JP2646995B2 - キノリンまたはキナゾリン誘導体およびそれらを含んでなる医薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗炎症剤、特に関節炎
治療剤として有用な新規キノリンまたはキナゾリン誘導
体またはその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】関節炎は、関節の炎症性疾患であり、主
な疾患としては、リウマチ様関節炎や関節に炎症の認め
られるその類縁疾患があげられる。とりわけ、リウマチ
様関節炎は、慢性関節リウマチともいわれ、関節包内層
の滑膜における炎症性変化を主要病変とする慢性多発性
関節炎である。リウマチ様関節炎などの関節炎は、進行
性であり、関節の変形、強直などの関節障害を来たし、
効果的な治療がなされずに悪化すれば、重症の身体障害
にいたることも多い。従来、これらの関節炎の治療に当
たっては、薬物療法としてコ−チゾンその他の副腎皮質
ホルモンなどのステロイド；アスピリン、ピロキシカム
やインドメタシンなどの非ステロイド系抗炎症剤；金チ
オマレ−トその他金剤、クロロキン製剤やＤ−ペニシラ
ミンなどの抗リウマチ剤；コルヒチンなどの抗痛風剤；
サイクロホスファマイド、アザチオプリン、メトトレキ
セ−ト、レバミソ−ルなどの免疫抑制剤などが用いられ
てきた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の薬剤は重篤なあるいは長期的使用を困難にさせる副作
用があったり、効果が不十分であったり、あるいは既に
発症している関節炎に対しては有効ではないなどの問題
点があった。従って、関節炎の臨床においては、低毒性
でかつ関節炎に対する予防、治療に優れた薬剤が今なお
望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】従来キノリンまたはキナ
ゾリン誘導体として種々の化合物が合成されてきた。４
−フェニルキノリンまたは４−フェニルキナゾリン骨格
２位にアミノメチル基を有する化合物としては、シンセ
シス(Synthesis)、９巻、７１８頁（１９７９年）に記
載の２−ジメチルアミノメチル体、２−モルホリノメチ
ル体等が、またケミカル アブストラクト(Chemical Ab
stracts)、１１２巻、１７１７２０ｖ（１９９０年）
〔ファルマコ（Farmaco）、４４巻、５５５頁（１９８
９年）〕に記載の２−アルキルアミノメチルキノリン誘
導体等が知られている。しかし、本発明のごとく４−フ
ェニルキノリンまたは４−フェニルキナゾリン骨格２位
が、含窒素不飽和複素環の窒素原子とアルキレン基を介
して結合した化合物は開示されていない。本発明者ら
は、４−フェニルキノリンまたは４−フェニルキナゾリ
ン骨格２位が、含窒素不飽和複素環の窒素原子とアルキ
レン基を介して結合した化合物が、抗関節炎作用を有し
関節破壊抑制剤として有用であることを見いだし本発明
を完成した。

【０００５】すなわち本発明は、（１）一般式（Ｉ）

【化６】 〔式中、Ｙは窒素原子またはＣ−Ｇ（Ｇはエステル化さ
れていてもよいカルボキシル基を示す。）を、環Ｒは置
換されていてもよい含窒素不飽和複素環基を示し、Ａ環
およびＢ環はそれぞれ置換基を有していてもよい。ｎは
１から４の整数を、ｋは０または１を示す。〕で表され
る化合物またはその塩。

【０００６】（２）一般式（ＩＩ）

【化７】 〔式中、Ｙは窒素原子またはＣ−Ｇ（Ｇはエステル化さ
れていてもよいカルボキシル基を示す。）を、Ｑは脱離
基を示し、Ａ環およびＢ環はそれぞれ置換基を有してい
てもよい。ｎは１から４の整数を、ｋは０または１を示
す。〕で表される化合物またはその塩と一般式（ＩＩ
Ｉ）

【化８】 〔式中、環Ｒは置換されていてもよい含窒素不飽和複素
環基を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応
させることを特徴とする、一般式

【化９】 〔式中、Ｙ、環Ｒ、Ａ環、Ｂ環、ｎおよびｋはそれぞれ
前記と同意義〕で表される化合物またはその塩の製造
法。

【０００７】（３）一般式

【化１０】 〔式中、Ｙは窒素原子またはＣ−Ｇ（Ｇはエステル化さ
れていてもよいカルボキシル基を示す。）を、環Ｒは置
換されていてもよい含窒素不飽和複素環基を示し、Ａ環
およびＢ環はそれぞれ置換基を有していてもよい。ｎは
１から４の整数を、ｋは０または１を示す。〕で表され
る化合物またはその塩を含有してなる抗炎症剤に関す
る。上記一般式ならびに本発明の範囲内に包含される諸
定義の説明およびそれらの好適な例を以下に記載する。

【０００８】一般式（Ｉ）および（ＩＩＩ）中、環Ｒで
表される置換されていてもよい含窒素不飽和複素環基と
しては、窒素原子を１個以上環構成原子として含む不飽
和複素環が挙げられる。このような不飽和複素環基とし
ては、例えば、イミダゾ−ル−１−イル、ピラゾ−ル−
１−イル、１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル、１，
２，４−トリアゾ−ル−４−イル、１，２，３−トリア
ゾ−ル−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イ
ル、ピロ−ル−１−イル、テトラゾ−ル−１−イル、２
−ピロリン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、２−
イミダゾリン−１−イル、２−ピラゾリン−１−イル、
３−ピラゾリン−１−イル等５員環の含窒素不飽和複素
環基が好ましく、これらは縮合環を形成していてもよい
（例、ベンズイミダゾ−ル−１−イル、インド−ル−１
−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、ベンズトリア
ゾ−ル−１−イル、ベンゾトリアゾール−２−イル、イ
ソインドール−２−イル、７−プリニル、１Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕イミダゾール−１−イル、１Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール−１−イ
ル、１，８ａ−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
ン−１−イル、１，８ａ−ジヒドロ〔１，２，４〕トリ
アゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−１−イル、３，３ａ−
ジヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン−３−イル、１，８ａ−ジヒドロイミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリミジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾロ〔４，
３−ｄ〕オキサゾール−１−イル、４Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｄ〕チアゾール−４−イル等）。また、これ
ら５員環の含窒素不飽和複素環基に加えて、１，４−ジ
ヒドロピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン
−１−イル等の６員環の含窒素不飽和複素環基も挙げら
れる。さらにこれらの不飽和複素環基は、その環上の任
意の位置に置換基を１〜３個有していてもよい。かかる
置換基としては、脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水
素基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環
基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいア
ミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されてい
てもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオ−
ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基が挙
げられる。

【０００９】該脂肪族鎖式炭化水素基としては、直鎖状
または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル
基、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニ
ル基、好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル基、アル
キニル基などが挙げられる。アルキル基の好適な例とし
ては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチ
ル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-
ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブ
チル、2-エチルブチル、ヘキシル、ペンチル、オクチ
ル、ノニル、デシルなどが挙げられる。アルケニル基の
好適な例としては、例えばビニル、アリル、イソプロペ
ニル、1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテ
ニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニ
ル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニ
ル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテ
ニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-
ヘキセニル、5-ヘキセニルなどが挙げられる。アルキニ
ル基の好適な例としては、例えばエチニル、1-プロピニ
ル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニ
ル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペ
ンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニ
ル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニルなどが挙げられる。該
脂環式炭化水素基としては、飽和または不飽和の脂環式
炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニ
ル基、シクロアルカジエニル基などが挙げられる。

【００１０】シクロアルキル基の好適な例としては、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプチル、ビシクロ〔2.2.2〕オクチ
ル、ビシクロ〔3.2.1〕オクチル、ビシクロ〔3.2.2〕ノ
ニル、ビシクロ〔3.3.1〕ノニル、ビシクロ〔4.2.1〕ノ
ニル、ビシクロ〔4.3.1〕デシルなどが挙げられる。シ
クロアルケニル基の好適な例としては、例えば2-シクロ
ペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル、2-シクロ
ヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イルなどが挙げ
られる。シクロアルカジエニル基の好適な例としては、
例えば2,4-シクロペンタジエン-1-イル、2,4-シクロヘ
キサジエン-1-イル、2,5-シクロヘキサジエン-1-イルな
どが挙げられる。該アリール基とは、単環式または縮合
多環式芳香族炭化水素基を意味し、好適な例としては、
例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリ
ル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかでもフェニ
ル、1-ナフチル、2-ナフチルなどが好ましい。

【００１１】該芳香族複素環基の好適な例としては、例
えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オ
キサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラザニ
ル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,
3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリ
アゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単
環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラ
ニル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソインド
リル、1Ｈ-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
オキサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチ
アゾリル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、1Ｈ-ベンゾトリ
アゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キ
ナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリ
ジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-
カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、ア
クリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フ
ェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フ
ェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、
ピロロ〔1,2-b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1,5-a〕ピリ
ジル、イミダゾ〔1,2-a〕ピリジル、イミダゾ〔1,5-a〕
ピリジル、イミダゾ〔1,2-b〕ピリダジニル、イミダゾ
〔1,2-a〕ピリミジニル、1,2,4-トリアゾロ〔4,3-a〕ピ
リジル、1,2,4-トリアゾロ〔4,3-b〕ピリダジニルなど
の芳香族縮合複素環基などが挙げられる。

