成分とする 粘着性ゲル基剤に、 プロ力テロールまたは薬理学的に許容し得るそ の塩を 0. 1〜5 %(重11%、 以下同様)記合してなる薬物保持層を 支持体上に設けたことを特徴とするブロカテロール含有外用貼付剤 を提供するものである。 ここでブロカテロールは、 ポリアクリル酸 が架橋剤により形成された網目構造中の低級アルコールあるいは多 価アルコールに分散溶解状態で存在する。
本発明の貼付剤に用いられるポリアクリル酸は、 プロ力テロール を溶解した低級アルコールあるいは多価アルコールを保持すること により、 皮膚との接触面より安定的にブロカテロールを放出するこ とができる。 また粘着付与剤としても優れ、 基剤を薄く塗布した場 合にでも粘着力の優れた貼付剤を提供することが可能である。 ポリ ァクリル酸としては通常の市販のものが用いられるが、 1 0 %水溶 液粘度が 5 , 0 0 0〜1 5 0 , 0 0 0 (01>8< 2 5で）のものが好まし い。
上記ポリアクリル酸の配合:！:は通常、 粘着性ゲル基剤中 1〜2 0 %, 好ましくは 3〜1 5 %の範囲で選定すればよい。 1 %以下では 十分な 3次元の網目構造が形成されずゲルが軟弱なものとなり、 ま た 2 0 %を越えると薬物保持層が固くなりすぎ粘着力の低下あるい は薬物の皮膚への移行が阻害されて好ましくない。
架橋剤は、 低級アルコールあるいは多価アルコールに溶解した上 記水溶性高分子を架橋することにより 3次元のネッ トワークを形成 させ、 人に投与したときあるいは高温での保存時に基剤が流れ出さ ないよう耐熱性を付与するものである。 本発明で使用される架橘剤 は塩化アルミニウム、 硫酸アルミニウム、 硫酸カリウムアルミニゥ ム、 硫酸アルミニウムアンモニゥム、 ゲイ酸アルミン酸マグネシゥ ム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 ジヒ ドロキンアルミニゥ ムァセテー卜等のアルミニウム塩またはマグネシウム塩が挙げられ、
1種または 2種以上が使用される。 配合: ftは通常、 粘着性ゲル基剤 中 0. 0 1〜7 %、 好ましくは 0. 0 1〜5 %の範囲で選定すればよ 低級アルコールあるいは多価アルコールは、 ブロカテロールお よび Zまたは上記水溶性高分子の溶解剤あるいは薬物放出促進剤と して機能するもので、 たとえば、 エタノール、 プロパノール等の低 級アルコール類；エチレングリコール、 プロピレングリコール、 1 ,
3—ブタンジオール、 3—メチルー 1 , 3—ブタンジオール等の低 級アルキレングリコール類、 ボリエチレングリコール、 ポリプロピ レングリコール等のポリ低級アルキレングリコール類およびグリセ リン等の多価アルコール類が挙げられ、 これらの 1種または 2種以 上が使用される。 ここで「低級」とは、 0^〜(：4のものを例示するこ とができる。
上記低級アルコールあるいは多価アルコールの配合: Sは、 通常、 着性ゲル基剤中 5 0〜9 5 %、 好ましくは 5 5〜9 0 %、 の範囲 で選定すればよい。 50%未満ではアルコールが上記水溶性高分子 の溶解剤としての役目を果たさず、 ゲル基剤の粘度が上昇し作業性 が低下する。 また 95%を越すと他成分の配合が困難となり粘着性、 保形性、 耐熱性等の基本的な貼付剤の特性が維持できなくなる。 またポリアクリル酸や架橘剤中には、 通常、 重金属または重金展 イオン（たとえば、 アルミニウム、 マグネシウムもしくはそれらの イオン）が不純物として含有されており経時的にプロ力テロールの 分解を促進させるために金属イオン封鎖剤を基剤中に配合し、 重金 属をキレートすることによりプロ力テロールを長期間にわたり安定 に保存することが可能となる。 金属イオン封鎖剤としては、 通常使 用される EDTA、 EDTA2 Na塩等の薬理学的に許容し得る E DTA塩、 ポリリン酸、 ポリリン酸カリウム等のポリリン酸の薬理 学的に許容し得る塩等の重金厲または重金属ィォンと錯体を形成し 得るキレート化剤を例示でき、 その配合量としては粘着性ゲル基剤 中 0.001〜0.1%が好ましい。
