WO1991013068A1 - Verfahren zur herstellung von dikalium-ascorbat-2-sulfat - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a process for the preparation of dipotassium ascorbate-2-sulfate dihydrate of the formula
- Dipotassium ascorbate-2-sulfate dihydrate is a derivative of Vitamin C (ascorbic acid). It is used, among other things, in fish
- vitamin C is added to the fish feed.
- vitamin C is not very stable, especially very sensitive to temperature. In the production and storage of fish feed, up to 65% of the vitamin C used is therefore broken down and lost. However, such a loss does not occur when using the much more stable dipotassium ascorbate-2-sulfate dihydrate instead of vitamin C. Dipotassium ascorbate-2-sulfate dihydrate is therefore used with great success as an additive to fish feed instead of vitamin C (B.W. Tucker, J.E. Halver, Fish Physiol. Boichem., __, 151, (1986)). Fish have the enzyme (sulfatase) required to split off the sulfate residue. This enables your organism to regenerate the pure vitamin C from the stored derivative.
- vitamin C or one of its salts serves as the starting material.
- These substances are available on the market (mostly in pharmaceutically pure form); However, they are much too expensive to produce dipotassium ascorbate-2-sulphate dihydrate, which should only be used as an additive to fish feed and therefore does not necessarily have to be of the highest purity. Such a production would not be economical.
- the invention as characterized in the claims is the object of specifying a process for the preparation of dipotassium ascorbate-2-sulfate dihydrate which is sufficiently pure for fish feed, which starts from a starting material which is also available on the market but is considerably cheaper and which is economically viable with a high yield is more executable than the known methods.
- Trimethylamine-sulfur-trioxide complex is also available on the market.
- methyl ester (IIb) is preferably used as the ester.
- it can also be ethyl ester (IIc), for example.
- a suitable solution of 2-keto-L-gulonic acid methyl ester (Ilb) in a water / methanol mixture can be easily and also very economically e.g. are obtained by adding sulfuric acid in a catalytic amount to a solution of the monohydrate of 2-keto-L-gulonic acid (Ha) in methanol, precipitating non-esterified acid together with sulfates after a predetermined reaction time and adding the precipitate.
- diacetone-2-keto-L-gulonic acid (2,3: 4,6-di-O-isopropylide-L-xylo-hexulofuranosonic acid) can also be used with the general formula
- Diacetone-2-keto-L-gulonic acid is an intermediate product of vitamin C production which is very cheaply available on the market.
- the economic viability of the process according to the invention is primarily due to the fact that it can be carried out in a single reaction vessel without isolation of intermediate products.
- the procedural steps required for this can also be carried out beforehand in the same reaction vessel. Acid which has not reacted or sulfates formed are precipitated and separated off.
- the main reaction path in the method according to the invention should be as shown below:
- ester is sulfated in enol form; Only then does the lactonization to ascorbate take place.
- the molar excess in which the trimethylamine-sulfur-trioxide complex is added to the solution of the 2-keto-L-gulonic acid ester in water or the water / methanol mixture is preferably between 4 and 10%.
- the potassium hydroxide solution added successively to adjust the pH is preferably a 10 N solution.
- the pH By adjusting the pH to a value between 9.2 and 10.2, the 2-keto group is kept in the enol form.
- the temperature is preferably adjusted to a value between 40 and 65 ° C during the reaction.
- the dipotassium ascorbate-2-sulfate dihydrate formed during the reaction is preferably precipitated by adding methanol or ethanol.
- 10 N potassium hydroxide solution is gradually added to a suspension of 2-keto-L-gulonic acid methyl ester (54 g: 0.26 mol) in water (45 ml) at room temperature until a pH of 8.7 is reached.
- Trimethylamine-sulfur-trioxide complex 38 g: 0.273 mol is then added, the temperature is raised to 50 ° and the pH is adjusted to 9.99 by further addition of 10 N potassium hydroxide solution. During the following three hours, this pH is maintained by the successive addition of a further 10 N potassium hydroxide solution (a total of 55 ml).