【００１２】該非芳香族複素環基の好適な例としては、
例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チ
エタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラ
ニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどが挙げられ
る。該ハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素お
よびヨウ素があげられ、とりわけフッ素および塩素が好
ましい。該アミノ基としては、炭素数１〜１０のアルキ
ル、炭素数１〜１０のアルケニル、芳香族基または炭素
数１〜１０のアシル基が１または２個アミノ基（−ＮＨ
₂基）に置換したもの（例、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミ
ノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニル
アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、アセチルア
ミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ等）があ
げられる。該アシルとしては、ホルミルまたは炭素数１
〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のアルケニルまたは
芳香族基とカルボニル基の結合したもの（例、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタ
ノイル、オクタノイル、シクロブタノイル、シクロペン
タノイル、シクロヘキサノイル、シクロヘプタノイル、
クロトニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイ
ル、ニコチノイル等）があげられる。

【００１３】該ヒドロキシル基としては、ヒドロキシル
基および保護されたヒドロキシル基、例えばアルコキ
シ、アルケニルオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキ
シなどに加えてアリ−ルオキシがあげられる。該アルコ
キシとしては、炭素数１〜１０のアルコキシ（例、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブト
キシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、
ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ、シク
ロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシ
など）が好ましい。アルケニルオキシとしては、アリル
(allyl)オキシ、クロチルオキシ、２ーペンテニルオキ
シ、３−ヘキセニルオキシ、２−シクロペンテニルメト
キシ、２−シクロヘキセニルメトキシなど炭素数１〜１
０のものが、アラルキルオキシとしては、例えばフェニ
ル−Ｃ_1-4アルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェ
ネチルオキシなど）があげられる。アシルオキシとして
は、炭素数２〜４のアルカノイルオキシ（例、アセチル
オキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、ｉ
ｓｏ−ブチリルオキシなど）が好ましい。アリ−ルオキ
シとしてはフェノキシ、４−クロロフェノキシなどがあ
げられる。

【００１４】該チオ−ル基としては、チオ−ル基および
保護されたチオ−ル基、例えばアルキルチオ、アラルキ
ルチオ、アシルチオなどがあげられる。アルキルチオと
しては、炭素数１〜１０のアルキルチオ（例、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅ
ｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、
ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニ
ルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シク
ロヘキシルチオなど）が好ましい。アラルキルチオとし
ては、例えばフェニル−Ｃ_1-4アルキルチオ（例、ベン
ジルチオ、フェネチルチオなど）があげられる。アシル
チオとしては、炭素数２〜４のアルカノイルチオ（例、
アセチルチオ、プロピオニルチオ、ｎ−ブチリルチオ、
ｉｓｏ−ブチリルチオなど）が好ましい。該カルボキシ
ル基としては、カルボキシル基及びアルキルオキシカル
ボニル基、アラルキルオキシカルボニル基が挙げられ
る。該アルキルオキシカルボニル基におけるアルキル基
としては、炭素数１〜６のアルキル基、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec-ブチル、tert-ブチル等が挙げられる。

【００１５】該アラルキルオキシカルボニル基における
アラルキル基とは、アリールアルキル基を意味する。該
アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなど
が挙げられ、これらは前記環Ｒにおけるアリ−ル基が有
するのと同様の置換基を有していてもよい。該アルキル
基としては、炭素数１〜６の低級アルキル基が好まし
い。該アラルキル基の好適な例としては、例えば、ベン
ジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、（１−ナフ
チル）メチル、（２−ナフチル）メチルなどが挙げら
れ、なかでもベンジル、フェネチルなどが好ましい。上
記の脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリー
ル基、複素環基などは、それぞれ適当な置換基を１個以
上、好ましくは１〜３個有していてもよく、該置換基と
しては、例えば低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香
族複素環基、非芳香族複素環基、アラルキル基、アミノ
基、Ｎ-モノ置換アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ置換アミノ基、ア
ミジノ基、アシル基、カルバモイル基、Ｎ-モノ置換カ
ルバモイル基、Ｎ,Ｎ-ジ置換カルバモイル基、スルファ
モイル基、Ｎ-モノ置換スルファモイル基、Ｎ,Ｎ-ジ置
換スルファモイル基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低
級アルケニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アラ
ルキルオキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、低
級アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アリールチオ
基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロ
ソ基、ハロゲンなどが挙げられる。

【００１６】一般式（Ｉ）および（ＩＩ）中、ＹがＣ−
Ｇで表されるキノリン誘導体であるとき、Ｇで表される
エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、
カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アラル
キルオキシカルボニル基が挙げられる。該アルキルオキ
シカルボニル基におけるアルキル基としては、炭素数１
〜６のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert
-ブチル等が挙げられる。該アラルキルオキシカルボニ
ル基におけるアラルキル基とは、アリールアルキル基を
意味する。該アリール基としては、例えば、フェニル、
ナフチルなどが挙げられ、これらは前記環Ｒにおけるア
リ−ル基が有するのと同様の置換基を有していてもよ
い。該アルキル基としては、炭素数１〜６の低級アルキ
ル基が好ましい。該アラルキル基の好適な例としては、
例えば、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピ
ル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチル
などが挙げられ、なかでもベンジル、フェネチルなどが
好ましい。一般式（ＩＩ）中、Ｑで表される脱離基とし
ては、例えばハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素また
はヨウ素やエステル化されたヒドロキシル基、例えば有
機スルホン酸の残基（例、p-トルエンスルホニルオキシ
基、メタンスルホニルオキシ基等）や有機リン酸の残基
であるジフェニルホスホリルオキシ基、ジベンジルホス
ホリルオキシ基、ジメチルホスホリルオキシ基などが挙
げられる。

【００１７】一般式（Ｉ）および（ＩＩ）中、環Ａおよ
び環Ｂは置換基を有してもよく、このような置換基とし
ては例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていて
もよいアルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル
基、置換されていてもよいチオ−ル基、置換されていて
もよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エス
テル化されていてもよいカルボキシル基または置換され
ていてもよい芳香族環基が用いられる。このような置換
基としてのハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭
素およびヨウ素があげられ、とりわけフッ素および塩素
が好ましい。置換されていてもよいアルキル基としては
炭素数１〜１０の直鎖状、分枝状、環状いずれでもよ
く、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなどがあげられる。置換されていて
もよいヒドロキシル基としては、ヒドロキシル基および
保護されたヒドロキシル基、例えばアルコキシ、アルケ
ニルオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシなどに加
えてアリ−ルオキシがあげられる。該アルコキシとして
は、炭素数１〜１０のアルコキシ（例、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペン
トキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオ
キシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブトキ
シ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシなど）が
好ましい。該アルケニルオキシとしては、アリル(ally
l)オキシ、クロチルオキシ、２ーペンテニルオキシ、３
−ヘキセニルオキシ、２−シクロペンテニルメトキシ、
２−シクロヘキセニルメトキシなど炭素数１〜１０のも
のが、該アラルキルオキシとしては、例えばフェニル−
Ｃ_1-4アルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチ
ルオキシなど）があげられる。該アシルオキシとして
は、炭素数２〜４のアルカノイルオキシ（例、アセチル
オキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、ｉ
ｓｏ−ブチリルオキシなど）が好ましい。該アリ−ルオ
キシとしてはフェノキシ、４−クロロフェノキシなどが
あげられる。置換されていてもよいチオ−ル基として
は、チオ−ル基および保護されたチオ−ル基、例えばア
ルキルチオ、アラルキルチオ、アシルチオなどがあげら
れる。該アルキルチオとしては、炭素数１〜１０のアル
キルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、
ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチル
チオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシル
チオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ、シクロブチルチオ、
シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなど）が好ま
しい。該アラルキルチオとしては、例えばフェニル−Ｃ
_1-4アルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ
など）があげられる。該アシルチオとしては、炭素数２
〜４のアルカノイルチオ（例、アセチルチオ、プロピオ
ニルチオ、ｎ−ブチリルチオ、ｉｓｏ−ブチリルチオな
ど）が好ましい。置換されていてもよいアミノ基として
は、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のアル
ケニルまたは芳香族基が１または２個アミノ基（−ＮＨ
₂基）に置換したもの（例、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミ
ノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニル
アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ等）があげら
れる。

【００１８】置換されていてもよいアシルとしては、ホ
ルミルまたは炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１
０のアルケニルまたは芳香族基とカルボニル基の結合し
たもの（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキ
サノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタノ
イル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル、シク
ロヘプタノイル、クロトニル、２−シクロヘキセンカル
ボニル、ベンゾイル、ニコチノイル等）があげられる。
エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、
カルボキシル基及びアルキルオキシカルボニル基、アラ
ルキルオキシカルボニル基が挙げられる。該アルキルオ
キシカルボニル基におけるアルキル基としては、炭素数
１〜６のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert-ブチル等が挙げられる。該アラルキルオキシカル
ボニル基におけるアラルキル基とは、アリールアルキル
基を意味する。該アリール基としては、例えば、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられ、これらは前記環Ｒにおけ
るアリ−ル基が有するのと同様の置換基を有していても
よい。該アルキル基としては、炭素数１〜６の低級アル
キル基が好ましい。該アラルキル基の好適な例として
は、例えば、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロ
ピル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチ
ルなどが挙げられ、なかでもベンジル、フェネチルなど
が好ましい。置換されていてもよい芳香族環基として
は、フェニル、ナフチル、アントリル等Ｃ_{6〜 14}芳香族
炭化水素残基にくわえてピリジル、フリル、チエニル、
イミダゾリル、チアゾリル等の複素芳香族残基があげら
れる。

