WO1991014677A1

WO1991014677A1 - Quinoline derivative, antiulcer drug containing the same, and production of said derivative

Info

Publication number: WO1991014677A1
Application number: PCT/JP1991/000404
Authority: WO
Inventors: Minoru Uchida; Seiji Morita; Kenji Otsubo; Takefumi Shimizu; Katsuya Yamasaki
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-03-28
Filing date: 1991-03-27
Publication date: 1991-10-03
Anticipated expiration: 1992-09-28
Also published as: ES2112272T3; DE69128682T2; EP0480052A4; EP0480052B1; DE69128682D1; DK0480052T3; AU7548091A; EP0480052A1; US5215999A; JPH04211661A; KR920701162A; AU634880B2

Description

明細書

キノリン誘導体、該誘導体を含有する抗潰瘍剤

及び該誘導体の製造方法

く技術分野 >

本発明は新規はキノリン誘導体又はその塩、該誘導体を含有する抗潰瘍剤及び該誘導体の製造方法に関する。

ぐ背景技術 >

従来、抗潰瘍剤としては、例えば特開昭 5 5 - 1 4 7 2 2 2号公報（および J. Med. Chem. 1990, 33, 527-533)、同 6 4— 4 0 4 8 2号公報、欧州公開特許第 0 2 5 9 1 7 4号明細書、同第 0 3 3 0 4 8 5号明細書（および豪州公開特許第 8 9 3 0 1 1 7号明細書）、同第 0 3 3 6 5 4 4号明細書、同 0 2 3 9 1 2 9号明細書、米国特許第 4 5 7 8 3 8 1号明細書、同第 4 7 3

8 9 0号明細書にそれぞれ開示されたキノリン誘導が知られており、またいわゆる Intermediate document として特開平 2— 1 1 7 6 6 3号公報（ 1 9

9 0年 5月 2日公開）、同 3— 1 7 0 7 8号公報（ 1 9 9 1年 1月 2 5日公開）が知られている。 .

—方、上記文献の他、キノリン誘導体それ自体としては、特開昭 6 3— 2 2 0 7 4号公報、同 6 3 - 2 3 3 9 6 0号公報、 6 3 - 2 2 5 8 9号公報に記載のものが知られている。

本発明は、これら化合物とは構造的に非類似性を示し、更に優れた抗潰瘍作用を有し抗潰瘍剤として有用な化合物を提供することを目的とする。

<発明の開示 >

本発明のキノリン誘導体は下記一般式（ 1 ) ：

〔式中、 R ¹ は、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、ハロゲン原子置換低級アルキル基又は水酸基置換低級アルキル基を示す。 R ² 及び R ² は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子置換低級アルキル基、炭素数 3〜8のシクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、低級アルケニルォキシ基、低級アルケニル基、低級アルコキシ低級アルキル基、フエニル低級アルキル基、低級アルキニル基、置換基としての低級ァルキル基を有するフエニル基又は水酸基置換低級アルキル基を示す。 R ⁴ は、フヱニル環上に置換基として低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノィル基、フエニル基、シァノ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケ二ルチオ基、フニル低級アルキルチオ基、ベンゾィル基、水酸基置換低級アルキル基、低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、低級アルカノィルォキシ基、及び水酸基からなる群より選ばれた基を 1もしくは 2個有することのあるフエニル基、テトラヒドロナフチル基又はナフチル基を示す。 nは 0 、 1又は 2を示す。〕

で表される。

本発明の化合物は、ヒスタミン、テトラガストリン又は食物のような胃酸分泌促進物質により刺激される胃酸分泌を低下させ、それにより人及び哺乳動物の消化性潰瘍の予防と治療に有用で、且つ、従来のものに比べ ^ ^れた酸分泌抑制作用を有し、持続時間が長いという特徵を有している。また本発明化合物は、ァスピリン潰瘍等の消炎鎮痛薬による潰瘍に対しても顕著な予防及び治療効果を有している。

胃粘膜における塩酸産生は多くの薬理学的因子により調節されているが、終局的には〔H⁺ 〕イオン産生の生化学機序が律速段階となる。近年、胃の壁細胞において H + と K+ で活性化される性質を有する A T P a s eが酸産生をつかさどつていることが見い出された。この酵素は胃壁細胞に特異的に存在する酵素でプロトンポンプのキー酵素の役割を果たしており、この酵素の阻害剤は有用な酸分泌抑制剤となりうる。本発明の化合物は、該酵素の阻害作用をも有しており、特に酸分泌抑制作用ならびに細胞保護作用の両面を有し、攻撃因子と防御因子の両面から潰瘍因子を抑制するという特徴をも有している。

しかも、本発明化合物は毒性及び副作用が弱いという点にも特徴を有している。

かかる本発明の化合物は、上記各文献のいずれにも開示がない新規なものである。

上記一般式（ 1 ) 中 R ¹ ， R ² , R ³ 及び R ⁴ で定義される各基としては、夫々以下の基を例示できる。

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 tert—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ基等の炭素数 1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。

ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を例示できる。

低級アルキル基としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル基等の炭素数 1〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキル基を例示できる。

低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、 tert—プチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ基等の炭素数 1〜 6の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基を例示できる ο

低級アルカノィルォキシ低級アルキル基としては、ホルミルォキシメチル、ァセチルォキシメチル、プロピオニルォキシメチル、プチリルォキシメチル、ペンタノィルォキシメチル、へキサノィルォキシメチル、 2—プロピオニルォキシェチル、 1ーブチリルォキシェチル、 3—ァセチルォキシプロピル、 4一イソブチルォキシブチル、 5—ペンタノィルォキシペンチル、 6— tert—ブチルカルボ二ルォキシへキシル、 1、 i一ジメチルー 2—へキサノィルォキシェチル、 2—メチルー 3—ァセチルォキシプロピル基等の炭素数 1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルカノィルォキシ基を有する炭素数 1〜6の直鎖又は分技鎖状アルキル基を例示できる。

ハロゲン原子置換低級アルキル基としては、クロロメチル、ブロモメチル、ョ一ドメチル、フルォロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリフルォロメチル、 2—クロロェチル、 2—ブロモェチル、 2—フルォロェチル、 1 , 2—ジクロロェチル、 2 , 2—ジフルォロェチル、 1—クロ口一 2—フルォロェチル、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル、 2 , 2 , 2—トリクロロェチル、 3—フルォロプロピル、 3 , 3， 3—トリクロ口プロピル、 4—クロロブチル、 5—クロ口へプチル、 6—クロ口へキシル、 3—クロロー 2—メチルブ口ピル基等の 1〜 3個のハロゲン原子が置換した炭素数 1〜 6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。

水酸基置換低級アルキル基としては、ヒドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル、 1ーヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロピル、 4ーヒドロキシブチル、 1、 1 一ジメチルー 2—ヒドロキシチル、 5—ヒドロキシペンチル、 6—ヒドロキシへキシル、 2—メチルー 3—ヒドロキシプロピル基等の置換基として水酸基を有する炭素数 1〜 6の直鎖又は分技鎖状アルキル基を例示できる。

炭素数 3〜8のシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル基等を例示できる。

シクロアルキル低級アルキル基としては、例えばシクロプロピルメチル、 2—シクロブチルェチル、 1ーシクロペンチルェチル、 3—シクロへキシルプロピル、 4ーシクロへプチルブチル、 6—シクロォクチルへキシル、 5— シクロプロピルペンチル、 1、 1 一ジメチルー 2—シクロプロピルェチル、 2ーメチルー 3—シクロへキシルプロピル、シクロへキシルメチル基等のァルキル部分が炭素数 1〜 6の直鎮又は分技鎖状アルキル基である炭素数 3〜 8のシクロアルキル基を例示できる。

低級アルケニルォキシ基としては、例えばビニルォキシ、ァリルォキシ、

2—ブテニルォキシ、 3—ブテニルォキシ、 1ーメチルァリルォキシ、 2— ペンテニルォキシ、 2—へキセニルォキシ基等の炭素数 2〜6の直鎖又は分技鏆状ァルケ二ルォキシ基を例示できる。

低級アルケニル基としては、ビュル、ァリル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 1—メチルァリル、 2—ペンテニル、 2—へキセニル基等の炭素数 2〜 6の直鏆又は分技鎖状アルケニル基を例示できる。

低級アルコキシ低級アルキル基としては、メトキシメチル、エトキシメチル、 2—エトキシェチル、 2—メトキシェチル、 3—メトキシプロピル、 4 一エトキシブチル、 6—プロポキシへキシル、 5—イソプロボキシペンチル、 1、 1一ジメチルー 2—ブトキシェチル、 2—メチルー 3— tert—ブトキシブロピル、 2—ペンチルォキシェチル、へキシルォキシメチル基等の 1〜 6個の直鎖又は分技鎖状のアルコキシ基が置換した炭素数 1〜 6の直鎖又は分技鎖状アルキル基を例示できる。

