JP2003528037A - 気管支拡張剤ツロブテロールを皮膚から投与するための塩酸ツロブテロールを含む経皮治療システム - Google Patents
気管支拡張剤ツロブテロールを皮膚から投与するための塩酸ツロブテロールを含む経皮治療システムInfo
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
(57)【要約】
本発明は概ね水蒸気に不透過性の裏層、活性物質のツロブテロールを含む少なくとも１つのマトリクス層、および、除去可能な保護層を含む経皮治療システムに関する。本発明のシステムは、マトリクスがポリアクリレート感圧接着剤をベースとし、活性物質として、ツロブテロールをその塩である塩酸ツロブテロールの形で含むことを特徴とする。
Description
【０００１】
本発明は、気管支拡張剤であるツロブテロールの皮膚を介した投与を可能にす
る、塩酸ツロブテロールを含む経皮治療システムに関する。本経皮医薬製剤は、
喘息疾患の治療に好適である。 ツロブテロールは、β−交感神経刺激剤グループの医薬物質である。この医薬
剤は、例えば気管支内の、横紋筋以外の筋のβ２−レセプター対して主に活性を
持つ。気管支筋の緊張を軽減し、気管支筋の弛緩をもたらす特性を有することに
より、ツロブテロールは、喘息疾患の治療に用いられている。
る、塩酸ツロブテロールを含む経皮治療システムに関する。本経皮医薬製剤は、
喘息疾患の治療に好適である。 ツロブテロールは、β−交感神経刺激剤グループの医薬物質である。この医薬
剤は、例えば気管支内の、横紋筋以外の筋のβ２−レセプター対して主に活性を
持つ。気管支筋の緊張を軽減し、気管支筋の弛緩をもたらす特性を有することに
より、ツロブテロールは、喘息疾患の治療に用いられている。
【０００２】
経口投与形態の他に、喘息治療に首尾よく用いることができる経皮適用システ
ムもまた、文献から知られている。ツロブテロールを含む経皮治療システムは、
例えば、JP 63-10716 A、US 5 254 348、US 5 312 627、US 5 571 530およびUS
5 639 472に記載されている。 US 5 254 348は、経皮治療システムで、そのツロブテロール含有マトリクスが
スチレン−１，３−ジエン−スチレンブロックコポリマーまたはスチレン−イソ
プレン−スチレンブロックコポリマーをベースに作製したものを開示している。
ムもまた、文献から知られている。ツロブテロールを含む経皮治療システムは、
例えば、JP 63-10716 A、US 5 254 348、US 5 312 627、US 5 571 530およびUS
5 639 472に記載されている。 US 5 254 348は、経皮治療システムで、そのツロブテロール含有マトリクスが
スチレン−１，３−ジエン−スチレンブロックコポリマーまたはスチレン−イソ
プレン−スチレンブロックコポリマーをベースに作製したものを開示している。
【０００３】
US 5 312 627には、気管支拡張作用を有する活性物質、例えばツロブテロール
の投与に好適な経皮治療システムが記載されている。マトリクスポリマーとして
、ポリイソブチレンが用いられている。 US 5 571 530にも同様に、活性物質のツロブテロールを含み、この活性物質が
ポリイソブチレンの混合物で作製したポリマーマトリクス中に存在する経皮組成
物が記載されている。
の投与に好適な経皮治療システムが記載されている。マトリクスポリマーとして
、ポリイソブチレンが用いられている。 US 5 571 530にも同様に、活性物質のツロブテロールを含み、この活性物質が
ポリイソブチレンの混合物で作製したポリマーマトリクス中に存在する経皮組成
物が記載されている。
【０００４】
US 5 639 472によると、経皮吸収に好適なツロブテロール含有組成物が知られ
ている。この組成物は、プラスターの感圧接着層中にツロブテロールが溶解形態
および結晶形態の両方で存在することを特徴とする。 最後に、EP 0 922 453 A2には、ツロブテロールの経皮投与のための装置が開
示されている。この投与形態はツロブテロールを完全な溶解条件で、遊離活性物
質ベースで（as free active substance base）少なくとも５質量％含有する感
圧接着アクリレートを含む。この活性物質は溶解状態で維持され、結晶化による
作用の損失を生じない。 EP 0 922 453 A2には、ツロブテロールの塩、さらには塩酸塩を用いる可能性
についての提案は見出されない。
ている。この組成物は、プラスターの感圧接着層中にツロブテロールが溶解形態
および結晶形態の両方で存在することを特徴とする。 最後に、EP 0 922 453 A2には、ツロブテロールの経皮投与のための装置が開
示されている。この投与形態はツロブテロールを完全な溶解条件で、遊離活性物
質ベースで（as free active substance base）少なくとも５質量％含有する感