【００１９】かかるＡ環およびＢ環の置換基は、それぞ
れの環のいずれの位置に置換していてもよく、かつそれ
ぞれ同一または異なって１〜４個置換していてもよい。
環Ａまたは環Ｂ上の置換基が互いに隣接しているとき
は、隣接する置換基が連結して、−（ＣＨ₂）_m−（ｍは
３から５の整数を表す。）または−Ｏ−（ＣＨ₂）_l−Ｏ
−（ｌは１から３の整数を表す。）で示される環を形成
していてもよく、かかる環は、ベンゼン環の炭素原子と
ともに形成される５〜７員環を含む。本発明の目的化合
物（I）の塩としては薬学的に許容される塩が好まし
く、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸と
の塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩
などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例として
は、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金
属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土
類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩な
どが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、
例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げ
られる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げ
られる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、
酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンス
ルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との
塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オ
ルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の
好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン
酸などとの塩が挙げられる。本発明の目的化合物（I）
は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、
注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に人を
含む哺乳動物に投与することができる。

【００２０】薬学的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等
張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また
必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤など
の製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例
としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デン
プン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられ
る。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイ
ドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例として
は、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、
デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えば
デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリ
ウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げ
られる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、ア
ルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ
油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好
適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、Ｄ-マンニトール、安息香酸ベンジ
ル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロー
ル、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例とし
ては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシ
チン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モ
ノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えば
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分
子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例
えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールな
どが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリ
ン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液など
が挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベ
ンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例
としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロ
ロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコ
ール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗
酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコル
ビン酸などが挙げられる。

【００２１】上記化合物（Ｉ）は例えば次の様にして製
造できる。すなわちＡ法

【化１１】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕本法では
（ＩＩ）を塩基の存在下（ＩＩＩ）と反応させて（Ｉ）
を製造する。（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応は適宜の溶媒
中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエ−テル類、
メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ルなどのアルコ−
ル類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、
１，１，２，２−テトラクロロエタン、アセトン、２−
ブタノン及びこれらの混合溶媒があげられる。（ＩＩ）
と（ＩＩＩ）の反応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムなどの適宜の塩基の存在下に
行われ、これら塩基の使用量は化合物（ＩＩ）に対し１
〜５モル程度が好ましい。本反応は通常−２０゜Ｃ〜１
５０゜Ｃ、好ましくは約−１０゜Ｃ〜１００゜Ｃで行わ
れる。このようにして得られるキノリンまたはキナゾリ
ン誘導体（Ｉ）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧
濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフ
ィーなどにより単離精製することができる。

【００２２】本発明の原料化合物（ＩＩ）は例えば次の
ような方法で製造することができる。Ｂ法

【化１２】 〔式中、Ｇ’はエステル化されたカルボキシル基を他の
記号は前記と同意義を有する。〕Ｇ'で表されるエステ
ル化されたカルボキシル基としては、Ｇで表されるエス
テル化されたカルボキシル基としてあげたものと同様の
ものが挙げられる。本法では２−アミノベンゾフェノン
誘導体（ＩＶ）を酸の存在下（Ｖ）と反応させて（ＩＩ
−１）を製造する。（ＩＶ）と（Ｖ）の反応は適宜の溶
媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエ−テル
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロ
ロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、酢酸
等があげられる。（ＩＶ）と（Ｖ）の反応は、塩化アル
ミニウム、塩化亜鉛等のルイス酸、硫酸、トリフルオロ
酢酸等の適宜の酸の存在下に行われ、これら酸の使用量
は化合物（ＩＶ）に対し０．０１〜２．０モル当量程
度、好ましくは０．０５〜０．５モル当量程度が好まし
い。本反応は通常２０゜Ｃ〜２００゜Ｃ、好ましくは約
３０゜Ｃ〜１５０゜Ｃで行われる。反応時間は０．５〜
２０時間、好ましくは１〜１０時間である。このように
して得られる化合物（ＩＩ−１）は公知の分離精製手段
例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転
溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することが
できる。

【００２３】Ｃ法

【化１３】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕本法では２
−アミノベンゾフェノン誘導体（ＩＶ）を酸の存在下ア
セト酢酸エステル誘導体（ＶＩ）と反応させて製造した
（ＶＩＩ）をブロム化して２−ブロモメチルキノリン誘
導体（ＩＩ−２）を製造する。（ＩＶ）と（ＶＩ）の反
応はＢ法と同様に行われる。（ＶＩＩ）のブロム化は常
法にしたがい適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては
例えば四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素があげられる。（ＶＩ
Ｉ）のブロム化反応は、過酸化ベンゾイル、２，２’−
アゾビス（イソブチロニトリル）等のラジカル反応開始
剤の存在下に行われ、これらラジカル反応開始剤の使用
量は化合物（ＶＩＩ）に対し０．００１〜０．０１モル
当量程度が好ましい。本反応は通常２０゜Ｃ〜１５０゜
Ｃ、好ましくは約３０゜Ｃ〜１００゜Ｃで行われる。反
応時間は０．５〜２０時間、好ましくは１〜１０時間で
ある。このようにして得られる化合物（ＩＩ−２）は公
知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶
出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離
精製することができる。

【００２４】Ｄ法

【化１４】 〔式中、Ｑ’はハロゲン原子を示し、他の記号は前記と
同意義を有する。〕式（ＶＩＩＩ）および（ＩＩ−３）
中、Ｑ’で表されるハロゲン原子としては、塩素、臭
素、ヨウ素が挙げられる。本法では、２−アミノベンゾ
フェノン誘導体（ＩＶ）とハロゲノアセトニトリル誘導
体（ＶＩＩＩ）を反応させて２−ハロゲノメチルキナゾ
リン誘導体（ＩＩ−３）を製造する。（ＩＶ）と（ＶＩ
ＩＩ）の反応は過剰の（ＶＩＩＩ）を溶媒として用い、
酸の存在下に行われる。該酸としてはＢ法で挙げたもの
が用いられる。これら酸の使用量は化合物（ＩＶ）に対
し１〜５モル当量程度、好ましくは１〜２モル当量であ
る。本反応は通常０．５〜３０時間、好ましくは１〜１
０時間である。反応温度は通常２０℃〜２００℃、好ま
しくは３０℃〜１５０℃である。このようにして得られ
るキナゾリン誘導体（ＩＩ−３）は公知の分離精製手
段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、
転溶、クロマトグラフィ−などにより単離精製すること
ができる。 Ｅ法

【化１５】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕本法では、
２ーアミノベンゾフェノン誘導体（ＩＶ）とアセトニト
リルを反応させて２−メチルキナゾリン誘導体（ＩＸ）
を製造し、ついで（ＩＸ）をブロム化反応に付し２ーブ
ロモメチルキナゾリン誘導体（ＩＩ−４）を製造する。
（ＩＶ）とアセトニトリルの反応はＤ法と同様に行われ
る。（ＩＸ）のブロム化はＣ法での（ＶＩＩ）のブロム
化と同様に行われる。このようにして得られるキナゾリ
ン誘導体（ＩＩ−４）は公知の分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィ−などに単離精製することができる。

【００２５】Ｆ法

【化１６】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕本法では、
２−アミノベンゾフェノン誘導体（ＩＶ）とシアノ酢酸
エステル誘導体（Ｘ）を反応させてキナゾリン誘導体
（ＸＩ）を製造する。（ＩＶ）と（Ｘ）の反応はＤ法と
同様に行われる。このようにして得られるキナゾリン誘
導体（ＸＩ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧
濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフ
ィ−などにより単離精製することができる。

【００２６】Ｇ法

【化１７】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕本法では、
２−アミノベンゾフェノン誘導体（ＩＶ）とアセトンジ
カルボン酸エステル誘導体（ＸＩＩ）を反応させてキノ
リン誘導体（ＸＩＩＩ）を製造する。（ＩＶ）と（ＸＩ
Ｉ）の反応はＢ法と同様に行われる。このようにして得
られるキノリン誘導体（ＸＩＩＩ）は公知の分離精製手
段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、
転溶、クロマトグラフィ−などにより単離精製すること
ができる。

【００２７】Ｈ法

【化１８】 〔式中、Ｙ′は窒素原子またはＣ−Ｇ′を、他の記号は
前記と同意義を有する。〕本法ではＦ法およびＧ法で得
た化合物（ＸＩ）および（ＸＩＩＩ）を還元反応に付す
ことにより、アルコ−ル体（ＸＩＶ）を製造する。本還
元反応は、自体公知の方法で行うことができる。例え
ば、金属水素化物による還元、金属水素錯化合物による
還元、ジボランおよび置換ボランによる還元、接触水素
添加等が用いられる。すなわち、この反応は化合物（Ｘ
Ｉ）および（ＸＩＩＩ）を還元剤で処理することにより
行われる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属
（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム
等）、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化
合物、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、有機スズ
化合物（水素トリフェニルスズ等）、ニッケル化合物、
亜鉛化合物などの金属および金属塩、パラジウム、白
金、ロジウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接触
還元剤およびジボランなどが挙げられる。この反応は、
反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒
としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジク
ロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、などのエ−テル
類、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、イソプロ
パノ−ル、2-メトキシエタノ−ルなどのアルコ−ル類、
N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類、あるいはこ
れらの混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択して
用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０℃，とくに０
℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約１〜２４時
間程度である。