- the temperature is raised to 60 ° C. and the pressure in the reaction vessel is reduced in order to drive off trimethylamine formed.
- 10 N potassium hydroxide solution is gradually added to a suspension of 2-keto-L-gulonic acid methyl ester (Ilb) (44 g: 0.21 mol) in a methanol / water mixture (30 ml + 20 ml) a pH of 8.4 is reached. At the same time, the temperature is increased to 58 ° C. Then trimethylamine-sulfur-trioxide complex (32.33 g: 0.23 mol) is added, the pH is adjusted to 10.0 by further addition of 10 N potassium hydroxide solution and the temperature is increased further to 60 ° C. During the following 65 minutes, the pH value of 10.0 is maintained by successively adding a further 10 N potassium hydroxide solution (in total 52 ml) and with stirring.
- Ilb 2-keto-L-gulonic acid methyl ester
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Abstract
Zur Herstellung von Dikalium-Ascorbat-2-Sulfat-Dihydrat wird Trimethylamin-Schwefel-Trioxid-Komplex in molarem Überschuss zu einer konzentrierten Lösung eines 2-Keto-L-Gulonsäureesters in Wasser oder einer Wasser/Methanol-Mischung zugegeben. Der pH-Wert dieser Reaktionsmischung wird durch sukzessive Zugabe von Kaliumhydroxid-Lösung auf einen Wert im Bereich zwischen 9,3 und 10,2 eingestellt und für die Dauer der Reaktion auf diesem Wert gehalten. Das Verfahren ist insbesondere geeignet für die grosstechnische, wirtschaftliche Herstellung des genannten Produktes mit ausreichender Reinheit zur Verwendung als Zusatz zu Fischfutter.
Description
Verfahren zur Herstellung von Dikalium-Ascorbat-2-Sulfat
Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dikalium-Ascorbat-2-Sulfat-Dihydrat der Formel
HO-CH2 HO-CH
Dikalium-Ascorbat-2-Sulfat-Dihydrat ist ein Derivat von
Vitamin-C (Ascorbinsäure) . Es wird unter anderem in Fischen als
Stoffwechselprodukt von Vitamin-C als Vitamin-C-Reserve gebildet. Ein Mangel an Vitamin-C führt zur Mangelerkrankung Skorbut.
Zum Schutz der Fische gegen Skorbut wird Vitamin-C dem Fischfutter beigemischt. Vitamin-C ist jedoch wenig beständig, insbesondere sehr temperaturempfindlich. Bei der Herstellung und Lagerung von Fischfutter wird deshalb bis zu 65% des eingesetzten Vitamins-C zersetzt und geht verloren. Bei Verwendung des wesentlich stabileren Dikalium-Ascorbat- 2-Sulfat-Dihydrats anstelle von Vitamin-C tritt ein solcher Verlust dagegen nicht auf. Dikalium-Ascorbat-2-Sulfat-Dihydrat wird deshalb mit grossem Erfolg als Zusatz zu Fischfutter anstelle von Vitamin-C verwendet (B.W. Tucker, J.E. Halver, Fish Physiol. Boichem. , __, 151, (1986)). Fische besitzen das zur Abspaltung des Sulfatrestes erforderliche Enzym (Sulfatase) . Ihr Organismus ist dadurch in der Lage, das reine Vitamin-C aus dem gespeicherten Derivat zurückzubilden.
Stand der Technik
Die Herstellung von bzw. auch- von anderen Ascorbat-2-Sulfat- Salzen erfolgt üblicherweise mittels zweier Verfahren:
Das eine der beiden bekannten Verfahren beruht auf der Reaktion
von in den Positionen 5 und 6 geschützer Ascorbinsäure mit Pyridin-Schwefel-Trioxid-Komplex in einer Dimethyl-Formamid- Lösung (P.A.Sieb et al., J.Chern. Soc. Perkin I, 1120 (1974)). Nach der Sulfatierungsreaktion ist es bei diesem Verfahren erforderlich, die schützenden Guppen durch Salzsäure wieder abzutrennen.