圧接着アクリレートを含む。この活性物質は溶解状態で維持され、結晶化による
作用の損失を生じない。 EP 0 922 453 A2には、ツロブテロールの塩、さらには塩酸塩を用いる可能性
についての提案は見出されない。
【０００５】
上記のツロブテロール含有経皮治療システムにおいて、ツロブテロールは遊離
塩基として好ましく用いられており、その理由は、遊離塩基はその疎水性により
容易に皮膚を介して吸収されることが可能であるが、ツロブテロールの塩（例え
ば塩酸ツロブテロール）はより親水性が強く、皮膚浸透能力に乏しいからである
。この理由から、塩酸ツロブテロールは、従来経口治療にのみ用いられ、経皮投
与には用いられなかった。US 5 254 348のみが、一般的な意味で、ツロブテロー
ルの薬学的に許容される塩にも言及しているが、しかし、塩の親水性または乏し
い皮膚浸透能力の問題について詳しく扱ってはいなかった。
塩基として好ましく用いられており、その理由は、遊離塩基はその疎水性により
容易に皮膚を介して吸収されることが可能であるが、ツロブテロールの塩（例え
ば塩酸ツロブテロール）はより親水性が強く、皮膚浸透能力に乏しいからである
。この理由から、塩酸ツロブテロールは、従来経口治療にのみ用いられ、経皮投
与には用いられなかった。US 5 254 348のみが、一般的な意味で、ツロブテロー
ルの薬学的に許容される塩にも言及しているが、しかし、塩の親水性または乏し
い皮膚浸透能力の問題について詳しく扱ってはいなかった。
【０００６】
皮膚浸透能力の乏しさを別にすれば、塩酸ツロブテロールを遊離塩基の代わり
に用いることはいくつかの顕著な利点を提供する。第一に、塩酸ツロブテロール
は喘息治療にとても長い間、はるかに大きな規模で用いられてきた。これは、こ
の活性物質の毒性学および薬理学に関する極めて膨大な資料を利用することがで
きることを意味する。第二に、塩酸ツロブテロールは世界的に大規模で用いられ
ているため、遊離塩基に比べ、商業的により有利な条件で、より多数の供給元か
ら得ることができる。また、日本薬局方（ＪＰ ＸＩＩＩ）にモノグラフ的な記
載があることも利点と考えられる。したがって−ツロブテロールの場合とは対照
的に−すでに世界的な承認のために利用可能な医薬品質標準が存在する。
に用いることはいくつかの顕著な利点を提供する。第一に、塩酸ツロブテロール
は喘息治療にとても長い間、はるかに大きな規模で用いられてきた。これは、こ
の活性物質の毒性学および薬理学に関する極めて膨大な資料を利用することがで
きることを意味する。第二に、塩酸ツロブテロールは世界的に大規模で用いられ
ているため、遊離塩基に比べ、商業的により有利な条件で、より多数の供給元か
ら得ることができる。また、日本薬局方（ＪＰ ＸＩＩＩ）にモノグラフ的な記
載があることも利点と考えられる。したがって−ツロブテロールの場合とは対照
的に−すでに世界的な承認のために利用可能な医薬品質標準が存在する。
【０００７】
従って、本発明の目的は、ツロブテロールをその塩である塩酸ツロブテロール
の形で投与することが可能で、塩酸ツロブテロールを用いることに伴う利点を有
する経皮投与形態を提供することである。さらに、このような経皮投与形態で、
治療的適用を保証するのに十分な皮膚浸透速度を得ることを意図する。 この目的は、驚くべきことに、請求項１に記載の経皮治療システムにより達成
された。本発明の経皮治療システムは、概ね水蒸気不透性の支持層、少なくとも
１層の活性物質含有マトリクス層、および、除去可能な保護層を含む構造を有す
る。本発明の医薬製品はツロブテロールをその塩である塩酸ツロブテロールの形
で含み、この活性物質は、ポリアクリレート感圧接着剤をベースに作られたポリ
マーマトリクス中に存在する。
の形で投与することが可能で、塩酸ツロブテロールを用いることに伴う利点を有
する経皮投与形態を提供することである。さらに、このような経皮投与形態で、
治療的適用を保証するのに十分な皮膚浸透速度を得ることを意図する。 この目的は、驚くべきことに、請求項１に記載の経皮治療システムにより達成
された。本発明の経皮治療システムは、概ね水蒸気不透性の支持層、少なくとも
１層の活性物質含有マトリクス層、および、除去可能な保護層を含む構造を有す
る。本発明の医薬製品はツロブテロールをその塩である塩酸ツロブテロールの形
で含み、この活性物質は、ポリアクリレート感圧接着剤をベースに作られたポリ
マーマトリクス中に存在する。
【０００８】
本発明の適用システム（図１参照）により、塩酸ツロブテロールを用いた場合
、ツロブテロールのヒト皮膚を介したin vitroでの透過速度として、３００μｇ
／ｃｍ２・ｄを超える透過速度を達成した。この物質が、活性剤の比較的親水性
である塩の形態であるということを考えると、これは驚くべき高い透過速度であ
る。塩酸ツロブテロールは、ＴＴＳからの放出後、ツロブテロールの遊離塩基の
形で皮膚を透過すると推測される。
、ツロブテロールのヒト皮膚を介したin vitroでの透過速度として、３００μｇ