低級アルキニル基としては、ェチニル、 2 .—プロビュル、 2—プチニル、

3—ブチニル、 1ーメチルー 2—ブロビニル、 2—ペンチニル、 2—へキシニル基等の炭素数 2〜 6の直鎖又は分技鎖状アルキニル基を例示できる。フエニル低級アルキル基としては、ベンジル、 2—フエニルェチル、 1 一フエニルェチル、 3—フヱニルプロピル、 4一フエニルブチル、 1、 1ージメチルー 2—フヱニルェチル、 5—フヱニルペンチル、 6—フエニルへキシル、 2—メチルー 3—フエニルプロピル基等のアルキル部分が炭素数 1〜6 の直鎖又は分技鎖状アルキル基であるフエニルアルキル基を例示できる。低級アルカノィル基としては、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソブチリル、ペンタノィル、 tert—ブチルカルボニル、へキサノィル基等の炭素数 1〜 6の直鎖又は分枝鎮状アル力ノィル基を例示できる。低級アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル、ェチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、 tert—ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、へキシルスルフィニル基等の炭素数 1〜 6の直鎖又は分技鎖状アルキルスルフィ二ル基を例示できる。

低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルポニル、プロボキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニル、ペンチルォキシカルボニル、へキシルォキジカルボニル基等のアルコキシ部分が炭素数 1〜 6の直鎮又は分技鎖状アルコキシ基であるアルコキシカルボ二ル基を例示できる。

低級アルケニルチオ基としては、ビニルチオ、ァリルチオ、 2—ブテニルチォ、 3—ブテニルチオ、 1ーメチルァリルチオ、 2—ペンテ二ルチオ、 2 —へキセニルチオ基等の炭素数 2〜 6の直鎖又は分技鎖状アルケニルチオ基を例示できる。

フエニル低級アルキルチオ基としては、ベンジルチオ、 2—フヱニルェチルチオ、 1—フヱニルェチルチオ、 3—フヱニルプロピルチオ、 4一フエ二ルブチルチオ、 1、 1一ジメチルー 2—フエニルへキシルチオ、 5—フエ二ルペンチルチオ、 6—フヱニルへキシルチオ、 2—メチルー 3—フヱニルプ口ピルチオ基等のアルキル部分が炭素数 1〜.6の直鎖又は分技鎖状アルキル基であるフエニルアルキルチオ基を例示できる。

低級アルカノィルォキシ基としては、ホルミルォキシ、ァセチルォキシ、プロピオニルォキシ、プチリルォキシ、イソブチリルォキシ、ペンタノィルォキシ、 tert—ブチルカルボニルォキシ、へキサノィルォキシ基等の炭素数 1〜 6の直鎖又は分枝鎖状アル力ノィルォキシ基を例示できる。

置換基として低級アルキル基を有するフヱニル基としては、 2—メチルフェニル、 3—メチルフヱニル、 4一メチルフエニル、 2—ェチルフヱニル、 3—ェチルフエニル、 4一ェチルフエニル、 2—プロピルフエニル、 3—ィソプロピルフヱニル、 2—ブチルフヱニル、 3— tert—ブチルフヱニル、 2 一ペンチルフエニル、 3—へキシルフェニル等の炭素数 1〜6の直鎖又は分技鎖状アルキル基 1個有するフエ二ル基を例示できる。

本発明において nが 2を示す場合、 2個の置換基 R ¹ は同一であっても異なっていてもよい。

本発明の化合物は光学異性体が存在する場合もあるが、それらも本発明に当然に包含される。

本発明の化合物は各種の方法で製造できるが、その好ましい一例を挙げれぱ例え下記反応式に示す方法で製造できる。

〔反応式〕

(2) (3)

(1)

〔各式中、 R! , R₂ ， R₃ , R₄ 及び nは前記に同じ。 Xはハロゲン原子を示す。〕

—般式（2)の化合物のハロゲン化反応は、適当な不活性溶媒の存在下又は非存在下、化合物（2)にハロゲン化剤を反応させることにより行われる。ここで使用される溶媒としては、反応に影響を与えない限り、特に限定なく通常の不活性溶媒を使用でき、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テルなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド（DMF) 、ジメチルスルホキシド（ DMSO) 等があげられる。またハロゲン化剤としては、カルボキシ基の水酸基をハロゲンに変え得る通常のハロゲン化剤であれば特に限定なく使用でき、例えば塩化チォニル、ォキシ塩化リン、ォキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン等があげられる。化合物（2) とハロゲン化剤との使用割合としては、特に限定されず広い範囲から適宜選択されるが、無溶媒下で反応を行う場合には、通常前者に対して後者を大過剰量、また溶媒中で反応を行う場合には通常前者に対して後者を少なくとも 2倍モル量程度、好ましくは 2〜 1 0倍モル量用いるのがよい。その反応温度及び反応時間も特に限定されないが、通常室温〜 1 00°C程度にて 30分〜 6時間程度で行われる。

一般式（3) の化合物と一般式（4) の化合物との反応は、通常ショッテンーバウマン反応によって行われる。例えば、該反応は塩基性化合物の存在下、適当な不活性溶媒中にて行われる。ここで塩基性化合物としては、特に限定なく、ショッテン一バウマン反応に使用されている公知のものを広く使用でき、例えばトリェチルァミン、トリメチルァミン、ピリジン、ジメチルァニリン、 N—メチルモルホリン、 1， 5—ジァザビシクロ〔4. 3. 0〕ノネンー 5 (DBN)、 1, 5—ジァザビシクロ〔5. 4. 0〕ゥンデセン —5 (DBU)、 1, 4—ジァザビシクロ〔2. 2. 2〕オクタン（DAB CO) 等の第 3級有機塩基及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素力リゥム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩等の無機塩基性化合物をあげることができる。また溶媒としては、反応に影響を与えない限り、特に限定なく通常の不活性溶媒を使用でき、例えば塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸ェチル等のエステル類、 N ， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒のほかに、ピリジン、アセトン、ァセ P

10 トニトリル、水等又は上記溶媒の二つ以上の混合溶媒をあげることができる

。通常、化合物（3 ) と化合物（4 ) との使用割合としては、特に限定がなく広い範囲内で適宜選択すればよいが、通常化合物（3 ) に対して化合物（ 4 ) を少なくとも等モル程度、好ましくは等モル〜 5倍モル量用いるのがよレ、。上記反応は通常一 2 0〜 1 0 0 °C程度、好ましくは 0〜 8 0 °Cにて行われ、一般に 5分〜 1 2時間で該反応は完結する。

化合物（5 ) と化合物（6 ) との反応は、無溶媒下又は適当な不活性溶媒中で、室温〜 2 0 0 °C程度、好ましくは 5 0〜 1 3 0 °Cの温度条件下、 1〜 1 2時間程度で完結する。不活性溶媒としては、例えばジォキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルェ一テル、ジェチルェ一テル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルリン酸トリアミド、ァセトン、ァセトニトリル、 N—メチルピロリドン等の極性溶媒又はそれらの混合溶媒を使用出来る。該反応は、塩基性化合物を脱酸剤として用いて行なわれる。該塩基性化合物には例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、ピリジン、キノリン等の第三級アミン類等を使用することができる。また化合物（6 ) も脱酸剤として兼用できる。上記反応は必要に応じ反応促進剤として、沃化カリウム、沃化ナトリウム等の沃化アルカリ金属化合物又はへキサメチルリン酸トリアミドを添加しても行ない得る。上記反応における化合物（5 ) と化合物（6 ) との使用割合は、とくに限定されず、広い範囲内で適宜選択されるが、通常前者に対して後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜 3倍モル量とするのがよい。尚、化合物（6 ) を脱酸剤として兼用する場合には、化合物（6 ) は化合物に対して通常過剰量が使用される。

本発明の化合物（ 1 ) は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。かかる酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、 p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸

、シユウ酸、マレイン酸、クェン酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸を例示することができる。

また、本発明の化合物（ 1 ) のうち、酸性基を有する化合物は、薬理的に許容し得る塩基性化合物と塩とを形成し得る。かかる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシゥム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアル力リ金属炭酸塩または重炭酸塩、ナトリウムメチラート、カリウムェチラート等のアル力リ金属アルコラ一ト等を例示することができる。

上記反応式に示される方法により得られる目的とする化合物は、通常の分離手段により反応系内より分離され、更に精製することができる。この分離及び精製手段としては、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフィ ―、イオン交換クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィ

―、溶媒抽出法等を採用することができる。

かくして得られる有効成分は、抗潰瘍剤として有効であり、これは、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等があげられ、とくに注射剤としてすぐれている。