【００２８】Ｉ法

【化１９】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕本法では化
合物（ＸＩＶ）をハロゲン化剤あるいはスルホニル化剤
と反応させて（ＩＩ−５）を製造する。かかるハロゲン
化剤としては塩化チオニル、三臭化リンなどが好んで用
いられ、この場合Ｑが塩素または臭素で示される（ＩＩ
−５）が生成する。本反応は適宜の不活性溶媒（例、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロ
メタンなど）中あるいは過剰のハロゲン化剤を溶媒とし
て−１０〜８０℃で行われる。ハロゲン化剤の使用量は
（ＸＩＶ）に対して１〜２０モルである。スルホニル化
剤としてはメシルクロリド、トシルクロリド、ベンゼン
スルホニルクロリドなどが好んで用いられ、Ｑがそれぞ
れメシルオキシ、トシルオキシ、ベンゼンスルホニルオ
キシで示される（ＩＩ−５）が生成する。本反応は適宜
の不活性溶媒（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、エ
チルエ−テル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロ
ロホルム、ジクロロメタンなど）中、塩基（例、トリエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
など）の存在下に−１０〜３０℃で行われる。スルホニ
ル化剤および塩基の使用量は（ＸＩＶ）１モルに対して
それぞれ１〜１．２モルである。以上のようにして生成
したＱが塩素、臭素あるいはスルホニルオキシである化
合物（ＩＩ−５）１モルにヨウ化ナトリウムあるいはヨ
ウ化カリウムを１〜１．５モル反応させればＱがヨウ素
である（ＩＩ−５）を製造することもできる。この場合
反応はアセトン、メチルエチルケトン、メタノ−ル、エ
タノ−ルなどの溶媒中２０〜８０℃で行うことができ
る。

【００２９】Ｊ法

【化２０】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕本法では、
Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法、Ｅ法、Ｉ法で製造した化合物（ＩＩ
−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）お
よび（ＩＩ−５）を酸化して化合物（ＩＩ−６）を製造
する。本酸化反応は常法に従い、酸化剤、例えばｍ−ク
ロロ過安息香酸、過酸化水素、過エステル（ｐｅｒｅｓ
ｔｅｒｓ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム等を用いて行わ
れる。この酸化は反応条件下で不活性である有機溶媒、
例えばハロゲン化された炭化水素（例、塩化メチレン、
クロロホルム、ジクロロエタン等），または炭化水素
（例、ベンゼン、トルエン等）、アルコール類（メタノ
ール、エタノール、プロパノール等）にて有利に行われ
る。酸化剤は化合物（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（Ｉ
Ｉ−３）、（ＩＩ−４）または（ＩＩ−５）に対して１
〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量用いて行われ
る。反応温度は−１０℃〜１５０℃、好ましくは約０℃
〜１００℃の温度で通常０．５〜１０時間かけて行われ
る。このようにして得られるキノリン １−オキシドま
たはキナゾリン １−オキシド誘導体（ＩＩ−６）は公
知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶
出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離
精製することができる。

【００３０】化合物（Ｉ）は、以下のＫ法、Ｌ法及びＭ
法によっても製造することができる。 Ｋ法

【化２１】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕本法では、
まず化合物（ＩＶ）と化合物（ＸＶ）との反応で化合物
（Ｉ−１）を製造する。化合物（ＩＶ）と化合物（Ｘ
Ｖ）の反応は、Ｂ法と同様にして行われる。ついで化合
物（Ｉ−２）を酸化反応に付し、化合物（Ｉ−２）を製
造する。本酸化反応はＪ法と同様に行われる。 Ｌ法

【化２２】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕本法では、
化合物（Ｉ−１）および（Ｉ−２）を加水分解反応に付
し、カルボン酸誘導体（Ｉ−３）を製造する。本加水分
解反応は、常法に従い、水中または含水溶媒中で行う。
該含水溶媒としては、水とアルコール（例、メタノー
ル、エタノール）、エーテル（例、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、アセトニトリル、またはアセトン
との混合物が使用できる。本反応は、例えば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、またはリチウムのような塩基、または例えば塩酸、
硫酸、酢酸または臭化水素酸のような酸の存在下で行
う。好ましくは、該酸たまは該塩基を化合物（Ｉ−１）
または（１−２）に対して過剰量（塩基：１．２〜６当
量）、酸（２〜５０当量）使用する。本反応は、通常−
２０℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜１００℃で行
われる。

【００３１】Ｍ法 本法では、化合物（Ｉ）のＡ環、Ｂ環が置換基としてイ
ソプロポキシ基を含むとき、これを四塩化チタン、三塩
化チタン、三塩化ホウ素、四塩化ケイ素等で処理するこ
とにより、イソプロポキシ基を水酸基に変換してＡ環、
Ｂ環が置換基としてフェノール性水酸基を有する化合物
（Ｉ−４）を製造する。本反応は、適宜の溶媒中で行わ
れ、該溶媒としては四塩化炭素、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−
テトラクロロエタン、アセトニトリルまたはこれらの混
合溶媒が挙げられる。四塩化チタン、三塩化ホウ素、四
塩化ケイ素等の使用量は、イソプロポキシ基１個につき
１〜１０モル当量、好ましくは１〜６モル当量であり、
−５０℃〜１００℃好ましくは、−２０℃〜８０℃で行
われる。

【００３２】

【発明の効果】本発明によって提供される化合物（Ｉ）
またはそれらの塩は、抗炎症作用、解熱鎮痛作用を有
し、さらにヒトのリウマチ様関節炎に類似した関節炎を
発症するアジュバント関節炎の実験モデルで優れた抗関
節炎作用が確認された。また、本発明の化合物の毒性は
低く、例えば実施例２及び１６で合成した化合物を１０
００ｍｇ／ｋｇ、マウスに経口投与、また、実施例１６
で合成した化合物を２０００ｍｇ／ｋｇ、ラットに経口
投与しても死亡例は認められなかった。従って、本発明
の目的化合物は関節に炎症症状を呈する総ての関節炎に
適用しうる。本発明で使用する化合物（Ｉ）の投与量
は、投与経路、治療すべき患者の症状により種々選択で
きるが、通常、成人１人あたり、経口投与の場合、５ｍ
ｇ〜１０００ｍｇ、非経口投与の場合、１ｍｇ〜１００
ｍｇの範囲から選択でき、これらを１日１〜３回に分け
て投与できる。つぎに本発明の化合物（Ｉ）またはそれ
らの塩の薬理作用を裏付けるための試験方法及びその結
果を示す。

【００３３】試験例１： ラット・アジュバント関節炎に対する作用 雄性 Lewis 系ラット（７週令、日本クレア）の右後肢
足蹠皮内に Freund's complete adjuvant(0.5％ 結核死
菌の流動パラフィン懸濁液） 0.05ml を注射して感作し
た。被検薬剤(12.5mg/kg)を 5％ アラビアゴムに懸濁し
て感作直前（day 0) から１４日間１日１回経口投与し
た。感作直前（Day 0） および １４日目（Day 14） に
左後肢容積および体重を測定し、非感作ラットに対する
足蹠の膨脹抑制率（％）及び体重増加率（％）を求め
た。結果は、各群(N=6) の平均±S.E. で表し Dunnett'
s test で比較・検定した。また、危険率 5％ 未満を有
意とした。〔表１〕に示した通り、本発明の化合物は足
蹠の浮腫抑制及び体重増加に見られる全身症状の改善に
おいて効果を示した。

【表１】

【００３４】参考例１ ２−アミノ−３’，４’−ジメトキシ−４，５−エチレ
ンジオキシベンゾフェノン（６．５ｇ）、４−クロロア
セト酢酸エチル（３．７ｇ）および酢酸（６０ｍｌ）の
混合物に濃硫酸（０．３ｍｌ）を加え、１００℃で３時
間かきまぜた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を
水にそそいで２ＮＮａＯＨでアルカリ性とし、クロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層は水洗、乾燥(MgSO₄)
後減圧下に溶媒を留去し、残留物はシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付した。クロロホルム−酢酸エチル
（７：３，ｖ／ｖ）で溶出する部分から２−クロロメチ
ル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６，７−エ
チレンジオキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル（５．５ｇ，６０％）を得た。アセトンから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１９７〜１９８℃。 元素分析 C₂₃H₂₂NO₆Cl として 計算値：C, 62.24; H, 5.00; N, 3.16 分析値：C, 61.95; H, 5.15; N, 3.01 参考例２〜参考例１２ 参考例１と同様にして表２〜表３の化合物を得た。 参考例１３ ２−アミノ−４，５，３’，４’−テトラメトキシベン
ゾフェノン、アセト酢酸エチルおよび酢酸の混合物に濃
硫酸を加え、参考例１と同様に処理して６，７−ジメト
キシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチ
ルキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（８３％）
を得た。エタノ−ルから再結晶した。無色プリズム晶。
融点１４７〜１４８℃。

【００３５】参考例１４ ２−アミノ−４，５，３’，４’−テトラメトキシベン
ゾフェノン、アセト酢酸プロピルおよび酢酸の混合物に
濃硫酸を加え、参考例１と同様に処理して６，７−ジメ
トキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メ
チルキノリン−３−カルボン酸プロピルエステル（７９
％）を得た。酢酸エチル−イソプロピルエ−テルから再
結晶した。無色プリズム晶。融点１５３〜１５５℃。 参考例１５ ２−アミノ−４，５，３’，４’−テトラメトキシベン
ゾフェノン、アセト酢酸ブチルおよび酢酸の混合物に濃
硫酸を加え、参考例１と同様に処理して６，７−ジメト
キシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチ
ルキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（５３％）
を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プ
リズム晶。融点１１９〜１２０℃。 参考例１６ ６，７−ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−メチルキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル（４１１ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシイミド（２１４
ｍｇ）、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）
（１０ｍｇ）および四塩化炭素（１０ｍｌ）の混合物を
５時間還流下にかきまぜた。反応混合物は水洗、乾燥(M
gSO₄)後減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−酢酸
エチル（１０：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分から２−ブ
ロモメチル−６，７−ジメトキシ−４−（３，４−ジメ
トキシフェニル）キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル（２８５ｍｇ，５８％）を得た。酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１３５〜１
３６℃。 元素分析 C₂₃H₂₄NO₆Br として 計算値：C, 56.34; H, 4.93; N, 2.86 分析値：C, 55.98; H, 5.23; N, 2.62