／ｃｍ２・ｄを超える透過速度を達成した。この物質が、活性剤の比較的親水性
である塩の形態であるということを考えると、これは驚くべき高い透過速度であ
る。塩酸ツロブテロールは、ＴＴＳからの放出後、ツロブテロールの遊離塩基の
形で皮膚を透過すると推測される。
【０００９】
本発明の投与形態により、経口投与での通例である１日量０．５〜６ｍｇの塩
酸ツロブテロールを、経皮ルートを介しても投与できる。経皮投与の１日量は２
〜４ｍｇの範囲にあることが好ましい。適用期間は、３日まで、およびそれを越
えて延長してもよい。従って、ここに記載した塩酸ツロブテロール含有経皮治療
システムは、その活性物質放出特徴により、治療的使用、例えば、喘息疾患の場
合に好適である。 マトリクスの活性物質の内容または活性物質濃度は、広範に変えることができ
る。本発明の好ましい態様では、塩酸ツロブテロールの質量含有率は、活性物質
含有マトリクスの総質量に対し、２．５〜２０％の範囲、好ましくは５〜１０％
の範囲にある。
酸ツロブテロールを、経皮ルートを介しても投与できる。経皮投与の１日量は２
〜４ｍｇの範囲にあることが好ましい。適用期間は、３日まで、およびそれを越
えて延長してもよい。従って、ここに記載した塩酸ツロブテロール含有経皮治療
システムは、その活性物質放出特徴により、治療的使用、例えば、喘息疾患の場
合に好適である。 マトリクスの活性物質の内容または活性物質濃度は、広範に変えることができ
る。本発明の好ましい態様では、塩酸ツロブテロールの質量含有率は、活性物質
含有マトリクスの総質量に対し、２．５〜２０％の範囲、好ましくは５〜１０％
の範囲にある。
【００１０】
１つのマトリクス層または少なくとも１つが塩酸ツロブテロールを含有する２
つ以上のマトリクス層の基剤（base structure）は、ポリアクリレート感圧接着
剤をベースに作製する。この目的に好適なポリマーまたはポリマー混合物は当業
者に知られている；まず最初に考えるべきことは、ポリアクリル酸、ポリメタク
リル酸およびポリメチルメタクリル酸およびそれらの誘導体、ならびに、アクリ
ル酸エステルコポリマーである。マトリクスの機械的特徴（例えば、粘着性、弾
力性）を特別な要求に適合させるために、さらなるポリマー、例えばポリ酢酸ビ
ニル、シリコンポリマー、ポリイソブチレン、ポリイソプレンまたはスチレン含
有ブロックコポリマーを加えることが可能である。
つ以上のマトリクス層の基剤（base structure）は、ポリアクリレート感圧接着
剤をベースに作製する。この目的に好適なポリマーまたはポリマー混合物は当業
者に知られている；まず最初に考えるべきことは、ポリアクリル酸、ポリメタク
リル酸およびポリメチルメタクリル酸およびそれらの誘導体、ならびに、アクリ
ル酸エステルコポリマーである。マトリクスの機械的特徴（例えば、粘着性、弾
力性）を特別な要求に適合させるために、さらなるポリマー、例えばポリ酢酸ビ
ニル、シリコンポリマー、ポリイソブチレン、ポリイソプレンまたはスチレン含
有ブロックコポリマーを加えることが可能である。
【００１１】
活性物質含有マトリクスのポリマー組成物が、側鎖にアミノ官能基を有するポ
リマーを含む、本発明の態様により、特に良好な結果を得ることができた。この
ポリマーの質量比率（mass portion）は、活性物質含有マトリクスの質量に対し
、合計で２〜２０％、好ましくは１０〜１６％に達する。好ましくは、アミノ官
能基を含むポリマーとして、モノマーが１：２：１のモル比で存在するブチルメ
タクリレート−（２−ジメチルアミノエチル）−メチルメタクリレートコポリマ
ー（＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ−１００）を用いる。
リマーを含む、本発明の態様により、特に良好な結果を得ることができた。この
ポリマーの質量比率（mass portion）は、活性物質含有マトリクスの質量に対し
、合計で２〜２０％、好ましくは１０〜１６％に達する。好ましくは、アミノ官
能基を含むポリマーとして、モノマーが１：２：１のモル比で存在するブチルメ
タクリレート−（２−ジメチルアミノエチル）−メチルメタクリレートコポリマ
ー（＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ−１００）を用いる。
【００１２】
最も単純なケースでは、本発明の経皮システムは、−支持層および保護層の他
に−ただ１つの活性物質含有マトリクス層を含む。しかし、とりわけ好ましい態
様は、同様に塩酸ツロブテロールを含む第二のマトリクス層を特徴とする。この
場合には、２つの活性剤含有層は互いに積層されている。活性物質ロード（load
）の程度は、両層で同じになるように選択してもよいが、また、異なるように選
んでもよい。通常は、２つの活性物質含有層は、同内容の添加剤を含む。しかし
、ある適用においては、２つの層が、添加剤の内容に関して互いに異なっている
ことが有利かもしれない。また、マトリクスに異なるポリマー組成物を選ぶこと