錠剤の形態に形成する際にしては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシゥム、カオリン、結晶セルロース、ゲイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、 'ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、力力ォバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第 4級アンモニゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ゲイ酸等の吸着剤、精製夕ルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドゥ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の陚形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等をあげることができる。力プセル剤は、常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カブセル等に充填して調製される。注射液として調製される場合、液剤、乳剤および懸濁剤は殺菌され、かっ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、ェチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステァリルアルコール、ポリオキジ化イソステアリルアルコール、ポリオキシェチレンソルビタン脂肪酸エステル類を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。

上記製剤中に含有されるべき有効成分化合物の量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約 1〜7 0重量％、好ましくは約 5〜 5 0重量％とするのがよい。

上記製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。

上記製剤の投与量は、用法、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分化合物を体重 1 k g当たり、約 2 〜2 4 m g程度の量で 1 日 1〜4回に分けて投与するのがよい。

く産業上の利用分野 >

本発明の化合物は、人及び哺乳動物の消化性潰瘍の予防と治療に有用で、且つ、従来のものに比べ優れた酸分泌抑制作用を有し、持続時間が長いという特徵を有している。また本発明化合物は、アスピリン潰瘍等の消炎鎮痛薬による潰瘍に対しても顕著な予防及び治療効果を有している。

さらに、本発明の化合物は、 A T P a s eの阻害作用をも有しており、特に酸分泌抑制作用ならびに細胞保護作用の両面を有し、攻撃因子と防御因子の両面から潰瘍因子を抑制するという特徵をも有している。

ぐ実施例 >

次に参考例及び実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例 1

8—メトキシー 4一キノロン一 3—力ルボン酸 1 . 5 gに塩化チォニル 1 14

Οτ^を加えて、 1時間還流させた。反応液を減圧濃縮し、 4一クロル一 8— メトキシキノリンー 3—カルボン酸クロリドを得た。

ァリルアミン 0. 4 7 gと炭酸カリウム 0. 9 4 gとをアセトン 5 Οτ^と水 2 とに溶解した。氷冷攪拌しながら上記酸クロリド（結晶）をそのまま砕いて添加する。同温度で 1時間攪拌を行なったあと、アセトンを留去し、残渣を水にあけ、析出物を濾取した。酢酸ェチルと η—へキサンから再結晶して褐色プリズム状の Ν— 2一プロぺニルー 4一クロル一 8—メトキシキノリンー 3—カルボキサミド 1. 5 g得た。

m p . 1 1 4〜 1 1 6 °C

以下、参考例 1 と同様にして適当出発原料を用いて下記第 1表に示す化合物を得た。

c e R 2

CON

(R¹ ) n R 3

P T P 1 4

16

参考例 1 3

R i ： Ί - 0 & , 8— O CH

R 2 ： C H₂ C H = C HP . R 3 . u

NMR (CD C ） 5 p p m；

4. 15 (3 H, s) 、 4. 10— 4. 30 (2H_f m)

5 20— 5 50 C 2 H )

5 80 - 6 1 n H m)

7 , Li , j · Ji n ノヽ

7. 94 C 1 H, d J = 9 I B z )

9. 01 ( 1 H, s ) 参考例 14

R ¹ ： 5 - C H 3 , 8— 0 CHs

R 2 ： CH₂ CH= CH 3 . H

NMR C C D C ^ ) δ Ό Ό m -

2. 88 (3 H, s) 、 4. 04 (3 H, s ) 、

4. 18 (2 H, t, J = 5. 6 H z) 、

5 30— 5 > 0 9 H m

5 Q Π— fi u . 1丄 n u 、上 H n, m in、ノヽ fi ο· c A (1 H,

r sノヽり. y ( a , J = o . 1 H z ) ヽ

7 29 C 1 H, d 1 J =一 R o · t n ^ノ、

8 75 ( 1 H s 参考例 15

R ¹ ： 8 - S C H 3 s R² ： CH₂ CH =し n 2 、

R 3 ： H

NMR (C D C ^ 3 ) <5 p p m ;

2. 57 (3 H, s) 、 4. 10 -4. 20 (2H, m)

5. 20 - 5. 40 (2 H, m) 、 5. 90一 6. 1 0

(1 H, m：) 、 6. 48 (1 H, b r s) 、

7. 45 (1 H, d, J = 6. 0H z) 、

7. 60 (1 H, t, J = 6. 0H z) 、

7. 96 (1 H, d d, J = 1. 1 H z, 6 . 7 H z ) ヽ

8. 98 (1 H, s )

丄

R ¹ ： 8 - C 2 H 5 . R² ： CH₃ 、 R 3 ： H

IN IV1 Jtv (CD C ） <5 p p m ;

1. 3 5 (3 H, t, J = 7. 5 H z) ヽ

3. 09 (3 H, d, J = 4. .9 H z) ヽ

o · 28 (2 H, q, J = 7. 5 H z) ヽ

6.

7. 5 5 - 7. 6 7 (2 H, m) 、

o o . 12 (1 H, d d, J = 1. 9 H z 7. 9 Η ζ ) 、 y . 01 (1 H, s)

32

R ¹ ·· 8 - 0 C H ₃ 、 R 2 : H、 R 3 - Η

NMR (CD C ） 5 p p m ;

4. 1 1 (3 H, s) 、 7. 2 1 (1 H, d, J =

ί . 3 H z) 、 7. 3 8 (1 H, b r s ) ヽ

( . 6 6 (1 H, t, J = 8. 4 H z) ヽ

7. 7 7 (1 H, b r s )

7. 88 (1 H, d, J = 7. 7 H z)

o ヽ

o . 9 3 (1 H, s )

3 3

: 8— C₂ H₅ R² : C H₂ C F 3

ύ ： H

NMR (CD C ） <5 p p m ;

1. 3 6 (3 H, t, J = 7. 5 H z ) ヽ

3. 2 9 (2 H, t , J = 7. 5 H z ) ヽ

4. 1 2 - 4. 2 9 (2 H, m) 、

7. 5 8 - 7. 7 0 (2 H, m) 、

8. 14 (1 H, d d, J = 1. 9 H z 8. O H ζ) 、

9. 02 (1 H, s) ャ- mi

参考例 34

R ¹ : 8— O CH₃ 、 R² ： CH₂ C = C H 2

R 3

- ^H CH 3

N M R (CD C ） (5 p p m ;

1. 86 (3 H, s) 、 4. 10 (3 H, s) ヽ

4.

4. 95 (1 H, s) 、 5. 02 (1 H, s) ヽ

6. d, J 、 =

7. OH z) . 7. 5 9 (1 H, t, J = 8. 5 H z ) ヽ

7. •8 0 (1 H， d d, J = 1. 1 H z， 8. 6 H z ) ヽ

8. 99 (1 H, s) 参考例 35 II

R ¹ ： 8 -0 CH₃ 、 R² ： CH₂ C F 3 ヽ

R ³ ： H

N M R (CDC 3 ) 5 p p m ;

4. 08 (3 H, s) 、

4. 1 3 -4. 3 0 (2 H, m) 、

7. 1 2 (1 H, d， J = 7. 7 H z) ,

ド

7. 1 5 (1 H, b r s) 、

7. 54 CI H, t, J = 8： 5 H z) .

7. 70 (1 H, d, J = 8. 5 H z) 、

8. 85 (1 H, s)

参考例 3 6

R¹ ： 8 - OCH₃ 、 R² ： -CH₂ - >

R³ ： H

融点： 1 84— 1 8 6 °C

再結晶溶媒：酢酸ェチル- n—へキサン

結晶形：無色針状

形態：遊離

参考例 37 .