【００３６】参考例１７ 参考例１６と同様にして２−ブロモメチル−６，７−ジ
メトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）キノリ
ン−３−カルボン酸プロピルエステル（４８％）を得
た。酢酸エチル−イソプロピルエ−テルから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１４４〜１４５℃。 元素分析 C₂₄H₂₆NO₆Br として 計算値：C, 57.15; H, 5.20; N, 2.78 分析値：C, 56.75; H, 5.30; N, 2.68 参考例１８ 参考例１６と同様にして２−ブロモメチル−６，７−ジ
メトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）キノリ
ン−３−カルボン酸ブチルエステル（５６％）を得た。
酢酸エチル−エ−テルから再結晶した。無色プリズム
晶。融点１６０〜１６１℃。 元素分析 C₂₅H₂₈NO₆Br として 計算値：C, 57.92; H, 5.44; N, 2.70 分析値：C, 57.96; H, 5.53; N, 2.50 参考例１９ ２−クロロメチル−６，７−ジメトキシ−４−（３，４
−ジメトキシフェニル）キノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル（３．０ｇ）、メタクロロ過安息香酸（８５
％，２．３ｇ）およびメタノ−ル（４０ｍｌ）の混合物
を２時間還流下にかきまぜた。反応混合物は減圧下に溶
媒を留去し、残留物をクロロホルムに注いだ。クロロホ
ルム層は水洗、乾燥(MgSO₄)後減圧下に溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
た。クロロホルム−酢酸エチル（６：４，ｖ／ｖ）で溶
出する部分から２−クロロメチル−６，７−ジメトキシ
−４−（３，４−ジメトキシフェニル）キノリン−３−
カルボン酸エチルエステル１−オキシド（２．０ｇ，６
５％）を得た。アセトン−イソプロピルエ−テルから再
結晶した。無色プリズム晶。融点１９３〜１９４℃。 元素分析 C₂₃H₂₄NO₇Cl として 計算値：C, 59.81; H, 5.24; N, 3.03 分析値：C, 59.69; H, 5.32; N, 3.05

【００３７】参考例２０ ２−アミノ−４，５，３’，４’−テトラメトキシベン
ゾフェノン（８．０ｇ）およびクロロアセトニトリル
（２５ｍｌ）の混合物に粉末塩化アルミニウム（６．７
ｇ）を加え１００℃で２時間かきまぜた。反応混合物を
水に注いでクロロホルムで抽出した。クロロホルム層は
水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲル カラムクロマトグラフィ−に付した。クロロ
ホルム−酢酸エチル（１０：１，ｖ／ｖ）で溶出する部
分より、２−クロロメチル−６，７−ジメトキシ−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）キナゾリン（４．９
ｇ，５２％）を得た。アセトンから再結晶した。無色プ
リズム晶。融点 １８３〜１８４℃。 参考例２１ ２−アミノ−４，５，３’，４’−テトラメトキシベン
ゾフェノン（５０．０ｇ）、アセトンジカルボン酸ジエ
チルエステル（３５．０ｇ）および酢酸（４００ｍｌ）
の混合物に濃硫酸（１．５ml）を加え、１００℃で２．
５時間かきまぜた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留
物を水にそそいで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層は水洗、
乾燥(MgSO₄)後減圧下に溶媒を留去し、残留結晶をアセ
トンから再結晶し、６，７−ジメトキシ−４−（３，４
−ジメトキシフェニル）−３−エトキシカルボニルキノ
リン−２−酢酸エチルエステル（１．４１ｇ，６４％）
を得た。無色プリズム晶。融点１４６〜１４７℃。

【００３８】参考例２２ ２−アミノ−４，５，３′４′−テトラメトキシベンゾ
フェノン（６．３ｇ）およびシアノ酢酸メチルエステル
（２３ｍｌ）の混合物に粉末塩化アルミニウム（５．３
ｇ）を加え１００℃で２．５時間かきまぜた。反応混合
物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は
水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲル カラムクロマトグラフィ−に付した。ヘキサ
ン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分よ
り、６，７−ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）キナゾリン−２−酢酸メチルエステル（４．４
ｇ，５５％）を得た。イソプロピルエ−テルから再結晶
した。無色針状晶。融点 １５２〜１５３℃。

【００３９】参考例２３ ヨウ化ナトリウム（１．６８ｇ）および２−ブタノン
（１５ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かきまぜた後、
２−クロロメチル−６，７−ジメトキシ−４−（３，４
−ジメトキシフェニル）キノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル（２．６８ｇ）を加え、８０℃で１２時間か
きまぜた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に
そそいで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、
乾燥(MgSO₄)後減圧下に溶媒を留去し、残留物はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム
−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分から
６，７−ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−ヨードメチルキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル（１．４ｇ，５８％）を得た。酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１７０
〜１７１℃。 参考例２４ ６，７−ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−３−エトキシカルボニルキノリン−２−酢酸エチ
ルエステル（５．８ｇ）のテトラヒドロフラン（１００
ｍｌ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．４５
５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）懸濁液に０℃
で滴下した。反応混合物を０℃で１時間かきまぜた後、
水（２．５ｍｌ）を滴下し、さらに３０分かきまぜた。
不溶の固体をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物
はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分
から６，７−ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）キノリン−３
−カルボン酸エチルエステル（１．７５ｇ，３３％）を
得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリ
ズム晶。融点１５０〜１５１℃。

【００４０】参考例２５ 三臭化リン(PBr₃)（１．０ｇ）を、２−（２−ヒドロキ
シエチル）−６，７−ジメトキシ−４−（３，４−ジメ
トキシフェニル）キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル（１．７ｇ）のベンゼン（５０ｍｌ）溶液に室温で
滴下した。混合物を８０℃で１時間かきまぜた後、氷水
に注ぎ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後クロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層は水洗、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）後溶媒を留去し、残留物はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−酢酸エチル
（１：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分から２−（２−ブロ
モエチル）−６，７−ジメトキシ−４−（３，４−ジメ
トキシフェニル）キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル（０．４９ｇ，２６％）を得た。酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１３２〜１
３３℃。 参考例２６〜参考例３２ 参考例１と同様にして〔表４〕の化合物を得た。

【００４１】参考例３３ ４−ブロモ酪酸ベンジルエステル（２３.７ｇ）、イミ
ダゾール（８.１ｇ）、炭酸カリウム（１４.０ｇ）およ
びアセトン（４００ｍｌ）の混合物を還流下に６時間か
きまぜた。室温に冷却後、不溶の固体をろ別し、ろ液を
濃縮した。残留油状物をシリカゲル カラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（２０：１，
ｖ／ｖ）で溶出する部分より、４−（１−イミダゾリ
ル）酪酸ベンジルエステル（７.３ｇ，３３％）を油状
物として得た。 NMR(δ ppm in CDCl₃)：2.11(2H,m), 2.34(2H,t,J=6.8H
z), 3.99(2H,t,J=6.8Hz), 5.12(2H,s), 6.87(1H,s), 7.
05(1H,s), 7.30-7.40(5H,m). 参考例３４ 参考例３３と同様にして、４−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）酪酸ベンジルエステル（収率８８％）
を油状物として得た。 NMR(δ ppm in CDCl₃)：2.14-2.42(4H,m), 4.24(2H,t,J
=6.4Hz), 5.13(2H,s), 7.30-7.43(5H,m), 7.94(1H,s),
7.99(1H,s). 参考例３５ 参考例３３と同様に、５−ブロモ吉草酸ベンジルエステ
ルとイミダゾールとの反応により５−（１−イミダゾリ
ル）吉草酸ベンジルエステルを油状物として得た。 NMR(δ ppm in CDCl₃)：1.55-1.90(4H,m), 2.38(2H,t,J
=6.8Hz), 3.93(2H,t,J=7.0Hz), 5.11(2H,s), 6.87(1H,
s), 7.05(1H,s), 7.25-7.50(5H,m), 7.94(1H,s),7.99(1
H,s).

【００４２】参考例３６ ４−（１−イミダゾリル）酪酸ベンジルエステル（７.
４ｇ）、５％パラジウム−炭素（１.０ｇ）およびエタ
ノール（４００ｍｌ）の混合物を室温、１気圧で接触還
元反応に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮、
残留結晶をエタノールから再結晶して４−（１−イミダ
ゾリル）酪酸（３.４ｇ，７５％）を得た。無色プリズ
ム晶。融点１２５〜１２６℃。 参考例３７ 参考例３６と同様にして、４−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）酪酸ベンジルエステルを接触還元反応
に付し、４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）
酪酸を得た。エタノールから再結晶した。無色プリズム
晶。融点１３７〜１３８℃。 参考例３８ 参考例３６と同様にして、５−（１−イミダゾリル）吉
草酸ベンジルエステルを接触還元反応に付し、５−（１
−イミダゾリル）吉草酸を得た。エタノールから再結晶
した。無色プリズム晶。融点１５７〜１５８℃。 参考例３９ ４−（１−イミダゾリル）酪酸（０.５ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（３５ml）懸濁液に１，１′−カルボニルジ
イミダゾール（０.５７８ｇ)を加え室温で６時間かきま
ぜた。ついでマロン酸モノエチルエステル マグネシウ
ム塩〔Mg（OCOCH₂COOC₂H₅）₂〕（１.０２ｇ)を加え、さ
らに室温で１８時間かきまぜた。反応混合物は減圧下に
濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解した。ジクロロ
メタン層は、水洗、乾燥（MgSO₄）後溶媒を留去し、残
留油状物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付
した。クロロホルム−メタノール（３０：１，ｖ／ｖ）
で溶出する部分より、６−（１−イミダゾリル）−３−
オキソヘキサン酸エチルエステル（０.３２ｇ，４４
％）を油状物として得た。 NMR（δ ppm in CDCl₃）：1.28(3H,t,J=7.4Hz), 2.08(2
H,m), 2.53(2H,t,J=6.6Hz), 3.41(2H,s), 4.00(2H,t,J=
6.6Hz), 4.19(2H,q,J=7.4Hz), 6.91(1H,s), 7.07(1H,
s), 7.46(1H,s).