も可能である。
に−ただ１つの活性物質含有マトリクス層を含む。しかし、とりわけ好ましい態
様は、同様に塩酸ツロブテロールを含む第二のマトリクス層を特徴とする。この
場合には、２つの活性剤含有層は互いに積層されている。活性物質ロード（load
）の程度は、両層で同じになるように選択してもよいが、また、異なるように選
んでもよい。通常は、２つの活性物質含有層は、同内容の添加剤を含む。しかし
、ある適用においては、２つの層が、添加剤の内容に関して互いに異なっている
ことが有利かもしれない。また、マトリクスに異なるポリマー組成物を選ぶこと
も可能である。
【００１３】
さらに好ましい態様の変形は、製造直後の状態で、少なくとも１つのマトリク
ス層が活性物質を含まないことを提供する。例えば、２層性マトリクスの場合、
皮膚に面するマトリクス層は活性剤を含まないことができるが、直接その上に位
置する第二のマトリクス層（貯蔵層）は塩酸ツロブテロールを含む。製造後およ
び適用期間中、活性物質は、後者の層から、事前に活性物質を含まないマトリク
ス層に拡散し、この層から皮膚への透過が行われることができる。後者の活性物
質パッチの製造は、生産ロジスティック（production logistics）に関しては有
利だが、活性物質放出速度がわずかに低いことを許容しなければならない。 ある場合においては、ツロブテロールによる治療を、１つまたは２つ以上の追
加的な活性物質による治療と組合わせることが有利かもしれない。この理由のた
め、少なくとも１つのさらなるマトリクス層が、１つまたは２つ以上の薬学的活
性剤を含むさらなる態様が提供される。
ス層が活性物質を含まないことを提供する。例えば、２層性マトリクスの場合、
皮膚に面するマトリクス層は活性剤を含まないことができるが、直接その上に位
置する第二のマトリクス層（貯蔵層）は塩酸ツロブテロールを含む。製造後およ
び適用期間中、活性物質は、後者の層から、事前に活性物質を含まないマトリク
ス層に拡散し、この層から皮膚への透過が行われることができる。後者の活性物
質パッチの製造は、生産ロジスティック（production logistics）に関しては有
利だが、活性物質放出速度がわずかに低いことを許容しなければならない。 ある場合においては、ツロブテロールによる治療を、１つまたは２つ以上の追
加的な活性物質による治療と組合わせることが有利かもしれない。この理由のた
め、少なくとも１つのさらなるマトリクス層が、１つまたは２つ以上の薬学的活
性剤を含むさらなる態様が提供される。
【００１４】
さらに、塩酸ツロブテロールの放出を向上させるために、マトリクス層に皮膚
透過促進添加剤を加えることが可能である。この目的にとりわけ好適なのは、単
体または組合せでの、飽和または不飽和脂肪酸、好ましくはラウリル酸、ミリス
チン酸またはオレイン酸である。マトリクス層は、マトリクス層の総質量に対し
、２〜２０％、好ましくは５〜１０％の脂肪酸内容を有してもよい。異なる脂肪
酸を組合せて用いることは有利かもしれない。透過促進添加剤として好適なのは
、さらに、低分子の１価または多価アルコール、脂肪アルコール、脂肪アルコー
ルエステル、ポリオキシエチル脂肪アルコール、脂肪酸エステル（とりわけプロ
ピレングリコールとのモノグリセライドおよびモノエステル）、ならびに、ソル
ビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチルソルビタン脂肪酸エステルである
。
透過促進添加剤を加えることが可能である。この目的にとりわけ好適なのは、単
体または組合せでの、飽和または不飽和脂肪酸、好ましくはラウリル酸、ミリス
チン酸またはオレイン酸である。マトリクス層は、マトリクス層の総質量に対し
、２〜２０％、好ましくは５〜１０％の脂肪酸内容を有してもよい。異なる脂肪
酸を組合せて用いることは有利かもしれない。透過促進添加剤として好適なのは
、さらに、低分子の１価または多価アルコール、脂肪アルコール、脂肪アルコー
ルエステル、ポリオキシエチル脂肪アルコール、脂肪酸エステル（とりわけプロ
ピレングリコールとのモノグリセライドおよびモノエステル）、ならびに、ソル
ビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチルソルビタン脂肪酸エステルである
。
【００１５】
さらに、活性物質含有マトリクス層は、可塑剤、粘着剤、粘着促進添加剤、安
定剤、増量剤および類似の添加剤を含んでもよい。この目的に好適な物質は当業
者に知られている。 さらなる好ましい態様では、塩酸ツロブテロール含有経皮活性物質パッチの活
性物質含有マトリクスは、少なくとも１２０ｇ／ｍ２の単位面積あたり重量を有
する。このような並外れたマトリクスの層厚は、特に、２４時間を超える期間中
、一定した高放出速度を保証する。
定剤、増量剤および類似の添加剤を含んでもよい。この目的に好適な物質は当業
者に知られている。 さらなる好ましい態様では、塩酸ツロブテロール含有経皮活性物質パッチの活