このように粘着性ゲル基剤は、 ポリアクリル酸、 架橋剤、 および 少なくとも 1種の低級アルコールあるいは多価アルコールを必須成 分とするが、 必要に応じて通常の高分子物貧を配合してもよい。 た とえば、 ポリアクリル酸ナトリウム、 ポリビニルアルコール、 ポリ ビエルピロリ ドン、 ポリエチレンォキシド、 アルギン酸ナトリウム、 ゼラチン、 デキストリン、 カラャガム、 デンプン等が挙げ れる。 配合量は通常、 粘着性ゲル基剤中 0. Ό 1〜7 %、 好ましくは 0. 1 〜 5 %の範囲で用いることができる。
さらに必要に応じて通常の吸収助剤（たとえばミ リスチン酸イソ ブ口ピル、 パノレミチン酸ィソプロピル、 N—メチルピロリ ドン、 N 一ェチルピロリ ドン、 N, N—ジェチルー m—トルアミ ド、 Ν, Ν— ジメチルァセトアミ ド、 ヒアルロン酸、 サリチル酸、 クロタミ トン、 ジェチルセバゲ一ト、 ラウリルアルコール等）を配合することがで き、 それにより薬物の吸収がさらに促進される。 その配合 Sは、 粘 着性ゲル基剤中 0 . 1〜2 0重量％、 特に好ましくは 0 . 1〜1 5重 量％である。
プロ力テロールの配合量は、 薬物の利用率を高めるために粘着性 ゲル基剤の塗布量の関係より決定するのが望ましい。 一般には粘着 性ゲル基剤を薄く塗布し、 薬物濃度を上げることがよいとされてい る。 この観点より粘着性ゲル基剤中のプロ力テロールの配合 fiは、
0 . 1〜5 %とすることが好ましい。 配合量が 0 . 1 %未満では薬効 の発現が弱く、 一方 5 %を越えると架棟が阻害され基剤の耐熱性が 悪くなる。 また、 それ以上配合しても薬物の利用率が悪くなり薬効 も上がらずコスト面でも不利である。
本発明のプロ力テロール含有貼付剤を調製するには、 まずアルコ ール類にポリアクリル酸を加熱溶解させ、 冷却後、 これにプロカテ ロールおよび他の添加剤を加え、 ついで架橘剤を加えて粘着性ゲル 基剤を調製する。 この粘着性ゲル基剤を適当な支持体に塗布してそ の表面をライナーでラミネ一卜することにより薬物保持餍を形成し 製造することができる。 粘着性ゲル基剤の塗布鴛は 3 0 0 ?Zm2以 下、 好ましくは 5 0〜2 5 O g/ra2の範囲で選定すればよい。
使用される支持体は貼付時の剥離を防止する点からも身体の動き に追従し易い柔軟性に富む薄いものが望ましく、 たとえば各種の不 織布、 織布、 ネル、 スバンデックスあるいはこれらの支持体にポリ エチレンフィルム、 エチレンビニルァセテ一トフイルム、 ポリウレ タンフィルム等をラミネ一ト加工したもの等が用いられる。
かく して製造される本発明のブロカテロール含有貼付剤は、 下記 特徴を有する。
1 ) 従来のテープ剤、 パップ剤に比較して基剤中に多量のアルコ ールを含有するため薬物の分散溶解が容易になり、 少 jftの薬物を配 合した場合でも優れた薬物放出ができる基剤を作成することができ る。
2 ) ボリアクリル酸を配合することにより薬物の分解を抑制し、 長 期間安定に保存することが可能である。
3 ) 分散溶解した薬物が粘着性ゲル基剤中に保持されることによ り皮膚に一定して薬物が放出され、 持続的に絰皮吸収させることが 可能となる。
4 ) 基剤中に実質的に水を含有しないため、 貼付時あるいは保存 時の基剤変化が少なく安定している。 _ _
5) 適度の粘着力を有するため薄く塗布することが可能である。 また剥離時にテープ剤のように痛みを伴うことがない。
図面の簡単な鋭明
第 1図は、 本発明の実施例による貼付剤および比較例の貼付剤の 貼付時間と塩酸ブロカテロールの皮膚透過量との関係を示すグラフ, 第 2図は同貼付剤の貼付時間とブロカテロールによるヒスタミン気 管支収縮作用抑制率との関係を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例および比較例を挙げて本発明の貼付剤をさらに具体 的に説明するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例 1