R¹ ： 8一 OCH₃ 、 R² ： -CH₂ - ]

R³ ： H

融点： 1 52— 1 5 3 °C

再結晶溶媒：酢酸ェチル

結晶形：無色針状

形態：遊離

参考例 3 8

R' ： H、 R² ：一 C n 2 H ⁼ H 2 R³ ： H

融点： 1 8 1— 1 8 4 °C

再結晶溶媒：エタノール—酢酸ェチルー n—へキサン結晶形：淡褐色粉末状

形態：遊離

参考例 39

R¹ ： 8 -OCH₃ 、 R² ：一 C H 2 C H 2 F

R³ ： H "

融 · 139— 141 °C

再結晶溶媒：酢酸ェチルー n—へキサン

結晶形：褐色粉末状

形態：遊離

参考例 40

R¹ ： 8 -CH₃ 、 R² ： - CH₂ -<] R³ ： H

融点： 151. 5- 153 "C

再結晶溶媒：酢酸ェチル

結晶形：無色針状

形態：遊離

参考例 41

R¹ ： 8 -OCH₃ 、 R² ：ーレ ri 2 し xi 2 0H

R³ ： H

融点： 1 90— 1 92 °C (分解）

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチルー n一へキサン結晶形：白色粉末状

形態：遊離実施例 1

N— 2一プロぺニルー 4一クロル一 8—メトキシキノリン一 3—カルボン酸アミド 0. 3 gと 0—ェチルァニリン 0. 2 6 gとをジォキサン 2 Om^ に溶解し、 5時間還流を行った。ジォキサンを留去後、残渣をエタノールとへキサンから再結晶して、黄色粉末状の N— 2—プロべ二ルー 4— 〔（2— ェチルフヱニル）ァミノ〕一 8—メトキシキノリンー 3—カルボキサミド塩酸塩 0. 2 gを得た。

mp. 2 2 2〜2 2 3°C (分解）

黄色粉末

以下、適当な出発原料を用い、実施例 1 と同様にして、下記第 2表に示す化合物を得た。

第 2 表

実施例 2

R ¹ : 8 -0 C

-

R³ : H、

融点： 168— 171。C

再結晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン

結晶形：白色粉末

形態： 1 4水和物実施例 3

R ¹ ： 8 0 CH₃ R² ： CH₂ = CH CH₂

R³ ： H R⁴

融点： 231— 232で（分解）

再結晶溶媒：エタノール—酢酸ェチル—へキサン結晶形：黄色粉末

形態：塩酸塩実施例 4

R ¹ ： 8 - 0 C H₃ R² ： C H 2 = C H C H 2

F

融点： 232— 233で（分解）、

再結晶溶媒：エタノ一ルー酢酸ェチルーへキサン結晶形：黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 5

R ¹ ： 8 0 C H₃ R² ： C H 2 = C H C H 2

0 CH_a

R³ ： H R 融点： 257. 5 - 258. 5 °C (分解）

再結晶溶媒：エタノ一ルー酢酸ェチルーへキサン結晶形：黄色粉末、形態：塩酸塩 - 1/4水和物実施例 6

R ¹ ： H R

R³ ： H R 4

融点： 192— 1 9 3 °C

再結晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン

結晶形：淡黄色粉末、形態：遊離実施例 7

R ¹ ： 8 -0 CH₃ R² ： CH₂ = C H C H₂ 一

F CH₃

R³ : H、 R 融点： 215— 216 °C (分解）、

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 8

R ¹ ： 8 -0 CH₃ R² ： CH₂ =CH CH₂

R H、 R⁴ ： CH₃

融点： 239— 240 °C

再結晶溶媒：ェタノ一ルー酢酸ェチル

結晶形：黄色粉末、形態：遊離実施例 9

R ¹ ： 8 -0 CH₃ R² ： CH₂ =CHCH₂

C Ha

R³ : H、 R⁴ ： CH

融点： 204— 205 °C

再結晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン

結晶形：淡黄色粉末、形態：遊離実施例 1 0

R ¹ 8 -0 CH₃ R CH CH CH₂

CH₃

R³ ： CH₂ = CH CH₂ 一、 R 融点： 182— 183 °C (分解）、

再結晶溶媒：ェタノ一ルー酢酸ェチルーへキサン結晶形：黄色粉末、形態：塩酸塩 · 1水和物実施例 11

R ¹ ： 8 -0 CHs R² ： C H 3 0 ( C H 2 ) 2

R³ ： H、 R

融点： 206— 207°C、

再結晶溶媒：エタノ一ルー酢酸ェチルーへキサン結晶形：白色粉末、形態：遊離実施例 12

R ¹ ： 8 -0 CH₃ R² ： CH≡ C CH₂

R³ ： H、 R

融点： 237— 238°C (分解）、

再結晶溶媒：エタノ一ルー酢酸ェチル—へキサン結晶形：黄色粉末、—形態：塩酸塩 · 1 2水和物実施例 1 3

R ¹ : H、 R ： CH₂ = CH CH₂

CH₃

R³ : H、 R 4 融点： 283— 285°C、

再結晶溶媒：エタノール—酢酸ェチル

結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 14

R ¹ ： 8 - 0 CH₃ R² ： C₂ H₅ CH -

R³ : H、 R⁴

融点： 252. 5 - 253. 5 °C (分解）

再結晶溶媒：エタノ一ルー酢酸ェチル

結晶形：淡黄色粉末、形態：水和物実施例 15

R ¹ ： 8 -0 CH₃ R² ： HO (CH₂ ) 3

R 3 ： H、 R 4

融点： 182— 1 84 °C

再結晶溶媒：ェタノ一ルー酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：遊離実施例 16

R ¹ : 8— F、 R² ： CH₂ = CH CH₂ 一、

R 3 : H、 ^{R :}

?^、 · ? O¾ fi ς _ ol O c o

再結晶溶媒：ェタノ一ルー酢酸ェチル一へキサン

結晶形：褐色針状、形態：遊離実施例 1 Ί

R ¹ ： 8 -0 CH₃ s R² ：

R³ ： H、 R⁴ ：

再結晶溶媒：エタノ一ルー酢酸ェチル

結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 1 8

R ¹ ： 8 -0 C₂ H₅ R² ： CH 2 = CH CH₂ 一、

C 1 H₃

R³ : H、 R⁴ ：融点： 177— 1 78° (、

再結晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン

結晶形：淡褐色針状、形態：遊離実施例 19

R ¹ Ί一 H , 8 -0 CH₃

R CH₂ = CH CH₂ 一、 CH

R³ : H、 R 融点： 215— 21 6。C、

再結晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン

結晶形：白色粉末、形態：実施例 20

R ¹ 5 - CH₃ , 8 -0 CH₃

R² CH₂ = CH CH. 一、

R 3 H、 R⁴

融点： 250— 251 °C (分解）、

再結晶溶媒：ェタノール—酢酸ェチルーへキサン結晶形：黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 21

R ¹ ： 8— S CH₃ R² ： CH₂ = CH CH₂

R³ : H、 R⁴

融点： 263. 5 - 265 °C (分解）、

再結晶溶媒：エタノール

結晶形：黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 22

R ¹ ： 8 - 0 C H 3 R² ： CH₂ = CH CH₂

R ³ : H、 R⁴

融点： 242— 243 °C (分解）、

再結晶溶媒：ェタノ一ルー酢酸ェチルーへキサン結晶形：黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 23

R ¹ ： 8— O CH₃ R² ： CH₂ =CH CH₂

R³ : H、 R⁴

融点： 228— 229 °C (分解）、

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチル

結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 24

R ¹ ： 8 - 0 CHs CH₂ 一

R³ ： H、 R⁴

融点： 216— 218で（分解）、

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチル

結晶形：黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 25

R ¹ ： 8 -0 CH₃ R² ： CH≡ C CH₂

C 2 H 5

R³ : H、 R 融点： 218— 220 °C、 .

再結晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン

結晶形：淡黄色粉末、形態：遊離実施例 26

R ¹ ： 8— O CH₃ R² ： CH₂ = CH CH₂

R³ : H、 R⁴

融点： 204— 206 °C (分解）、

再結晶溶媒：エタノ一ルー酢酸ェチル

結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 27

融点： 225— 226. 5°C (分解）、

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 28

R ¹ ： 8 -0 CH₃ R² ： CH₂ = CH CH₂

C N

R³ : H、 R

融点： 245— 246 °C (分解）、

再結晶溶媒：ェタノ一ルー酢酸ェチル

結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩 1水和物実施例 29

R ¹ ： 8 - 0 C H 3 R² ： CH₂ =CH CH₂

R³ : H、 R⁴ ：

融点： 229. 5 - 230. 5°C (分解）、

再結晶溶媒：ェ夕ソ一ルー酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 30

R ¹ ： 8 - 0 CH₃ R² ： C H 2 = C H C H 2

R³ ： H、 R⁴

融点： 246. 5 - 247. 5 °C (分解）、

再結晶溶媒：ェタノール—酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩 · 1 / 4水和物実施例 31

R ¹ ： 8 -0 CH₃ R² ： > -

C 2 H 5

R³ : H、 R⁴ 融点： 251— 252 ^eC (分解）

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 32

R ¹ ： 8 -0 CH₃ R² ： CH₂ =CHCH₂

5

R³ ： H、 R⁴

融点： 194一 196で（分解）、

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩 · 1水和物実施例 33

R ¹ ： 8 -0 CH₃ R² ： CH₂ = CH CH₂

R³ : H、 R

融点： 190— 192で（分解）、

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 34

R ¹ ： 8 -0 CH₃ R² ： CH₂ = CH CH₂

R H、 R

融点： 207— 209 °C (分解）、

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 35

R ¹ ： 8 -0 CH₃ R² ： CH₂ = CH CH₂

C

R³ : H、 R⁴

融点： 238. 8 - 239. 5 °C (分解）、

再 ½晶溶媒：エタノ一ルー酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 36

R ¹ ： 8 -OCH₃ R² ： CH₂ = CH CH₂

R³ : H、 R

融点： 206 - 207 C (分解）、

再結晶溶媒：エタノ一ルー酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 37

R ¹ ： 8 -0 CH₃ R² ： CH₂ = CH CH₂

R³ : H、 R

融点： 205. 5 - 207 °C (分解）、

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチル—へキサン結晶形：淡黄色粒状、形態：塩酸塩実施例 38