Das andere der bekannten Verfahren ist im U.S.-Patent Nr. 3,954,809 beschrieben. Es beruht auf der Sulfatierung von ungeschütztem Vitamin-C oder seiner Salze mit Trimethylamin- Schwefel-Trioxid-Komplex in wassriger Lösung in Gegenwart einer Base. Der genannte Komplex wird in einem hohen molaren Über¬ schuss (über 50%) verwendet. Die Reinigung des gewünschten Endproduktes ist bei diesem Verfahren recht aufwendig.
Bei beiden bekannten Verfahren dient Vitamin-C bzw. eines seiner Salze als Ausgangsstoff. Diese Substanzen sind zwar (meist in pharmazeutisch reiner Form) auf dem Markt erhältlich; zur Herstellung von Dikalium-Ascorbat-2-Sul at-Dihydrat, das lediglich als Zusatz zu Fischfutter verwendet werden soll und deshalb auch nicht unbedingt von höchster Reinheit zu sein braucht, sind sie jedoch viel zu teuer. Eine solche Herstellung wäre nicht wirtschaftlich.
Darstellung der Erfindung
Die Erfindung, wie sie in den Patentansprüchen gekennzeichnet
ist, löst die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung von für Fischfutter ausreichend reinem Dikalium-Ascorbat-2-Sulfat- Dihydrat anzugeben, das von einem ebenfalls auf dem Markt erhältlichen, jedoch erheblich billigeren Ausgangsstof ausgeht und das im grosstechnischen Rahmen mit hoher Ausbeute wirt¬ schaftlicher als die bekannten Verfahren ausführbar ist.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird demnach Trimethylamin-Schwefel-Trioxid-Komplex in molarem Überschuss zu einer konzentrierten Lösung eines 2-Keto-L-Guloπsäureesters (L-Xylo-2-Hexulosonsäureester) der allgemeinen Formel:
COOR co
HO-C-H
(II)
H-C-OH HO-C-H CH2OH
a ) R - H b ) R - CH3 c) R - C2H5
in Wasser oder einer Wasser/Methanol-Mischung zugegeben, der pH-Wert dieser Reaktionsmischung durch sukkzessive Zugabe von Kaliumhydroxid-Lösung auf einen Wert im Bereich zwischen 9,3 und 10,2 eingestellt und für die Dauer der Reaktion auf diesem
Wert gehalten. Trimethylamin-Schwefel-Trioxid-Komplex ist ebenfalls auf dem Markt erhältlich.
Vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungsgem ssen Verfahrens sind in den abhängigen Patentansprüchen gekennzeichnet.
So wird vorzugsweise als Ester Methylester (Ilb) verwendet. Es kann jedoch z.B auch Ethylester (IIc) sein.
Eine geeignete Lösung von 2-Keto-L-Gulonsäure-Methylester (Ilb) in einer Wasser/Methanol-Mischung kann auf einfache und ebenfalls sehr wirtschaftliche Weise z.B. dadurch erhalten werden, dass zu einer Lösung des Monohydrats von 2-Keto-L- Gulonsäure (Ha) in Methanol Schwefelsäure in katalytischer Menge zugegeben, nach einer vorgegebenen Reaktionszeit nichtveresterte Säure zusammen mit Sulfaten durch Zugabe von Bikarbonat ausgefällt und der Niederschlag abgetrennt wird.