性物質含有マトリクスは、少なくとも１２０ｇ／ｍ２の単位面積あたり重量を有
する。このような並外れたマトリクスの層厚は、特に、２４時間を超える期間中
、一定した高放出速度を保証する。
【００１６】
実質的に水不透性の支持層および剥離可能な保護層に用いることができる材料
は、当業者に知られている。支持層には、特に強固で拡散抵抗性であることを特
徴とするポリマーフィルム、なかでもポリエステルが好適であるが、それ以外で
は、ポリ塩化ビニル、エチレン酢酸ビニル、酢酸ビニル、ポリエチレン、ポリプ
ロピレン、セルロース誘導体およびその他多数などの、ほとんどのその他のいか
なる皮膚耐容性プラスチック（skin-tolerable plastic）も好適である。特殊な
ケースでは、支持層は、例えば金属、または二酸化ケイ素、二酸化アルミニウム
または当業者に知られている同様な物質など、その他の拡散阻止添加剤の蒸着に
よる、追加のオーバーレイと共に供給されてもよい。外観を改善するために、支
持層の外面に皮膚色のワニスを塗布したり、また、支持層をその他の方法で処理
してもよい。 選択した材料の強度および透過性により、フィルム様の支持層の厚さは、通常
８〜８０μｍである。しかし、特殊な目的においては、支持層を、これらの数値
よりも厚くまたは薄く調節してもよい。
は、当業者に知られている。支持層には、特に強固で拡散抵抗性であることを特
徴とするポリマーフィルム、なかでもポリエステルが好適であるが、それ以外で
は、ポリ塩化ビニル、エチレン酢酸ビニル、酢酸ビニル、ポリエチレン、ポリプ
ロピレン、セルロース誘導体およびその他多数などの、ほとんどのその他のいか
なる皮膚耐容性プラスチック（skin-tolerable plastic）も好適である。特殊な
ケースでは、支持層は、例えば金属、または二酸化ケイ素、二酸化アルミニウム
または当業者に知られている同様な物質など、その他の拡散阻止添加剤の蒸着に
よる、追加のオーバーレイと共に供給されてもよい。外観を改善するために、支
持層の外面に皮膚色のワニスを塗布したり、また、支持層をその他の方法で処理
してもよい。 選択した材料の強度および透過性により、フィルム様の支持層の厚さは、通常
８〜８０μｍである。しかし、特殊な目的においては、支持層を、これらの数値
よりも厚くまたは薄く調節してもよい。
【００１７】
パッチの適用前に除去される剥離可能な保護層は、好ましくは、ポリエステル
材料（例えばポリエチレンテレフタレートフィルム）で作製するが、ポリ塩化ビ
ニル、エチレン酢酸ビニル、酢酸ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレンまたは
セルロース誘導体などの、その他のいかなる皮膚耐容性プラスチックを用いても
よい。特殊なケースでは、金属、または二酸化ケイ素、酸化アルミニウムおよび
それらと同様なものなどの、その他の拡散阻止添加剤の蒸着を行ってもよい。い
ずれのケースでも、化合物を剥離しやすい状態に維持するために、例えばシリコ
ンまたはフッ素含有プラスチックなどの剥離性材料（dehesive materials）によ
り、接着性マトリクスに面した側の表面被覆を提供する必要がある。
材料（例えばポリエチレンテレフタレートフィルム）で作製するが、ポリ塩化ビ
ニル、エチレン酢酸ビニル、酢酸ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレンまたは
セルロース誘導体などの、その他のいかなる皮膚耐容性プラスチックを用いても
よい。特殊なケースでは、金属、または二酸化ケイ素、酸化アルミニウムおよび
それらと同様なものなどの、その他の拡散阻止添加剤の蒸着を行ってもよい。い
ずれのケースでも、化合物を剥離しやすい状態に維持するために、例えばシリコ
ンまたはフッ素含有プラスチックなどの剥離性材料（dehesive materials）によ
り、接着性マトリクスに面した側の表面被覆を提供する必要がある。
【００１８】
とりわけ長期の保存期間の後、塩酸ツロブテロール含有ＴＴＳがわずかに黄変
することがある；さらに、数ヶ月後、わずかな再結晶化が、塩酸ツロブテロール
のある種の過飽和（oversaturation）の兆候として観察された。こうした不要な
変化を回避するために、酸化防止剤および金属イオン錯化剤の分野の様々な添加
剤を試験した。フェノール系酸化防止剤および多価酸（またはその塩）の組合せ
により、黄変を特に効果的に抑制できることが見出された。酸化防止剤として、
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）またはブチルヒドロキシアニソール（ＢＨ
Ａ）が好んで用いられる。酸としては、クエン酸またはエチレンジアミン四酢酸
（ＥＤＴＡ）またはその塩、例えばＥＤＴＡ二ナトリウムなどが好んで用いられ
る。驚くべきことに、上記の酸化防止剤および錯化剤を加えることにより、変色
が抑制されるだけでなく、同時に再結晶化も生じないことが見出された。