【００４３】参考例４０ 参考例３９と同様にして、４−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）酪酸より６−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−３−オキソヘキサン酸エチルエステ
ルを油状物として得た。 NMR（δ ppm in CDCl₃）：1.28(3H,t,J=7.2Hz), 2.19(2
H,m), 2.59(2H,t,J=6.6Hz), 3.43(2H,s), 4.19(2H,q,J=
7.2Hz), 4.23(2H,t,J=6.6Hz), 7.94(1H,s), 8.07(1H,
s). 参考例４１ 参考例３９と同様にして、５−（１−イミダゾリル）吉
草酸より７−（１−イミダゾリル）−３−オキソヘプタ
ン酸エチルエステルを油状物として得た。 NMR（δ ppm in CDCl₃）：1.27(3H,t,J=7.4Hz), 1.50-
1.90(4H,m), 2.58(2H,t,J=6.6Hz), 3.41(2H,s), 3.95(2
H,t,J=7.0Hz), 4.19(2H,q,J=7.4Hz), 6.90(1H,s),7.06
(1H,s), 7.47(1H,s). 参考例４２ 参考例１と同様にして、２−クロロメチル−６，７−ジ
メトキシ−４−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニ
ル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
エタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２
６−１２８℃。 参考例４３ ６，７−ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）キナゾリン−２−酢酸メチルエステル（４．０
ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ）およびテト
ラヒドロフラン（８０ｍｌ）の混合物にメタノール（１
５ｍｌ）を還流下に滴下した。混合物を還流下に２時間
かきまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後減圧下に溶媒を
留去し、６，７−ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）キナゾリ
ン（３．０ｇ、８１％）を得た。酢酸エチルから再結晶
した。無色針状晶。融点１６５〜１６６℃。 参考例４４ 参考例２５と同様にして、２−（２−ブロモエチル）−
６，７−ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）キナゾリンを得た。酢酸エチルから再結晶した。無
色針状晶。融点１６６〜１６７℃。

【００４４】実施例１ 油性水素化ナトリウム（６０％，０．３２３ｇ）を２−
エチルイミダゾ−ル（０．７７６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に加え、室温で１５分
かきまぜた。ついで、２−クロロメチル−６，７−ジメ
トキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）キノリン
−３−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ）を加え
た。混合物を８０℃で１時間かきまぜ、水に注いで析出
結晶をろ取した。エタノ−ルから再結晶し、６，７−ジ
メトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−
（２−エチルイミダゾール−１−イルメチル）キノリン
−３−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ，７４％）
を得た。無色プリズム晶。融点１６３〜１６４℃。 実施例２〜実施例１１ 実施例１と同様にして、〔表５〕の化合物を得た。

【００４５】実施例１２ 油性水素化ナトリウム（６０％，０．０４４ｇ）をイミ
ダゾ−ル（０．０７５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（５ｍｌ）溶液に加え、室温で１５分かきまぜた。
ついで、２−（２−ブロモエチル）−６，７−ジメトキ
シ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）キノリン−３
−カルボン酸エチルエステル（０．４６ｇ）を加えた。
混合物を８０℃で１時間かきまぜ、水に注いで酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO₄)後減
圧下に溶媒を留去した。残留物はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノ−ル（１
０：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分から２−〔２−（１−
イミダゾリル）エチル〕−６，７−ジメトキシ−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）キノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル（０．２９５ｇ，６６％）を得た。
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム
晶。融点１７３〜１７４℃。

【００４６】実施例１３〜実施例１５ 実施例１２と同様にして、〔表６〕の化合物を得た。 実施例１６ 油性水素化ナトリウム（６０％，０．３２３ｇ）を１Ｈ
−１，２，４−トリアゾ−ル（０．５５８ｇ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に加え、室温
で１５分かきまぜた。ついで、２−クロロメチル−６，
７−ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）
キノリン−３−カルボン酸 エチルエステル（３．０
ｇ）を加えた。混合物を８０℃で１時間かきまぜ、水に
注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾
燥(MgSO₄)後減圧下に溶媒を留去した。残留物はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノ−ル（４０：１，ｖ／ｖ）で最初に溶出する部分
から６，７−ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−２−（１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル
メチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
（１．７ｇ，５３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶した。無色プリズム晶。 融点１７６〜１７７℃。 実施例１７ 実施例１６のカラムクロマトグラフィ−において、つい
で溶出する部分から６，７−ジメトキシ−４−（３，４
−ジメトキシフェニル）−２−（１，２，４−トリアゾ
−ル−４−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル（０．０７ｇ，２％）を得た。酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点２２６
〜２２７℃。 実施例１８ 実施例１６と同様にして、６，７−ジメトキシ−４−
（４−メトキシフェニル）−２−（１，２，４−トリア
ゾ−ル−１−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステルを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
した。無色プリズム晶。融点１５０〜１５１℃。

【００４７】実施例１９ 実施例１８のカラムクロマトグラフィ−において、つい
で溶出する部分から６，７−ジメトキシ−４−（４−メ
トキシフェニル）−２−（１，２，４−トリアゾ−ル−
４−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テルを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無
色針状晶。融点２１８〜２１９℃。 実施例２０〜実施例２８ 実施例１２と同様にして〔表７〕の化合物を得た。 実施例２９ ６，７−ジメトキシ−４−（４−イソプロポキシ−３−
メトキシフェニル）−２−（１，２，４−トリアゾール
−１−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル（５５.６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶
液に、四塩化チタン（TiCl₄）（１２５ｍｇ）を０℃で
加え、同温度で６時間かきまぜた。反応混合物は、水に
注ぎクロロホルムで抽出した。クロロホルム層は、飽和
炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）
後、溶媒を留去した。残留油状物をシリカゲル カラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホルム
（３：２，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、６，７−ジメ
トキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ
ル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチ
ル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２４.
５ｍｇ，４８％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶した。融点１７６−１７８℃。 NMR（δ in CDCl₃）：0.88(3H,t,J=7.2Hz), 3.80(3H,
s), 3.88(3H,s), 3.96(2H,q,J=7.2Hz), 4.05(3H,s), 5.
73(2H,s), 5.80(1H,broad s), 6.80-7.06(4H,m),7.42(1
H,s), 7.94(1H,s), 8.27(1H,s). 実施例３０〜実施例３２ 実施例２９と同様にして〔表８〕の化合物を得た。

【００４８】実施例３３ ４−（３，４−ジイソプロポキシフェニル）−６，７−
ジメトキシ−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
ルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
（１１６.０ｍｇ）のジクロロメタン（２.５ｍｌ）溶液
に、四塩化チタン（TiCl₄）（２８８ｍｇ）を０℃で加
え、同温度で６時間かきまぜた。反応混合物は、水に注
ぎクロロホルムで抽出した。クロロホルム層は、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥（MgS
O₄）後、溶媒を留去した。残留油状物をシリカゲル カ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホ
ルム（７：３，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、４−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジメトキ
シ−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチ
ル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２０.
０ｍｇ，２１％）を得た。融点１２２−１２４℃。 NMR（δ in CDCl₃）：0.78(3H,t,J=7.0Hz), 3.78(3H,
s), 3.86(2H,q,J=7.0Hz),4.00(3H,s), 5.71(2H,s), 6.6
0(1H,broad s), 6.68-6.79(2H,m), 6.92(1H,s),6.97(1
H,d,J=8.0Hz), 7.37(1H,s), 7.95(1H,s), 8.35(1H,s),
8.70(1H,broad s).