Anstelle von 2-Keto-L-Gulonsäure-Methylester (Ilb) kann auch Diaceton-2-Keto-L-Gulonsäure (2,3:4,6-Di-O-Isopropylide-L- Xylo-Hexulofuranosonsäure) mit der allgemeinen Formel
Me2 C - O
(III)
Die Wirtschaftlichkeit des erfindungsgemassen Verfahrens ist, neben der Verwendung von billigeren Ausgangsprodukten, vor allem dadurch begründet, dasε es in einem einzigen Reaktionsgef ss ohne Isolation von Zwischenprodukten ausführbar ist. Bei der Verwendung von Methylester und dessen Herstellung auf eine der beiden vorbeschriebenen Arten aus 2-Keto-L-Gulonsäure bzw. aus Diaceton-2-Keto-L-Gulonsäure können die dazu erforderlichen Ver ahrensschritte vorgängig ebenfalls in dem gleichen Reaktionsgefäss ausgeführt werden. Dabei nicht umgesetzte Säure bzw. dabei entstehende Sulfate werden ausfällt und abgetrennt.
Der Hauptreaktionsweg dürfte bei dem erfindungsgemassen Verfahren wie nachfolgend dargestellt verlaufen:
K
Im ersten Schritt wird der Ester in Enolform sulfatiert; erst danach erfolgt die Laktonisierung zum Ascorbat.
Der molare Überschuss, in dem der Trimethylamin-Schwefel- Trioxid-Komplex zu der Lösung des 2-Keto-L-Gulonsäureesters in Wasser oder der Wasser/Methanol- Mischung zugegeben wird, beträgt vorzugsweise zwischen 4 und 10 %.
Die zur Einstellung des pH-Wertes sukzessiv zugefügte Kalium¬ hydroxid-Lösung ist vorzugsweise eine 10 N Lösung. Durch das Einstlellen des pH-Wertes auf einen Wert zwischen 9,2 und 10,2 wird die 2-Keto Gruppe in der Enol-Form gehalten.
Die Temperatur wird während der Dauer der Reaktion vorzugsweise auf einen Wert zwischen 40 und 65° C eingestellt.
Das während der Dauer der Reaktion entstandene Dikalium- Ascorbat-2-Sulfat-Dihydrat wird vorzugsweise durch Zugabe von Methanol oder von Ethanol ausgefällt.
Nachfolgend werden Ausfuhrungsbeispiele der Erfindung erläutert.
Wege zur Ausführung der Erf indung
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 2-Keto-L-Gulonsäure-Methylester (54 g : 0,26 Mol) in Wasser (45 ml) wird 10 N Kalium-Hydroxid-L sung bei Raumtemperatur nach und nach zugegeben, bis ein pH-Wert von 8.7 erreicht ist. Nachfolgend wird Trimethylamin-Schwefel- Trioxid-Komplex (38 g : 0,273 Mol) zugegeben, die Temperatur auf 50° erhöht und der pH-Wert durch weitere Zugabe von 10 N Kalium-Hydoxid-Lösung auf 9,99 eingestellt. Während der folgenden drei Stunden wird dieser pH-Wert durch sukkzessive Zugabe von weiterer 10 N Kalium-Hydroxid-Lösung (im Ganzen von 55 ml) aufrechterhalten. Gegen Ende der Reaktion wird die Temperatur auf 60° C erhöht und der Druck im Reaktionsgef ss herabgesetzt, um entstandenes Trimethylamin auszutreiben. Danach wird die Reaktionsmischung abgekühlt auf 15° C. Kaliumsulfat-Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt. Zum Filtrat wird während 60 Minuten nach und nach 96%-Ethanol (250 ml auf 122 ml Filtrat) zugegegeben. Die erhaltene Suspension wird bei 15° C eine weitere Stunde lang gerührt und schliesslich filtriert. Der das gewünschte Endprodukt in kristalliner Form enthaltende Filterrückstand wird noch mit 70%-Ethanol (80 ml) gewaschen. Es resultieren schliesslich 77,47 g kristallines, gelbliches Dikalium-Ascorbat-2-Sulfat- Dihydrat mit einer Reinheit von 78,8% (gemäss HPLC-Analyse) .