することがある；さらに、数ヶ月後、わずかな再結晶化が、塩酸ツロブテロール
のある種の過飽和（oversaturation）の兆候として観察された。こうした不要な
変化を回避するために、酸化防止剤および金属イオン錯化剤の分野の様々な添加
剤を試験した。フェノール系酸化防止剤および多価酸（またはその塩）の組合せ
により、黄変を特に効果的に抑制できることが見出された。酸化防止剤として、
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）またはブチルヒドロキシアニソール（ＢＨ
Ａ）が好んで用いられる。酸としては、クエン酸またはエチレンジアミン四酢酸
（ＥＤＴＡ）またはその塩、例えばＥＤＴＡ二ナトリウムなどが好んで用いられ
る。驚くべきことに、上記の酸化防止剤および錯化剤を加えることにより、変色
が抑制されるだけでなく、同時に再結晶化も生じないことが見出された。
【００１９】
この理由により、本発明の可能な最良の態様に関して、酸化防止剤の群からの
少なくとも１つの添加剤、好ましくはフェノール化合物、より好ましくはブチル
ヒドロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソールを含み、ならびに、さら
に、金属イオン錯化剤の群からの少なくとも１つのさらなる添加剤、好ましくは
クエン酸またはエチレンジアミン四酢酸、とりわけ好ましくはエチレンジアミン
四酢酸二ナトリウム塩（Ｎａ２ＥＤＴＡ）を含む、ツロブテロール含有ＴＴＳを
提供する。 以下において、本発明を例により説明する。これらの例は如何なる意味でも本
発明を限定するものではない。
少なくとも１つの添加剤、好ましくはフェノール化合物、より好ましくはブチル
ヒドロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソールを含み、ならびに、さら
に、金属イオン錯化剤の群からの少なくとも１つのさらなる添加剤、好ましくは
クエン酸またはエチレンジアミン四酢酸、とりわけ好ましくはエチレンジアミン
四酢酸二ナトリウム塩（Ｎａ２ＥＤＴＡ）を含む、ツロブテロール含有ＴＴＳを
提供する。 以下において、本発明を例により説明する。これらの例は如何なる意味でも本
発明を限定するものではない。
【００２０】例
表１に列挙した本発明の経皮治療システムは、すべて、支持層、塩酸ツロブテロ
ール含有貯蔵層（第一マトリクス層として）および随意的に活性物質を含まない
、皮膚に面した感圧接着剤層を含む構造を有する。皮膚に面したマトリクスまた
は感圧接着剤層は、除去可能な保護フィルムで被覆されている。 「随意的に活性物質を含まない」とは、皮膚に面した層が製造中塩酸ツロブテ
ロールをロードされておらず（not loaded）、したがって、初期状態で活性物質
を含まないことを意味する。製造後および適用中に、貯蔵層から、活性物質を含
まない皮膚に面した層を通して、皮膚の方向へ向かう活性物質の拡散が起こり、
ついで、活性物質が皮膚を透過する。
ール含有貯蔵層（第一マトリクス層として）および随意的に活性物質を含まない
、皮膚に面した感圧接着剤層を含む構造を有する。皮膚に面したマトリクスまた
は感圧接着剤層は、除去可能な保護フィルムで被覆されている。 「随意的に活性物質を含まない」とは、皮膚に面した層が製造中塩酸ツロブテ
ロールをロードされておらず（not loaded）、したがって、初期状態で活性物質
を含まないことを意味する。製造後および適用中に、貯蔵層から、活性物質を含
まない皮膚に面した層を通して、皮膚の方向へ向かう活性物質の拡散が起こり、
ついで、活性物質が皮膚を透過する。
【００２１】
活性物質含有マトリクス層を調整するために、最初に塩酸ツロブテロール（ツ
ロブテロール−ＨＣｌ）をエタノールに溶解した。次に、マトリクスポリマーを
含むその他の成分を通常の有機溶剤の好適な量でこの溶液に加えた。 次に、有機溶剤をシリコン化ポリエチレンテレフタレートフィルム（厚さ１０
０μｍ）上に、フィルム用ハンドプルフレーム（hand pull frame for films）
で塗布し、排気オーブン（exhaust air oven）内で１０分間、８０℃で乾燥した
。 こうして得た貯蔵層と皮膚に面する層を互いに機械的に積層し、貯蔵層の保護
フィルムを除去し、この層を恒常的な支持層としてのポリエチレンテレフタレー
トフィルム（厚さ１５μｍ）で被覆した。
ロブテロール−ＨＣｌ）をエタノールに溶解した。次に、マトリクスポリマーを
含むその他の成分を通常の有機溶剤の好適な量でこの溶液に加えた。 次に、有機溶剤をシリコン化ポリエチレンテレフタレートフィルム（厚さ１０
０μｍ）上に、フィルム用ハンドプルフレーム（hand pull frame for films）
で塗布し、排気オーブン（exhaust air oven）内で１０分間、８０℃で乾燥した
。 こうして得た貯蔵層と皮膚に面する層を互いに機械的に積層し、貯蔵層の保護