〔成分]
ポリアクリル酸（商品名ジュリマー AC— 10HP
日本純薬株式会社製） 7
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 2.5 塩酸プロ力テロール 0.5 プロピレングリコール 30
EDTA2Na塩 0.0 エタノール 10
グリセリン 適量
計 100
上記グリセリンにポリアクリル酸を加え約 100eCで加熱溶解し、 冷却後、 これにプロピレングリコールに溶解した塩酸プロ力テロ一 ルおよび残りの成分を順次混合搜拌して粘着性基剤を得る。 次にレ 一ヨン製不織布にエチレンビニルァセテ一トフィルムをラミネート した支持体上に、 該粘着性ゲル基剤を 20 OsZm2塗布し、 その表 面にポリエチレンテレフタレートフィルムにシリコン加工したライ ナ一で貼り合わせる。 これを所望の大きさに切断して外用貼付剤 (塩 酸プロ力テロール 1ひ 0 isZcm2含有)を得る。
実施例 2
[成分] [%(w/w)〕 ポリアクリル酸 4 ポリビニルピロリ ドン（商品名 P VP K— 90
G. A. F. CORPORAT I ON製） 2
プロピレングリコール 30
ジヒ ドロキシアルミニウムァセテ一ト
硫酸力リウ厶アルミニウム 1.5 塩酸ブロカテロール 0.5
EDTA2Na塩 0.0 グリセリン 適量
計 100 上記成分を用いる以外は、 実施例 1と同様にして外用貼付剤 (塩 酸プロ力テロール 100 含有）を得る,
実施例 3
[成分] [%(w/w)] ポリアクリル酸 3 ポリビニルアルコール（商品名コ*ーセノール
NH—26、 日本合成化学工業株式会社製） 3 プロピレングリコール 20 メタケイ酸アルミン酸マク'ネシゥム 3 塩化アルミニウム 0. δ 塩酸ブロカテロール
EDTA2Na塩 0.0
N, N—ジェチルー ra—トルアミ ド
グリセリ ン 週量
計 100 上記成分を用 、実施例 1と同様の手段により外用貼付剤を得る , ただし塗布量は 100?/ro2とし、 これを所望の大きさに裁断して 外用貼付剤（塩酸ブロカテロール 100 / i/cm2含有）を得る, 実施例 4
[成分]
ポリアクリル酸 7.04 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 0.5
5. 3ゥバン 0.3 プロピレングリコール 36.2
N, N—ジェチルー m—トルアミ ド 0
Ν,Ν—ジメチルァセトアミ ド 0
EDTA2Na塩 0.0 塩酸ブロカテロール 1 グリセリ ン 適量
計 100
上記成分を用いる以外は、 実施例 1と同様にして外用貼付剤（塩 酸ブロカテロール 200 i9/cm2含有）を得る。
実施例 5
[成分] C%(w/w)] ポリアクリル酸 6
N, N—ジメチルァセトアミ ド 10 メタケイ酸アルミ ン酸マグネシゥンム 3 塩酸プロ力テロール 1 プロピレングリコール 20 EDTA2Na塩 0.01 グリセリ ン 適量
計 100 上記成分を用いる以外は、 実施例 1と同様にして外用貼付剤 (塩 酸ブロテ力ロール 200 ζ/9/cm2含有）を得る,
実施例 6
[成分] [%(w/w)] ポリアクリル酸 6
N, N—ジメチルァセトアミ ド 10 メタケイ酸アルミン酸マグネシゥンム 3 塩酸ブロカテロール
プロピレングリコール 20 グリセリ ン 適 s
計 100 上記成分を用いる以外は、 実施例 1と同様にして外用貼付剤（塩 酸ブロカテロール 20ひ ？/cm2含有）を得る。 - - 比較例 1
[成分〕 [% (w/w)l ェマルジヨン系粘着剤（メチルァクリ レート
2一ェチルへキシルァクリレート共重合体、
固形分 6 0 %) 1 2 0 グリセリ ン 2 5
N, N—ジェチルー ra—トルァミ ド
塩酸プロ力テロール 2
計 4 8 上記ェマルジョン系粘着剤に塩酸ブロカテロールを加え溶解した 後、 残りの成分を順次混合、 撹拌する。 その後、 離型紙上に乾燥後 の重量が 1 0 0 9/m2となるように展延、 乾燥する。 乾燥した粘着 剤にボリエチレンフィルムをラミネ一トし所望の大きさに切断して 外用貼付剤（塩酸ブロカテロール 2 0 0 cm2含有）を得る, 比較例 2