R ¹ ： 8— 0 CH₃ R² ： CH₂ = CH CH₂

R³ : H、 R⁴

融点： 232. 5 - 233. 5 °C (分解）、

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩 · 1 / 3水和物実施例 39

R ¹ ： 8— O CH₃ R² ： CH₂ =CH CH₂

R³ : H、 R⁴

融点： 187— 189で（分解）、

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 40

融点： 249. 5 - 250. 5°C (分解）、

再結晶溶媒：エタノール—酢酸ェチルーへキサン結晶形：無色針状、形態：遊離実施例 41

R ¹ ： 8 -0 CHs R² ： CH₂ =CHCH₂

R ³ : H、 R⁴

融点： 175— 176。C、

再結晶溶媒：酢酸ェチル-へキサン

結晶形：淡黄色鳞片状、形態：遊離実施例 42

R ¹ 8— 0

R² ： CH₂

R³ ： H、

融点： 203— 204 °C (分解）、

再結晶溶媒：ェタノ一ルー酢酸ェチル—へキサン結晶形：黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 43

R ¹ 8 -0 CH₃ 、 C〇 R² C H 2 ⁼ C H C H 2

R

R 3 : H、融点： 256— 257 °C (分解）、

再結晶溶媒：エタノール

結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 44

R ¹ ： 8 - 0 CH₃ 、

R² ： CH₂ = CH CH₂

R 3 ： H、融点： 236 - 237 °C (分解）、

再結晶溶媒：エタノール—酢酸ェチルーへキサン結晶形：褐色粉末、形態：塩酸塩実施例 45

R ¹ 8 -0 CH = CH CH₂ 一

R³ ： H、 R

融点： 230— 231 °C (分解）、

再結晶溶媒：ェタノ一ルー酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 46

R ¹ ： 8 - 0 C H 3 R² ： C H 2 = C H C H 2

CH₂ C H₂ OH

R³ : H、 R 融点： 1 63— 1 65°C、

再結晶溶媒：エタノ一ルー酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡褐色針状、形態：塩酸塩実施例 47

融点： 264— 26 5で（分解）、

再結晶溶媒：ェタノ一ルー酢酸ェチル

結晶形：黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 48

R ¹ ： 8 - 0 C H₃ CH CHク一

R H、 R

融点： 222— 224°C (分解）、

再結晶溶媒：エタノ一ルー酢酸ェチルーへキサン結晶形：黄色粉末、形態：塩酸塩 - 1/2水和物実施例 4 9

R ¹ ： 8 - O C H s R² ： C H ₂ = C H C H ₂

R ³ : H、 R⁴ ： C H ₃ 0

融点： 1 3 8 — 1 4 0 °C (分解）

再結晶溶媒：エタノ一ルー酢酸ェチルーへキサン結晶形：黄褐色粉末、形態：塩酸塩 · 1水和物実施例 50

R ¹ ： 8 - 0 C H ₃ R ² ： C H ₂ = C H C H ₂

R ³ : H、 R

融点： 2 4 2 — 2 4 3. 5 °C (分解）、

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチルーへキサン結晶形：黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 5 1

融点： 2 2 1 — 2 2 2 °C (分解）、

再結晶溶媒：酢酸ェチル

結晶形：褐色粒状、形態：塩酸塩実施例 52

R ¹ ： 8— 0 C H 3 R² ： CH₂ = CH CH₂ ―

R³ : H、 R

融点： 1 60— 16 1 °C、

再結晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン

結晶形：淡黄色粉末、形態：遊離実施例 53

R ¹ ： 8 - CH₃ R² ： CH₂ = CH CH₂ レ 2 H 5

R³ ： H、 R 融点： 149一 150。C、

再結晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン

結晶形：無色針状、形態：遊離実施例 54

R ¹ ： 8 -0 CH₃ R² ： CH₂ =CH CH₂

R H、 R

融点： 208— 209 °C (分解）、

再結晶溶媒：エタノ一ルー酢酸ェチルーへキサン結晶形：黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 55

R ¹ ： 8 - C₂ H₅ R² ： C H 2 = C H C H 2

C 2 H 5

R 3 : H、 R 融点： 1 17— 118。C、

再結晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン

結晶形：黄色針状、形態：実施例 56 '

R¹ 8 -C₂ H R² ： C H 2 = C H C H 2

R³ ： H、 R

融点： 176 - 178。C、

再結晶溶媒：酢酸ェチル

結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 57

R ¹ ： 8 - C₂ H R² ： CH₂ = CH CH₂

R 3 : H、 R

融点： 231. 5 - 232. 5。C、

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 58

R ¹ ： 8 - CH₃ R² ： CH₂ = CH CH₂

CH (CH₃ ) 2

R 3 : H、 R 融点： 252. 5— 254. 5。C、

再結晶溶媒：ェタノ一ルー酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 59

R ¹ ： 8 - CH₃ R² ： C H₂ = CH CH₂

R³ : H、 R

融点： 234— 235° (、

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 60

R ¹ 8 - C H

R² CH₂

R 3 H、融点： 114一 1 1 5°C、

再結晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン

結晶形：淡黄色粉末、形態：遊離実施例 61

R ¹ ： 8 - CH₂ OH、

し 2 5

R² ： CH₂ = CH CH₂ —、

R ⁴ ：

R 3 : H、融点： 151— 152°C、

再結晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン

結晶形：淡黄色粉末、形態：遊離実施例 62 -

R ¹ ： 8 - CH₂ OH、

3

R² ： CH2 = CH CH2 —、

R ⁴ ：

R 3 : H、融点： 179— 18 1。C、

· · ¾ B¾SE?- t¹ -キ7 "ノ；しレ一へヽ ·*·廿ソノ

結晶形：淡黄色粉末、形態：遊離実施例 63

R ¹ ： 8 -0 CH₃ 、 R² ： CH₂ = CH CH₂ 一、

C H ·¾

R³ ： H、 R⁴ ： F- - 融点： 223. 5 - 224 °C (分解）

再結晶溶媒：ェタノール—酢酸ェチル-へキサン結晶形：黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 64

8 - CH CH₃

R ¹ CH

OH

R² CH₂ = CH CH₂ 一、 R

R 3 H、

融点： 131— 132°C、

再結晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン

結晶形：淡黄色粉末、形態：遊離実施例 65

R ¹ ： 8 - CH (CH₃ ) 2

R² ： CH₂ = CH CH₂ -

R³ ： H、

融点： 228— 230。 (：、

再結晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン

結晶形：黄色粒状、形態：塩酸塩 · 1 2水和物実施例 66

R ¹ ： 8 - C 2 H R² ： CH₂ = CH CH₂

R ³ : H、 R⁴ :

融点： 220— 223。C

再結晶溶媒：エタノール—酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 67

R¹ 8 -0 CH₃ R CH₂ = CH CH₂

CH

R 3 : H、 R⁴ ： CH₃ COO- 融点： 238— 239 °C (分解）、

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチルーへキサン結晶形：黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 68