【００４９】実施例３４ ４−（３，４−ジイソプロポキシフェニル）−６−イソ
プロポキシ−７−メトキシ−２−（１，２，４−トリア
ゾール−１−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（９６.０ｍｇ）のジクロロメタン（１.０
ｍｌ）溶液に、四塩化チタン（TiCl₄）（３１６ｍｇ）
を０℃で加え、同温度で１０時間かきまぜた。反応混合
物は、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾
燥（MgSO₄）後、溶媒を留去した。残留油状物をシリカ
ゲル カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−
メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、
４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキ
シ−７−メトキシ−２−（１，２，４−トリアゾール−
１−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル（１９.０ｍｇ，２６％）を得た。融点２６４−２
６６℃。 NMR（δ ppm in CDCl₃)：0.88(3H,t,J=7.0Hz), 3.93(2
H,q,J=7.0Hz), 3.94(3H,s), 5.63(2H,s), 6.52(1H,dd,J
=8.2&2.2Hz), 6.67(1H,d,J=2.2Hz), 6.85(1H,d,J=8.2H
z), 6.98(1H,s), 7.29(1H,s), 7.94(1H,s), 8.57(1H,
s), 9.17(1H,s), 9.21(1H,s), 10.00(1H,s). 実施例３５ ２−アミノ−４，５，３'，４'−テトラメトキシベンゾ
フェノン（４５３ｍｇ）、６−（１−イミダゾリル）−
３−オキソヘキサン酸エチルエステル（３２０ｍｇ）お
よび酢酸（５ｍｌ）の混合物に濃硫酸（０．０３ｍｌ）
を加え、１００℃で２時間かきまぜた。反応混合物を減
圧下に濃縮、残留物を水に注ぎ２Ｎ水酸化ナトリウムで
アルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層は、水洗、乾燥（MgSO₄）後、溶媒を留去し
た。残留油状物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１，ｖ／
ｖ）で溶出する部分より、６，７−ジメトキシ−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［３−（１−イ
ミダゾリル）プロピル］キノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル（３１０.０ｍｇ，４３％）を得た。酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点
１６４−１６５℃。

【００５０】実施例３６ 実施例３５と同様にして、６，７−ジメトキシ−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［３−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キノリン
−３−カルボン酸エチルエステルを得た。エタノールか
ら再結晶した。無色プリズム晶。融点１４１−１４２
℃。 実施例３７ 実施例３５と同様にして、６，７−ジメトキシ−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［４−（１−イ
ミダゾリル）ブチル］キノリン−３−カルボン酸エチル
エステルを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１１９−１２０℃。 実施例３８ ６，７−ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−［（１，２，４−トリアゾール−１−イル）
メチル］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
（３．０ｇ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（１５．６ｍｌ）
およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を還流下に８時
間かきまぜた。反応混合物を氷冷、２Ｎ塩酸でｐＨ５に
調整し減圧下に濃縮した。残留物をエタノールに溶解し
不溶物をろ別、ろ液を濃縮した。残留油状物をシリカゲ
ル カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール（４：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、
６，７−ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチ
ル）キノリン−３−カルボン酸（１.３ｇ，４６％）を
得た。ジクロロメタン−エタノールから再結晶した。無
色プリズム晶。融点２７０−２７１℃（分解）。

【００５１】実施例３９ 油性水素化ナトリウム（６０％，０.１５６ｇ）を、１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．２７ｇ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍｌ）溶液に
加え、室温で１５分間かきまぜた。ついで、２−クロロ
メチル−６，７−ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキ
シフェニル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１−オキシド（１.５ｇ）を加え、８０℃で４５分間
かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで
抽出した。ジクロロメタン層は、水洗、乾燥（MgSO₄）
後、溶媒を留去した。残留油状物をシリカゲル カラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（３０：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、６，７−ジ
メトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−
［（１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］キ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル １−オキシド
（０.８ｇ，５０％）を得た。ジクロロメタン−ヘキサ
ンから再結晶した。無色プリズム晶。融点２２１−２２
２℃。

【００５２】実施例４０ 実施例１６と同様にして、６，７−ジメトキシ−４−
（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）−２−
（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）キノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。エタノール
から再結晶した。無色プリズム晶。融点１２７−１２８
℃。 実施例４１ 実施例４０のカラムクロマトグラフィーにおいて、つい
で溶出する部分から６，７−ジメトキシ−４−（３−プ
ロポキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，２，４
−トリアゾール−４−イルメチル）キノリン−３−カル
ボン酸エチルエステルを得た。エタノールから再結晶し
た。無色針状晶。融点１５４−１５５℃。 実施例４２ 実施例１６と同様にして、４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−６，７−エチレンジオキシ−２−（１，２，
４−トリアゾール−１−イルメチル）キノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステルを得た。エタノールから再結晶
した。無色針状晶。融点１３８−１４０℃。 実施例４３ 実施例４２のカラムクロマトグラフィーにおいて、つい
で溶出する部分から４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−６，７−エチレンジオキシ−２−（１，２，４−
トリアゾール−４−イルメチル）キノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステルを得た。エタノールから再結晶し
た。無色針状晶。融点２３７−２３９℃。

【００５３】実施例４４ 実施例１６と同様にして、６，７−ジメトキシ−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，２，３−
トリアゾール−１−イルメチル）キノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステルを得た。エタノール−ジクロロメタ
ンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１９５−１９
６℃ 元素分析値Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₆・１／４Ｃ₂Ｈ₅ＯＨとして 計算値：Ｃ，６２．５０；Ｈ，５．６６；Ｎ，１１．４
３ 分析値：Ｃ，６２．２９；Ｈ，５．５３；Ｎ，１１．３
０ 実施例４５ 実施例４４のカラムクロマトグラフィーにおいて、つい
で溶出する部分から６，７−ジメトキシ−４−（３，４
−ジメトキシフェニル）−２−（１，２，３−トリアゾ
ール−２−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステルを得た。エタノール−ジクロロメタンから再
結晶した。無色針状晶。融点１６３−１６４℃。 元素分析値Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₆・１／２Ｃ₂Ｈ₅ＯＨとして 計算値：Ｃ，６２．２７；Ｈ，５．８３；Ｎ，１１．１
７ 分析値：Ｃ，６１．９８；Ｈ，５．６９；Ｎ，１１．１
０ 実施例４６ 実施例２５のカラムクロマトグラフィーにおいて、つい
で溶出する部分から６，７−ジメトキシ−４−（３−イ
ソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，
２，４−トリアゾール−４−イルメチル）キノリン−３
−カルボン酸エチルエステルを得た。酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１７０−１
７１℃。

【００５４】実施例４７ 実施例２６のカラムクロマトグラフィーにおいて、つい
で溶出する部分から６，７−ジメトキシ−４−（４−イ
ソプロポキシ−３−メトキシフェニル）−２−（１，
２，４−トリアゾール−４−イルメチル）キノリン−３
−カルボン酸エチルエステルを得た。酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１７８−１
７９℃。 実施例４８ 油性水素化ナトリウム（６０％，０．１１７ｇ）を２−
ヒドロキシピリジン（０．２７７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍｌ）溶液に加え、室
温で１５分間かきまぜた。この溶液に６，７−ジメトキ
シ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヨード
メチルキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．
２ｇ）を加えた。混合物を室温で８時間かきまぜた後、
水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水
洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後溶媒を留去し、残留油状物を
シリカゲル カラムクロマトグラフィーに付した。クロ
ロホルム−酢酸エチル（１０：１，ｖ／ｖ）で溶出する
部分より、２−（１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジ
ン−１−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）キノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル（０．６４ｇ，５７％）を得た。エ
タノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点１５４
−１５６℃。 実施例４９ 実施例１２と同様にして、２−［２−（１−イミダゾリ
ル）エチル］−６，７−ジメトキシ−４−（３，４−ジ
メトキシフェニル）キナゾリンを得た。酢酸エチルから
再結晶した。無色プリズム晶。融点１４７〜１４８℃。 実施例５０ 実施例１と同様にして、２−ブロモメチル−６，７−ジ
メトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）キノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステルとベンズイミダゾー
ルとの反応により、２−（ベンズイミダゾール−１−イ
ルメチル）−６，７−ジメトキシ−４−（３，４−ジメ
トキシフェニル）キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テルを得た。エタノールから再結晶した。無色プリズム
晶。融点９９〜１００℃。

【００５５】実施例５１ 実施例１６と同様にして、２−クロロメチル−６，７−
ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）キノ
リン−３，４−カルボン酸メチルエステルと１Ｈ−１，
２，４−トリアゾールとの反応により、６，７−ジメト
キシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−
（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）キノリ
ン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。エタノール
から再結晶した。無色プリズム晶。融点２１８〜２２０
℃。 実施例５２ 実施例１と同様にして、２−ブロモメチル−６，７−ジ
メトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）キノリ
ン−３−カルボン酸プロピルエステルとイミダゾールと
の反応により、６，７−ジメトキシ−４−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−２−（イミダゾール−１−イルメ
チル）キノリン−３−カルボン酸プロピルエステルを得
た。エタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点
１６６〜１６８℃。 実施例５３ 実施例１と同様にして、２−ブロモメチル−６，７−ジ
メトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）キノリ
ン−３−カルボン酸ブチルエステルとイミダゾールとの
反応により、６，７−ジメトキシ−４−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−２−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）キノリン−３−カルボン酸ブチルエステルを得た。
エタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点１４
０〜１４１℃。 実施例５４ 実施例１６と同様にして、６−クロロ−２−クロロメチ
ル−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テルと１Ｈ−１，２，４−トリアゾールとの反応によ
り、６−クロロ−４−フェニル−２−（１，２，４−ト
リアゾール−１−イルメチル）キノリン−３−カルボン
酸エチルエステルを得た。エタノールから再結晶した。
無色プリズム晶。融点１１４〜１１６℃。

【００５６】実施例５５〜実施例６２ 実施例１と同様にして、〔表９〕の化合物を得た。 実施例６３ ６，７−ジメトキシ−４−（３−イソプロポキシ−４−
メトキシフェニル）−２−（１，２，４−トリアゾール
−１−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル（０．５ｇ）のエタノール（１０ml）−ジクロロ
メタン（２ml）懸濁液に塩化水素のエタノール溶液（２
３％，０．１７２ｇ）を室温で滴下した。混合物を室温
で１５分間かきまぜた後減圧下に濃縮、残留物をイソプ
ロピルエーテルで処理して固体を濾取した。エタノール
から再結晶し、６，７−ジメトキシ−４−（３−イソプ
ロポキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，２，４
−トリアゾール−１−イルメチル）キノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル塩酸塩（０．２１１ｇ，３９％）
を得た。黄色結晶。融点９３〜９５℃。