[成分] C% (w/-w)] ィソブチレン無水マレイン酸共重合体
(商品名 ィソバン一 1 0、 クラレ製） 2 0 グリセ口ールボリグリシジルエーテル 0. 6 塩酸ブロカテロール
グリセリン 量
計 1 0 0 上記グリセリンにィソプチレン無水マレイン酸共重合体を加え、
5 5 にてニーダ一中、 5 0分間混合し、 次いで塩酸プロ力テロ一 ル、 グリセ口一ルポリグリシジルエーテルの順に添加混合したが、 イソブチレン無水マレイン酸共重合体はグリセリンに溶解せず分散 したままで成型貼付剤は得ることができなかった <
比較例 3
[成分] C%(w/w)] メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体
(商品名 ガントレッ ト， G. A. F .社製） 5 ェチレングリコールジグリシジルエーテル . 3 . _ 塩酸プロ力テロール 1 グリセリ ン 適量
計 1 0 0 上記グリセリンにメチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体 を加え、 6 (TCにてニーダ一中、 4 0分間混合し、 次いで塩酸プロ 力テロール、 エチレングリコールジグリシジルエーテルの順に添加 混合したが、 メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体はグリ セリンに溶解せず分散したままで成型貼付剤は得ることができなかつ
比較例 4
[成分] [%(wZw)] イソブチレン無水マレイン酸ァンモニゥム共重合体
(商品名 ： イソバン一 1 1 0、 クラレ製） 1 5 グリセロールポリグリシジルエーテル 0. 5 塩酸プロ力テロール 1 グリセリ ン 量 . 計 1 0 0 上記グリセリンにィソブチレン無水マレイン酸アンモニゥム共重 合体を加え、 室温にて溶解、 次いで塩酸ブロカテロール、 グリセ口 一ルポリグリシジルエーテルの順に添加混合して粘着性基剤を得る, 以下実施例 1と同様にして外用貼付剤 (塩酸ブロカテロール 2 0 0 ^ノ c m2含有）を得る <
比較例 5
[成分]
メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体
(商品名：ガントレッ ト， G. A. F .社製） 1 δ ェチレングリコールジグリシジルエーテル 0. 5 塩酸プロ力テロール
水 4 0 グリセリン
計 1 0 0 上記水にメチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体を加え, _ „
10 o°cにて加熱溶解し、 次いで塩酸ブロカテロール、 エチレング リコールジグリシジルエーテル、 グリセリンの順に添加混合して粘 着性基剤を得る。 以下実施例 1と同様にして外用貼付剤 (塩酸プロ 力テロール 200 /^Zcm2含有）を得る。
試験例 1
ラッ 卜の腹部摘出皮膚をフランツ拡散セルに装着し、 直径 1.7c mの円形（塩酸プロ力テロール 227 含有）に打ち抜かれた各サン プルを拡散セルのラッ ト皮膚に貼付する（n= 7)。 レセブター側に は pH7.0—リン酸緩衝液を用いて一定時間後にラッ ト皮庸を透過 する塩酸ブロカテロールの量を HP L Cにより定量した。 結果を第 1図に示す。
試験例 2
体重約 10 ？の犬をペントバルビタールで麻酔後、 腹部を除毛し、 そこに 2 X 2cra2 (塩酸ブロカテロールとして 400 9含有）の実施 例丄〜 3および 2 X 2cm2 (塩酸ブロカテロールとして 800 含 有）の比铰例 1の供試品を貼付した。 気管支拡張作用は Konzett— r ossler法により、 ヒスタミン 5 の静脈投与による過度換気（v entilation overflow)の增加に対する抑 率より求めた。 結果を 第 2図に示す。
試験例 3