R ¹ ： 8 -0 CH₃ R CH₂ = CH CH₂ - CH₃

R³ ： H、 R H 0- 融点： 241. 5 - 242. 5°C、

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：遊離実施例 69

R ¹ ： 8 - C₂ H R² ： CH₂ =CH CH₂

R 3 : H、 R⁴ ： CH₃ COO

融点： 220— 221°C、

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 7 0

R ¹ ： 8 -0 CH₃ R CH₂ =CH CH₂

R 3 : H、 R⁴ : HO

融点： 254— 255 °C (分解）、

再結晶溶媒：ェタノ一ルー酢酸ェチル

結晶形：褐色粉末、形態：塩酸塩実施例 7

R ¹ ： 8 0 CH₃

R³ ： H R⁴

融点： 234— 235で（分解）、

再結晶溶媒：ェタノ一ルー醉酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 72

R ¹ ： 8 - C₂ H

R³ ： H、 R⁴

融点： 251— 253°C、

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡褐色粉末、形態：塩酸塩 P P 1 44

54 実施例 Ί 3

R ¹ ： 8—〇 CH₃ R² ： C₂ H₅

CH₃

R³ : H、 R 融点： 254. 5 - 2 5 5. 5 °C (分解）、

再結晶溶媒：ェタノ一ルー酢酸ェチルーへキサン

結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 74

R ¹ 8 - C₂ H R² ： CH₂ = CH CH₂

CH₃

R³ ： H、 R H O- 融点： 1 8 6— 1 87°C、

再結晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン

結晶形：黄色粒状、形態：遊離実施例 7 5

R ¹ ： 8 -0 CH₃ R² ： CH₃ (CH₂ ) 2

H 5

R³ ： H、 R

融点： 91一 9 3°C、

再結晶溶媒：ェタノ一ル—酢酸ェチルーへキサン

結晶形：黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 7 6

R ¹ ： 8 - C₂ H R² ： C H₂ = CH CH₂

R³ : H、 R

融点： 21 2 - 21 3。C、

再結晶溶媒：ェタノ一ルー酢酸ェチルーへキサン

^:晶形黄色鳞片状、形態：塩酸塩実施例 Ί 7

R ¹ ： 8 - C₂ H₅ R² ： CH₃ (CH₂ ) 2

R ³ : H、 R⁴

融点： 223— 224. 5°C、

再結晶溶媒：ェタノ一ルー酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 78

R ¹ ： 8 -0 CH₃ R² ： CH₃ (CH₂ ) 2

R³ ： H、 R⁴

融点： 1 1 7— 1 1 8 °C (分解）、

再結晶溶媒：エタノール—酢酸ェチルーへキサン結晶形：黄色針状、形態：塩酸塩実施例 Ί 9

R ¹ ： 8 - C R² ： CH₂ = CH CH₂ 一

C 2 H 5

R³ : H、 R⁴ 融点： 243— 245°C、

再結晶溶媒：エタノ一ルー酢酸ェチル—へキサン

：晶形：黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 8 0

R ¹ ： 8 - C F 3 = CH CH₂ 一

R³ ： H、 R⁴

融点： 1 55— 1 5 6°C、

再結晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン

結晶形：淡黄色針状、形態：遊離実施例 8 1

R ¹ ： 8— C CH CH

R³ ： H、 R⁴

融点： 2 37— 23 9で（分解）、

再結晶溶媒：エタノール—酢酸ェチルーへキサン結晶形：黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 82

R ¹ ： 8 - C F₃ R² ： CH₂ = CH CH₂

CH₃

R H、 R⁴ ：融点： 156. 5 - 157. 5°C、

再結晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン

結晶形：淡黄色針状、形態：遊離実施例 83

R ¹ ： 8 - CH₃ R² ： CH₃ (CH₂ ) 2

R³ : H、 R

融点： 177— 179 °C (分解）、

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチル—へキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 84

R³ : H、

融点： 190— 191°C、

再結晶溶媒：ェタノ—ルー酢酸ェチルーへキサン結晶形：黄色鳞片状、形態：塩酸塩実施例 85

R ¹ ： 8 -0 CH₃ R² ： C₂ H₅ 一、

R 3 : H、 R

融点： 242— 243 °C (分解）

曰

B曰溶媒：ェタノ一ルー酢酸ェチルーへキサン

^:晶形淡黄色鱗片状、形態：塩酸塩実施例 86

R ¹ ： 8 - CH₃ R² ： CH₂ =CHCH₂

R³ : H、 R

融点： 131. 5 - 132. 5°C、

再結晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン

結晶形：淡黄色針状、形態：実施例 87

R ¹ ： — H

R²

R³ : H、

融点： 229— 230 °C (分解）、

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 88

R ¹ ： 8 -0 CH₃

R³ : H、 R⁴

融点： 252 - 252. 5°C (分解）、

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 89

R ¹ ： -

R

R³ ： H、

融点： 251— 252。C (分解）、

再結晶溶媒：ェタノ一ルー酢酸ェチル—へキサン結晶形：黄色粉末、形態 ·.塩酸塩実施例 90

R ¹ ： 8 - 0 C H 3

R³ ： H、 R

融点： 270— 271 °C (分解）、

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 9 1

R ¹ 8— C

R² C H 2

R³ : H、

融点： 9 6— 97°C、

再結晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン

結晶形：淡黄色針状、形態：遊離実施例 92

R ¹ ： 8— C₂ H

R³ ： H、 R

融点： 242— 244°C、

再結晶溶媒：ェタノ一ル—酢酸ェチルーへキサン結晶形：無色プリズム状、形態：塩酸塩実施例 9 3

R ¹ ： S - C β R² ： CH₂ = CH CH₂

CH ( C H 3 ) 2

R 3 ： Η、 R⁴ 融点： 2 5 8— 26 CTC、

再結晶溶媒：エタノ一ルー酢酸ェチルーへキサン結晶形：黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 94

R ¹ ： 8 - C₂ H

CH₃ CH

R² R⁴

R³ : H、

融点： 259 - 261°C、

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチル—へキサン結晶形：黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 95

融点： 258— 260 °C (分解）、

再結晶溶媒：エタノール一へキサン

結晶形：淡黄色針状、形態：塩酸塩実施例 96

R ¹ ： 8 -0 CH₃

R³ ： H、 R

融点： 225— 227°C (分解）、

再結晶溶媒：ェタノ一ルーへキサン

結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 97

施 R R

R ¹ ： 8— C₂ H R² ： C₂ H₅

伊 2！

C 2 H 5

R³ : H、 R 融点： 125. 5— 126°C、

再結晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン

結晶形：淡黄色針状、形態：遊離

98

8 -0

し H2

R³ ： H、

融点： 235— 236 °C (分解）、

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチルーへキサン結晶形：黄褐色粉末、形態：塩酸塩 · 1 / 2水和物実施例 99

R ¹ ： 8 - C₂ H R² ： C F₃ CH₂ -、

R³ ： H、 R

融点： 177. 5— 179°C、

再結晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン

結晶形：淡黄色針状、形態：遊離実施例 100

R ¹ ： 8 -0 CH₃ R² ： C F₃ CH₂

R³ : H、 R

融点： 214— 215 °C (分解）、

再結晶溶媒：エタノールー齚酸ェチルーへキサン結晶形：黄色粉末、形態：塩酸塩 · 1 2水和物実施例 101

R³ ： H、

融点： 227— 228 °C (分解）、

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチルーへキサン結晶形：黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 102

R ¹ ： 8 -0 CH₃ R² ： C F₃ CH₂

R³ ： H、 R⁴

融点： 233— 235°C (分解）、

再結晶溶媒：ェタノ一ルー酢酸ェチルーへキサン結晶形：淡黄色粉末、形態：塩酸塩実施例 1 0 3

R¹ ： 8一 SCH₃ R H 2 =し Hし

R³ ： H、 R

融点： 1 8 0— 1 8 3 °C

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチル—n へキサン

結晶形：褐色粉末状

形態：塩酸塩

実施例 1 0 4

R¹ ： 8 -OCH₃ R 一

R³ ： H R

融点： 1 6 0. 5— 1 6 1. 5 °C

再結晶溶媒：酢酸ェチル— n—へキサン

結晶形：白色粉末状

形態：遊離

実施例 1 0 5

CH₂ 一

融

再

結

形

実施例 1 0 6

R' ： 8—〇CH₃ R ： CH₂ =CHCH₂ 0 -.

R H、 R

融点： 223— 225 °C (分解）

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチルー n—へキサン

^形：黄色粉末状

塩酸塩 · 1ノ 4水和物

実施例 1 0 7

R¹ ： -C£ R H 2 ⁼し hし H2 —、

R³ ： H R

融点： 24 0— 242 C

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチル' n一へキサン

結晶形：黄色粉末状

形態：塩酸塩

実施例 1 0 8

R¹ ： 8 -〇CH₃ R HOCH₂ CH₂

R³ ： H R

融点： 202 - 204で（分解）

再結晶溶媒：エタノール一酢酸ェチルー n—へキサン

結晶形：黄色粉末状

形態：塩酸塩 · 1 2水和物実施例 1 0 9

R¹ ： 8— CH₂ OCOCH₃ 、 R²

R³ ： H、 R⁴

融点： 1 76— 1 78 °C

再結晶溶媒：酢酸ェチルー n—へキサン

結晶形：白色粉末状

形態：遊離

実施例 1 1 0

R¹ ： 8 -CH_: 0H、 R し t 3 し H 2 —

R³ ： H R⁴

融占 . l f? o c;— J Q 0 5 °C

再結晶溶媒：酢酸ェチル—n—へキサン

結晶形：淡褐色粉末状

形態：遊離

実施例 1 1 1

R¹ ： 8 - 0CH₃ !¾. ：し H2 し ΓΪ2

R³ ： H R⁴ ：

融点： 20 1 - 202 °C (分解）

再結晶溶媒：酢酸ェチル—n—へキサン

結晶形：黄色粉末状

形態：塩酸塩

実施例 1 1 2

R^] ： 8 - 0 C H 3 R

R³ : H、 R⁴ 融点： 1 9 2. 5 - 1 94 °C

再結晶溶媒：酢酸ェチルー n—へキサン結晶形：無色針状

形態：遊離 .