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 2-Keto-L-Gulonsäure-Methylester (Ilb) (44 g : 0,21 Mol) in einer Methanol/Wasser-Mischung (30 ml + 20 ml) wird 10 N Kaliumhydroxid-Lösung nach und nach zugegeben bis ein pH-Wert von 8,4 erreicht ist. Gleichzeitig wird die Temperatur auf 58° C erhöht. Danach wird Trimethylamin- Schwefel-Trioxid-Komplex (32,33 g : 0,23 Mol) zugegeben, der pH-Wert durch weitere Zugabe von 10 N Kalium-Hydoxid-Lösung auf auf 10,0 eingestellt und die Temperatur weiter erhöht auf 60° C. Während der folgenden 65 Minuten wird der pH-Wert von 10,0 durch sukkzessive Zugabe von weiterer 10 N Kalium-Hydroxid- Lösung (im Ganzen von 52 ml) sowie unter Umrühren aufrecht¬ erhalten. Das entstandene Trimethylamin wird unter reduziertem Druck verdampft und anschliessend die Temperatur auf 20° C reduziert. Kaliumsulfat-Kristalle (3,72 g) werden durch Filtrieren abgetrennt. Zum Filtrat wird während 30 Minuten nach und nach Methanol (180 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur zugegegeben. Die erhaltene Suspension wird bei unveränderter Temperatur noch weitere 30 Minuten lang gerührt und schliesslich filtriert. Der das gewünschte Endprodukt in kristalliner Form enthaltende Filterrückstand wird mit 80%-Methanol (60 ml) gewaschen. Es resultieren 58,36 g trockenes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 149 - 151° C. Das Produkt enthält 94% Dikalium-Ascorbat-2-Sulfat (gemäss HPLC-Analyse) und ist somit rein genug, um als Zusatz für Fischfutter verwendet zu werden. Die Ausbeute beträgt 70,5%.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 2-Keto-L-Gulonsäure-Monohydrat (50 g : 0,236 Mol) in Methanol (130 ml) wird konzentrierte Schwefel¬ säure (0,5 ml) zugegeben und diese Reaktionsmischung eine Stunde lang unter Rücklauf erhitzt. Die Reaktionslösung wird nachfolgend auf 58° C abgekühlt, Natrium-Bikarbonat (3g) wird zugegeben und die Suspension für 1,5 Stunden bei unveränderter Temperatur gerührt. Der sich ergebende Niederschlag (3,42g), der nicht veresterte 2-Keto-Gulonsäure in Form des Natrium- salzes sowie Natrium-Sulfat enthält, wird mittels Filtration abgetrennt. Das Filtrat - eine Lösung aus reinem 2-Keto- L-Gulonsäure-Methylester (Ilb) - wird konzentriert (bis lediglich 40 ml Methanol zurückbleiben) . Zu der sich ergebenden Suspension werden Wasser (25 ml) und Trimethylamin-Schwefel- Trioxid-Komplex (32 g : 0,23 Mol) zugegeben. Im Verlauf der darauffolgenden Stunde wird durch sukkzessive Zugabe von Kalium-Hydoxid-L sung (47 ml) unter Rühren ein pH-Wert von 10,0 eingestellt und konstantgehalten.. Die Temperatur wird während der Sulfatierungsreaktion von 50 auf 60° C erhöht. Das Produkt wird auf die gleiche Weise isoliert wie in Beispiel 2. Es resultieren 65 g Endprodukt mit einer Reinheit von 93,5%.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von Diaceton-2-Keto-L-Gulonsäure (III) (100 g : 0,365 Mol) in Methanol (190 ml) wird konzentrierte Schwefel-
säure (1.6 ml) zugegeben und diese Reaktionsmischung über vier Stunden auf 67° C erhitzt. Während der Veresterungsreaktion wird frisches Methanol (150 ml) nach und nach zugegeben und die sich ergebende Mischung aus Aceton und Methanol abdestilliert. Die Reaktionslösung wird auf 50° C abgekühlt und Natrium- * Bikarbonat (6.4 g) vorsichtig zugegeben. Die sich ergebende Suspension wird eine Stunde lang bei der gleichen, unver¬ änderten Temperatur gerührt. Die in der Suspension enthaltenen Kristalle werden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird konzentriert (bis nur noch 60 ml Methanol übrigbleibt) Zu dem konzentrierten Filtrat werden werden Wasser (40 ml) und Trimethylamin-Schwefel-Trioxid- Komplex (50 g : 0,36 Mol) zugegeben und die Sulfatierungs- reaktion unter Zugabe von 10 N Kalium-Hydoxid-L sung (60 ml) bei 60° C in 90 Minuten sowie bei pH 10,0 ausgeführt. Das Produkt wird auf die gleiche Weise isoliert wie in Beispiel 2. Es resultieren 97,35 g Endprodukt mit einer Reinheit von 94,1% (gemäss HPLC-Analyse) .