試験例 2の実施時に同時に採血も行い E I A法により血中の cA M P量を測定した。 一般に cAM Pは —受容体刺激作用に基づき 生成が促進され、 その濃度は —受容体刺激作動薬の血中濃度と比 例関係が成り立つとされている。 結果を表 1に示す。
- -
Figure imgf000025_0001
単位： pmol/ ml
上記試験結果から明らかなように、 本発明の貼付剤は、 通常のェ マルジョンベースの貼付剤に比べて、 より優れたプロ力テロールの 放出性、 血中濃度、 それによる薬効の発揮が認められた。

Claims

鎗 求 の 範 囲
1 . ポリアクリル酸、 架橘剤、 および少なくとも 1種の低級アル コールあるいは多価アルコールを必須成分とする実質的に水を含ま ない粘着性ゲル基剤にブロカテロールまたは薬理学的に許容し得る その塩を 0. 1〜 5重量％配合してなる薬物保持眉を支持体上に設 けたことを特徴とするブロカテロール含有貼 t剤。
2. 該粘着性ゲル基剤が、 1〜2 0重量％の該水溶性高分子、 0. 0 1〜7重量 の該架橘剤、 および 5 0〜9 5童 Jt の垓低級アル コールまたは多価アルコールを含有する、 特許饋求の範囲第 1項に 記載のプロ力テロ一ル含有貼付剤。
3. 該粘着性ゲル基剤が、 3〜1 5重 Jt の該水溶性高分子、 0. 0 1〜5重¾%の該架橘剤、 および 5 5〜9 0重量％の該低級アル コールまたは多価アルコールを含有する、 特許請求の範囲第 1項に 記載のプロ力テロール含有貼付剤。
4. 該架橋剤が、 アルミニウム塩およびマグネシウム塩よりなる 群から選ばれたものであり ：該低級アルコールまたは多価アルコー ルが、 低級アルコール、 低級アルキレングリコール、 ポリ低級アル キレングリコールおよびグリセリンよりなる群から選ばれたもので ある、 特許請求の範囲第 1項に記載のプロ力テロール含有貼付剤。
5. 該架橘剤が、 アルミニウム塩およびマグネシウム塩よりなる 群から選ばれたものであり ；該低級アルコールまたは多価アルコー ルが、 低級アルコール、 低級アルキレングリコール、 ポリ低級アル キレングリコールぉよびグリセリンよりなる群から選ばれたもので ある、特許躋求の範囲第 2項に記戧のブロカテロ一ル含有貼付剤。
6. 該架橘剤が、 アルミニウム塩およびマグネシウム塩よりなる 群から選ばれたものであり ；該低級アルコールまたは多価アルコー ルが、 低級アルコール、 低級アルキレングリコール、 ポリ低級アル キレングリコールおよびグリセリンよりなる群から選ばれたもので ある、 特許請求の範囲第 3項に記載のブロカテロール含有貼付剤。
7. 該架橋剤が、 塩化アルミニウム、 硫酸アルミニウム、 硫酸力 リウムアルミニウム、 硫酸アルミニウムアンモニゥム、 ゲイ酸アル ミ ン酸マグネシゥ厶、 メタケイ酸アルミン酸マグネシゥムおよびジ ヒ ドロキシアルミニウムァセテ一トよりなる群から選ばれたもので あり ；垓低級アルコールが、 エタノールおよびブロパノールよりな る群から選ばれたものであり ；該多価アルコールが、 エチレングリ コール、 プロピレングリコール、 1 , 3—ブタンジオール、 3—メ チルー 1 , 3—ブタンジオール、 ポリエチレングリコール、 ポリブ ロピレングリコールぉよびグリセリンよりなる群から選ばれたもの である、 特許請求の範囲第 4項に記載のブロカテロール含有貼付剤。
8. 該架橋剤が、 塩化アルミニウム、 硫酸アルミニウム、 硫酸力 リウムアルミニウム、 硫酸アルミニウムアンモニゥム、 ゲイ酸アル ミン酸マグネシウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびジ ヒ ドロキシアルミニウムアセテートよりなる群から選ばれたもので あり ；該低級アルコールが、 エタノールおよびプロパノールよりな る群から選ばれたものであり ；該多価アルコールが、 エチレングリ コール、 プロピレングリコール、 1 , 3—ブタンジオール、 3—メ チルー 1 , 3—ブタンジオール、 ポリエチレングリコール、 ポひブ ロピレングリコールぉよびグリセリンよりなる群から選ばれたもの である、 特許請求の範西第 5項に記載のブロカテロール含有貼付剤 c