【００５７】

【表２】 注1) ＮＭＲ（δppm）ＣＤＣl₃中：0.92(3H,t,J=7.2H
z), 4.06(2H,q,J=7.2Hz), 5.03(2H,s), 7.33-7.37(2H,
m), 7.50-7.55(3H,m), 7.90-7.98(2H,m), 8.26(1H,d,J=
9.4Hz).。

【００５８】

【表３】

【００５９】

【表４】

【００６０】

【表５】

【００６１】

【表６】

【００６２】

【表７】 1)不定固形体。 NMR(δ ppm in CDCl₃)：0.87(3H,t,J=7.
2Hz), 1.33(6H,d,J=6.0Hz), 3.85(3H,s), 3.93(2H,q,J=
7.2Hz), 3.96(3H,s), 4.02(3H,s), 4.43(1H,m),5.68(1
H,d,J=14.8Hz), 5.77(1H,d,J=14.8Hz), 6.82-7.01(4H,
m), 7.41(1H,s), 7.93(1H,s), 8.27(1H,s). 2)NMR(δ ppm in CDCl₃)：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）， １．２６−１．４５（１８Ｈ，ｍ），
３．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ４．０２
（３Ｈ，ｓ）， ４．２１（１Ｈ，ｍ）， ４．５１
（１Ｈ，ｍ）， ４．５６（１Ｈ，ｍ）， ５．７３
（２Ｈ，ｓ）， ６．８０−６．９２（３Ｈ，ｍ），
７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４１（１
Ｈ，ｓ）， ７．９３（１Ｈ，ｓ）， ８．２７（１
Ｈ，ｓ）．

【００６３】

【表８】 １）ＮＭＲ（δ ppm in CDCl₃)：0.88(3H,t,J=7.2Hz),
3.84(3H,s), 3.86(3H,s), 3.95(2H,q,J=7.2Hz), 3.97(3
H,s), 5.73(2H,s), 6.88-7.01(5H,m), 7.52(1H,s), 7.9
4(1H,s), 8.37(1H,s). 2)NMR(δ ppm in CDCl₃)：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ）， ３．８５（３Ｈ，ｓ）， ３．９４
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，
ｓ）， ４．０７（３Ｈ，ｓ）， ５．７３（２Ｈ，
ｓ）， ６．２０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）， ６．８２−
６．９８（３Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ）， ７．
４２（１Ｈ，ｓ）， ７．９３（１Ｈ，ｓ），８．２７
（１Ｈ，ｓ）．

【００６４】

【表９】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＧ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＧ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２３１ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２３１ ２３３ ２３３ ２３９ ２３９

Claims (21)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｙは窒素原子またはＣ−Ｇ（Ｇはエステル化さ
   れていてもよいカルボキシル基を示す。）を、環Ｒは置
   換されていてもよい含窒素不飽和複素環基を示し、Ａ環
   およびＢ環はそれぞれ置換基を有していてもよい。ｎは
   １から４の整数を、ｋは０または１を示す。〕で表され
   る化合物またはその塩。
2. 【請求項２】含窒素不飽和複素環基が５員環である請求
   項１記載の化合物またはその塩。
3. 【請求項３】含窒素不飽和複素環基が１〜４個の窒素原
   子を含有する請求項１記載の化合物またはその塩。
4. 【請求項４】含窒素不飽和複素環基の５員環がイミダゾ
   ール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，４，
   −トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール
   −４−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、ピ
   ロール−１−イルまたはテトラゾール−１−イルである
   請求項２記載の化合物またはその塩。
5. 【請求項５】ｎが１である請求項１記載の化合物または
   その塩。
6. 【請求項６】ＹがＣ−Ｇであり、ＧがＣ_１−６アルキル
   オキシカルボニル基である請求項１記載の化合物または
   その塩。
7. 【請求項７】Ｇがエトキシカルボニルである請求項６記
   載の化合物またはその塩。
8. 【請求項８】Ａ環およびＢ環がそれぞれ独立して、ハロ
   ゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアルキル
   基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されて
   いてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ
   基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されて
   いてもよいカルボキシル基および置換されていてもよい
   芳香族環基よりなる群から選ばれる同一または異なる１
   〜４個の置換基で置換されていてもよく、さらに、隣接
   する置換基が連結して、−（ＣＨ_２）ｍ−または−Ｏ−
   （ＣＨ_２）_１−Ｏ−（ここに、ｍは３〜５の整数、１は
   １〜３の整数を示す）で示される環を形成していてもよ
   い請求項１記載の化合物またはその塩。
9. 【請求項９】置換されていてもよいヒドロキシル基がメ
   トキシ基である請求項８記載の化合物またはその塩。
10. 【請求項１０】置換されていてもよいヒドロキシル基が
    ヒドロキシル基である請求項８記載の化合物またはその
    塩。
11. 【請求項１１】Ａ環の置換基が、キノリン環の６位およ
    び７位に位置するメトキシである請求項１記載の化合物
    またはその塩。
12. 【請求項１２】Ｂ環の置換基がベンゼン環の３位および
    ４位に位置するメトキシである請求項１記載の化合物ま
    たはその塩。
13. 【請求項１３】化合物が、６，７−ジメトキシ−４−
    （３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，２，４−
    トリアゾール−１−イルメチル）キノリン−３−カルボ
    ン酸エチルエステル、 ６，７−ジメトキシ−４−（３−イソプロポキシ−４−
    メトキシフェニル）−２−（１，２，４−トリアゾール
    −１−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエ
    ステル、 ６，７−ジメトキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メト
    キシフェニル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１
    −イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
    ル、 ６，７−ジメトキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メト
    キシフェニル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１
    −イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
    ル、 ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−ヒドロキシ
    −６−メトキシ−２−（１，２，４−トリアゾール−１
    −イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
    ル、 ６，７−ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
    ル）−２−（２−エチルイミダゾール−１−イルメチ
    ル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ６，７−ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
    ル）−２−（ピラゾール−１−イルメチル）キナゾリ
    ン、 ６，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−
    ２−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）キ
    ノリン−３−カルボン酸エチルエステル、 または、６，７−ジメトキシ−４−（４−イソプロポキ
    シ−３−メトキシフェニル）−２−（１，２，４−トリ
    アゾール−１−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸
    エチルエステル、 である請求項１記載の化合物またはその塩。
14. 【請求項１４】６，７−ジメトキシ−４−（３，４−ジ
    メトキシフェニル）−２−（１，２，４−トリアゾール
    −１−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエ
    ステルである請求項１記載の化合物またはその塩。
15. 【請求項１５】一般式 【化２】 〔式中、Ｙは窒素原子またはＣ−Ｇ（Ｇはエステル化さ
    れていてもよいカルボキシル基を示す。）を、Ｑは脱離
    基を示し、Ａ環およびＢ環はそれぞれ置換基を有してい
    てもよい。ｎは１〜４の整数を、ｋは０または１を示
    す。〕で表わされる化合物またはその塩と一般式 【化３】 〔式中、環Ｒは置換されていてもよい含窒素不飽和複素
    環基を示す。〕で表わされる化合物またはその塩とを反
    応させることを特徴とする、一般式 【化４】 〔式中、Ｙ、環Ｒ、Ａ環、Ｂ環、ｎおよびｋはそれぞれ
    前記と同意義〕で表わされる化合物またはその塩の製造
    法。
16. 【請求項１６】Ｑがハロゲン、または有機スルホン酸ま
    たは有機リン酸でエステル化されたヒドロキシル基であ
    る請求項１５記載の製造法。
17. 【請求項１７】ハロゲンが塩素、臭素またはヨウ素であ
    り、有機スルホン酸がｐ−トルエンスルホニルオキシま
    たはメタンスルホニルオキシであり、有機リン酸がジフ
    ェニルホスホリルオキシ、ジベンジルホスホリルオキシ
    またはジメチルホスホリルオキシである請求項１６記載
    の製造法。
18. 【請求項１８】Ｑが塩素または臭素である請求項１５記
    載の製造法。
19. 【請求項１９】一般式 【化５】 〔式中、Ｙは窒素原子またはＣ−Ｇ（Ｇはエステル化さ
    れていてもよいカルボキシル基を示す。）を、環Ｒは置
    換されていてもよい含窒素不飽和複素環基を示し、Ａ環
    およびＢ環はそれぞれ置換基を有していてもよい。ｎは
    １〜４の整数を、ｋは０または１を示す。〕で表わされ
    る化合物またはその塩を含有してなる抗炎症剤。
20. 【請求項２０】一般式 【化６】 〔式中、Ｙは窒素原子またはＣ−Ｇ（Ｇはエステル化さ
    れていてもよいカルボキシル基を示す。）を、環Ｒは置
    換されていてもよい含窒素不飽和複素環基を示し、Ａ環
    およびＢ環はそれぞれ置換基を有していてもよい。ｎは
    １〜４の整数を、ｋは０または１を示す。〕で表わされ
    る化合物またはその塩を含有してなる抗関節炎剤。
21. 【請求項２１】一般式 【化７】 〔式中、Ｙは窒素原子またはＣ−Ｇ（Ｇはエステル化さ
    れていてもよいカルボキシル基を示す。）を、環Ｒは置
    換されていてもよい含窒素不飽和複素環基を示し、Ａ環
    およびＢ環はそれぞれ置換基を有していてもよい。ｎは
    １〜４の整数を、ｋは０または１を示す。〕で表わされ
    る化合物またはその塩を含有してなる抗慢性関節リウマ
    チ剤。