フィルムを除去し、この層を恒常的な支持層としてのポリエチレンテレフタレー
トフィルム（厚さ１５μｍ）で被覆した。
【００２２】
表１に従って調整した適用システム例の、ツロブテロールによる経皮治療にお
ける好適性は、摘出ヒト全層皮膚モデルで試験した。試験は当業者に知られたフ
ランツ（Franz）の改良透過セル（modified permeation cells）を用いて３２℃
で実行した。 皮膚標本を通過したツロブテロール量の測定をＨＰＬＣで行った。結果を図１
に示す。 表示した数値は、それぞれｎ＝３の皮膚標本の平均値および標準偏差を示す。
ける好適性は、摘出ヒト全層皮膚モデルで試験した。試験は当業者に知られたフ
ランツ（Franz）の改良透過セル（modified permeation cells）を用いて３２℃
で実行した。 皮膚標本を通過したツロブテロール量の測定をＨＰＬＣで行った。結果を図１
に示す。 表示した数値は、それぞれｎ＝３の皮膚標本の平均値および標準偏差を示す。
【００２３】
例１および２は、皮膚に面する層が初期状態で活性剤を含まない構造を示して
いる。製造後、活性物質の拡散はこの層の中にも生じる。この構造は、生産ロジ
スティック（production logistics）については有利だが、in vitroで得られた
ヒト皮膚を通しての放出速度は、システムが全体としてツロブテロール−ＨＣｌ
をより少ない総量でしかロード（load）できないために、比較的低くなっている
。
いる。製造後、活性物質の拡散はこの層の中にも生じる。この構造は、生産ロジ
スティック（production logistics）については有利だが、in vitroで得られた
ヒト皮膚を通しての放出速度は、システムが全体としてツロブテロール−ＨＣｌ
をより少ない総量でしかロード（load）できないために、比較的低くなっている
。
【００２４】
例３および４では、ツロブテロール−ＨＣｌは両層に同濃度含まれている。総
ロード（load）は、例１および２よりも多い。これは、顕著に高いin vitroでの
放出能力に反映されている。 例３は、その放出速度に関して例４よりもわずかに優れている。例４に比べＥ
ｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００の割合がわずかに低いことが、同様に明ら
かに、放出能力についてプラスの効果を有している。
ロード（load）は、例１および２よりも多い。これは、顕著に高いin vitroでの
放出能力に反映されている。 例３は、その放出速度に関して例４よりもわずかに優れている。例４に比べＥ
ｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００の割合がわずかに低いことが、同様に明ら
かに、放出能力についてプラスの効果を有している。
【００２５】
４例すべてにおいて、活性剤のツロブテロールに関して線形の放出挙動が得ら
れ、少なくとも７２時間まで維持されていることは強調されるべきである（図１
）。 例５は本発明の可能な最良の態様に対応する剤形を示す。皮膚に面した層なら
びに貯蔵層の両方がフェノール系酸化防止剤（ブチルヒドロキシトルエン、ＢＨ
Ｔ）およびエチレンジアミン四酢酸（二ナトリウム塩）の組合せを含み、それに
より、ＴＴＳの黄変および活性物質であるツロブテロールの保存期間中の再結晶
化が確実に防止される。
れ、少なくとも７２時間まで維持されていることは強調されるべきである（図１
）。 例５は本発明の可能な最良の態様に対応する剤形を示す。皮膚に面した層なら
びに貯蔵層の両方がフェノール系酸化防止剤（ブチルヒドロキシトルエン、ＢＨ
Ｔ）およびエチレンジアミン四酢酸（二ナトリウム塩）の組合せを含み、それに
より、ＴＴＳの黄変および活性物質であるツロブテロールの保存期間中の再結晶
化が確実に防止される。
【００２６】
【表１】
＊アルミニウムイオンにより架橋（０．０５質量パーセント）
＊＊貯蔵層と皮膚に面した層の合計に対する。
ＢＨＴ＝ブチルヒドロキシトルエン；Ｎａ２ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
、二ナトリウム塩 表中のパーセンテージは、それぞれのマトリクス層の総質量に対する質量比率（
mass portions）（ｍ／ｍ）を表す。
、二ナトリウム塩 表中のパーセンテージは、それぞれのマトリクス層の総質量に対する質量比率（
mass portions）（ｍ／ｍ）を表す。
【図１】本発明の適用システムにより皮膚標本を通過したツロブテロール量の
測定をＨＰＬＣで行った結果を示す。
測定をＨＰＬＣで行った結果を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32
Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06
11/08 11/08
25/02 １０４ 25/02 １０４
Ｆターム(参考） 4C076 AA74 AA95 BB31 CC01 CC15