9. 該架 剤が、 塩化アルミニウム、 硫酸アルミニウム、 硫酸力 リウムアルミニウム、 硫酸アルミニウムアンモニゥム、 ゲイ酸アル ミン酸マグネシウム、 メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウムおよびジ ヒ ドロキシアルミニウムァセテ一卜よりなる群から選ばれたもので あり ；該低級アルコールが、 エタノールおよびブロバノールよりな る群から選ばれたものであり ；該多価アルコールが、 エチレングリ コール、 プロピレングリコール、 1 , 3—ブタンジオール、 3—メ チルー 1 , 3—ブタンジオール、 ボリエチレングリコール、 ポリプ 口ビレングリコールおよびグリセリンよりなる群から選ばれたもの である、 特許請求の範囲第 6項に記載のプロ力テロール含有貼付剤。
1 0. 該架橋剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 ジヒ ドロ キシアルミニウムアセテートおよびミ ヨウバンよりなる群から選ば れたものであり、 該多価アルコールがプロピレングリコールおよび グリセリンである、 特許請求の範囲第 1項、 第 2項または第 3項に 記載のプロ力テロール含有貼付剤。
1 1 . ポリアクリル酸、 架橘剤、 金厲ィォン封鎖剤および少なく とも 1種の低級アルコールあるいは多価アルコールを必須成分とす る実質的に水を含まない粘着性ゲル基剤にブロカテロールまたは薬 理学的に許容し得るその塩を 0. 1〜 5重: fi%記合してなる薬物保 持雇を支持体上に設けたことを特徴とするプロ力テロール含有貼付 剤。
1 2. 該粘着性ゲル基剤が、 1〜2 0重量％の該水溶性高分子、 0. 0 1〜7重量％の該架橘剤、 0. 0 0 1〜0. 1重量％の該金厲 イオン封鎖剤および 5 0〜9 5重量％の該低級アルコールまたは多 価アルコールを含有する、 特許謓求の範囲第 1 1項に記載のプロ力 テロール含有貼付剤。
1 3. 該粘着性ゲル基剤が、 3〜1 5重量％の該水溶性高分子、 0. 0 1〜5重童％の該架橘剤、 0. 0 0 1〜0. 1重量％の該金厲 イオン封鎖剤および 5 5〜9 0重 ft%の該低級アルコールまたは多 価アルコールを含有する、 特許請求の範囲第 1 1項に記載のプロ力 テロール含有貼付剤。
1 4. 該架橘剤が、.アルミニウム塩およびマグネシウム塩よりな る群から選ばれたものであり ；垓金属イオン封鎖剤が、 重金厲もし くは重金属イオンと錯体を形成し得るキレート化剤であり ；.該低級 アルコールまたは多価アルコールが、 低級アルコール、 低級アルキ レングリコール、 ポリ低級アルキレングリコールおよびグリセリン よりなる群から選ばれたものである、 特許蹐求の範囲第 1 1項に記 載のブロカテロール含有貼付剤。
1 5. 該架檑剤が、 アルミニウム塩およびマグネシウム塩よりな る群から選ばれたものであり ；垓金属イオン封鎖剤が、 重金属もし くは重金属イオンと錯体を形成し得るキレート化剤であり ：該低級 アルコールまたは多価アルコールが、 低級アルコール、 低級アルキ レングリコール、 ポリ低級アルキレングリコールおよびグリセリン よりなる群から選ばれたものである、 特許請求の範囲第 1 2項に記 載のプロ力テロール含有貼付剤。
1 6 . 該架橋剤が、 アルミニウム塩およびマグネシウム塩よりな る群から選ばれたものであり ；該金属イオン封鎖剤が、 重金属もし くは重金属イオンと錯体を形成し得るキレート化剤であり ；該低級 アルコールまたは多価アルコールが、 低級アルコール、 低級アルキ レングリコール、 ポリ低級アルキレングリコールおよびグリセリン よりなる群から選ばれたものである、 特許請求の範囲第 1 3項に記 載のブロカテロール含有貼付剤。