実施例 1 1 3

融

再

結

形

実施例 1 1 4

融

再

結

形

薬理試験

(a) ラットにおける胃酸分泌抑制作用

ぐ実験方法 >

ウィスター系雄性ラットを、 24時間絶食後、ウレタン（ 1. 5 g/kg s.c.)麻酔下に、幽門部を結紮し、胃灌流用力ニューレを胃内に挿入した。胃内に経口カテーテルを介して、生理食塩水で灌流し、灌流液の pH及び総酸度を滴定することによって、胃酸分泌量を測定した。酸分泌刺激剤として、ヒスタミン 2塩酸塩 Img/kgZhrを大腿静脈より持続注入し、酸分泌を亢進させた後に、種々の化合物の効果を検討した。

供試化合物は、ジメチルホルムアミドに溶解させ、各用量（0. 3、 1、

3、 1 0、 3 0 mg/kg) を尾静脈より静脈内投与した。

供試化合物投与前の酸分泌を対象とし、酸分泌に対する抑制パーセントを算出した。 ED₅₀値は各用量を抑制パ一セントの値から、プロビット法によつて算出した。結果を下記第 3表に示す。

ぐ供試化合物 >

Not 化合 . 物名

1 N- 2一プロぺニルー 8—メトキシ一 4一〔（2—メチルフエニル） Ύ ミノ〕キノリン— 3—カルボキサミド塩酸塩

2 N— 2—プロぺニルー 4— 〔（2—ェチルフエニル）ァミノ〕一 8—メトキシキノリンー 3—カルボキサミド塩酸塩

3 N— 2—プロぺニルー 4一〔（2—イソプロピルフエニル）ァミノ〕一 8—メトキシキノリンー 3—カルボキサミド塩酸塩

4 N— 2—プロぺニルー 4一〔（2—ェチルチオフエニル）ァミノ〕一 8 ーメトキシキノリンー 3—カルボキサミド塩酸塩 · 1Z4水和物

5 N— 2—プロぺニル一 8—メトキシ一 4 〔（ 2—プロピルチオフエニル

) ァミノ〕キノリン— 3—カルボキサミド塩酸塩

6 N— 2—プロぺニル一 8—メトキシー 4一〔（ 2—プロピルフエニル）ァミノ〕キノリン一 3—カルボキサミド塩酸塩 ' 1Z3水和物 7 N— 2—プロぺニルー 8—メトキシ一 4 〔（5、 6、 7、 8—テトラハイド口一 1 —ナチフル）ァミノ〕キノリン— 3—カルボキサミド塩酸塩

8 N - 2—プロべ二ルー 4一〔（ 2—ェチルフエニル）ァミノ〕一 8—メチルキノリンー 3—カルボキサミド

9 N— 2—プロぺニルー 8—ェチルー 4一〔（ 2—イソプロピルフヱニル ) ァミノ〕キノリン— 3—カルボキサミド塩酸塩

10 N— 2—プロべ二ルー 8—ェチルー 4一〔（2—メチルフエニル）アミノ〕キノリンー 3—カルボキサミド塩酸塩

11 N— 2一プロぺニルー 4一〔（ 2—ィソプロピルフエニル）ァミノ〕一 8—メチルキノリン— 3—カルボキサミド塩酸塩

12 N - 2—プロぺニルー 8—メチル一 4— 〔（2—メチルフエニル）ァミノ〕キノリン— 3—カルボキサミド塩酸塩

13 N— 2—プロぺニルー 8—ァセチルォキシメチルー 4一〔（2—ェチルフエニル）ァミノ〕キノリンー 3—カルボキサミド

14 N— 2—プロべ二ルー 4一 C ( 2一ェチルフエニル）ァミノ〕一 8—ヒドロキシメチルキノリン一 3—カルボキサ.ミド

15 N— 2—プロぺニルー 8—ェチルー 4— 〔（ 4一フルオロー 2—メチルフエニル）ァミノ〕キノリン一 3—カルボキサミド塩酸塩

16 N— 2—プロぺニルー 4— 〔（4ーァセチルォキシ— 2—メチルフエ二ル）ァミノ〕一 8—ェチルキノリン— 3—カルボキサミド塩酸塩

17 N—ェチルー 4一〔（2—ェチルフエニル）ァミノ〕一 8—メトキシキノリンー 3—力ルポキサミド塩酸塩

18 N—ェチルー 4一〔（2—メチルフェニル）ァミノ〕一 8—ェチルキノリン一 3—力ルポキサミド塩酸塩

19 N—ェチルー 8—メトキシ一 4一〔（2—メチルフェニル）ァミノ〕キノリンー 3—カルボキサミド塩酸塩

0 N—プロピル一 8—メトキシー 4一〔（2—ェチルフエニル）ァミノ〕キノリン一 3—カルボキサミド塩酸塩 21 N— 2—プロぺニル— 8—ェチルー 4— 〔（ 2—プロピルチオフエニル

) ァミノ〕キノリン一 3—カルボキサミド塩酸塩

22 N— 2—プロぺニル— 8—クロロー 4— 〔（2—ェチルフエニル）アミノ〕キノリン— 3—カルボキサミド塩酸塩

23 N—ェチルー 4一〔（ 2—イソプロピルフエニル）ァミノ〕一 8—メトキシキノリン— 3—カルボキサミド塩酸塩

24 N— 2—プロぺニルー 8—メチルー 4一〔（2—プロピルフエニル）ァミノ〕キノリン一 3—カルボキサミド

25 N—メチルー 4一〔（2—ェチルフエニル）ァミノ〕一 8—メトキシキノリン— 3—カルボキサミド塩酸塩

26 N— ( 2—メチルー 2—プロぺニル）一 8—ェチルー 4一〔（2—ェチルフエ二ル）ァミノ〕キノリン一 3—カルボキサミド

27 N— 2—プロぺニルー 8—クロロー 4— 〔（ 2—イソプロピルフエニル ) ァミノ〕キノリン— 3—カルボキサミド塩酸塩

28 N— （2、 2、 2—トリフルォロェチル）一 8—メトキシー 4— 〔（2 一ェチルフエニル）ァミノ〕キノリン一 3 カルボキサミド塩酸塩

29 4— 〔（2—メチルフエニル）ァミノ〕一 3—キノリンカルボン酸塩酸 (対照化合物、特開昭 5 5 - 1 4 7 2 2 2号公報に記載の化合物）

30 N— 2—ブロぺ二ルー 8—クロ口一 4— 〔（ 2— n—プロピルフエニル ) ァミノ〕キノリンー 3—カルボキサミド塩酸塩

31 N—シクロプロピルメチルー 8—メトキシ一 4— 〔（2—ェチルフエ二ル）ァミノ〕キノリン一 3—カルボキサミ第 3表供試化合物 ED₅« ) (mg/kg)

1 6. 7 2

2 0. 9 9 6

3 1. 7

4 7. 1

5 2. 8

6 1. 4

7 6. 8

8 3. 5

9 4. 2

1 0 1. 6

1 1 2. 0 9

1 2 6. 7

1 3 6. 7

1 4 8. 7

1 5 7. 74

1 6 5. 7

1 7 2. 4

1 8 2. 2

1 9 4. 4

2 0 3. 2

2 1 6. 9 第 3表（続）俾レ、試 pJ ，し A口物 Vj

9 9 a

0 ， D

9 Q 7

D

1. 9

2 5 5. 3

2 6 3. 0

2 7 4. 0

2 8 4. 9

o

3 0 1. 4

3 1 4. 3

(b) ァスピリン潰瘍

ぐ実験方法 >

実験には体重 1 6 0〜1 8 0 gのウイスタ r~系ラットを 2 4時間絶食させたあと、使用した。アスピリンは 0. 5 %カルボキシメチルセルロースに懸濁させ、 2 0 OmgZkgの用量をラットに経口投与した。ァスピリ投与 5時間後にラットを撲殺し、胃を摘出した。 1 %ホルマリン溶液 1 を胃内に注入し、 1 %ホルマリン溶液中に 3 0分間浸すことによって胃の外内層を固定した。胃を大弯に沿って切開し、潰瘍の長さを実体顕微鏡（1 0 X) 下に測定し、その長さの合計を潰瘍係数とした。

供試化合物は 0. 3、 1、 3、 1 OmgZkgの用量をアスピリン投与 3 0分前に経口投与した。また、 ED₅。の算出は対照群に対する供試化合物投与群の抑制パーセントからプロビット方法により行なった。

結果を下記第 4表に示す。第 4表供試化合物 ED 50 (mg/kg)