DD37S DD41 DD51 EE13
FF31 FF43 FF51 FF63 FF68
4C206 AA01 AA02 FA08 KA01 MA03
MA05 MA52 MA83 NA10 NA11
NA13 ZA25 ZA59 ZA61 ZC41
Claims (14)
- 【請求項１】 概ね水蒸気不透過性の支持層、活性物質ツロブテロールを含
む少なくとも１つの活性物質含有マトリクス、および除去可能な保護層を含む経
皮治療システムであって、該マトリクスがポリアクリレート感圧接着剤をベース
に作製されており、活性物質として、ツロブテロールをその塩である塩酸ツロブ
テロールの形で含有することを特徴とする、前記経皮治療システム。 - 【請求項２】 塩酸ツロブテロールの質量含有率が、活性物質含有マトリク
スの質量に対し、２．５〜２０％、好ましくは５〜１０％であることを特徴とす
る、請求項１に記載の経皮治療システム。 - 【請求項３】 活性物質含有マトリクスが、側鎖にアミノ官能基を有するポ
リマーを含有し、該ポリマーの質量含有率が、活性物質含有マトリクスの質量に
対し、２〜２０％、好ましくは１０〜１６％であることを特徴とする、請求項１
または２に記載の経皮治療システム。 - 【請求項４】 アミノ官能基を含むポリマーとして、ブチルメタクリレート
−（２−ジメチルアミノエチル）−メチルメタクリレートコポリマーを用いるこ
とを特徴とする、請求項３に記載の経皮治療システム。 - 【請求項５】 第２の塩酸ツロブテロール含有マトリクス層を含むことを特
徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の経皮治療システム。 - 【請求項６】 製造直後の状態で、ポリアクリレート感圧接着剤をベースと
し、活性物質を含有しない少なくとも１つのさらなるマトリク層を含むことを特
徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の経皮治療システム。 - 【請求項７】 透過促進添加剤を含有することを特徴とする、請求項１〜６
のいずれかに記載の経皮治療システム。 - 【請求項８】 １種または２種以上の脂肪酸、好ましくはラウリル酸、ミリ
スチン酸またはオレイン酸をマトリクス層に含有し、該脂肪酸を、マトリクスの
総質量に対して２〜２０％、好ましくは５〜１０％の濃度で含有することを特徴
とする、請求項１〜７のいずれかに記載の経皮治療システム。 - 【請求項９】 塩酸ツロブテロールを、通常１日量である０．５から最大６
ｍｇまで、好ましくは２〜４ｍｇで、少なくとも３日間の適用期間にわたり経皮
投与できることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の経皮治療システ
ム。 - 【請求項１０】 少なくとも１つのマトリクス層が、１つまたは２つ以上の
追加の医薬活性物質を含有することを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記
載の経皮治療システム。 - 【請求項１１】 活性物質含有層の単位面積あたり重量が、少なくとも１２
０ｇ／ｍ２であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の経皮治
療システム。 - 【請求項１２】 酸化防止剤の群から少なくとも１つの添加剤、好ましくは
フェノール化合物、より好ましくはブチルヒドロキシトルエンまたはブチルヒド
ロキシアニソールを含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の
経皮治療システム。 - 【請求項１３】 金属イオン錯化剤の群から少なくとも１つのさらなる添加
剤、好ましくはクエン酸またはエチレンジアミン四酢酸、より好ましくはエチレ
ンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（Ｎａ２ＥＤＴＡ）を含むことを特徴とする、
請求項１２に記載の経皮治療システム。 - 【請求項１４】 請求項１〜１３のいずれかに記載の経皮治療システムの、
喘息および関連した形の疾患（related forms of diseases）の治療処置への使
用。
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| DE19950066A DE19950066A1 (de) | 1999-10-16 | 1999-10-16 | Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an Tulobuterol-hydrochlorid zur Verabreichung des Bronchodilatators Tulobuterol über die Haut |
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