1 7 . 該架橘剤が、 塩化アルミニウム、 硫酸アルミニウム、 硫酸 カリウムアルミニウム、 硫酸アルミニウムアンモニゥム、 ゲイ酸ァ ルミン酸マグネシウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよび ジヒ ドロキシアルミニウムアセテートよりなる群から選ばれたもの であり ；該金属イオン封鎖剤が、 E D T Aまたは薬理学的に許容し 得るその塩およびボリ リン酸または薬理学的に許容し得るその塩よ りなる群から選ばれたものであり ；該低級アルコールが、 エタノー ルおよびプロパノールよりなる群から選ばれたものであり ；該多価 アルコールが、 エチレングリコール、 プロピレングリコール、 1 ,
3 —ブタンジオール、 3 —メチルー 1 , 3 —ブタンジオール、 ボリ ェチレングリコール、 ボリブ口ピレングリコールおよびグリセリン よりなる群から選ばれたものである、 特許躋求の範囲第 1 4項に記 載のブロカテロ一ル含有貼付剤。
1 8. 該架橘剤が、 塩化アルミニウム、 硫酸アルミニウム、 硫酸 カリウムアルミニウム、 硫酸アルミニウムアンモニゥム、 ゲイ酸ァ ルミ ン酸マグネシウム、 メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウムおよび ジヒ ドロキンアルミニウムァセテ一卜よりなる群から選ばれたもの であり ；該金厲イオン封鎖剤が、 E D T Aまたは薬理学的に許容し 得るその塩およびボリ リン酸または薬理学的に許容し得るその塩よ りなる群から選ばれたものであり ；垓低級アルコールが、 エタノー ルおよびブロバノールよりなる群から選ばれたものであり ；該多価 アルコールが、 エチレングリコール、 プロピレングリコール、 1 ,
3—ブタンジオール、 3—メチルー 1 , 3—ブタンジオール、 ポリ エチレングリコール、 ポリブ口ピレングリコールおよびグリセリン よりなる群から選ばれたものである、 特許請求の範囲第 1 5項に記 載のプロカテロール含有貼付剤。
1 9. 該架橘剤が、 塩化アルミニウム、 硫酸アルミニウム、 硫酸 カリウムアルミニウム、 硫酸アルミニウムアンモニゥム、 ゲイ酸ァ ルミン酸マグネシウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよび ジヒドロキシアルミニウムアセテートよりなる群から選ばれたもの であり ；該金属イオン封鎖剤が、 E D T Aまたは薬理学的に許容し 得るその塩およびポリ リン酸または薬理学的に許容し得るその塩よ りなる群から選ばれたものであり ；該低級アルコールが、 エタノー ルおよびブロバノールよりなる群から選ばれたものであり ：該多価 アルコールが、 エチレングリコール、 プロピレングリコール、 1 ,
3—ブタンジオール、 3—メチルー 1 , 3—ブタンジオール、 ポリ エチレングリコール、 ボリプロピレングリコールおよびグリセリン よりなる群から選ばれたものである、 特許請求の範囲第 1 6項に記 載のプロ力テロール含有貼付剤。
2 0. 該架橋剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 ジヒ ドロ キシアルミニウムァセテ一トおよびミ ヨウバンよりなる群から選ば れたものであり、 該多価アルコールがプロピレングリコールおよび グリセリンであり、 該金属イオン封鎖剤が E D T A 2 N a塩である、 特許請求の範囲第 11項、 第 12項または第 13項に記載のプロ力 テロール含有貼付剤。
21, さらに吸収助剤を配合してある、 特許鱭求の範囲第 11項 に記載のプロ力テ口ール含有貼付剤。
22. さらに吸収助剤 0.1〜20重量％を配合した、 特許請求 の範囲第 12項に記載のブロカテロール含有貼付剤。
23. N, N—ジェチルー in—トルァミ ドおよび N, N—ジメチル ァセ卜アミ ドよりなる群から選ばれた吸収助剤 0.1〜15重量％ をさらに配合した、 特許請求の範囲第 20項に記載のプロ力テロ一 ル含有貼付剤。
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