2 0. 4 8

3 0. 4 2

5 4. 2

6 2. 6

7 4. 0

1 0 2. 7

1 1 2. 7

1 8 3. 3

22 4. 3

29 9. 1

(c) H⁺ 十 K⁺ ATP a s e阻害作用

ブ夕胃より調製した H⁺ +K+ ATPa s e (アデノシントリフォスファターゼ）（タンパク質： 1 0 zg) を 2mM'ピぺラジン N, Ν' —ビス（2 一エタンスルホン酸）を含むパイプス一トリス〔2—アミノー 2— （ヒドロキシメチル）ー 1， 8—プロパンジオール緩衝液（Pipes- trisbuffer)(pH8. 1)に加え、室温にて放置した。供試化合物をジメチルホルムアミドに溶解し、最終濃度が 1 %になるように先の H+ +K+ ATPa s e緩衝液に加え、室温で 30分間反応させた。つぎに、 1 m の 75mMパイプスートリス緩衝液（p H7.4)(4mM MgC ₂ 、 4mM N a ₂ AT P、および 20 mM KC ^含有）および lm_gの 75mMパイプスートリス緩衝液（pH7.4)(4mM M gC^₂ および 4mM Na₂ ATP含有）を別々に加えて、 2種類のサンプルを作り、それぞれ 37 °Cで 30分間反応させた。それぞれに 40%トリクロ口酢酸 0. 3m^を加え、反応を終了させた。つぎに、 1 0分間遠心分離（3,000rpm) し、上澄み液をとり、生成した無機リン酸を Fiske and Subb arowの方法 [J. Biol. Chem. vol. 86, 375(1925)] で測定した。 20 mM K C ^を含むパイプス一トリス緩衝液より求めた無機リン酸の量より、 2 0 mM K C ^を含まないパイプス一トリス緩衝液より求めた無機リン酸の量を差し引いた値を単位蛋白、単位時間当たりに換算して表わし、醇素活性値とした。コント口一ル値と各投与量における酵素活性値から各投与量の抑制値（）を求め、得られた抑制値（％) より I C ₅。 ( 5 0 %抑制する各供試化合物の投与量）を求めた。

その結果を第 5表に示す。

第 5表

製剤例 1

N— 2—プロぺニルー 4一 C ( 2—ェチルフエニル）ァミノ〕

一 8—メトキシキノリンー 3—カルボキサミ .ド塩酸塩 1 5 0 g ァビセル（商標名、旭化成㈱製） 4 0 g コーンスターチ 3 0 g ステアリン酸マグネシゥム 2 g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 1 0 g ポリエチレングリコール一 6 0 0 0 3 g ヒマシ油 4 0 g メタノール 4 0 g 本発明化合物、アビセル、コーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣 R 1 0匪のキネで打錠した。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール— 6 0 0 0、ヒマシ油及びメタノールからなるフィルムコーティング剤で被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造した。製剤例 2

N— 2—プロぺニルー 4— 〔（2—ェチルフエニル）ァミノ〕

一 8—メトキシキノリン一 3—カルボキサミド塩酸塩 1 5 0 g クェン酸 1. 0 g ラクトース 3 3. 5 g リン酸ニカルシウム 70. 0 g プルロニック F— 6 8 30. 0 g ラウリル硫酸ナトリウム 1 5. 0 g ポリビニルピロリドン 1 5. 0 g ポリエチレングリコール

(力ルボワックス 1 5 0 0) 4. 5 g ポリエチレングリコール

(力ルボワックス 6 0 0 0) 4 5. 0 g コーンスターチ 30. 0 g 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム 3. 0 g 乾燥ステアリン酸マグネシウム 3. 0 g エタノール適量本発明化合物、クェン酸、ラクトース、リン酸二カルシウム、プルロニック F— 6 8及びラウリル硫酸ナトリゥ厶を混合した。

上記混合物を Να 6 0スクリーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワックス 1 5 0 0及び同 6 0 0 0を含むアルコール性溶液で湿式粒状化した。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状塊にした。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形成されるまで混合を続けた。 Noil 0スクリーンを通過させ、トレイに入れ、 1 0 0°Cのオーブンで 1 2〜1 4時間乾燥した。乾燥粒子を Noil 6スクリーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾燥ステァリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望の形状に Jh縮した。

上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し、湿気の吸収を防止した。芯部の周囲に下塗り層を被覆した。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行なった。錠剤を完全に丸く且つ平滑にするために、さらに下塗り層及び平滑被覆が適用された。所望の色合が得られるまで着色被覆を行なった。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にした。

Claims

1 . 一般式

(R ) 請

〔式中、 R ¹ は、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低の

級アルキルチオ基、低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、ハロゲン原子置換低級アルキル基又は水酸基置換低級アルキル基を示す。 R ² 及び囲

R ³ は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子置換低級アルキル基、炭素数 3〜8のシクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、低級アルケニルォキシ基、低級アルケニル基、低級アルコキシ低級アルキル基、フエニル低級アルキル基、低級アルキニル基、置換基として低級アルキル基を有するフエニル基又は水酸基置換低級アルキル基を示す。 R ⁴ は、フニル環上に置換基として低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノィル基、フエニル基、シァノ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルコキシ力ルポ二ル基、低級アルケニルチオ墓、フヱニル低級アルキルチオ基、ベンゾィル基、水酸基置換低級アルキル基、低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、低級アルカノィルォキシ基、及び水酸基からなる群より選ばれた基を 1 もしくは 2個有することのあるフエニル基、テトラヒドロナフチル基又はナフチル基を示す。 nは 0、 1又は 2を示す。〕

で表されるキノリン誘導体又はその塩。

2 . R ² および R ³ が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又は低級アルケニル基である請求項 1記載のキノリン誘導体又はその塩。

3 . R ² および R ³ が同一又は異なって、ハロゲン原子置換低級アルキル基炭素数 3〜8のシクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、低級アルケニルォキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、フヱニル低級アルキル基、低級アルキニル基、置換基として低級アルキル基を有するフエ二ル基又は水酸基置換低級アルキル基である請求項 1記載のキノリン誘導体又はその塩。

. R ² および R ³ が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又は低級アルキニル基であり、 R ' が低級アルコキシ基又は低級アルキル基であり、 R ⁴ がフエニル環上に置換基として低級アルキル基を 1 もしくは 2個有することのあるフニル基である請求項 1記載のキノリン誘導体又はその塩。

. R ¹ が低級アルコキシ基又は低級アルキル基である請求項 2記載のキノリン誘導体又はその塩。

. R ¹ がハロゲン原子、低級アルキルチオ基、低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、ハロゲン原子置換低級アルキル基又は水酸基置換低級アルキル基である請求項 2記載のキノリン誘導体又はその塩。

. R ¹ が低級アルコキシ基又は低級アルキル基である請求項 3記載のキノリン誘導体又はその塩。

. R ¹ がハロゲン原子、低級アルキルチオ基、低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、ハロゲン原子置換低級アルキル基、又は水酸基置換低級ァルキル基である請求項 3記載のキノリン誘導体又はその塩。

. R ⁴ がフヱニル環上に置換基として低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノィル基、フヱニル基、シァノ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルチオ基、フヱニル低級アルキルチオ基、ベンゾィル基、水酸基置換低級アルキル基、低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、低級アルカノィルォキシ基及び水酸基よりなる群より選ばれた基を 1 もしくは

2個有することのあるフエニル基である請求項 5、 6、 7又は 8記載のキノリン誘導体又はその塩。

1 0. R⁴ がテトラヒドロナフチル基又はナフチル基である請求項 5、 6、 7又は 8記載のキノリン誘導体及びその塩。

1 1. N— 2—プロぺニル一 8—メトキシー 4一〔（2—ェチルフエニル）ァミノ〕キノリン一 3—カルボキサミド。

1 2. N- 2一プロぺニルー 8—メトキシー 4一〔（ 2—イソプロピルフエニル）ァミノ〕キノリン一 3—カルボキサミド。

1 3. N- 2—プロべ二ルー 8—メトキシー 4一〔（ 2— n—プロピルフェニル）ァミノ〕キノリン一 3—カルボキサミド。

1 4. N— 2—プロぺニルー 8—ェチル一 4一〔（2—メチルフエニル）ァミノ〕キノリン一 3—カルボキサミド。

1 5. N— 2—プロぺニルー 8—メチルー 4一〔（2— n—プロピルフエ二ル）ァミノ〕キノリンー 3—カルボキサミド。

1 6. N—ェチルー 8—ェチル— 4一〔（2—メチルフエニル）ァミノ〕キノリンー 3—カルボキサミド。

1 7. 請求項 1記載のキノリン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする抗潰瘍剤。 .

1 8. 一般式 (5):

(式中、 Xはハロゲン原子を示す。 R¹ 、 R² 、 R³ はそれぞれ請求項 1 における R¹ 、 R² 、 R³ と同じである。）

で表される化合物に、一般式（6) ：

H₂ N-R⁴ (6)

(式中、 R⁴ は請求項 1における R⁴ と同じである）で表される化合物を反応させて、請求項 1記載のキノリン誘導体またはその塩を得ることを特徵とするキノリン誘導体またはその塩の製造方法。