Claims
1. Verf ahren zur Herstellung von Dikalium-Ascorbat- 2-Sulf at-Dihydrat der Formel
bei welchem Trimethylamin-Schwefel-Trioxid-Komplex in molarem Überschuss zu einer konzentrierten Lösung eines 2-Keto-L-Gulon- säureesters in Wasser oder einer Wasser/Methanol-Mischung zugegeben, der pH-Wert dieser Reaktionsmischung durch sukkzessive Zugabe von Kaliumhydroxid-Lösung auf einen Wert im Bereich zwischen 9.3 und 10,2 eingestellt und für die Dauer der Reaktion auf diesem Wert gehalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der 2-Keto-L-Gulonsäureester 2-Keto-L-Gulonsäure- Methylester ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der 2-Keto-L-Gulonsäure-Methylester in einer Wasser/Methanol-Mischung gelöst ist und dass diese Lösung dadurch erhalten wird, dass zu einer Lösung von 2-Keto-L-Gulon- säure-Monohydrat oder von Diaceton-2-Keto-L-Gulonsäure in Methanol Schwefelsäure in katalytischer Menge zugegeben, nach einer vorgegebenen Reaktionszeit nichtveresterte Säure zusammen mit Sulfaten durch Zugabe von Bikarbonat ausgefällt und der Niederschlag abgetrennt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der molare Überschuss, in dem der Trimethylamin-Schwefel-Trioxid-Komplex zu der Lösung des 2-Keto-L-Gulonsäureesters in Wasser oder der Wasser/Methanol- Mischung zugegeben wird, zwischen 4 und 10 % beträgt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das während der Dauer der Reaktion ent¬ standene Dikalium-Ascorbat- 2-Sulfat-Dihydrat durch Zugabe von Methanol oder von Ethanol ausgefällt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichent, dass die Temperatur während der Dauer der Reaktion auf einen Wert zwischen 40 und 65° C eingestellt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass nach der Dauer der Reaktion zum Austreiben von Trimethyl- amin die Temperatur auf einen höheren Wert eingestellt und der Druck erniedrigt wird und dass die Temperatur nachfolgend zum Ausfällen von Kaliumsulfat auf einen niedrigeren Wert abgesenkt wird.
Applications Claiming Priority (2)
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Cited By (1)
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| CN110746388A (zh) * | 2019-11-06 | 2020-02-04 | 宁夏启元药业有限公司 | 一种古龙酸酯化转化方法 |
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| FR2249667A1 (de) * | 1973-11-07 | 1975-05-30 | Kumiai Chemical Industry Co | |
| EP0289894A1 (de) * | 1987-05-04 | 1988-11-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung von Derivaten der L-Ascorbinsäure |
-
1991
- 1991-02-28 WO PCT/CH1991/000047 patent/WO1991013068A1/de not_active Ceased
Patent Citations (2)
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Chemical Abstracts, Band 99, Nr. 3, 18. 1983 (Columbus, Ohio, US) siehe Seite 603 * |
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